KR101814854B1 - 의료 재료 및 중공사막 모듈 - Google Patents

Abstract

본원 발명의 과제는, 항혈전성, 안전성이 높은 의료 재료 및 혈액 정화기를 제공하는 데 있고, 혈액과 접촉하는 표면에 있어서 친수성 공중합 폴리머가 존재하며, 상기 혈액 접촉면에는 입경 50nm 이상의 입자상 돌기물이 3개/㎛² 이하 존재하고, 상기 친수성 공중합 폴리머의 흡착수의 -40℃에서의 완화 시간이 2.5×10^-8초 이하 5.0×10^-10초 이상인 의료 재료를 내장함으로써 얻어진다.

Description

의료 재료 및 중공사막 모듈{MEDICAL MATERIAL AND HOLLOW FIBER MEMBRANE MODULE}

본 발명은 항혈전성의 의료 재료에 관한 것으로, 혈액이나 혈액 성분을 처리하는 데 요구되는 용도에 적절하게 사용된다. 특히 인공 신장 등의 혈액 정화기, 막 성능이나 혈액 적합성, 안전성이 높은 수준으로 요구되는 용도에 적절하게 사용된다.

인공 혈관, 카테터, 혈액 백, 혈액 처리기 등 체액과 접촉하는 의료 재료는 높은 항혈전성이 요구되고 있다. 여기서 혈액 처리기란, 인공 신장, 인공 간, 인공 폐, 혈액 성분 흡착기, 혈장 분리기 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서 혈액 처리기는 혈액 정화기와 동의이며, 또한 중공사막 모듈이란 중공사막형의 혈액 처리기를 가리킨다.

예를 들어, 도 1, 도 2에 개략 단면도를 도시하는 인공 신장에 사용되는 중공사막에서는, 단백질의 부착이나 혈소판의 부착/활성화는 혈액 응고를 일으키는 원인이 된다. 혈액 응고까지 이르지 않더라도 단백질 등이 막에 부착되면, 막세공이 폐색되어 작아져 성능 저하를 일으킨다. 또한, 막 성능이 단시간에 급격하게 변화된 경우에는 생체에 대한 부하가 큰 것도 우려된다.

이러한 문제에 대하여 중공사막의 친수화에 의한 해결이 시도되고 있으며, 여러 검토가 이루어지고 있다. 예를 들어, 폴리술폰에 친수성 폴리머인 폴리비닐피롤리돈을 제막 원액의 단계에서 혼합시켜 성형함으로써, 막에 친수성을 부여하여 오염을 억제하는 방법이 개시되어 있다(특허문헌 1). 그러나, 간단히 제막 원액에 친수성 성분을 첨가하는 것만으로는 충분한 부착 억제 효과를 얻지 못하기 때문에, 각종 개량이 시도되고 있다. 예를 들어, 제막 원액에 비닐피롤리돈계 폴리머 이외에 폴리글리콜류를 첨가함으로써, 내표면에 비닐피롤리돈계 폴리머를 많이 존재시키는 방법(특허문헌 2)이나 아세트산비닐기를 막 표면에 배치시키는 방법(특허문헌 3)이 개시되어 있다. 또한, 재료 표면에 친수성 모노머를 그래프트 중합시키는 방법(비특허문헌 1)이 개시되어 있다. 그러나, 본원 발명자들이 예의 검토한 결과, 이들 방법으로는 항혈전성을 발현시키기에는 불충분했다. 이것은 표면의 친수성 폴리머만 주목하여 폴리머의 흡착수(吸着水)는 고려되지 않았고, 게다가 막 표면의 물리 구조가 불충분하기 때문인 것으로 추측된다.

또한 인공 신장의 경우, 혈액 투석 치료가 종료되면 인공 신장에 생리 식염수를 흘려, 인공 신장 및 혈액 회로에 잔존하는 혈액을 투석 환자의 체내로 되돌리는 반혈 작업이 행해진다. 그러나, 인공 신장에 체내로 완전히 되돌아가지 않은 혈액이 남는 경우가 있는데, 이러한 현상을 「잔혈」이라고 칭하고 있다. 잔혈은 항혈전성이 낮은 인공 신장에서 일어나기 쉬워, 투석 환자의 빈혈의 원인이 되기 때문에 기피되어야 하는 것이다. 지금까지 여러 개선 방법이 제안되고 있다. 도 2에 도시하는 혈액 처리기(1)에 대하여, 헤더 내부 공간(27, 28)에 있어서 본체 케이스(10)의 축심으로부터 가장 먼 영역(이후, 외주부라고 한다)에서 혈액이 체류됨으로써 일어나는 잔혈을 해소하는 발명으로서, 예를 들어 격벽 끝면(31, 33)에 있어서의 중공사막 다발(40)의 외주면과 헤더(21, 23)의 내주면의 클리어런스 C를 작게 함으로써, 혈액의 체류를 저감시키는 방법이 제안되어 있다(특허문헌 4, 5).

그러나, 본 발명자들이 실험을 거듭한 결과, 상기 클리어런스 C를 충분히 작게 한 인공 신장에서도 자주 잔혈이 보여, 상기 발명만으로는 잔혈 해결이 불충분한 것이 판명되었다.

일본 특허 공고 (평)2-18695호 공보 일본 특허 공개 (평)6-165926호 공보 일본 특허 공개 (평)4-300636호 공보 일본 특허 공개 (소)63-9448호 공보 일본 특허 공개 (평)10-165777호 공보

치아키 요시카와 외(Chiaki Yoshikawa et al.), Macromolecules 2006, 39, 2284-2290

본 발명의 목적은 이러한 종래 기술의 결점을 개량하여, 항혈전성, 안전성이 높은 의료 재료 및 혈액 정화기를 제공하는 데 있다.

본 발명자들은 상기 과제를 달성하기 위하여 예의 검토를 진행한 결과, 항혈전성, 안전성이 높은 의료 재료 및 중공사막 모듈은 하기의 구성에 의해 달성되는 것을 발견했다.

[1] 혈액과 접촉하는 표면에 있어서 친수성 공중합 폴리머가 존재하고, 상기 혈액 접촉면에는 입경 50nm 이상의 입자상 돌기물이 3개/㎛² 이하 존재하고, 상기 친수성 공중합 폴리머의 흡착수의 -40℃에서의 완화 시간이 2.5×10^-8초 이하 5.0×10^-10초 이상인 의료 재료.

상기 혈액 접촉면에 있어서, 재료가 습윤 상태일 때에 유연층이 존재하고, 그 두께가 7nm 이상인 것이 바람직하다.

또한, 혈액 접촉면에 있어서의 친수성 공중합 폴리머량에 대해서는 5중량％ 이상 30중량％ 이하인 것이 바람직하다.

또한, 의료 재료의 형태로서는 중공사막을 들 수 있고, 이것을 내장한 중공사막 모듈은 인공 신장 등에 사용된다.

재료를 구성하는 폴리머로서는 폴리술폰계 폴리머가 바람직하게 사용된다.

[2] 또한 본 발명에서는, 상기 중공사막 모듈에 있어서 모듈 전체에서의 항혈전성을 개선하는 것에 주목하여, 모듈 끝면부에서의 최외주로부터 내주를 향하여 1mm 거리의 범위에 있어서의 중공사막 충전율이 15％ 이상이며, 상기 범위에 있어서의 중공사막 충전율과 중앙 부분에 있어서의 중공사막 충전율의 차가 40％ 이내이면, 모듈 외주부에 있어서의 혈액의 체류를 극적으로 개선할 수 있는 것을 발견했다.

[3] 또한, 본 발명에 관한 다른 형태로서, 상기 [2]에 있어서의 중공사막 모듈에 있어서의 중공사막의 분포 배치에 관하여 별도로 주목하여 보다 상세하게 검토한 결과, 하기 구성처럼 최적화를 도모하여, 상기 혈액 체류의 개선을 확실하게 실현할 수 있는 것을 발견했다.

「중공사막 다발과, 상기 중공사막 다발이 수납되는 본체 케이스와, 상기 중공사막 다발을 상기 중공부 끝면을 개구시킨 상태에서 상기 본체 케이스의 양 단부에서 액밀(液密)하게 유지시키는 격벽과, 상기 본체 케이스의 양 단에 설치되고 혈액을 도입, 도출하는 헤더를 구비한 중공사막 모듈이며,

상기 격벽의 상기 헤더에 대향하는 측의 끝면에 있어서, 상기 헤더의 내경 D0에 상당하는 위치로부터 내주 방향을 향하여 1mm의 영역을, 상기 본체 케이스의 축심을 중심으로 등각도로 8분할한 영역 A 내지 H의 상기 중공사막의 충전율이 모두 13 내지 40％의 범위 내인 것을 특징으로 하는 중공사막 모듈.」

상기 형태에 있어서, 흡착수의 -40℃에서의 완화 시간이 2.5×10^-8초 이하 5.0×10^-10초 이상인 친수성 공중합 폴리머를, 중공사막의 혈액과 접촉하는 표면(통상은 내표면)에 배치하는 기술과 조합함으로써 그 효과가 최대한 발휘된다.

또한, 상기 혈액 접촉면에 있어서 입경 50nm 이상의 입자상 돌기물이 3개/㎛²를 초과하여 존재하면, 혈액 체류의 효과는 크게 발현되지 않는다. 또한, 재료가 습윤 상태일 때에 유연층이 존재하고, 그 두께가 7nm 이상인 것이 바람직하고, 나아가 혈액 접촉면에 있어서의 친수성 공중합 폴리머량이 5중량％ 이상 30중량％ 이하인 것이 바람직하다.

또한 「헤더의 내경」이란, 격벽의 헤더에 대향하는 측의 끝면과 겹치는 위치에서의 단면에서 측정되는 값이며, 상기 단면에서 헤더 직경이 변화하는 경우에는 그의 최소값, 또한 헤더에 O링 등의 환상 탄성체가 설치되어 있고, 상기 환상 탄성체가 가장 내주측에서 격벽에 접촉하고 있는 경우에는, 상기 환상 탄성체의 위치에서의 직경이 「헤더 내경」이 된다. 「본체 케이스 동체부의 내경」이란, 본체 케이스의 동체부에 있어서 내경이 최소가 되는 단면에서 측정되는 값이다.

본 발명에 있어서의 의료 재료는 항혈전성, 안전성이 높다. 특히, 인공 신장에 있어서는 항혈전성이 높은 중공사막을 사용하여, 헤더 내부 공간에 있어서의 본체 케이스의 축심으로부터 가장 먼 영역에서의 혈액 체류가 작아짐으로써, 막 성능이 높고, 잔혈 성능도 우수한 인공 신장을 제공할 수 있다.

도 1은 혈액 처리기의 일례를 도시하는 개략 단면도이다.
도 2는 혈액 처리기의 일례를 보다 상세하게 도시하는 개략 단면도이다.
도 3은 원자간력 현미경을 사용한 포스 커브(force curve) 측정에 있어서의 캔틸레버에 가하는 힘과 캔틸레버의 변위량의 관계 곡선이다.
도 4는 격벽 끝면에 있어서, 충전율을 측정하는 영역을 도시하는 개략도이다.
도 5는 중공사막의 크림프 구조의 일례를 나타내는 개략도이다.
도 6은 클리어런스 측정에 있어서의 회로를 나타낸다.
도 7은 중공사막 내표면의 주사 전자 현미경 사진의 일례를 나타낸다.

본원 발명은, 의료 재료의 항혈전성을 높이기 위해서는 재료 표면의 조성뿐만 아니라 물리 구조도 중요함을 발견하여 이르게 된 것이다.

본원 발명에 관한 의료 재료는 친수성 공중합 폴리머를 포함하는 것이다. 여기서, 친수성 공중합 폴리머에 있어서의 「친수성」 폴리머란, 친수성의 유닛을 적어도 1성분 이상 포함하고 있고, 20℃에서의 물 100g에 대하여 0.1g 이상 용해되는 것을 가리킨다. 즉, 친수성 공중합 폴리머란 복수의 모노머 유닛이 공중합에 의해 결합된 폴리머이며, 상기 모노머 유닛의 하나 이상이 친수성 유닛인 폴리머를 가리킨다.

또한, 의료 재료란 인공 혈관, 카테터, 혈액 백, 혈액 처리기 등 체액과 접촉하는 의료 기기에 사용되고 있는 재료를 의미한다. 여기서 혈액 처리기란 인공 신장, 인공 간, 인공 폐, 혈액 성분 흡착기, 혈장 분리기 등을 들 수 있다. 이들 재료에는 폴리술폰이나 폴리에테르술폰, 폴리아릴레이트 등의 폴리술폰계 폴리머나, 폴리스티렌, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리카르보네이트, 폴리우레탄, 폴리염화비닐, 폴리메틸메타크릴레이트 등의 아크릴 수지, 폴리불화비닐리덴 등의 불소 수지, 폴리아크릴로니트릴, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르, 폴리아미드 등이 적절하게 사용된다. 또한, 본원 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서 다른 모노머와 공중합할 수도 있고, 변성체일 수도 있다. 특별히 한정하는 것은 아니지만, 다른 공중합 모노머는 10중량％ 이하인 것이 바람직하다.

표면에 친수성 폴리머가 존재한 경우, 상기 표면에는 산만층이 형성된다. 이 산만층에 의한 배제 부피 효과에 의해 혈액 성분의 부착이 억제되는 것이 알려져 있다. 본원 발명자들은 이 산만층의 배제 부피 효과가, 친수성의 호모폴리머(homopolymer)보다 친수성의 공중합 폴리머를 포함하는 경우에 높은 것을 발견했다. 이 이유로서는, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 호모폴리머에서는 피롤리돈 환끼리의 상호 작용이 지나치게 강하여, 분자간 또는 분자 내에서의 속박이 커서 분자쇄의 회전 반경이 작아져, 산만층의 배제 부피 효과를 충분히 발휘할 수 없기 때문이 아닌지 생각된다.

