KR101849624B1 - 바이플라보노이드 유도체 또는 이의 염을 포함하는 지질불균형에 의한 대사성질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
바이플라보노이드 유도체 또는 이의 염을 포함하는 지질불균형에 의한 대사성질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 바이플라보노이드 유도체 또는 이의 염을 포함하는 대사성질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 지질 불균형에 의해 발생하는 대사성질환인 비알콜성 지방간, 고지혈증, 이상지질혈증, 동맥경화 또는 대사증후군의 예방, 개선 또는 치료하기 위한 바이플라보노이드 유도체 및 이의 염 중 어느 하나 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 이들 질환의 치료에 효과가 있으며, 천연물에서 유래한 것으로 세포 독성 및 부작용이 적어 약학적 조성물 또는 식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 바이플라보노이드 유도체 또는 이의 염을 포함하는 대사성질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 지질 불균형에 의해 발생하는 대사성질환인 비알콜성 지방간, 고지혈증, 이상지질혈증, 동맥경화 또는 대사증후군의 예방, 개선 또는 치료하기 위한 바이플라보노이드 유도체 및 이의 염 중 어느 하나 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
대사성질환은 당질, 지질, 단백질, 비타민, 미네랄 및 수분 등의 불균형에 의한 질환으로 생체 내 물질대사 장애에 의해서 발생하는 질환을 총칭하며, 그 중 지질 불균형에 의해 발생하는 대사성 질환으로는 지방간, 고지혈증, 이상지질혈증, 동맥경화, 당뇨병, 고혈압, 심장병 등이 있다.
지방간은 정상세포 내에는 존재하지 않는 중성지방이 간세포 내에 비정상적으로 침착되는 현상을 말하는데, 정상상태의 간은 약 5%가 지방조직으로 구성되어 있으며, 중성지방의 양이 간 중량의 5% 이상을 차지하면 지방간으로 진단된다. 지방조직은 중성지방, 지방산, 인지질, 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스터가 주요 성분으로 구성되어 있으나, 일단 지방간이 발생하면 지방조직 구성성분의 대부분이 중성지방으로 대체된다. 지방간이 악화되면 간세포 속의 지방 덩어리가 커지게 되는데, 이때 핵을 포함한 세포의 중요한 구성성분이 한쪽으로 밀려 간세포의 기능이 저하되며, 세포 내에 축적된 지방으로 인하여 팽창된 간세포들이 간세포 사이에 있는 미세 혈관과 임파선을 압박하여 간 내의 혈액과 임파액의 순환에 장애가 발생하게 된다. 이렇게 되면 간세포는 산소와 영양공급을 적절히 받을 수 없어 간기능이 저하된다.
지방간 질환 중 비알콜성 지방간 질환은 알코올에 의해 발생한 간 손상이 아닌, 지방산이 중성지방의 형태로 간의 실질세포 내에 5% 이상 축적되어 발생하는 간질환으로 정의되며, 염증반응을 동반하지 않는 단순 지방간, 간세포의 염증반응을 동반한 지방간, 간섬유화 및 간경화를 포함하는 넓은 범위의 간질환을 의미한다. 비알콜성 지방간 질환은 원인에 따라 원발성과 속발성으로 나뉘는데 원발성은 대사증후군의 특징인 고지혈, 당뇨 또는 비만 등에 의해 발생되며, 속발성은 급격한 체중 감소 또는 기아와 같은 영양적 원인 및 기타 요인에 의해 발생하는 것으로 알려져 있다. 병리학적으로는 단순 지방간과 염증을 동반한 지방간염으로 분류되는데, 장기간 방치 시, 간염, 간섬유, 간경변 등의 심각한 간 질환으로 이행될 수 있다. 당뇨 및 비만과 관련 약 76%이고, 비만인 당뇨 환자에게는 거의 대부분 발생하는 것으로 알려져 있으며(Gupte P et al., 2004), 국내에서도 생활양식의 변화로 인해 비알콜성 간질환의 발생빈도가 증가하는 추세이다.
