KR101793304B1 - 낭성 섬유증의 치료를 위한, 단독으로의 및 ＰＤＥ5 억제제와 조합된 ｓＧＣ 자극제 또는 ｓＧＣ 활성화제 - Google Patents

낭성 섬유증의 치료를 위한, 단독으로의 및 ＰＤＥ5 억제제와 조합된 ｓＧＣ 자극제 또는 ｓＧＣ 활성화제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC) 및 포스포디에스테라제 (PDE), 및 sGC 자극제, sGC 활성화제 및 PDE 억제제의 약리학에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 낭성 섬유증 (CF) 치료용 의약의 제조를 위한, PDE5 억제제와 조합된 sGC 자극제 및 sGC 활성화제의 용도에 관한 것이다.

Description

낭성 섬유증의 치료를 위한, 단독으로의 및 ＰＤＥ5 억제제와 조합된 ｓＧＣ 자극제 또는 ｓＧＣ 활성화제 {sGC STIMULATORS OR sGC ACTIVATORS ALONE AND IN COMBINATION WITH PDE5 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CYSTIC FIBROSIS}
본 발명은 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC) 및 포스포디에스테라제 (PDE), 및 sGC 자극제, sGC 활성화제 및 PDE 억제제의 약리학에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 낭성 섬유증 (CF) 치료용 의약의 제조를 위한, 단독 치료제로서의 또는 PDE5 억제제와 조합된 sGC 자극제 및 sGC 활성화제의 용도에 관한 것이다.
시클릭 뉴클레오티드 (시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP) 및 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP))는 수십년 전에 발견되었고, 세포 내에서 가장 중요한 제2 메신저 경로 중 하나를 대표한다. 세포내 cGMP 풀의 조절이 생리 및 병리생리에 실질적인 영향을 주며, 약리학적 개입의 한 기본 원리라는 것이 널리 확립되어 있다 (문헌 [Eugenov et al. 2006; Schmidt et al. 2009]). 세포내 cGMP 수준을 증가시킬 수 있는 니트레이트 및 PDE5 억제제 (PDE5i)는 따라서 각각 협심증, 및 폐 동맥 고혈압 (PAH) 또는 발기 기능장애 (ED)에 대한 이미 승인된 요법이다. 보다 최근에 발견된 sGC 자극제 및 활성화제는 PAH 및 심부전에 대한 임상 개발의 후기 단계에 있다. 따라서, cGMP 생산 (니트레이트, sGC 자극제, sGC 활성화제) 또는 cGMP 분해 (PDE5i)에 의해 NO/cGMP 경로를 표적화하는 것은 다양한 질환에서 매우 효과적인 약리학적 개입 전략이 되었다.
분자 수준에서, NO-생산은 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC)의 자극을 일으켜 cGMP 형성을 증진시킨다. 연속적으로, cGMP는 다양한 하류 표적, 주로 cGMP 조절성 단백질 키나제 (G-키나제), cGMP-조절성 포스포디에스테라제 (PDE) 및 cGMP 조절성 이온 채널 (NO-신호를 cGMP의 상승 및 세포내 유리 칼슘의 감소로 바꿈)을 조절한다. 따라서, 특히 평활근 세포 (SMC)에서, 세포내 cGMP 증가의 가장 두드러지는 반응은 이완이다. 또한, cGMP의 항증식성, 항섬유화 또는 아폽토시스유발 효과가 논의되어 있으며, 이는 PDE5 억제제에 대한 치료 옵션을 확대할 수 있다 (문헌 [Sandner et al. 2007, Schmidt et al. 2009]). 보다 최근에 몇가지 증거는 PDE5 억제제가 또한 클로라이드 채널 CFTR을 통해 클로라이드 분비에 영향을 미칠 수 있고, 낭성 섬유증의 치료에 유용할 수 있음을 보여주었다 (문헌 [Clarke 2008]).
낭성 섬유증 (CF)은 가장 보편적인 유전 장애 중 하나로, 단일 유전자 (CFTR-채널)의 돌연변이에 의해 유발되며, 신생아 2500-3000명 중 1명에 영향을 미친다. 이 질환에서, 호흡 상피를 통과하는 비정상적 이온 수송은 탈수화된 기도 표면, 및 점성의 잘 제거되지 않는 점액을 유발한다. 이는 기도의 만성 감염 및 높은 이환율 및 조기 사망률에 기여한다. 현재까지, 치료는 주로 항-감염성 치료 및 폐 이식에 초점을 맞추고 있으나, 손상된 CFTR 기능의 수정 및 강화에 초점을 맞추는 원인 요법은 전혀 이용가능하지 않다.
분자 수준에서 CFTR 유전자의 돌연변이는 CF를 일으킨다. CFTR 유전자에서의 매우 다양한 CF-유발 돌연변이가 확인되었다. 그러나, 가장 보편적인 돌연변이는 CFTR 아미노산 서열의 위치 508에서의 페닐알라닌의 결실이며, ΔF508-CFTR로 불린다. 상기 돌연변이는 CF 사례 중 대략 70％-80％에서 발생하며, 중증 질환과 관련되어 있다.