또한, 본원 발명자들이 예의 검토한 결과, 배제 부피 효과만으로는 혈액 성분의 부착 억제가 충분하다고는 할 수 없는 경우가 있었다. 그 해결을 위하여, 친수성 공중합 폴리머의 흡착수가 중요함을 발견했다. 흡착수란, 폴리머와 상호 작용하고 있는 물을 의미하며, 벌크수에 비하여 운동성이 저하된(완화 시간이 긴) 물을 가리킨다. 본원 발명에 있어서는, 친수성 공중합 폴리머 흡착수의 -40℃에서의 완화 시간이 2.5×10^-8초 이하, 바람직하게는 2.0×10^-8초 이하이다. 또한, 5.0×10^-11초 이상, 바람직하게는 8.0×10^-11초 이상이다. 흡착수의 완화 시간이 이와 같이 중요시되는 이유로서는, 명확하지는 않지만, 단백질의 흡착수의 완화 시간은 10^-9 내지 10^-10초 정도인 점에서, 단백질의 흡착수와 막 표면의 흡착수의 운동성이 가까운 쪽이, 막 표면이 단백질에 끼치는 영향이 적을 것으로 생각된다.

흡착수의 완화 시간은 유전 완화 측정에 의해 얻어지는 값이며, 20중량％ 이상의 친수성 공중합 폴리머 수용액을 -40℃로 냉각시켜 측정한다. -40℃로 냉각시키는 이유는, 벌크수가 얼어 흡착수의 측정을 행하기 쉽기 때문이다. 또한, 20중량％도 녹지 않는 친수성 공중합 폴리머의 경우에는, 현탁시킨 수용액으로 측정하면 된다.

상기한 흡착수를 갖는 친수성 공중합 폴리머로서는, 수용성 유닛과 소수성 유닛을 포함한 친수성 공중합 폴리머가 적절하게 사용된다. 여기서 수용성 유닛이란, 상기 친수성 유닛 중 더욱 수용성이 높은 유닛이며, 상기 유닛의 호모폴리머에서 20℃에서의 물 100g에 대하여 10g 이상 용해되는 것을 가리킨다. 또한 소수성 유닛이란, 상기 유닛의 호모폴리머에서 20℃에서의 물 100g에 대하여 0.1g 미만밖에 용해되지 않는 것을 가리킨다. 수용성 유닛으로서는 비닐피롤리돈이나 비닐알코올, 에틸렌글리콜 등을 들 수 있다. 또한, 소수성 유닛으로서는 비닐카프로락탐, 프로필렌글리콜, 아세트산비닐, 스티렌, 히드록시에틸메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 등을 들 수 있다.

수용성 유닛과 소수성 유닛을 포함한 친수성 공중합 폴리머가 적합한 이유는 분명하지는 않지만, 수용성 유닛만으로는 물분자와의 상호 작용이 지나치게 강하여 흡착수의 운동성은 저하되지만, 소수성 유닛의 존재에 의해 물분자를 불안정화시킬 수 있어, 친수성 유닛 주위에 있는 물분자의 운동성을 향상시키는 효과가 있는 것이 아닌지 추측된다. 또한, 소수성 유닛뿐인 경우, 소수성 상호 작용이 지나치게 강해지기 때문에 단백질의 변성을 야기하는 것이 아닌가 생각된다. 이러한 이유에 의해, 공중합 폴리머의 형태로서는 그래프트 공중합 폴리머나 블록 공중합 폴리머보다, 교호 공중합 폴리머, 랜덤 공중합 폴리머가 적절하게 사용된다. 여기서, 공중합 폴리머를 구성하는 유닛 중 구성 비율이 적은 쪽의 유닛이 평균 10유닛 연속되지 않으면, 블록 폴리머로 간주하지 않는다.

소수성 유닛의 전체 유닛에 대한 비율(몰)은 0.3 이상 0.7 이하가 바람직하다. 그 중에서도, 비닐피롤리돈·비닐카프로락탐 공중합 폴리머, 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합 폴리머, 비닐피롤리돈·히드록시에틸메타크릴레이트 공중합 폴리머, 비닐피롤리돈·메틸메타크릴레이트, 에틸렌글리콜·폴리프로필렌글리콜이 적절하게 사용된다. 또한, 2성분뿐만 아니라 다성분의 공중합체일 수도 있다.

또한, 재료 표면의 친수성 공중합 폴리머량이 적으면 혈액 성분 부착을 억제할 수 없다. 또한, 지나치게 많은 경우에는 친수성 공중합 폴리머가 용출될 우려가 있다. 나아가, 표면의 평활성이 상실되어 표면의 요철이 커진다. 그 결과로서, 입경 50nm 이상의 입자상 돌기물의 수가 많아진다. 따라서, 표면의 친수성 공중합 폴리머량으로서는 5중량％ 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게 8중량％ 이상, 나아가 10중량％ 이상이 바람직하고, 한편 30중량％ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 20중량％ 이하, 나아가 15중량％ 이하가 바람직하다. 또한 인공 신장 등의 경우, 중공사막의 소수성이 증가되면 투수 성능이 저하되기 때문에 막의 성능은 저하된다. 이러한 관점에서도, 친수성 공중합 폴리머의 양이 지나치게 많으면 바람직하지 않다. 또한, 친수성 공중합 폴리머는 혈액 접촉면에만 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 혈액 접촉면인 중공사막 내표면에 있어서의 친수성 공중합 폴리머의 존재 비율(이하, 간단히 폴리머량이라고도 한다)이 외표면에 있어서의 상기 폴리머의 존재 비율보다 높은 것이, 높은 막 성능을 유지하기 위하여 필요하다. 내표면 친수성 공중합 폴리머량은 외표면에 있어서의 비율에 비하여 1.1배 이상, 바람직하게는 2배 이상, 나아가 5배 이상 높은 것이 바람직하다. 외표면에 있어서의 친수성 공중합 폴리머의 비율은 10중량％ 미만, 바람직하게는 5중량％ 미만이다.

또한, 습윤 상태에서 혈액 접촉면 표면에 유연층이 필요한 이유로서는, 이하와 같이 추측할 수 있다. 우선, 재료를 구성하는 유연층이 두꺼울수록 혈소판이나 혈구는 재료와 접근하기 어려워져, 부착이나 활성화가 일어나기 어렵다고 생각된다. 한편, 유연층이 지나치게 두꺼우면 단백질이 유연층에 트랩되는 경우가 있다. 이상으로부터, 유연층의 두께는 5nm 이상, 바람직하게는 7nm 이상이 바람직하다. 또한, 30nm 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 20nm 이하, 나아가 15nm 이하가 바람직하다. 습윤 상태란, 함수율이 65중량％ 이상인 상태를 가리킨다.

습윤 상태에서의 분리막 기능층 표면의 유연층의 두께는 원자간력 현미경을 사용한 포스 커브 측정으로부터 산출한다. 포스 커브는, 종축을 캔틸레버에 가하는 힘으로 했을 때의 횡축에 있어서의 캔틸레버의 변위량으로 표현된다. 캔틸레버의 단침이 기능층 표면에 접촉할 때까지, 포스 커브는 x축에 평행하게 추이한다. 캔틸레버가 기능층 표면에 접촉한 후, 유연층이 있는 경우에는 만곡된 비선형의 부분이 나타난다. 그 후, 캔틸레버의 변위량과 힘 사이에는 선형적인 직선의 상관이 얻어진다. 유연층의 두께는 캔틸레버의 단침이 표면에 접촉한 후, 직선으로 된 부분의 연장선과, 캔틸레버의 단침이 표면에 접촉하기 전에 x축에 평행하게 추이한 선의 연장선의 교점과, 캔틸레버의 단침이 표면에 접촉한 점까지의 거리로 한다(도 3).

상기 유연층 두께를 갖는 표면을 갖는 재료를 제작하는 방법으로서는, 재료 표면에 친수성 공중합 폴리머를 코팅하는 방법, 재료 표면에 친수성 공중합 폴리머를 가교 고정화시키는 방법, 친수성 공중합 폴리머를 의료 재료를 형성하기 위한 폴리머 원액에 블렌드하고 성형시키는 방법을 들 수 있다.

친수성 공중합 폴리머를 사용하여 코팅 등에 의해 후처리를 행하는 경우에는, 코팅액 중의 친수성 폴리머의 농도나, 접촉 시간, 코팅시의 온도가 표면에 코팅되거나 하는 폴리머량(표면량) 등에 영향을 미친다. 예를 들어, 비닐피롤리돈·비닐카프로락탐 공중합 폴리머나 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합 폴리머, 에틸렌글리콜·폴리프로필렌글리콜 용액을 사용하여 코팅하는 경우, 수용액 농도는 1 내지 5000ppm, 접촉 시간은 10초 이상, 온도는 10 내지 80℃가 적합하다. 또한, 코팅을 배치식이 아니고 연속적으로 행하는 경우에는, 코팅 수용액의 유속은 빠른 쪽이 균일하게 코팅 가능하지만, 지나치게 빠르면 충분한 양을 코팅할 수 없으므로, 200 내지 1000mL/min이 적합한 범위인 이러한 범위에서 코팅함으로써 균일하게 코팅이 가능하다. 또한, 코팅시에 불균일이 생기면 돌기물이 형성되기 쉬우므로 주의가 필요하다.

중공사막에 코팅시킬 때에는, 중공사막의 혈액 접촉면에만 친수성 공중합 폴리머를 통액하는 것이 바람직하다. 인공 신장 등의 경우, 중공사막의 내측이 혈액 접촉면이다. 따라서, 중공사막의 내측으로부터 외측을 향하여 압력차를 발생시켜 친수성 공중합 폴리머를 코팅시키는 방법은, 중공사막 내표면에 효율적으로 도입할 수 있기 때문에 적합하다. 이 압력차는 중공사막 모듈의 코팅액의 입구측(중공사 내측)과 출구측(중공사 외측)에서 10mmHg 이상, 나아가 50mmHg 이상인 것이 바람직하다. 또한, 그 후 친수성 폴리머를 코팅시킨 방향과 역방향, 즉 중공사 외측으로부터 중공사 내측을 향하여 압축 공기 등의 기체나 물, 코팅시키는 친수성 공중합 폴리머를 포함하지 않는 수용액 등을 흘리는 방법은 내표면에만 한층 더 코팅되는 폴리머를 집중시킬 수 있기 때문에 특히 적합한 방법이다. 또한, 중공사 외측으로부터 중공사 내측을 향하여 흘리는 압축 공기 등의 기체의 유량은 70NL/min 이하가 바람직하고, 나아가 50NL/min 이하가 바람직하고, 시간으로서는 10분 이하가 바람직하다. 또한, 물이나 수용액의 경우에는 1L/min 이하가 바람직하고, 나아가 0.5L/min 이하가 바람직하고, 시간으로서는 1분 이하가 바람직하다. 또한, 중공사막의 외측을 가압하여 내측에 기체를 간헐적으로 블로우하는 조작은, 여분의 폴리머를 불어서 날려 제거하여 균일한 코팅이 가능하게 되므로 바람직하다. 여기에서 의미하는 간헐적이란, 압력 변동을 부여하면서 기체 유량의 강약을 반복하여 변동시키는 것을 의미하고, 일정한 변동폭 중에서 최대압 블로우와 최소압 블로우를 반복하는 것이 바람직하다. 최대 유량과 최소 유량의 비, 또는 최대 가압과 최소 가압의 비는 1.5배 이상, 나아가 2배 이상이 바람직하다. 또한, 중공사막의 내측을 흐르는 기체의 최소 유량은 0.1NL/min 이상, 10NL/min 이하가 바람직하고, 한편 최대 유량은 0.15NL/min 이상, 30NL/min 이하가 바람직하다.

또한, 코팅만으로는 사용시에 친수성 공중합 폴리머가 재료로부터 용출될 가능성이 있다. 그 때문에, 코팅 후 열이나 방사선에 의해 가교시키는 것이 바람직하다. 그러나, 단순히 방사선을 조사하여 가교시키는 것만으로는, 친수성 공중합 폴리머의 흡착수의 상태가 바뀔 가능성이 있다. 따라서, 방사선으로서는 γ선, 전자선이 사용된다. γ선의 경우의 선원량(線源量)은 250만 내지 1000만Ci 이상, 바람직하게는 300만 내지 750만Ci가 적합한 범위이다. 또한, 전자선의 경우의 가속 전압은 5MeV 이상, 바람직하게는 10MeV 이상이다. 또한, 방사선 선량으로서는 5 내지 50kGy, 바람직하게는 10 내지 35kGy, 조사 온도는 10 내지 60℃, 바람직하게는 20 내지 50℃가 적합하다. 또한, 코팅 후 2주일 이내, 나아가 1주일 이내에 방사선 조사하는 것이 바람직하다. 또한, 코팅 후 0℃ 내지 60℃, 바람직하게는 5℃ 내지 50℃ 이하에서 보관하고, 그 상태에서 방사선에 의한 가교 처리를 행하는 것이 바람직하다. 또한, 공정상 가열하는 것이 필요한 경우에는, 단시간으로 실시하는 것이 바람직하다. 구체적으로는 100℃ 이상의 가열이면 10분 이하가 적합하다. 이것은 코팅 후, 폴리머의 분자 운동 등에 의해 표면의 폴리머의 존재 상태가 변화될 가능성이 있기 때문이다. 또한, 이온이 존재하면 흡착수의 상태가 바뀌기 때문에, 방사선 조사시에는 나트륨이나 칼슘 등, 특히 무기 이온이 존재하지 않는 것이 바람직하다. 구체적으로는 재료를 습윤하고 있는 수중의 이온 농도는 1000ppm 이하, 나아가 100ppm 이하가 바람직하다. 또한, 재료에 포함되는 수분량은 재료의 건조 중량의 6배 이하, 바람직하게는 4배 이하이다. 또한, 재료는 물로 습윤되지 않은 건조 상태에서 방사선 조사를 행할 수도 있지만, 바람직하게는 재료에 포함되는 수분량은 재료의 건조 중량의 0.05배 이상이다.

