KR101878450B1 - 미생물 감염의 치료에서의 사용을 위한 타마린드 씨 다당류 - Google Patents

미생물 감염의 치료에서의 사용을 위한 타마린드 씨 다당류 Download PDF

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Abstract

본 발명은 타마린드 씨 다당류 (TSP)의 항미생물제로서의 용도 및 TSP를 활성 성분으로 함유하는 항미생물 조성물에 관한 것이다. TSP를 함유하는 항미생물 조성물은 특히 피부 및 점막의 미생물 감염의 치료 및/또는 예방에서 국소 투여를 위해 유용하다.

Description

미생물 감염의 치료에서의 사용을 위한 타마린드 씨 다당류{Tamarind seed polysaccharide for use in the treatment of microbial infections}
본 발명은 항미생물제 (antimicrobial)로서 타마린드 씨 다당류의 용도 및 타마린드 씨 다당류를 활성 성분으로 포함하는 항미생물 조성물에 관한 것이다.
타마린드 씨 다당류 (Tamarind seed polysaccharide, TSP)는, 높이 15 미터에 달하고 꼬투리 (pod)의 형태로 열매를 생산하는 상록수인 타마린두스 인디카 (Tamarindus indica)의 씨로부터 얻어진 천연 다당류 폴리머이다. 이 식물은 인도, 아프리카 및 극동 지역 전역에서 매우 일반적이고, 식품으로 주로 재배된다. 그 열매는 필수 에너지-제공 물질을 축적하고 보존하는 기능을 갖는, 높은 비율의 다당류를 갖는 커다란 씨를 포함한다. 원래 폐기물로 간주되었던 타마린드 씨는 이후에, 전분질 제품 (타마린드 검 또는 타마린드 너트 분말로 알려짐)을 얻기 위한 분쇄 후 상이한 적용이 알려졌다. 이러한 적용 중 가장 중요한 것은, 타마린드 검이 사이즈 및 접착제 (sizing and gluing agent)로 사용되는 섬유 산업 및 제지 산업과, 기타 다당류와 같이, 다양한 제품에서 증점제, 겔화제 (gelling agent), 안정화제 및 결합제 (binder)로 사용되는 식품 산업에서이다. 가공되지 않은 (raw) 타마린드 검은 미량의 정제되지 않은 섬유 (fibre), 탄닌 (tannin) 및 기타 불순물과 함께, 다당류를 중량 기준으로 65% 내지 73%, 단백질 물질을 중량 기준으로 15% 내지 23%, 지방 및 오일을 중량 기준으로 3% 내지 8%, 및 회분을 중량 기준으로 2% 내지 4% 함유하는, 상업적으로 구입가능한 제품이다.
보다 최근에, TSP는 또한 제약 분야에서 눈물 대체물 (tears substitute) 중 활성 성분으로 (WO2009/044423), 국소 투여를 위한 서방형 안과 약물에 대한 담체로 (WO97/28787) 및, 보다 일반적으로, 그의 점막부착 특성으로 인해 부형제로 (WO2006/131262) 사용되었다.
본 발명은 미생물 감염의 예방 및/또는 치료에서 타마린드 씨 다당류의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 허용가능한 부형제와 혼합되는 활성 성분으로서 타마린드 씨 다당류를 포함하는 항미생물 약학적 및/또는 피부미용 조성물에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 타마린드 씨 다당류의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 미생물 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 타마린드 씨 다당류 (이후 TSP로 지칭됨)가 특히 국소적으로 투여될 경우, 항미생물 특성을 갖는다는 것을 발견하였다.
따라서 본 발명의 목적은 항미생물제로서 TSP의 용도 및, 특히, 국소 투여를 위한 항미생물제로서 TSP의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 하나 이상의 허용가능한 부형제와 혼합되는 TSP를 포함하는 항미생물 약학적 및/또는 피부미용 조성물 및, 보다 구체적으로, 하나 이상의 허용가능한 부형제와 혼합되는 TSP를 포함하는, 국소 투여를 위한 항미생물 약학적 및/또는 피부미용 조성물이다.