고지혈증은 필요 이상으로 많은 지방성분 물질이 혈액 내에 존재하면서 혈관벽에 쌓여 염증을 일으키고 그 결과 심혈관계질환을 일으키는 상태를 말하며, 최근에는 비정상적인 혈액 내 지질상태를 이상지질혈증으로 정의하기도 한다. 발생 원인으로는 유전적인 요인으로 인해 혈액 내에 특정 지질이 증가하여 고지혈증이 발생하는 경우가 많지만, 비만이나 술, 당뇨병 등과 같은 다른 원인에 의해서도 고지혈증이 발생할 수 있다.
동맥경화는 혈관의 가장 안쪽 막(내피)에 콜레스테롤 침착이 일어나고 혈관 내피세포의 증식이 일어나 혈관이 좁아지거나 막히게 되어 혈류 장애를 일으키는 질환으로, 발생 원인에 대해서는 명확히 밝혀지지 않았으나, 높은 중성지방 수치, 고혈압, 당뇨, 운동부족, 과체중 및 복부비만 등이 위험요인으로 알려져 있다.
대사증후군은 고혈당, 고혈압, 고지혈증, 비만, 및 죽상경화증 등의 여러 질환이 한 개인에게서 한꺼번에 나타나는 상태로 인슐린 저항성이 근본적인 원인으로 작용한다고 추정되고 있다. 인슐린 저항성은 환경 및 유전적인 용인이 모두 관여하여 발생하는데, 인슐린 저항성을 일으키는 환경적 요인으로는 비만이나 운동 부족과 같은 생활 습관에 관련되어 있다고 알려져 있으나, 유전적인 요인은 아직 밝혀지지 않았다.
한편, 바이플라보노이드(biflavonoid)는 두 개의 플라본 그룹으로 이루어진 화합물로 대표적인 화학식은 (C6-C3-C6)2이며, 식물계에 널리 분포하고 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 바이플라보노이드 유도체(biflavoboid derivatives)로는 아멘토플라본(Amentoflavone), 로피론 L(Lophirone L), 설카톤(Sulcatone A), 히노키플라본(Hinokiflavone), 아가디스플라본(Agathisflavone), 및 커프레서플라본(Cupressuflavone) 등이 있는데, 이들 중 아멘토플라본은 항산화, 항주름, 항염, 항암 효과가 있다고 알려져 있으며, 히노키플라본은 항암, 뇌질환 치료 효과가 있다고 알려져 있다.
그러나, 현재까지 아멘토플라본과 히노키플라본의 지질불균형에 의한 대사성질환의 예방, 개선 또는 치료 효과에 대해서는 알려진 바가 없다.
이에, 본 발명자들은 지질의 불균형에 의해 발생하는 대사성질환의 치료에 효과가 있는 인체 부작용이 적은 천연물질을 개발하기 위해 바이플라보노이드 유도체의 활성에 대한 연구를 진행한 결과, 아멘토플라본, 아멘토플라본 유도체, 히노키플라본, 히노키플라본의 유도체 및 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 어느 하나 이상의 화합물이 유효성분으로 포함된 조성물이 세포 독성이 없으면서도 지질불균형 대사성질환인 비알콜성 지방간, 고지혈증, 이상지질혈증, 동맥경화 및 대사증후군의 예방, 개선 또는 치료에 탁월한 효과를 나타낸다는 사실을 발견함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에서 해결하고자 하는 기술적 과제는 바이플라보노이드 유도체 및 이의 염으로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 지질불균형에 의해 발생하는 대사성질환의 예방, 개선 또는 치료 효과를 가지면서도 천연 소재로부터 유래하여 세포 독성이 없고 인체 안정성이 우수한 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기한 기술적 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 바이플라보노이드 유도체 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 대사성질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물이 유효성분으로 포함하는 상기 바이플라보노이드 유도체는 하기 화학식 1 및 2의 화합물들을 포함한다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 및 2의 치환기 R1 내지 R11은 각각 수소(H) 또는 탄소(C)수 1 내지 4의 알킬기(-R) 중 어느 하나인 것이 바람직하다.
특히, 본 발명의 조성물이 유효성분으로 포함하는 상기 바이플라보노이드 유도체는 하기 화학식 3 내지 6의 화합물인 것이 바람직하다.
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
본 발명의 바이플라보노이드 유도체는 식물로부터 추출 분리 정제되거나 합성될 수 있으며, 상업적으로 생산되거나 또는 미생물에 의해 생성될 수 있다.
