KR101910707B1 - Metformin Extended-release Tablets Having Enhanced Patient Compliance and its Preparing Method - Google Patents
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Abstract
본 발명은 복용순응도가 향상된 메트포르민 서방성 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 메트포르민 서방성 제제는 메트포르민의 서방화를 유지하면서 부형제의 용량을 감소시키는 과정을 통하여 정제의 크기 혹은 부피를 감소시켜 복용의 편리함을 증진시킬 수 있으므로 당뇨질환을 가지고 있는 환자들의 복용순응도를 높일 수 있다.The present invention relates to a sustained release metformin tablet having improved compliance and a method for producing the same. The sustained-release formulation of metformin of the present invention can reduce the size or volume of the tablet by reducing the dosage of the excipient while maintaining the sustained release of metformin, thereby improving the convenience of taking the dosage. Therefore, the compliance of patients with diabetes mellitus .
Description
본 발명은 복용순응도가 향상된 메트포르민 서방성 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a sustained release metformin tablet having improved compliance and a method for producing the same.
메트포르민(metformin)은 비구아나이드계 구조를 가지는 인슐린 비의존성 당뇨병의 경구용 치료약물로서, 근육에서의 당 이용을 증가시키고, 간에서 당의 생성을 억제하는 등의 기전을 가지며 당뇨병 예방 및 치료에 1차 약물로 사용되고 있다. Metformin is an oral therapeutic drug for non-insulin dependent diabetes mellitus, which has an acetylcholine-like structure. It has a mechanism of increasing glucose utilization in the muscle and inhibiting the formation of glucose in the liver. It is being used as a drug.
그러나 메트포르민은 약용량이 커서 500mg ~ 1000mg 의 고용량을 한 번에 투여해야 하기 때문에 정제(tablet)의 크기가 커져서 복용이 불편한 단점이 있다. 또한 물에 잘 녹는 메트포르민의 특성 때문에 속방성 정제가 많이 사용되고 있는데, 이러한 정제는 복용 횟수의 증가 및 빠른 방출로 인해 위장관 장애 및 급격한 혈중 농도의 변화와 같은 부작용을 일으키는 문제가 있다. However, metformin has a disadvantage in that the dosage of 500 mg to 1000 mg is required to be administered at a time, since the dosage of metformin is so large that the size of the tablet becomes large and it is inconvenient to take. In addition, fast-flowing tablets are frequently used because of the property of metformin, which dissolves in water. Such tablets cause side effects such as gastrointestinal disturbances and rapid changes in blood concentration due to an increase in the number of doses and rapid release.
또한, 현재 하루 1번 복용하는 메트포르민 서방정도 개발 되어 있으나 이러한 정제들에는 메트포르민의 방출제어를 위해 다양한 부형제들이 사용되어 정제의 크기가 크며 단가 측면에서도 비싸고 생산 공정이 복잡하다는 단점이 있다. In addition, metformin has been developed to take one dose per day, but these tablets have a disadvantage in that they are expensive in terms of unit cost and complicated in production process because various excipients are used to control the release of metformin.
따라서 위와 같은 메트포르민 정제의 종래 문제점을 개선하기 위하여 부작용을 줄이면서도 복용순응도를 높일 수 있는 메트포르민 정제를 개발할 필요가 있다.Accordingly, there is a need to develop metformin tablets which can improve adherence to dosage while reducing side effects in order to improve the conventional problems of the above-mentioned metformin tablets.
본 발명의 목적은 메트포르민의 서방화를 유지하면서 부형제의 용량을 감소시켜 정제의 크기 혹은 부피가 감소된 메트포르민의 서방성 제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a sustained-release preparation of metformin and a method for producing the same, wherein the size or volume of the tablet is reduced by reducing the volume of the excipient while maintaining the sustained release of metformin.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 알루미늄스테아르산을 포함하는 과립; 및 상기 과립의 외측에 혼합된 팽윤성 고분자 서방화 기제를 포함하는 메트포르민의 서방성 제제를 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention relates to a granule comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and aluminum stearic acid; And a swellable polymer sustained-release agent mixed with the outside of the granules.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 표면부착성 서방화 기제인 알루미늄스테아르산에 의해 내측 서방화가 이루어지고, 팽윤성 고분자 서방화 기제에 의해 외측 서방화가 이루어진 것을 특징으로 한다.In one embodiment of the present invention, the metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an inner sustained-release tablet made of aluminum stearic acid, which is a surface-adherent sustained-release tablet, and has a sustained outward spreading by a swelling polymer sustained- .
