KR101439635B1 - Pharmaceutical composition containing entecavir having enhanced stability and preparation method thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 안정성이 향상된 엔테카비어의 약학적 조성물 및 그 제조방법에 관 한 것으로, 엔테카비어와 사이클로덱스트린을 함유하는 안정성이 향상된 엔테카비어의 약학적 조성물 및 그 제조방법이 제공된다. The present invention relates to a pharmaceutical composition of entecavir with improved stability and a process for producing the same, and provides a pharmaceutical composition of entecavir having improved stability containing entecavir and cyclodextrin and a process for producing the same.
Description
본 발명은 안정성이 향상된 엔테카비어의 약학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 엔테카비어와 사이클로덱스트린을 함유하는 안정성이 향상된 엔테카비어의 약학적 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 엔테카비어를 습식과립법에 의해서 과립화하는 때에 유연물질을 저감시키는 방법을 제공한다.TECHNICAL FIELD The present invention relates to a pharmaceutical composition of entecavir with improved stability and a preparation method thereof, and more particularly to a pharmaceutical composition of entecavir having improved stability containing entecavir and cyclodextrin and a method for producing the same. Furthermore, the present invention provides a method for reducing the entrapment of entecavir when granulating it by the wet granulation method.
엔테카비어(Entecavir, ETV)는 2-아미노-1,9-디하이드로-9-[(1S,3R,4S)-4-히드록시-3-히드록시메틸-2-메틸렌사이클로펜틸]-6H-퓨린-6-원(2-amino-1,9-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one) 으로, hepatitis B 바이러스에 선택적 활성을 갖는 만성 B 형 간염 바이러스 치료제로 잘 알려져 있다. 엔테카비어는 미국특허 제 5,206,244호에 그 제조방법 및 의약용도가 개시되어 있는 공지의 물질이며, 미국 FDA로부터 정제 및 액제에 대해서 허가를 취득한 바 있다.Entecavir (ETV) is a 2-amino-1, 9-dihydro-9 - [(1S, 3R, 4S) -4- hydroxy-3-hydroxymethyl-2-methylenecyclopentyl] -6H- -6-one (2-amino-1,9-dihydro-9 - [(1S, 3R, 4S) -4-hydroxy-3- (hydroxymethyl) -2-methylenecyclopentyl] -6H-purin- , and hepatitis B virus, and is known as a therapeutic agent for chronic hepatitis B virus. Entecavir is a known substance disclosed in US Pat. No. 5,206,244, its preparation method and medicinal use, and has obtained permission from the US FDA for tablets and liquid preparations.
한편, 일반적으로 정제 및 캡슐제와 같은 고형제제를 제조하는 방법은 주성분과 부형제를 혼합, 과립, 압축하는 공정을 거쳐 진행된다. 혼합은 주성분 및 부형제를 균질하게 혼합시키기 위한 공정이며, 과립은 압축공정을 위해 흐름성을 부여하여 압축을 원활하게 하고 혼합물에서 주성분이 분리 이탈하는 것을 방지하는 공정이다. 또한, 혼합공정에서 주성분의 혼합이 균질하지 않은 경우, 혼합공정 이후의 과립공정을 통해 주성분의 혼합균일도를 증가시킬 수 있다.On the other hand, in general, a method for preparing a solid preparation such as tablets and capsules is carried out by mixing, granulating and compressing a main component and an excipient. The mixing is a process for homogeneously mixing the main component and the excipient, and the granules are flow processes for the compression process to smooth the compression and prevent the main component from separating and separating from the mixture. Also, if the mixing of the main components is not homogeneous in the mixing process, the mixing uniformity of the main component can be increased through the granulation process after the mixing process.
과립공정에는 건식과립법과 습식과립법이 있으며, 건식과립법은 고체상태의 주성분과 부형제의 혼합물을 용매를 사용하지 않고 압축하여 과립화하는 방법이며, 습식과립법은 주로 주성분과 부형제의 혼합물에 용매를 가하여 과립화하는 방법이다. 이러한 과립공정 중 건식과립법은 수분과 같은 용매에 불안정한 약물의 안정성을 향상시키는 장점을 지니고 있으나, 작업시간이 긴 단점을 지닌다. 이에 반해, 습식과립법은 작업시간이 짧으며 주성분의 사용량이 적은 경우 주성분을 용매에 용해시켜 투입함으로써 주성분의 혼합균일도를 증가시키는 장점이 있으나, 물과 같은 용매에 불안정한 약물을 용매를 사용하여 과립공정을 거칠 경우 약물의 안정성이 감소하는 단점을 지닌다.The granulation process includes a dry granulation method and a wet granulation method. The dry granulation method is a method of granulating a mixture of a main ingredient and an excipient in a solid state without using a solvent. The wet granulation method is a method in which a mixture of a main ingredient and an excipient Followed by granulation. Among these granulation processes, the dry granulation method has the advantage of improving the stability of a drug unstable to a solvent such as water, but it has a disadvantage of a long working time. On the other hand, the wet granulation method is advantageous in that the working time is short, and when the amount of the main component is small, the main component is dissolved in the solvent to increase the homogeneity of the main component. However, when the drug is unstable in the solvent such as water, And the stability of the drug is decreased when it is subjected to the process.
주성분과 부형제의 물성차이로 인해 혼합이 원활히 이루어지지 않거나 주성분의 양이 적을 경우, 과립공정은 특히 중요하다. 부형제의 양에 비해 상대적으로 적은 양의 주성분이 사용되는 제제, 보다 구체적으로는 주성분과 부형제의 비율이 약 1/50(w/w) 이하인 저용량의 주성분을 함유하는 제제의 경우 혼합균일도의 확보는 매우 중요하다. 이러한 경우, 과립공정 중 습식과립법을 이용하여 주성분을 용매에 용해시켜 부형제와 혼합함으로써 주성분의 혼합 균일성을 확보할 수 있다. The granulation process is particularly important if mixing is not smooth or the amount of active ingredient is small due to differences in properties of the active ingredient and the excipient. In the case of a formulation containing a relatively small amount of the active ingredient relative to the amount of excipient, more specifically a formulation containing a low dose of the active ingredient in which the ratio of the active ingredient to the excipient is less than about 1/50 (w / w) very important. In this case, the wet granulation method during the granulation process can dissolve the main component in the solvent and mix it with the excipient, thereby ensuring the uniformity of mixing of the main ingredient.
엔테카비어를 포함하는 약제학적 조성물을 제조함에 있어서 습식과립법을 이용하는 경우에는 엔테카비어를 용매에 용해시켜 결합액을 제조하는 공정이 필요하게 된다. 그런데 엔테카비어는 물 등의 용매에 용해된 상태로 존재할 경우 유연물질의 생성이 증가되어 결합액으로 제조하였을 때 안정성이 저하된다. 본 발명에서는, 엔테카비어의 용매에 대한 안정성을 증가시켜 유연물질의 발생을 저감시키는 것을 제 1의 과제로 한다. 나아가, 공정의 효율성을 높이기 위해 결합액 제조시 용매의 온도를 높게 해야 할 경우가 있는데, 이와 같이 높은 온도에서는 엔테카비어의 유연물질 발생이 더 증가되게 된다. 이에, 본 발명에서는 높은 온도의 용매를 사용하는 때에도 엔테카비어의 안정성을 향상시켜 유연물질의 발생을 저감시키는 것을 제 2의 과제로 한다.In the case of using the wet granulation method in preparing a pharmaceutical composition containing entecavir, it is necessary to prepare a binding solution by dissolving entecavir in a solvent. However, when entecavir is dissolved in a solvent such as water, the production of a flexible substance is increased, and stability is lowered when it is prepared as a binding liquid. In the present invention, the first problem is to increase the stability of entecavir against a solvent to reduce the generation of a flexible substance. Furthermore, in order to increase the efficiency of the process, it is necessary to increase the temperature of the solvent in the preparation of the binding solution. At such a high temperature, the generation of the entecavir is increased. Therefore, in the present invention, it is a second problem to improve the stability of entecavir even when a high temperature solvent is used to reduce the generation of a flexible substance.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 엔테카비어와 사이클로덱스트린을 함유하는 안정성이 향상된 약학적 조성물을 제공한다.In order to solve the above problems, the present invention provides a pharmaceutical composition having improved stability containing entecavir and cyclodextrin.