바람직하게는, 상기 바이플라보노이드 유도체 중 상기 화학식 3 내지 6의 화합물은 부처손(Selaginaceae)과 식물인 부처손(Selaginella tamariscina)으로부터 분리 정제하여 수득될 수 있다.
본 발명의 하나의 구체적인 양태로, 상기 화학식 3 내지 6의 화합물은 부처손의 지상부로부터 추출한 부처손 추출물을 분리 정제하여 수득한 것이다.
본 발명의 용어 "추출물(extract)"은 생약을 적절한 침출액으로 짜내고 침출액을 증발시켜 농축한 제제를 의미하는 것으로, 이에 제한되지는 않으나, 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 이들의 조정제물 또는 정제물일 수 있다.
상기 부처손 추출물은 당분야에 공지된 통상적인 추출용매를 사용하여 추출할 수 있으며, 추출한 액은 액체 형태로 사용하거나 또는 농축 및/또는 건조하여 사용할 수 있다. 이때, 상기 추출용매는 예를 들어, (a) 물, (b) 탄소수 1 내지 4의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), (c) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (d) 아세톤, (e) 에틸아세테이트, (f) 클로로포름 또는 (g) 1,3-부틸렌글리콜을 추출 용매로 하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 메탄올, 에탄올 또는 부탄을 이용하여 추출하는 것이 좋다. 추출용매에 따라 추출물의 유효성분의 추출정도와 손실정도가 차이가 날 수 있으므로, 알맞은 추출용매를 선택하여 사용하도록 한다. 상기 추출 방법은 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 냉침 추출, 초음파 추출, 환류 냉각 추출 등이 있다.
상기 부처손 추출물은 상기 추출용매에 의하여 추출하는 방법 외에 통상적인 정제과정을 거쳐서도 수득할 수 있다. 예컨대, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외여과막을 이용한 분리, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제방법을 통해 얻어진 분획을 통하여서도 부처손 추출물을 수득할 수 있다.
상기 부처손 추출물은 부처손을 분쇄한 후 추출용매, 예컨대 물, 탄소수 1 내지 4개의 무수 또는 함수 저급 알콜 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택된 용매를 추출용매로 사용하여 추출할 수 있다.
본 발명의 하나의 구체적 양태로, 부처손 추출물은 건조된 부처손의 지상부를 분쇄한 후 2 내지 4배의 부피비로 70 내지 90 %인 메탄올(CH3OH)을 첨가하여 실온에서 2 내지 4시간씩, 2 내지 4회로 초음파 추출하여 감압 농축하여 수득할 수 있다.
본 발명의 하나의 구체적인 양태로, 바이플라보노이드 유도체는 상기 부처손 추출물을 증류수로 현탁시킨 후 유기용매(n-Hexane, CHCl3, EtOAc, n-Butanol)의 극성의 차이를 이용해 분획한 후, 에틸아세테이트(EtOAc) 분획물을 클로로포름, 메탄올 및 물을 혼합한 구배(gradient) 용매조건으로 진공액체칼럼 크로마토그래피(Vacuum Liquid Column(VLC) chromatography)를 실시하여 수득할 수 있다.
본 발명의 하나의 구체적 양태로, 상기 대사성질환은 지질불균형에 의해 발생한 대사성 질환일 수 있다.
본 발명의 하나의 구체적 양태로, 상기 지질불균형에 의해 발생한 대사성질환은 비알콜성 지방간, 고지혈증, 이상지질혈증, 동맥경화 또는 대사증후군일 수 있다.
본 발명의 바이플라보노이드 유도체는 비만관련 인자들의 전사단계의 관련 단백질의 발현의 변화를 제어하여 지방분화를 억제하고 지질함량을 감소시키는 효과가 있다.
본 발명의 바이플라보노이드 유도체를 포함하는 조성물은 지질 불균형에 의해 발생한 대사성질환의 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타내며, 천연 물질로서 세포독성이 거의 없다.
