KR101794781B1 - 펩타이드계 ｇｌｐ－２ 작용제 - Google Patents

펩타이드계 ｇｌｐ－２ 작용제 Download PDF

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Abstract

약동학적 특성이 개선된 신규한 GLP-2 유사체 및 이의 질환 치료 용도를 기술한다.

Description

펩타이드계 ＧＬＰ－２ 작용제{PEPTIDIC GLP-2 AGONISTS}
본 발명은 GLP-2 수용체에 대해 작용제 활성을 가진 새로운 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물, 및 질환 치료용 약제 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
글루카곤 유사 펩타이드 2 (GLP-2)는 소장과 대장의 장내분비 세포에서 생산되며, 식후에 순환계로 분비되는 33개의 아미노산으로 구성된 위장(GI) 호르몬이다. 또한, GLP-2는 대뇌 피질과 성상세포에서도 발현된다. GLP-2는 특이적인 GLP-2 수용체를 통해 생물학적인 반응을 발휘한다. GLP-2는 프로호르몬 변환효소(PC: prohormone convertase) 1/3에 의해 가공된 프로글루카곤으로부터 유래된다. 이러한 가공을 통해 GLP-1, 글리센틴 및 옥신토모둘린이 생성된다. 췌장의 α 세포에서 PC 2에 의한 가공이 이루어지면, 프로글루카곤이 가공되어 글루카곤이 된다.
전반적으로, GLP-2는 점막 영양성 효과(mucosal trophic effect)와, 소장 흡수 및 영양 동화의 증가 (Lovshin, J. and D.J. Drucker, Ped. Diabetes, 1(1):49-57, 2001); 항-염증 활성; 점막 치유 및 회복; 박테리아의 장 투과성 감소; 및 장간막 혈류 증가 (Bremholm, L. et al. Scan. J. Gastro. 44(3):314-319, 2009)를 비롯하여, 매우 다양한 주된 GI 반응들을 조정한다. 이러한 특성들이 다양한 증상들에 치료학적 이점을 제공할 것으로 예상된다.
GLP-2는 태아의 장에서 소정의 역할을 담당하고 있다. 인간 및 동물의 신생아와 유아를 대상으로 한 다양한 연구들에서 장 발달에 있어 GLP-2의 역할이 조사되고 있다. GLP-2는 출생 시 인간 제대혈에 성인 공복기 수치에 상응하는 수치로 존재하는 것으로 확인되었다 (Bodd, S., et al. Neonatology 91(1) 49-53, 2007). GLP-2는 음식물 섭취에 반응하여 분비되는데, GLP-2가 분비되는 기전은 인간 신생아에서 24주째에 확립되는 것으로 보인다 (Yoshikawa, H., et al. Pediatrics Intl.48(5):464-469, 2006). GLP-2와 그외 프로글루카곤-유래 펩타이드는 정상적인 장 발달과 영양분 처리에 작용한다 (Amin, H., et al. Pediatrics 121(1):e180-e186, 2008). 또한, GLP-2 수준은 식이 불내증(feeding intolerance)을 나타내는 조산아에서는 감소되는 것으로 확인되었다. 즉, GLP-2는 이러한 조산아에 대해 치료학적 유용성이 있을 수 있다 (Ozer, E.A., et al. J. Trop. Pediatr. 55(4): 276-277, 2009). 괴사성 장염(NEC: Necrotizing enterocolitis)은 조산아와 관련있는 또다른 증상으로, GLP-2는 랫과 돼지에서 NEC의 예방과 관련있었다 (Izumi, H., et al. J. Nutr. 139(7):1322-1327, 2009 및 Sangild, P.T., et al. Gastroenterology. 130(6):1776-1792, 2006). 비경구로 영양분을 공급받는 돼지 신생아는 아르기닌 결핍증을 겪게 된다. 추가적으로 GLP-2를 주입받는 어린 돼지에서는 아르기닌 합성 수준이 개선되고, 소장내 점막의 양과 융모의 길이가 개선되는 것으로 확인되었다 (Urschel, K.L., et al. J. Nutr. 137:601-606, 2007).
GLP-2는 장 손상 및 기능 부전증을 비롯하여 다양한 장 증상을 가지고 있는 환자들에게 치료학적으로 유용할 수 있다. 구체적으로, 흡수불량, 염증 및/또는 점막 손상을 수반하는 질환들을 GLP-2로 치료하여 완화시킬 수 있었다. GLP-2의 치료학적 유용성에 대한 사항을 전체적으로 검토한 리뷰 문헌으로는 Ziegler, T.R., et al. J Parenter. Enteral Nutr. 23(6 Suppl):S174-S183, 1999; Drucker, D.J., et al. J Parenter. Enteral Nutr. 23(5 Suppl):S98-100, 1999; 및 Estall and Drucker, Ann. Rev. Nutr. 26:391-411, 2006가 있다.
염증은 대장염의 한가지 증상으로, 염증이 해소된 후에도 지속적인 장의 기능적인 변화로 GLP-2 면역반응성 L 세포의 증가가 수반되는 것으로 확인되었다 (Lomax, A.E., et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 292:G482-G491, 2007). GLP-2로 대장염 마우스를 치료하면, 체중 감소의 회복, 인터루킨-1의 발현 감소, 결장의 길이 증가, 장샘의 깊이 증가, 점막의 면적 증가가 이루어진다. 이는, GLP-2가 장의 활성형 염증이 존재하는 경우에도 장의 치유를 도울 수 있음을 의미한다 (Drucker, D.J., et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 276(1):G79-G91, 1999). 셀리악 질환(Celiac disease)도 장 염증을 수반한다. 셀리악 질환을 앓고 있는 인간을 대상으로 한 연구에서, GLP-2가 셀리악 질환자의 점막 치유 기전의 일부를 구성할 가능성이 있는 것으로 나타났다 (Caddy, G.R., et al. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 18(2):195-202, 2006). 장염을 앓고 있는 마우스의 경우, GLP-2 처리 후 염증의 감소가 나타났다. 또한, 항염증 활성 기전은 사이토카인 시그널링 억제자 (SOCS) 3의 GLP-2 활성화 경로이다 (Ivory, C.P.A., et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 295:G1202-G1210, 2008). SOCS 3는 종양 억제에 참여할 수 있기 때문에 (Lund, P.K. 및 R.J. Rigby, Gastroenterology 131(1):317-319, 2006), SOCS 3의 GLP-2 활성화 경로는, GLP-2가 장 암에 대한 예방 효과가 있을 수 있음을 보여준다.
소장의 상피층의 장벽 기능은 다수의 장애들과 관련있다. 그 예로는 패혈증 및 세균성 복막염이 있다. GLP-2는 소장의 상피 라이닝의 투과성을 감소시킬 뿐만 아니라 소장의 장샘과 융모에서 세포자살을 감소시킨다 (Lovshin and Drucker). 상피 라이닝의 장벽 기능에 대한 GLP-2의 보호 효과는 중국 화상 환자들에서 확인되었다 (Wang, S.L. Zhonghua Shao Shang Za Zhi 24(5):396-9, 2008). 급성 췌장염의 경우, 광범위한 염증 반응과 장 투과성 증가가 나타나는데, 이는 장의 상피를 통한 세균의 이동을 증가시킨다. 급성 췌장염에 걸린 랫에 GLP-2를 처리하면 장 투과성이 감소된다 (Kouris, G.J., et al. Am. J. Surgery 181(6):571-575, 2001). 아울러, 급성 췌장염에 걸린 마우스에 GLP-2를 투여하면 장의 면역 기능이 향상된다 (Kong, L.S., et al. Zhongguo Wei Zhong Bing Ji Jiu Yi Xue. 21(2):103-106, 2009). GLP-2를 처리하면 랫에서 스트레스-유발성 장 장벽의 기능 감소 역시 향상된다 (Cameron, H.L. and M.H. Perdue. J Pharmacol Exp Ther. 314(1):214-220, 2005). 특히, GLP-2를 이용한 치료는 세포간극(paracellular) 경로 및 세포관통(transcellular) 경로 모두에 작용함으로써 장벽 기능을 개선시킨다 (Benjamin, M.A., et al. Gut 47:112-119, 2000). 또한, 장벽 기능의 감소는 즉각적인 과민증 및 후기 알레르기성 염증과도 관련있다 (Cameron, H.L., et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 284(6):G905-G912, 2003). 당뇨병 마우스와 비만 마우스는 장의 장벽 기능이 손상되어, 이들 마우스에서는 대사 장애가 유발된다. 이러한 마우스에서 내인성 GLP-2의 생산을 증가시키면 장의 장벽 기능이 개선된다 (Cani, P.D., et al. Gut 58:1091-1103, 2009).
노년 집단에서 영양 결핍증의 원인으로 여겨지는 노년층의 흡수 불량이 GLP-2에 의해 회복되는 것으로 나타났다 (Drozdowski, L. and A.B.R. Thomson, World J. Gastroenterol. 12(47):7578-7584, 2006). 또한, GLP-2는 장에서의 지질 흡수 뿐만 아니라 트리글리세라이드-라이트(right) 지단백질의 어셈블리와 장의 장세포로부터의 분비를 조절한다 (Hsieh, J., et al. Gastroentorology 137(3):997-1005, 2009). 식후 트리글리세라이드 및 유리 지방산의 혈장 농도가 증가되는 것으로 입증된 바와 같이, GLP-2를 투여하는 동안에는 인간에서의 지질의 장 흡수가 강화되었다 (Meier, J.J., et al. Gastroenterology 130(1):44-54, 2006). 이러한 결과들은 GLP-2를 지방변의 치료제로서 시사한다.
GLP-2는 음식물 섭취에 반응하여 장에서 분비되기 때문에, 환자가 에너지를 장 이외의 경로로 섭취하는 경우에는 GLP-2의 결핍으로 인해 장에 다양한 부작용이 발생할 수 있다. 장의 기능 부전은 대게 암과 이의 치료를 수반한다. 암 치료 중인 어린이 사례에서, 에너지를 장을 통해 섭취하게 되면 GLP-2의 분비가 정상적으로 유지되는 것으로 확인되었다 (Andreassen, B.U., et al. J. Ped. Gastroenterol. Nutr. 40(1):48-53, 2005). 장이 충분히 발달되지 않은 조산아의 경우, 음식물 섭취는 대부분 비경구로 이루어지지만, 장 발달을 촉진시키기 위해 일부는 장을 통해 이루어진다. GLP-2의 분비가 장 발달에 중요하므로, 정상적인 점막 증식과 생장이 이루어지도록 하기 위해 총 영양 섭취량의 40%는 장을 통해 이루어져야 하는 것으로 확인되었다 (Burrin, D.G., et al. Am. J. Clin. Nutr. 71(6):1603-10, 2000).
