KR101777770B1 - 우르솔릭산 아세테이트를 포함하는 stat3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
우르솔릭산 아세테이트를 포함하는 stat3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 우르솔릭산 아세테이트(ursolic acid acetate)를 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 상기 조성물을 이용한 STAT3 매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 우르솔릭산 아세테이트를 포함하는 STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 의약외품 조성물, 사료 및 사료첨가제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 우르솔릭산 아세테이트(ursolic acid acetate) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 상기 조성물을 이용한 STAT3 매개 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물, 의약외품 조성물, 사료 및 사료첨가제에 관한 것이다.
인터루킨-6(IL-6)는 B 세포 자극 인자 2(BSF2) 또는 인터페론-2(INF-2)로도 불리는 사이토카인(cytokine)으로, B 임파구의 활성화에 관여하는 분화인자로 발견되었다. 그 후, 여러 가지 세포의 기능에 영향을 미치는 다기능 사이토카인이라는 것이 밝혀졌다. IL-6는 세포막 위에 두 종류의 단백질을 매개로 그 생물학적 활성을 전달한다. 하나는 IL-6가 결합하는 단백질인 IL-6 수용체로, IL-6 수용체는 세포막을 관통하여 발현되어 있으며 약 80kDa의 분자량을 가지는 막결합형 단백질이다. 다른 하나는, 비리간드 결합성의 시그날 전달에 속하는 약 130kDa의 분자량을 가지는 막단백질 gp130이다. IL-6와 IL-6 수용체는 IL-6/IL-6 수용체 복합체를 형성하고, 이어서 gp130과 결합한다. 이러한 리간드와 수용체들의 결합 후, 세포 내에서는 JAK2(Janus Kinase 2)가 인산전이반응(transphosphorylation)에 의해 활성화된다. 활성화된 JAK2에 의해 수용체 세포질 도메인(cytoplasmic domains)의 여러 타이로신 잔기(tyrosine residues)가 인산화(phosphorylation)되고, 이것은 SH2나 다른 인산타이로신 결합 모티프(phosphotyrosine binding motif)를 가지고 있는 STAT3(signal transducers and activators of transcription 3)와 같은 세포질 내 단백질의 도킹 사이트(docking site) 역할을 하게 된다. 수용체의 세포질 도메인(cytoplasmic domain)에 결합한 STAT3는 JAK2에 의해 인산화가 된 후 수용체에서 떨어져 나오며, 이러한 활성화된 STAT3들은 세포질 내에 서로서로 결합하여 호모다이머(homodimer) 또는 헤테로다이머(heterodimer)를 이룬 후 핵 내로 들어가 목적유전자의 인식 서열(recognition sequence)에 결합하여 전사를 증가시킨다.
이러한 IL-6에 의해 유도되는 신호전달체계와 염증성 질환, 자가면역질환 및 대사성 질환에 대한 관련성이 이미 알려져 있다. 염증성, 자가면역질환 등의 치료를 위해서 IL-6에 의해 유도되는 신호전달체계의 억제에 대하여 연구가 활발히 진행되고 있으며, 현재 IL-6의 신호전달체계의 억제에 대하여 항 IL-6 R 항체(anti-IL-6 receptor antibody)를 이용한 것이 가장 많이 알려져 있다. 상기 항 IL-6 R 항체를 이용한 류마티스성 관절병에 대한 활액 세포 성장 억제제(국제특허공개 제1996/011020호), 항 IL-6 R 항체를 이용한 형질구 증가증, 초면역 글로불린 혈증, 빈혈, 신염, 악액질, 류마티스성 관절염, 목축업자 질병 및 맥관증식신염과 같은 IL-6 산물에 기인하는 질병의 치료 등이 이미 알려진 바 있다(국제공개특허 제1996/012503호). 또한, 항 IL-6 R 항체는 다발성 경화증, 포도막염, 만성 갑상선염, 지연성 과민증 및 아토피성 피부염과 같은 민감성 T 세포 관련 질병(국제특허공개공보 제1998/042377호), 전신성 에리테마토스의 치료, 크론병의 치료(국제특허공개공보 제1999/047170호), 췌장염의 치료(국제특허공개공보 제2000/010607호), 건선의 치료(국제특허공개공보 제2002/034292호) 및 연소성 만성 관절염의 치료(국제특허공개공보 제2002/080969호)에 적용될 수 있음이 보고되었다. 그러나, 상기 항 IL-6 R 항체의 경우 개체 내에 도입되는 경우 외래 단백질로서 인지될 수 있는 부분인 에피토프를 가질 수 있으므로, 치료제로서 사용될 경우 여전히 면역원성일 수 있다. 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 면역체계에 인지되지 않는 단백질이 아닌 작은 분자 화합물(small molecule compound)을 이용하여 IL-6 및 STAT3에 의해 매개되는 질병의 치료제를 개발하기 위하여 많은 연구가 이루어지고 있다.