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 팽윤성 고분자 서방화 기제는 산화폴리에틸렌인 것을 특징으로 한다.In one embodiment of the present invention, the swelling polymer sustained-release agent is polyethylene oxide.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 메트포르민의 약제학적으로 허용가능한염은, 예를 들면 염산염, 숙신산염, 푸마르산염, 브롬산염, p-클로로페녹시아세트산염 또는 엠본산염 등이며, 바람직하게는 염산염이다.In one embodiment of the present invention, the pharmaceutically acceptable salt of metformin is, for example, hydrochloride, succinate, fumarate, bromate, p-chlorophenoxyacetate or ebonate, to be.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 팽윤성 고분자 서방화 기제는 전체 제제의 크기 또는 부피를 감소시켜 복약순응도를 개선시키는 것을 특징으로 한다.In one embodiment of the present invention, the swelling polymer sustained-release agent is characterized in that the size or volume of the whole preparation is reduced to improve the compliance with medicines.
또한 본 발명은, (a) 지방산 금속염(제 1 서방화제)과 히드록시프로필셀룰로오스를 70%(v/v) 에틸알코올에 녹여 결합액을 준비하는 단계; (b) 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 상기 결합액을 혼합하여 과립을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 과립을 팽윤성 고분자 서방화 기제(제 2 서방화제)와 균일하게 혼합하는 단계를 포함하는 메트포르민 서방성 제제의 제조방법을 제공한다.(A) preparing a binding solution by dissolving a fatty acid metal salt (first sustained release agent) and hydroxypropyl cellulose in 70% (v / v) ethyl alcohol; (b) mixing the binding liquid with metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof to prepare granules; And (c) uniformly mixing the granules with a swelling polymer sustained-release agent (second sustained release agent) to prepare a metformin sustained release preparation.
상기 (a)단계는 과립 결합액을 준비하는 단계로서, 제 1 서방화제로 사용되는 표면 부착성 서방화 기제가 용매에 고르게 분산되어 있는 물리적으로 안정한 분산액을 제조하는 단계이다. 본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 서방화 기제는 증류수와 에탄올의 공용매에서 안정하게 분산성을 유지하는 것을 확인하였으며, 에탄올과 물의 최적 부피비는 7:3이다.The step (a) is a step of preparing a physically stable dispersion in which the surface-adhesive sustained-release agent used as the first sustaining agent is uniformly dispersed in a solvent. In one embodiment of the present invention, the sustained-release agent was found to stably maintain dispersibility in the co-solvent of distilled water and ethanol, and the optimal volume ratio of ethanol and water was 7: 3.
상기 (b)단계는 과립의 내측 서방화 단계로서, 상기 제 1 서방화제는 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 입자 표면에 고르게 부착되어 지용성을 높여주는 지방산 금속염(예컨대, 알루미늄스테아르산, 마그네슘스테아르산, 칼슘스테아르산 등)이 사용될 수 있으며, 본 발명의 일실시예에 따르면 표면부착성이 가장 좋은 알루미늄스테아르산을 사용할 경우 서방화 능력도 가장 우수한 것으로 나타났다. Wherein the first sustained release agent is a fatty acid metal salt (e.g., aluminum stearate, magnesium stearate, or the like) which is evenly adhered to the surface of the particles of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof to increase lipid solubility Acid, calcium stearic acid, etc.) can be used. According to one embodiment of the present invention, when the aluminum stearic acid having the best surface adhesion is used, the sustained-release ability is the best.
상기 (c)단계는 과립의 외측 서방화 단계로서, 팽윤성 고분자 서방화제를 제 2 서방화제로 사용하여 정제의 용량과 크기를 작게 하고 우수한 서방화 효과를 나타낼 수 있다. 본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 팽윤성 서방화제는 산화폴리에틸렌을 사용하는 것이 바람직하다.In the step (c), the swelling polymer swelling agent is used as a second sustained release agent to reduce the capacity and size of the tablet and to exhibit a good sustained release effect. In one embodiment of the present invention, the swelling sustained release agent is preferably polyethylene oxide.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 제조방법은 (b)단계의 과립이 건조되기 전에 체로 거른 뒤 건조감량이 1 내지 2 %(v/v)가 되도록 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the method may further include a step of sieving the granules of step (b) before drying and then drying the granules so that the loss on drying is 1 to 2% (v / v).
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 (c)단계에서 과립 및 팽윤성 고분자 서방화제는 에어로실 200과 함께 균일하게 혼합될 수 있다.In one embodiment of the present invention, in step (c), the granular and swellable polymer sustained release agent may be uniformly mixed with the aerosil 200.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 제조방법은 (c)단계의 혼합 이후 체로 거르는 단계를 더 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the manufacturing method may further include sieving after mixing (c).