TSP는 단독으로 또는 기타 활성 성분과 조합으로, 본 발명에 따라 항미생물제로서 사용될 수 있다.
그러므로 본 발명의 추가의 목적은 하나 이상의 활성 성분과 조합된 항미생물제로서 TSP의 용도 및, 보다 구체적으로, 하나 이상의 활성 성분과 조합된 국소 투여를 위한 항미생물제로서 TSP의 용도이다.
항미생물 약학적 및/또는 피부미용 조성물 및, 보다 구체적으로, 하나 이상의 허용가능한 부형제와 혼합된 하나 이상의 활성 성분과 조합된 TSP를 포함하는, 국소 투여를 위한 항미생물 약학적 및/또는 피부미용 조성물이 또한 본 발명의 목적을 형성한다.
본 발명에 따라, "TSP"는 예를 들면, Glyloid® 상표로 Dainippon Sumitomo Pharma Ltd.로부터 또는 Xilogel® 상표로 Indena SpA로부터 상업적으로 구입가능한 타마린드 검으로부터 수득된 다당류-강화 분획 (polysaccharide-enriched fraction)을 의미한다.
TSP와 조합으로 사용될 수 있는 활성 성분은 예를 들면, 항미생물제, 항염증제, 상처-치유제이다.
바람직한 항미생물제는 클린다마이신, 에리트로마이신, 벤질페니실린, 테트라사이클린, 클로람페니콜, 반코마이신 및 리네졸리드와 같은 항생제이다.
항염증제는 코르티손과 같은 스테로이드성 항염증 약물, 및 아세틸살리실산 및 이부프로펜과 같은 비-스테로이드성 항염증 약물을 포함한다.
상처-치유제는 천연 또는 합성 유래일 수 있다.
특히 바람직한 것은 식물 유래의 기타 추출물, 특히 항미생물 및/또는 항염증 및/또는 상처-치유 특성을 갖는 식물 유래의 추출물과 TSP의 조합물 (combination)이다.
식물 유래의 기타 추출물과 조합된 TSP의 사용은 항미생물 활성에 대한 상승 효과를 가질 수 있다.
TSP와의 조합으로 사용될 수 있는 식물 유래의 추출물의 바람직한 예는 헬리크리숨 이탈리쿰 (Helichrysum italicum ), 에키나시아 (Echinacea spp.), 에스큘로스 히포카스타눔 (Aesculus hippocastanum) 및 잔톡실룸 분제아눔 (Zanthoxylum bungeanum)의 추출물이다.
헬리크리숨 이탈리쿰, 에키나시아, 및 에스큘로스 히포카스타눔의 추출물은 개별적으로 그의 항미생물 작용에 대해 알려져 있다.
헬리크리숨 이탈리쿰 추출물 중 활성 성분은 비-플라보노이드 프레닐화 (non-flavonoid prenylated) 폴리페놀을 함유하는, 그 식물의 지상부 (aerial part)에 포함된다. 헬리크리숨 이탈리쿰의 추출물은 알려져 있고 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
에키나시아 추출물의 활성 성분은 에키나코시드 (echinacoside)를 함유하는, 그 식물의 지상부에 포함되어 있다. 에키나시아의 추출물은 알려져 있고 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
에스큘로스 히포카스타눔 추출물의 활성 성분은 프로안토시아니딘 A2 (proanthocyanidin A2, PA2)를 함유하는, 그 식물의 씨 및 나무껍질에 포함되어 있다.
에스큘로스 히포카스타눔의 추출물은 알려져 있고 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
잔톡실룸 분제아눔 추출물의 활성 성분은 알카미드 (alkamide)를 함유하는 과실에 포함되어 있다. 잔톡실룸 분제아눔의 추출물은 알려져 있고 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 항미생물제로서의 사용을 위해, TSP는 적합한 약학적 및/또는 피부미용 조성물로, 바람직하게는 국소용 약학적 및/또는 피부미용 조성물로 제제화된다. 본 발명에 따른 국소용 약학적 및/또는 피부미용 조성물은 하나 이상의 적합한 부형제와 혼합된 TSP를 포함하고, 예를 들면, 크림, 연고, 겔, 로션, 검, 치약, 구강청결제 또는 샴푸의 형태일 수 있다.