한편, 인터루킨-11(IL-11)은 IL-6 패밀리에 속해 있는 염증성 사이토카인으로 IL-6와 거의 같은 신호전달체계를 갖는 것으로 알려져 있으며, 조혈, 면역반응, 염증 및 각종 암세포에서 그 발현이 증가된 것으로 알려져 있다. 최근 IL-11이 그 수용체인 IL-11R와 gp130에 결합하여 위암, 대장암 세포 증식 및 암 침윤을 촉진시키는 것이 보고되었고(Nakayama T 등 Int J Oncol, 2007, 30, 825-833, Yoshizaki A 등, Int J Oncol 2006, 29, 869-876), IL-11/STAT3 신호에 의해 smad7가 활성화되고 동시에 TGF 시그날을 유도하는 smad 활성인자(smad activator)가 차단됨으로서 항세포사멸 유전자, 전혈관형성 유전자 또는 증식유전자가 관여하는 발암 프로그램(oncogenic program)이 활성화되어 염증관련 위종양이 유도될 수 있다(Ernst 등 J. Clin. Invest 2008, 118(5), 1728-1738). 또한, IL-11은 뼈 세포의 증식 및 분화의 조절에 관여하고 있어, 골다공증에 있어 치료 표적이 될 수 있음이 알려져 있다(Sims NA el al., J Bone Miner Res. 2005 Jul;20(7):1093-102.). 이러한 사실들이 밝혀지면서 IL-11에 의한 gp130/JAK/STAT3 경로가 골다공증과 같은 다양한 질병의 치료에 있어서 새로운 표적으로 부각되고 있다.
이러한 배경하에, 본 발명자들은 상기 IL-6 또는 IL-11에 의해 활성화되는 STAT3 경로를 표적으로 하는 제제를 개발하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 우르솔릭산 아세테이트가 IL-6에 의해 활성화되는 염증, 자가면역 질환 등에 관련된 전사인자인 STAT3의 전사활성 및 인산화를 저해하고, 파골세포로의 분화를 억제함을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 우르솔릭산 아세테이트(ursolic acid acetate) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 조성물을 STAT3 매개 질환이 의심되는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, STAT3 매개 질환의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 사료 또는 사료첨가제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 구현예는 우르솔릭산 아세테이트(ursolic acid acetate) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 IL-6에 유도되는 STAT3 신호전달 체계를 효율적으로 저해시키고, 파골세포의 분화 및 형성 저해 효과를 가지는바, STAT3 매개성 질환, 예컨대 염증성 질환, 자가면역질환 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료에 있어서 유용하게 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 우르솔릭산에 비해 파골세포의 분화 및 형성에 훨씬 높은 저해 효과를 가지므로 상기 질환의 예방 또는 치료에 있어서 우르솔릭산 보다 매우 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명에서, "우르솔릭산 아세테이트(ursolic acid acetate)"란, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서, IUPAC(International Union of Pure and Applied Chemistry)에 따르면, (1S,2R,4aS,6aR,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,14bS)-10-acetyloxy-1,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-2,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradeca hydro-1H-picene-4a-carboxylic acid로 명명된다.
본 발명 일 실시예에서는 곰보배추 추출물에서 우르솔릭산을 분리하였으며, 이로부터 우르솔릭산 아세테이트를 합성, 동정하여 하기 화학식 1의 구조를 나타냄을 확인하였다.