또한, 가교를 제어하기 위해 항산화제, 즉 본 발명에서 말하면 라디칼 트랩제를 사용할 수도 있다. 여기서 라디칼 트랩제란, 다른 분자에 전자를 부여하기 쉬운 성질을 갖는 분자를 의미한다. 예를 들어, 비타민 C 등의 수용성 비타민류, 폴리페놀류, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린 등의 알코올류, 글루코오스, 갈락토오스, 만노오스, 트레할로오스 등의 당류, 나트륨히드로술파이트, 피로아황산나트륨, 2티온산나트륨 등의 무기염류, 요산, 시스테인, 글루타티온 등을 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 단, 무기염의 경우에는 상술한 바와 같이 첨가 농도의 상한에 주의할 필요가 있다. 이들 라디칼 트랩제는 단독으로 사용할 수도 있고, 2종류 이상 혼합하여 사용할 수도 있다. 라디칼 트랩제는 수용액으로서 첨가하는 것이 바람직하고, 이 경우 수용액 중의 용존 산소나 대기 중의 산소는 산화 분해를 촉진시키는 점에서, 수용액 중의 산소 농도는 10mg/L 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5mg/L 이하이다. 또한, 방사선 조사시의 분리막과 접촉하는 기체 중의 산소 농도는 5％ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 3％ 이하이다. 이들 중에서도 에탄올, 프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올 등의 1가 알코올이 적절하게 사용된다. 수용액의 농도로서는, 에탄올, n-프로판올, 2-프로판올의 경우에 0.01중량％ 이상 10중량％ 이하가 적절하게 사용되고, 더욱 바람직하게는 0.05중량％ 이상 1중량％ 이하이다. 프로필렌글리콜, 글리세린의 경우에는 0.1중량％ 이상 90중량％, 더욱 바람직하게는 0.5중량％ 이상 70중량％ 이하이다.

이어서, 친수성 공중합 폴리머를 의료 재료를 형성하기 위한 폴리머 원액에 블렌드하고, 성형시키는 방법에 대하여 설명한다. 예를 들어 중공사막의 경우, 폴리술폰계 폴리머와 친수성 공중합 폴리머를 포함하는 제막 원액을 방사하는 방법을 들 수 있다. 이때, PVP 등 제3 성분을 첨가할 수도 있다. 또한, 중공사의 제막시에, 코어액에 친수성 공중합 폴리머를 첨가할 수도 있다. 폴리술폰계 중공사막을 성형한 후, 후처리에 의해 친수성 공중합 폴리머를 표면에 도입하는 것도 바람직한 하나의 방법이다.

친수성 공중합 폴리머를 제막 원액에 첨가하는 경우에는, 방사 조건으로서 구금 온도는 30 내지 60℃이고, 건식부의 온도는 20 내지 50℃이고, 상대 습도는 70 내지 95％RH인 것이 적합한 범위이다. 건식부의 온도는 구금 온도보다 낮은 것이 바람직하고, 10℃ 이상 낮은 것이 바람직하다. 또한, 건식부의 길이는 10 내지 100㎝가 바람직하다. 또한, 구금 온도는 제막 원액의 보관 온도 이하인 것이 바람직하다. 이것은 토출부에서 온도가 높아지면, 폴리머는 그 열 이력이 남은 상태에서 구조가 결정되기 때문이며, 이 경우 성형 후에 폴리머 분자에 변형이 잔류될 가능성이 있어 바람직하지 않다.

또한, 친수성 공중합 폴리머를 중공사막의 외표면보다 내표면에 많이 존재시키기 위해, 응고욕에는 폴리술폰계 폴리머의 양용매와 빈용매의 혼합 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 양용매로서는 N,N'-디메틸아세트아미드(DMAc)나 N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있고, 빈용매로서는 물이나 알코올 등을 들 수 있다. 양용매의 농도는 10중량％ 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 15중량％ 이상이며, 한편 30중량％ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 25중량％ 이하이다.

또한, 방사 공정에 있어서 물이나 DMAc 수용액 등을 사용하여 중공사막 외표면을 세정하여, 외표면의 친수성 공중합 폴리머를 저감시키는 것은 바람직한 방법이다.

코어액에 친수성 공중합 폴리머를 첨가하는 경우에는, 코어액의 조성비, 코어액 온도, 제막 원액의 조성 등이 표면량 등에 영향을 미친다. 예를 들어, 폴리술폰과 PVP를 포함하는 제막 원액에, 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합 폴리머를 코어액에 첨가하는 경우, 코어액에 대한 첨가량으로서는 5 내지 30중량％, 코어액 온도로서는 10 내지 60℃, 제막 원액의 조성으로서 폴리술폰 농도는 14 내지 25중량％, PVP는 2 내지 10중량％가 바람직하다. 비닐피롤리돈·아세트산비닐의 공중합 폴리머가 막 표면에 잔존하기 쉽도록 폴리술폰의 중량 평균 분자량은 작은 쪽이 바람직하고, 10만 이하, 나아가 5만 이하의 것이 적절하게 사용된다.

또한, 본 발명에서는 재료의 표면 조성의 최적화만으로는 혈액 성분의 부착을 충분히 억제하지 못하는 경우가 있는 것에 이르렀다. 따라서, 재료 표면의 물리 구조를 검토하여, 특히 표면에 있어서의 입자상의 돌기물에 주목했다. 입자상의 돌기물이란, 주로 재료를 구성하는 폴리머에 기인하여 발생하는 것이며, 본원 발명에서는 특히 입경(입자 직경) 50nm 이상의 입자상 돌기물에 대하여, 막 내표면에 있어서의 그 존재 비율이 3개/㎛² 이하, 바람직하게는 2개/㎛² 이하, 더욱 바람직하게는 1개/㎛² 이하이어야 하는 것을 발견했다. 여기에서의 입경은 입자상 돌기물이 원형이 아닌 경우, 타원형이면 장경, 즉 가장 장경으로 한다. 돌기물의 형상이 찌그러져 장경이 구해지지 않는 경우에는, 돌기물의 면적을 산출하여 원형으로 환산했을 때의 직경으로 한다(원 상당 직경). 즉, 입자상 돌기물이 많으면 혈구 성분의 부착을 야기한다. 이 이유에 대해서는, 돌기물이 혈소판의 세포막에 부여하는 물리적 자극 등에 의해, 혈소판이 부착되기 쉬워지는 것을 생각할 수 있다. 또한, 친수성 공중합 폴리머의 표면량이 많아지면, 돌기물이 생기기 쉽다. 또한, 재료 표면에 있어서 친수성 공중합 폴리머의 코팅량이 불균일하면, 친수성 공중합 폴리머의 표면량이 많은 개소가 생기기 때문에 돌기물이 되기 쉽다. 또한, 의료 재료가 혈액 정화기의 중공사막인 경우, 막 표면에 돌기물이 많으면 막 표면의 흐름이 혼란되어, 막의 경막 저항은 떨어진다. 막 성능의 관점에서는 존재 비율이 높은 것이 바람직하고, 입자상 돌기물의 존재 비율은 0.1개/㎛² 이상인 것이 바람직하고, 0.2개/㎛² 이상이 보다 바람직하다. 또한 혈액 정화기의 경우, 혈류가 있기 때문에 혈소판이 재료에 접촉하는 횟수는 한정되어 있는 점에서, 체내에 유치되는 의료 재료에 비하여 돌기물의 영향은 작다고 생각된다.

막 표면의 입자상 돌기물의 확인은 주사형 전자 현미경으로 5만배로 확대하여 관찰을 행한다.

표면에 있어서의 입자상 돌기물의 발현은 제막 원액의 폴리머의 분산 상태, 방사시의 상분리 상태 등에 영향을 받는다. 따라서, 막 표면의 입자상 돌기물을 적게 하기 위해서는, 우선 제막 원액에 폴리술폰계 폴리머와 상용성이 좋은 친수성 폴리머를 첨가하는 것이 바람직하다. 구체적으로는 PVP나 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올 및 이들의 유도체를 들 수 있다.

또한, 제막 원액으로서 폴리술폰계 폴리머 농도는 14 내지 25중량％가 바람직하고, 보다 바람직하게는 15 내지 20중량％, 친수성 폴리머는 2 내지 10중량％가 바람직하고, 보다 바람직하게는 3 내지 9중량％이다. 제막 원액의 전체 폴리머 중량에 대한 친수성 폴리머 중량의 비는 0.15 내지 0.35배가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.2 내지 0.3배이다. 폴리술폰계 폴리머의 중량 평균 분자량은 3만 이상이 적합하고, 폴리술폰계 폴리머 중량 평균 분자량에 대하여 친수성 폴리머 중량 평균 분자량은 15 내지 40배 큰 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 20 내지 35배이다.

또한, 제막 원액의 교반 속도가 빠른 편이 친수성 폴리머와 폴리술폰계 폴리머의 분산 상태가 균일해지는 점에서 적합하다고 할 수 있다. 교반 날개의 속도는 30rpm 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 50rpm 이상이다. 용해 온도로서는, 온도가 낮으면 균일한 미분산이 일어나지 않는다. 또한 용해 온도가 지나치게 높으면 폴리머의 분해 등이 발생하기 시작한다. 이로 인해, 용해 온도로서는 60℃ 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 80℃ 이상이고, 한편 120℃ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 100℃ 이하이다. 시간이 지나면 제막 원액 내에서 마이크로 상분리가 발생하기 시작하여 친수성 폴리머가 균일하게 미분산되지 않기 때문에, 용해 후 80시간 이내에 방사하는 것이 바람직하다. 또한, 용해 후의 보관 온도로서는 45℃ 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 60℃ 이상이고, 한편 90℃ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 80℃ 이하이다.

방사 조건으로서 구금 온도는 30 내지 60℃이고, 건식부의 온도는 20 내지 50℃이고, 상대 습도는 70 내지 95％RH가 적합한 범위이다. 건식부의 온도는 구금 온도보다 낮은 것이 바람직하고, 10℃ 이상 낮은 것이 바람직하다. 또한, 건식부의 길이는 10 내지 100㎝가 바람직하다. 또한, 구금 온도는 제막 원액의 보관 온도 이하인 것이 바람직하다. 응고욕에는 폴리술폰계 폴리머의 양용매와 빈용매의 혼합 용액을 사용하는 것이 바람직하다. 양용매로서는 DMAc나 N-메틸피롤리돈 등을 들 수 있고, 빈용매로서는 물이나 알코올 등을 들 수 있다. 양용매의 농도는 10중량％ 이상, 바람직하게는 15중량％ 이상, 30중량％ 이하, 바람직하게는 25중량％ 이하이다. 응고욕 온도로서는 20℃ 이상 60℃ 이하가 적합하다.

제막 후 중공사막을 건조시키면, 입자상 돌기물이 생성되기 쉬우므로 주의가 필요하다. 즉, 건조에 의해 막이 수축될 때에 입자상 돌기물이 형성되기 때문으로 생각되며, 건조 속도가 빠른 경우에는 돌기물이 형성되기 전에 막이 건조되어 표면의 돌기물은 적어지는 점에서 바람직하다. 그러나 한편, 건조 속도가 느린 경우에도 표면의 구조에 변화가 발생하는 시간이 있기 때문에 돌기물이 형성되기 쉽다. 따라서 건조 온도로서는 200℃ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 170℃ 이하, 더욱 바람직하게는 150℃ 이하이고, 한편 90℃ 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 100℃ 이상, 더욱 바람직하게는 110℃ 이상이 바람직하다. 또한, 건조시에는 중공사막에 어느 정도의 장력이 부여되는 것이 돌기물 형성을 적게 하기 위해서는 바람직한 점에서, 건조 공정에 들어가기 직전의 장력이 15g/㎟ 이상인 것이 바람직하고, 나아가 50g/㎟ 이상이 바람직하다. 또한, 장력이 지나치게 강하면 막 성능이 변화되는 경우가 있으므로 500g/㎟ 이하가 바람직하고, 나아가 250g/㎟ 이하가 바람직하다.

또한, 중공사막 모듈은 복수개의 중공사막을 내장하고 있는데, 일부의 중공사막에 혈액이 많이 흐르는 편류가 일어나면, 개개의 중공사막으로서는 높은 성능이라 하더라도 모듈로서의 고성능은 달성할 수 없다. 또한, 그러한 편류가 있으면 소위 잔혈성에 문제가 발생한다. 여기서 잔혈이란, 투석 치료 후에 회로나 모듈 내의 혈액을 체내로 되돌릴 때에, 모듈 내에 혈액이 남는 현상을 의미한다. 임상에서의 잔혈은 상기 혈액의 편류 이외의 원인, 즉 혈소판 등이 막에 부착됨으로써도 일어나며, 중공사막 모듈 전체의 항혈전성을 나타내는 지표로 생각된다.

본 발명에 있어서는, 이러한 문제를 해결하기 위해 중공사막 모듈의 횡단면에 있어서의 중공사막의 분포도 또한 중요한 인자임을 발견했다.

즉, 중공사막 모듈의 끝면부의 최외주로부터 내주를 향하여 1mm의 거리의 범위에 있어서의 충전율이 15％ 이상인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 20％ 이상이다. 또한, 40％보다 커지면, 헤더의 격벽에 대한 접촉면(25)이 중공사막(41)의 개구를 막을 우려가 있다. 여기서 끝면부의 최외주란, 모듈에 있어서 중공사막이 내장되는 케이스의 내주면과 동등한 것이다. 단, 케이스 내주면의 직경보다 헤더 내주면의 직경이 작은 경우, 케이스 내주면으로부터 내주를 향하여 1mm 거리의 범위는 환상 탄성체 등에 의해 막히는 점에서, 통상 중공사막은 배치되지 않는다. 따라서, 이 경우에는 헤더 내주면을 유사 케이스 내주면으로 한다. 또한, 끝면부란 중공사막의 단부가 존재하는 면이며, 케이싱 단부에서 격벽에 의해 중공사막 단부를 고정하고 있는 경우에는 격벽 외측 끝면부를 가리키는 것이다. 또한, 본 발명에서는 상기 최외주로부터 1mm의 범위(최외주의 범위)에 있어서의 중공사막 충전율과 중앙 부분에 있어서의 중공사막 충전율의 차가 40％ 이내, 바람직하게는 30％ 이내인 것이 바람직하다. 여기서 중앙부란, 케이스의 중심점부터 케이스 내주면까지의 절반의 거리를 반경으로 한, 원형의 내측 부분의 영역을 가리킨다. 단, 상술한 바와 같이 케이스 내주면의 직경보다 헤더 내주면의 직경이 더 작은 경우에는, 케이스의 중심점부터 헤더 내주면까지의 절반의 거리를 반경으로 할 수도 있다.