또한, 본 발명에서는, 상기 약학적 조성물에 있어서, 엔테카비어와 사이클로덱스트린의 비가 몰비로서 1:01 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition, wherein the ratio of entecavir to cyclodextrin in the pharmaceutical composition is 1: 1 or more as a molar ratio.
나아가, 본 발명에서는, 엔테카비어를 습식과립법으로 과립화함에 있어서, 엔테카비어와 사이클로덱스트린을 용매에 용해하여 결합액을 제조하는 것을 특징으로 하는 유연물질의 저감방법을 제공한다.Further, the present invention provides a method for reducing a suppository comprising granulating entecavir with a wet granulation method, wherein entecavir and cyclodextrin are dissolved in a solvent to prepare a binding solution.
또한, 본 발명에서는, (a) 엔테카비어, 사이클로덱스트린을 물 또는 기타 용매에 용해시켜 결합액을 제조하는 단계; (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합기내에 투입하여 혼합하는 단계; (c) 상기 (a)단계에서 제조된 결합액을 상기 혼합기내에 투입하여 과립을 제조하는 단계; (d) 상기 과립을 건조하는 단계; (e) 건조된 상기 과립과 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및 (f) 상기 (e)단계에서의 혼합물을 정제, 캡슐제, 산제 또는 과립제로 제조하는 단계로 이루어지는 엔테카비어와 사이클로덱스트린을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for producing a conjugate, comprising the steps of: (a) dissolving entecavir or cyclodextrin in water or other solvent to prepare a binding solution; (b) admixing a pharmaceutically acceptable excipient into a mixer and mixing; (c) adding the binding liquid prepared in the step (a) into the mixer to prepare granules; (d) drying the granules; (e) mixing the dried granules with a pharmaceutically acceptable excipient to prepare a mixture; And (f) preparing the mixture in step (e) as a tablet, capsule, powder or granule. The present invention also provides a method for preparing a pharmaceutical composition comprising entecavir and cyclodextrin.
본 발명에 의하면, 제조공정에서 유연물질의 양을 감소시킬 수 있으며, 수분에 불안정한 유효성분을 안정화할 수 있다.INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, it is possible to reduce the amount of a flexible substance in a manufacturing process and stabilize an active ingredient unstable to moisture.
도 1. 사이클로덱스트린의 사용여부에 따른 엔테카비어의 수용액 중 안정성 시험 결과
도 2. 사이클로텍스트린의 사용량에 따른 엔테카비어 수용액(실온) 중 안정성 시험 결과
도 3. 사이클로덱스트린의 사용량에 따른 엔테카비어의 수용액(90℃) 중 안정성 시험 결과
도 4. 첨가제의 종류에 따른 엔테카비어의 수용액 중 안정성 시험 결과
도 5. 사이클로덱스트린과 기타 첨가제의 병용사용에 따른 엔테카비어의 수용액 중 안정성 시험 결과
도 6. 본 발명에 따른 사이클로덱스트린을 포함한 정제와 사이클로덱스트린을 포함하지 않은 정제의 안정성 시험 결과1. Results of the stability test of aqueous solution of entecavir in aqueous solution according to the use of cyclodextrin
Fig. 2. Results of stability test in aqueous solution of entecavir (room temperature) according to the amount of cyclotinine used
3. Results of stability test of aqueous solution of entecavir (90 ° C) according to the amount of cyclodextrin used
Figure 4. Results of stability test of aqueous solution of entecavir according to the type of additive
Figure 5. Stability test of entecavir in aqueous solution according to the use of cyclodextrin and other additives
6. Stability test results of cyclodextrin-containing tablets and cyclodextrin-free tablets according to the present invention
엔테카비어(Entecavir, ETV)는 하기 화학식 1의 2-아미노-1,9-디하이드로-9-[(1S,3R,4S)-4-히드록시-3-히드록시메틸-2-메틸렌사이클로펜틸]-6H-퓨린-6-원(2-amino-1,9-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one)으로, hepatitis B 바이러스에 선택적 활성을 갖는 만성 B 형 간염 바이러스 치료제로 잘 알려져 있다.Entecavir (ETV) is a 2-amino-1, 9-dihydro-9 - [(1S, 3R, 4S) -4-hydroxy-3-hydroxymethyl- 2-methylenecyclopentyl] -6H-purin-6 (2S) -1H-purin-6- -one), is well known as a therapeutic agent for chronic hepatitis B virus having selective activity against hepatitis B virus.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
상기 미국특허 제 5,206,244호의 기재에 의하면, 엔테카비어의 투여량은 감염상태의 정도에 따라 변동 가능하지만, 1.0 내지 50 mg/kg으로 하는 것이 바람직하다고 하며, 하루에 적당한 간격으로 여러 차례 투여할 수 있다고 설명되어 있다. 그러나, 본 발명에 있어서는, 이와는 달리, 1일 1회 투여용 제제로서, 엔테카비어의 투여용량을 1 mg/day 이하로 하는 약제학적 조성물을 제공하며, 이와 같이 저용량의 엔테카비어를 유효성분으로 함유하는 약제학적 제제에 있어서 발생하는 특수한 문제점에 착안한 것이다. 즉, 엔테카비어의 1일 투여량을 1 mg/day이하로 하는 때에는, 예를 들어, 약제학적 조성물이 정제인 경우, 정제의 무게를 최소화하여 50 mg으로 하여도 1정 중 1 mg(1/50(w/w))의 주성분을 함유하게 되어 정제 중량에 비해 주성분 사용량이 매우 적어지게 되므로 주성분을 용매에 녹여 습식과립법으로 과립화하는 것이 바람직하다. According to the description of the above-mentioned U.S. Patent No. 5,206,244, the dose of entecavir may vary depending on the degree of infection, but it is preferably 1.0 to 50 mg / kg, and it can be administered several times at appropriate intervals per day . However, in the present invention, unlike the above, a pharmaceutical composition for administration of entecavir at a dose of 1 mg / day or less is provided as a preparation for once-a-day administration, and a pharmaceutical composition containing such a low-dose entecavir as an active ingredient And to address specific problems that arise in clinical formulations. That is, when the daily dose of entecavir is set to 1 mg / day or less, for example, when the pharmaceutical composition is purified, the weight of the tablet is minimized to 1 mg (1/50 (w / w)), so that the amount of main component to be used is very small compared with the weight of the tablet. Therefore, it is preferable that the main ingredient is dissolved in a solvent and granulated by a wet granulation method.