[화학식 1]
본 발명에서 "약학적으로 허용 가능한 염"은 산 부가 염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 것으로 특별히 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 오르토인산 또는 황산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 메탄술폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산을 들 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어 우르솔릭산 아세테이트를 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 이때 금속염으로서, 특히 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염을 제조하는 것이 바람직하며, 이들 금속염을 적당한 염(예를 들어, 질산염)과 반응시킬 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 모든 입체이성체도 포함할 수 있다.
본 발명의 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 공지된 합성 방법으로 합성하여 사용할 수도 있고, 자연에서 분리 및 정제하여 사용할 수도 있으며, 자연에서 분리 및 정제한 후 공지된 합성 방법으로 합성하여 사용할 수도 있다.
본 발명에서 용어, "STAT3 매개 질환"은 IL(interleukin)-6 또는 IL-11이 그의 수용체에 결합하여 STAT3의 인산화, 즉 STAT3의 활성화를 유도하고, 인산화된 STAT3가 핵 내로 이동하여 자가면역질환, 염증성 질환 또는 대사성 질환의 발병 또는 진행에 관여하는 그의 표적 유전자를 발현시킴으로써 발병되는 질환을 총칭하는 의미이다. 상기 STAT3 매개 질환은 특별히 이에 제한되지는 않으나, 자가면역질환, 염증성 질환 또는 대사성 질환일 수 있다.
본 발명에서 용어, "자가면역질환"은 병적인 개체의 자체 항원에 대한 면역 반응이 직간접적 원인으로 나타나는 질환을 총칭하는 의미로서, 구체적으로 본 발명의 목적상 IL-6 또는 IL-11에 의해 활성화된 STAT3에 의하여 매개되는 자가면역질환일 수 있다. 상기 자가면역질환은 이에 제한되지는 않으나, 그 예로 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 골관절염, 건선, 천식, 이식편대 숙주질환, 면역결핍증, 전신 홍반성 루푸스 또는 다발성 경화증일 수 있다. 자가면역질환에서 활성화된 STAT3는 주요 전사인자로 작용하므로, IL-6에 의해 매개되는 STAT3의 활성화를 억제시키는 본 발명의 조성물은 자가면역질환의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "염증성 질환"은 염증을 주 병변으로 하는 질병을 총칭하는 의미로서, 구체적으로 본 발명의 목적상 상기 IL-6 또는 IL-11에 의해 활성화된 STAT3에 의하여 매개되는 염증성 질환일 수 있다. 상기 염증성 질환은 이에 제한되지는 않으나, 형질구 증가증, 초면역 글로불린 혈증, 빈혈, 신염, 악액질, 목축업자 질병, 맥관증식신염, 포도막염, 만성 갑상선염, 지연과민증, 크론병, 췌장염, 연소성 특발성 위축증, 당뇨병 및 알츠하이머를 포함한다.
본 발명에서 용어, "대사성 질환"은 생체 내 물질대사 장애에 의해서 발생하는 질환을 총칭하는 의미로서, 구체적으로 본 발명의 목적상 IL-6 또는 IL-11에 의해 활성화된 STAT3에 의해 매개된 대사성 질환일 수 있다. 상기 대사성 질환은 이에 제한되지 않으나, 골다공증, 동맥경화 또는 심근경색일 수 있다. 상기 골다공증의 원인 중 하나로 골 흡수를 촉진하는 IL-6의 과도한 생산을 들 수 있으며, 이에 따라 IL-6에 의해 매개되는 STAT3의 활성을 억제하는 본 발명의 조성물은 골다공증의 치료에 효과적일 수 있다.