TSP는 일반적으로 중량 기준으로 0.1% 내지 5%, 바람직하게는 중량 기준으로 0.1% 내지 2%, 및 보다 바람직하게는 중량 기준으로 0.2% 내지 1%로 사용될 수 있다.
TSP와의 조합으로 선택적으로 존재하는 기타 활성 성분은 적합한 유효량으로 사용된다. TSP와 조합으로 사용되는 식물 유래의 기타 추출물의 경우, 그 양은 일반적으로 중량 기준으로 0.1% 내지 5%, 바람직하게는 중량 기준으로 0.1% 내지 2%, 및 보다 바람직하게는 중량 기준으로 0.2% 내지 1%로 존재한다.
본 발명에 따른 조성물에 사용될 수 있는 적합한 부형제의 예는 용매, 희석제, 활택제 (gliding agent), 보존제, 검, 감미료, 코팅제, 결합제, 붕해제 (disintegrating agent), 윤활제, 현탁화제, 분산제, 착색제, 향미제, 점착-방지제 (non-stick agent), 계면활성제, 가소제, 유화제, 킬레이트제 및 연화제이다.
바람직하게 사용되는 용매는 물이나, 알코올 또는 기타 유기 용매도 사용될 수 있고, 가능하게는 물과 혼합되어 사용될 수 있다.
부형제의 선택은 통상의 기술자의 일반적인 지식의 일부이고 주로 선택된 약학적 및/또는 피부미용 형태에 의존적일 것이다.
예를 들면, 크림은 윤활제에 의해 수성 매질에 분산된, 액상 파라핀으로 구성된 국소 담체 내에 TSP를 혼입함으로써 제조될 수 있다. 연고는 미네랄 오일 또는 왁스와 같은 국소 담체와 TSP를 혼합함으로써 제조될 수 있다. 겔은 겔화제를 함유하는 국소 담체와 TSP를 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 및/또는 피부미용 조성물은 또한, 직물 (woven) 또는 부직물의 (non-woven), 적합한 담체와 TSP의 혼합물로 코팅된 및/또는 함침 (impregnate)된 물질 또는 TSP가 분산되어 있어 경피 투여를 위해 피부와 접촉하게 되는 매트릭스일 수 있다. 특정한 예는 반창고, 거즈, 타올렛 (towelette) 등이다.
약학적 및/또는 피부미용 형태의 종류의 선택은 주로 처리될 부위에 의존적일 것이고 통상의 기술자의 일반적인 지식의 일부이다. 예를 들면, 연고, 로션 또는 타올렛은 안면 피부에 적합한 반면, 검 또는 구강청결제는 구강을 치료하는데 보다 적합할 수 있다.
본 발명에 따른 TSP에 의한 치료는 특히 피부 및 점막에 국소적으로 투여될 경우, 항미생물 반응을 촉진시키는데 효과적이다.
본 발명에 따라서, 용어 "미생물 감염 (microbial infection)"은 하나 이상의 미생물 종에 의한 숙주 생물의 유해한 콜로니화 (colonisation)를 지칭한다. 숙주 생물은 사람 또는 동물, 바람직하게는 사람일 수 있다. 감염을 유발하는 미생물은 박테리아, 효모, 바이러스 또는 곰팡이일 수 있다. TSP는 특히 박테리아 감염의 치료 및/또는 예방을 위해 권고된다.
그러므로 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 미생물의 존재에 의해 유발되는 피부 또는 점막의 장애를 치료하는데 유용하다. 피부 또는 점막과 본 발명에 따른 조성물 간의 접촉은, 접촉 부위에서 바이오버든 (bioburden), 즉 미생물의 수를 감소시킨다.