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 지방산 금속염은 제제 총 중량에 대하여 5 내지 35 중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량에 대하여 20 내지 25 중량%, 더욱 바람직하게는 23 중량%의 양으로 포함될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the fatty acid metal salt may be present in an amount of 5 to 35% by weight, preferably 20 to 25% by weight, based on the weight of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, By weight, more preferably 23% by weight.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 팽윤성 고분자 서방화제는 제제 총중량에 대하여 5 내지 20 중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량에 대하여 20 내지 25 중량%, 더욱 바람직하게는 23 중량%의 양으로 포함될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the swellable polymer sustained release agent may be contained in an amount of 5 to 20% by weight based on the total weight of the preparation, preferably 20 to 25% by weight, based on the weight of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof %, More preferably in an amount of 23% by weight.
본 발명의 메트포르민 서방성 제제는 메트포르민의 서방화를 유지하면서 부형제의 용량을 감소시키는 과정을 통하여 정제의 크기 혹은 부피를 감소시켜 복용의 편리함을 증진시킬 수 있으므로 당뇨질환을 가지고 있는 환자들의 복용순응도를 높일 수 있다.The sustained-release formulation of metformin of the present invention can reduce the size or volume of the tablet by reducing the dosage of the excipient while maintaining the sustained release of metformin, thereby improving the convenience of taking the dosage. Therefore, the compliance of patients with diabetes mellitus .
도 1은 본 발명의 실시예 1-1 내지 1-8에 따라 제조된 과립 결합액의 분산안정성을 평가하기 위해 탁도를 측정한 결과이다.
도 2는 본 발명의 실시예 2 내지 4 및 비교예 1에 따라 제조된 입자의 외형을 주사전자현미경(SEM)을 통해서 관찰한 사진과 SEM-EDS를 통하여 입자가 분포하는 모습을 관찰한 사진이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 제 1 서방화제(알루미늄스테아르산)의 용량에 따른 용출을 시험한 결과이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 제 2 서방화제의 용량에 따른 용출을 시험한 결과이다.
도 5는 본 발명의 실시예 12에 따라 제조된 제제와 기존시판제품인 비교예 2의 서방화 효과를 비교하기 위한 용출시험의 결과이다.
도 6은 본 발명의 실시예 7과 비교예 2를 이용하여 타정된 정제의 크기를 직접 비교한 사진이다. BRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS Fig. 1 shows the results of measurement of turbidity to evaluate the dispersion stability of the granular binding solutions prepared according to Examples 1-1 to 1-8 of the present invention.
FIG. 2 is a photograph of particles observed through a scanning electron microscope (SEM) and particles observed through SEM-EDS according to Examples 2 to 4 of the present invention and Comparative Example 1 .
FIG. 3 is a result of testing elution with the capacity of the first sustained release agent (aluminum stearic acid) according to an embodiment of the present invention.
FIG. 4 is a graph illustrating a result of testing elution of a second sustained release agent according to an embodiment of the present invention.
Fig. 5 shows the results of a dissolution test for comparing the sustained release effect of the preparation prepared according to Example 12 of the present invention and the conventional commercial product of Comparative Example 2. Fig.
FIG. 6 is a photograph directly comparing sizes of tablets tableted using Example 7 and Comparative Example 2 of the present invention. FIG.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 다만, 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다 할 것이다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. It should be understood, however, that these examples are for illustrative purposes only and are not to be construed as limiting the scope of the present invention.
실시예 1. 과립 결합액의 용매 분산성 평가Example 1 Evaluation of Solvent Dispersibility of Granule Binding Liquid
마그네슘스테아르산 150mg과 히드록시프로필셀룰로오스 30mg을 에탄올과 증류수의 혼합용매 15mL에 녹여 결합액으로 한다. 여기서 용매의 분산성을 평가하기 위하여 에탄올과 증류수의 비율은 각각 3:7부터 시작하여 15:0 까지 8가지 경우로 나누고, 각각을 실시예 1-1부터 1-8로 정하였다(표 1). 150 mg of magnesium stearate and 30 mg of hydroxypropyl cellulose are dissolved in 15 mL of a mixed solvent of ethanol and distilled water to prepare a binding solution. Here, in order to evaluate the dispersibility of the solvent, the ratios of ethanol and distilled water were divided into 8 cases ranging from 3: 7 to 15: 0, respectively, and the results were set as Examples 1-1 to 1-8 (Table 1) .