ΔF508-CFTR에서의 잔기 508의 결실은 성숙 단백질의 올바른 프로세싱 및 폴딩을 막는다. 이 미스폴딩된 CFTR은 ER을 떠나 원형질 막으로 수송될 수 없거나 또는 이를 완료할 수 없다. 그 결과, CFTR-환자의 막에 존재하는 채널의 수는 야생형 CFTR을 발현하는 세포에서 관찰되는 것보다 훨씬 더 적다. 또한, 돌연변이된 채널은 감소된 채널 활성을 나타내었다. 상피막에서의 감소된 채널의 수 및 감소된 채널 활성은 둘 다, 상피를 통과하는 음이온 수송의 유의한 손상을 일으켜 결함이 있는 이온 및 유체 수송을 유발한다. 이는 폐 상피 유체 수송에서의 불균형, 및 최종적으로 폐에서의 점성 점액의 과도한 축적을 유발한다. 더욱이, 손상된 CFTR-기능은 또한, 예를 들어 췌장 기능, 위장 기능, 간 기능, 분비선의 기능 또는 인슐린 분비에 영향을 미친다.
요약하면, 여러 돌연변이에 의한 손상된 CFTR 기능은 낭성 섬유증을 유발한다. 따라서, 이들 돌연변이의 CFTR 기능의 수정 및/또는 강화는 낭성 섬유증 (CF)에 대한 원인 치료 옵션을 제공할 수 있다.
또한, CFTR 기능의 수정 및/또는 강화는 췌장 기능장애, 간 기능장애, 구강 건조, 건성안, 쇼그렌 증후군 및 CF-유발된 당뇨병에 대한 원인 치료 옵션을 제공할 수 있다.
폐 상피 세포에서 실데나필 - 강력하고 선택적인 PDE5i -이 CFTR-촉발된 클로라이드 분비를 증가시킨다는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Cobb et al. 2003]). 또한, 돌연변이된 CFTR-채널의 세포 막으로의 트래픽킹 및 기능적 활성은 시험관내에서 PDE5i에 의해 영향을 받을 수 있다 (문헌 [Dormer et al. 2005, Carlile et al. 2007, Robert et al. 2008]). 이들 발견에 따라, PDE5 억제제가 낭성 섬유증 (CF)의 동물 모델에서 사용된 경우에 뮤신 분비를 감소시킬 수 있고 (문헌 [Mc Pherson 1999]), 클로라이드 분비에 영향을 미칠 수 있다 (문헌 [Lubamba et al. 2008])는 것이 입증되었다. 따라서, PDE5 억제제가 낭성 섬유증의 치료에 사용될 수 있다는 가설이 제기되었다 (문헌 [Cobb 1999, Lubamba et al. 2008, Clarke 2008]).
그러나, PDE5 억제제의 사용은 이들이 단지 cGMP 분해만을 억제할 수 있기 때문에 제한적이다. NO-의존성 cGMP 생산이 저조한 경우에, 그의 효능은 적어도 부분적으로 약화된다. 매우 흥미롭게도, sGC의 직접적인 자극 또는 활성화를 통해 PDE5 억제제의 이 한계를 극복할 수 있는 화합물이 최근에 기재된 바 있다. sGC를 NO-독립적으로 활성화시키는 화합물의 2가지 클래스인 헴-의존성 sGC 자극제 (예컨대, 화학식 4a의 화합물에 따른 BAY 41-2272, 화학식 1의 화합물에 따른 BAY 41-8543, 및 화학식 3의 화합물에 따른 BAY 63-2521) 및 헴-비의존성 sGC 활성화제 (예컨대, 화학식 5의 화합물에 따른 BAY 58-2667, 및 화학식 6의 화합물에 따른 HMR-1766)이 확인되었다 (문헌 [Stasch et al. 2001], 검토를 위해서는 문헌 [Evgenov et al. 2006] 참조).
본 발명자들은 따라서 sGC 자극제 및 sGC 활성화제 (즉, 화학식 4a, 4의 화합물에 따른 BAY 41-2272, BAY 60-4552)를 단독으로, 또는 PDE5 억제제 (즉, 바르데나필)와 조합하여 세포에서 및 또한 인간 조직 샘플에서 시험관내 조사, 및 CFTR-트랜스제닉 동물 모델에서 생체내 조사하였다.
특히, PDE5 억제제, sGC 자극제 및 sGC 활성화제 단독 또는 이들의 조합물을 시험하였다:
· 돌연변이 CFTR 채널, 즉, 태그가 부착된 델타F508-CFTR 채널을 발현하는 BHK-세포에서, 델타F508-CFTR의 세포 표면 발현에 대해.
· 돌연변이 CFTR 채널, 즉, 델타F508-CFTR을 발현하는 HEK-293 세포에서, 형광을 통한 아이오딘 유입의 측정을 통해 CFTR 기능에 대해.
· 돌연변이 CFTR 채널, 즉, 델타F508-CFTR을 발현하는 HEK-293 세포에서, 증진된 생합성 (밴드 B) 및 프로세싱 (밴드 C)에 대해.
· 돌연변이 CFTR 채널, 즉, 델타F508-CFTR을 발현하는 CFBE410- 세포에서, 챔버 실험을 이용하여 경상피 전도도에 대해.
· 비-CF 환자의 직장 생검과 비교하여 CF 환자의 직장 생검에서, 챔버 실험을 이용하여 경상피 전도도에 대해.
· 델타F508-CFTR 채널을 발현하는 트랜스제닉 마우스에서, 비내 전위차 및 타액분비에 대해.