완전 비경구 영양(TPN: total parenteral nutrition)에 대한 랫 연구에서, TPN이 장 점막의 형성저하증을 유발하여, 결국 면역 반응의 감소와, 장에서 장간막 림프절, 간 및 비장으로의 세균의 이동을 증가시키는 것으로 나타났다. GLP-2를 투여하면 이러한 부작용은 예방된다 (Chance, W.T. et al. Am. J. Gastrointest. Liver Physiol. 273:G559-G563, 1997; Chance, W.T., et al. Peptides, 27(4):883-892, 2006; 및 Kaji, T., et al. Eur. J. Pharmacol. 596(1-3):138-145).
GLP-2는 포도당 조절에 관여하는 것으로 알려져 있으며, 당뇨병과 저혈당의 치료에 유용할 수 있다. De Heer 등은, GLP-2가 랫의 랑게르한스 섬에서의 글루카곤의 분비를 자극함을 입증하였다 (Diabetologia 50(10):2135-2142, 2007). 글루카곤은 결국 혈당치를 증가시키게 된다. Wideman 등은 마우스 α 세포에서 PC의 발현을 PC2에서 PC 1/3으로 변형시킴으로써, 프로글루카곤이 글루카곤이 아닌 PC 1/3 생성물들 (GLP-1, GLP-2, 옥시토모둘린)로 가공된다는 것을 입증하였다. 이 저자는 이에 당뇨병 치료에 있어서의 GLP-2의 유용성을 제안한다 (Diabetes 56(11):2744-2752, 2007 and Mol. Ther. 17(1):191-198, 2008).
GLP-2는 단장증후군(SBS)과 장 기능상실 등의 관련 증상을 치료하는데 유용하다. SBS 환자를 2년간 GLP-2로 치료하면, 신장 기능의 개선, 배변량 감소 및 낮은 경구 섭취량 수준에서의 장액 유지와 전해질 흡수 유지 등의 다양한 양상들이 개선되는 것으로 확인되었다. Jeppesen, P.B., et al. Gastroenterology Research and Practice, 2009, Article 616054 참조. SBS를 치료하기 위해 연속적인 수평적 장 성형술(serial transverse enteroplasty)을 시술받은 랫에서는, 식후 GLP-2 수치가 STEP를 시술받지 않은 SBS 랫과 비교하여 증가되었다. 아울러, GLP-2 수용체의 발현도 증가되었다. 연구들을 통해, GLP-2가 STEP 시술로 안내하는 용도로 유용할 것으로 시사되었다 (Kaji, T., et al. J. Ped. Surgery. 44(8):1552-1559, 2009). 랫에서 GLP-2는 절제 후 장 적응도 물론 보조한다 (Perez, A., et al. J Parenter. Enteral Nutr. 29(2):97-101, 2005; Li, H., et al. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi 9(1):67-70, 2006; Kaji, T., et al. J. Surg. Res. 152(2):271-280, 2009; 및 Garrison, A.P., et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 296:G643-G650, 20090).
장은 암의 화학요법과 방사선 치료를 통해 손상될 수 있다. 감마 방사선을 조사하기 전에 테두글루티드(teduglutide) (GLP-2 유사체)를 투여하면 마우스에서 보호 효과가 나타났다 (Booth, C., et al. Cell Proliferation 37(6):385-400, 2004). 또한, Torres, S., et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 69(5):1563-1571, 2007을 참조한다. 또한, GLP-2 치료제는 화학요법을 시술하는 동안에 장을 보호하는 효과를 나타내며, 화학요법과 관련된 손상으로부터의 회복을 돕는다 (Boushey, R.P., et al. Cancer Res. 61:687-693, 2001 and Tavakkolizadeh, A., et al. J. Surg. Res. 91(1):77-82, 2000).
또한, GLP-2는 비스테로이드계 항염증제(NSAID)로 인한 마우스의 장 손상을 완화시킨다 (Boushey, R.P., et al. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 277(5):E937-E947, 1999).
또한, GLP-2는 마우스의 위 이완과도 관련있다 (Amato, A., et al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 296:G678-G684, 2009). 아울러, GLP-2는 인간에서 위 배출(antral emptying)을 저해한다 (Nagell, C.F., et al. Scan. J. Gastroenterol. 39(4):353-358, 2004). 또한, GLP-2는 식욕과 관련하여 인간에서 그렐린의 분비를 저해한다 (Banasch, M., et al. Reg. Peptides. 137(3):173-178, 2006).
GLP-2는 뇌에서도 충분히 연구되고 있다. GLP-2는 랫의 성상세포 재생에 관여한다 (Velazquez, E., et al. Eur. J. Biochem. 270(4):3001-3009, 2003 및 Velazquez, E., et al. Mol. Neurobiol. 40:183-193, 2009). GLP-2는 랫의 중추 신경계로부터 유래된 세포에 대해 세포보호 효과를 가지고 있는 것으로 확인되었다 (Lovshin, J.A., et al. Endocrinology. 145(7):3495-3506, 2004). GLP-2는 마우스에서 항-우울 효과를 가지고 있는 것으로 확인되었다 (Iwai, T., et al. Behavioural Brain Res. 204(1):235-240, 2009). Vrang, N. 등은 GLP-함유 뉴론의 서브그룹과 이의 기능을 조사하였다 (Brain Res. 1149:118-126, 2007).
GLP-2는 또한 골다공증의 치료에도 효과적인 것으로 확인되었다 (Henriksen, et al. Bone, 45(5):833-42, 2009).
GLP-2에 대한 다른 연구들에서는 자폐증에서의 GLP-2 (Robertson, M.A., et al. J. Autism Dev. Disord. 38:1066-1071, 2008), 3T3-L1 지방세포에서의 GLP-2 및 cAMP의 수준 (Montrose-Rafizadeh, C. et al. J. Cell. Physiol. 172(3):275-283, 1998)을 조사하였다.
그러나, 천연 GLP-2는 펩티데이즈(예, DPP IV)에 의해 신속하게 분해되기 때문에 적합한 약물 후보물질이 아니다. 즉, 이것은 반감기가 매우 짧고(인간의 경우, t1/2 = 10분) 신속하게 소거(CL)된다. hGLP-2에 비해 CL이 어느 정도 개선된 일부 GLP-2 유사체들이 창조되어 임상적인 개발로 진행되었으며, 이러한 것으로는 [Gly2]hGLP2 (teduglutide), ZP-1846 및 ZP-1848 (PCT 공개번호 WO/2006/117565)이 있다. 이들은, 천연 GLP-2에 비해 개선되었음에도 불구하고, 이의 약동학적 특성들로 인해 여전히 최적의 약물 투여는 어려운 것으로 여겨진다. 따라서, 약동학적 특성이 개선된 GLP-2 유사체가 요구되고 있다.
본 발명은, GLP-2 수용체의 작용제이며, 현재 이용가능한 GLP-2 유사체와 비교하여 개선된 약동학적 특성을 가진 화합물, 이 화합물을 포함하는 조성물, 화합물의 이용 방법을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 일반식 I 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112012032211286-pct00001
Figure 112012032211286-pct00002
Figure 112012032211286-pct00003
Figure 112012032211286-pct00004
상기 식에서,
R1은 H, 알킬, 아랄킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 헤테로아릴이고;
b는 1 또는 2이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
c 및 d는 각각 독립적으로 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
e는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴 및 -C(O)-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
f는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되되, R6가 H가 아닌 경우 f는 0이 아니며;
R7은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 바이아릴, 디아릴, 헤테로아릴 및 -C(O)-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
g는 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, 알킬, -CH(OH)-CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
h는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 Gln 또는 Arg이고;
X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 존재하거나 존재하지 않으며, 존재하는 경우, 독립적으로 Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Asp 및 Glu로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 NR9R10 또는 OH이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 아랄킬 및 -(CH2)x-[(CH2)2-O]y-(CH2)x-[NH-C(O)-CH2-O-CH2]z-C(O)-NHR11로 이루어진 군으로부터 선택되되:
R11은 H 또는 -[(CH2)2-O]y-(CH2)x-C(O)-NH2이고,
각 x는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각 y는 각각 독립적으로 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
z는 0 또는 1이고,
선택적으로 R9 및 R10은 연결되어, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴일 수 있는 4 - 7원 고리를 형성한다.
일 구현예에서, 화합물은, R6 및 f가 L-Asn을 형성할 수 없는 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, 화합물은, R7 및 g가 L-Asn을 형성할 수 없는 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, 화합물은, R5 및 e가 Nle를 형성하는 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, 화합물은, R6와 f의 조합, 및 R7과 g의 조합은 둘다 Gly, L-Ala, L-Asn, L-Gln, L-Ser, L-Phe, L-Leu, L-Ile, L-Val 및 L-His로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산을 형성할 수 없는, 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, 화합물은, R1이 H이고; a가 0이고; R2가
Figure 112012032211286-pct00005
이고; b가 1인 식 I의 화합물이다. 이로써 화합물의 N 말단에 히스티딘이 형성된다.
일 구현예에서, 화합물은, X2, X3 및 X4가 모두 생략된 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, 화합물은, X2, X3 및 X4가 모두 존재하는 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, R6에서 측쇄와 함께 형성되는 아미노산은 D 배위이다.
일 구현예에서, R7에서 측쇄와 함께 형성되는 아미노산은 D 배위이다.
일 구현예에서, 화합물은, 예컨대 16번 위치의 아미노산이 표 1에 나타낸 바와 같이 D 배위인, 표 1의 화합물 8이다. 다른 예로, 화합물은, 11번 위치의 아미노산이 표 1에 나타낸 바와 같이 D 배위인, 표 1의 화합물 12, 13, 29, 30, 32, 35, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 ,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 또는 70이다.
일 구현예에서, 화합물은, Z가 NH2 또는 OH인 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, 화합물은, Z가 NR9R10이고; R9 및 R10 중 하나가 수소인 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, 화합물은, c가 0이고; R3가 H인 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, 화합물은, e가 3이고; R5가 메틸이고; f가 1이고; R6가 페닐이고; g가 1이고; R7이 이소프로필이고; X2가 Ile이고; X3가 Thr이고; X4가 Asp이고; Z가 NH2 또는 OH인 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, 화합물은, R3가 수소이고; c가 0이고; R5가 메틸이고; e가 3이고; R6가 페닐 또는 2-티에닐이고; f가 1이고; R7이 페닐 또는 이소프로필이고; g가 1이고; R8이 H 또는 -CH(OH)-CH3이고; h가 0 또는 1인 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, 화합물은 Z가 NR9R10이고; R9이 수소이고; R10이 아랄킬 또는 알킬인 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, 화합물은 아래 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-NH2,
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-NH2,
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2,
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NHEt,
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-4-Pic,
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-((CH2)2O)4-(CH2)2-CO-NH2,
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NHCO-CH2-O-CH2-CO-NH2, 및
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-이소부틸.