본 발명의 하나의 구체적 양태로, 상기 바이플라보노이드 유도체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 바이플라보노이드 유도체 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 바람직하게는 비경구 투여, 보다 바람직하게는 도포에 의한 국부 투여(topical application) 방식으로 적용된다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 성인 기준으로 0.001-100㎎/kg 범위 내이다. 또한, 외용제인 경우에는 성인 기준으로 1.0 내지 3.0ml의 양으로 1일 1회 내지 5회 도포하여 1개월 이상 계속 하는 것이 좋다. 다만, 상기 투여량은 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 당분야의 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이 때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑시르제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 하나의 구체적 양태로, 상기 바이플라보노이드 유도체를 포함하는 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물에는 유효성분으로서 상기 바이플라보노이드 유도체뿐만 아니라 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 바이플라보노이드 유도체 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
본 발명의 상기 바이플라보노이드 유도체는 약학적 및/또는 식품학적으로 허용되는 염의 형태 또는 체내에서 바이플라보노이드 유도체가 되는 형태일 수 있다. 그와 같은 염으로는 약학적 및/또는 식품학적으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 있다. 상기 유리산은 무기산과 유기산이 사용될 수 있다. 무기산의 예로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등이 사용될 수 있다. 유기산의 예로는 구연산, 초산, 말레인산, 후마산, 글루콘산, 메탄술폰산 등이 사용될 수 있다. 상기 금속염은 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염이 있으며, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명의 바이플라보노이드 유도체는 천연물질로서 인체에 무해하며, 독성 및 부작용이 거의 없으므로 장기간 사용 시에도 안심하고 사용할 수 있으며, 특히 상기한 바와 같은 약학적 조성물 및 식품 조성물에 안전하게 적용할 수 있다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 바이플라보노이드 유도체 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상을 포함하는 조성물을 개체에 투여하여 개체의 지질불균형에 의해 발생한 대사성질환을 예방, 개선 또는 치료상태하는 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, '개체'는 지질불균형에 의해 발생한 대사성질환, 예를 들어 비알콜성 지방간, 고지혈증, 이상지질혈증, 동맥경화, 대사증후군 등을 예방, 개선 또는 예방하고자 하는 인간을 포함한 포유동물, 예를 들어 개, 돼지, 말, 소 등을 의미한다.
본 발명에 있어서, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 활성 물질이 표적 대상, 예를 들어, 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 바이플라보노이드 유도체, 이의 염 또는 이들의 혼합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 지질불균형에 의해 발생하는 대사성질환인 비알콜성 지방간, 고지혈증, 이상지질혈증, 동맥경화 또는 대사증후군의 치료에 효과가 있으며, 천연물에서 유래한 것으로 세포 독성 및 부작용이 적어 약학적 조성물 또는 식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 바이플라보노이드 유도체가 첨가된 HepG2 세포주의 세포생존율을 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 바이플라보노이드 유도체의 지방생성억제활성을 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 아멘토플라본의 지방 생성 및 분해와 관련된 단백질 발현과의 연관성을 확인하기 위해 웨스턴 블롯을 이용하여 SREBP-1c 및 PPARα를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 바이플라보노이드 유도체의 지방생성억제활성을 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은 아멘토플라본의 지방 생성 및 분해와 관련된 단백질 발현과의 연관성을 확인하기 위해 웨스턴 블롯을 이용하여 SREBP-1c 및 PPARα를 측정한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1: 바이플라보노이드 유도체의 제조
1-1. 부처손 추출물 및 분획물의 제조
건조된 부처손(Selaginella tamariscina)의 지상부 3.0kg(건중량)을 분쇄기로 분쇄한 후 80% 메탄올(CH3OH)을 가하여 3시간씩 3회 초음파 추출하여 감압 농축한 다음 엑기스 346.6g를 확보하였다. 확보된 농축 엑기스를 증류수로 현탁시킨 후 유기용매인 n-헥세인(n-Hexane), 클로로포름(CHCl3), 에틸아세테이트(EtOAc) 및 n-부탄올(n-Butanol)의 극성의 차이를 이용해 분획하여, n-헥세인 분획물 64.4g, 클로로포름 분획물 37g, 에틸아세테이트 분획물 31.7g, 및 n-부탄올 분획물 50g을 확보하였다.