· CFTR을 발현하지 않는 트랜스제닉 마우스에서, 비내 전위차 및 타액분비에 대해.
본 발명자들은 처음으로, 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극제 및 활성화제가 CFTR 기능을 수정 및 강화하여 CF 환자를 위한 새로운 원인 치료 옵션을 제공한다는 것을 입증할 수 있었다. 또한, 본 발명자들은 완전히 뜻밖에도 sGC 자극제 또는 sGC 활성화제와 PDE5i의 조합물이 수정 및 강화에 대해 상가작용을 초과하는 효과를 보여준다는 것을 발견하였다. 따라서 조합물은 낭성 섬유증 (CF)의 치료를 위한 최초의 원인 요법 및 효과적인 요법을 제공할 수 있다.
특히, 본 발명자들은 PDE5 억제제가 시험관내에서 CFTR 기능, 즉 델타F508-CFTR 기능을 수정 및 강화할 수 있다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 - 지금까지 사용되지 않았던 - sGC 자극제 및 활성화제가 CFTR 기능, 즉 델타F508-CFTR 기능을 수정 및 강화할 수 있다는 것을 발견하였다. 최종적으로, 본 발명자들은 sGC 자극제 또는 sGC 활성화제와 PDE5 억제제의 조합물이 단독요법에 비해 월등하며, CFTR 기능, 즉 델타F508-CFTR 기능에 대해 상가작용을 초과하는 효과를 보인다는 것을 발견하였다.
요약하면, 본 발명자들은 단독으로의 및 PDE5 억제제와 조합된 sGC 자극제 또는 sGC 활성화제의 조합물이 시험관내 및 생체내에서 CFTR 기능을 수정 및 강화할 수 있다는 것을 발견하였다. sGC 자극제 또는 sGC 활성화제, 및 sGC 자극제 또는 sGC 활성화제와 PDE5 억제제의 조합물의 이 효능으로 인해, 이들 단독 및 조합 치료제는 낭성 섬유증 (CF)의 치료에 사용될 수 있다.
단독으로의 또는 PDE5 억제제와 조합된 상기 언급된 sGC 자극제 또는 sGC 활성화제에 의해 치료될 수 있는, 특히 실질적인 이점을 갖는 본 발명의 치료제에 의해 다루어지는 폐 장애는 낭성 섬유증 (CF)을 포함하는 폐 질환이다.
단독으로의 또는 PDE5 억제제와 조합된 상기 언급된 sGC 자극제 또는 sGC 활성화제에 의해 치료될 수 있는, 특히 실질적인 이점을 갖는 본 발명의 치료제에 의해 다루어지는 분비 장애는 췌장 기능장애, 위장 기능장애, 간 질환 및 낭성 섬유증 관련 당뇨병 (CFRD)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
단독으로의 또는 PDE5 억제제와 조합된 상기 언급된 sGC 자극제 또는 sGC 활성화제에 의해 치료될 수 있는, 특히 실질적인 이점을 갖는 본 발명의 치료제에 의해 다루어지는 다른 질환은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 건성안 질환, 구강 건조 질환 및 쇼그렌 증후군을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
단독으로의 또는 PDE5 억제제와 조합된 상기 언급된 sGC 자극제 또는 sGC 활성화제에 의해 치료될 수 있는, 특히 실질적인 이점을 갖는 본 발명의 치료제에 의해 다루어지는 모든 질환은 CFTR을 통한 클로라이드 분비의 변경이 원인으로서 관여하는 질환이다.
본 발명은 낭성 섬유증 (CF)의 치료에 유용하고 효능에 있어 이미 공지된 치료 방법에 비해 월등한, 단독으로의 또는 PDE5 억제제와 조합된 sGC 자극제 또는 sGC 활성화제를 제공한다.
본 발명은 낭성 섬유증 (CF)의 치료에 유용하고 부작용 프로파일에 있어 이미 공지된 치료 방법에 비해 월등한, 단독으로의 또는 PDE5 억제제와 조합된 sGC 자극제 또는 sGC 활성화제를 제공한다.
구아닐레이트 시클라제 (sGC) 자극제 및 sGC 활성화제는, 바람직하게는
· 본원에 참조로 포함되는 WO 00/06569에 실시예 16으로서 또한 기재되어 있는 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-모르폴리닐)-4,6-피리미딘디아민 (1),
· 본원에 참조로 포함되는 WO 02/42301에 실시예 1로서 또한 기재되어 있는 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-피리디닐)-4-피리미딘아민 (2),
· 본원에 참조로 포함되는 WO 03/095451에 실시예 8로서 또한 기재되어 있는 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3),
· 본원에 참조로 포함되는 WO 03/095451에 실시예 5로서 또한 기재되어 있는 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4),
· 본원에 참조로 포함되는 WO 00/06568에 실시예 1로서 또한 기재되어 있는 3-(4-아미노-5-시클로프로필피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (4a), 및
· 본원에 참조로 포함되는 WO 01/019780에 실시예 8a로서 또한 기재되어 있는 4-({(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산 (5),
· WO00/02851에 기재되어 있는 5-클로로-2-(5-클로로티오펜-2-술포닐아미노-N-(4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염 (6),
· WO00/02851에 기재되어 있는 2-(4-클로로-페닐술포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 (7),
· WO 2009/032249에 기재되어 있는 1-{6-[5-클로로-2-({4-트랜스-4-}트리플루오로메틸)시클로헥실]벤질}옥시)페닐]피리딘-2-일}-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (8),
· WO 2009/071504에 기재되어 있는 1-[6-(2-(2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)벤질옥시)-페닐)피리딘-2-일]-5-트리플루오로메틸-피라졸-4-카르복실산 (9),
· WO 2009/068652에 기재되어 있는 1[6-(3,4-디클로로페닐)-2-피리디닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (10),
· WO 2009/123316에 기재되어 있는 1-({2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (11), 4-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}메틸)벤조산 (12) 및 1-({2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (13)
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
Figure 112012062166637-pct00001
Figure 112012062166637-pct00002
Figure 112012062166637-pct00003
Figure 112012062166637-pct00004
화합물 (1), (2), (3), (4) 및 (4a)는 안정형 협심증 또는 발기 기능장애의 치료에 대해 이전에 기재된 바 있는 공지된 가용성 구아닐레이트 시클라제 (sGC) 자극제이다.