일 구현예에서, 화합물은 아래 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH,
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NHCO-CH2-O-CH2-CONH2,
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NHCO-CH2-O-CH2-CONH-((CH2)2O)6-(CH2)2-CONH2,
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Thr-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2,
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2,
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH, and
His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2.
또한, 본 발명은 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 선택적으로 조합하여 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 인간을 포함하는 동물 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 위장 손상, 설사병, 장 기능부전, 산-유발성 장 손상, 아르기닌 결핍증, 특발성 정액감소증, 비만, 셀리악 질환, 소모성 질환(catabolic illness), 화학요법-유발성 장염, 발열성 호중구 감소증, 당뇨병, 비만, 지방 흡수 불량증, 지방변, 자가면역 질환, 식품 알레르기, 위 궤양, 저혈당, 위장 장벽 장애, 패혈증, 세균성 복막염, 화상-유발성 장 손상, 위장 운동성 감소, 염증성 장 질환, 장 기능상실, 화학요법 관련 세균혈증, 장 외상, 장 허혈증, 장간막 허혈증, 과민성 장 증후군, 단장 증후군(short bowel syndrome), 영양 실조, 괴사성 전장염(necrotizing enterocolitis), 괴사성 췌장염, 신생아 식이 불내증(neonatal feeding intolerance), NSAID-유발성 위장 손상, 영양 결핍증, 완전 비경구 영양으로 인한 위장관 손상, 신생아 영양 결핍증, 방사선 유발성 장염, 방사선 유발성 장 손상, 점막염, 낭염(pouchitis), 허혈증 및 뇌졸증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 한가지를 치료하는 방법을 제공한다. 염증성 장 질환으로는 크론병 및 궤양성 대장염이 있지만, 이로 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 인간을 포함하는 동물 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 식욕 조절 방법; 체중 감소를 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 위 이완(gastric relaxation)을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 포도당 수치를 조절하는 방법; 공복 포만(hunger satiety)을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 장 면역 기능을 강화하는 방법; 장 손상 치유를 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 청소년기 체중 감소를 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 체중 감소를 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 신생아 장 발달을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 태아 또는 신생아의 발육을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 장 암 예방 방법; 점막 완전성(mucosal integrity)을 강화 또는 자극하는 방법; 장내로의 세균 전위(bacterial translocation in the intestine)를 최소화, 경감 또는 예방하는 방법; 수술 후 장의 회복을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 예컨대 수술 후, 크론병 및 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환의 재발을 예방하는 방법; 또는 에너지 항상성을 달성 또는 유지하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 인간을 포함하는 동물 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 우울증, 자폐증, 골다공증 및 외상성 뇌 상해로 이루어진 일군의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 인간을 포함하는 동물 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 성상세포의 재생을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법, 또는 중추 신경계의 회복 또는 생장을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은, 위장 손상, 설사병, 장 기능부전, 산-유발성 장 손상, 아르기닌 결핍증, 특발성 정액감소증, 비만, 셀리악 질환, 소모성 질환(catabolic illness), 화학요법-유발성 장염, 발열성 호중구 감소증, 당뇨병, 비만, 지방 흡수 불량증, 지방변, 자가면역 질환, 식품 알레르기, 위 궤양, 저혈당, 위장 장벽 장애, 패혈증, 세균성 복막염, 화상-유발성 장 손상, 위장 운동성 감소, 염증성 장 질환, 장 기능상실, 화학요법 관련 세균혈증, 장 외상, 장 허혈증, 장간막 허혈증, 과민성 장 증후군, 단장 증후군(short bowel syndrome), 영양 실조, 괴사성 전장염(necrotizing enterocolitis), 괴사성 췌장염, 신생아 식이 불내증(neonatal feeding intolerance), NSAID-유발성 위장 손상, 영양 결핍증, 완전 비경구 영양으로 인한 위장관 손상, 신생아 영양 결핍증, 방사선 유발성 장염, 방사선 유발성 장 손상, 점막염, 낭염(pouchitis), 허혈증 및 뇌졸증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 일군을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은, 식욕 조절용; 체중 감소를 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 위 이완(gastric relaxation)을 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 포도당 수치 조절용; 공복 포만(hunger satiety)을 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 장 면역 기능 강화용; 장 손상 치유를 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 청소년기 체중 감소를 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 체중 감소를 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 신생아 장 발달을 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 태아 또는 신생아의 발육을 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 장 암 예방용; 점막 완전성(mucosal integrity)을 강화 또는 자극하기 위한; 장내로의 세균 전위(bacterial translocation in the intestine)를 최소화, 경감 또는 예방하기 위한; 수술 후 장의 회복을 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 예컨대 수술 후, 크론병 및 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환의 재발을 예방하기 위한; 또는 에너지 항상성을 달성 또는 유지하기 위한, 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 우울증, 자폐증, 골다공증 및 외상성 뇌 상해로 이루어진 군 중 하나를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 성상세포의 재생을 강화, 자극 또는 가속화하기 위한, 또는 중추 신경계의 회복 또는 생장을 강화, 자극 또는 가속화하기 위한, 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
다르게 언급되지 않은 한, 명세서 및 청구항을 비롯하여 본원에 사용되는 아래 용어들은 하기한 정의를 가진다. 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 바와 같이, 단수형 "하나(a, an)" 및 "그(the)"는 문맥에 명확하게 다르게 지칭되지 않은 한 복수의 언급도 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 표준 화합물 용어에 대한 정의는 Carey and Sundberg (2007) Advanced Organic Chemistry 5 th Ed. Vols. A and B, Plenum Press, New York 등의 참조 문헌들에서 확인할 수 있다. 본 발명을 실시함에 있어, 다르게 언급되지 않은 한, 당해 기술 분야의 기술에 포함되는, 합성 유기 화학, 질량 분광측정, 분취용 및 분석용 크로마토그래피, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약학 분야의 통상적인 방법을 사용할 수 있을 것이다.
"알킬"은 선택적으로 치환된 C1-6 직쇄형 알킬 또는 선택적으로 치환된 C3-8 분지쇄 알킬이며, iso-, sec-, 및 tert-배위를 포함한다.
"아릴"은 탄소수 5-12의 선택적으로 치환된 일환식 또는 이환식의 방향족 카보사이클릭 고리 시스템이다. 일환식 및 이환식 방향족 카보사이클릭 고리 시스템의 예로는 선택적으로 치환된 페닐 및 선택적으로 치환된 나프틸을 포함한다.
"바이아릴"은 Ar이 아릴기인
Figure 112012032211286-pct00006
이다.
"디아릴"은 Ar이 아릴기인
Figure 112012032211286-pct00007
이다.
"아랄킬"은 치환된 아릴기를 가진 알킬기이다.
"헤테로아릴"은 5 또는 6원의, 선택적으로 치환된 방향족 헤테로사이클릭 고리 시스템이다. 5원의 헤테로방향족 고리 시스템은 5개의 고리 원자를 가진 일환식 방향족 고리 시스템이며, 이때 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자들은 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된다. 5원의 헤테로방향족 고리 시스템의 예로는, 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 퓨릴, 피라졸릴 및 트리아졸릴을 포함한다. 6원 헤테로방향족 고리 시스템은 6개의 고리 원자를 가진 일환식 방향족 고리 시스템으로, 이때 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 N, O 및 S로부터 선택된다. 6원 헤테로방향족 고리 시스템의 예로는 선택적으로 치환된 피리딜, 피리미딜 및 피라지닐을 포함한다.
선택적으로 치환된은, 명시된 모이어티에 하나 이상의 치환기가 존재할 수 있음을 의미한다. 치환기 모이어티는, 예컨대, 불소(F), 염소(Cl) 및 브롬(Br) 원자들과, 알킬, 하이드록시(-OH), 알콕시(-O-알킬), 알킬티오(-S-알킬), 시아노(-CN), 아미노(-NH2), 아미도(-C(O)-NH2), 카르복실(-C(O)-OH) 및 C1-6 알킬 에스테르(-C(O)-O-알킬)일 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 산 부가 염, 예컨대 염산과 같은 하이드로할로겐 산, 및 황산, 인산 및 질산과 같은 무기산, 뿐만 아니라 지방족, 지방족 고리, 방향족 또는 헤테로사이클릭 설폰산 또는 카르복시산, 예컨대 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 피루브산, p-하이드록시벤조산, 엠본산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 할로벤젠설폰산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산, 톨루엔설폰산 및 나프탈렌설폰산과의 반응에 의해 형성된 염을 포함한다 (예, Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1-19, 1977 and Wermuth, C.G. and P.H. Stahl, eds. Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use. Zurich: Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002).