또한, 전체의 충전율(동체부에 있어서의 충전율)로서 하한은 53％ 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 55％ 이상, 나아가 57％ 이상이 바람직하고, 상한은 64％ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 62％ 이하, 나아가 60％ 이하가 바람직하다.

또한, 상기 충전율의 측정 위치는 모듈 단부와 같이 포팅재가 충전된 부분은 제외하고 행하는 것으로 한다. 상세한 측정 방법은 실시예에서 후술하는 바와 같다.

최외주의 범위에 있어서의 실의 충전율과 중앙부에서의 충전율의 차가 지나치게 크면, 중앙부의 실에 혈액이 흐르기 쉬워지기 때문에 외주부에서 혈액이 체류되기 쉬워진다. 그 결과, 혈액의 활성화를 일으키거나 모듈로서의 성능을 충분히 발휘하지 못하게 된다.

나아가, 후술하는 바와 같이 헤더 내경에 상당하는 위치로부터 내주 방향을 향하여 1mm의 영역을, 본체 케이스 축심을 중심으로 하여 등각도로 8분할한 영역 A 내지 H 각각에 있어서의 중공사막의 충전율을 13 내지 40％의 범위 내로 하는 것은 더욱 바람직하다. 이렇게 각 영역에서 충전율을 규정하고 있는 경우에는, 최외주로부터 1mm의 범위에 있어서의 중공사막 충전율과 중앙 부분에 있어서의 중공사막 충전율의 차가 50％까지이면 혈액 흐름은 양호하다.

최외주에 실을 배치시키는 데에는, 중공사막 다발을 케이스에 삽입한 후에 끝면으로부터 바람을 쏘아 강제적으로 흩어지게 하는 방법이나, 포팅재를 주입할 때에 혈액측의 노즐로부터 주입하는 방법 등을 들 수 있다. 또한 중공사 형상으로서 크림프 구조를 갖고 있는 것이 바람직하다. 구체적으로는 파고가 0.1 내지 1.5mm인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 1.0mm, 나아가 0.1 내지 0.5mm가 바람직하고, 파장에 대해서는 5 내지 30mm가 바람직하고, 보다 바람직하게는 5 내지 20mm, 나아가 5 내지 10mm가 바람직하다.

중공사막의 크림프에 있어서의 「진폭」이란, 중공사막을 x-y 좌표의 x 축방향으로 연장되도록 배치했을 때, 물결치는 중공사막의 파도의 폭(하나의 파장 중에서 y 좌표의 최대값과 최소값, 즉 「파고」의 1/2)을 의미하고, 「피치」란 「파장」이라고도 하며, x 좌표에 있어서 파도의 산(하나의 파장 중에서, 파도의 폭이 y 축방향에서 최대가 되는 위치)부터 다음 파도의 산까지의 거리를 의미한다.

이하, 본 발명의 상기 [3]에 관한 실시 형태의 예를 도면을 참조하면서 설명한다.

도 2는 혈액 처리기(1)의 일례를 상세하게 도시하는 종단면도이다. 도 4는 격벽의 헤더에 대향하는 측의 끝면(31)에 있어서 충전율을 측정하는 영역을 도시하는 개략도이다. 도 5는 중공사막(41)에 형성되는 크림프의 형태를 도시하는 개략도이다.

도 2에는 혈액이 그 내부를 흐르는 폴리술폰계 중공사막을 복수개 묶은 중공사막 다발(40)과, 상기 중공사막 다발이 수납되는 본체 케이스(10)와, 상기 중공사막 다발(40)을 중공사막의 끝면을 개구시킨 상태에서 상기 본체 케이스(10)의 양 단에서 액밀하게 유지시키는 격벽(30, 32)과, 상기 본체 케이스(10)의 한 단부에 설치되며, 상기 중공사막 다발(40)에 혈액을 도입하는 혈액 입구 헤더(21)와, 다른 단부에 설치되며, 혈액을 도출하는 혈액 출구 헤더(23)를 구비한 혈액 처리기(1)의 일 실시 형태가 도시되어 있다.

이 혈액 처리기에 있어서는, 본체 케이스(10)의 외주면의 한 단부에 투석액 입구 포트(12), 다른 단부에 투석액 출구 포트(13)가 형성되고, 각각의 포트(12, 13)의 바로 아래에 투석액을 정류시키는 배플(11)이 본체 케이스(10)의 동체부로부터 연신되어, 배플(11)의 선단이 격벽(30, 32)과 거리를 두고 형성되어 있다. 본체 케이스(10)와 헤더(21, 23)는 격벽 끝면(31, 33)에 헤더가 가압되도록 접합되어, 헤더 내부 공간(27, 28)이 형성되어 있다.

본 발명자들은, 이러한 혈액 처리기에 있어서 잔혈을 개선하기 위해서는, 격벽 끝면(31, 33)에 있어서 헤더 내경에 상당하는 위치로부터 내주 방향을 향하여 1mm의 영역의 중공사막(41)의 충전율이 중요한 인자임을 발견했다. 즉, 상기 영역에 존재하는 중공사막(41)의 개수가 적으면, 바꾸어 말하면 중공사막의 충전율이 낮으면, 상기 영역에 존재하는 중공사막(41)에 유입되는 혈액의 양이 저하되기 때문에, 헤더 내부 공간(27, 28)의 외주부의 혈액의 유속이 저하되고, 비뉴턴 유체인 혈액의 점도가 상승되어, 결과적으로 혈액 체류부가 형성되는 것을 발견했다. 특히, 격벽 끝면(31, 33)에 있어서의 중공사막(41)의 충전율이 본체 케이스(10)의 동체부 충전율보다 낮은 혈액 처리기(1)에서는 중공사막 다발(40)에 치우침이 발생하여, 국소적으로 충전율이 낮은 장소가 생기기 쉬워 그 경향이 현저했다.

따라서, 본 발명의 다른 형태에 관한 혈액 처리기에 있어서는, 격벽(30, 32)의 헤더(21, 23)에 대향하는 측의 끝면(31, 33)에 있어서, 도 4에 도시한 바와 같이 헤더 내경에 상당하는 위치로부터 내주 방향을 향하여 1mm의 영역을, 본체 케이스 축심을 중심으로 하여 등각도로 8분할한 영역 A 내지 H 각각에 있어서의 중공사막의 충전율을 13 내지 40％의 범위 내로 한다. 상기 충전율의 상한으로서는 35％ 이하인 것이 바람직하다. 한편 하한으로서는 15％ 이상, 나아가 19％ 이상인 것이 바람직하다. 영역 A 내지 H의 충전율을 모두 13％ 이상으로 함으로써, 헤더 내부 공간(27, 28)의 외주부에 있어서의 혈액의 유속이 저하되는 것을 방지할 수 있어, 혈액 체류의 발생을 방지할 수 있다. 상기 충전율이 13％보다 작으면, 중공사막 다발(40)의 외주와 헤더(21, 23)의 내주의 클리어런스 C를 작게 하더라도 혈액이 중공사막(41)의 내부로 유입되기 어렵기 때문에 혈액이 체류되기 쉬워져, 그 결과 혈액의 활성화를 일으켜 잔혈이 발생하기 쉬워진다. 40％보다 커지면, 헤더의 격벽에 대한 접촉면(25)이 중공사막(41)의 개구를 막을 우려가 높아진다.

격벽(30, 32)의 헤더(21, 23)에 대향하는 측의 끝면(31, 33)에 있어서의 중공사막 충전율을 상기와 같이 하기 위해서는, 예를 들어 다음과 같이 한다. 격벽(30, 32)을 형성하기 전에, 중공사막 다발을 단부가 밀려나오도록 본체 케이스(10)에 삽입하여 각 중공사막의 단부를 밀봉하는데, 이때 밀려나온 부분의 외주면을 각각 반원상의 절결부를 갖는 대향하는 2매의 판(이하 차폐판이라고 한다)에 끼우거나 하여 실 다발을 규제하여, 중공부의 밀봉과 동시에 인접하는 중공사막이 서로 가볍게 접합하도록 하는 것이 바람직하다. 또한, 절결부의 직경은 본체 케이스(10)의 동체부 내경이나 헤더 내경에 따라 적정하게 결정된다. 상기 케이스 내경, 헤더 내경보다 절결부의 직경이 약간 작은 정도이면, 상기와 같이 중공부의 밀봉과 동시에 인접하는 중공사막이 서로 가볍게 접합된다. 케이스 내경, 헤더 내경보다 절결부의 직경이 작아 그 차가 커지면, 상기 영역 A 내지 H 각각에 있어서의 중공사막의 충전율을 13％ 이상으로 하는 것이 어려워진다.

중공사막 다발(40)은 배플(11)의 선단부로부터 본체 케이스(10)의 외측 단부를 향하여, 그 외경이 서서히 확대되도록 배치되는 것이 바람직하다. 그로 인해, 중공사막 다발의 끝면을 에어 블로우(air blow)하는 것이 바람직하다. 또한, 격벽(30, 32)의 헤더에 대향하는 측의 끝면(31, 33)에 있어서, 중공사막 다발(40)의 외주와 헤더(21, 23)의 내주의 클리어런스 C가 0.3 내지 0.6mm로 되는 것이 바람직하다. 상기 범위로 함으로써, 헤더(21, 23)가 중공사막의 개구부를 실질적으로 폐색하도록 작용하지 않아, 헤더 내부 공간(27, 28)의 외주부에 있어서의 혈액 체류를 더욱 적게 할 수 있어 잔혈을 더 일으키기 어렵게 할 수 있다. 또한, 적정 범위는 중공사막 다발의 형태나 충전율에 따라 적절하게 선정되는 것이며, 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.

헤더(21, 23)의 내경 D0과 본체 케이스(10)의 동체부 내경 D1의 비(D0/D1)는 1.05 내지 1.25인 것이 바람직하고, 1.15 내지 1.25인 것이 보다 바람직하다. 1.05보다 작으면, 투석액이 중공사막 다발(40)의 중심부에 유입되기 어려워지기 때문에, 프라이밍(priming)시의 기포 빠짐성이 나빠지기 쉽다. 또한, 예를 들어 요소와 같은 저분자량 물질이 혈액으로부터 투석액으로 확산되는 효율이 약간 저하되기 때문에, 요소 클리어런스 등의 투석 성능이 저하되기 쉽다. 1.25보다 크면, 영역 A 내지 H의 중공사막 충전율을 13％ 이상으로 유지시키는 것이 곤란해지기 쉽다.

각 중공사막은 도 5에 도시한 바와 같이 크림프 구조를 갖고 있는 것이 바람직하고, 그 파고, 파장의 적합한 범위는 상술한 바와 같다. 파고가 0.1mm보다 작으면, 영역 A 내지 H에서의 중공사막 충전율을 13％ 이상으로 유지시키는 것이 곤란해지고, 또한 중공사막(41) 사이에 투석액이 흐르는 간극이 형성되기 어려워 투석 성능이 저하되기 쉽다. 한편, 파고가 1.5mm보다 크면, 중공사막(41)에 크림프를 부여할 때에 중공사막(41)이 파괴되기 쉬워진다. 또한, 파장이 5mm보다 작으면, 중공사막(41)에 크림프를 부여할 때에 중공사막(41)이 파괴되기 쉬워진다. 파장이 30mm보다 크면, 영역 A 내지 H에서의 중공사막 충전율을 13％ 이상으로 유지시키는 것이 곤란해지고, 또한 중공사막(41) 사이에 투석액이 흐르는 간극이 형성되기 어려워 투석 성능이 저하되기 쉽다. 또한, 이들 범위는 중공사막의 재질이나 형태에 따라 적절하게 선정되는 것이며, 상기에 한정되는 것은 아니다.

본체 케이스(10)의 동체부에 있어서의 중공사막 충전율은 53 내지 64％인 것이 바람직하고, 55％ 내지 62％인 것이 보다 바람직하고, 57 내지 60％인 것이 더욱 바람직하다. 상기 충전율이 53％보다 작으면 투석액이 쇼트패스(short pass)를 일으켜, 특정한 개소로만 흘러 투석 성능이 저하되기 쉽다. 충전율이 64％보다 크면, 본체 케이스(10)에 중공사막 다발(40)을 삽입할 때에 중공사막(41)이 손상되기 쉬워진다.

또한, 영역 A 내지 H의 중공사막 충전율을 13％ 이상으로 한 경우, 영역 A 내지 H의 중공사막 충전율의 평균값과, 동체부에 있어서의 중공사막 충전율의 차는 50％ 이하, 바람직하게는 40％ 이하인 것이 혈액의 흐름이 체류되기 어려워지기 때문에 적합하다.

헤더(21, 23)와 본체 케이스(10)의 접합에 관해서는, 이들을 접착하고, 또한 격벽 끝면(31, 33)에 헤더(21, 23)를 접촉·가압하여 시일성을 확보하는 것이 혈액 체류를 방지하는 관점에서 바람직하다. 또한, 예를 들어 실리콘 고무 등을 재료로 하는 환상 탄성체를 헤더에 설치하고, 상기 환상 탄성체를 격벽 끝면(31, 33)에 접촉하도록 하여 시일성을 확보할 수도 있다. 그 경우, 환상 탄성체에 의해 형성되는 공간은 혈액 체류부를 적게 하는 관점에서, 최대한 간극을 작게 하는 것이 바람직하다.

또한, 환상 탄성체의 형상은 각 중공사막의 중공 개구부를 막는 일이 없도록, 가압에 의한 변형량, 및 본체 케이스(10)와 헤더(21, 23)의 치수 변동, 또한 조립 정밀도 등을 고려하여 적절하게 선정된다. 접착 방법으로서는, 예를 들어 초음파 용착, 용제에 의한 접착, 스핀 융착, 나사에 의한 나사 결합 등을 채용할 수 있는데, 생산성이 높고 접착부에서도 시일성을 확보할 수 있는 점에서 초음파 용착이 바람직하다.