실시예Example 2. 2. 마그네슘스테아르산을Magnesium stearate 이용한 과립의 제조 Manufacture of granules used
(1) 결합액 제조(1) Preparation of binding liquid
마그네슘스테아르산 50mg과 히드록시프로필셀룰로오스 10mg을 적당량의 70% (v/v) 에틸알코올에 녹여 결합액으로 한다. 상기 용량은 1정당 용량이며, 제조과정의 편리함을 위하여 100정에 해당하는 마그네슘스테아르산 5.0g과 히드록시프로필셀룰로오스 1g을 정확히 칭량하여 제조하였다.50 mg of magnesium stearate and 10 mg of hydroxypropylcellulose are dissolved in an appropriate amount of 70% (v / v) ethyl alcohol to prepare a binding solution. The above capacity was the capacity per 1 tablet. For convenience of the manufacturing process, 5.0 g of magnesium stearate equivalent to 100 tablets and 1 g of hydroxypropylcellulose were precisely weighed.
(2) 과립 제조 - 내측 서방화(2) Production of granules - Internal release
메트포르민 염산염 500mg과 상기 결합액을 섞어 과립과정을 통해서 과립을 제조한다. 이 과립이 건조되기 전에 45호체를 통해 체과한 뒤 50 ℃ 건조오븐에 건조하여 건조감량이 1 내지 2 %(v/v)가 되도록 건조한다. 건조된 과립을 80호체를 이용하여 체과 한다. 상기 용량은 1정당 용량이며, 제조과정의 편리함을 위하여 100정에 해당하는 메트포르민 염산염을 정확히 칭량하여 제조하였다. 500 mg of metformin hydrochloride and the binding solution are mixed to prepare granules. The granules are sieved through a 45-well tumbler before being dried and then dried in a drying oven at 50 ° C to dryness to a drying loss of 1 to 2% (v / v). The dried granules are sieved using an 80-well tumbler. The above capacity was the capacity per one tablet, and metformin hydrochloride equivalent to 100 tablets was precisely weighed for the convenience of the manufacturing process.
실시예Example 3. 3. 알루미늄스테아르산을Aluminum stearic acid 이용한 과립의 제조 Manufacture of granules used
(1) 결합액 제조(1) Preparation of binding liquid
알루미늄스테아르산 50mg과 히드록시프로필셀룰로오스 10mg을 적당량의 70% (v/v) 에틸알코올에 녹여 결합액으로 한다. 상기 용량은 1정당 용량이며, 제조과정의 편리함을 위하여 100정에 해당하는 알루미늄스테아르산 5.0g과 히드록시프로필셀룰로오스 1g을 정확히 칭량하여 제조하였다.50 mg of aluminum stearic acid and 10 mg of hydroxypropylcellulose are dissolved in an appropriate amount of 70% (v / v) ethyl alcohol to prepare a binding solution. The above capacity was the capacity per 1 tablet. For the convenience of the manufacturing process, 5.0 g of aluminum stearate equivalent to 100 tablets and 1 g of hydroxypropylcellulose were precisely weighed.
(2) 과립 제조 - 내측 서방화(2) Production of granules - Internal release
상기 실시예 2와 동일Same as the second embodiment
실시예Example 4. 4. 칼슘스테아르산을Calcium stearate 이용한 과립의 제조 Manufacture of granules used
(1) 결합액 제조(1) Preparation of binding liquid
칼슘스테아르산 50mg과 히드록시프로필셀룰로오스 10mg을 적당량의 70% (v/v) 에틸알코올에 녹여 결합액으로 한다. 상기 용량은 1정당 용량이며, 제조과정의 편리함을 위하여 100정에 해당하는 칼슘스테아르산 5.0g과 히드록시프로필셀룰로오스 1g을 정확히 칭량하여 제조하였다.50 mg of calcium stearic acid and 10 mg of hydroxypropylcellulose are dissolved in an appropriate amount of 70% (v / v) ethyl alcohol to prepare a binding solution. The above capacity was 1 per tablet. For convenience of manufacturing, 5.0 g of calcium stearate equivalent to 100 tablets and 1 g of hydroxypropylcellulose were precisely weighed.
