KR101826747B1 - 신규한 코지산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물 - Google Patents

신규한 코지산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112011050289347-pat00015

(상기 식 중, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 히드록시 및 수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나이고, R1 및 R2가 모두 수소인 경우는 제외한다.)
본 발명에 따른 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물은 피부에 대한 안전성을 가지면서 멜라닌 생성 억제 효과가 우수하여 피부의 색소침착을 억제하므로, 미백을 목적으로 하는 피부 외용제에 유용하게 적용될 수 있다.

Description

신규한 코지산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물{NOVEL KOJIC ACID DERIVATIVES, PREPARATION METHOD THEREOF, AND COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME FOR SKIN WHITENING}
본 발명은 신규한 코지산 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물에 관한 것이다.
사람의 피부색은 혈액내의 적혈구, 카로틴 및 멜라닌에 의해서 복합적으로 결정되나 인종간의 피부색 차이나 기미, 주근깨 등의 과색소증은 멜라닌에 의한 영향이다. 이들 멜라닌은 피부의 외각인 표피층에 존재하며 자외선을 차단하여 진피 이하의 피부기관을 보호해주는 동시에 피부 생체 내에 생겨난 자유 라디칼 소거에 의해 피부내 단백질과 유전자들을 보호해주는 유용한 역할을 한다. 그러나, 내?외부의 스트레스에 의해 생겨난 멜라닌은 피부 각질화를 통해서 외부로 배출되기 전까지는 없어지지 않는 안정한 물질로 생체 내에서 티로신(Tyrosine) 혹은 도파(DOPA)를 기질로 하여 티로시나제(Tyrosinase) 등의 효소를 촉매로 한 중합화 산화과정을 통해 생성된다. 특히 피부에서 자유 라디칼(free radical), 염증반응 및 자외선 등은 멜라닌 생성을 증가시키는 요인으로 특히, 자외선에 의해 부분적으로 증가된 멜라닌은 기미 등으로 발전하여 미관상 원하지 않는 결과가 생길 수도 있고 더 심하게는 피부암 등을 유발하여 생명에 위험을 줄 수도 있다. 티로시나제 (Tyrosinase)는 이러한 멜라닌을 생성하는 단계에서 주요한 효소로 알려져 있으며 이 효소를 억제하려는 많은 연구가 진행되어 왔다. 지금까지 티로시나제 억제제로는 히드로퀴논(hydroquinone), 히드로퀴논 모노벤질에테르(monobenzyl ether of hydroquinone; MBHH), 4-이소프로필카테콜(4-isopropylcatechol) 및 루시놀(rucinol) 등의 페놀 화합물이나 티오 화합물들이 효과가 있다고 보고되고 있다. 그러나, 상기 약제들은 피부 자극과 같은 부작용 때문에 효과적이고 안전한 치료제로는 사용되지 못하고 있다.
또 하나 잘 알려진 티로시나제 억제제가 코지산(Kojic acid)이다. 코지산은 앞에서 언급한 페놀 화합물 보다 티로시나제를 억제하는 효능은 떨어지지만 피부자극이 나타나지 않아 화장품에의 응용이 활발하다. 이러한 이유로 코지산의 티로시나제의 억제 활성을 높이려는 목적으로 다양한 코지산 유도체들이 합성되었다. 즉, 코지산의 히드록시메틸 위치에 여러 가지 그룹을 도입하여 코지산의 티로시나제 활성을 증가시킨 시도가 있었다.
그러나 여전히 히드로퀴논(hydroquinone), 히드로퀴논 모노벤질에테르(monobenzyl ether of hydroquinone; MBHH), 4-이소프로필카테콜(4-isopropylcatechol) 및 루시놀(rucinol) 등의 페놀 화합물보다는 멜라닌 생성 억제 효능이 부족한 것이 사실이었다.
본 발명의 목적은 신규한 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 물질의 제조 방법을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 물질을 유효성분을 포함하는 피부 외용제 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 물질을 유효성분으로 포함하는 미백용 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
상기와 같은 목적을 해결하기 위하여 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112011050289347-pat00001
(상기 식 중, 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 히드록시 및 수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나이고, R1 및 R2가 모두 수소인 경우는 제외한다.)