그런데, 본 발명자들의 연구에 의하면, 습식과립법을 통해서 엔테카비어를 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 엔테카비어를 용매에 용해하는 과정에서 엔테카비어의 안정성이 저하되어 결합액 중에 엔테카비어의 유연물질이 증가한다는 것을 알게 되었다. 이는, 의약품은 항상 일정한 효과를 발휘시키기 위해서는 제품의 제조공정 중, 제조직후 또한 보관기간 중 유효 성분의 함유량 저하를 억제해야 하는 것은 물론, 동일 기간 중에 활성성분의 분해물 즉, 불순물 또는 유연물질의 증가를 최소한으로 억제시키는 것이 중요하다는 것을 고려할 때, 중대한 문제점이 됨은 명백하다. 특히, 본 발명의 유효성분으로서 포함되는 엔테카비어는 열 및 수분에 대하여 불안정하며, 또한, 저함량으로 사용되기 때문에 취급에 주의를 필요로 하고, 제형화 할 때 안정성이 높은 제제가 요구된다는 점을 감안하면 안정성의 문제가 더 부각됨은 명백하다.However, according to the studies of the present inventors, when a pharmaceutical composition containing entecavir is prepared through a wet granulation method, the stability of entecavir is lowered in the process of dissolving entecavir in a solvent, . This is because, in order to exhibit a certain effect at all times in a pharmaceutical product, it is necessary not only to suppress the decrease in the content of the active ingredient immediately after the production process and during the storage period of the product but also to increase the decomposition product of the active ingredient, , It is obvious that it is a serious problem. In particular, considering that entecavir contained as an active ingredient of the present invention is unstable to heat and moisture, and is used in a low content, it is necessary to pay attention to handling, and a formulation having high stability in formulation is required It is clear that the issue of stability is more prominent.
이에, 본 발명자들은, 엔테카비어를 용매에 용해시켜 결합액을 제조함에 있어서 특정 첨가제, 즉, 사이클로덱트스린을 첨가할 경우, 사이클로덱스트린이 결합액 중에서 엔테카비어의 안정성을 향상시키는 역할을 하는 것을 확인하여 본 발명에 이르렀고, 이것이 본 발명의 제 1의 기술적 특징이 된다.Thus, the inventors of the present invention have found that when a specific additive, namely, cyclodextrin, is added to dissolve entecavir in a solvent to prepare a binding solution, cyclodextrin plays a role in improving the stability of entecavir in the binding solution This is the first technical feature of the present invention.
한편, 본 발명자들은, 엔테카비어를 물 등의 용매에 장시간 노출시킬 경우 유연물질이 크게 증가하는 것을 확인하였다. 따라서, 습식과립법으로 과립을 제조할 때 공정시간을 단축하는 것이 중요함을 확인하였고, 이를 위해서는 용매의 온도를 증가시키는 방법이 고려될 수 있다. 그러나 이와 같이 온도를 높이는 과정에서 엔테카비어의 유연물질의 발생이 증가되는 또 다른 문제점이 발생할 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명자들은, 사이클로덱트스린을 용매에 첨가하면, 높은 온도의 용 매를 사용하여도 엔테카비어의 안정성에 문제가 없다는 것, 즉, 엔테카비어의 유연물질의 생성을 저감시킬 수 있다는 새로운 지견을 얻었고, 이것을 본 발명의 제 2의 기술적 특징으로 한다. On the other hand, the present inventors have found that when the entecavir is exposed to a solvent such as water for a long time, the amount of the substance is greatly increased. Therefore, it has been confirmed that it is important to shorten the process time when the granule is produced by the wet granulation method. For this purpose, a method of increasing the temperature of the solvent may be considered. However, another problem may arise in which the generation of entecavir soft substances is increased in the process of increasing the temperature. In this connection, the inventors of the present invention found that adding cyclodextrin to a solvent does not cause a problem in the stability of entecavir even when a solvent at a high temperature is used, that is, the generation of entecavir can be reduced This is the second technical feature of the present invention.
따라서, 본 발명의 제 1의 기술적 특징은 엔테카비어를 습식과립법을 이용해서 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 사이클로덱스트린을 용매에 첨가함으로서 엔테카비어의 안정성을 향상시키는 것이며, 제 2의 기술적 특징은, 엔테카비어를 습식과립법을 이용해서 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 사이클로덱스트린을 용매에 첨가함으로서 높은 온도의 용매를 사용하는 때에도 엔테카비어의 안정성을 향상시킬 수 있는 방법에 관한 것이다.Accordingly, a first technical feature of the present invention is to improve the stability of entecavir by adding cyclodextrin to a solvent in the production of a pharmaceutical composition using Entecavir using a wet granulation method, and a second technical characteristic is that entecavir Relates to a method for improving the stability of entecavir even when a high temperature solvent is used by adding a cyclodextrin to a solvent in the preparation of a pharmaceutical composition using a wet granulation method.
나아가, 본 발명에 따라서 제조된 엔테카비어의 약제학적 조성물은, 제조공정뿐 만 아니라 제조후의 최종 제품에 대한 안정성 시험에 있어서도, 그 유연물질의 생성이 크게 저감하는 것을 알 수 있었으며, 따라서, 안정성이 개선된 엔테카비어의 약제학적 조성물도 본 발명의 범위에 속한다.Furthermore, it has been found that the pharmaceutical composition of entecavir produced according to the present invention significantly reduces the production of the flexible substance not only in the manufacturing process but also in the stability test for the final product after the production, Of the present invention belong to the scope of the present invention.
본 발명에서 사용하는 사이클로덱스트린은 6~12개 포도당이 각각 α-1,4 글리코시드 결합을 한 고리모양의 올리고당으로서 포도당의 수에 따라 α, β, γ-사이클로덱스트린으로 나뉘며, 그 구조는 하기 화학식 2와 같다. The cyclodextrin used in the present invention is a cyclic oligosaccharide having 6-12 glucose units each having an? -1,4-glycoside bond, and is divided into?,?,? -Cyclodextrin according to the number of glucose, (2).
[화학식 2](2)
사이클로덱스트린은 유기화합물과 포접화합물(inclusion complex)을 형성하는 것으로 알려져 있으며, 이와 같은 성질을 이용해서 약제학 분야에서는 가용화제로서 주로 이용되고 있지만, 엔테카비어의 안정성을 개선할 수 있다는 보고는 없다. 또한, 본 발명에서 사용되는 사이클로덱스트린의 양은 엔테카비어:사이클로덱스트린의 몰비로서 1:0.1 이상인 것이 바람직하며, 1:200까지 사용할 수 있지만 다른 부형제의 종류 및 첨가량에 따라서는, 엔테카비어와 사이클로덱스트린의 비율을 적의 조정할 수 있다. 한편, 본 발명의 약학적 조성물에 있어서는, 엔테카비어 및 사이클로덱스트린과 함께 약학적으로 허용되는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 제어방출첨가제 등이 사용될 수 있다. 이와 같은 물질들에는 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐프롤리돈, 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아검, 크산탄검, 락토스, 미세결정질 셀룰로오스, 인산칼슘, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트레이트, 만니톨, 소르비톨, 수크로스, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스, 글리콜산나트륨 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 옥수수 전분, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 유당수화물 및 소듐 라우릴술페이트 등을 들 수 있다. 한편, 본 발명자는 사이클로덱스트린의 유연물질 저감효과는 위와 같은 물질들의 첨가에 의해서 제한되지 않음을 밝혀내었다. 예를 들면, PEG6000, PVP, Copovidone, HPMC, HPC와 같은 첨가제의 경우, 용매중에 엔테카비어와 함께 용해시키는 경우, 엔테카비어의 안정성에 영향을 주어 유연물질의 양을 크게 증가시키는 경향이 있지만, 사이클로덱스트린을 첨가하는 것에 의해서 이를 큰 폭으로 줄이는 것이 가능하다.Cyclodextrins are known to form inclusion complexes with organic compounds, and although they are mainly used as solubilizing agents in the field of pharmacy using such properties, there is no report that they can improve the stability of entecavir. In addition, the amount of cyclodextrin used in the present invention is preferably 1: 0.1 or more as a mole ratio of entecavir to cyclodextrin, and can be used up to 1: 200. However, depending on the type and amount of other excipients, the ratio of entecavir to cyclodextrin Enemy can be adjusted. In the pharmaceutical composition of the present invention, pharmaceutically acceptable excipients, binders, disintegrants, lubricants, controlled-release additives and the like may be used together with entecavir and cyclodextrin. Such materials include but are not limited to polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, povidone, copovidone, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, gelatin, guar gum, Sodium starch glycolate, pregelatinized starch, and corn starch, magnesium stearate, sodium starch glycolate, sodium starch glycolate, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, calcium phosphate, dextrin, dextrose, dextrates, mannitol, sorbitol, sucrose, crospovidone, croscarmellose, , Stearic acid, sodium stearyl fumarate, lactose hydrate, and sodium lauryl sulfate. On the other hand, the present inventors have found that the effect of reducing the content of cyclodextrin is not limited by the addition of the above substances. For example, in the case of additives such as PEG6000, PVP, Copovidone, HPMC and HPC, dissolution of entecavir together with solvent tends to greatly increase the amount of the suppository by affecting the stability of entecavir, It is possible to greatly reduce it by adding it.