(2) 과립 제조 - 내측 서방화(2) Production of granules - Internal release
상기 실시예 2와 동일Same as the second embodiment
실시예Example 5. 스테아르산을 이용한 과립의 제조 5. Preparation of granules using stearic acid
(1) 결합액 제조(1) Preparation of binding liquid
스테아르산 50mg과 히드록시프로필셀룰로오스 10mg을 적당량의 70% (v/v) 에틸알코올에 녹여 결합액으로 한다. 상기 용량은 1정당 용량이며, 제조과정의 편리함을 위하여 100정에 해당하는 스테아르산 5.0g과 히드록시프로필셀룰로오스 1g을 정확히 칭량하여 제조하였다.50 mg of stearic acid and 10 mg of hydroxypropylcellulose are dissolved in an appropriate amount of 70% (v / v) ethyl alcohol to prepare a binding solution. The above capacity was 1 per tablet. For convenience of manufacturing, 5.0 g of stearic acid corresponding to 100 tablets and 1 g of hydroxypropylcellulose were precisely weighed.
(2) 과립 제조 - 내측 서방화(2) Production of granules - Internal release
상기 실시예 2와 동일Same as the second embodiment
실시예Example 6 내지 12. 본 발명의 메트포르민 서방성 제제의 제조 6 to 12. Preparation of metformin sustained release preparation of the present invention
(1) 결합액 제조(1) Preparation of binding liquid
알루미늄스테아르산 적량과 히드록시프로필셀룰로오스 10mg을 적당량의 70% (v/v) 에틸알코올에 녹여 결합액으로 한다. 상기 용량은 1정당 용량이며, 제조과정의 편리함을 위하여 100정에 해당하는 알루미늄스테아르산 적량과 히드록시프로필셀룰로오스 1g을 정확히 칭량하여 제조하였다.An appropriate amount of aluminum stearate and 10 mg of hydroxypropylcellulose are dissolved in an appropriate amount of 70% (v / v) ethyl alcohol to prepare a binding solution. The above capacity was the capacity per 1 tablet. For the convenience of the manufacturing process, 1 g of the aluminum stearate suitable amount of 100 tablets and 1 g of hydroxypropylcellulose were precisely weighed.
(2) 과립 제조 - 내측 서방화(2) Production of granules - Internal release
메트포르민 염산염 500mg과 상기 결합액을 섞어 과립과정을 통해서 과립을 제조한다. 이 과립이 건조되기 전에 45호체를 통해 체과한 뒤 50 ℃ 건조오븐에 건조하여 건조감량이 1 내지 2 %(v/v)가 되도록 건조한다. 건조된 과립을 80호체를 이용하여 체과 한다. 상기 용량은 1정당 용량이며, 제조과정의 편리함을 위하여 100정에 해당하는 메트포르민 염산염을 정확히 칭량하여 제조하였다. 500 mg of metformin hydrochloride and the binding solution are mixed to prepare granules. The granules are sieved through a 45-well tumbler before being dried and then dried in a drying oven at 50 ° C to dryness to a drying loss of 1 to 2% (v / v). The dried granules are sieved using an 80-well tumbler. The above capacity was the capacity per one tablet, and metformin hydrochloride equivalent to 100 tablets was precisely weighed for the convenience of the manufacturing process.
(3) 후혼합 과정 - 외측 서방화(3) Post-mixing process -
상기 과정을 통해 제조된 과립과 산화폴리에틸렌 적량 그리고 에어로실 200 10mg을 정확히 칭량하여 균일하게 혼합되도록 한다. 이 과립을 80호체를 이용하여 체과한다. 상기 용량은 1정당 용량이며, 제조과정의 편리함을 위하여 100정에 해당하는 산화폴리에틸렌 적량과 에어로실 200 1g을 칭량하여 제조하였다.The granules and the oxidized polyethylene amount obtained through the above process and 10 mg of Aerosil 200 are precisely weighed and uniformly mixed. The granules are sieved using an 80-well plate. The above capacity was 1 capacity per unit. For convenience of manufacturing process, 1 g of polyethylene oxide corresponding to 100 tablets and 1 g of Aerosil 200 were weighed.
(4) 정제 타정(4) tableting tablet
상기의 과립 적량을 정확히 칭량하여 유압식 타정기를 이용하여 하기의 조건으로 정제를 제조하였다(타정압 : 2 ton, 펀치 및 다이 : 13mm 장방형).The granules were precisely weighed and the tablets were prepared using a hydraulic tableting machine under the following conditions (tabletting pressure: 2 ton, punch and die: 13 mm rectangular).
하기 효과 실험에 사용된 비교예는 다음과 같다.The following comparative examples were used in the experiment.
[비교예 1] : 메트포르민 염산염[Comparative Example 1]: Metformin hydrochloride
[비교예 2] : 글루코파지 XR정 (주식회사 머크)[Comparative Example 2]: Glucophage XR tablet (Merck Co., Ltd.)