STAT3는 염증성 빈혈에서 활성화되어 대식세포의 철의 분비를 막는 헵시딘(Hepcidin)의 발현을 증가시키는 것으로 알려져 있고(Wrighting DM et al, Blood. 2006 Nov 1;108(9):3204-9), 사구체 신염(Arakawa T et al, Nephrol Dial Transplant. 2008 Nov;23(11):3418-26.), 악액질, 크론병(Lovato P et al., J Biol Chem. 2003 May 9;278(19):16777-81.), 만성 췌장염(Fukuda A et al, Cancer Cell. 2011 Apr 12;19(4):441-55)과 같은 염증성 질환에서 활성화되어 있으므로, 상기 우르솔릭산 아세테이트를 포함하는 본 발명의 조성물은 상기 염증성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
또한, STAT3는 류마티스 관절염에 있어서 골흡수의 치료에 새로운 표적으로 여겨지고 있으며, 천식의 경우 기도(air way)의 상피에 존재하는 STAT3는 천식 등에 있어 알러지성 염증반응을 유도하는 것으로 보고되었으며(Simeone-Penney MC et al., J Immunol. 2007 May 15;178(10):6191-9.), 이식편대 숙주질환의 발생(Ma HH et al., Cell Immunol. 2011;268(1):37-46.), 다발성 경화증 환자 및 동맥경화가 발생된 ApopE-/- 마우스에서는 STAT3가 인산화되어 활성화되어 있음이 알려져 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 우르솔릭산 아세테이트가 IL-6에 의해 유도되는 STAT3 루시퍼라제 활성을 농도 의존적으로 저해시킴을 확인하였다(도 1).
또한, 본 발명의 일 실시예에서는 우르솔릭산 아세테이트가 우르솔릭산에 비해 매우 높게 파골세포의 분화 및 형성을 저해하는 것을 확인하였다(도 2).
또한, 본 발명의 일 실시예에서는 난소적출에 의해 유도되는 마우스 골다공증 모델을 이용하여 우르솔릭산 아세테이트가 골다공증 예방 및 치료 효과를 가지는 것을 확인하였다(도 3 및 4).
상기와 같은 결과로부터 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 우수한 STAT3 억제활성, 파골세포의 분화 및 형성 저해 효과, 및 골다공증 예방 및 치료 효과를 나타냄을 알 수 있었으며, 이는 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 자가면역질환, 염증성 질환 및 대사성 질환의 예방 및 치료에 있어 유용하게 사용될 수 있음을 나타내는 것이다.
본 발명에서 용어, "예방"은 상기 조성물의 투여에 의해 STAT3 매개 질환을 억제하거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미하며, "치료"는 상기 조성물의 투여에 의해 STAT3 매개 질환에 의한 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형체 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 10 중량%로, 구체적으로는 0.001 내지 1 중량%를 포함하도록 제조될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.
본 발명에서 용어, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 우르솔릭산 아세테이트를 포함하는 조성물은 1일 0.0001 내지 100mg/kg으로, 구체적으로는 0.001 내지 100mg/kg으로 투여될 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다.
상기 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 다양한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사 등의 다양한 방식이 고려될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는 상기 조성물을 STAT3 매개 질환 의심개체에 투여하는 단계를 포함하는, STAT3 매개 질환 치료 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 치료 방법은 상기 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 STAT3 매개 질환 의심 개체 내에 투여하는 것을 포함한다. 상기 개체는 개, 소, 말, 토끼, 마우스, 래트, 닭 또는 인간을 포함한 포유류 전체를 의미하나, 상기 예에 의해 본 발명의 포유류가 한정되는 것은 아니다. 상기 약학적 조성물은 비경구, 피하, 복강 내, 폐 내, 및 비강 내로 투여될 수 있고, 국부적 면역억제 치료를 위해, 필요하다면 병변 내 투여를 포함하는 적합한 방법에 의해 투여된다. 비 경구주입에는 근육 내, 정맥 내, 동맥 내, 복강 내 또는 피하투여가 포함될 수 있으며, 구체적으로 정맥 주사, 피하주사, 피내주사제, 근육주사 및 점적 주사를 이용할 수 있다. 본 발명의 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 STAT3 매개 질환 의심개체에 투여하여, STAT3 매개 질환의 발생 또는 진행을 막아 STAT3 매개 질환을 치료할 수 있다. 상기 STAT3 매개 질환에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다. 우르솔릭산 아세테이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다. 구체적으로, 본 발명의 식품 조성물은 STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선을 목적으로, 보다 구체적으로는 자가면역질환, 염증성 질환 또는 대사성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 식품 조성물일 수 있으며, 식품 첨가물로 사용될 수도 있다.
본 발명의 용어 "생리학적으로 허용 가능"은 생리학적으로 허용되고 생물체에게 투여될 때, 통상적으로 위장장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않으면서, 투여되는 화합물이 목적하는 효과를 발휘할 수 있는 통상적으로 사용되는 것을 의미한다.