화합물 (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) 및 (13)은 sGC 활성화제로서 공지되어 있다. 비뇨기 장애의 조합 치료에 유용한 PDE-5 억제제는 특히 타달라필 ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌-디옥시페닐)피라지노(1',2':1,6)피리도(3,4-b)인돌-1,4-디온), 바르데나필 (2-(2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일-1-술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조(5,1-f)(1,2,4)트리아진-4-온), 실데나필 (3-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐-페닐]-7-메틸-9-프로필-2,4,7,8-테트라아자비시클로[4.3.0]노나-3,8,10-트리엔-5-온), 우데나필 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐에틸아미도술포닐)페닐]-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온, 다산타필 7-(3-브로모-4-메톡시벤질)-1-에틸-8-[[(1,2)-2-히드록시시클로펜틸]아미노]-3-(2-히드록시에틸)-3,7-디히드로-1-퓨린-2,6-디온, 아바나필 4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복스아미드, 미로데나필, 로데나필, UK 369.003, UK 371.800, 서피스 로직스(Surface Logix)의 SLx 2101, LAS 34179 트리아졸로[1,2-]크산틴,6-메틸-4-프로필-2-[2-프로폭시-5-(4-메틸피페라지노)술포닐]페닐-, 또는 상기 언급된 PDE5 억제제의 염, 수화물, 또는 염의 수화물이다.
본 발명의 제약 조성물은 그의 의도된 투여 경로에 맞게 제제화된다. 투여 경로의 예는 비경구, 예를 들어 정맥내, 피내, 피하, 경구 (예를 들어, 흡입), 경피 (국소), 경점막 및 직장 투여를 포함한다. 주사용 용도로 적합한 제약 조성물은 멸균 수용액 (수용성인 경우에) 또는 분산액, 및 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, [글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 제약상 허용되는 폴리올] 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적당한 유동성은, 예를 들어 코팅 (예컨대, 레시틴)의 사용, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용으로 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산 및 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 다수의 경우에서, 조성물에 등장화제, 예를 들어 당, 폴리알콜, 예컨대 마이톨, 소르비톨, 염화나트륨을 포함시키는 것이 바람직할 것이다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 식용 담체를 포함한다. 이는 젤라틴 캡슐에 내포되거나 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물은 부형제에 혼입될 수 있고, 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 구강세척제로서 사용하기 위해 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있고, 여기서 유체 담체 중의 화합물은 경구 적용되고, 입에서 헹궈지고, 뱉어지거나 삼켜진다.
제약상 상용성인 결합제 및/또는 아주반트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐 및 트로키 등은 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물 중 임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸트 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분 또는 락토스, 붕해제, 예컨대 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 콘1(con1) 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 또는 스테로트; 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 또는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미.
흡입에 의한 투여의 경우에, 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 이산화탄소와 같은 기체를 함유하는 가압 용기 또는 분배기, 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이의 형태로 전달된다.
전신 투여는 또한 경점막 또는 경피 방식에 의할 수 있다. 경점막 또는 경피 투여의 경우에, 투과될 장벽에 적절한 침투제가 제제에 사용된다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어 경점막 투여의 경우에는 세제, 담즙 염 및 푸시딘산 유도체를 포함한다. 경점막 투여는 비강 스프레이 또는 좌제의 사용을 통해 달성될 수 있다. 경피 투여의 경우에, 활성 화합물은 일반적으로 당업계에 공지된 바와 같은 연고, 살브, 겔 또는 크림으로 제제화된다.
화합물은 또한 좌제 (예를 들어, 종래의 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 및 다른 글리세리드를 가짐) 또는 직장 전달을 위한 정체 관장제의 형태로 제조될 수 있다.