하기 약어를 사용한다:
약어 일반명
Bu 부틸 - 알킬 잔기는 n (노말, 즉 비분지형), i (iso), s (sec) 및 t (tertiary)으로서 언급될 수 있음
Bzl 벤질
CH3CN 아세토니트릴
DCM 디클로로메탄
DIAD N,N'-디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIC N,N'-디이소프로필카보디이미드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
Et 에틸
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐
GLP 글루카곤 유사 펩타이드
GLP-1 글루카곤 유사 펩타이드 1
GLP-2 글루카곤 유사 펩타이드 2
GLP-2 수용체 글루카곤 유사 펩타이드 2 수용체
h 시간 (들)
HATU N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄암모늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드
hGLP 인간 글루카곤 유사 펩타이드
hGLP-1 인간 글루카곤 유사 펩타이드 1
hGLP-2 인간 글루카곤 유사 펩타이드 2
His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp (서열번호 1)
hGLP-2 수용체 인간 글루카곤 유사 펩타이드 2 수용체
HIPF 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올
Hmb 2-하이드록시-4-메톡시벤질
HOAt 1-하이드록시-7-aza벤조트리아졸
HOBt N-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
i-Am 이소아밀 (3-메틸부틸)
LC 액체 크로마토그래피
MS 질량 분광측정기
㎍ 마이크로그램
NMP N-메틸피롤리돈
Pal 펩티드 아미드 링커 [5-(4-Fmoc-아미노메틸-3,5-디메톡시-페녹시)발레르산
PEG 폴리에틸렌 글리콜
4-Pic 4-메틸피리딜 (감마-피콜릴 또는 4-피콜릴)
PS 폴리스티렌
tBu tert-부틸
tBuOH tert-부틸알코올
TEAClO4 트리에틸암모늄 퍼클로레이트
TEAP 트리에틸암모늄 포스페이트
TFA 트리플루오로아세트산
TG 텐타겔(Tentagel)
TIPS 트리이소프로필실란
TPP 트리페닐포스핀
Trt 트리틸 [트리페닐메틸, (C6H5)3C-]
다르게 명시되지 않은 한, L-아미노산이 사용되며, 일반적인 아미노산 명칭을 사용한다. 20개의 일반적인 아미노산 이외의 아미노산의 예로는 하기를 포함한다:
약어 일반명
1-Nal 1-나프틸알라닌
2-Nal 2-나프틸알라닌
D-Thi D-β-(2-티에닐)알라닌
Cha β-사이클로헥실알라닌
Aph β-(4-아미노페닐)알라닌
D-Cpa D-β-(4-클로로페닐)알라닌
Dip β,β-디페닐알라닌
Bip β-(4,4'-바이페닐)알라닌
hPhe 호모페닐알라닌
D-2-Cpa D-β-(2-클로로페닐)알라닌
D-Fpa D-β-(4-플루오로페닐)알라닌
D-3-Thi D-β-(3-티에닐)알라닌
D-FurAla D-β-(2-퓨릴)알라닌
D-3-Cpa D-β-(3-클로로페닐)알라닌
Nle 노르루신
Hol 호모루신
2-PhEtHis N-(2-페닐에틸)히스티딘
3-MeBuHis N-(3-메틸부틸)히스티딘
OctHis N-(n-옥틸)히스티딘
EtHis N-에틸히스티딘
화합물
일 구현예에서, 본 발명의 화합물은 일반식 I 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
Figure 112012032211286-pct00008
Figure 112012032211286-pct00009
Figure 112012032211286-pct00010
Figure 112012032211286-pct00011
식 I에서,
R1은 H, 알킬, 아랄킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
a는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 헤테로아릴이고;
b는 1 또는 2이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
c 및 d는 각각 독립적으로 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
e는 1, 2, 3 및 4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴 및 -C(O)-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
f는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되되, R6가 H가 아닌 경우 f는 0이 아니며;
R7은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 바이아릴, 디아릴, 헤테로아릴 및 -C(O)-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
g는 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 H, 알킬, -CH(OH)-CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
h는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X1은 Gln 또는 Arg이고;
X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 존재하거나 존재하지 않으며, 존재하는 경우, 독립적으로 Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Asp 및 Glu로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z는 NR9R10 또는 OH이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 아랄킬 및 -(CH2)x-[(CH2)2-O]y-(CH2)x-[NH-C(O)-CH2-O-CH2]z-C(O)-NHR11로 이루어진 군으로부터 선택되되:
R11은 H 또는 -[(CH2)2-O]y-(CH2)x-C(O)-NH2이되,
각 x는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
각 y는 각각 독립적으로 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
z는 0 또는 1이고,
선택적으로 R9 및 R10은 연결되어, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴일 수 있는 4 - 7원 고리를 형성한다.
일 구현예에서, 화합물은, R6 및 f가 L-Asn을 형성할 수 없는 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, 화합물은, R7 및 g가 L-Asn을 형성할 수 없는 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, 화합물은, R5 및 e가 Nle를 형성하는 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, 화합물은, R6와 f의 조합, 및 R7과 g의 조합은 둘다 Gly, L-Ala, L-Asn, L-Gln, L-Ser, L-Phe, L-Leu, L-Ile, L-Val 및 L-His로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산을 형성할 수 없는, 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, 화합물은, R1이 H이고; a가 0이고 R2가
Figure 112012032211286-pct00012
이고; b가 1인 식 I의 화합물이다. 이로써 화합물의 N 말단에 첫번째 아미노산으로 히스티딘이 형성된다.
다른 예에서, 화합물은, X2, X3 및 X4가 모두 생략된 식 I의 화합물이다.
다른 구현예에서, 화합물은, X2, X3 및 X4가 모두 존재하는 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, R6에서 측쇄와 함께 형성되는 아미노산은 D 배위이다.
일 구현예에서, R7에서 측쇄와 함께 형성되는 아미노산은 D 배위이다.
일 구현예에서, 화합물은, 예컨대 16번 위치의 아미노산이 D 배위인, 표 1의 화합물 8이다. 다른 예로, 화합물은, 11번 위치의 아미노산이 D 배위인, 표 1의 화합물 12, 13, 29, 30, 32, 35, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 ,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 또는 70이다.
다른 구현예에서, 화합물은, Z가 NH2 또는 OH인 식 I의 화합물이다.
다른 구현예에서, 화합물은, Z가 NR9R10이고; R9 및 R10 중 하나가 수소인 식 I의 화합물이다.
다른 구현예에서, 화합물은, c가 0이고; R3가 H인 식 I의 화합물이다.
다른 구현예에서, 화합물은, e가 3이고; R5가 메틸이고; f가 1이고; R6가 페닐이고; g가 1이고; R7이 이소프로필이고; X2가 Ile이고; X3가 Thr이고; X4가 Asp이고; Z가 NH2 또는 OH인 식 I의 화합물이다.
다른 구현예에서, 화합물은 R3가 수소이고; c가 0이고; R5가 메틸이고; e가 3이고; R6가 페닐 또는 2-티에닐이고; f가 1이고; R7이 페닐 또는 이소프로필이고; g가 1이고; R8이 H 또는 -CH(OH)-CH3이고; h가 0 또는 1인 식 I의 화합물이다.
일 구현예에서, 화합물은 Z가 NR9R10이고; R9이 수소이고; R10이 아랄킬 또는 알킬인 식 I의 화합물이다.
본 발명의 화합물의 예는 표 1에 제공한다. 화합물 구조의 예는 His-Ala-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Met-Asn-Thr-Ile-Leu-Asp-Asn-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp (서열번호 1)인 천연 hGLP-2을 기준으로 정의된다.
본 발명의 화합물의 예
화합물 # 구조 유리 염기 M.W.
1 [Gly2,D-Ala4,Nle10] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 5) 3417.8
2 [2-PhEtHis1,Nle10] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 6) 3522.0
3 [3-MeBuHis1,Nle10] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 7) 3487.9
4 [OctHis1,Nle10] hGLP-2 (1-30)- NH2 (서열번호 8) 3530.0
5 [Gly2,Nle10] hGLP-2 (1-30)-NH-i-Am (서열번호 9) 3473.8
6 [Gly2,Nle10] hGLP-2 (1-30)-NH-Et (서열번호 10) 3431.8
7 [Gly2,Nle10] hGLP-2 (1-30)-NH-Bzl (서열번호 11) 3493.8
8 [Gly2,Nle10,D-Phe16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 12) 3436.8
9 [Gly2,Nle10,Phe16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 13) 3436.8
10 [Gly2,Nle10,Arg28] hGLP-2 (1-30)-NH-i-Am (서열번호 14) 3501.9
11 [Gly2,Nle10,Leu16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 15) 3402.8
12 [Gly2,Nle10,D-Asn11] hGLP-2 (1-30)-NH-i-Am (서열번호 16) 3473.9
13 [Gly2,Nle10,D-Phe11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 17) 3436.8
14 [Gly2,Nle10,Phe11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 18) 3436.8
15 [Gly2,Nle10,Leu11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 19) 3402.8
16 [Gly2,Nle10,D-Leu11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 20) 3402.8
17 [Gly2,Nle10,1-Nal16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 21) 3486.9
18 [Gly2,Nle10,Tyr16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 22) 3452.8
19 [Gly2,Nle10,His16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 23) 3426.8
20 [Gly2,Nle10,2-Nal16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 24) 3486.9
21 [Gly2,Nle10,Thi16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 25) 3442.9
22 [Gly2,Nle10,Trp16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 26) 3475.9
23 [Gly2,Nle10,Cha16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 27) 3442.9
24 [Gly2,Nle10,Aph16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 28) 3451.9
25 [Gly2,Nle10,Cpa16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 29) 3471.3
26 [Gly2,Nle10,Dip16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 30) 3512.9
27 [Gly2,Nle10,Bip16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 31) 3512.9
28 [Gly2,Nle10,hPhe16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 32) 3450.9
29 [Gly2,Nle10,D-Cpa11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 33) 3471.3