본 발명의 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정할 수 있다.
본 발명의 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함하는 낙농제품, 각종 스프, 음료, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 포함될 수 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 식품은 공지의 제조방법에 따라 정제, 과립, 분말, 캅셀, 액상의 용액 및 환 등의 제형으로도 제조될 수 있다.
또한, 통상의 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가성분으로서 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공한다. 우르솔릭산 아세테이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 STAT3 매개 질환이 예방 또는 개선을 목적으로, 보다 구체적으로는 자가면역질환, 염증성 질환 또는 대사성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 하는 의약외품 조성물일 수 있다.
본 발명에서 용어, "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적을 사용되는 섬유, 고무제품 또는 이와 유사한 것, 인체에 대한 작용이 약하거나 인체에 직접 작용하지 아니하며, 기구 또는 기계가 아닌 것과 이와 유사한 것, 감염형 예방을 위하여 살균, 살충 및 이와 유사한 용도로 사용되는 제제 중 하나에 해당하는 물품으로서, 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미한다. 또한 상기 의약외품은 피부외용제 및 개인위생용품을 포함할 수 있다.
또한 본 발명의 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 의약외품 첨가물로 사용할 경우, 이를 그대로 첨가하거나 다른 의약외품 또는 의약외품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합량은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 피부외용제는 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로는 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제, 산제, 현탁제, 겔제 또는 젤의 형태로 제조되어 사용될 수 있다. 상기 개인위생용품에는 특별히 이에 제한되지 않으나, 구체적으로는 비누, 화장품, 물티슈, 휴지, 샴푸, 피부 크림, 얼굴 크림, 치약, 립스틱, 향수, 메이크-업, 파운데이션, 볼터치, 마스카라, 아이섀도우, 선스크린 로션, 모발 손질 제품, 에어프레쉬너 겔 또는 세정 겔일 수 있다.
또한, 본 발명의 의약외품 조성물의 또 다른 예로 소독청결제, 샤워폼, 구강청결제, 물티슈, 세제비누, 핸드워시, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 또는 필터충진제가 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 사료 또는 사료첨가제를 제공한다. 우르솔릭산 아세테이트 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 대해서는 상기에서 설명한 바와 같다. 구체적으로, 본 발명의 조성물은 STAT3 매개 질환이 예방 또는 개선을 목적으로, 보다 구체적으로는 자가면역질환, 염증성 질환 또는 대사성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 하는 사료 또는 사료첨가제일 수 있다.
본 발명의 상기 사료 첨가제는 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 사료 첨가제 형태로 따로 제조하여 사료에 혼합시키는 방식으로 사용하거나, 상기 화합물을 포함하는 조성물을 사료 제조시 직접 첨가하는 방식으로 사용할 수 있다.
사료의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
상기 사료 첨가제는 액상 또는 건조 상태일 수 있으며, 구체적으로는 건조된 분말 형태일 수 있다. 본 발명의 상기 사료 첨가제를 건조된 분말 형태로 제조하기 위한 건조 방법은 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 방법을 사용할 수 있다. 상기 건조 방법의 비제한적인 예로는, 통풍 건조, 자연 건조, 분무 건조, 동결 건조 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 가지 이상의 방법을 함께 이용하는 방식으로 수행될 수 있다.
상기 사료 또는 사료 첨가제는 필요에 따라 기타 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 사용 가능한 첨가제의 비제한적인 예로는, 사료 또는 사료첨가제의 품질 저하를 방지하기 위하여 첨가하는 결착제, 유화제, 보존제 등; 사료 또는 사료첨가제의 효용 증대를 위하여 첨가하는 아미노산제, 비타민제, 효소제, 생균제, 향미제, 비단백질태질소화합물(非蛋白質態窒素化合物), 규산염제, 완충제, 착색제, 추출제 또는 올리고당 등이 있으며, 그 외에 사료 혼합제 등을 추가로 포함할 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상이 함께 첨가될 수 있다.