나아가, 본 발명에서는, 엔테카비어를 습식과립법으로 과립화함에 있어서, 엔테카비어와 사이클로덱스트린을 용매에 용해하여 결합액을 제조하는 것을 특징으로 하는 유연물질의 저감방법을 제공한다. 또한, 위에서 설명한 바와 같이, 용매의 온도를 가온하는 때, 예를 들어, 50~90℃의 용매를 사용하는 때에도 엔테카비어의 유연물질을 저감할 수 있다. 따라서, 엔테카비어를 습식과립법에 의해서 고형제제로 하는 경우, 본 발명의 방법을 사용하는 경우, 특정 제형에 제한되지 않고 다양한 약학적 조성물에 있어서 유연물질을 저감하도록 구현하는 것이 가능 할 것이다.Further, the present invention provides a method for reducing a suppository comprising granulating entecavir with a wet granulation method, wherein entecavir and cyclodextrin are dissolved in a solvent to prepare a binding solution. Further, as described above, it is also possible to reduce the entanglement of entecavir when the temperature of the solvent is raised, for example, when a solvent of 50 to 90 ° C is used. Therefore, when entecavir is made into a solid preparation by a wet granulation method, it is possible to implement the method of the present invention so as to reduce the amount of the substance in the various pharmaceutical compositions without limitation to a specific formulation.
마지막으로 본 발명에서는, 엔테카비어의 고형제제를 제조하는 방법을 제공 하는데, 구체적으로는, (a) 엔테카비어, 사이클로덱스트린을 물 또는 기타 용매에 용해시켜 결합액을 제조하는 단계; (b) 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합기내에 투입하여 혼합하는 단계; (c) 상기 (a)단계에서 제 조된 결합액을 상기 혼합기내에 투입하여 과립을 제조하는 단계; (d) 상기 과립을 건조하는 단계; (e) 건조 된 상기 과립과 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및 (f) 상기 (e)단계에서의 혼합물을 정제, 캡슐제, 산제, 과립제로 제조하는 단계로 이루어지는 엔테카비어와 사이클로덱스트린을 포함하는 고형제제를 제조하는 방법을 제공한다. 위 방법에 있어서, 상기 (a)단계에서는 용매로서 물을 사용하거나 기타 용 매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 등의 알코올류, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있으며, 용매를 약 50~90℃, 예를 들면, 60℃로 가온하면서 엔테카비어와 사이클로덱스트린을 용해할 수 있다. 또한, 상기 (b)단계에서의 약학적으로 허용되는 부형제에는 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 포비돈이 포함될 수 있으며, 상기 (d)단계에서의 건조는 적의설정 할 수 있으며 한정되지 않으나, 예를 들면, 약 60℃ 에서 행할 수 있다. 이하 실시예를 통해서 본 발명을 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명의 예시적인 구현예로서 본 발명의 권리범위를 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 기술사상 내에서 다양한 변형예가 존재할 수 있다.Finally, the present invention provides a method for producing a solid preparation of entecavir, comprising: (a) dissolving entecavir or cyclodextrin in water or other solvent to prepare a binding solution; (b) admixing a pharmaceutically acceptable excipient into a mixer and mixing; (c) injecting the combined liquid prepared in the step (a) into the mixer to produce granules; (d) drying the granules; (e) mixing the dried granules with a pharmaceutically acceptable excipient to prepare a mixture; And (f) preparing the mixture in step (e) as tablets, capsules, powders, granules, and a solid preparation comprising entecavir and cyclodextrin. In the above method, in the step (a), water may be used as the solvent or other solvents such as alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, acetonitrile, etc. may be used, Entecavir and cyclodextrin may be dissolved while warming to 90 ° C, for example 60 ° C. In addition, the pharmaceutically acceptable excipient in step (b) may include lactose hydrate, microcrystalline cellulose, crospovidone, povidone, and drying in step (d) For example, at about 60 ° C. Hereinafter, the present invention will be described by way of examples. However, the following embodiments are not intended to limit the scope of the present invention as an exemplary embodiment of the present invention, and various modifications may be made within the scope of the present invention.
실험예 1. β-사이클로덱스트린의 사용여부에 따른 엔테카비어의 수용액 중 안정 성 시험Experimental Example 1. Stability test of aqueous solution of entecavir in aqueous solution depending on whether β-cyclodextrin was used or not
β-사이클로덱스트린의 사용여부에 따른 엔테카비어의 수용액 중 안정성을 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다. [표 1]과 [도면 1]에서와 같이 엔테카비어만 단독으로 취한 샘플과 엔테카비어와 β-사이클로덱스트린을 1:2의 mol비율로 취한 샘플에 실온의 물을 가하고 1시간, 4시간, 8시간 시점에서 유연물질의 생성 정도를 확인하였다.The following experiment was conducted to confirm the stability of entecavir in aqueous solution depending on whether β-cyclodextrin was used or not. As shown in [Table 1] and [Figure 1], samples of entecavir alone and entecavir and [beta] -cyclodextrin in a molar ratio of 1: 2 were added to room temperature water at 1 hour, 4 hours and 8 hours The degree of formation of the flexible material was confirmed.
엔테카비어가 단독으로 물에 존재할 때는 엔테카비어와 β-사이클로덱스트린을 1:2의 mol비율로 존재할 때에 비해 유연물질 생성이 1시간 시점에서 약 2배 가량 많음을 확인하였다. 또한, 엔테카비어가 단독으로 장시간(8시간) 물에 존재할 때는 시간에 따라 유연물질 생성이 약 50 % 이상 증가하였고, 엔테카비어와 β-사이클로덱스트린이 1:2의 mol비율로 장시간 물에 존재할 때는 시간에 따라 유연물질 생성이 약 30 % 증가하였다.When entecavir was solely present in water, it was confirmed that the production of the suppositories was about twice as much as that at 1 hour when entecavir and β-cyclodextrin were present in a molar ratio of 1: 2. In addition, when entecavir alone is present in water for a long time (8 hours), the production of the substance is increased by about 50% over time. When entecavir and β-cyclodextrin are present in water for a long time in a molar ratio of 1: 2, Thus, the production of the flexible material increased by about 30%.
따라서, 본 발명에 따른 엔테카비어와 β-사이클로덱스트린 혼합물은 엔테카비어의 수용액 중 안정성을 향상시킴을 알 수 있다.Thus, it can be seen that the mixture of entecavir and beta -cyclodextrin according to the present invention improves the stability of entecavir in aqueous solution.
(ppm :유연물질단위)(ppm: unit of flexible substance)
유연물질의 분석방법은 하기와 같다.The analysis method of the flexible substance is as follows.
(1) 표준액 제조(1) Preparation of Standard Solution
엔테카비어 20 mg을 취하여 100 ml 용량 플라스크에 넣고 물을 가하여 표선하였다.20 mg of entecavir was taken in a 100 ml volumetric flask and water was added to the flask.