한 실시양태에서, 활성 화합물은 신체로부터의 빠른 제거에 대해 화합물을 보호할 담체, 예컨대 임플란트 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 비롯한 제어 방출 제제와 함께 제조된다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르 및 폴리락트산이 사용될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 PDE5 억제제와 조합된 sGC 자극제 또는 sGC 활성화제, 및 낭성 섬유증 (CF)에 대한 제약 조성물의 제조를 위한 그의 용도를 제공하고, 여기서 이들 조합물은 i) sGC 자극 또는 활성화 작용 및 PDE-5 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하는 제약 조성물, 또는 ii) 하나의 적용 단위에, 고정된 조합으로 하나의 sGC 자극제 및 sGC 활성화제 및 하나 이상의 PDE-5 억제제를 포함하는 제약 조성물, 또는 iii) 1회 이상의 용량 단위에 PDE-5 억제제를 포함하는 하나 이상의 제약 제제, 및 1회 이상의 용량 단위에 sGC 활성화제 또는 sGC 자극제를 포함하는 하나 이상의 제약 제제로 구성된 제약 조성물의 2개 이상의 세트를 함유하는 부분들의 키트를 포함하며, 여기서 상기 제약 조성물의 각각의 적용 단위는 단일 용량 또는 다중 용량으로서 조합되어 순차적으로 투여된다.
특히, 본 발명은 다음을 제공한다:
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-모르폴리닐)-4,6-피리미딘디아민 (1),
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-피리디닐)-4-피리미딘아민 (2),
메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3), 및
메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4),
3-(4-아미노-5-시클로프로필피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (4a), 및
5-클로로-2-(5-클로로티오펜-2-술포닐아미노-N-(4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염 (6),
2-(4-클로로-페닐술포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 (7), 및
4-({(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산 (5),
1-{6-[5-클로로-2-({4-트랜스-4-}트리플루오로메틸)시클로헥실]벤질}옥시)페닐]피리딘-2-일}-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (8),
1-[6-(2-(2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)벤질옥시)-페닐)피리딘-2-일]-5-트리플루오로메틸-피라졸-4-카르복실산 (9),
1[6-(3,4-디클로로페닐)-2-피리디닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (10),
1-({2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (11),
4-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}메틸)벤조산 (12),
1-({2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (13)
으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및
타달라필 ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌-디옥시페닐)피라지노(1',2':1,6)피리도(3,4-b)인돌-1,4-디온), 바르데나필 (2-(2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일-1-술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조(5,1-f)(1,2,4)트리아진-4-온), 실데나필 (3-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐-페닐]-7-메틸-9-프로필-2,4,7,8-테트라아자비시클로[4.3.0]노나-3,8,10-트리엔-5-온), 우데나필 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐-에틸-아미도술포닐)페닐]-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온, 다산타필 7-(3-브로모-4-메톡시벤질)-1-에틸-8-[[(1,2)-2-히드록시시클로펜틸]아미노]-3-(2-히드록시에틸)-3,7-디히드로-1-퓨린-2,6-디온, 아바나필 4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복스아미드, 미로데나필, 로데나필, UK 369.003, UK 371.800, 서피스 로직스의 SLx 2101, 및/또는 LAS 34179 트리아졸로[1,2-]크산틴,6-메틸-4-프로필-2-[2-프로폭시-5-(4-메틸피페라지노)-술포닐]페닐, 또는 상기 언급된 PDE5 억제제의 염, 수화물, 또는 염의 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물
을 함유하는, 낭성 섬유증 (CF)으로 이루어진 질환의 군에 포함되는 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-모르폴리닐)-4,6-피리미딘디아민 (1),
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-피리디닐)-4-피리미딘아민 (2),
메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3), 및
메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4),
3-(4-아미노-5-시클로프로필피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (4a), 및
5-클로로-2-(5-클로로티오펜-2-술포닐아미노-N-(4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염 (6),
2-(4-클로로-페닐술포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 (7), 및
4-({(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산 (5),
1-{6-[5-클로로-2-({4-트랜스-4-}트리플루오로메틸)시클로헥실]벤질}옥시)페닐]피리딘-2-일}-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (8),
1-[6-(2-(2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)벤질옥시)-페닐)피리딘-2-일]-5-트리플루오로메틸-피라졸-4-카르복실산 (9),
1[6-(3,4-디클로로페닐)-2-피리디닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (10),
1-({2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (11),
4-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}메틸)벤조산 (12),
1-({2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (13)
으로부터 선택된 하나 이상의 화합물, 및
타달라필 ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌-디옥시페닐)피라지노(1',2':1,6)피리도(3,4-b)인돌-1,4-디온), 바르데나필 (2-(2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일-1-술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조(5,1-f)(1,2,4)트리아진-4-온), 실데나필 (3-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐-페닐]-7-메틸-9-프로필-2,4,7,8-테트라아자비시클로[4.3.0]노나-3,8,10-트리엔-5-온), 우데나필 5-[2-프로필옥시-5-(1-메틸-2-피롤리디닐-에틸-아미도술포닐)페닐]-메틸-3-프로필-1,6-디히드로-7H-피라졸로(4,3-d)피리미딘-7-온, 다산타필 7-(3-브로모-4-메톡시벤질)-1-에틸-8-[[(1,2)-2-히드록시시클로펜틸]아미노]-3-(2-히드록시에틸)-3,7-디히드로-1-퓨린-2,6-디온, 아바나필 4-{[(3-클로로-4-메톡시페닐)메틸]아미노}-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복스아미드, 미로데나필, 로데나필, UK 369.003, UK 371.800, 서피스 로직스의 SLx 2101, 및/또는 LAS 34179 트리아졸로[1,2-]크산틴,6-메틸-4-프로필-2-[2-프로폭시-5-(4-메틸피페라지노)-술포닐]페닐, 또는 상기 언급된 PDE5 억제제의 염, 수화물, 또는 염의 수화물로부터 선택된 하나 이상의 화합물
을 함유하는, 췌장 장애, 위장 장애, 간 장애, 낭성 섬유증-관련 당뇨병 (CFRD), 건성안, 구강 건조, 쇼그렌 증후군으로 이루어지나, 이에 제한되지는 않는, CFTR-기능의 변경이 원인으로서 관여하는 질환의 군에 포함되는 질환의 치료를 위한 제약 조성물. 낭성 섬유증 (CF) 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, sGC 자극제 및 활성화제의 용도.