시험예Test Example 1. 결합액 분산안정성 평가 1. Evaluation of Dispersion Stability of Bonded Liquid
상기 실시예 1-1 내지 1-8에서 제조한 결합액의 분산안정성을 평가하기 위해 탁도(Turbidity)를 측정하였다(도 1). 탁도가 클수록 높은 분산성을 갖는 것으로 볼 수 있다.Turbidity was measured to evaluate the dispersion stability of the binding solutions prepared in Examples 1-1 to 1-8 (Fig. 1). The higher the turbidity, the higher the dispersibility.
도 1에 나타낸 시험결과와 같이, 실시예 1-5번(에탄올:물 = 7:3)과 1-6번(에탄올:물 = 8:2)의 값이 가장 크게 나온 것을 알 수 있다. 따라서 두 가지 용매를 이용하여 지방산금속염과 팽윤성서방화제를 분산시켰을 때 가장 분산이 고르고 안정하게 되는 것을 확인하였다.1 (ethanol: water = 7: 3) and 1-6 (ethanol: water = 8: 2) were found to be the largest as in the test results shown in Fig. Therefore, it was confirmed that the dispersion of fatty acid metal salt and swelling sustained release agent was uniform and stable when the two solvents were used.
시험예Test Example 2. 형태 분석 2. Form analysis
실시예 2 내지 4에 따라 제조된 과립 및 비교예 1에 대해 주사전자현미경(SEM)을 통하여 입자의 외형을 분석하였다(도 2). 또한 SEM-EDS를 통하여 입자가 분포하는 모습까지도 관찰하였다. 여기서 EDS는 메트포르민에는 없고 지방산금속염에만 존재하는 금속원자의 분포를 통하여 지방산금속염이 골고루 분포된 정도를 확인하였다.The granules prepared according to Examples 2 to 4 and the granules of Comparative Example 1 were analyzed through a scanning electron microscope (SEM) (Fig. 2). We also observed the distribution of particles through SEM-EDS. Here, EDS was not found in metformin, and the degree of distribution of fatty acid metal salts through the distribution of metal atoms existing only in fatty acid metal salts was confirmed.
도 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 비교예 1에 비하여 지방산 금속염과 함께 제조된 서방화 과립의 경우 표면이 거친 것을 알 수 있다. 또한 EDS 사진을 통해서 실시예 3의 경우 가장 지방산금속염이 고르게 분포된 것을 확인할 수 있었다.As can be seen from FIG. 2, the surface of the sustained-release granules prepared with the fatty acid metal salt was rough compared to that of Comparative Example 1. Also, it was confirmed from the EDS photograph that the fatty acid metal salt was evenly distributed in Example 3.
시험예Test Example 3. 용출 평가 3. Evaluation of dissolution
(1) 검액 조제(1) Preparing the test solution
실시예 2 내지 5에 대하여 용출액을 취하여 검체로 하였다. 대한민국약전 용출시험법 제 2법에 따라 pH 6.8 용액 37℃에서 50rpm으로 용출시험을 실시하였다. 6시간 경과 후에 용출액을 5mL씩 취하여 0.45μm 공극을 갖는 멤프레인 필터로 여과한 여액을 검액으로 하였다.The eluate was taken in Examples 2 to 5 to prepare a specimen. According to
(2) 표준액 조제(2) Standard solution preparation
메트포르민 염산염 표준품 100.0mg을 정확하게 취하여 100mL 용량 플라스크에 넣었다. 이동상 50mL를 가하고 10분간 초음파진탕을 하여 완전히 용해시킨 후 실온으로 냉각시키고 이동상을 추가하여 100mL로 하였다. 이에 적량의 이동상으로 희석하여 200, 100, 50, 25, 10, 5μg/mL의 표준액을 조제하였다.100.0 mg of metformin hydrochloride standard was precisely taken and placed in a 100 mL volumetric flask. 50 mL of mobile phase was added and completely dissolved by ultrasonic shaking for 10 minutes. After cooling to room temperature, mobile phase was added to make 100 mL. Then, a standard solution of 200, 100, 50, 25, 10, and 5 μg / mL was prepared by diluting with an appropriate amount of mobile phase.