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 R1 및 R2는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 히드록시 및 수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나이고, R1 및 R2가 모두 수소인 경우는 제외하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 R1 및 R2는 메톡시, 히드록시 및 수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나이고, R1 및 R2가 모두 수소인 경우는 제외하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 하기한 바와 같은 코지산 유도체와 그의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것일 수 있다.
(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 4-히드록시-5-아다만틸벤조산,
(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 4-메톡시-5-아다만틸벤조산,
(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 2,4-디히드록시-5-아다만틸벤조산,
(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 2-히드록시-4-메톡시-5-아다만틸벤조산, 및
(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 2,4-디메톡시-5-아다만틸벤조산.
또한, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 할로코지산 및 하기 화학식 3으로 표시되는 아다만탄기가 포함된 벤조산 무기염을 반응시켜 코지산 에스테르 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112011050289347-pat00002
(상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 히드록시 및 수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나이고, R1 및 R2가 모두 수소인 경우는 제외한다.)
<화학식 2>
Figure 112011050289347-pat00003
(상기 식 중, X는 할로겐 원소이다.)
<화학식 3>
Figure 112011050289347-pat00004
(상기 식 중, M은 무기 원소이다.)
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 할로코지산 대 아다만탄기가 포함된 벤조산 무기염의 비율은 1:1 내지 1:1.5일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 M은 나트륨(Na) 또는 칼륨(K)이고, 상기 X는 염소(Cl)인 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 제조방법은 a) 코지산을 염화티오닐과 유기용매 하에서 환류반응시켜 염화코지산을 제조하는 단계;
b) 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 히드록시 및 수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 치환기를 포함한 벤조산을 유기용매 및 산 조건 하에서 아다만타놀(adamantanol)과 반응시켜 아다만탄기가 포함된 벤조산을 제조한 후, 상기 아다만탄기가 포함된 벤조산을 무기화합물과 반응시켜 무기염을 제조하는 단계; 및
c) a)단계에서 얻어진 염화코지산 및 b)단계에서 얻어진 아다만탄기가 포함된 벤조산 무기염을 유기용매 하에서 반응시켜 코지산 에스테르 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 a) 단계의 유기용매는 클로로폼, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 및 벤젠으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 이들의 혼합용매일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 b) 단계의 유기용매는 클로로폼, 디클로로메탄, 톨루엔 및 벤젠으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 이들의 혼합용매일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 b) 단계에서 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 히드록시 및 수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 치환기를 포함한 벤조산 대 아다만타놀(adamantanol)의 비율은 1:1 내지 1: 1.5인 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 b) 단계에서 무기화합물은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 c) 단계의 유기용매는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합용매 일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 20중량% 일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 피부 미백용 조성물은 멜라닌 생성 억제를 통해 피부를 미백시키는 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 피부 미백용 조성물은 피부에 대한 안전성을 가지면서 멜라닌 생성 억제 효과가 우수하여 피부의 색소침착을 억제하므로, 미백을 목적으로 하는 피부 외용제에 유용하게 적용될 수 있다.
이하에서는, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 용이하게 실시할 수 있도록 하기 위하여, 본 발명의 바람직한 실시예들에 관하여 상세히 설명하기로 한다.
본 명세서에서 "알킬"은 1가의 포화 지방족 탄화수소 사슬을 의미한다. 탄화수소 사슬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 본 발명의 일측면에서 "알킬"은 1-5개의 탄소 원자("C1-C5 알킬")를 가질 수 있고, 다른 일측면에서 1-4개의 탄소 원자("C1-C4 알킬")를 가질 수 있으며, 또 다른 일측면에서 1-3개의 탄소 원자("C1-C3 알킬")를 가질 수 있다. 구체적으로 "알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸 또는 t-아밀을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "알콕시"는 -OR 기를 의미하고, 여기서 R은 상기에서 정의된 알킬기를 의미한다. 구체적으로 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시 또는 1,2-다이메틸부톡시 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "히드록시"는 라디칼 -OH를 의미한다.
본 명세서에서 "할로" 또는 "할로젠"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능"이란 통상의 의약적 복용량(medicinal dosage)으로 이용할 때 상당한 독성 효과를 피함으로써, 동물, 더 구체적으로는 인간에게 사용할 수 있다는 정부 또는 이에 준하는 규제 기구의 승인을 받을 수 있거나 승인받거나, 또는 약전에 열거되거나 기타 일반적인 약전으로 인지되는 것을 의미한다.