30 [Gly2,Nle10,D-Trp11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 34) 3475.9
31 [Gly2,Nle10,Ile11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 35) 3402.8
32 [Gly2,Nle10,D-Thi11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 36) 3442.9
33 [Gly2,Nle10,Cpa11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 37) 3471.3
34 [Gly2,Nle10,His11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 38) 3426.8
35 [Gly2,Nle10,D-His11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 39) 3426.8
36 [Gly2,Nle10,Cha11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 40) 3442.9
37 [Gly2,Nle10,Hol11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 41) 3416.8
38 [Gly2,Nle10,Bip11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 42) 3512.9
39 [Gly2,Nle10,D-Tyr11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 43) 3452.8
40 [Gly2,Nle10,D-2-Cpa11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 44) 3471.3
41 [Gly2,Nle10,D-Fpa11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 45) 3454.8
42 [Gly2,Nle10,D-3-Thi11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 46) 3442.9
43 [Gly2,Nle10,D-FurAla11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 47) 3426.8
44 [Gly2,Nle10,D-3-Cpa11] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 48) 3471.3
45 [Gly2,Nle10,D-Thi11,Leu16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 49) 3441.9
46 [Gly2,Nle10,D-Thi11,Phe16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 50) 3475.9
47 [Gly2,Nle10,D-Phe11,Phe16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 51) 3469.9
48 [Gly2,Nle10,D-Phe11,Leu16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 52) 3435.9
49 [Gly2,Nle10,D-Phe11,Tyr16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 53) 3485.9
50 [Gly2,Nle10,D-Thi11,Tyr16] hGLP-2 (1-30)-NH2 (서열번호 54) 3491.9
51 [Gly2,Nle10,D-Phe11,Leu16] hGLP-2(1-33)-NH2 (서열번호 55) 3765.3
52 [Gly2,Nle10,D-Phe11,Leu16,Thr19] hGLP-2(1-30)-NH2 (서열번호 56) 3465.9
53 [Gly2,Nle10,D-Phe11,Leu16] hGLP-2(1-33)-NHEt (서열번호 57) 3793.3
54 [Gly2,Nle10,D-Phe11,Leu16] hGLP-2(1-33)-NH-4-Pic (서열번호 58) 3856.3
55 [Gly2,Nle10,D-Phe11,Leu16] hGLP-2(1-33)-NH-((CH2)2O)4-(CH2)2-C(O)-NH2 (서열번호 59) 4012.5
56 [Gly2,Nle10,D-Phe11,Leu16] hGLP-2(1-33)-NH-CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NHC(O)-CH2-O-CH2-C(O)-NH2 (서열번호 60) 4083.6
57 [Gly2,Nle10,D-Phe11,Leu16] hGLP-2(1-33)-NH-이소부틸 (서열번호 61) 3821.3
58 [Gly2,Nle10,D-Phe11,Leu16] hGLP-2(1-33)-NH-벤질 (서열번호 62) 3855.3
59 [Gly2,Nle10,D-Phe11,Leu16] hGLP-2(1-33)-OH (서열번호 63) 3766.2
60 [Gly2,Nle10,D-Phe11,Phe16] hGLP-2(1-33)-NH-CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NH-C(O)-CH2-O-CH2-C(O)-NH2 (서열번호 64) 4134.6
61 [Gly2,Nle10,D-Phe11,Phe16] hGLP-2(1-33)-NH-CH2-((CH2)2O)3- (CH2)3-NH-C(O)-CH2-O-CH2-C(O)-NH-((CH2)2O)6-(CH2)2-C(O)-NH2 (서열번호 65) 4453.0
62 [Gly2,Nle10,D-Thi11,Leu16,Thr19] hGLP-2(1-33)-NH2 (서열번호 66) 3805.3
63 [Gly2,Nle10,D-Phe11,Phe16] hGLP-2(1-33)-NH2 (서열번호 67) 3799.2
64 [Gly2,Nle10,D-Phe11,Phe16] hGLP-2(1-33)-OH (서열번호 68) 3800.2
65 [Gly2,Nle10,D-3-Cpa11,2-Nal16] hGLP-2(1-33)-NH2 (서열번호 69) 3883.7
66 [Gly2,Nle10,D-3-Cpa11,Phe16] hGLP-2(1-33)-NH2 (서열번호 70) 3833.7
67 [Gly2,Nle10,D-3-Cpa11,Leu16] hGLP-2(1-33)-NH2 (서열번호 71) 3799.6
68 [Gly2,Nle10,D-Thi11,Phe16] hGLP-2(1-33)-NH2 (서열번호 72) 3805.2
69 [Gly2,D-Ala4,Nle10,D-Phe11,Leu16] hGLP-2(1-33)-NH2 (서열번호 73) 3779.3
70 [EtHis1,D-Ala4,Nle10,D-Phe11,Leu16] hGLP-2(1-33)-NH2 (서열번호 74) 3821.4
아미노산 명명에 대한 해석
아미노산 위치 청구 명칭
2-PhEtHis 1 R1=
Figure 112012032211286-pct00013
, R2 =
Figure 112012032211286-pct00014
 a=2, b=1
3-MeBuHis 1 R1=-CH(CH3)2, R2 =
Figure 112012032211286-pct00015
 a=2, b=1
OctHis 1 R1=-CH3, R2 =
Figure 112012032211286-pct00016
 a=7, b=1
EtHis 1 R1=-CH3, R2 =
Figure 112012032211286-pct00017
 a=1, b=1
Gly 2 R3=H c=0
D-Ala 4 R4=H d=1
Nle 10 R5=-CH3 e=3
D-Asn 11 R6=-C(O)-NH2 f=1
D-Phe 11 R6=
Figure 112012032211286-pct00018
 f=1
Phe 11 R6=
Figure 112012032211286-pct00019
 f=1
Leu 11 R6=-CH(CH3)2 f=1
D-Leu 11 R6=-CH(CH3)2 f=1
Cpa 11 R6=
Figure 112012032211286-pct00020
 f=1
D-Cpa 11 R6=
Figure 112012032211286-pct00021
 f=1
D-2-Cpa 11 R6=
Figure 112012032211286-pct00022
 f=1
D-3-Cpa 11 R6=
Figure 112012032211286-pct00023
 f=1
D-Fpa 11 R6=
Figure 112012032211286-pct00024
 f=1
D-Trp 11 R6=
Figure 112012032211286-pct00025
 f=1
Ile 11 R6=-CH(CH3)-CH2-CH3 f=0
D-Thi 11 R6=
Figure 112012032211286-pct00026
 f=1
D-3-Thi 11 R6=
Figure 112012032211286-pct00027
 f=1
His 11 R6=
Figure 112012032211286-pct00028
 f=1
D-His 11 R6=
Figure 112012032211286-pct00029
 f=1
Cha 11 R6=
Figure 112012032211286-pct00030
 f=1
Hol 11 R6=-CH(CH3)2 f=2
Bip 11 R6=
Figure 112012032211286-pct00031
 f=1
D-Tyr 11 R6=
Figure 112012032211286-pct00032
 f=1
D-FurAla 11 R6=
Figure 112012032211286-pct00033
 f=1
D-Phe 16 R7=
Figure 112012032211286-pct00034
 g=1
Phe 16 R7=
Figure 112012032211286-pct00035
 g=1
hPhe 16 R7=
Figure 112012032211286-pct00036
 g=2
Leu 16 R7=-CH(CH3)2 g=1
1-Nal 16 R7=
Figure 112012032211286-pct00037
 g=1
2-Nal 16 R7=
Figure 112012032211286-pct00038
 g=1
Tyr 16 R7=
Figure 112012032211286-pct00039
 g=1
His 16 R7=
Figure 112012032211286-pct00040
 g=1
Thi 16 R7=
Figure 112012032211286-pct00041
 g=1
Trp 16 R7=
Figure 112012032211286-pct00042
 g=1
Cha 16 R7=
Figure 112012032211286-pct00043
 g=1
Aph 16 R7=
Figure 112012032211286-pct00044
 g=1
Cpa 16 R7=
Figure 112012032211286-pct00045
 g=1
Dip 16 R7=
Figure 112012032211286-pct00046
 g=0
Bip 16 R7=
Figure 112012032211286-pct00047
 g=1
Thr 19 R8=-CH(OH)-CH3 h=0
합성
α-아미노산 유도체는 영리 공급체 (Bachem, Novabiochem and Peptides International)로부터 구입하였다. 레진은 영리 공급체 (Applied Biosystems and Novabiochem)로부터 구입하였다. 모든 추가적인 시약, 화합물 및 용매는 Sigma-Aldrich, Fluka 및 Acros Organics에서 구입하였다.
본원의 화합물은 Fmoc 방법 및 Applied Biosystems Pioneer의 '펩타이드 합성 시스템' 연속-플로우 자동 펩타이드 합성기 또는 Applied Biosystems 433A 자동 펩타이드 합성기에서 Applied Biosystems 사에서 명시한 사이클 프로코톨로 수행하는 방법을 이용하여, 고상 펩타이드 화학법으로 표준적인 방법으로 합성하였다.
분취용 HPLC는 PrepPack cartridge Delta-Pack C18, 300Å, 15 ㎛, 47 x 300 mm를 유속 100 ml/min으로 이용하여 Waters Delta Prep LC 4000에서 수행하였다. 분석용 역상 HPLC는 Vydac column 218TP54, C18 (5 ㎛, 4.6 x 250 mm)을 유속 2 ml/min으로 이용하여 Waters 600 액체 크로마토그래피에서 수행하였다. 최종적인 화합물 분석은 Agilent Technologies 1200 시리즈 크로마토그래피에서 Phenomenex MAX-RP 80Å C18 컬럼(4 ㎛, 2 x 150 mm)을 유속 0.3 ml/min으로 이용하는 역상 HPLC에 의해 수행하였다. 질량 스펙트럼은 MAT Finningan LCQ 일렉트로스프레이 질량 분광측정기에서 기록하였다. 최종적인 화합물 분석 결과는 표 1에 화합물 예에 대해 나타낸다.
다르게 제공되지 않은 한, 모든 반응들은 실온에서 수행하였다. 아래 표준 참조 문헌들은 일반적인 실험 설정에 대한 지침 뿐만 아니라 필요한 출발 물질 및 시약에 대한 효용성에 대한 지침을 추가로 제공해준다: Kates, S.A., Albericio, F., Eds., Solid Phase Synthesis: A Practical Guide, Marcel Dekker, New York, Basel, 2000; Greene, T.W., Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons Inc., 2nd Edition, 1991; Stewart, J.M., Young, J.D., Solid Phase Synthesis, Pierce Chemical Company, 1984; Bisello, et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 22498-22505; Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 2149-2154; 및 Chang and White P.D., 'Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis: a Practical Approach', Oxford University Press, Oxford, 2000.
C-말단 제1 카르복실아미드 펩타이드에 대한 출발 물질로서 N-α-Fmoc-Pal-PEG-PS 레진 (Applied Biosystems, Foster City, California)을 사용하였다. 유리형 카르복시 C-말단을 가진 펩타이드에 대한 출발 물질로서 Nova® SynTGT 레진에 결합된 N-α-Fmoc 보호된 아미노산(Novabiochem, San Diego, California)을 사용하였다.
아래 보호기들을 이용하여 해당 아미노산 측쇄 기능기들을 보호하였다: 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐 (Arg); t-부틸기 (Glu, Asp, Ser, Thr 및 Tyr); 트리틸기(His, Gln 및 Asn); t-부톡시카르보닐기 (Lys 및 Trp).