용어 "피부 (skin)"는 본 발명에 따라, 그의 통상적인 의미로 사용되고, 즉 상피 조직을 포함하는 외부 기관을 의미한다. 용어 "점막 (mucosa)"은 또한 그의 일반적인 의미로 사용되고, 위장의, 폐의 장벽, 설하의, 구강의 장벽, 직장의, 질의, 코의, 요도의 및 안구 장벽과 같은 체내 모든 점막 장벽을 의미한다.
본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는, 미생물 감염 또는 미생물의 존재에 의해 유발되는 기타 질환을 나타내거나, 또는 나타내는 것으로 추정되는 피부 또는 점막의 부위에 직접적으로 국소 투여함으로써 적용된다. 감염은 종종 상처, 열상 또는 화상과 같은 병변을 나타내는 피부 또는 점막의 일부에서 발생한다. 이러한 경우, 본 발명에 따른 조성물은 병변 및/또는 그 주변 부위에 직접적으로 적용될 수 있다.
미생물에 의해 유발되는 피부 및 점막의 다수의 장애가 알려져 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 조성물을 적용함으로써 효과적으로 치료되거나 예방될 수 있는 피부 또는 점막의 장애는 궤양, 즉 초기에 찰과상에 의해 유발되고, 그 후 미생물 감염에 의해 통상적으로 유발되는 피부 또는 점막의 개방창 (open wound)이다.
모든 단계의 궤양은 (Merck Manual 분류 시스템에서 1 내지 6) 본 발명에 따른 조성물로 치료될 수 있다. 궤양은 당뇨병 (당뇨병성 궤양, 특히 당뇨병성 족부 궤양)을 갖는 환자에서 가장 빈번하다.
구강 점막의 궤양은 또한 본 발명에 따른 조성물로 치료될 수 있다.
특히, TSP는 점막염 및 구내염의 국소 치료를 위해 사용될 수 있다.
용어 점막염 및 구내염은, 두 장애가 일부 차이점을 나타낼 수 있어도, 종종 호환적으로 사용된다.
점막염은 위장관에 영향을 미치고, 화학요법제 또는 전리 방사선에 대한 노출에 의해 유발될 수 있는 독성 염증 반응이다. 점막염은 일반적으로 화상과 유사한 홍반성 병변으로, 또는 병소 (focal)로부터 확산되는 무작위 궤양 병변으로 나타내어진다.
구내염은 약학적 치료, 특히 화학요법, 또는 방사선 요법에 의해 유발되거나 심화될 수 있는, 궤양을 갖거나 갖지 않는, 구강 점막에 영향을 미치는 염증 반응이다.
구내염의 정도는 경도 내지 중증도일 수 있고 중증 구내염을 갖는 환자는 입으로 의약품을 먹거나 마시거나 복용할 수 없다.
다수의 여성이 월경 주기의 특정 단계에서 구강 궤양으로 고통을 겪고, 동시에 생식기 내, 특히 외음부 및 질에서 동일한 유형의 궤양을 나타낸다. 그것은 때때로 매우 심각하고 요폐 (urine retention)를 유발할 수 있으며 강한 진통제 및 진정제를 요구한다.
가장 심각한 형태는 베체트 증후군 (Behcet's Syndrome)으로 알려져 있다.
본 발명에 따라, 점막염의 보다 일반적 용어는 또한 구내염을 가리키는 것으로 사용될 것이다.
홍반성 점막염은 화학요법 또는 방사선 요법에 대한 노출 후 3일 만에 나타날 수 있으나, 보다 일반적으로는 5 내지 7일 후에 나타난다. 궤양성 점막염으로의 진전은 화학요법의 시작 후 7일 내에 발생하고, 때때로 너무 심각해서 약리학적 치료의 중단을 요구하게 될 수 있다. 점막염은 구강 및 입인두관 (oropharyngeal tract)뿐 아니라 입에서 항문에 이어지는 위장관을 포함할 수 있다. 본 발명에서, 다르게 특정되지 않는다면, 입, 인두, 식도 및 직장과 같은 보다 용이하게 접근가능한 부위에 관계된 점막염을 지칭한다.