본 명세서에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 약학적으로 허용 가능하고 모 화합물(parent compound)의 바람직한 약리 활성을 갖는 본 발명의 일측면에 따른 염을 의미한다. 상기 염은 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성되거나; 또는 아세트산, 프로파이온산, 헥사노산, 사이클로펜테인프로피온산, 글라이콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 1,2-에테인-다이설폰산, 2-하이드록시에테인설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캄퍼설폰산, 4-메틸바이사이클로 [2,2,2]-oct-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로파이온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산과 같은 유기산으로 형성되는 산 부가염(acid addition salt); 또는 (2) 모 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 치환될 때 형성되는 염을 포함한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112011050289347-pat00005
상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 히드록시 및 수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나이고, R1 및 R2가 모두 수소인 경우는 제외한다. 바람직하게는 바람직하게는 메톡시, 히드록시 및 수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나일 수 있다. 상기 식 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 메톡시, 에톡시, , n-프로폭시, 이소프로폭시, 히드록시 및 수소로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이때 R1 및 R2가 모두 수소인 경우는 제외한다. 바람직하게는 메톡시, 히드록시 및 수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나일 수 있으며, 이때 R1 및 R2가 모두 수소인 경우는 제외한다..
상기 코지산 유도체는 예를 들어 하기한 바와 같은 화합물일 수 있으며, 그의 약학적으로 허용되는 염, 이의 용매화물 및 이의 용매화물에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 4-히드록시-5-아다만틸벤조산,
(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 4-메톡시-5-아다만틸벤조산,
(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 2,4-디히드록시-5-아다만틸벤조산,
(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 2-히드록시-4-메톡시-5-아다만틸벤조산, 및
(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 2,4-디메톡시-5-아다만틸벤조산.
본 발명에 따른 신규한 화합물인 상기 코지산 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 제조방법에 의하여 제조될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 할로코지산 및 하기 화학식 3으로 표시되는 아다만탄기가 포함된 벤조산 무기염을 반응시켜 코지산 에스테르 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 상술한 화학식 1로 표시되는 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
<화학식 2>
Figure 112011050289347-pat00006
(상기 식 중, X는 할로겐 원소이다.)
<화학식 3>
Figure 112011050289347-pat00007
(상기 식 중, M은 무기 원소이다.)
상기 M은 나트륨(Na) 또는 칼륨(K) 인 것이 바람직하고, 상기 X는 불소, 염소, 브롬, 요오드일 수 있고, 특히 염소(Cl)인 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
구체적으로, 상기 제조방법은 a) 코지산을 할로티오닐과 유기용매 하에서 환류반응시켜 할로코지산을 제조하는 단계;
b) 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 히드록시 및 수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 치환기를 포함한 벤조산을 유기용매 및 산 조건 하에서 아다만타놀(adamantanol)과 반응시켜 아다만탄기가 포함된 벤조산을 제조한 후, 상기 아다만탄기가 포함된 벤조산을 무기화합물과 반응시켜 무기염을 제조하는 단계; 및
c) a)단계에서 얻어진 할로코지산 및 b)단계에서 얻어진 아다만탄기가 포함된 벤조산 무기염을 유기용매 하에서 반응시켜 코지산 에스테르 화합물을 제조하는 단계;를 포함한다.
이하, 본 발명에 따른 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 보다 구체적으로 설명한다.
먼저, a) 코지산을 할로티오닐과 유기용매 하에서 환류반응시켜 할로코지산(Ⅱ)을 제조한다. 이 반응을 예를 들어 하기 반응식 1에 나타내었다.
<반응식 1>
Figure 112011050289347-pat00008
상기 유기용매는 클로로폼, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란 및 벤젠으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것일 수 있다. 특히, 디클로로메탄 및 테트라하이드로퓨란의 1:1 내지 1:5 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.