Fmoc-보호된 아미노산의 커플링은 모두 DMF 중의 HATU/DIPEA를 이용하여 매개하였다. 합성시에, 35-50분이 소요되고 활성화된 Fmoc-보호된 아미노산을 4배로 사용하는 단일 커플링을 수행하였다. Fmoc 보호된 기의 제거는 펩타이드 레진을 Pioneer에서 DMF 중의 30% 피페리딘으로 또는 ABI 433A 합성기에서 UV 모니터링하면서 20% 피페리딘/NMP로 6분간 플로우-워시하여 수행하였다.
a = 0 및 R1 = H인 펩타이드 유사체는, 5번 잔기가 커플링될 때까지, 레진 상에서 자동화된 시스템으로 조립하였다. N-말단의 Fmoc 보호기를 제거한 다음, (1-4) 단편을 2 당량의 완전히 보호된 Nα-Boc-테트라펩타이드 카르복시산과 함께 수동으로 DMF 중의 DIC/HOBt에 의해 매개되는 단일 커플링 반응에 투입하였다. H-Gly-2-Cl-트리틸 레진 상에서의 매뉴얼 합성에 의해 테트라펩타이드를 각각 제조하였다.
a = 0 및 R1 = H인 펩타이드 유사체는, 4 Gly 위치가 커플링될 때까지, 레진 상에서 자동화된 시스템으로 조립하였다. Gly 잔기를 Fmoc-Hmb(Fmoc)Gly-OH로서 Hmb (2-하이드록시-4-메톡시벤질) 벡본 보호기와 함께 투입하였다. N-말단의 Fmoc 보호기를 제거한 다음, Fmoc-Asp(OtBu)-OH (5 당량)을 DCM 중에서 DIC를 이용하여 수동으로 커플링시켰다. 2개의 나머지 잔기들을 DMF 중의 4 당량의 Fmoc 보호된 아미노산/DIC/HOBt를 이용하여 수동으로 투입시켰다. N-말단 Fmoc 기를 2-니트로벤젠설포닐기로 치환하고, 수지에 결합된 설폰아미드를 미쓰노브 반응 조건 (DME 중의 10 당량의 알코올/TPP/DIAD, 밤새) 하에 적절한 1급 알코올을 이용하여 알킬화하였다. 그런 후, 2-니트로벤젠설포닐기는 DMF 중의 5% 포타슘 티오페놀레이트를 이용하여 제거하였다.
펩타이드 합성을 완료한 후, 펩타이드를 DCM으로 헹구고, 진공에서 건조하였다. 측쇄 보호기를 제거하고 동시에 수지에서 펩타이드를 자르기 위해, 펩타이드에 2시간 동안 TFA/H2O/TIPS 44:3:2 (v/v/v, 25 ml)를 처리하였다. 펩타이드를 여과하고, 차가운 t-부틸메틸에테르로 침전시킨 다음, 원심분리(고체를 회수함)하여 t-부틸메틸에테르로 헹구고, 아세토니트릴-H2O (70:30)에 다시 용해시킨 후, 동결건조시켜 분취용 HPLC로 정제하였다.
펩타이드의 정제는 분취용 HPLC로 수행하였다. 각 펩타이드 조산물을 완충 시스템 P 또는 완충 시스템 C 또는 P -> C로 정제하였다. 역상 분석용 HPLC에서 순도 93%를 초과하는 것으로 확인된 분획들을 모아, 컬럼에 다시 주입한 다음 완충액 T로 용출시켜, 트리플루오로아세테이트염을 수득하였다. 아세테이트염을 수득하기 위해, 완충액 P 또는 C로 용리시킨 분획들을 다시 컬럼에 주입한 다음, 컬럼을 5부피배의 0.1 M 암모늄 아세테이트로 헹구었다. 최종 산물은 완충액 A로 용출시켰다. 분획들을 모아, 동결건조하였다.
완충액 조성물
완충액 성분 A 성분 B
P 0.25 M 트리에틸암모늄 포스페이트 (TEAP) (pH 2.3 또는 pH 7.0) 60% 아세토니트릴, 40% 성분 A
C 0.1 M 트리에틸암모늄 퍼클로레이트 (TEAClO4) (pH 2.3) 65% 아세토니트릴, 35% 성분 A
T 0.1% 트리플루오로아세트산 (TFA) 60% 아세토니트릴, 0.1% TFA
A 2% 아세트산 (AcOH) 60% 아세토니트릴, 2% AcOH
부가 합성
C-말단의 3차/3차 카르복실아미드 펩타이드( R9 또는 R10 중 적어도 하나는 H가 아님)를 합성하기 위해, 완전히 보호된 C-말단 카르복시산 펩타이드를 HIPF/DCM 1/4 (v/v) 칵테일을 이용하여 NovaSyn® TGT 레진으로부터 잘라낸 다음, 드라이 클로로포름/2,2,2-트리플루오로에탄올 3/1(v/v) 용매 시스템 중에서 DIC/HOAt를 이용하여 적정 아민과 용액 중에서 커플링시켰다. 이후, TFA/H2O/TIPS 44:3:2 (v/v/v) 칵테일을 사용하여 보호기를 제거하고, 분취용 HPLC로 유사체들을 정제하였다. 이러한 방법들은 예컨대 M. Goodman, A. Felix, L. Moroder, C. Toniolo, Editors; Synthesis of Peptides and Peptidomimetics, Houben-Weyl, Vols E22a to E22e, Georg Thime Verlag, 2004에 개시된 바와 같이 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다.
다른 구현예에서, 본 발명의 R9 = 수소 및 R10 ≠ 수소인 화합물 등의, 2차 아민 화합물들은 "Backbone Amide Linker (BAL) Strategy for Solid-Phase Synthesis of C-Terminal-Modified and Cyclic Peptides," Knud J. Jensen, Jordi Alsina, Michael F. Songster, Josef Vagner, Fernando Albericio and George Barany, Journal of the American Chemical Society 1998 120 (22), 5441-5452, 및 "An Alkanesulfonamide "Safety-Catch" Linker for Solid-Phase Synthesis," Bradley J. Backes and Jonathan A. Ellman, The Journal of Organic Chemistry 1999 64 (7), 2322-2330에 기술된 바와 같이 고상으로 합성할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의, R9 및 R10가 수소가 아니고 R9 및 R10이 선택적으로 연결되어 고리를 형성하는, 화합물과 같은, 3차 또는 사이클릭 아미드 화합물은, "Structure-Based Design and Synthesis of High Affinity Tripeptide Ligands of the Grb2-SH2 Domain," Pascal Furet, Brigitte Gay, Giorgio Caravatti, Carlos Garcia-Echeverria, Joseph Rahuel, Joseph Schoepfer, and Heinz Fretz, Journal of Medicinal Chemistry 1998 41 (18), 3442-3449에 기술된 바와 같이 고상으로 합성할 수 있다.
GLP-2 수용체 작용제 활성
본 발명에 따른 화합물의 작용제 활성은, hGLP-2 수용체 발현 DNA를 개똥벌레 루시퍼레이즈의 발현을 조적하는 세포내 cAMP 반응성 프로모터를 포함하는 리포터 DNA와 함께 인간 배아 신장(Embryonic Kidney) (HEK-293) 세포주에 일시적으로 형질감염시킴으로써, 전사 리포타 유전자 분석으로 결정하였다. 이러한 분석에 대한 추가적인 설명으로, 예컨대, Himmler et al., J. Recept. Res., (1993), 13, 79-74를 참조한다. 세포를 ½-로그/dose로 희석한 화합물의 희석물 시리즈에 5시간 동안 처리한 다음 세포를 용혈시켜, 루시퍼레이즈 활성을 측정하고, 화합물 효능과 비선형 회귀를 통한 EC50 수치를 측정하였다. 각 실험에서는 내부 대조군으로서 33개의 아미노산으로 구성된 내인성 리간드 hGLP-2를 사용하였다. 데이타는 각각 수행한 분석에서 표준 표차를 표시한다.
표 1의 화합물들에 대한 시험관내 분석 결과 (나노몰/l (nM)로 나타낸 기하 평균으로서 hGLP-2 수용체 효능에 대한 EC50 수치)는 약 0.01　nM 내지 약 1　nM의 범위에 있었다. 각 테스트 화합물들은 hGLP-2 수용체에 대한 효능은 이러한 분석에서 사용된 내인성 리간드와 유사하거나 보다 강하였다.
전술한 결과들은, 본원에 기술된 화합물들이 본 발명의 범위에 포함되며, 예컨대 인간에 대해 안전하고 효과적인 치료로 사용가능할 수 있다는 것을 보여준다.
약동학
GLP-2 수용체에 대한 작용제 예들의 약동학(PK) 파라미터를, 화합물을 투여량 0.1　-　1.0　mg/kg으로 정맥내 볼루스 주사한 성체 수컷 Sprague-Dawley 랫을 대상으로 측정하였다. 화합물 당 삽관한 동물 3 또는 4마리에 경정맥을 통해 투여하였고, 혈액 샘플을 경동맥을 통해 여러 간격으로 채집하여, 항응고제로서 K2EDTA를 이용하여 전체 혈액으로부터 혈장 샘플을 준비하였다. 그 후, 샘플 생분석으로 화합물 추출과 LC/MS/MS 방법을 이용한 혈장 농도 측정을 수행하였다. 분석물의 농도는 내부 표준물질로 표준화한 피크 면적과 캘리브레이션 곡선으로부터 계산하였다.
PK 파라미터를 계산하기 위해, 화합물 농도-시간 곡선을 비구획 데이타 분석 소프트웨어 패키지 PK Solutions 2.0™ (Summit Research Services, Montrose CO)으로 분석하였다. 체중 1 kg 당 전신 소거율 (CL)은 트라페조이드 계산을 기초로 무한대로 외삽한 AUC (AUC∞)을 체중 1 kg 당 투여량으로 나누어 계산하였다. 수치는 표 4에 나타낸 바와 같이 각 화합물에 대해 이용한 동물 수에 대한 산술 평균 및 표준 편차로 기록한다.
각 테스트 화합물들은 hGLP-2와 테두글루티드와 비교하여 유사하거나 현저하게 낮은 소거율을 나타내었다.
PK 데이타
CL (ml/kg/min)
화합물 # 투여량 (mg FB/kg) 평균 표준 편차 n
1 0.20 7.1 0.7 4
5 0.20 1.2 0.1 3
6 0.20 6.3 1.0 3
10 0.18 1.5 0.2 3
11 0.20 0.84 0.06 3
13 0.20 1.2 0.0 3
15 0.20 2.8 0.1 3
16 0.20 3.3 0.4 3
17 0.20 0.43 0.03 3
18 0.20 1.2 0.1 3
20 0.18 0.28 0.05 3
22 0.20 0.50 0.02 3
23 0.20 0.41 0.05 3
24 0.20 1.9 0.1 3
26 0.20 0.33 0.03 3
28 0.20 0.44 0.04 3
29 0.20 0.51 0.02 3
30 0.20 1.2 0.1 3
31 0.18 5.6 0.2 3
32 0.20 1.1 0.1 3
39 0.20 4.9 0.2 3
40 0.20 0.73 0.09 3
42 0.20 1.3 0.1 3
44 0.20 0.32 0.02 3
45 0.20 0.33 0.03 3
46 0.20 0.26 0.02 3
47 0.20 0.30 0.03 3
48 0.20 0.37 0.04 3
49 0.20 0.48 0.07 3
50 0.20 0.52 0.07 3
51 0.20 0.27 0.04 3
51 0.10 0.20 0.02 3
52 0.20 0.49 0.04 3
53 0.20 0.19 0.02 3
54 0.20 0.27 0.01 3
55 0.20 0.23 0.03 3
56 0.20 0.28 0.01 3
57 0.20 0.17 0.01 3
58 0.20 0.10 0.01 3
59 0.20 0.22 0.07 7
60 0.20 0.29 0.02 3
61 0.20 0.16 0.04 3
62 0.20 0.28 0.03 3
63 0.20 0.24 0.02 3
64 0.20 0.15 0.03 3
66 0.20 0.12 0.01 3
68 0.20 0.15 0.03 3
hGLP-2 1.0 24.6 2.3 4
테두글루티드 1.0 8.0 0.3 4
테두글루티드 0.20 9.9 2.1 15
ZP-1846 0.20 2.8 0.4 3
ZP-1848 0.20 2.4 0.4 3
약학 조성물
본 발명은, 다른 측면으로, 본원에서 정의된 식 (I)의 화합물의 약학제로서의 용도를 제공한다.