화학요법을 받는 환자의 높은 비율 (30 내지 40%)이 다양한 정도의 중증도의 점막염을 발병하기 때문에, 효과적이고 편리한 치료에 대한 특별한 요구가 있다. 현재 어떤 효과적인 치료도 이용가능하지 않고, 문제를 해결하려는 시도는 진통제, 진정제 및 구강 위생 수단의 사용 또는 증상의 감쇠를 수반한다.
게다가, 점막염은 또한 HIV를 갖는 환자에서, 특히 카포시 육종 (Kaposi's sarcoma)과 연관된 경우, 비호지킨림프종 (non-Hodgkin's lymphoma)을 겪는 환자에서, 쇠약한 노인 환자에서, 및 인터루킨-2, 인터페론, 림포카인 등에 의해 활성화되는 림프구와 같은 생체 반응 조절인자 (Biological Response Modifier, BRM)에 의한 치료를 받는 환자에서 빈번하게 발생하기 때문에, 그 문제는 암 환자에 한정되지 않는다.
하기 실시예는 본 발명을 더 설명하기 위해 제공된다.
실시예 1 - 국소 사용을 위한 크림
TSP (타마린드 씨 다당류) 0.200% (w/w)
에스큘로스 히포카스타눔 추출물 0.200% (w/w)
헬리크리숨 이탈리쿰 추출물 0.200% (w/w)
물 75.150% (w/w)
몬타노브 (Montanov) 202 5.000% (w/w)
라놀 (Lanol) 99 10.000% (w/w)
세피리프트 (Sepilift) DPHP 1.000% (w/w)
모노이 버터 (Monoi Butter) 2.000% (w/w)
세피필 (Sepifeel) One 1.000% (w/w)
아쿠아실 (Aquaxyl) 3.000% (w/w)
판테놀 1.000% (w/w)
토코페릴 아세테이트 0.600% (w/w)
세피시드 (Sepicide) HB 0.300% (w/w)
향료 (perfume) 0.250% (w/w)
소듐 히드록시드 (30% 용액) 0.100% (w/w)
합계 100.000% (w/w)
실시예 2 - 구강 페이스트 (oral paste)
TSP (타마린드 씨 다당류) 0.300% (w/w)
에스큘로스 히포카스타눔 추출물 0.200% (w/w)
잔톡실룸 분제아눔 추출물 0.100% (w/w)
소르비톨 50.000% (w/w)
증류수 35.040% (w/w)
수화 실리카 8.000% (w/w)
카르복시메틸셀룰로오스 5.000% (w/w)
포타슘 소르베이트 0.300% (w/w)
소듐 벤조에이트 0.300% (w/w)
PEG-40 수소화 캐스터 오일 0.160% (w/w)
소듐 사카린 0.100% (w/w)
향미 (flavouring) 0.500% (w/w)
합계 100.000% (w/w)
실시예 3 - 질 크림
TSP (타마린드 씨 다당류) 0.200% (w/w)
에스큘로스 히포카스타눔 추출물 0.200% (w/w)
증류수 73.300% (w/w)
액상 파라핀 15.000% (w/w)
세테아릴 알코올 - PEG-20 스테아레이트 9.000% (w/w)
디메치콘 1.000% (w/w)
페녹시에탄올 0.500% (w/w)
이미다졸리디닐 우레아 0.300% (w/w)
프로필파라벤 0.150% (w/w)
메틸파라벤 0.150% (w/w)
소듐 EDTA 0.100% (w/w)
락트산 0.100% (w/w)
합계 100.000% (w/w)
실시예 4 - NHEK에서 베타 디펜신 발현
사람 각화세포를 10% 소태아혈청 (fetal bovine serum, FBS) 및 10 ml/L 페니실린/스트렙토마이신을 포함하는 Dulbecco's Modified Eagle 배지에서 배양하였다. 사람상피각화세포 (normal human epidermal keratinocyte, NHEK), 1차 (primary) 사람 각화세포를 무혈청 환경에서 각화세포 성장 배지 (Keratinocyte Growth Medium, KGM)에서 배양하였다. 세포를 배지에서만 (음성 기준) 또는 대장균 유래의 지질다당류 (lipopolysaccharide, LPS) (양성 기준) 5 mcg/ml이 첨가된 배지에서 배양하였다.