그 다음, b) 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 히드록시 및 수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 치환기를 포함한 벤조산을 유기용매 및 산 조건 하에서 아다만타놀(adamantanol)과 반응시켜 아다만탄기가 포함된 벤조산(Ⅲ)을 제조한다. 그 후, 상기 아다만탄기가 포함된 벤조산을 무기화합물과 반응시켜 무기염(Ⅴ)을 제조한다. 상기 치환기를 포함한 벤조산은 히드록시벤조산, 디히드록시벤조산, 메톡시벤조산, 디메톡시벤조산 및 히드록시메톡시벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물인 것이 바람직하다. 이 반응을 예를 들어 하기 반응식 2에 나타내었다.
<반응식 2>
Figure 112011050289347-pat00009
상기 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 히드록시 및 수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 치환기를 포함한 벤조산 대 아다만타놀(adamantanol)의 비율은 1:1 내지 1:1.5인 것일 수 있고, 바람직하게는 1:1.2일 수 있다. 아다만타놀이 상기 비율보다 적으면 미 반응물이 남게 되고, 상기 비율보다 많으면 여분의 아다만타놀이 남게 되어 생성물과의 분리가 어렵다.
상기 유기용매는 클로로폼, 디클로로메탄, 톨루엔 및 벤젠으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 이들의 혼합용매일 수 있다.
상기 산으로는 황산, 트리플로로아세틱산 등이 사용될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
반응 온도는 20 내지 65℃가 될 수 있고, 바람직하게는 약 60℃일 수 있다.
탄소수 1 내지 3의 알콕시, 히드록시 및 수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 치환기를 포함한 벤조산과 아다만타놀(adamantanol)이 반응하여 아다만탄기가 포함된 벤조산(Ⅲ)이 생성된다. 그 후, 이렇게 하여 얻어진 아다만탄기가 포함된 벤조산을 메탄올 또는 에탄올 용매에서 수산화나트륨(NaOH) 또는 수산화칼륨(KOH)과 같은 무기화합물과 반응시켜 무기염인 금속염을 제조한다.
마지막으로, c) a)단계에서 얻어진 할로코지산(Ⅱ) 및 b)단계에서 얻어진 아다만탄기가 포함된 벤조산 무기염(Ⅴ)을 유기용매 하에서 반응시켜 코지산 에스테르 화합물(Ⅰ)을 제조한다. 이 반응을 하기 반응식 3에 나타내었다.
<반응식 3>
Figure 112011050289347-pat00010
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 히드록시 및 수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나이고, R1 및 R2가 모두 수소인 경우는 제외한다. 바람직하게는 상기 알콕시는 메톡시일 수 있다.
상기 할로코지산 대 아다만탄기가 포함된 벤조산 무기염의 비율은 1:1 내지 1:1.5인 것일 수 있고, 바람직하게는 1:1.2일 수 있다. 벤조산 무기염이 상기 비율보다 적으면 할로코지산이 미 반응물이 남게 되고, 상기 비율보다 많으면 여분의 베조산 무기염이 남게 되는데 생성물과의 물성이 유사하여 분리가 어렵다.
상기 유기용매는 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합용매인 것일 수 있고, 특히 테트라하이드로퓨란과 N,N-디메틸포름아미드의 혼합용매가 가장 빠른 시간에 반응을 완결시킬 수 있으므로 바람직하다. 이때, N,N-디메틸포름아미드와 테트라하이드로퓨란의 혼합비율은 1:1 내지 1:6이며, 바람직한 혼합비율은 1:5이다.
본 발명의 일실시예에 따른 코지산 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염은 기존에 없던 신규한 화합물로서, 피부 외용제로서 사용될 수 있다.
상기 피부 외용제는 예를 들어 화장료 조성물 또는 의학용 조성물로서 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 일실시예에 따른 코지산 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염은 미백용 조성물의 유효 성분으로 사용될 수 있다.
미백용 조성물에서 코지산 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능항 염은 유효 성분으로서 그의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 20중량%인 것이 바람직하다. 상기 유효 성분이 총 중량에 비해 0.01중량% 미만으로 포함되면 미백 효과가 미미하고, 20중량% 초과이면 안전성 또는 제형상의 어려움을 초래할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 코지산 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 염은 멜라닌 생성 억제를 통해 피부를 미백 시키는것을 특징으로 한다. 후술할 시험예에서 알 수 있듯이, 본 발명에 따른 코지산 유도체 등은 기존의 미백용 조성물의 유효성분이 티로시나제 활성 억제를 통해 피부 미백 효과를 달성한 것과 달리, 티로시나제 활성 억제를 나타내지 않는다. 그럼에도, 우수한 피부 미백 효과를 나타내기 때문에 본 발명에 따른 코지산 유도체 등이 새로운 기전에 의하여 멜라닌 생성을 억제한다는 것이다.