본 발명은, 다른 측면으로, 활성 성분으로서 본원에서 정의된 식 (I)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체와 조합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물은 경구, 정맥내, 국소, 복막내, 코, 볼, 안구내, 귀내, 설하, 근육내 또는 피하 투여용으로, 그리고 예컨대 에어로졸 또는 공기-부유식 미세 분말 형태로 호흡관을 통한 투여용으로 만들 수 있다. 따라서, 상기 조성물은, 예컨대 정제, 캡슐제, 산제, 미세입자, 과립제, 시럽제, 현탁제, 용액제, 경피 패치 또는 좌제의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물에 상기에서 정의된 화합물들 중 2종 이상이 포함될 수 있음을 주지하여야 한다.
본 발명의 약학 조성물은, 선택적으로, 예컨대 붕괴제, 결합제, 윤활제, 향제, 보존제, 착색제 및 이들의 임의 혼합물 중에서 선택되는 추가적인 첨가제 하나 이상을 포함할 수 있다. 이들 첨가제 및 그외 첨가제의 예들은 'Handbook of Pharmaceutical Excipients'; Ed. A.H. Kibbe, 3rd Ed., American Pharmaceutical Association, USA 및 Pharmaceutical Press UK, 2000에서 찾아볼 수 있다.
약학 조성물은 비경구 투여용, 예컨대 주입용으로 제조될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 제형으로는, 항산화제, 완충제, 정균제 및 의도한 수여체의 혈액과 등장성인 제형을 부여하는 용질을 포함할 수 있는, 수계 및 비수계, 등장성 멸균 주입 용액, 및 현탁화제, 가용제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는, 수계 및 비수계 멸균 현탁액을 포함한다. 주입가능한 용액에 대한 액체 담체로는 예컨대 물, 염수, 덱스트로스 수용액 및 글리콜이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 비경구 제형의 예들은 Avis K., Lieberman H., and Lachman L., Editors, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications Volume 1, Marcel Dekker, New York, 1992에서 찾아 볼 수 있다. 현탁제 제형의 예들은 Burgess, D.J. Ed., Injectable Dispersed Systems - Formulation, Processing, and Performance, Informa Healthcare, New York, 2007에서 찾아 볼 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은, 위장 손상, 설사병, 장 기능부전, 산-유발성 장 손상, 아르기닌 결핍증, 특발성 정액감소증, 비만, 셀리악 질환, 소모성 질환(catabolic illness), 화학요법-유발성 장염, 발열성 호중구 감소증, 당뇨병, 비만, 지방 흡수 불량증, 지방변, 자가면역 질환, 식품 알레르기, 위 궤양, 저혈당, 위장 장벽 장애, 패혈증, 세균성 복막염, 화상-유발성 장 손상, 위장 운동성 감소, 염증성 장 질환, 장 기능상실, 화학요법 관련 세균혈증, 장 외상, 장 허혈증, 장간막 허혈증, 과민성 장 증후군, 단장 증후군(short bowel syndrome), 영양 실조, 괴사성 전장염(necrotizing enterocolitis), 괴사성 췌장염, 신생아 식이 불내증(neonatal feeding intolerance), NSAID-유발성 위장 손상, 영양 결핍증, 완전 비경구 영양으로 인한 위장관 손상, 신생아 영양 결핍증, 방사선 유발성 장염, 방사선 유발성 장 손상, 점막염, 낭염(pouchitis), 허혈증, 뇌졸증, 우울증, 자폐증, 골다공증 및 외상성 뇌 손상 등의 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 전술한 화합물의 용도를 제공한다. 염증성 장 질환으로는 크론병 및 궤양성 대장염이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
본 발명은, 다른 측면으로, 식욕 조절용; 체중 감소를 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 위 이완(gastric relaxation)을 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 포도당 수치 조절용; 공복 포만(hunger satiety)을 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 장 면역 기능 강화용; 장 손상 치유를 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 청소년기 체중 감소를 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 체중 감소를 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 신생아 장 발달을 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 태아 또는 신생아의 발육을 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 장 암 예방용; 점막 완전성(mucosal integrity)을 강화 또는 자극하기 위한; 장내로의 세균 전위(bacterial translocation in the intestine)를 최소화, 경감 또는 예방하기 위한; 수술 후 장의 회복을 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 예컨대 수술 후, 크론병 및 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환의 재발을 예방하기 위한; 에너지 항상성을 달성 또는 유지하기 위한; 성상세포의 재생을 강화, 자극 또는 가속화하기 위한; 또는 중추 신경계의 회복 또는 생장을 강화, 자극 또는 가속화하기 위한, 약제의 제조에 있어서의, 전술한 화합물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 전술한 화합물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 인간을 포함하는 동물 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 위장 손상, 설사병, 장 기능부전, 산-유발성 장 손상, 아르기닌 결핍증, 특발성 정액감소증, 비만, 셀리악 질환, 소모성 질환(catabolic illness), 화학요법-유발성 장염, 발열성 호중구 감소증, 당뇨병, 비만, 지방 흡수 불량증, 지방변, 자가면역 질환, 식품 알레르기, 위 궤양, 저혈당, 위장 장벽 장애, 패혈증, 세균성 복막염, 화상-유발성 장 손상, 위장 운동성 감소, 염증성 장 질환, 장 기능상실, 화학요법 관련 세균혈증, 장 외상, 장 허혈증, 장간막 허혈증, 과민성 장 증후군, 단장 증후군(short bowel syndrome), 영양 실조, 괴사성 전장염(necrotizing enterocolitis), 괴사성 췌장염, 신생아 식이 불내증(neonatal feeding intolerance), NSAID-유발성 위장 손상, 영양 결핍증, 완전 비경구 영양으로 인한 위장관 손상, 신생아 영양 결핍증, 방사선 유발성 장염, 방사선 유발성 장 손상, 점막염, 낭염(pouchitis), 허혈증, 뇌졸증, 우울증, 자폐증, 골다공증 및 외상성 뇌 손상 등의 질환의 치료 방법을 제공한다. 염증성 장 질환으로는 크론병 및 궤양성 대장염이 있지만, 이로 한정되지 않는다.
다른 측면에서, 본 발명은, 전술한 화합물을 치료학적 유효량으로 이를 필요로 하는 인간을 포함하는 동물 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 식욕 조절 방법; 체중 감소를 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 위 이완(gastric relaxation)을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 포도당 수치를 조절하는 방법; 공복 포만(hunger satiety)을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 장 면역 기능을 강화하는 방법; 장 손상 치유를 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 청소년기 체중 감소를 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 체중 감소를 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 신생아 장 발달을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 태아 또는 신생아의 발육을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 장 암 예방 방법; 점막 완전성(mucosal integrity)을 강화 또는 자극하는 방법; 장내로의 세균 전위(bacterial translocation in the intestine)를 최소화, 경감 또는 예방하는 방법; 수술 후 장의 회복을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 예컨대 수술 후, 크론병 및 궤양성 대장염을 비롯한 염증성 장 질환의 재발을 예방하는 방법; 에너지 항상성을 달성 또는 유지하는 방법; 성상세포의 재생을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 또는 중추 신경계의 회복 또는 생장을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법을 제공한다.
본원에서, '치료'는 본 발명의 화합물을 적정 투여량으로 투여하였을 때의, 증상의 완화, 질병의 개시 지연 및/또는 질병의 치유를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 전형적인 투여량은 광범위한 범위내에서 변경되며, 각 환자에 대한 개별 요구량 및 투여 경로와 같은 다양한 인자에 따라 결정될 것이다. 투여량은 매일 1회 또는 매일 1회 보다 잦은 빈도로, 예컨대 간헐적으로 투여될 수 있다. 투여되는 용량은, 예컨대, 일반적으로 0.01-5000 ㎍의 범위내, 예컨대 1일 당 100 - 2000 ㎍으로 피하 주입될 수 있다. 당해 기술 분야의 통상적인 기술을 가진 의사라면 상황에 맞게 투여량을 최적화할 수 있을 것이다.
