KR101774332B1

KR101774332B1 - 방향족 화합물의 요오드화를 위한 방법

Info

Publication number: KR101774332B1
Application number: KR1020117024801A
Authority: KR
Inventors: 아틸리오 시테리오; 루시아노 라투아다; 아우렐리아 페리가토; 로베르타 프레타; 로베르타 마존; 가브리엘레 멜리; 가브리엘라 레오나르디; 풀비오 유게리; 에블린 빅날레; 마시모 비시갈리
Original assignee: 브라코 이미징 에스.피.에이.
Priority date: 2009-04-21
Filing date: 2010-04-08
Publication date: 2017-09-04
Also published as: US20120041224A1; RU2011147046A; CN102428068A; PL2421819T3; BRPI1013830A2; AU2010241071A1; WO2010121904A1; EP2421819B1; EP2421819A1; US9238615B2; RU2506254C2; CN102428068B; ES2469846T3; IL215685A0; EP2243767A1; HRP20140431T1; PT2421819E; KR20120016056A; BRPI1013830B1; CA2759342C

Abstract

본 발명은 요오드화된 아닐린의 제조 방법에 관한 것이며; 특히, 적당하게 활성화된 요오드에 의해 3,5-이치환된 아닐린에서, x-레이 조영제의 합성을 위한 유용한 중간체인 대응하는 3,5-이치환된-2,4,6-트리요오도아닐린으로 직접 요오드화 단계를 포함하는 방법, 및 조영제 자체의 제조에 관한 것이다.

Description

방향족 화합물의 요오드화를 위한 방법{PROCESS FOR THE IODINATION OF AROMATIC COMPOUNDS}

본 발명은 폴리-요오드화된 방향족 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로는, 3,5-이치환된 아닐린에서, x-레이 조영제의 합성을 위한 유용한 중간체인 대응하는 3,5-이치환된-2,4,6-트리요오도아닐린으로 직접 요오드화 단계를 포함하는 방법, 및 조영제 자체의 제조 방법에 관한 것이다.

요오드화된 조영제는 x-레이 이미징 진단 기술에서 널리 사용되는 잘 알려진 화합물이다. 상기 화합물의 적당한 예는, 예를 들어, 모두 모노머 구조를 가지는 디아트리조에이트(diatrizoate), 이오탈라메이트(iothalamate), 이옥시탈라메이트(ioxithalamate), 메트리조에이트(metrizoate), 이오헥솔(iohexol), 이오메프롤(iomeprol), 이오파미돌(iopamidol), 이오펜톨(iopentol), 이오프로마이드(iopromide), 이오버솔(ioversol), 이옥실란(ioxilan), 이오딕사놀(iodixanol), 이오사르콜(iosarcol), 이오굴라미드(iogulamide), 이오글루나이드(ioglunide), 이오글루아미드(iogluamide), 아세트리조에이트(acetrizoate), 이오드아미드(iodamide), 이오세트아미드(iocetamide) 및 메트리자마이드(metrizamide), 및 다이머인, 이옥사글레이트(ioxaglate), 이오트롤란(iotrolan), 이오타술(iotasul), 이오디파미드(iodipamide), 이오카르메이트(iocarmate), 이오독사메이트(iodoxamate), 이오트록세이트(iotroxate), 이오트롤란(iotrolan) 등을 포함한다. 요오드화된 조영제의 추가적인 예는 또한, 예를 들어, WO 94/14478 (Bracco)에서 설명된다.

통상의 특징으로서, 그것의 화학 구조는 향상된 조영 효과를 제공하는 트리요오드화된 방향족 핵을 공유한다.

상기 화합물은 주어진 방향족 기질의 요오드화, 예를 들어, 적당한 3,5-이치환된 페놀이 이용가능한 2, 4 및 6 위치에서 트리요오드화를 받아서 대응하는 3,5-이치환된-2,4,6-트리요오도페놀을 유발하는 단계를 일반적으로 포함하는 다양한 경로에 의해 제조될 수 있다. 이것들은 이후에, 차례로 소위 스마일 재배열(Smile's rearrangement)을 통해 기대되는 최종 화합물로 추가로 변환되고 처리된다. 상기 합성 경로와 스마일 재배열에 대한 일반적 참고를 위해, 예를 들어 , WO 88/09328, WO 97/05097 및 WO 00/32561 (Bracco)를 참조한다.