(3) HPLC 분석 조건(3) HPLC analysis conditions
- 이동상 : 완충용액과 아세토니트릴의 9:1(v/v) 혼합액 (완충용액 조성 : 0.5g/L of sodium heptanesulfonate and 0.5g/L sodium chloride in water. 최종 희석전, 0.06M 인산으로 pH 3.85로 적정)- Mobile phase: a 9: 1 (v / v) mixture of buffer and acetonitrile (buffer solution: 0.5 g / L sodium heptanesulfonate and 0.5 g / L sodium chloride in water before final dilution, pH of 3.85 As appropriate)
- 컬럼 : 3.9mm × 300mm ; 10μm C18 컬럼- Column: 3.9 mm x 300 mm; 10 μm C18 column
- 컬럼온도 : 35℃- Column temperature: 35 ° C
- 검출기 : UV 218nm- Detector: UV 218 nm
- 유속 : 1.0mL/min- Flow rate: 1.0 mL / min
- 주입량 : 10μL- Injection volume: 10μL
상기 표 3에 나타낸 결과와 같이, 알루미늄스테아르산을 이용한 실시예 3이 다른 지방산 금속염을 사용한 실시예들(실시예 2,4,5)에 비해서 6시간 용출율이 현저히 낮아서 가장 서방화의 효과가 좋은 것으로 나타났다.As in the results shown in Table 3, the dissolution rate of Example 3 using aluminum stearic acid was significantly lower than that of Examples using other fatty acid metal salts (Examples 2, 4 and 5) for 6 hours, Respectively.
시험예Test Example 4. 4. 제1서방화제(표면부착성 서방화기제)의Of the first sustained release agent (surface-adhered sustained release agent) 용량에 따른 용출 평가 Evaluation of release by dose
실시예 6 내지 8에 따라 제조된 제제를 이용하여 표면부착성 서방화기제로서 알루미늄스테아르산의 적정량을 확인하는 용출시험을 진행하였다. 용출 조건은 상기 시험예 3에서의 조건과 동일하게 진행하였으며, 각각 3회씩 진행하였다.Using the formulations prepared according to Examples 6 to 8, a dissolution test was carried out to confirm the appropriate amount of aluminum stearic acid as a surface-adherent sustained-release agent. The elution conditions were the same as those in Test Example 3, and proceeded three times each.
그 결과 도 3의 그래프에 나타낸 바와 같이, 표면부착성 서방화기제인 알루미늄 스테아르산의 양이 35mg(실시예 6)에서부터 115mg(실시예 8)으로 변화함에 따라 서방화 효과가 증가하는 것을 확인하였다. As a result, as shown in the graph of FIG. 3, it was confirmed that the sustained release effect was increased as the amount of aluminum stearic acid as a surface-adherent sustained release agent changed from 35 mg (Example 6) to 115 mg (Example 8).
시험예Test Example 5. 5. 제2서방화제(팽윤성 서방화제)의Of the second sustained release agent (swelling sustained release agent) 용량에 따른 용출 평가 Evaluation of release by dose
실시예 7, 실시예 9 및 실시예 10에 따라 제조된 제제를 이용하여 표면부착성 서방화기제의 양을 고정시키고 고분자 서방화기제의 양을 변화시키며 용출시험을 진행하였다. 용출 조건은 상기 시험예 3에서의 조건과 동일하게 진행하였고, 각각 3회씩 진행하였다.The amount of the surface-adherent sustained release agent was fixed by using the preparation prepared according to Example 7, Example 9 and Example 10, and the dissolution test was carried out by varying the amount of the polymer sustained release agent. The elution conditions were the same as those in Test Example 3, and proceeded three times each.
그 결과 도 4의 그래프에 나타낸 바와 같이, 고분자 서방화기제인 산화폴리에틸렌의 양이 35mg(실시예 9), 75mg (실시예 7) 그리고 115mg(실시예 10)으로 변화함에 따라 서방화 효과가 증가하는 것을 확인하였다.As a result, as shown in the graph of FIG. 4, as the amount of oxidized polyethylene as a polymer sustained release agent was changed from 35 mg (Example 9), 75 mg (Example 7) and 115 mg (Example 10) Respectively.
시험예Test Example 6. 기존시판제품과의 6. Existing commercial products 서방화Westernization 효과 비교 Compare effects
실시예 11에 따라 제조된 제제를 이용하여 기존시판제품인 비교예 2와 서방화 효과를 비교하기 위한 용출시험을 진행하였다. 용출 조건은 상기 시험예 3에서의 조건과 동일하게 진행하였고 각각 3회씩 진행하였다.Using the formulation prepared according to Example 11, a dissolution test was conducted to compare the effect of the conventional commercial product, Comparative Example 2, with the sustained-release effect. The elution conditions were the same as those in Test Example 3 and proceeded three times each.