본 발명의 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 IL-6에 유도되는 STAT3 신호전달 체계를 효율적으로 저해시키므로, STAT3 매개성 질환, 예컨대 염증성 질환, 자가면역질환 또는 대사성 질환의 예방 또는 치료에 있어서 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 우르솔릭산 아세테이트 화합물의 IL-6에 의해 유도되는 STAT3 루시퍼라제의 발현 저해 활성을 나타낸 것이다(UAA: 우르솔릭산 아세테이트, OAA: 올레아놀릭산 아세테이트).
도 2는 우르솔릭산 아세테이트 화합물의 파골세포로의 분화 억제 활성을 나타낸 것이다.
도 3은 우르솔릭산 아세테이트 화합물을 처리한 골다공증 마우스 모델의 형태학적 변화를 나타낸 것이다(OVX only:난소적출된 마우스, UAA: 우르솔릭산 아세테이트).
도 4는 우르솔릭산 아세테이트 화합물을 처리한 골다공증 마우스 모델에서 골질량(BV/TV), 골소주 간격(Tb.Sp) 및 골소주 두께(Tb.Th) 변화를 나타낸 것이다(OVX only:난소적출된 마우스, UAA: 우르솔릭산 아세테이트).
도 2는 우르솔릭산 아세테이트 화합물의 파골세포로의 분화 억제 활성을 나타낸 것이다.
도 3은 우르솔릭산 아세테이트 화합물을 처리한 골다공증 마우스 모델의 형태학적 변화를 나타낸 것이다(OVX only:난소적출된 마우스, UAA: 우르솔릭산 아세테이트).
도 4는 우르솔릭산 아세테이트 화합물을 처리한 골다공증 마우스 모델에서 골질량(BV/TV), 골소주 간격(Tb.Sp) 및 골소주 두께(Tb.Th) 변화를 나타낸 것이다(OVX only:난소적출된 마우스, UAA: 우르솔릭산 아세테이트).
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예
1.
곰보배추
추출물의 제조
곰보배추는 물로 깨끗이 세척하여 그늘에서 건조한 후, 건조된 곰보배추 30 ㎏을 분쇄하여 건조 중량 대비 5배 (kg/L)의 에탄올을 추출 용매로 사용하여 5시간 동안 70℃에서 추출하여 여지로 감압 여과하였다. 이후, 진공회전농축기로 실온에서 에탄올 용매를 제거한 후 추출된 잔사로서 곰보배추 에탄올 추출물 2.64 kg을 수득하였다.
실시예
2.
곰보배추
추출물에서의
우르솔릭산(ursolic acid)의
분리
상기 조추출물에서 활성 분획물을 분리하기 위하여, 곰보배추 에탄올 추출물을 100g 당 물 1l 비율로 현탁시켜 이를 분별 깔대기에 넣고, 동량의 n-헥산 및 에틸아세테이트를 이용하여 순서대로 각각 3회씩 분별 추출한 후, 감압농축하여 n-헥산 가용추출물 (778.5g), 에틸아세테이트 가용추출물 (541g) 및 물 가용추출물 (1.3kg)을 수득하였다.
상기에서 수득한 에틸아세테이트 가용추출물 541g을 클로로포름, 메탄올 및 이들의 혼합용매 (100:0 ~ 0:100)를 이동상으로 하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 14개의 하위 분획물로 분리하였다. 이 중 6번 분획물을 MPLC (Teledyne Technologies, Inc.)기기를 이용하여 클로로포름 : 메탄올(100:0 ~ 0:100 (v/v))의 혼합용매를 이동상으로 하여 15개의 하위 분획물로 구분하였으며, 이 중 3번 분획물이 우르솔릭산임을 확인하였다(순도 80% 이하). 이를 RP18 컬럼 크로마토그래피를 활용하여 추가 분리 정제하여 우르솔릭산(1.3g)을 수득하였다.
실시예
3.
우르솔릭산으로부터의
우르솔릭산
아세테이트(
ursolic
acid acetate,
UAA
)의 반합성
상기 실시예 2에서 수득한 우르솔릭산의 일부(500 mg)를 무수피리딘 5 mL에 완전히 녹인 후, 아세틱안하이드라이드(Ac2O, 0.5 mL)와 24시간 동안 반응시켰다. 그 후 반응물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상, 메틸렌클로라이드:메탄올=100:2, isocratic)를 통해 우르솔릭산 아세테이트(120 mg)를 수득하였다.