또한, 상기 미백용 조성물은 과색소 침착 예방 및 억제를 통해 피부를 미백시키는 것을 특징으로 한다. 본 발명에서 미백이라는 것은 과색소 침착의 억제뿐아니라 사전 예방도 포함하는 것이다.
상기 약학 조성물에는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 약제학적 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 추가로 함유할 수 있으며, 통상적인 방법에 따라 다양한 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 비경구 투여 형태로 경피 투여형 제형일 수 있으며, 예를 들어 로션, 연고, 겔, 크림, 패취 또는 분무제 제형일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 유효 성분의 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 약물의 1일 투여 용량은 투여하고자 하는 대상의 미만 진행 정도, 발병 시기, 연령, 건강상태, 합병증 등의 다양한 요인에 따라 달라지지만, 성인을 기준으로 할 때 일반적으로는 상기 조성물 1㎍/kg 내지 200mg/kg, 바람직하게는 50㎍/kg 내지 50mg/kg을 1일 1 내지 3회 분할하여 투여할 수 있으며, 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
상기 화장료 조성물은 제형이 특별히 한정되지 않으며, 목적하는 바에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 스킨로션, 스킨소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스쳐 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처크림, 핸드크림, 파운데이션, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션 및 바디클린저로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액의 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 리놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
상기 유효 성분의 함량은 특별히 제한되지 않으나, 조성물 총 중량을 기준으로 0.01 내지 20 중량%로 포함될 수 있다. 상기 유효 성분이 상기 함량을 만족하는 경우 부작용 없이 우수한 효능을 나타낼 수 있다.
상기 화장료 조성물에는 상기 제조된 코지산 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 이외에 기능성 첨가물 및 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분이 추가로 포함될 수 있다. 상기 기능성 첨가물로는 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에는 또한, 상기 기능성 첨가물과 더불어 필요에 따라 일반적인 화장료 조성물에 포함되는 성분을 배합해도 된다. 이외에 포함되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 보습제, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물, pH 조정제, 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다.
더욱이, 본 발명은 상기 코지산 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 피부 외용제에 관한 것으로, 상기 피부 외용제는 피부 외부에서 도포되는 어떠한 것이라도 포함될 수 있는 총칭이며, 다양한 제형의 화장품, 의약품이 여기에 포함될 수 있다.
본 발명은 코지산 유도체, 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 조성물을 사용하여 우수한 피부 미백 효과와 를 발견하였다. 본 발명에 의한 피부 미백용 조성물은 후술할 시험예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 멜라닌 생성 억제 기능을 가져 피부 미백을 증진시킬 수 있다.
이하의 실시를 통하여 본 발명이 더욱 상세하게 설명된다. 단, 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 이들만으로 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예1 ]
(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 4-히드록시-5-아다만틸벤조산 ((5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methyl 4-hydroxy-5-adamantylbenzoate)의 제조
500㎖ 둥근 플라스크에 코지산 50g을 디클로로메탄 200㎖에 용해시켰다. 여기에 테트라하이드로퓨란 200㎖에 녹인 염화티오닐 50.2g을 25℃에서 부가하고, 동 온도에서 4시간 더 교반하였다. 반응종료 후, 반응물을 농축하고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 유기층을 묽은 염산 용액으로 2회, 물로 3회 세척하고 유기층을 분리하여 건조하였다. 감압하에 농축하고 석유에테르를 가하여 하루밤 방치하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 엷은 갈색의 염화코지산 46.7g(수득률 : 83%)을 얻었다.