배플(11)로서는, 상술한 격벽(30, 32)에 도달하지 않는 설상 배플 외에, 복수개의 설상 배플이나 환상 배플 등일 수도 있고, 또한 환상 배플에 슬릿이 형성된 것, 배플의 선단이 격벽(30, 32)에 도달한 것일 수도 있다.

본체 케이스(10), 헤더(21, 23)의 재질은 특별히 한정되지 않지만, 폴리스티렌, 폴리카르보네이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등이 적절하게 사용된다.

또한, 중공사막으로의 혈액 접촉면에 흡착수의 -40℃에서의 완화 시간이 2.5×10^-8초 이하, 5.0×10^-10초 이상인 친수성 공중합 폴리머가 존재하는 형태와 조합함으로써, 상기 [3]에 관한 형태의 효과는 최대한으로 발휘되게 되고, 실시예, 비교예에서 후술하는 바와 같이, 이러한 친수성 공중합 폴리머를 사용하지 않는 경우에는 그 효과가 최대한으로 발휘되지 않는다. 즉, 상기 친수성 공중합 폴리머를 사용하는 등의 기술을 사용하여 모듈 단면의 중앙 부분의 혈액 흐름을 향상시키면, 단면에 있어서의 최외주 부분의 혈액 흐름을 살필 필요성이 높아져, 본 기술의 적용이 극적인 효과를 초래할 것으로 생각된다.

또한, 중공사막의 혈액 접촉면에 입경 50nm 이상의 입자상 돌기물이 3개/㎛²를 초과하여 존재하는 경우에도, 상기 중공사막 분포의 최적화의 효과가 나타나지 않는 경우가 있고, 상기와 마찬가지로 혈액 흐름이 양호해지는 반면, 최외주 부분의 혈액 흐름의 최적화의 요구가 높아질 것으로 생각된다.

또한, 헤더(21, 23)에 대하여 표면 요철이 크면 혈액의 활성화를 야기하여 잔혈의 발생으로 이어진다. 따라서, 헤더 내면의 조도(Ra)는 0.8㎛ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.5㎛ 이하, 나아가 0.3㎛ 이하가 바람직하다. 마찬가지로 끝면의 조도(Ra)는 1㎛ 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.5㎛ 이하, 나아가 0.3㎛ 이하가 바람직하다.

그 외, 중공사막의 내경은 100 내지 400㎛가 바람직하고, 보다 바람직하게는 120 내지 250㎛, 나아가 140 내지 200㎛가 바람직하다. 막 두께는 10 내지 100㎛가 바람직하고, 보다 바람직하게는 20 내지 70㎛, 나아가 30 내지 50㎛가 바람직하다.

또한, 인공 신장에 있어서 잔혈의 발생을 억제하기 위해서는, 헤마토크리트 30％, 총 단백 농도 6.5g/dL, β₂-마이크로글로불린(β₂-MG) 농도 1mg/L, 시트르산나트륨을 첨가한 37℃의 소 혈액 2L를 200mL/분, 여과 유량 16mL/분으로 중공사막 모듈에 흘렸을 때, 5분 후의 알부민의 체 계수(Sc-Alb(5))와 20분 후의 알부민의 체 계수(Sc-Alb(20))의 비(Sc-Alb(20)/Sc-Alb(5))가 0.5 내지 1.0인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.7 내지 0.95이다. 한편, β₂-MG의 체 계수의 비(Sc-β₂MG(20)/Sc-β₂MG(5))에 대하여, 1.01 내지 1.20, 바람직하게는 1.05 내지 1.15이다. 요소의 총괄 물질 이동 계수에 대하여 수계(Ko(W))와 소 혈장계(Ko(B))의 비(Ko(B)/Ko(W))를 0.8 이상으로 하는 것이 바람직하고, 이 계수비가 0.85 이상인 것이 보다 바람직하다.

Sc-Alb(20)/Sc-Alb(5)의 값이 1보다 작다는 것은, 경시적으로 단백질 등이 막에 부착됨으로써, 알부민이 통과하는 구멍 수의 감소 또는 구멍 직경이 작아지고 있는 것을 나타낸다. 한편, Sc-β₂MG(20)/Sc-β₂MG(5)의 값이 1보다 크다는 것은, β₂-MG가 막에 트랩되어 있다고 생각할 수 있다. 이 차이는 양자의 분자량의 차이에 있는 것으로 생각된다. 즉, 알부민의 분자량은 약 6.6만으로, 막을 거의 통과하지 않도록 구멍 직경이 제어되고 있는데, β₂-MG의 분자량은 약 1.2만으로, 막을 통과하도록 구멍 직경이 제어되고 있기 때문에 막 내부에서 트랩되는 것으로 생각된다.

또한, 수계와 소 혈장계에서 요소의 총괄 물질 이동 계수의 차가 적은 것은 혈액 투석의 치료 중에 혈구에 부여하는 자극도 적을 가능성을 나타내고 있으며, 막 표면이 물에 접촉하고 있을 때와, 혈액과 접촉하고 있을 때에, 동일한 형상을 취하고 있는 것을 시사한다. 투석 치료가 종료되었을 때에, 분리막 모듈의 혈액을 체내로 반혈하기 위해서는 생리 식염액을 통액한다. 이때, 막 표면의 형상이 생리 식염액으로 변화되는 것이 잔혈성에 영향을 줄 것으로 추측되는데, 본원 발명에 관한 중공사막을 사용하면 막 표면의 이러한 변화가 발생하기 어렵다고 생각된다.

또한, 요소의 총괄 물질 이동 계수는 요소 클리어런스를 측정하여 산출한다. 요소 클리어런스의 측정에는 중공사막 모듈의 내표면적이 1.6㎡인 것을 사용하는 것이 바람직하다. 1.6㎡의 중공사막 모듈이 제작 곤란한 경우에는, 가능한 한 가까운 막 면적의 분리막 모듈에 의해 클리어런스를 측정한다.

수계 요소 클리어런스의 측정 방법에 대해서는, 1982년 9월 발행 일본 인공 장기 학회편 다이얼라이저(dialyzer) 성능 평가 기준에 기초하여 행한다. 이 중에는 측정 방법이 2종류 있는데, 본 실험은 TMP 0mmHg을 기준으로 했다.

소 혈장계 요소 클리어런스의 측정 방법에 관한 상세한 것은 후술하겠지만, 인공 신장의 경우, 혈액측 유속은 200mL/min, 투석액측 유속은 500mL/min, 여과 유속은 10mL/min/㎡의 조건으로 한다. 또한, 총 단백질 농도는 6.5±0.5g/dL, 요소 농도는 1g/L로 한다.

또한, 제거 성능의 관점에서 수계 요소 클리어런스의 값은 180mL/min 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 190mL/min 이상, 더욱 바람직하게는 195mL/min 이상이다.

또한, 중공사막 모듈의 투수 성능으로서는 200mL/hr/㎡/mmHg 이상이 바람직하고, 보다 바람직하게는 300mL/hr/㎡/mmHg 이상, 나아가 400mL/hr/㎡/mmHg 이상이 바람직하다. 또한, 지나치게 높은 경우 내부 여과가 일어나기 쉬워, 용질 제거 성능은 높아지지만 혈구에 부여되는 자극도 커지므로, 2000mL/hr/㎡/mmHg 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 1500mL/hr/㎡/mmHg 이하, 나아가 1000mL/hr/㎡/mmHg 이하가 바람직하다. 투수 성능(UFR)은 하기의 수학식으로 산출한다.

여기서, Q_w: 여과량(mL), T: 유출 시간(hr), P: 압력(mmHg), A: 중공사막의 내표면적(㎡)이다.

이하 실시예를 들어 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이들 예에 의하여 한정되는 것은 아니다.

실시예

(1) 내표면 SEM 관찰

중공사막을 외날로 반원통상으로 완전히 깎아 중공사막의 내표면을 노출시킨 후, 스퍼터링에 의해 Pt-Pd의 박막을 중공사막 표면에 형성시켜, 시료로 했다. 이 중공사막의 내표면을 전계 방출형 주사형 전자 현미경(히다치사제 S800)으로, 배율 5만으로 시료의 내표면을 관찰하여, 임의의 1㎛²의 범위에 존재하는 입경 50nm 이상의 입자상 돌기물을 계수했다.

(2) 완화 시간 측정

본원 발명에 있어서는, TDR(시간 영역 반사, Time Domain Reflectometry)법 및 IMA(임피던스 재료 분석, Impedance Material Analyzer)법을 사용하여 얻어진 유전 완화 스펙트럼에 대하여 하기 수학식을 사용하여 피팅을 행하여, 완화 시간을 구했다.

단,

이며,

ε^*: 복소 유전율, ε': 복소 유전율의 실부(유전율), ε": 복소 유전율의 허부(유전 손실), ε_∞: 주파수가 무한대일 때의 유전율, Δε: 완화 강도, τ: 완화 시간, β: 완화의 분포의 넓이를 나타내는 파라미터(0<β≤1), f: 주파수, t: 시간, σ: 전기 전도도, ε₀: 진공의 유전율이다.

IMA법은 RF 임피던스/머티리얼·애널라이저 4291B(휴렛패커드(Hewlett-Packard)제)를 사용하고, 주파수로서는 1MHz 내지 500MHz로 했다.

TDR법은, 오실로스코프 HP54120B(휴렛패커드제)를 사용하고, 주파수로서는 500MHz 내지 20GHz로 했다.

측정 시료는 40중량％의 수용액(순수(純水)를 사용)으로 했다. 시료를 장치에 세팅한 후, -40℃로 냉각시키고, 약 1시간 정치시키고 나서 측정했다. 벌크의 물은 얼어 있기 때문에 유전 완화가 관측되지 않는 점에서, 흡착수와 구별하는 것이 가능하다. 폴리머에 흡착된 물은 ε"와 f로 플롯했을 때에 f가 10^-9 내지 10^-10 부근에서 확인되는 피크로 나타난다.

(3) X선 광전자 분광법(XPS) 측정

중공사막을 외날로 반원통상으로 완전히 깎아, 하기 방법에 의해 중공사막의 내표면 및 외표면에 있어서의 임의의 개소를 각 3점 측정했다. 측정 샘플은 초순수로 린스한 후, 실온, 0.5Torr에서 10시간 건조시킨 후 측정에 제공했다. 측정 장치, 조건으로서는 이하와 같다.

측정 장치: ESCALAB220iXL

여기 X선: monochromatic Al Kα 1, 2선(1486.6eV)

X선 직경: 0.15mm

광전자 탈출 각도: 90°(시료 표면에 대한 검출기의 기울기)

(4) 표면 요철 측정

접촉식 표면 조도계에 의해 중심선 평균 조도(Ra)를 측정했다.

(5) 중공사막의 충전율 측정

혈액 처리기(1)로부터, 혈액 입구 헤더(21), 혈액 출구 헤더(23)를 제거하고, 본체 케이스(10)의 투석액 입구 포트(12), 투석액 출구 포트(13)를 하측에 두고, 격벽 끝면(31, 33) 각각에 자외선 조사 장치로부터 자외선을 조사하여, 격벽 끝면(31, 33) 각각을 촬영한 화상을 얻었다. 자외선의 광원으로서는 조사 자외선의 중심 파장이 365nm인 수은 크세논 램프를 사용하고, 자외선 조사 장치의 광 가이드에는 석영제 광 섬유 광 가이드를 사용하고, 자외선 조사 장치의 광 가이드의 형상은 원형이고 자외선 조사 각도는 60도로 하고, 자외선의 출력은 150W로 하고, 설치 위치는 혈액 처리기의 끝면의 중심과 광 가이드의 중심이 맞도록 하여, 혈액 처리기의 끝면으로부터 20mm인 위치에 세팅했다. 촬상 장치는 7450화소의 라인 센서 카메라를 사용하여, 1화소가 혈액 처리기 끝면에 있어서 7㎛에 상당하도록, 또한 파장 200nm부터 450nm에서의 광의 투과율이 70％ 이상인 초점 거리 105mm의 렌즈를 선택하여, 혈액 처리기 및 광 가이드의 광축 중심과 맞도록 정면에 설치했다.

촬영한 각 화상을 고역 통과 필터에 의해 중공사막과 그 이외의 부분의 윤곽선을 강조한 뒤, 소정의 임계값으로 2치화 처리를 행하여, 중공사막 부분을 명휘도로, 그 이외의 부분이 암휘도가 되도록 했다. 또한, 임계값은 촬영한 격벽 끝면(31, 33)의 중심과 동심인 한 변(角)이 10mm인 사각형 영역의 평균 휘도에 0.7을 곱한 것으로 했다. 다음에 공지의 입자 해석 기술에 의해 중공사막의 내경 부분(명휘도 영역에 둘러싸여 독립된 암휘도 영역)을 특정하고, 격벽 끝면(31) 또는 격벽 끝면(33)의 중심을 원점으로 한 각 중공사막의 내경 부분의 중심 좌표를 산출해 냈다. 또한, 도 4에 도시한 바와 같이 헤더 내경에 상당하는 위치로부터 내주 방향을 향하여 1mm의 범위를, 원점을 중심으로 하여 45° 간격으로 8분할하고, 각각의 영역 A 내지 H에 있어서 중공사막의 내경 부분의 중심 좌표가 존재하는 중공사막(41)의 개수를 세어, 이하의 수학식으로부터 충전율을 산출했다. 또한, 중공사막의 외경, 헤더 내경 D0, 본체 케이스 동체부의 내경 D1에는 설계값을 사용했다.