본 명세서에 인용된 모든 공개문헌들과 특허 출원들은 각 개별 공개문헌 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 원용에 의해 포함되는 것으로 지시된 바와 같이 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
전술한 본 발명은 명확한 이해를 돕기 위해 설명과 예를 들어 일부 구체적으로 기술되지만, 당해 기술 분야의 당업자라면, 본 발명의 내용에 비추어, 첨부된 청구항의 범위 또는 사상으로부터 벗어나지 않는 범위내에서 특정한 변형 및 수정을 가할 수 있음을 쉽게 인지할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> FERRING B.V. <120> PEPTIDIC GLP-2 AGONISTS <130> 25709-17274 PCT <140> PCT/US2010/053570 <141> 2010-10-21 <150> 61/254,490 <151> 2009-10-23 <150> EP 09173900.3 <151> 2009-10-23 <160> 74 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 33 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 His Ala Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 2 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2 Ser Phe Ser Asp Glu 1 5 <210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 3 Thr Ile Leu Asp 1 <210> 4 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(9) <223> Gln or Arg <220> <221> MOD_RES <222> (12)..(14) <223> Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Asp, Glu or absent <220> <223> see specification as filed for detailed description of substitutions and preferred embodiments <400> 4 Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Xaa Thr Lys Xaa Xaa Xaa 1 5 10 <210> 5 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <223> C-term amidated <400> 5 His Gly Asp Xaa Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Asn Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 6 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 2-PhEtHis <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <223> C-term amidated <400> 6 Xaa Ala Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Asn Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 7 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> 3-MeBuHis <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <223> C-term amidated <400> 7 Xaa Ala Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Asn Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 8 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> OctHis <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <223> C-term amidated <400> 8 Xaa Ala Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Asn Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 9 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <223> C-term NH-i-Am <400> 9 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa 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polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <223> C-term amidated <400> 15 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Asn Thr Ile Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 16 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Asn <220> <223> C-term NH-i-Am <400> 16 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 17 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term amidated <400> 17 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu 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of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> Bip <220> <223> C-term amidated <400> 31 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Asn Thr Ile Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 32 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> hPhe <220> <223> C-term amidated <400> 32 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Asn Thr Ile Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 33 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Cpa <220> <223> C-term amidated <400> 33 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp 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<220> <223> C-term amidated <400> 41 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 42 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> Bip <220> <223> C-term amidated <400> 42 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 43 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Tyr <220> <223> C-term amidated <400> 43 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 44 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-2-Cpa <220> <223> C-term amidated <400> 44 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 45 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Fpa <220> <223> C-term amidated <400> 45 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 46 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-3-Thi <220> <223> C-term amidated <400> 46 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 47 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-FurAla <220> <223> C-term amidated <400> 47 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 48 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-3-Cpa <220> <223> C-term amidated <400> 48 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 49 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Thi <220> <223> C-term amidated <400> 49 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 50 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Thi <220> <223> C-term amidated <400> 50 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Phe 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 51 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term amidated <400> 51 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Phe 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 52 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term amidated <400> 52 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 53 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term amidated <400> 53 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Tyr 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 54 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Thi <220> <223> C-term amidated <400> 54 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Tyr 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 55 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term amidated <400> 55 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 56 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term amidated <400> 56 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Ala Thr Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys 20 25 30 <210> 57 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term NHEt <400> 57 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 58 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term NH-4-Pic <400> 58 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 59 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term NH-((CH2)2O)4-(CH2)2-C(O)-NH2 <400> 59 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 60 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term NH-CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NHC(O)-CH2-O-CH2-C(O)-NH2 <400> 60 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 61 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term NH-isobutyl <400> 61 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 62 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term NH-Benzyl <400> 62 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 63 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term OH <400> 63 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 64 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term NH-CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NH-C(O)-CH2-O-CH2-C(O)-NH2 <400> 64 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Phe 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 65 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term NH-CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NH-C(O)-CH2-O-CH2-C(O)-NH- ((CH2)2O)6-(CH2)2-C(O)-NH2 <400> 65 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Phe 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 66 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Thi <220> <223> C-term amidated <400> 66 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Ala Thr Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 67 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term amidated <400> 67 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Phe 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 68 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term OH <400> 68 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Phe 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 69 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-3-Cpa <220> <221> MOD_RES <222> (16)..(16) <223> 2-Nal <220> <223> C-term amidated <400> 69 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Xaa 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 70 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-3-Cpa <220> <223> C-term amidated <400> 70 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Phe 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 71 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-3-Cpa <220> <223> C-term amidated <400> 71 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 72 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Thi <220> <223> C-term amidated <400> 72 His Gly Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Phe 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 73 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term amidated <400> 73 His Gly Asp Xaa Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp <210> 74 <211> 33 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> EtHis <220> <221> MOD_RES <222> (4)..(4) <223> D-Ala <220> <221> MOD_RES <222> (10)..(10) <223> Nle <220> <221> MOD_RES <222> (11)..(11) <223> D-Phe <220> <223> C-term amidated <400> 74 Xaa Ala Asp Xaa Ser Phe Ser Asp Glu Xaa Xaa Thr Ile Leu Asp Leu 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp

Claims (34)

  1. 일반식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112017037557706-pct00053

    Figure 112017037557706-pct00054

    Figure 112017037557706-pct00055

    Figure 112017037557706-pct00056

    상기 식에서,
    R1은 H, 알킬, 아랄킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    a는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 헤테로아릴이고;
    b는 1 또는 2이고;
    R3 은 H이고,
    R4는 H 및 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    c 는 0이고,
    d는 0 및 1로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5는 메틸이고;
    e는 3이고;
    R6는 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 바이아릴, 헤테로아릴 및 -C(O)-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되되, R6에서 측쇄에서 형성되는 아미노산이 D 배위이며;
    f는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되되, R6가 H가 아닌 경우 f는 0이 아니며;
    R7은 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 바이아릴, 디아릴, 헤테로아릴 및 -C(O)-NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    g는 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 H, 알킬, -CH(OH)-CH3로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    h는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X1은 Gln 또는 Arg이고;
    X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 존재하거나 존재하지 않으며, 존재하는 경우, 독립적으로 Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Asp 및 Glu로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z는 NR9R10 또는 OH이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 아랄킬 및 -(CH2)x-[(CH2)2-O]y-(CH2)x-[NH-C(O)-CH2-O-CH2]z-C(O)-NHR11로 이루어진 군으로부터 선택되되:
    R11은 H 또는 -[(CH2)2-O]y-(CH2)x-C(O)-NH2이고,
    각 x는 각각 독립적으로 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    각 y는 각각 독립적으로 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    z는 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H이고,
    a가 0이고,
    R2가
    Figure 112017037557706-pct00057
    이고,
    b가 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X2, X3 및 X4가 모두 생략된 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X2, X3 및 X4가 모두 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z가 NH2 또는 OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Z가 NR9R10이고,
    R9 및 R10 중 하나가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    e가 3이고,
    R5가 메틸이고,
    f가 1이고,
    R6가 페닐이고,
    g가 1이고,
    R7이 이소프로필이고,
    X2가 Ile이고,
    X3가 Thr이고,
    X4가 Asp이고,
    Z가 NH2 또는 OH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3가 수소이고,
    c가 0이고,
    R5가 메틸이고,
    e가 3이고,
    R6가 페닐 또는 2-티에닐이고,
    f가 1이고,
    R7이 페닐 또는 이소프로필이고,
    g가 1이고,
    R8이 H 또는 -CH(OH)-CH3이고,
    h가 0 또는 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 아래 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:
    His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-NH2 (서열번호 50),
    His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-NH2 (서열번호 51),
    His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 (서열번호 55),
    His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NHEt (서열번호 57),
    His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-4-Pic (서열번호 58),
    His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-((CH2)2O)4-(CH2)2-CO-NH2 (서열번호 59),
    His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NHCO-CH2-O-CH2-CO-NH2 (서열번호 60),
    His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-이소부틸 (서열번호 61),
    His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH (서열번호 63),
    His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NHCO-CH2-O-CH2-CONH2 (서열번호 64),
    His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH-CH2-((CH2)2O)3-(CH2)3-NHCO-CH2-O-CH2-CONH-((CH2)2O)6-(CH2)2-CONH2 (서열번호 65)
    His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Thr-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 (서열번호 66),
    His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 (서열번호 67),
    His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-OH (서열번호 68), 및
    His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Thi-Thr-Ile-Leu-Asp-Phe-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 (서열번호 72).
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 His-Gly-Asp-Gly-Ser-Phe-Ser-Asp-Glu-Nle-D-Phe-Thr-Ile-Leu-Asp-Leu-Leu-Ala-Ala-Arg-Asp-Phe-Ile-Asn-Trp-Leu-Ile-Gln-Thr-Lys-Ile-Thr-Asp-NH2 (서열번호 55) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제8항에 있어서,
    X2가 Ile이고,
    X3가 Thr이고,
    X4가 Asp인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제8항에 있어서,
    X2, X3 및 X4가 모두 존재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제8항에 있어서,
    Z가 OH 또는 NH2인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제8항에 있어서,
    Z가 NR9R10이고,
    R9가 수소이고,
    R10이 아랄킬 또는 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항에 따른 화합물, 또는
    상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 포함하는,
    위장 손상, 설사병, 장 기능부전, 산-유발성 장 손상, 아르기닌 결핍증, 특발성 정액감소증, 비만, 셀리악 질환, 소모성 질환(catabolic illness), 화학요법-유발성 장염, 발열성 호중구 감소증, 당뇨병, 비만, 지방 흡수 불량증, 지방변, 자가면역 질환, 식품 알레르기, 위 궤양, 저혈당, 위장 장벽 장애, 패혈증, 세균성 복막염, 화상-유발성 장 손상, 위장 운동성 감소, 염증성 장 질환, 장 기능상실, 화학요법 관련 세균혈증, 장 외상, 장 허혈증, 장간막 허혈증, 과민성 장 증후군, 단장 증후군(short bowel syndrome), 영양 실조, 괴사성 전장염(necrotizing enterocolitis), 괴사성 췌장염, 신생아 식이 불내증(neonatal feeding intolerance), NSAID-유발성 위장 손상, 영양 결핍증, 완전 비경구 영양으로 인한 위장관 손상, 신생아 영양 결핍증, 방사선 유발성 장염, 방사선 유발성 장 손상, 점막염, 낭염(pouchitis), 허혈증, 뇌졸증, 우울증, 자폐증, 골다공증 및 외상성 뇌 손상으로 이루어진 군 중 하나 이상을 치료하기 위한 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 크론병 또는 궤양성 대장염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 식욕 조절 방법; 체중 감소를 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 위 이완(gastric relaxation)을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 포도당 수치를 조절하는 방법; 공복 포만(hunger satiety)을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 장 면역 기능을 강화하는 방법; 장 손상 치유를 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 청소년기 체중 감소를 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 체중 감소를 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 신생아 장 발달을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 태아 또는 신생아의 발육을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 장 암 예방 방법; 점막 완전성(mucosal integrity)을 강화 또는 자극하는 방법; 장내로의 세균 전위(bacterial translocation in the intestine)를 최소화, 경감 또는 예방하는 방법; 수술 후 장의 회복을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 염증성 장 질환의 재발을 예방하는 방법; 또는 에너지 항상성을 달성 또는 유지하는 방법; 성상세포의 재생을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법; 또는 중추 신경계의 회복 또는 생장을 강화, 자극 또는 가속화하는 방법에 사용하기 위한 용도인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 염증성 장 질환이 크론병 또는 궤양성 대장염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 제15항에 있어서, 위장 손상, 화학요법-유발성 장염, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 단장 증후군(short bowel syndrome), 방사선 유발성 장염, 방사선 유발성 장 손상 및 점막염으로 이루어진 군 중 하나 이상을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  20. 제10항에 따른 화합물, 또는
    상기 화합물 및 약학적으로 허용가능한 보강제, 희석제 또는 담체를 포함하는,
    위장 손상, 화학요법-유발성 장염, 염증성 장 질환, 과민성 장 증후군, 단장 증후군(short bowel syndrome), 방사선 유발성 장염, 방사선 유발성 장 손상 및 점막염으로 이루어진 군 중 하나 이상을 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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