상기와 같이 수득한 우르솔릭산 아세테이트를 기기분석 (NMR, MS) 결과를 참고 문헌과 비교하여 구조 동정하였다(Kwon, et al, Bull. Kor . Chem . Soc . 2009, 30(1), 119-123). 수득한 우르솔릭산 아세테이트의 화학 구조는 하기 화학식 1과 같다.
[화학식 1]
실시예
4.
우르솔릭산
아세테이트의 IL-6에 의해 유도되는
STAT3
의 전사활성 억제 효과 분석
4-1.
루시퍼라제(luciferase)가
도입된 형질전환체의 제조
Hep3B 세포(ATCC HB-8064)에 STAT3 리포터 유전자를 포함하는 pStat3-Luc와 pcDNA3.1(+)(Clontech laboratories, Palo Alto, CA)를 리포펙타민 플러스(lipofectamine plus, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 이용하여 형질감염(transfection)시켰다. 형질감염 이틀 후, 하이그로마이신(hygromycin)을 상기 형질감염시킨 세포에 100㎍/㎖의 농도로 처리하여 루시퍼라제(luciferase)가 안정하게 발현되는 클론(clone)을 얻었다. 이 클론에서 루시퍼라제가 안정하게 발현되는지 여부는 루시퍼라제 어세이를 통하여 확인하였다.
4-2. IL-6 반응성
STAT3
루시퍼라제
검사
상기 형질감염된 세포를 DMEM(GIBCO 119950965) 배지로 무혈청 배양(serum starvation)하고 시료를 하기와 같이 1시간 처리한 후, 10ng/㎖ IL-6(R&D system, USA)를 첨가하여 12시간 동안 배양하였다.
1: 음성대조군(비처리군);
2: 양성대조군(IL-6 10ng/㎖);
3: 우르솔릭산 아세테이트(UAA) 처리군(0.5, 1, 5μM); 및
4: 올레아놀릭산 아세테이트(Oleanolic acid acetate, OAA) 처리군(1μM)
상기 반응한 세포를 PBS로 세척한 다음, 50㎕ 용해 완충용액(luciferase assay system, promega, USA)을 넣고 20분간 교반한 다음, 30 내지 100㎕의 루시퍼라제 기질(luciferase assay system, promega, USA)을 넣고 발색 정도를 루미노미터(luminometer; EG&G BERTHOLD, USA)를 이용하여 5분 안에 측정하였다. 실험 결과, 우르솔릭산 아세테이트가 0.5, 1, 5μM 에서 농도 의존적으로 STAT3 루시퍼라제 활성을 저해하며, 올레아놀릭산 아세테이트보다 더 높게 저해하는 것을 확인하였다(도 1).
이러한 결과는 우르솔릭산 아세테이트가 IL-6에 의해 유도되는 STAT3 활성화를 효과적으로 억제시킬 수 있음을 나타내는 것이다.
실시예
5.
우르솔릭산
및
우르솔릭산
아세테이트의 파골세포 분화 및 형성 억제 활성 확인
ICR mouse (age: 3-6 weeks)의 대퇴골로부터 bone marrow 세포를 분리하고 M-CSF(30 ng/ml)를 3일 동안 처리하여 bone marrow macrophage(BMM)으로 분화를 유도하였다. 이후 BMM 세포에 M-CSF(30 ng/ml)과 RANKL(100 ng/ml)을 4일 동안 처리하여 파골세포로의 분화를 유도하였다. 파골세포로의 분화과정에서의 우르솔릭산 아세테이트가 갖는 효능을 시험하기 위하여, 파골세포로 분화되기 전 BMM 세포에 우르솔릭산 아세테이트 또는 우르솔릭산을 각각 10, 30μM의 농도로 처리한 후 M-CSF와 RANKL을 4일 동안 처리하여 파골세포가 분화 및 형성되었는지를 TRAP assay를 통해 관찰하였다.
그 결과, 우르솔릭산 아세테이트가 우르솔릭산에 비해 매우 높게 파골세포의 분화 및 형성을 저해하는 것을 확인하였다(도 2).
실시예
6.