(6) 크림프의 측정 방법

중공사막(41)에 부여한 크림프의 피치 및 진폭은 이하와 같이 측정했다. 우선, 혈액 처리기의 본체 케이스(10)의 양 단부를, 격벽보다 축방향으로 내측에서 축방향과 수직으로 절단했다. 발취한 중공사막의 한 단부를 고정하고, 다른 단부에 1g의 하중을 가하여, 연직 방향으로 늘어뜨렸다. 측정자로부터 보아 하방을 x 축, 우측 방향을 y 축으로 했을 때에, 임의의 파도의 산으로부터 x 방향을 향하여, 파도의 산의 수를 순차 세어 카운트수가 10이 될 때까지의 x 방향 거리를 측정하고, 그 거리의 1/10을 피치로 했다. 또한, 임의의 파도의 산에 있어서의 파도의 폭과, 상기 파도의 산으로부터 x 방향을 향하여 가장 가까운 파도의 골(하나의 파장 중에서, 파도의 폭이 y 축방향으로 최소가 되는 위치)의 파도의 폭을 현미경을 사용하여 서로 다른 10개소에서 측정하고, 각각의 파도의 산과 파도의 골의 거리의 1/2을 산출하여, 산출한 수치의 10개소 평균을 진폭으로 했다.

(7) 잔혈성 시험

혈액 처리기(1)의 혈액측에, 생리 식염수를 혈액 입구 헤더(21)를 하측으로 하여 유량 200ml/분으로 합계 700ml 흘려 세정했다. 이때, 혈액 처리기(1)에 진동을 부여하는 등의 기포 빼기 조작은 실시하지 않았다.

그 후, 투석액을 투석액측에 유량 500ml/분으로 흘린 후, 소 혈액을 혈액측에 100ml/분으로 도혈(導血)하고, 투석을 개시했다. 소 혈액은 헤파린을 첨가하여, 헤마토크리트가 30％, 총 단백량이 6.5g/dL로 되도록 조정한 것을 사용했다. 소 혈액이 중공사막을 통하여 혈액 출구 헤더(23)에 나타난 것을 확인하고 나서 유량을 200ml/분으로 변경하고, 혈액 처리기(1)를 상하 반전시켜, 혈액이 위에서부터 아래로 흐르도록 했다. 이 상태에서 5분간 흘렸다. 또한, 제수량은 0으로 했다. 반혈은 생리 식염수를 사용하여 위에서부터 아래로 유량 100ml/분으로 합계 300ml 흘려 세정했다. 그 후, 혈액 처리기(1)에 남아 있는 잔혈된 중공사막(41)의 개수를 계수했다. 또한, 소 혈액은 신선혈이 아니므로 혈소판의 기능이 저하되어 있다. 따라서, 재료의 항혈전성을 평가할 때에는, 본 시험과 하기 (11)에 나타낸 바와 같은 재료에 대한 혈소판 부착성 양쪽으로 평가할 필요가 있다.

(8) 체 계수 측정

혈액조에 온도 37℃에서 보온시킨 헤마토크리트 30％, 총 단백량 6.5g/dL의 소 혈액(헤파린 처리혈)을 사용하여, 중공사 내측에 펌프에 의해 200ml/min으로 보냈다. 그 때, 모듈 출구측의 압력을 조정하여, 여과량이 막 면적 1㎡당 10ml/min(즉 1.6㎡에서는 16ml/min) 걸리도록 하여, 여과액, 출구 혈액은 혈액조로 되돌렸다. 환류 개시 후 5분 및 20분 후에 중공사측 입구, 출구의 혈액, 여과액을 샘플링하고, 혈액은 원심 분리에 의해 혈청으로 분리한 후, 상품명 A/G B-테스트와꼬(와꼬 쥰야꾸)의 BCG(브롬크레졸 그린)법 키트에 의해 분석하고, 그 농도로부터 알부민 투과율(％)을 산출했다. 또한, 여과액의 농도 산출에 있어서 알부민의 검량선에 대해서는, 양호한 감도를 얻기 위해 저농도에서의 검량선을 제작할 목적으로, 키트 부속의 혈청 알부민을 적절히 희석하여 제작했다.

각 액의 농도로부터 체 계수를 하기 수학식에 의해 산출했다.

상기 수학식에 있어서, CF: F액에 있어서의 용질 농도, CBi:Bi액에 있어서의 용질 농도, CBo:Bo액에 있어서의 용질 농도이다.

(9) 수계의 요소 성능 측정

실험은 1982년 9월 발행 일본 인공 장기 학회편 다이얼라이저 성능 평가 기준에 기초하여 행했다. 이 중에는 측정 방법이 2종류 있는데, 본 실험은 TMP 0mmHg을 기준으로 했다. 클리어런스(C_L)는 이하의 수학식을 사용하여 계산했다.

여기서, CBi: 요소의 모듈 입구측 농도, CBo: 요소의 모듈 출구측 농도, Q_B: 혈액측 유량(mL/min)이다.

클리어런스로부터 총괄 물질 이동 계수(Ko)는 하기의 수학식에 의해 산출할 수 있다.

여기서, Ko: 총괄 물질 이동 계수(㎝/min), A: 막 면적(㎠), Q_D: 투석액 유량(mL/min)이다.

(10) 소 혈장계의 요소 및 β₂-MG 성능 측정

에틸렌디아민4아세트산이나트륨을 첨가한 소 혈액에 대하여, 헤마토크리트가 30％, 총 단백량이 6.5g/dL가 되도록 조정했다.

이어서, 요소 1g/L, β₂-MG 농도가 1mg/L가 되도록 첨가하고, 교반했다. 이러한 소 혈액에 대하여, 그의 2L을 순환용으로, 1.5L을 클리어런스 측정용으로 나누었다.

도 6과 같이 회로를 조립하여 중공사막 모듈을 세팅했다. 투석 장치로서는 도레이메디칼 가부시끼가이샤제 TR2000S를 사용했다. TR2000S는 도 6 중, Bi 펌프, F 펌프 및 투석 장치에 해당한다.

투석 장치에, 투석액(킨달리액 AF2호 후소 야꾸힝 고교 가부시끼가이샤제) A액 및 B액을 세팅했다. 투석액측으로부터 혈액측을 향하여 RO수를 흘렸다. 투석액 농도 13 내지 15mS/㎝, 온도 34℃ 이상, 투석액측 유량(Q_D)을 500mL/min으로 설정했다.

투수 장치의 제수 속도(Q_F)를 10mL/(min·㎡)로 설정했다. Bi 회로 입구부를 상기에서 조정한 소 혈액 2L(37℃)가 들어간 순환용 비이커에 넣고, Bi 펌프를 개시하고, Bo 회로 출구부로부터 배출되는 액체 90초간분을 폐기한 후, 곧 Bo 회로 출구부 및 Do 회로 출구부를 순환용 비이커에 넣고 순환 상태로 했다. 혈액측 유량(Q_B)은 200mL/min으로 했다.

계속하여 투석 장치의 F 펌프를 움직이게 하여 순환을 1시간 행한 후, Bi 펌프 및 F 펌프를 정지시켰다.

이어서, Bi 회로 입구부를 상기에서 조정한 클리어런스 측정용의 소 혈액에 넣고, Bo 회로 출구부를 폐기용 비이커에 넣었다. Do 회로 출구부로부터 유출되는 액체는 폐기했다.

Di 펌프를 개시했다. 또한, 혈액 펌프를 개시함과 동시에, 트랩과 Bi 챔버 사이를 개방했다(Q_B 200mL/min, Q_D 500mL/min, Q_F 10mL/(min·㎡)).

개시로부터 2분 경과 후, 클리어런스 측정용의 소 혈액(37℃)으로부터 샘플을 10mL 채취하고, Bi액으로 했다. 개시로부터 4분 30초 경과 후에, Bo 회로 출구부로부터 샘플을 10mL 채취하고, Bo액으로 했다. 이들 샘플은 -20℃ 이하의 냉동고에서 보존했다.

상기와 마찬가지로 각 액의 농도로부터 클리어런스를 산출했다. 요소에 대하여 총괄 물질 이동 계수를 구했다.

(11) 중공사막의 인간 혈소판 부착 시험 방법

18mmφ의 폴리스티렌제의 원형판에 양면 테이프를 부착하고, 거기에 중공사막을 고정했다. 부착된 중공사막을 외날로 반원통상으로 완전히 깎아, 중공사막의 내표면을 노출시켰다. 중공사 내표면에 오염이나 흠집, 접음선 등이 있으면, 그 부분에 혈소판이 부착되어 정확한 평가를 할 수 없는 경우가 있으므로 주의를 필요로 한다. 통상으로 자른 팔콘(Falcon)(등록 상표) 튜브(18mmφ, No.2051)에 상기 원형판을, 중공사막을 부착한 면이 원통 내부에 오도록 설치하고, 파라필름으로 간극을 매립했다. 이 원통관 내를 생리 식염수로 세정한 후, 생리 식염수로 채웠다. 인간의 정맥혈을 채혈한 후, 즉시 헤파린을 50U/mL가 되도록 첨가했다. 상기 원통관 내의 생리 식염수를 폐기한 후, 상기 혈액을 채혈 후 10분 이내에 원통관 내에 1.0mL 넣어 37℃에서 1시간 진탕시켰다. 그 후, 중공사막을 10mL의 생리 식염수로 세정하고, 2.5부피％ 글루타르알데히드 생리 식염수로 혈액 성분의 고정을 행하고, 20mL의 증류수로 세정했다. 세정한 중공사막을 상온 0.5Torr에서 10시간 감압 건조시켰다. 이 중공사막을 주사형 전자 현미경의 시료대에 양면 테이프로 부착했다. 그 후, 스퍼터링에 의해 Pt-Pd의 박막을 중공사막 표면에 형성시켜 시료로 했다. 이 중공사막의 내표면을 전계 방출형 주사형 전자 현미경(히다치사제 S800)으로, 배율 1500배로 시료의 내표면을 관찰하여, 1시야 중(4.3×10³㎛²)의 부착 혈소판수를 계수했다. 중공사 길이 방향에 있어서의 중앙 부근에서, 상이한 10시야에서의 부착 혈소판수의 평균값을 혈소판 부착수(개/(4.3×10³㎛²))로 했다. 1시야에서 100(개/(4.3×10³㎛²))을 초과한 경우에는 100으로서 세었다. 중공사의 길이 방향에 있어서의 끝 부분은 혈액 고임이 생기기 쉽기 때문에 부착수의 계측 대상으로부터 제외했다. 또한, 혈소판 부착수는 20(개/(4.3×103㎛²)) 이하인 것이 바람직하다.

(12) 중공사막 내표면의 유연층 측정

중공사막을 외날로 반원통상으로 완전히 깎아, 내표면을 원자간력 현미경(AFM)으로 측정했다. 측정 샘플은 초순수로 린스한 후, 실온, 0.5Torr에서 10시간 건조시킨 후, 측정에 제공했다.

중공사막을 시료대에 부착한 후, 물방울을 흘려 막을 적셔 함수율이 65중량％ 이상인 습윤 상태로 했다. 그 상태에서, 콘택트 모드에서 포스 커브 측정을 행했다. 또한, 측정 중에 시료 표면이 건조하지 않도록 주의했다. 캔틸레버를 시료에 어프로치할 때에 표면에 유연층이 있는 경우에는 만곡부가 확인된다. 이 만곡부의 거리를 유연층으로 했다. 측정은 20개소에서 행하여 평균값을 채용했다. 또한, 평균값은 소수점 제1 자리를 반올림한 것을 채용했다.

AFM 관찰 조건으로서, 장치로 주사형 프로브 현미경 SPM 9500-J3(일본 교토 소재 시마즈(SHIMADZU)사), 관찰 모드는 콘택트 모드, 프로브는 NP-S(120mm, wide)(일본 도쿄 소재 니혼 비코 케이케이(Nihon VEECO KK)사), 스캔 범위는 5㎛×5㎛, 스캔 속도는 1Hz의 조건에서 행했다.

(중공사막 1-1의 제작)

폴리술폰(아모코사 Udel-P3500) 16중량부, PVP(ISP사) K90 2중량부, PVP(ISP사) K30 4중량부를 DMAc 77중량부, 물 1중량부와 함께 교반 날개로 50rpm의 교반을 행하면서 90℃에서 10시간 가열 용해시켜 제막 원액으로 했다. 이 원액을 60℃에서 48시간 보관한 후, 방사를 행했다.

제막 원액을 온도 50℃의 방사 구금부에 보내고, 환상 슬릿부의 외경 0.35mm, 내경 0.25mm의 이중 슬릿관으로부터 토출시키고, 코어액으로서 DMAc 65중량부, 물 35중량부로 이루어지는 용액을 원간부(圓間部)로부터 토출시켰다. 중공사막을 형성시킨 후, 온도 30℃, 상대 습도 75％RH, 350mm의 드라이 존 분위기를 거쳐, DMAc 14중량％, 물 86중량％로 이루어지는 온도 40℃의 응고욕을 통과시키고, 85℃의 수세 공정을 120초 통과시키고, 130℃의 건조 공정을 2분 통과시키고, 크림프 공정을 거쳐 얻어진 중공사막 (1-1)을 권취 다발로 했다. 건조 공정에 들어가기 직전의 장력은 67g/㎟이었다. 중공사막의 내경은 195㎛, 막 두께는 40㎛이었다. 크림프 형상을 측정한 바, 파고가 0.3mm(진폭 0.15mm), 파장(피치)이 8.0mm이었다.

(중공사막 1-2의 제작)

중공사막 1-1과 마찬가지의 조건에서 방사했다. 단, 중공사막의 내경은 200㎛, 막 두께는 40㎛이었다. 크림프 형상으로서는, 파고가 0.2mm(진폭 0.1mm), 파장(피치)이 8.0mm이었다.

(중공사막 2-1의 제작)

폴리술폰(아모코사 Udel-P3500) 16중량부, PVP(ISP사) K90 2중량부, PVP(ISP사) K30 4중량부를 DMAc 77중량부, 물 1중량부와 함께 가열 용해시키고, 교반 날개로 50rpm의 교반을 행하면서 80℃에서 10시간 가열 용해시켜, 제막 원액으로 했다. 이 원액을 60℃에서 48시간 보관한 후, 방사를 행했다.