(2) 검액 제조 (2) Preparation of test liquid
엔테카비어 20 mg을 취하여 100 ml 용량 플라스크에 넣고 여기에 실온에서 물을 가하여 표선한 것을 대조실시예 1로 한다. 엔테카비어 20 mg과 β-CD 144mg을 취하여 100 ml 용량 플라스크에 넣고 실온에서 물을 가하여 표선한 것을 실시예 2로 한다. 20 mg of entecavir was taken into a 100-ml volumetric flask, and water was added thereto at room temperature to obtain Control Example 1. 20 mg of entecavir and 144 mg of? -CD were taken in a 100-ml volumetric flask, and water was added at room temperature to obtain the product of Example 2.
<분석방법><Analysis method>
엔테카비어의 수용액 중 유연물질의 양은 다음과 같은 조건으로 분석하였다. 고성능액체크 로마토그래피(HPLC)를 이용하여 하기와 같은 조건으로 정량분석하여 유연물질의 함량을 계산하였다.The amount of the substance in the aqueous solution of entecavir was analyzed under the following conditions. The contents of the suppositories were calculated by quantitative analysis using high performance liquid chromatography (HPLC) under the following conditions.
*40- 분석칼럼: 4.6 mm × 25 cm, 5 um L1 패킹 또는 이와 유사한 칼럼* 40-Analysis column: 4.6 mm × 25 cm, 5 μm L1 packing or similar column
- 유속 : 1.0 ml/min- Flow rate: 1.0 ml / min
- 분석파장: 254 nm- Analysis wavelength: 254 nm
- 주입량: 10 ul- dose: 10 ul
- 이동상A: 아세토니트릴 / 물 = 3 / 97- mobile phase A: acetonitrile / water = 3/97
이동상B: 아세토니트릴 = 100 Mobile phase B: acetonitrile = 100
- 이동상 농도구배는 [표 2]와 같다.- The mobile phase concentration gradient is shown in [Table 2].
실험예 2. β-사이클로덱스트린의 사용량에 따른 엔테카비어의 수용액(실온) 중 안정성 시험Experimental Example 2. Stability test of entecavir in aqueous solution (room temperature) according to the amount of? -Cyclodextrin used
β-사이클로덱스트린의 사용량에 따른 엔테카비어의 수용액 중 안정성을 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다. [표 3]과 [도면 2]에서와 같이 엔테카비어와 β-사이클로덱스트린의 사용량 비율을 1:0.01, 1:0.05, 1:0.1, 1:0.25, 1:0.5, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1;5, 1:10, 1:100, 1:200의 mol비율로 취하여 물을 가하고 실온에서 1시간 시점에서 유연 물질의 생성 정도를 확인하였다.In order to confirm the stability of entecavir in aqueous solution according to the amount of β-cyclodextrin used, the following experiment was conducted. 1: 0.05, 1: 0.1, 1: 0.25, 1: 0.5, 1: 1, 1: 2, 1, 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100, and 1: 200. Water was added and the degree of formation of the flexible substance was confirmed at room temperature for 1 hour.
β-사이클로덱스트린과 엔테카비어는 1:0.1 이상의 mol비율에서 유연물질의 생성이 크게 감소하는 결과를 나타내었으며, 1:0.1 이상의 mol 비율에서 유연물질의 저감효과가 우수하다는 사실을 확인하였다.The results showed that β-cyclodextrin and entecavir significantly reduced the formation of the flexible substance at a molar ratio of 1: 0.1 or more, and confirmed that the reduction effect of the flexible substance was excellent at a molar ratio of 1: 0.1 or more.
따라서, 본 발명에 따른 엔테카비어와 β-사이클로덱스트린 혼합물은 1:0.1 이상의 비율로 사용하였을 때, 엔테카비어의 수용액 중 안정성을 향상시키는 효과가 큰 것을 알 수 있다.Therefore, when the mixture of entecavir and beta -cyclodextrin according to the present invention is used in a ratio of 1: 0.1 or more, it can be seen that the effect of improving the stability of entecavir in an aqueous solution is high.
(ppm : 유연물질단위, % : CD 불포함 경우 대비 유연물질 발생비율) (ppm: unit of the flexible substance,%: rate of occurrence of the flexible substance in the case of not including CD)
유연물질의 분석방법은 하기와 같다.The analysis method of the flexible substance is as follows.
(1) 표준액 제조(1) Preparation of Standard Solution
엔테카비어 20 mg을 취하여 100 ml 용량 플라스크에 넣고 물을 가하여 표선하였다.20 mg of entecavir was taken in a 100 ml volumetric flask and water was added to the flask.
(2) 검액 제조 (2) Preparation of test liquid
엔테카비어 20 mg과 β-CD를 각각 0.72, 3.6, 7.2, 18, 36, 72, 144, 21 6, 288 mg씩 취하여 각각을 100 ml 용량 플라스크에 넣고 실온에서 물을 가하여 표선한 것을 각각 실시예 3, 4, 5, 6, 7, 8, 2, 9, 10(실시예 10이라 함은 실시예 10-1 내지 실시예 10-4를 포함한다)으로 한다.20 mg of entecavir and 0.72, 3.6, 7.2, 18, 36, 72, 144, 21 6 and 288 mg of β-CD were taken in a 100-ml volumetric flask and water was added at room temperature, , 4, 5, 6, 7, 8, 2, 9, 10 (Example 10 refers to Examples 10-1 to 10-4).
실험예 3. β-사이클로덱스트린의 사용량에 따른 엔테카비어의 수용액(90℃) 중 안정성 시험Experimental Example 3: Stability test of aqueous solution of entecavir (90 ° C) according to the amount of β-cyclodextrin used
β-사이클로덱스트린의 사용량에 따른 엔테카비어의 수용액 중 안정성을 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다. [표 4]와 [도면 3]에서와 같이 엔테카비어와 β-사이클로덱스트린의 사용량 비율을 1:0.01, 1:0.05, 1:0.1, 1:0.25, 1:0.5, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4의 mol비율로 취하여 물을 가하고 90℃로 가온한 후 1시간 시점에서 유연물질의 생성 정도를 확인하였다.In order to confirm the stability of entecavir in aqueous solution according to the amount of β-cyclodextrin used, the following experiment was conducted. 1: 0.05, 1: 0.1, 1: 0.25, 1: 0.5, 1: 1, 1: 2, 1: 3, and 1: 4 molar ratio, water was added, and the degree of formation of the flexible material was confirmed at 1 hour after heating to 90 ° C.
β-사이클로덱스트린과 엔테카비어는 1:0.1 이상의 mol비율에서 유연물질의 생성이 크게 감소하는 결과를 나타내었으며, 1:0.1 이상의 mol 비율에서 유연물질의 저감효과가 우수하다는 사실을 확인하였다.The results showed that β-cyclodextrin and entecavir significantly reduced the formation of the flexible substance at a molar ratio of 1: 0.1 or more, and confirmed that the reduction effect of the flexible substance was excellent at a molar ratio of 1: 0.1 or more.
따라서, 본 발명에 따른 엔테카비어와 β-사이클로덱스트린 혼합물은 1:0.1 이상의 비율로 사용하였을 때, 엔테카비어의 수용액 중 안정성을 향상시키는 효과가 큰 것을 알 수 있다.Therefore, when the mixture of entecavir and beta -cyclodextrin according to the present invention is used in a ratio of 1: 0.1 or more, it can be seen that the effect of improving the stability of entecavir in an aqueous solution is high.
(ppm : 유연물질단위, % : CD 불포함 경우 대비 유연물질 발생비율)
(ppm: unit of the flexible substance,%: rate of occurrence of the flexible substance in the case of not including CD)
유연물질의 분석방법은 하기와 같다.The analysis method of the flexible substance is as follows.
(1) 표준액 제조(1) Preparation of Standard Solution
엔테카비어 20 mg을 취하여 100 ml 용량 플라스크에 넣고 물을 가하여 표선하였다.20 mg of entecavir was taken in a 100 ml volumetric flask and water was added to the flask.