대안으로, 방향족 요오드화는 적당한 아닐린에서 대응하는 2,4,6-트리요오도아닐린 유도체를 제공하기 위해서 수행되어, 예를 들어 US 5,075,502에서 개시된 것과 같은 최종 방사성 조영제로 추가로 변환되고 처리될 수 있다.

요오드화 단계는 다른 과정을 사용하여 수행될 수 있다.

이에 대해서, 상기 방사성 조영제를 제조하기 위해 현재 사용되는 공업적 공정에서, 방향족 환의 요오드화는 고온(약 90℃)에서 진한 염산(HCl) 중에서 요오드 모노클로라이드(ICl)의 용액을 사용함으로써(44.5% I 및 14% HCl) 또는, 대안으로 예를 들어 수용액 중에서 KICl₂ 또는 NaICl₂와 같은 유사한 요오드화제에 의해 일반적으로 수행된다; 일반적 참고를 위해, WO 92/14695 (Guerbet), US 5,013,865 (Mallinckrodt), WO 96/37458 및 WO 96/37459 (Fructamine) 참조.

상기 방법들은 매우 산성인 작업 조건에 기인하는 중대한 문제점을 겪으며, 이는 반응 동안 생성된 HCl, 및 요오드화제의 부식 특성과 제한된 저장 기간 때문에 더 어렵게 된다.

게다가, 관련 문제들은 주로 요오드화제 자체 내에서 염소 원자의 존재로부터 일어나며(아닐린 기질의 철저한 요오드화를 위해 필요한 높은 반응 온도에서 형성됨), 이는 거의 제거가능하지 않은 염소화된 부산물의 형성을 유발할 수 있고, 따라서 반응 수율과 최종 화합물의 순도에 영향을 미칠 수도 있다.

반면에, 다른 관점으로부터, 낮은 생산 비용, 높은 생산 효율 및 최소화된 환경 영향을 조합할 수 있는 공업적 제조 공정을 가질 필요가 점점 더 인식된다.

따라서, 시도들은 요오드 모노-클로라이드 또는 그것의 유도체 대신 요오드화제의 사용을 기반으로 하는 새로운 요오드화 방법을 처리하도록 하였다.

그 중에서도, 예를 들어, WO 96/37461 및 WO2009/103666에서 각각 개시된 바와 같이 3,5-이치환된 아닐린 또는 주어진 3,5-이치환된 페놀의 전기화학적 요오드화 공정이 있다.

상기 접근들 이외에, 산화제로 적당하게 활성화된 요오드를 가지는 방향족 핵의 또 다른 요오드화를 또한 경험하였다.

예를 들어, 요오드산을 포함하는 강한 산화제로 활성화된 분자 요오드의 존재하에서 오르소-히드록시 치환된 방향족 카르보닐 화합물에 관해 주어진 페놀 유도체의 요오드화는 Tetrahedron Letters 2005, 46, 7179-7181, 및 ARKIVOC 2006, 104-108에서 Patil 등에 의해 설명되었다.

그러나, 이 기술은 아닐린 또는 아닐린 유도체를 요오드화 또는 폴리-요오드화하기 위한 합성 접근, 즉 분자 요오드와 산화제의 조합 사용을 개시한 활용 가능성에 침묵한다.

US 2007/0219396은 요오드와 함께 및 산화제, 특히 과산화수소의 존재하에서 아세트산 중에 용해된 2-아미노벤조산의 요오드화에 의한 2-아미노-5-요오도벤조산의 제조 방법을 개시한다.

그러나, 이 용도는 하기 실험 섹션의 비교예 1에 의해 증명되는 바와 같이 사실 개시된 요오드화 조건 하에서 거의 달성되지않는, 폴리-요오드화된 화합물, 및 특히, 트리요오드화된 아닐린 유도체를 제공하기 위해 개시된 공정을 활용하는 가능성을 언급 또는 제안하지 않는다.

3-아미노-2,4,6-트리요오도벤조산 및 3,5-디아미노-2,4,6-트리요오도벤조산을 만들기 위한 요오드 및 요오드산의 사용은 또한 Chem. Ber., 1897, 30 (2), 1943-1948 및 Chem. Ber., 1896, 29 (3), 2833-2839에서 각각 언급된다.