500㎖ 둥근 플라스크에 4-히드록시벤조산(4-Hydroxybenzoic acid) 50g과 아다만타놀(Adamantanol) 55g을 디클로로메탄 1000㎖에 용해시켰다. 여기에 황산 50㎖를 부가하고, 동 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응종료 후, 반응물을 농축하고 잔사를 에틸아세테이트에 용해시킨 다음, 유기층을 묽은 염산 용액으로 2회, 물로 3회 세척하고 유기층을 분리하여 건조하였다. 감압하에 농축하고 석유에테르를 가하여 하루밤 방치하였다. 생성된 고체를 여과하고 건조하여 흰색의 4-히드록시-5-아다만틸 벤조산 78.9g(수득률 : 80%)을 얻었다.
500㎖ 둥근 플라스크에 포타슘하이드록사이드 3g을 메탄올 10㎖에 용해시켰다. 이 용액에 4-히드록시-5-아다만틸 벤조산 5g을 메탄올 10㎖에 용해시켜 부가하였다. 30분 간 교반 후 메탄올을 감압증류하여 4-히드록시-5-아다만틸 벤조산 포타슘 염을 얻었다.
앞 단계에서 얻어진 4-히드록시-5-아다만틸 벤조산 포타슘 염과 염화코지산 2.94g을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 녹인 후 반응온도를 110℃-120℃에서 2시간 반응 하였다. 반응이 완결된 후 감압증류하여 N,N-디메틸포름아미드를 제거하고, 반응물을 디클로로메탄 250ml에 다시 녹인 후 증류수(100ml)로 씻어준 후 무수 망간(100g)으로 건조시킨 후 여과하고 농축하여 에탄올로 결정화한 후 여과하여 (5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methyl 4-hydroxy-5-adamantylbenzoate 5.45g(수율 = 75%)을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ10.32 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.42 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.00 (s, 9H), 1.67 (s, 6H).
[ 실시예2 ]
(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 4-메톡시-5-아다만틸벤조산 ((5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methyl 4-methoxy-5-adamantylbenzoate)의 제조
4-히드록시벤조산 대신에 4-메톡시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적물(5.01g, 70%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ9.21 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (d, 1H J = 8.4 Hz), 7.80 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.48 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.73 (s, 6H).
[ 실시예3 ]
(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 2,4-디히드록시-5-아다만틸벤조산 ((5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methyl 2,4-dihydroxy-5-adamantylbenzoate)의 제조
4-히드록시벤조산 대신에 2,4-디히드록시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적물(5.36g, 75%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ10.50 (s, 1H),10.19 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.00 (s, 9H), 1.70 (s, 6H).
[ 실시예4 ]
(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 2-히드록시-4-메톡시-5-아다만틸벤조산 ((5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methyl 2-hydroxy-4-methoxy-5-adamantylbenzoate)의 제조
4-히드록시벤조산 대신에 2-히드록시-4-메톡시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적물(4.93g, 70%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ10.35 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.56 (s,1H), 6.49 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.01 (s, 9H), 1.70 (s, 6H).
[ 실시예5 ]
(5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 2,4-디메톡시-5-아다만틸벤조산 ((5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-yl)methyl 2,4-dimethoxy-5-adamantylbenzoate)의 제조
4-히드록시벤조산 대신에 2,4-디메톡시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 목적물(5.01g, 72%)을 미색의 고체로 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6): δ9.18(s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 1.99 (s, 9H), 1.71 (s, 6H).