우르솔릭산
아세테이트의 골다공증 예방 및 치료 효과 확인
UAA의 골다공증 치료 효과를 확인하기 위해, 인간의 노령화에 따른 에스트로겐 감소와 더불어 나타나는 골다공증의 마우스 모델을 제작하였다. 8주령 C57BL/6 암컷 마우스에서 전신 마취 후 난소적출술(ovariectomy, OVX)을 실시하였다. 그 후 6주간 칼슘이 제거된 특수제작 사료를 급여 후, 6주간 vehicle(0.5% CMC), 시판 치료제인 알렌드로네이트 (Alendronate 2 mg/kg), UAA(5 mg/kg 또는 10 mg/kg)을 매일 1회 경구투여하였다. 투여 종료 후, 골 밀도 측정 및 조직학적 관찰을 실시하였다.
투여실험 종료 후, 대퇴골 샘플을 채취하여, 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)에 고정하고, 탈 석회화 과정(decalcification)을 거친 후에 파라핀 블럭(paraffin block)을 만들었다. 그 후 형태학적인 관찰을 위하여, 헤마톡실린-에오신(Hematoxylin-Eosin, H-E) 염색을 실시하였다. 그 결과, Sham 그룹에 비해 OVX 그룹은 골소주 간격이 더 커지고, 골소주의 수가 감소하나, 이에 반해 알렌드로네이트 치료 그룹과 UAA 10 mg/kg 투여 그룹은 OVX 그룹에 비해 골소주 간격이 감소하고, 골소주의 수가 증가함을 확인하였다(도 3).
마우스의 대퇴골을 분리하여 micro CT 촬영을 통해 골질량(Bone volume/tissue volume, BV/TV), 골소주 두께(Trabecular bone thickness, Tb.Th), 골소주 수(Trabecular bone number, Tb. N), 골소주 간격(Trabecular bone space, Tb. Sp) 등을 측정하여, UAA의 골다공증 치료 효과를 확인하였다. 그 결과, 알렌드로네이트 치료 그룹과 UAA 10 mg/kg 투여 그룹은 골질량, 골소주 두께 및 골소주 간격이 정상수준(Sham)으로 회복됨을 확인하였다(도 4).
이와 같은 결과는 우르솔릭산 아세테이트는 뼈를 파괴하는 세포인 파골세포의 분화 및 형성을 감소시킴으로써 뼈의 성장을 촉진시키고, 골다공증 등을 예방 및 치료할 수 있음을 시사하는 것이다.
상기와 같은 결과를 종합하면, 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 우수한 STAT3 억제활성, 파골세포의 분화 및 형성 저해 효과, 골다공증 등의 예방 및 치료 효과를 나타내는바, 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 염증성 질환, 자가면역질환 및 대사성 질환과 같은 다양한 STAT3 매개 질환의 예방 및 치료에 이용할 수 있음을 알 수 있다.
이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로서 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (9)
- 우르솔릭산 아세테이트(ursolic acid acetate) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 STAT3 매개 질환은 골다공증, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 크론병 또는 다발성 경화증인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 STAT3 매개 질환은 골다공증, 아토피성 피부염 또는 류마티스 관절염인 것인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 STAT3 매개 질환은 골다공증인 것인, 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항의 조성물을 STAT3 매개 질환이 의심되는 인간을 제외한 개체에 투여하는 단계를 포함하는, STAT3 매개 질환의 치료 방법으로서, 상기 STAT3 매개 질환은 골다공증, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 크론병 또는 다발성 경화증인 것인, 치료 방법.
- 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물로서, 상기 STAT3 매개 질환은 골다공증, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 크론병 또는 다발성 경화증인 것인, 식품 조성물.
- 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물로서, 상기 STAT3 매개 질환은 골다공증, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 크론병 또는 다발성 경화증인 것인, 의약외품 조성물.
- 우르솔릭산 아세테이트 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, STAT3 매개 질환의 예방 또는 개선용 사료 또는 사료첨가제로서, 상기 STAT3 매개 질환은 골다공증, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 크론병 또는 다발성 경화증인 것인, 사료 또는 사료첨가제.
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Non-Patent Citations (1)
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| WORLD JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACEUTICAL SCIENCES VOL 4, ISSUE 01, 2015. |
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