(2) 검액 제조(2) Preparation of test liquid
엔테카비어 20 mg을 취하여 100 ml 용량 플라스크에 넣고 여기에 물을 가하여 표선 하여 90℃로 가온한 것을 대조실시예 11로 한다. 엔테카비어 20 mg과 β-CD를 각각 0.72, 3.6, 7.2, 18, 36 , 72, 144, 216, 288 mg씩 취하여 각각을 100 ml 용량 플라스크에 넣고 물을 가하여 표선하여 90℃로 가온한 것을 각각 실시예 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20으로 한다.20 mg of entecavir was placed in a 100 ml volumetric flask, and water was added thereto, and the mixture was heated to 90 캜 to obtain Control Example 11. 20 mg of entecavir and 0.72, 3.6, 7.2, 18, 36, 72, 144, 216, and 288 mg of β-CD were placed in a 100-ml volumetric flask, and water was added thereto and heated to 90 ° C. Examples 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19,
실험예 4. 첨가제의 종류에 따른 엔테카비어의 수용액 중 안정성 시험Experimental Example 4. Stability test of entecavir in aqueous solution depending on the kind of additive
첨가제의 종류에 따른 엔테카비어의 수 용액 중 안정성을 확인하기 위하여, 다음과 같은 실험을 수행하였다. [표 5]과 [도면 4]에서와 같이 첨가제 로 β-CD, PEG6000, PVP, Copovidone, HPMC, HPC와 엔테카비어를 10:1 의 질량비로 취하고 물을 가하여 90℃ 로 가온한다. 엔테카비어 및 첨가제가 완전히 용해된 후 1시간이 경과한 시점에서 엔테카비어 수용액 중 안정성을 유연물질 생성정도를 통하여 평가하였다.In order to confirm the stability of the solution of entecavir in solution according to the kind of additives, the following experiment was carried out. As shown in Tables 5 and 4, β-CD, PEG6000, PVP, Copovidone, HPMC, HPC and entecavir were added as additives in a mass ratio of 10: 1 and water was added and heated to 90 ° C. The stability of the entecavir solution in the aqueous solution was evaluated at the time of 1 hour after complete dissolution of the entecavir and the additive.
(ppm : 유연물질단위, % : CD 불포함 경우 대비 유연물질 발생비율)
(ppm: unit of the flexible substance,%: rate of occurrence of the flexible substance in the case of not including CD)
엔테카비어와 β-CD가 용해된 실시예21번 용액은 엔테카비어가 단독으로 용해된 대조실시예 11번 용액보다 유연물질의 생성이 적음을 확인하였다. 또한, PEG6000, PVP, Copovidone, HPMC, HPC등의 고분자와 엔테카비어를 혼합한 비교실시예 22, 23, 24, 25, 26 번 용액은 β-사이클로덱스트린과 엔테카비어를 혼합한 용액보다 유연물질의 생성이 월등히 증가하는 양상을 보임을 확인하였다.It was confirmed that the solution of Example 21 in which entecavir and? -CD were dissolved had less generation of the substance than that in Control Solution No. 11 in which entecavir dissolved solely. In addition, the solutions of Comparative Examples 22, 23, 24, 25, and 26 in which entecavir was mixed with polymers such as PEG6000, PVP, Copovidone, HPMC, HPC and the like were found to produce more flexible substances than solutions obtained by mixing β-cyclodextrin and entecavir And it is confirmed that it shows a remarkable increase.
따라서, 본 발명에 따른 β-사이클로덱스트린의 사용은 엔테카비어의 수용액 중 안정성을 향상시킴을 확인 할 수 있다. 유연물질의 분석 방법은 하기와 같다.Therefore, it can be confirmed that the use of? -Cyclodextrin according to the present invention improves the stability of entecavir in an aqueous solution. The analysis method of the flexible substance is as follows.
(1) 표준액 제조 (1) Preparation of Standard Solution
엔테카비어 20 mg을 취하여 100 ml 용량 플라스크에 넣고 물을 가하여 표선하였다.20 mg of entecavir was taken in a 100 ml volumetric flask and water was added to the flask.
(2) 검액 제조(2) Preparation of test liquid
β-CD, PEG6000, PVP, Copovidone, HPMC, HPC를 각각 200 mg씩 취하여 100 ml 용량 플라스크에 넣고 여기에 엔테카비어 20 mg을 각각 넣어 물을 가하여 표선하여 90℃로 가온한 것을 각각 실시예 21 및 비교실시예 22, 23, 24, 25, 26으로 한다.200 mg of each of β-CD, PEG6000, PVP, Copovidone, HPMC and HPC were taken in a 100-ml volumetric flask and 20 mg of entecavir was added thereto. Water was added thereto and the mixture was heated to 90 ° C. Examples 22, 23, 24, 25, and 26.
실험예 5. β-사이클로덱스트린과 첨가제의 병용에 따른 엔테카비어의 수용액 중 안정성 시험Experimental Example 5. Stability test of entecavir in aqueous solution according to the combination of? -Cyclodextrin and an additive
여러 첨가제와 β-사이클로덱스트린을 병용하였을 때, 엔테카비어의 수용액 중 안정성을 확인하기 위하여 [표 6]과 [도면 5]에서와 같이 PEG6000, PVP, Copovi done, HPMC, HPC등의 고분자와 β-사이클로덱스트린 및 엔테카비어를 각각 10:10:1의 질량비로 90℃로 가온하여 물에 용해시킨다. 1시간 시점에서 유연물질의 생성 정도를 확인하였다. In order to confirm the stability of entecavir in aqueous solution when several additives and β-cyclodextrin were used in combination, as shown in [Table 6] and [Figure 5], PEG6000, PVP, Copovi done, HPMC, HPC, Dextrin and entecavir are heated to 90 DEG C in a mass ratio of 10: 10: 1, respectively, and dissolved in water. The degree of the formation of the flexible material was confirmed at one hour.
PEG6000, PVP, Copovidone, HPMC, HPC에 각각 β-사이클로덱스트린과 엔테카비어를 혼합한 실시예 27, 28, 29, 30, 31번 용액 이 PEG6000, PVP, Copovidone, HPMC, HPC와 엔테카비어만 혼합한 비교실시예 22, 23, 24, 25, 26번 용액에 비해 유연물질의 생성이 적음을 확인하였다.Comparison of PEG6000, PVP, Copovidone, HPMC, HPC and Entecavir mixed only with PEG6000, PVP, Copovidone, HPMC and HPC in Example 27, 28, 29, 30 and 31 solutions in which β-cyclodextrin and entecavir were mixed respectively It was confirmed that the generation of the flexible substance was less than that of the solutions of Examples 22, 23, 24, 25 and 26.
따라서, 본 발명은 β-사이클로덱스트린을 여러 첨가제와 병용하였을 때 엔테카비어의 수용액 중 안정성을 향상시킴을 알 수 있다.Therefore, the present invention improves the stability of entecavir in an aqueous solution when? -Cyclodextrin is used in combination with various additives.
(ETV:고분자)Mass ratio
(ETV: polymer)
(ppm : 유연물질단위, % : CD 불포함 경우 대비 유연물질 발생비율)
(ppm: unit of the flexible substance,%: rate of occurrence of the flexible substance in the case of not including CD)
유연물질의 분석방법은 하기와 같다.The analysis method of the flexible substance is as follows.
(1) 검액 제조(1) Preparation of test liquid
PEG6000, PVP, C opovidone, HPMC, HPC 를 각각 200 mg씩 취하여 100 ml 용량 플라스크에 넣고 여기에 β-CD 200 mg과 엔테카비어 20 mg을 각각 넣어 물을 가하여 표선하여 90℃로 가온한 것을 각각 실시예 27, 28, 29, 30, 31로 한다.200 mg of each of PEG6000, PVP, C opovidone, HPMC and HPC were taken and placed in a 100 ml volumetric flask. 200 mg of β-CD and 20 mg of entecavir were added to each well and the mixture was heated to 90 ° C., 27, 28, 29, 30, and 31, respectively.