1-2 바이플라보노이드 유도체의 분리
상기 에틸아세테이트 분획물 31.7g을 클로로포름, 매탄올 및 물을 구배(gradient, 400:4:1→2:5:1) 용매조건으로 하여 진공액체칼럼 크로마토그래피(Vacuum Liquid Column(VLC) chromatography)를 실시하여 10개의 소분획(E1 내지 E10)을 얻었다. 그 중 소분획 E3, E4 및 E6을 물 및 아세토나이트릴을 구배(95:5→0:100) 용매조건으로 RP C18 MPLC 크로마토그래피를 실시하여 다시 20개의 소분획(E3-1 내지 E3-20, E4-1 내지 E4-20 및 E6-1 내지 E6-20)으로 나누었고, 소분획 E4-8에서 하기 화학식 3의 화합물(17.8 mg), E3-2에서 하기 화학식 4의 화합물(9.1 mg), E6-12에서 하기 화학식 5의 화합물(9.5 mg), E6-16에서 하기 화학식 6의 화합물(28.1 mg)을 분리하여 수득하였다. 이와 같이 얻어진 바이플라보노이드 유도체는 통상의 방법인 질량분석과 NMR 및 HPLC를 통해 그 구조 및 함량(99.8% 이상)을 확인하였다. 하기의 화학식 3은 아멘토플라본, 화학식 4는 7,7”-오-디메틸 아멘토플라본, 화학식 5는 히노키플라본화합물 화학식 6은 7”-오-메틸 히노키플라본이다.
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
실시예 2: 바이플라보노이드 유도체의 지방생성 억제활성 측정
2-1. HepG2 세포주의 배양방법
HepG2 세포주는 인체 유래 간암세포로 한국세포주은행으로부터 분양받아 10% FBS, 100 IU/mL 페니실린(penicilin) 및 100 μg/mL 스트렙토마이신(streptomycin)을 포함하는 DMEM을 배양액으로서 하여 37℃ 배양기에서 공기(95%)와 CO2(5%)의 혼합기체를 지속적으로 공급하면서 배양하였다. 세포주는 2일에 한 번씩 계대배양하며 사용하였다.
2-2. 세포생존율 측정방법
배양이 끝난 HepG2 세포주의 생존율은 MTT [3-(4,5-dimethythiazol-2-yl)- 2,5-diphenyl terazolium bromid] 환원방법을 이용하여 측정하였다. 각 웰(well)에 5mg/mL의 MTT 용액을 가해주고 다시 37℃에서 2시간 더 배양하여 배지를 제거하고 MTT를 환원시켜 생성된 포르마잔(formazan)을 DMSO를 이용하여 용해시켜 570nm의 파장에서 흡광도를 측정하였다. 흡광도 측정시 공시료(대조구)는 DMSO로 처리하였고 세포의 생존율은 하기 식 1과 같이 계산하였다.
[식 1]
2-3.지방생성 억제활성 평가방법
HepG2 세포주가 일정하게 자라면 세포를 1 x 105cells/mL로 희석하여 배양용기에 이식하고 24 시간 후 음성 대조군은 10% FBS, 100IU/mL 페니실린 및 100μg/mL 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM에 0.5% BSA를 첨가하고 시험군과 양성 대조군은 같은 DMEM에 5% BSA와 올레산(Oleic acid) 600mM를 첨가해 배지를 교환하고 활성을 측정하고자 하는 시료를 농도별로 배양 세포에 처리하였다. 올레산으로 지방축적을 유도하여 24 시간 후에 오일 레드 오(Oil red O) 염색법으로 지방생성 억제 활성을 확인하였다.
2-4. 오일
레드
오 (Oil red O) 염색 및 분석방법
HepG2 세포의 분화능을 오일 레드 오 시약으로 염색하여 측정. 배양된 세포의 배지를 제거한 후 PBS 완충액으로 2회 세척한 다음, 10% 포르말린으로 10분 고정시킨 후 10% 포르말린으로 다시 1시간 동안 고정하고 증류수로 세척하였다. 이후, 60% 이소프로필 알코올로 5분 동안 세척 후 완벽하게 말려 오일 레드 오 용액 (이소프로필 알코올:물 = 3:2 중 0.6% 오일 레드 오)을 웰(well)당 200μl씩 처리한 후 37℃에서 15분 동안 염색시켰다. 이를 1차적으로 현미경을 통해 확인한 후, 염색액을 제거하고 증류수로 2회 세척한 다음 정량을 위해 100% 이소프로필 알코올을 처리하고 10분 동안 회전식 진탕기(rotary shaker)를 사용하여 염색된 지방을 추출하였다. 그 후 추출된 지방을 500nm에서 ELISA 분광광도계를 이용하여 흡광도를 측정하며 대조군 대비 시험군의 지방 생성율(%)을 하기 식 2에 따라 산출하였다.