그 결과 도 5의 그래프에 나타낸 바와 같이, 실시예 11과 시판 사용제품인 비교예 2는 유사한 수준의 서방화 효과를 나타내는 것을 확인하였다.As a result, as shown in the graph of FIG. 5, it was confirmed that Example 11 and Comparative Example 2, which is a commercially available product, exhibited similar sustained release effect.
시험예Test Example 7. 기존시판제품과의 크기 비교 7. Size comparison with existing products
상기 시험예를 통해서 결정된 실시예 7과 비교예 2의 정제를 이용하여 타정된 정제의 크기를 직접 비교하였다. 크기 비교는 모눈종이 위에 정제를 두고 사진을 찍어 장축과 단축의 길이를 비교하는 방식으로 하였다(도 6). The tablets of Example 7 and Comparative Example 2 determined in the above Test Example were used to directly compare the sizes of tablets purified. The size comparison was made by taking a tablet on a grid paper and taking a photograph to compare the lengths of the major axis and the minor axis (FIG. 6).
도 6의 사진에 나타난 바와 같이, 비교예 2 (글루코파지 XR정)의 정제의 경우(사진 좌측) 장축이 20mm, 단축이 10mm인데 비하여, 실시예 7의 정제의 경우(사진 우측) 장축이 13mm, 단축이 8mm로 그 크기가 확연히 줄어들었음을 확인하였다.As shown in the photograph of FIG. 6, in the case of the purification of Comparative Example 2 (glucophage XR tablet) (the left side of the photograph), the major axis was 20 mm and the minor axis was 10 mm, , And the short axis was 8mm, which was confirmed to be significantly reduced.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.The present invention has been described with reference to the preferred embodiments. It will be understood by those skilled in the art that the present invention may be embodied in various other forms without departing from the spirit or essential characteristics thereof. Therefore, the disclosed embodiments should be considered in an illustrative rather than a restrictive sense. The scope of the present invention is defined by the appended claims rather than by the foregoing description, and all differences within the scope of equivalents thereof should be construed as being included in the present invention.
Claims (14)
상기 메트포르민 염산염은 표면부착성 서방화 기제인 알루미늄스테아르산에 의해 내측 서방화가 이루어지고, 산화폴리에틸렌에 의해 외측 서방화가 이루어진 것을 특징으로 하는 제제.The method according to claim 1,
Wherein said metformin hydrochloride is inwardly sustained by aluminum stearic acid which is a surface-adhered sustained-release agent, and is outwardly sustained by polyethylene oxide.
상기 산화폴리에틸렌은 전체 제제의 크기를 감소시켜 복약순응도를 개선시키는 것을 특징으로 하는 제제.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein said oxidized polyethylene reduces the size of the whole formulation to improve compliance.
(b) 메트포르민 염산염과 상기 결합액을 혼합하여 과립을 제조하는 단계; 및
(c) 상기 과립을 산화폴리에틸렌과 균일하게 혼합하는 단계를 포함하는 메트포르민 서방성 제제의 제조방법.(a) preparing a binding solution by dissolving aluminum stearate and hydroxypropyl cellulose in 70% (v / v) ethyl alcohol;
(b) mixing the metformin hydrochloride and the binding liquid to prepare granules; And
(c) uniformly mixing the granules with oxidized polyethylene.
상기 (b)단계의 과립이 건조되기 전에 체로 거른 뒤 건조감량이 1 내지 2 %(v/v)가 되도록 건조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.The method according to claim 6,
Further comprising the step of sieving the granules of step (b) before drying and then drying the granules so that the loss on drying is 1 to 2% (v / v).
상기 (c)단계의 혼합 이후 체로 거르는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.The method according to claim 6,
And sieving after the mixing of step (c).
상기 알루미늄스테아르산은 제제 총 중량에 대하여 5 내지 35 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 제조방법.The method according to claim 6,
Wherein the aluminum stearic acid is contained in an amount of 5 to 35% by weight based on the total weight of the preparation.
상기 산화폴리에틸렌은 제제 총중량에 대하여 5 내지 20 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 제조방법.The method according to claim 6,
Wherein the polyethylene oxide is contained in an amount of 5 to 20% by weight based on the total weight of the preparation.
상기 알루미늄스테아르산 및 산화폴리에틸렌은 각각 메트포르민 염산염에 대하여 20 내지 25 중량%의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 제조방법.The method according to claim 6,
Wherein the aluminum stearic acid and the oxidized polyethylene are contained in an amount of 20 to 25% by weight based on the metformin hydrochloride, respectively.
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