췌장 장애, 위장 장애, 간 장애, 낭성 섬유증-관련 당뇨병 (CFRD), 건성안, 구강 건조, 쇼그렌 증후군 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, sGC 자극제 및 활성화제의 용도.
낭성 섬유증 (CF) 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 하나 이상의 sGC 자극제 또는 활성화제 및 하나 이상의 PDE5 억제제의 조합물의 용도.
췌장 장애, 간 장애, 낭성 섬유증-관련 당뇨병 (CFRD), 건성안, 구강 건조, 쇼그렌 증후군 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 하나 이상의 sGC 자극제 또는 활성화제 및 하나 이상의 PDE5 억제제의 조합물의 용도.
낭성 섬유증 (CF) 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-모르폴리닐)-4,6-피리미딘디아민 (1), 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-피리디닐)-4-피리미딘아민 (2), 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3), 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4), 5-클로로-2-(5-클로로티오펜-2-술포닐아미노-N-(4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염 (6), 2-(4-클로로-페닐술포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 (7), 4-({(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산 (5), 1-{6-[5-클로로-2-({4-트랜스-4-}트리플루오로메틸)시클로헥실]벤질}옥시)페닐]피리딘-2-일}-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (8), 1-[6-(2-(2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)벤질옥시)-페닐)피리딘-2-일]-5-트리플루오로메틸-피라졸-4-카르복실산 (9), 1[6-(3,4-디클로로페닐)-2-피리디닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (10), 1-({2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (11), 4-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}메틸)벤조산 (12), 1-({2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (13)의 sGC 자극제 및 활성화제의 군으로부터 선택된 sGC 자극제 또는 활성화제의 용도.
낭성 섬유증 (CF) 치료용 제약 조성물의 제조를 위한, 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-모르폴리닐)-4,6-피리미딘디아민 (1), 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-피리디닐)-4-피리미딘아민 (2), 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3), 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4), 3-(4-아미노-5-시클로프로필피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (4a), 5-클로로-2-(5-클로로티오펜-2-술포닐아미노-N-(4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염 (6), 2-(4-클로로-페닐술포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 (7), 및 4-({(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산 (5), 1-{6-[5-클로로-2-({4-트랜스-4-}트리플루오로메틸)시클로헥실]벤질}옥시)페닐]피리딘-2-일}-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (8), 1-[6-(2-(2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)벤질옥시)-페닐)피리딘-2-일]-5-트리플루오로메틸-피라졸-4-카르복실산 (9), 1[6-(3,4-디클로로페닐)-2-피리디닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (10), 1-({2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (11), 4-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}메틸)벤조산 (12), 1-({2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (13)의 sGC 자극제 및 활성화제의 군으로부터 선택된 하나 이상의 sGC 자극제 및 활성화제, 및
바르데나필 (2-(2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일-1-술포닐)페닐)-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조(5,1-f)(1,2,4)트리아진-4-온), 실데나필 (3-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)술포닐-페닐]-7-메틸-9-프로필-2,4,7,8-테트라아자비시클로[4.3.0]노나-3,8,10-트리엔-5-온), 및 타달라필 ((6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌-디옥시페닐)로 이루어진 PDE-5 억제제의 군으로부터 선택된 하나 이상의 PDE-5 억제제
의 조합물의 용도.
가용성 구아닐레이트-시클라제의 자극제 및 활성화제가, 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-모르폴리닐)-4,6-피리미딘디아민 (1),
2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-피리디닐)-4-피리미딘아민 (2), 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3), 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4), 3-(4-아미노-5-시클로프로필피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (4a), 5-클로로-2-(5-클로로티오펜-2-술포닐아미노-N-(4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염 (6), 2-(4-클로로-페닐술포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 (7),
4-({(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산 (5), 1-{6-[5-클로로-2-({4-트랜스-4-}-트리플루오로메틸)시클로헥실]벤질}옥시)페닐]피리딘-2-일}-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (8), 1-[6-(2-(2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)벤질옥시)-페닐)피리딘-2-일]-5-트리플루오로메틸-피라졸-4-카르복실산 (9), 1[6-(3,4-디클로로페닐)-2-피리디닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (10), 1-({2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (11), 4-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}메틸)벤조산 (12), 1-({2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (13)
으로 이루어진 화합물 군으로부터 선택되는 것인, 상기 언급된 바와 같은 질환의 치료용 제약 조성물의 제조 방법.
낭성 섬유증 (CF)을 갖는 포유동물에서의 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극 및 활성화를 위한, 상기 언급된 바와 같은 제약 조성물의 용도.
낭성 섬유증 (CF)을 갖는 포유동물에서의 가용성 구아닐레이트 시클라제의 자극 및 활성화 및 PDE 활성의 조절을 위한, 상기 언급된 바와 같은 제약 조성물의 용도.