[식 2]
2-5.
웨스턴
블롯(Western blot)을
이용한 단백질 발현량 측정방법
올레산으로 지방축적을 유도시킨 비알코올성 지방간 HepG2 세포에서 발현되는 SREBP-1c 및 PPARα의 단백질 발현에 대한 바이플라보노이드 중 아멘토플라본의 효과를 조사하기 위해 웨스턴 블롯을 수행하였다. PBS로 세척한 후 RIPA 버퍼(buffer)를 이용하여 단백질을 추출하였다. 추출한 단백질은 10% SDS-폴리아크릴아미드 겔(SDS-polyacrylamide gel)에 전기영동하고, 폴리비닐리덴 플로라이드(PVDF) 전이막(transfer membrane)에 전이시켰다. 전압과 전류를 50mA 및 120V로 15분 동안 진행한 후 400mA 및 120V로 전류를 변경하여 1시간 30분 동안 진행하였다. 전이된 막(membrane)은 5% 탈지유(skim milk)로 1시간 동안 블로킹(blocking)한 후 1차 항체인 SREBP-1c과 PPARα를 1:1000 비율로 첨가해 4℃에서 하룻밤 동안 반응시키고, TBS-T로 10분씩 3회 세척하였다. 그 후 2차 항체를 1:1000의 비율로 첨가하여 2시간 동안 상온에서 반응시킨 후, TBS-T로 10분씩 3회 세척하였다. 그 후 막(membrane)을 ECL 시약을 이용하여 화학발광에 의해 시각화한 다음 이를 바이오 이미징 시스템을 사용하여 측정하였다.
2-6. 통계처리방법
각 시험 물질에 대한 농도별 실험은 3개의 웰에 걸쳐 수행되었으며, 그 결과를 3개 측정값의 평균 ± 표준편차로 나타내었다. 통계적 유의성을 검토하기 위해 대조값으로부터의 변동을 one-way ANOVA test에 의해 판정하였으며, P 값이 5% 미만인 경우 (p < 0.05) 통계적으로 유의성이 있는 것으로 간주하였다.
실시예
3:
바이플라보노이드
유도체의 지방생성 억제활성 확인
상기 실시예 1에 따라 수득한 화학식 3 내지 6의 바이플라보노이드 유도체가 지방생성에 미치는 영향을 살펴보기 위하여 HepG2 세포주를 검색계로 하여 오일 레드 오를 이용한 세포염색을 실시하였다. 배양 중인 HepG2에 올레산을 처리하여 지방생성을 유도하고, 동시에 상기 화학식 3 내지 6의 화합물을 각각 10, 50, 100μM로 투여하여 지방생성 정도를 측정하였다. 오일 레드 오로 염색된 세포를 관찰한 후 이들로부터 지방을 추출하여 정량한 결과를 도 1 및 2에 나타내었다. 도 1은 상기 화학식 3 내지 6의 화합물이 첨가된 HepG2 세포주의 세포생존율을 그래프로 나타낸 것이다. 도 2는 상기 화학식 3 내지 6의 화합물의 지방생성억제활성을 그래프로 나타낸 것이다. 도 1 및 2에 나타난 바와 같이 화합물 모두 농도 의존적으로 지방생성을 유의성 있게 억제하는 것으로 확인하였다.
실시예
4: 간세포 내 지방대사 및 합성 인자들의 발현에 미치는
아멘토플라본의
활성 측정
아멘토플라본의 지방 생성 및 분해와 관련된 단백질 발현과의 연관성을 확인하기 위해 웨스턴 블롯을 이용하여 SREBP-1c 및 PPARα를 측정하였다.
SREBP-1c는 지방조직에서 발현하여 지방산 대사물을 생성함으로써 지방세포 분화를 유도하는 것으로 알려져 있다. 간 지방대사 조절 핵심인자인 PPARα는 SREBP-1c의 기능을 저해하여 지방합성을 감소시킨다.