단독이거나 또는 (LPS 불포함 배지 내 0.2% 농도의) 타마린드 씨 다당류와 조합된, (LPS 불포함 배지 내 0.2% 농도의) 상이한 표준 식물 추출액을, 페트리디쉬에서, 배양된 각화세포를 포함하는 LPS 불포함 배지 중에 희석하였다. 상세한 조성이 표 1에 보고되어 있다.
표 1
물질 ( Product ) 농도
음성 기준 (대조군) -
양성 기준 (LPS) 5 mcg/ml
타마린드 씨 다당류 (TSP) 0.2%
헬리크리숨 이탈리쿰 추출물 (HIE) 0.2%
HIE + TSP 0.2% + 0.2%
에스큘로스 히포카스타눔 추출물 (AHE) 0.2%
AHE + TSP 0.2% + 0.2%
에키나시아 추출물 (EE) 0.2%
EE + TSP 0.2% + 0.2%
잔톡실룸 알라툼 (Zanthoxylum alatum, ZA) 0.2%
ZA + TSP 0.2% + 0.2%
NHEK 세포 상등액 중 18시간의 인큐베이션 후 DEFB2 (베타-디펜신 2)의 전체 발현을 효소 면역검정 키트 (ELISA)를 사용하여 정량하였다. 결과가 표 2에 보고되어 있다.
표 2
테스트된 물질 DEFB2 발현 ( pg / ml )
음성 기준 (대조군) 0
양성 기준 (LPS) 12
타마린드 씨 다당류 (TSP) 40*
헬리크리숨 이탈리쿰 추출물 (HIE) 21
HIE + TSP 140*
에스큘로스 히포카스타눔 추출물 (AHE) 23
AHE + TSP 158*
에키나시아 추출물 (EE) 27
EE + TSP 164*
잔톡실룸 알라툼 (ZA) 32*
ZA + TSP 170*
* 대조군 대비 p < 0.001

Claims (18)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 하나 이상의 허용가능한 부형제와 혼합되는 활성 성분으로서 타마린드 씨 다당류와, 헬리크리숨 이탈리쿰 (Helichrysum italicum) 추출물, 에키나시아 (Echinacea spp.) 추출물, 에스큘로스 히포카스타눔 (Aesculus hippocastanum) 추출물, 잔톡실룸 분제아눔 (Zanthoxylum bungeanum) 추출물 또는 이들의 혼합물과의 조합을 포함하는 항미생물 약학적 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 국소 투여를 위한 것인 조성물.
  9. 청구항 7 또는 8에 있어서, 크림, 연고, 겔, 검, 치약, 구강청결제 또는 샴푸의 형태인 것인 조성물.
  10. 청구항 7에 있어서, 항미생물제, 항염증제, 및 상처-치유제로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 추가 활성성분을 포함하는 것인 조성물.
  11. 삭제
  12. 청구항 7에 있어서, 타마린드 씨 다당류의 함량은 중량 기준으로 0.1% 내지 5%인 것인 조성물.
  13. 삭제
  14. 헬리크리숨 이탈리쿰 (Helichrysum italicum) 추출물, 에키나시아 (Echinacea spp.) 추출물, 에스큘로스 히포카스타눔 (Aesculus hippocastanum) 추출물, 잔톡실룸 분제아눔 (Zanthoxylum bungeanum) 추출물 또는 이들의 혼합물과의 조합인 타마린드 씨 다당류의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 미생물 감염을 갖는 환자의 예방 또는 치료 방법으로서, 상기 환자는 인간을 제외한 개체인 것인 방법.
  15. 청구항 7에 있어서, 상기 미생물은 박테리아, 효모, 바이러스 또는 곰팡이인 것인 조성물.
  16. 청구항 7에 있어서, 상기 미생물은 박테리아인 것인 조성물.
  17. 청구항 7에 있어서, 피부 또는 점막의 미생물 감염의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것인 조성물.
  18. 청구항 7에 있어서, 점막염 또는 구내염의 치료에서 사용하기 위한 것인 조성물.
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