실험예 6. 엔테카비어를 함유하는 정제의 제조 및 안정성 시험Experimental Example 6. Preparation and stability test of tablets containing entecavir
[표 7]에 나타낸 원료약품분량에 의거하여, (a) 엔테카비어와 β-사이클로덱스트린을 약 60℃로 가온하면서 정제수에 용해시키고, (b) 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 포비돈을 혼합기내에 투입하여 혼합 하고, (c) 상기 (a)단계에서 제조된 결합액을 상기 혼합기내에 투입하여 과립을 제조하고, (d) 상기 과립을 60℃로 건조하고, (e) 건조된 과립을 체로 내려 정립하고, 스테아르산마그네슘을 혼합하여 활택물을 제조한 후, (f) 상기 (e)단계에서 제조된 혼합물을 타정한다.(A) dissolving entecavir and beta -cyclodextrin in purified water while warming to about 60 DEG C, (b) adding lactose hydrate, microcrystalline cellulose, crospovidone, and povidone in a mixer (C) adding the binding liquid prepared in the step (a) into the mixer to prepare granules, (d) drying the granules at 60 ° C, (e) drying the dried granules (F) the mixture prepared in the step (e) is subjected to tableting.
이상과 같이 제조된 정제의 안정성을 테스트하기 위해서, 다음과 같은 실험을 수행하였다. 상기 원료약품분량과 위에 기재된 제조방법으로 β-사이클로덱스트린을 함유하는 실시예 32번을 제조하고, 상기의 원료약품분량에서 β-사이클로덱스트린만 사용하지 않고 동일한 제조방법으로 비교실시예 33번을 제조하여 유연물질의 생성정도를 통해 가속조건(40℃, 상대습도75%, 1주일)하에서의 안정성을 평가하였다. 그 결과를 [표 8]과 [도 6]에 나타냈다.In order to test the stability of the tablet thus prepared, the following experiment was conducted. Example 32 containing β-cyclodextrin was prepared by the above-described raw material drug amount and the above-described production method, and Comparative Example 33 was produced in the same production method without using only β-cyclodextrin as the raw drug amount. And the stability under accelerated conditions (40 ° C, 75% relative humidity, one week) was evaluated through the degree of formation of the flexible material. The results are shown in [Table 8] and [Figure 6].
사용하여 제조한 정제beta -cyclodextrin
Tablets manufactured using
사용하지 않고 제조한 정제beta -cyclodextrin
Tablets manufactured without use
(ppm : 유연물질단위, % : 실시예 32대비 유연물질 발생비율)
(ppm: unit of the flexible substance,%: ratio of occurrence of the flexible substance to that of Example 32)
β-사이클로덱스트린을 사용하여 제조한 실시예32번 정제는 β-사이클로덱스트린을 사용하지 않고 제조한 비교실시예 33번 정제보다 유연물질 생성이 적음을 확인하였다. 따라서, 본 발명에 따른 β-사이클로덱스트린의 사용은 엔테카비어를 함유하는 정제의 안정성을 향상시킴을 확인할 수 있다.
it was confirmed that the tablets of Example 32 prepared using? -cyclodextrin had less generation of the substances than the tablets of Comparative Example 33 prepared without using? -cyclodextrin. Thus, the use of the? -Cyclodextrin according to the present invention can be confirmed to improve the stability of the tablets containing entecavir.
실험예 7. 엔테카비어를 함유하는 정제의 제조 및 장기 안정성 시험Experimental Example 7. Preparation and long-term stability test of tablets containing entecavir
[표 9]에 나타낸 원료약품분량에 의거하여, (a) 엔테카비어와 β-사이클로덱스트린을 약 60℃로 가온하면서 정제수에 용해시키고, (b) 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 포비돈을 혼합기내에 투입하여 혼합하고, (c) 상기 (a)단계에서 제조된 결합액을 상기 혼합기내에 투입하여 과립을 제조하고, (d) 상기 과립을 60℃로 건조하고, (e) 건조된 과립을 체로 내려 정립하고, 스테아르산마그네슘을 혼합하여 활택물을 제조한 후, (f) 상기 (e)단계에서 제조된 혼합물을 타정한 후, 오파드라이로 코팅하였다.(A) dissolving entecavir and beta -cyclodextrin in purified water while warming to about 60 DEG C, (b) adding lactose hydrate, microcrystalline cellulose, crospovidone, and povidone in a mixer (C) adding the binding liquid prepared in the step (a) into the mixer to prepare granules, (d) drying the granules at 60 ° C, (e) drying the dried granules (F) the mixture prepared in the step (e) was tableted, and then coated with an opaque dry powder.
위 방법으로 제조된 필름코팅정에 대한 온도 및 습도에 대한 가속조건에서 제제의 함량 및 개별 유연물질의 함량(%), 총 유연물질의 함량(%)을 다음과 같은 방법을 이용하여 확인하였다. 제조된 필름코팅정을 HDPE 포장한 후 가속(40℃, 75%RH)조건에서 6개월간 저장하고 Initial, 6개월 각각의 유연물질의 함량(%)을 측정하였다. 검액으로서 각각의 정제 5정을 취하여 250mL 용량플라스크에 넣고 0.01mol/L 염산 시액 150mL 를 가한 후 약 30분간 진탕 혼화하였다. 표선까지 0.01mol/L 염산 시액을 가한 후 혼화하여 여과하였다. 따로 표준액으로써 엔테카비어 50mg을 취하여 250mL 용량플라스크에 메탄올 50mL 이하를 가하여 녹인 후, 0.01mol/L 염산 시액을 가하여 표선 한 후 혼화하여 여과하였다. 여과한 액 10mL을 정취하여 100mL 용량플라스크에 넣어 0.01mol/L 염산 시액을 가하여 표선 한 후 혼화하여 여과하였다. The content of the preparation, the content of the individual softening substances (%) and the content of the total softening substances (%) were confirmed by the following methods under the conditions of temperature and humidity for the film-coated tablets prepared by the above method. The prepared film - coated tablets were stored for 6 months under the condition of accelerated (40 ℃, 75% RH) after HDPE packaging, and the contents (%) of initial and 6 months were measured. Five tablets of each tablet were taken as a sample solution, placed in a 250-mL volumetric flask, and 150 mL of 0.01 mol / L hydrochloric acid solution was added thereto, followed by shake-mixing for about 30 minutes. 0.01 mol / L hydrochloric acid solution was added to the curve, followed by mixing and filtration. Separately, 50 mg of entecavir was taken as a standard solution, dissolved in 50 mL of methanol in a 250 mL volumetric flask, and then 0.01 mol / L hydrochloric acid solution was added thereto, followed by mixing and filtration. 10 mL of the filtrate was added to a 100 mL volumetric flask, and 0.01 mol / L hydrochloric acid solution was added thereto. The mixture was mixed and filtered.
다음과 같은 크로마토그래프법 조건([표 10] : 기기조건)하에서 실시하였으며, 이동상의 농도구배는 [표 11](이동상의 농도구배)와 같다. 실험결과를 [표 12](함량결과) 및 [표 13](유연물질 결과)에서 나타내었다.The concentration gradient of the mobile phase is shown in Table 11 (concentration gradient of the mobile phase). The experimental results are shown in Table 12 (content results) and [Table 13] (results of the flexible substances).