낭성 섬유증 (CF)의 치료를 위한, 적어도 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4) 및/또는 4-({(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산 (5) 및 적어도 실데나필, 타달라필, 우데나필, 다산타필, 아바나필, 미로데나필, 로데나필, UK 369.003, UK 371.800, SLx2101 및 LAS34179, 및 바람직하게는 바르데나필 또는 상기 언급된 PDE5 억제제의 염, 수화물, 또는 염의 수화물을 함유하는 제약 조성물.
단독으로의 및 바르데나필과 조합된 sGC 자극제 및 sGC 활성화제의 효과를 명확하게 하기 위한 실험을 수행하였다.
특히 단독으로의 및 PDE5 억제제, 즉 바르데나필과 조합된 sGC 자극제 및 sGC 활성화제, 즉 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4)를 시험관내 및 생체내에서 시험하였다:
· 돌연변이 CFTR 채널, 즉, 태그가 부착된 델타F508-CFTR 채널을 발현하는 BHK-세포에서, 델타F508-CFTR의 세포 표면 발현에 대해.
· 돌연변이 CFTR 채널, 즉, 델타F508-CFTR을 발현하는 HEK-293 세포에서, 형광을 통한 아이오딘 유입의 측정을 통해 CFTR 기능에 대해.
· 돌연변이 CFTR 채널, 즉, 델타F508-CFTR을 발현하는 HEK-293 세포에서, 증진된 생합성 (밴드 B) 및 프로세싱 (밴드 C)에 대해.
· 돌연변이 CFTR 채널, 즉, 델타F508-CFTR을 발현하는 CFBE410- 세포에서, 챔버 실험을 이용하여 경상피 전도도에 대해.
· 비-CF 환자의 직장 생검과 비교하여 CF 환자의 직장 생검에서, 챔버 실험을 이용하여 경상피 전도도에 대해.
· 델타F508-CFTR 채널을 발현하는 트랜스제닉 마우스에서, 비내 전위차 및 타액분비에 대해.
· CFTR을 발현하지 않는 트랜스제닉 마우스에서, 비내 전위차 및 타액분비에 대해.
sGC 자극제 및 활성화제, 즉 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4)와 PDE5 억제제, 즉 바르데나필의 조합물은 바르데나필과 유사한 혈류역학 프로파일로 안전하다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-모르폴리닐)-4,6-피리미딘디아민 (1), 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-피리디닐)-4-피리미딘아민 (2), 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3), 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4), 3-(4-아미노-5-시클로프로필피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (4a), 5-클로로-2-(5-클로로티오펜-2-술포닐아미노-N-(4-(모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 나트륨 염 (6), 2-(4-클로로-페닐술포닐아미노)-4,5-디메톡시-N-(4-(티오모르폴린-4-술포닐)-페닐)-벤즈아미드 (7), 및/또는 4-({(4-카르복시부틸)[2-(2-{[4-(2-페닐에틸)벤질]옥시}페닐)에틸]아미노}메틸)벤조산 (5), 1-{6-[5-클로로-2-({4-트랜스-4-}트리플루오로메틸)시클로헥실]벤질}옥시)페닐]피리딘-2-일}-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (8), 1-[6-(2-(2-메틸-4-(4-트리플루오로메톡시페닐)벤질옥시)-페닐)피리딘-2-일]-5-트리플루오로메틸-피라졸-4-카르복실산 (9), 1[6-(3,4-디클로로페닐)-2-피리디닐-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (10), 1-({2-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (11), 4-({2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,3-티아졸-4-일}메틸)벤조산 (12), 1-({2-[2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸-1,3-티아졸-4-일}메틸)-1H-피라졸-4-카르복실산 (13)을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 sGC 자극제 또는 활성화제와 바르데나필, 실데나필, 타달라필, 우데나필, 다산타필, 아바나필, 미로데나필, 로데나필, UK 369.003, UK 371.800, SLx2101 및 LAS34179를 포함하는 군으로부터 선택된 PDE5 억제제의 조합물이며, 0.1 내지 1 mg의 sGC 자극제 또는 활성화제 및 2.5 내지 20 mg의 PDE5 억제제를 포함하는 조합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 sGC 자극제가 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3) 또는 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4)인, 제1항에 따른 조합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 PDE5 억제제가 바르데나필 또는 실데나필인, 상기 개시된 바와 같은 조합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 sGC 자극제가 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3) 또는 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4)이고 PDE5 억제제가 바르데나필인, 상기 개시된 바와 같은 조합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 의약으로서 사용하기 위한, 상기 개시된 실시양태에 따른 조합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 낭성 섬유증 (CF) 치료용 의약의 제조를 위한, 상기 개시된 바와 같은 조합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 상기 개시된 바와 같은 하나 이상의 조합물을 포함하는 제약 제제이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 낭성 섬유증 (CF)에서 사용하기 위한, 상기 개시된 바와 같은 하나 이상의 조합물을 포함하는 제약 제제이다.