아멘토플라본을 처리하지 않은 대조군과 농도 별로 처리하였을 때를 비교하면 도 4에 나타난 바와 같이, SREBP-1c는 β-actin대비 유의성 있게 감소함을 보였고, PPARα는 β-actin대비 증가함을 보였다. 이와 같은 결과는 아멘토플라본이 SREBP-1c의 발현을 억제함으로써 관련인자인 PPARα 발현 증가에 영향을 보여준 것으로 생각된다. 아멘토 플라본으로 비만 관련 인자들의 전사단계의 관련 단백질의 발현의 변화를 제어함을 확인하였고, 이에 지방분화 억제 및 지질함량이 감소를 확인하였다.
제조예
1: 약학적 제제의 제조
1-1.
산제의
제조
상기 실시예 1의 바이플라보노이드 유도체를 유효 성분으로 포함하는 산제를 제조하기 위하여, 하기 표 1의 성분을 혼합한 다음 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
성분 | 함량(g) |
바이플라보노이드 유도체 | 2 |
유당 | 1 |
1-2. 정제의 제조
상기 실시예 1의 바이플라보노이드 유도체를 유효 성분으로 포함하는 정제를 제조하기 위하여, 하기 표 10의 성분을 혼합한 다음 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
성분 | 함량(mg) |
바이플라보노이드 유도체 | 100 |
옥수수전분 | 100 |
유당 | 100 |
스테아린산 마그네슘 | 2 |
1-3. 캡슐제의 제조
상기 실시예 1의 바이플라보노이드 유도체를 유효 성분으로 포함하는 캡슐제를 제조하기 위하여, 하기 표 11의 성분을 혼합한 다음 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
성분 | 함량(mg) |
바이플라보노이드 유도체 | 100 |
옥수수전분 | 100 |
유당 | 100 |
스테아린산 마그네슘 | 2 |
제조예
2: 기능성 식품의 제조
2-1. 건강 음료의 제조
상기 실시예 1의 바이플라보노이드 유도체를 유효 성분으로 포함하는 건강 음료를 제조하기 위하여, 통상의 건강음료 제조방법에 따라 하기 표 12의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강음료를 제조하였다.
성분 | 함량 |
바이플라보노이드 유도체 | 4g |
구연산 | 1000mg |
올리고당 | 100g |
매실농축액 | 2g |
타우린 | 1g |
정제수를 가하여 전체 | 900㎖ |
Claims (10)
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 5의 바이플라보노이드 유도체, 화학식 6의 바이플라보노이드 유도체는 부처손(Selaginella tamariscina) 추출물로부터 수득된 화합물인 것을 특징으로 하는 대사성질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제6항에 있어서,
상기 화학식 5의 바이플라보노이드 유도체, 화학식 6의 바이플라보노이드 유도체는 부처손(Selaginella tamariscina) 추출물로부터 수득된 화합물인 것을 특징으로 하는 대사성질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물. - 삭제
- 삭제
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020160163293A KR101849624B1 (ko) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | 바이플라보노이드 유도체 또는 이의 염을 포함하는 지질불균형에 의한 대사성질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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KR1020160163293A KR101849624B1 (ko) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | 바이플라보노이드 유도체 또는 이의 염을 포함하는 지질불균형에 의한 대사성질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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Publication Number | Publication Date |
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KR101849624B1 true KR101849624B1 (ko) | 2018-04-17 |
Family
ID=62082967
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KR1020160163293A KR101849624B1 (ko) | 2016-12-02 | 2016-12-02 | 바이플라보노이드 유도체 또는 이의 염을 포함하는 지질불균형에 의한 대사성질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Country Status (1)
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KR (1) | KR101849624B1 (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20200028108A (ko) | 2018-09-06 | 2020-03-16 | 서울대학교산학협력단 | 가시박으로부터 분리한 플라보노이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
-
2016
- 2016-12-02 KR KR1020160163293A patent/KR101849624B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (20100801), 20(15), pp. 4558-4560 |
Journal of Ethnopharmacology 175 (2015) 470-480 |
Journal of Medicinal Plants Research Vol. 5(14), pp. 3007-3014, 18 July, 2011* |
Planta Med 2007; 73(12): 1284-1286 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20200028108A (ko) | 2018-09-06 | 2020-03-16 | 서울대학교산학협력단 | 가시박으로부터 분리한 플라보노이드 유도체를 유효성분으로 포함하는 간 질환 예방 또는 치료용 조성물 |
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