B 물: ACN: TFA(70: 30: 0.1)A Water: ACN: TFA (99.1: 1: 0.1)
B Water: ACN: TFA (70: 30: 0.1)
이상의 실험결과로부터, 본 발명에 따른 β-사이클로덱스트린과 엔테카비어를 함유하는 정제의 장기안정성을 확인 할 수 있다.
From the above experimental results, it is possible to confirm the long-term stability of the tablets containing? -Cyclodextrin and entecavir according to the present invention.
실험예 8. α- 또는 γ-사이클로덱스트린의 사용량에 따른 엔테카비어의 수용액(실온) 중 안정성 시험EXPERIMENTAL EXAMPLE 8. Stability test of entecavir in aqueous solution (room temperature) according to the amount of? - or? -Cyclodextrin used
α- 또는 γ- 사이클로덱스트린의 사용량에 따른 엔테카비어의 수용액 중 안정성을 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다. [표 14]와 같이 엔테카비어와 α- 또는 γ- 사이클로덱스트린의 사용량 비율을 1:0.01, 1:0.1, 1:0.5, 1:1, 1:2, 1:3의 mol비율로 취하여 물을 가하고 실온에서 1시간 시점에서 유연 물질의 생성 정도를 확인하였다. The following experiment was carried out to confirm the stability of entecavir in aqueous solution depending on the amount of α- or γ-cyclodextrin. As shown in Table 14, water was added to the mixture at a molar ratio of 1: 0.01, 1: 0.1, 1: 0.5, 1: 1, 1: 2, 1: 3 in a molar ratio of entecavir and α- or γ-cyclodextrin The degree of formation of the flexible substance was confirmed at one hour at room temperature.
[표 14]로부터, α- 또는 γ- 사이클로덱스트린의 사용은 엔테카비어의 수용액 중 안정성을 향상시킴을 확인 할 수 있다.From Table 14, it can be confirmed that the use of? Or? -Cyclodextrin improves the stability of entecavir in an aqueous solution.
(mol비)ETV: CD
(molar ratio)
(ppm : 유연물질단위, % : CD 불포함 경우 대비 유연물질 발생비율)(ppm: unit of the flexible substance,%: rate of occurrence of the flexible substance in the case of not including CD)
유연물질의 분석은 실험예 2과 동일하게 수행하였다.
The analysis of the flexible material was carried out in the same manner as in Experimental Example 2.
실험예 9. α- 또는 γ-사이클로덱스트린의 사용량에 따른 엔테카비어의 수용액(90℃) 중 안정성 시험Experimental Example 9: Stability test in aqueous solution of entecavir (90 ° C) according to the amount of α- or γ-cyclodextrin used
α- 또는 γ- 사이클로덱스트린의 사용량에 따른 엔테카비어의 수용액 중 안정성을 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다. [표 15]에서와 같이 엔테카비어와 사이클로덱스트린의 사용량 비율을 1:0.01, 1:0.1, 1:2의 mol비율로 취하여 물을 가하고 90℃로 가온한 후 1시간 시점에서 유연물질의 생성 정도를 확인하였다.The following experiment was carried out to confirm the stability of entecavir in aqueous solution depending on the amount of α- or γ-cyclodextrin. As shown in Table 15, the ratio of entecavir and cyclodextrin to be used was 1: 0.01, 1: 0.1, 1: 2, and water was added thereto. After heating at 90 ° C, Respectively.
[표 15]로부터, α- 또는 γ- 사이클로덱스트린의 사용은 엔테카비어의 수용액 중 안정성을 향상시킴을 확인할 수 있다.From Table 15, it can be seen that the use of? Or? -Cyclodextrin improves the stability of entecavir in aqueous solution.
(mol비)ETV: CD
(molar ratio)
(ppm : 유연물질단위, % : CD 불포함 경우 대비 유연물질 발생비율)(ppm: unit of the flexible substance,%: rate of occurrence of the flexible substance in the case of not including CD)
유연물질의 분석은 실험예 3과 동일하게 수행하였다.
The analysis of the flexible material was carried out in the same manner as in Experimental Example 3.
실험예 10. α- 또는 γ-사이클로덱스트린과 첨가제의 병용에 따른 엔테카비어의 수용액 중 안정성 시험Experimental Example 10. Stability test of entecavir in aqueous solution by combination of? - or? -Cyclodextrin and an additive
여러 첨가제와 α- 또는 γ- 사이클로덱스트린을 병용하였을 때 , 엔테카비어의 수용액 중 안정성을 확인하기 위하여 [표 16]과 같이 PEG6000, PVP, Copovi done, HPMC, HPC등의 고분자와 α- 또는 γ- 사이클로덱스트린 및 엔테카비어를 각각 10:10:1의 질량비로 90℃로 가온하여 물에 용해시킨다. 1시간 시점에서 유연물질의 생성 정도를 확인하였다. In order to confirm the stability of entecavir in aqueous solution when several additives and α- or γ-cyclodextrin were used in combination, the polymers such as PEG6000, PVP, Copovi done, HPMC and HPC and α- or γ- Dextrin and entecavir are heated to 90 DEG C in a mass ratio of 10: 10: 1, respectively, and dissolved in water. The degree of the formation of the flexible material was confirmed at one hour.
[표 16]으로부터, PEG6000, PVP, Copovidone, HPMC, HPC에 각각 α- 또는 γ- 사이클로덱스트린과 엔테카비어를 혼합한 용액이 PEG6000, PVP, Copovidone, HPMC, HPC와 엔테카비어만 혼합한 용액에 비해 유연물질의 생성이 적음을 확인하였다.From Table 16, it can be seen that a solution of α- or γ-cyclodextrin and entecavir mixed with PEG6000, PVP, Copovidone, HPMC and HPC, respectively, compared to solutions containing only PEG6000, PVP, Copovidone, HPMC, HPC and Entecavir Was less.
따라서, 본 발명은 α- 또는 γ- 사이클로덱스트린을 여러 첨가제와 병용하였을 때 엔테카비어의 수용액 중 안정성을 향상시킴을 알 수 있다.Therefore, the present invention improves the stability of entecavir in an aqueous solution when? - or? -Cyclodextrin is used in combination with various additives.
(ppm : 유연물질단위) (ppm: unit of flexible substance)
유연물질의 분석방법은 실험예 5와 동일하게 수행하였다.The analysis of the flexible material was carried out in the same manner as in Experimental Example 5.
엔테카비어를 저함량으로 함유하면서 안정성이 증가된 약학적 조성물 및 그 제조방법이 제공되며, 또한, 엔테카비어를 습식과립법으로 과립화하는 때에 유연물질을 저감시키는 방법이 제공된다.There is provided a pharmaceutical composition which contains entecavir in a small amount and has improved stability and a method of preparing the same, and also provides a method for reducing the entrapment of a substance when the entecavir is granulated by a wet granulation method.
Claims (4)
(b) 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합기내에 투입하여 혼합하는 단계;
(c) 상기 (a)단계에서 제조된 결합액을 상기 혼합기내에 투입하여 과립을 제조하는 단계;
(d) 상기 과립을 건조하는 단계;
(e) 건조된 상기 과립과 약학적으로 허용되는 부형제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; 및
(f) 상기 (e)단계에서의 혼합물을 정제, 캡슐제, 산제 또는 과립제로 제조하는 단계로 이루어지는, 엔테카비어와 사이클로덱스트린을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법. (a) dissolving entecavir and cyclodextrin in water to prepare a binding solution;
(b) admixing a pharmaceutically acceptable excipient into a mixer and mixing;
(c) adding the binding liquid prepared in the step (a) into the mixer to prepare granules;
(d) drying the granules;
(e) mixing the dried granules with a pharmaceutically acceptable excipient to prepare a mixture; And
(f) preparing the mixture in step (e) as a tablet, capsule, powder or granule, wherein the composition comprises entecavir and cyclodextrin.
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Legal Events
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| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180723 Year of fee payment: 5 |