제막 원액을 온도 50℃의 방사 구금부에 보내고, 환상 슬릿부의 외경 0.35mm, 내경 0.25mm의 이중 슬릿관으로부터 토출시키고, 코어액으로서 DMAc 63중량부, 물 37중량부의 용액에 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합 폴리머(60/40(중량비)) 10중량부를 용해시킨 용액을 원간부로부터 토출시켰다. 중공사막을 형성시킨 후, 온도 28℃, 상대 습도 95％RH, 350mm의 드라이 존 분위기를 거쳐, DMAc 14중량％, 물 86중량％로 이루어지는 온도 40℃의 응고욕을 통과시키고, 계속하여 80℃의 수세 공정을 120초 통과시키고, 그 후 130℃의 건조 공정을 2분 통과시키고, 크림프 공정을 거쳐 얻어진 중공사막 (2)를 권취 다발로 했다. 건조 공정에 들어가기 직전의 장력은 113g/㎟이었다. 중공사막의 내경은 185㎛, 막 두께는 38㎛이었다. 크림프 형상으로서는, 파고가 0.4mm(진폭 0.2mm), 파장(피치)이 8.0mm이었다.

(중공사막 2-2의 제작)

중공사막 2-1과 마찬가지의 조건에서 방사했다. 단, 중공사막의 내경은 200㎛, 막 두께는 40㎛이었다. 크림프 형상으로서는, 파고가 0.2mm(진폭 0.1mm), 파장(피치)이 8.0mm이었다.

(중공사막 2-3의 제작)

중공사막 2-1과 마찬가지의 조건에서 방사했다. 단, 중공사막의 내경은 200㎛, 막 두께는 40㎛이었다. 크림프 형상으로서는, 파고가 1.7mm(진폭 0.85mm), 파장(피치)이 17mm이었다.

(중공사막 3의 제작)

폴리술폰(아모코사 Udel-P3500) 18중량％ 및 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합 폴리머(60/40(중량비)) 9중량％, DMAc 72중량％, 물 1중량％와 함께 가열 용해시키고, 교반 날개로 50rpm의 교반을 행하면서, 90℃에서 10시간 가열하여 용해시켜, 제막 원액으로 했다. 이 원액을 60℃에서 48시간 보관한 후, 방사를 행했다.

제막 원액을 온도 45℃의 방사 구금부에 보내고, 환상 슬릿부의 외경 0.35mm, 내경 0.25mm의 이중 슬릿관으로부터 토출시키고, 코어액으로서 DMAc 60중량％ 및 물 40중량％로 이루어지는 용액을 원간부로부터 토출시켰다. 중공사막을 형성시킨 후, 온도 30℃, 습도 70％RH, 350mm의 드라이 존 분위기를 거쳐, DMAc 14중량％, 물 86중량％로 이루어지는 40℃의 응고욕을 통과시키고, 계속하여 80℃의 수세 공정을 120초 통과시키고, 그 후 130℃의 건조 공정을 2분 통과시키고, 크림프 공정을 거쳐 얻어진 중공사막 (3)을 권취 다발로 했다. 건조 공정에 들어가는 직전의 장력은 33g/㎟이었다. 중공사막의 내경은 200㎛, 막 두께는 40㎛이었다. 크림프 형상으로서는, 파고가 0.3mm(진폭 0.15mm), 파장(피치)이 7.0mm이었다.

(중공사막 4의 제작)

폴리술폰(아모코사 Udel-P3500) 17중량부, PVP(ISP사) K90 5중량부를 DMAc 77중량부, 물 1중량부와 함께 교반 날개로 10rpm의 교반을 행하면서 50℃에서 48시간 가열 용해시켜, 제막 원액으로 했다. 이 원액을 55℃에서 48시간 보관한 후, 방사를 행했다.

제막 원액을 온도 70℃의 방사 구금부에 보내고, 환상 슬릿부의 외경 0.35mm, 내경 0.25mm의 이중 슬릿관으로부터 코어액으로서 DMAc 57중량부, 물 43중량부로 이루어지는 용액을 토출시켜, 중공사막을 형성시킨 후, 온도 55℃, 상대 습도 75％RH, 350mm의 드라이 존 분위기를 거쳐, DMAc 14중량％, 물 86중량％로 이루어지는 온도 65℃의 응고욕을 통과시키고, 85℃의 수세 공정을 120초 통과시켜, 집속했다. 상기 중공사막을 80℃에서 7시간 건조시켰다. 그 후, 크림프를 부여하고, 얻어진 중공사막 (4)를 권취 다발로 했다. 중공사막의 내경은 190㎛, 막 두께는 45㎛이었다. 크림프 형상으로서는, 파고가 0.3mm(진폭 0.15mm), 파장(피치)이 8.0mm이었다.

(중공사막 5의 제작)

폴리술폰(아모코사 Udel-P3500) 18중량％를 DMAc 81중량％, 물 1중량％에 가열 용해시키고, 교반 날개로 50rpm의 교반을 행하면서, 90℃에서 10시간 가열하여 용해시켜, 제막 원액으로 했다. 이 원액을 60℃에서 48시간 보관한 후, 방사를 행했다.

제막 원액을 온도 50℃의 방사 구금부에 보내고, 환상 슬릿부의 외경 0.35mm, 내경 0.25mm의 이중 슬릿관으로부터 주입액으로서 DMAc 63중량％ 및 물 37중량％로 이루어지는 용액을 원간부로부터 토출시켰다. 중공사막을 형성시킨 후, 온도 30℃, 습도 70％RH, 350mm의 드라이 존 분위기를 거쳐, DMAc 20중량％, 물 80중량％로 이루어지는 온도 40℃의 응고욕을 통과시키고, 계속하여 60℃의 수세 공정을 90초 통과시키고, 크림프 공정을 거쳐 중공사막 (5)를 권취 다발로 했다. 중공사막의 내경은 200㎛, 막 두께는 40㎛이었다. 크림프 형상으로서는, 파고가 0.3mm(진폭 0.15mm), 파장(피치)이 8.0mm이었다.

(실시예 1)

중공사막 1-1에 대하여, 9700개를 내경 36mm의 케이스에 삽입한 후, 끝면 부분을 블로우하여 중공사막을 분산시켰다. 중공사막의 양 단을 포팅재에 의해 케이스 단부에 고정시키고, 포팅재의 단부의 일부를 컷팅함으로써 양 단의 중공사막을 개구시켰다. 중공사막의 유효 길이는 26.4㎝이었다. 헤더부를 설치하고, 중공사막 모듈 (a)로 했다. 끝면부의 최외주로부터 내주를 향하여 1mm의 범위 내의 중공사막 충전율은 47％, 중앙 부분의 중공사막 충전율은 62％이며, 그 차는 15％이었다. 끝면부의 Ra는 0.2㎛, 헤더 내면의 Ra는 0.5㎛이었다.

친수성 공중합 폴리머로서 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합 폴리머(70/30(중량비))를 사용했다. 상기 폴리머의 -40℃에서의 완화 시간은 2.2×10^-8초이었다. 상기 폴리머 0.01중량％를 n-프로판올 0.1중량과의 혼합 수용액으로서 제조하고, 중공사막 모듈의 혈액측 입구 Bi(22)로부터 혈액측 출구 Bo(24)로 500mL/min으로 1분간 통액시켰다. 다음에 혈액측 입구 Bi(22)로부터 투석액측 입구 Di(12)로 500mL/min으로 1분간 통액시켰다. 이때, 용존 산소를 탈기시킨 수용액을 사용했다. 100kPa의 압축 공기으로 투석액측으로부터 혈액측으로 충전액을 압출하고, 모듈 케이스 내에는, 중공사막이 습윤된 상태인 것을 제외하고 상기 혼합 수용액이 남지 않도록 했다. 중공사막에 포함되는 수분량은 중공사막의 건조 중량의 2.8배량이었다.

이 후, 질소로 투석액측, 혈액측 각각을 10nL/min의 유량으로 각 1분간 블로우하고, 모듈 내를 질소로 치환한 후, 마개를 하고, 1주일 이내에 상기 모듈에 25kGy의 γ선을 조사했다. 모듈 내의 산소 농도는 1％이었다. 상기 모듈에 대하여 각종 시험을 실시했다. 또한, 친수성 공중합 폴리머로서 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합 폴리머를 사용하고 있기 때문에, ESCA에서는 에스테르기 유래의 탄소량을 관측할 수 있다. 에스테르기 유래의 탄소로서는, C1s의 CH나 C-C의 메인 피크(285eV 부근)로부터 +4.0 내지 4.2eV에 나타나는 피크가 에스테르기(COO) 유래의 피크이기 때문에, 피크 분할을 행한 후, 전체 원소(수소 원자는 검출할 수 없으므로, 수소 원자 이외의 전체 원소)에 대한 상기 피크 면적의 비율을 산출하여 에스테르기 유래의 탄소량(원자수％)을 구할 수 있다. 따라서, 질소 원자는 PVP 유래와 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합 폴리머 유래의 2개가 있는데, 에스테르기 유래의 탄소량으로부터 이 2개의 비율을 산출할 수 있다. 또한 황 원자는 모두 폴리술폰에서 유래한다. 이들의 결과로부터, 표면의 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합 폴리머량을 산출할 수 있다. 또한, 비닐피롤리돈·비닐카프로락탐 공중합 폴리머나, 에틸렌글리콜·프로필렌글리콜 공중합 폴리머의 경우에는, 탄소 원자, 산소 원자, 질소 원자, 황 원자의 양으로부터 산출하는 것이 가능하다.

(실시예 2)

실시예 1과 마찬가지의 방법으로 얻어진 중공사막 모듈 (a)를 사용하고, 친수성 공중합 폴리머로서 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합 폴리머(60/40(중량비))를 사용했다. 상기 폴리머의 -40℃에서의 완화 시간은 1.6×10^-8초이었다. 상기 폴리머 0.01중량％의 수용액을 제조하고, 실시예 1과 마찬가지로 중공사막을 습윤하고, 질소 치환시켜 1주일 이내에 25kGy의 γ선을 조사했다. 중공사막에 포함되는 수분량은 중공사막의 건조 중량의 2.7배량이었다. 상기 모듈에 대하여 각종 시험을 실시했다.

(실시예 3)

중공사막 모듈 (a)를 사용하고, 친수성 공중합 폴리머로서 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합 폴리머(50/50(중량비))를 사용했다. 상기 폴리머의 -40℃에서의 완화 시간은 1.4×10^-8초이었다. 상기 폴리머 0.01중량％, 에탄올 0.1 중량의 혼합 수용액을 제조하고, 실시예 1과 마찬가지로 중공사막을 습윤하고, 질소 치환시켜 1주일 이내에 25kGy의 γ선을 조사했다. 중공사막에 포함되는 수분량은 중공사막의 건조 중량의 2.8배량이었다. 상기 모듈에 대하여 각종 시험을 실시했다.

(실시예 4)

중공사막 2-1에 대하여, 10000개를 내경 36mm의 케이스에 삽입한 후, 끝면 부분을 블로우하여 중공사막을 분산시켰다. 중공사막의 양 단을 포팅재에 의해 케이스 단부에 고정시키고, 포팅재의 단부의 일부를 컷팅함으로써 양 단의 중공사막을 개구시켰다. 중공사막의 유효 길이는 26.8㎝이었다. 헤더부를 설치하고, 중공사막 모듈 (b)로 했다. 끝면부의 최외주로부터 내주를 향하여 1mm의 범위 내의 중공사막 충전율은 30％, 중앙 부분의 중공사막 충전율은 58％이며, 그 차는 28％이었다. 또한 전체의 충전율은 53％이었다. 끝면부의 Ra는 0.2㎛, 헤더 내면의 Ra는 0.5㎛이었다.

이 후, 습윤화는 행하지 않고, 실시예 1과 마찬가지로 모듈 내를 질소로 치환한 후, 1주일 이내에 상기 모듈에 25kGy의 전자선을 조사했다. 모듈 내의 산소 농도는 1％이었다. 상기 모듈에 대하여, 각종 시험을 실시했다.

(실시예 5)

중공사막 3에 대하여, 중공사막 9600개를 내경 36mm의 케이스에 삽입한 후, 끝면 부분을 블로우하여 중공사막을 분산시켰다. 중공사막의 양 단을 포팅재에 의해 케이스 단부에 고정시키고, 포팅재의 단부의 일부를 컷팅함으로써 양 단의 중공사막을 개구시켰다. 중공사막의 유효 길이는 26.3㎝이었다. 헤더부를 설치하고, 중공사막 모듈 (c)로 했다. 끝면부의 최외주로부터 내주를 향하여 1mm의 범위 내의 중공사막 충전율은 48％, 중앙 부분의 중공사막 충전율은 63％이며, 그 차는 15％이었다. 또한 전체의 충전율은 58％이었다. 끝면부의 Ra는 0.2㎛, 헤더 내면의 Ra는 0.5㎛이었다.

이 후, 습윤화는 행하지 않고, 실시예 1과 마찬가지로 모듈 내를 질소로 치환한 후, 1주일 이내에 상기 모듈에 25kGy의 γ선을 조사했다. 모듈 내의 산소 농도는 1％이었다. 상기 모듈에 대하여, 각종 시험을 실시했다.

(실시예 6)

중공사막 2-2를 사용하여, 약 9600개 묶은 중공사막 다발(40)을 전체 길이가 282mm, 동체부 내경 D1이 35.1mm, 단부 내경이 39.3mm, 동체부 길이가 237mm인 폴리프로필렌제 케이스(본체 케이스(10))에, 양 단이 밀려나오도록 삽입했다. 본체 케이스 동체부에 있어서의 중공사막의 충전율은 61.1％이었다. 그 후, 본체 케이스(10)로부터 밀려나와 있는 중공사막 다발(40)의 양 단의 외주 부근을, 타슬란 노즐을 사용하여 유량 1.5L/분으로 에어 블로우하여 확산시켰다. 계속해서, 중공사막 다발의 양 단을 반원상의 절결부를 갖는 2매의 판을 합하여 형성되는 원의 직경이 38mm인 차폐판으로 집속시키고, 끝면에 출력 80W의 탄산 가스 레이저를 디포커스(defocus)시키고, 소정의 패턴으로 조사하고, 중공사막(41)의 중공부를 밀봉했다. 그 후, 중공사막 다발의 끝면 중앙부에 꽂히는 길이이며, 또한 후에 형성되는 격벽 끝면(31, 33)에는 닿지 않는 길이의, 선단이 예리한 돌기를 구비한 캡을 본체 케이스(10)의 양 단에 장착하고, 원심 하에서 투석액 입구 포트(12) 및 투석액 출구 포트(13)로부터 우레탄 수지를 주입/경화시켜 격벽(30, 32)을 형성하고, 중공사막 다발(40)을 본체 케이스(10)의 양 단부의 내벽에 고정시켰다. 이와 같이 하여 형성한 격벽(30, 32)을 본체 케이스(10)의 끝으로부터 1.5mm의 위치에서 예리한 칼날로 절단하여, 격벽 끝면(31, 33)을 형성함과 동시에, 중공사막(41)을 개구시켰다. 격벽 끝면(31, 33)을 카메라로 촬상하여, 영역 A 내지 H의 중공사막 충전율을 산출했다. 그 후, 단부 내경 D0이 37.3mm인 헤더(21, 23)를 본체 케이스(10)에 초음파 용착하고, 마개를 설치하여 곤포하고, 25kGy의 γ선 멸균을 행하여 중공사막 모듈 (d-1)을 완성시켰다. 이 중공사막 모듈을 사용하여 각종 시험을 행했다.