도면의 설명
표 1:
타액분비 속도는 위약 처리와 비교하여 바르데나필 (0.07, 0.14, 0.42 mg/kg 복강내) 및 BAY 41-2272 (화학식 4a에 따른 화합물) (0.01, 0.03, 0.1, 0.3 mg/kg 복강내)로 처리한 후의 평균 백분율 증가로서 나타내었고, */**/***는 일원 ANOVA 검정에 이어서 사후 본페로니(Bonferoni) 분석에 의해 분석시 p 값 <0.05/<0.01/0.001을 갖는 통계적 유의성을 의미한다.
<표 1>
표 1: 위약의 백분율로 나타낸 델타F508-CFTR 마우스에서의 타액분비 속도
Figure 112012062166637-pct00005
실시예 1:
타액분비에 대한, 델타F508-CFTR 채널을 발현하는 트랜스제닉 마우스에서의 바르데나필 및 sGC 자극제의 효과.
델타(Δ)508-CFTR 마우스에서의 타액 분비 검정
수컷 및 암컷 동형접합, 이형접합 Δ508-CFTR (12 세대 초과 동안 FVB 유전적 배경에서 역교배시킴, 본래 에라스무스 대학교 (로테르담)로부터 입수함; 문헌 [van Doorninck et al., 1995]), 10-14주령 및 체중 18-36 g의 암수 둘 다를 본 검정에 사용하였다.
바르데나필의 용액을 멸균 염수 중에 0.07, 0.14 및 0.42 mg/kg 체중의 농도로 제조하고, 반면에 sGC 자극제 BAY 41-2272를 50％ ddH2O, 40％ PEG 400 (폴리에틸렌 글리콜 400) 및 10％ 에탄올을 함유하는 용매 중에 0.01, 0.03, 0.1 및 0.3 mg/kg 체중으로 용해시켰다. 물질 또는 적절한 비히클을 타액 분비 검정 60분 전에 복강내 주사 (5 ml/kg 체중)를 통해 마우스에 투여하였다. 60분 후, 마우스를 케타민 및 디아제팜의 조합물로 마취시켰다. 멸균 염수 8 ml 중에 5 mg/ml 디아제팜 1 ml 및 100 mg/ml 케타민 1 ml를 함유하도록 용액을 제조하였다. 상기 용액의 복강내 주사 (10 ml/kg 체중)에 의해 마취를 유도하였다. 마취 후, 콜린성 수용체의 교차-자극을 피하기 위해 마우스를 왼쪽 뺨 안으로의 1 mM 아트로핀 (50 μl)의 피하 주사로 전처리하였다. 와트만 여과지의 작은 스트립을 사전 주사된 뺨 안쪽에 4분 동안 위치시켜, 아트로핀의 주사 후에 분비된 임의의 타액을 흡수시켰다. 상기 제1 여과지 조각을 제거하고, 제2의 미리 칭량된 여과지로 대체하였다. 그 후에, 100 μM 이소프레날린 및 1 mM 아트로핀을 함유하는 용액 50 μl를 왼쪽 뺨 안으로 동일한 부위에 주사하여 아드레날린성 메카니즘에 의한 타액 분비를 유도하였다. 이소프레날린 주사 시각을 시각 0으로 간주하고, 여과지 스트립을 30분의 총 수집 기간 동안 매 10분마다 대체하였다. 각각의 여과지 조각을 즉시 미리 칭량된 바이알에 넣고 밀봉하였다. 모든 샘플을 수집한 후, 각각의 바이알을 재측정하고, 모든 샘플의 중량을 기록하였다. 타액 수집 전후에 측정된 바이알 + 종이의 총 중량의 차이를 수집 기간 동안 분비된 타액의 순수 중량으로 간주하였다. 타액 분비의 총량은 타액의 중량을 각각의 수집에 요구된 분 숫자로 나눈 다음, 마우스의 질량 (그램)에 대해 정규화하여 계산하였다. 결과를, 위약 처리와 비교하여 n마리의 마우스의 평균 백분율 상승으로서 표 1에 나타내었다. 통계를 일원 ANOVA 검정에 이어서 사후 본페로니 분석에 의해 분석하였다; */**/***는 p 값 <0.05/<0.01/0.001을 갖는 통계적 유의성을 의미하고, n.s.는 유의하지 않음을 의미한다.
참고문헌:
Figure 112012062166637-pct00006

Claims (8)

  1. 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-모르폴리닐)-4,6-피리미딘디아민 (1), 2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-피리디닐)-4-피리미딘아민 (2), 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3), 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4), 및 3-(4-아미노-5-시클로프로필피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (4a)을 포함하는 군으로부터 선택된 sGC 자극제를 포함하는, 낭성 섬유증 (CF)의 치료를 위한 제약 제제.
  2. 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3), 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐카르바메이트 (4), 및 3-(4-아미노-5-시클로프로필피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (4a)을 포함하는 군으로부터 선택된 sGC 자극제를 포함하는, 낭성 섬유증 (CF)의 치료를 위한 제약 제제.
  3. 메틸-4,6-디아미노-2-[1-(2-플루오로벤질)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐(메틸)카르바메이트 (3)를 포함하는, 낭성 섬유증 (CF)의 치료를 위한 제약 제제.
  4. 3-(4-아미노-5-시클로프로필피리미딘-2-일)-1-(2-플루오로벤질)1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (4a)을 포함하는, 낭성 섬유증 (CF)의 치료를 위한 제약 제제.
  5. 낭성 섬유증 (CF)을 앓는 환자에서 사용하기 위한 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는 제약 제제.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
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