[ 시험예 1] 쥐의 색소세포를 이용한 멜라닌 생성 억제효과 측정
상기 실시예 1 내지 5에서 수득한 코지산 유도체 화합물들의 멜라닌 생성억제 효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
이때, 세포 내 멜라닌 생성 정도는 둘리(Dooley)의 방법에 의해 측정하였으며, 양성 대조군으로 코지산 및 하이드로퀴논을 사용하고, 실시예 1 내지 5의 각 화합물과 비교하여 멜라닌 생성 억제력을 측정하였다. 세포주는 C57BL/6의 피부 색소세포에서 유래된 Mel-Ab 세포주(Dr Thomas P. Dooley로부터 공급 받음)를 사용하였다. 배양은 10% 소태반 혈청, 100nM 12-O-테트라데카노일 포르볼(Tetradecanoyl Phobol)-13-아세테이트(Acetate), 1nM 콜레라 톡신(Cholera Toxin)을 함유한 DMEM 배지, 37℃, 5% CO2의 조건하에서 이루어졌다. 배양된 Mel-Ab 세포를 0.25% 트립신(Trypsin)-EDTA로 떼어내고, 24-배양용기(well plate)에 다시 동일한 숫자(1×105 cells/well)로 깐 후에 이틀째부터 3일 연속으로 10μM의 샘플들(상기 실시예 1 내지 5의 각 화합물, 양성대조군인 코지산, 하이드로퀴논)을 포함시킨 배지로 교체하는 방식으로 시험물질 처리를 하였다. 5일째 이후에 1N NaOH를 처리하여 세포에 포함된 멜라닌을 녹여내어 400nm에서의 흡광도 측정을 통해 멜라닌의 생성량을 측정하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
멜라닌 생성억제 효능
시험물질 멜라닌 생성 억제율 (10μM)
코지산 10.1 %
하이드로퀴논 70.2 %
실시예 1의 화합물 45.2 %
실시예 2의 화합물 89.1 %
실시예 3의 화합물 25.3%
실시예 4의 화합물 65.8 %
실시예 5의 화합물 90.2 %
그 결과, 표 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 5 각 화합물이 모두 코지산 보다 높은 멜라닌 생성을 억제하는 효과를 나타냄을 알 수 있었고, 특히, 실시예 2 및 5의 화합물의 경우 하이드로퀴논 보다 우수한 효과를 나타냄을 알 수 있었다.
[ 시험예 2] 티로시나제 활성 억제효과 측정
상기 실시예 1 내지 5에서 수득한 코지산 유도체 화합물들의 티로시나제 억제효과를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다. 버섯유래의 티로시나제와 티로신은 Sigma Chemical로부터 구매하여 사용하였다. 티로시나제 활성은 0.1 M 포스페이트 버퍼 (pH 6.5) 150 마이크로 리터와 8 마이크로 리터의 버섯 티로시나제 (2,100 unit/ml, 0.05 M 포스페이트 버퍼, pH 6.5), 36 마이크로리터의 1.5 mM 농도의 L-티로신과 함께 코지산 유도체 10μM 농도로 처리하였다. 티로시나제 활성은 37도에서 20분 동안 효소반응을 진행 시킨 후에 마이크로플레이트 리더기 (Bio-Rad 3550, Richnmond, CA, U.S.A.)를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 다음의 식에 의거하여 실시예 1 내지 5의 반응생성물에 의한 티로시나제 저해효과를 구하였다.
티로시나제 활성 저해율(%) = 100-((각 시료의 반응 흡광도/대조군의 반응 흡광도)×100)
얻어진 결과를 표 2에 나타내었다.
티로시나제 활성 억제 효능
시험물질 티로시나제 활성 저해율 (10μM)
코지산 32.4 %
하이드로퀴논 50.0 %
실시예 1의 화합물 8.1 %
실시예 2의 화합물 0 %
실시예 3의 화합물 0 %
실시예 4의 화합물 10.0 %
실시예 5의 화합물 0 %
그 결과, 표 2에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 내지 5 각 화합물은 코지산과는 다르게 티로시나제를 억제하는 효능은 나타내지 않았다. 이 결과로 실시예 1 내지 5 각 화합물이 티로시나제 활성 억제와는 다른 기전으로 작용하여 멜라닌 생성 억제를 나타내는 것이라는 점을 알 수 있었다.
본 발명의 코지산 유도체를 함유하는 조성물의 제형예를 하기에서 설명하지만, 본 발명의 조성물이 이 예로만 한정되는 것은 아니다.