(실시예 7)

중공사막 2-3을 사용한 것 이외는 실시예 6과 마찬가지로 중공사막 모듈 (d-2)를 제작했다. 이 중공사막 모듈을 사용하여 각종 시험을 행했다.

(실시예 8)

중공부의 밀봉시에, 반원상의 절결부를 갖는 2매의 판을 합하여 형성되는 원의 직경이 33.8mm인 차폐판을 사용한 것, 헤더 내경 D0이 35.1mm인 헤더(21, 23)를 사용한 것 이외는 실시예 6과 마찬가지로 중공사막 모듈 (e)를 제작했다. 이 중공사막 모듈을 사용하여 각종 시험을 행했다.

(실시예 9)

중공사막 1-2를 사용한 것 이외는 실시예 6과 마찬가지로 중공사막 모듈 (d-3)을 제작했다. 단, γ선 조사 전에, 친수성 공중합 폴리머로서 비닐피롤리돈·비닐카프로락탐 공중합 폴리머(50/50(중량비)) 0.01중량％를 사용하여 에탄올 0.1중량과의 혼합 수용액으로서 제조하고, 중공사막 모듈의 혈액측 입구 Bi(22)로부터 혈액측 출구 Bo(24)에 500mL/min으로 1분간 통액시켰다. 다음에 혈액측 입구 Bi(22)로부터 투석액측 입구 Di(12)에 500mL/min의 유량으로 1분간 통액시켰다. 이때, 용존 산소를 탈기시킨 수용액을 사용했다. 계속하여 100kPa의 압축 공기으로 투석액측으로부터 혈액측으로 충전액을 압출한 후, 투석액측을 가압 상태로 한 채 혈액측의 액을 블로우하고, 모듈 케이스 내에는, 중공사막이 습윤된 상태인 것을 제외하고 상기 혼합 수용액이 남지 않도록 했다. 중공사막에 포함되는 수분량은 중공사막의 건조 중량의 2.8배량이었다.

이 후, 질소로 투석액측, 혈액측 각각을 10nL/min의 유량으로 각 1분간 블로우하고, 모듈 내를 질소로 치환한 후, 마개를 하고, 1주일 이내에 상기 모듈에 25kGy의 γ선을 조사했다. 모듈 내의 산소 농도는 1％이었다. 상기 모듈에 대하여, 각종 시험을 실시했다.

(실시예 10)

중공사막 1-2를 사용하고, 친수성 공중합 폴리머로서 에틸렌글리콜·프로필렌글리콜 공중합 폴리머(20/80(중량비))를 사용한 것 이외는, 실시예 9와 마찬가지의 방법으로 γ선 조사한 중공사막 모듈을 제작했다. 상기 폴리머의 -40℃에서의 완화 시간은 1.5×10^-8초이었다. 상기 폴리머 0.01중량％, 에탄올 0.1중량의 혼합 수용액을 제조하고, 실시예 1과 마찬가지로 중공사막을 습윤하고, 질소 치환시켜 1주일 이내에 25kGy의 γ선을 조사했다. 중공사막에 포함되는 수분량은 중공사막의 건조 중량의 2.8배량이었다. 상기 모듈에 대하여, 각종 시험을 실시했다.

(실시예 11)

친수성 공중합 폴리머로서 비닐피롤리돈·비닐카프로락탐 공중합 폴리머(50/50(중량비)) 1중량％를 사용하여 n-프로판올 0.1중량％과의 혼합 수용액으로 한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지로 중공사막 모듈을 제작하고, 마찬가지의 조작을 행했다. 단, 0.2MPa의 압축 공기으로 투석액측으로부터 혈액측에 충전액을 압출한 후, 투석액측의 압력을 0.2MPa로 유지시킨 채, 혈액측의 액을 최대 압력 0.2MPa, 최소 압력 0.1MPa, 유량 20L(Normal)/min으로 에어를 1회/sec의 빈도로 5sec 블로우(5초간 5회 에어 블로우의 최대압/최소압, 즉 0.5초 최대압 블로우하고, 0.5초 최소압 블로우)함으로써, 여분의 공중합 폴리머를 배출시키고, 모듈 케이스 내에서는 중공사막만이 습윤된 상태로 했다. 중공사막에 포함되는 수분량은, 중공사막의 건조 중량의 2.8배량이었다.

이 후, 질소로 투석액측, 혈액측 각각을 10nL/min의 유량으로 각 1분간 블로우하고, 모듈 내를 질소로 치환한 후, 마개를 하고, 1주일 이내에 상기 모듈에 25kGy의 γ선을 조사했다. 모듈 내의 산소 농도는 1％이었다. 상기 모듈에 대하여, 각종 시험을 실시했다.

(비교예 1)

실시예 1과 마찬가지의 방법으로 얻어진 중공사막 모듈 (a)를 사용했지만, 친수성 공중합 폴리머 대신 PVP(ISP사) K90을 사용한 점만이 상이했다. 상기 PVP의 -40℃에서의 완화 시간은 2.6×10^-8초이었다. 상기 PVP 0.01중량％의 수용액을 제조하고, 실시예 1과 마찬가지로 중공사막을 습윤하고, 질소 치환시켜 1주일 이내에 25kGy의 전자선을 조사했다. 중공사막에 포함되는 수분량은, 중공사막의 건조 중량의 2.7배량이었다. 상기 모듈에 대하여, 각종 시험을 실시했다.

(비교예 2)

중공사막 4에 대하여, 중공사막 10000개를 내경 40mm의 케이스에 삽입한 후, 끝면 부분을 블로우하여 중공사막을 분산시켰다. 중공사막의 양 단을 포팅재에 의해 케이스 단부에 고정시키고, 포팅재의 단부의 일부를 컷팅함으로써 양 단의 중공사막을 개구시켰다. 중공사막의 유효 길이는 26.4㎝이었다. 헤더부를 설치하고, 중공사막 모듈 (g)로 했다. 끝면부의 최외주 1mm의 중공사막 충전율은 22％, 중앙 부분의 중공사막 충전율은 52％이며, 그 차는 30％이었다. 또한 전체의 충전율은 49％이었다. 끝면부의 Ra는 0.9㎛, 헤더 내면의 Ra는 0.5㎛이었다.

친수성 공중합 폴리머로서는, 비닐피롤리돈·아세트산비닐 공중합 폴리머(70/30(중량비))를 사용했다. 상기 폴리머 0.01중량％ 수용액을 제조하고, 실시예 1과 마찬가지로 중공사막을 습윤하고, 질소 치환시켜 1주일 이내에 25kGy의 γ선을 조사했다. 중공사막에 포함되는 수분량은, 중공사막의 건조 중량의 2.7배량이었다. 상기 모듈에 대하여, 각종 시험을 실시했다.

(비교예 3)

중공부의 밀봉시에, 반원상의 절결부를 갖는 2매의 판을 합하여 형성되는 원의 직경이 36mm인 차폐판을 사용한 것 이외는 실시예 6과 마찬가지로 중공사막 모듈 (d-4)를 제작했다. 이 중공사막 모듈을 사용하여 각종 시험을 행했다.

(비교예 4)

에어 블로우를 하지 않은 것 이외는 실시예 6과 마찬가지로 중공사막 모듈 (d-5)를 제작했다. 이 중공사막 모듈을 사용하여 각종 시험을 행했다.

(비교예 5)

중공부의 밀봉 시에, 반원상의 절결부를 갖는 2매의 판을 합하여 형성되는 원의 직경이 45mm인 차폐판을 사용한 것, 헤더 내경 D0이 44.3mm인 헤더(21, 23)를 사용한 것, 단부 내경이 46.3mm인 본체 케이스(10)를 사용한 것 이외는 실시예 6과 마찬가지로 중공사막 모듈 (h)를 제작했다. 이 중공사막 모듈을 사용하여 각종 시험을 행했다.

(비교예 6)

중공사막 1-2를 사용하고, 친수성 공중합 폴리머 대신 PVP(ISP사) K90을 사용한 것 이외는, 실시예 9와 마찬가지의 방법으로 γ선 조사한 중공사막 모듈을 제작했다. 실시예 1과 마찬가지로, 중공사막을 습윤하고, 질소 치환시켜 1주일 이내에 25kGy의 γ선을 조사했다. 중공사막에 포함되는 수분량은 중공사막의 건조 중량의 2.8배량이었다. 상기 모듈에 대하여, 각종 시험을 실시했다.

(비교예 7)

친수성 공중합 폴리머로서 비닐피롤리돈·비닐카프로락탐 공중합 폴리머(50/50(중량비))를 사용하여 농도를 1중량％로 한 것 이외는, 실시예 1과 마찬가지의 조작을 행했다. 수용액의 배출도 실시예 1과 마찬가지로 했기 때문에, 불균일이 발생하기 쉬운 조건이었다. 질소 치환시켜 1주일 이내에 25kGy의 γ선을 조사했다. 중공사막에 포함되는 수분량은 중공사막의 건조 중량의 2.8배량이었다. 상기 모듈에 대하여, 각종 시험을 실시했다.

1: 혈액 처리기
2: 케이스
3: 포팅제
4: 혈액측 입구(Bi)
5: 혈액측 출구(Do)
6: 투석액측 입구(Di)
7: 투석액측 출구(Do)
8: 중공사막
10: 본체 케이스
11: 배플
12: 투석액 입구 포트
13: 투석액 출구 포트
21: 혈액 입구 헤더
22: 혈액 입구 포트
23: 혈액 출구 헤더
24: 혈액 출구 포트
25: 헤더의 격벽에 대한 접촉면
27, 28: 헤더 내부 공간
30, 32: 격벽
31, 33: 격벽 끝면
40: 중공사막 다발
41: 중공사막
58: 기준선
59: 투석 장치
61: Bi 펌프
62: F 펌프
63: 폐기용 용기
64: 순환용 혈액
65: 클리어런스 측정용 혈액
66: Bi 회로
67: Bo 회로
68: Di 회로
69: Do 회로
70: 온수조

Claims (11)

1. 중공사막이 내장된 중공사막 모듈로서,
   상기 중공사막의 혈액과 접촉하는 표면에 있어서 친수성 공중합 폴리머가 존재하고, 상기 혈액 접촉면에는 입경 50nm 이상의 입자상 돌기물이 0.1개/㎛² 이상 3개/㎛² 이하 존재하며, 상기 친수성 공중합 폴리머의 흡착수(吸着水)의 -40℃에서의 완화 시간이 2.5×10^-8초 이하 5.0×10^-10초 이상이고,
   끝면부에서의 최외주로부터 내주를 향하여 1mm 거리의 범위에 있어서의 중공사막 충전율이 15％ 이상이며, 상기 범위에 있어서의 중공사막 충전율과 중앙 부분에 있어서의 중공사막 충전율의 차가 40％ 이내인 중공사막 모듈.
2. 제1항에 있어서, 상기 끝면부에서의 최외주로부터 내주를 향하여 1mm 거리의 범위에 있어서의 중공사막 충전율이 15％ 이상 40％ 이하인 중공사막 모듈.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중공사막의 혈액 접촉면에 있어서, 함수율이 65중량% 이상인 상태에서 유연층이 존재하고, 그 두께가 7nm 이상인 중공사막 모듈.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중공사막의 혈액 접촉면에 있어서의 친수성 공중합 폴리머량이 5중량％ 이상 30중량％ 이하인 중공사막 모듈.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 중공사막의 재료로서 폴리술폰계 폴리머를 사용하는 중공사막 모듈.
6. 흡착수의 -40℃에서의 완화 시간이 2.5×10^-8초 이하 5.0×10^-10초 이상인 친수성 공중합 폴리머를 혈액과 접촉하는 표면에 갖고 있는 중공사막을 포함하는 중공사막 다발과, 상기 중공사막 다발이 수납되는 본체 케이스와, 상기 중공사막 다발을 상기 중공부 끝면을 개구시킨 상태에서 상기 본체 케이스의 양 단부에서 액밀(液密)하게 유지시키는 격벽과, 상기 본체 케이스의 양 단에 설치되고 혈액을 도입, 도출하는 헤더를 구비한 중공사막 모듈이며,
   상기 격벽의 상기 헤더에 대향하는 측의 끝면에 있어서, 상기 헤더의 내경 D0에 상당하는 위치로부터 내주 방향을 향하여 1mm의 영역을, 상기 본체 케이스의 축심을 중심으로 등각도로 8분할한 영역 A 내지 H의 상기 중공사막의 충전율이 모두 13 내지 40％의 범위 내인 중공사막 모듈.
7. 제6항에 있어서, 상기 중공사막의 혈액 접촉면에 있어서, 입경 50nm 이상의 입자상 돌기물이 0.1개/㎛² 이상 3개/㎛² 이하 존재하는 것인 중공사막 모듈.
8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 중공사막의 혈액 접촉면에 있어서, 함수율이 65중량% 이상인 상태에서 유연층이 존재하고, 그 두께가 7nm 이상인 중공사막 모듈.
9. 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 중공사막의 혈액 접촉면에 있어서의 친수성 공중합 폴리머량이 5중량％ 이상 30중량％ 이하인 중공사막 모듈.
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