[ 제형예 1] 로션형 제형
실시예 1의 코지산 유도체 3.00
L-아스코르빈산-2-인산마그네슘염 1.00
수용성 콜라겐 (1% 수용액) 1.00
시트르산나트륨 0.10
시트르산 0.05
감초 엑기스 0.20
1,3-부틸렌글리콜 3.00
정제수 잔량
(단위: 중량%)
[ 제형예 2] 크림형 제제
실시예 2의 코지산 유도체 1.00
폴리에틸렌글리콜모노스테아레이트 2.00
자기유화형 모노스테아르산글리세린 5.00
세틸알코올 4.00
스쿠알렌 6.00
트리2-에틸헥산글리세릴 6.00
스핑고당지질 1.00
1,3-부틸렌글리콜 7.00
정제수 잔량
(단위: 중량%)
[ 제형예 3] 팩형 제제
실시예 3의 코지산 유도체 5.00
폴리비닐알코올 13.00
L-아스코르빈산-2-인산마그네슘염 1.00
라우로일히드록시프롤린 1.00
수용성 콜라겐 (1% 수용액) 2.00
1,3-부틸렌글리콜 3.00
에탄올 5.00
정제수 잔량
(단위: 중량%)
[ 제형예 4] 미용액형 제제
실시예 4의 코지산 유도체 2.00
히드록시에틸렌셀룰로오스 (2% 수용액) 12.00
크산탄검 (2% 수용액) 2.00
1,3-부틸렌글리콜 6.00
진한 글리세린 4.00
히알루론산나트륨 (1% 수용액) 5.00
정제수 잔량
(단위: 중량%)

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    <화학식 1>
    Figure 112017088068349-pat00011

    (상기 식 중, 상기 R1은 메톡시이고, R2는 수소 또는 메톡시이다.)
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 4-메톡시-5-아다만틸벤조산, 및
    (5-히드록시-4-옥소-4H-피란-2-일)메틸 2,4-디메톡시-5-아다만틸벤조산.
  4. 하기 화학식 2로 표시되는 할로코지산 및 하기 화학식 3으로 표시되는 아다만탄기가 포함된 벤조산 무기염을 반응시켜 코지산 에스테르 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1로 표시되는 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    <화학식 1>
    Figure 112017088068349-pat00012

    (상기 식 중, 상기 R1은 메톡시이고, R2는 수소 또는 메톡시이다.)
    <화학식 2>
    Figure 112017088068349-pat00013

    (상기 식 중, X는 할로겐 원소이다.)
    <화학식 3>
    Figure 112017088068349-pat00014

    (상기 식 중, M은 무기 원소이다.)
  5. 삭제
  6. 제 4항에 있어서,
    상기 할로코지산 대 아다만탄기가 포함된 벤조산 무기염의 비율은 1:1 내지 1:1.5인 것인 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  7. 제 4항에 있어서,
    상기 M은 나트륨(Na) 또는 칼륨(K)인 것인 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  8. 제 4항에 있어서,
    상기 X는 염소(Cl)인 것인 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  9. 제 4항에 있어서,
    상기 제조방법은
    a) 코지산을 할로티오닐과 반응시켜 할로코지산을 제조하는 단계;
    b) 탄소수 1 내지 3의 알콕시, 히드록시 및 수소로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 치환기를 포함한 벤조산을 아다만타놀(adamantanol)과 반응시켜 아다만탄기가 포함된 벤조산을 제조한 후, 상기 아다만탄기가 포함된 벤조산을 무기화합물과 반응시켜 무기염을 제조하는 단계; 및
    c) a)단계에서 얻어진 염화코지산 및 b)단계에서 얻어진 아다만탄기가 포함된 벤조산 무기염을 반응시켜 코지산 에스테르 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는 것인 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 b) 단계에서 치환기를 포함한 벤조산은 히드록시벤조산, 디히드록시벤조산, 메톡시벤조산, 디메톡시벤조산 및 히드록시메톡시벤조산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 화합물인 것인 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  11. 제 9항에 있어서,
    상기 b) 단계에서 치환기를 포함한 벤조산 대 아다만타놀(adamantanol)의 비율은 1:1 내지 1:1.5인 것인 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  12. 제 9항에 있어서,
    상기 b) 단계에서 무기화합물은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨인 것인 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  13. 제 9항에 있어서,
    상기 c) 단계의 유기용매는 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들의 혼합용매인 것인 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  14. 제 1항 및 제 3항 중 어느 한 항의 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 미백용 화장료 조성물.
  15. 제 14항에 있어서,
    상기 코지산 유도체 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01 내지 20중량%인 미백용 화장료 조성물.
  16. 제 14항에 있어서,
    상기 미백용 조성물은 멜라닌 생성 억제를 통해 피부를 미백시키는 것을 특징으로 하는 미백용 화장료 조성물.
  17. 제 14항에 있어서,
    상기 미백용 조성물은 과색소 침착 예방 및 억제를 통해 피부를 미백시키는 것을 특징으로 하는 미백용 화장료 조성물.
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