그러나, 이들 참고 문헌은 그것들의 정확한 재생산을 방지하기 위해 사용되는 요오드화 조건의 완전한 설명이 매우 부족하다.

어떤 경우에, 개시된 요오드화 조건과 요오드화제, 특히 요오드산의 양은 하기 실험 섹션의 비교예 2에서 더욱 상세하게 논의되는 바와 같이 적어도 인식가능한 수율과 순도로 기질의 트리요오드화를 허용하기에 충분한 것으로 보인다. 게다가, 두 인용기술 모두에서, 얻은 갈색 침전물은 황산으로 세척되고, 묽은 암모니아 중에서 용해된 다음 원하는 순도의 생성물을 가지기 위해 황산으로 침전시켜야할 필요가 있다.

이에 대하여, 아닐린 또는 심지어 할로겐화된 아닐린에 의한 강한 산화 조건의 사용은 색이 있는 부산물, 주로 방향족 아미노기를 수반하는 산화 커플링 반응으로부터 유도되는 아조-화합물의 혼합물의 형성을 유발하는 것으로 알려져 있다는 것을 주목할 가치가 있으며(예를 들어, Erich Baer and Anthony L. Tosoni, J. Am . Chem. Soc ., 1956, 78 (12), 2857-2858 참조), 한편 상기 기술 모두는 이 문제를 해결하기 위한 방법을 다루지도 제안하지도 않는다.

대조를 위해, 공정 중간체 및 고순도의 최종 화합물을 수집할 필요는 상당한 정도로 최적화를 위해서 최대한의 중요성이 있으며, 정제 단계들은 약전에 의해 부과되는 엄격한 순도의 프로파일과 제한, 특히 투여를 위해 의도되는 생성물에 따르게 되는 최종 약제를 필요로 한다. 예를 들어, 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산에 대해 유럽약전에 의해 고정된 분석 항목은:

건조시 손실 ≤ 3.5%

표제 : 98.0-102%

회분: ≤ 1.0%

전체 관련 물질: ≤ 1% (모두 알려진 불순물과 알려지지 않은 불순물의 합으로서 의도됨, 주로 부분적으로 요오드화된 화합물과 염소화된 화합물에 의해 나타냄) 이 중 염소화된 불순불의 합은 ≤0.35%이어야 한다.

본 발명자들은 현재 상기 주된 문제점들을 극복하는 분자 요오드 및 산화제를 포함하는 요오드화 시스템을 사용함으로써 적당한 3,5-이치환된 아닐린의 트리요오드화가 고수율 및 고순도로 유리하게 수행될 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명은 적당하게 활성화된 요오드에 의한 3,5-이치환된 아닐린의 트리요오드화를 위한 방법을 제공하고, 또한 상기 요오드화 단계를 포함하는 x-레이 조영제의 제조방법을 제공한다.

더 구체적으로는, 본 발명의 제1 목적은 화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 제조방법에 의해 나타내며,

(화학식 II)

이 방법은 적당한 산화제의 존재하에서 분자 요오드에 의해 화학식 I의 5-아미노이소프탈산 또는 그것의 염을 요오드화하는 단계를 포함한다.

(화학식 I)

본 발명의 방법은 화학식 I의 5-아미노이소프탈산, 또는 그것의 대응하는 염의 완전한 트리요오드화를 가능하게 하고, 화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산을 고수율과 고순도로 유발하기 때문에 특히 유리하다.

놀랍게도, 아닐린의 산화가능성에서 이전의 교시와 달리, 상기 방법은 아미노기에서 발생하는 방향족 환의 부분적 요오드화로부터 또는 산화적 커플링으로부버 유도되는 부산물의 존재에 의해 영향받지 않는다.

따라서 유리하게는, 본 발명의 방법은 여과에 의해 미정제 용액으로부터 분리되는 획득한 트리요오드화된 화합물의 임의의 정제 단계를 필요로 하지 않고, 따라서 공업적으로 생성된 중간체에 대한 분석 항목을 수행하는 것은 관심의 요오드화된 약제에 대한 다음 반응 단계에서 사용될 수 있다.

게다가, 하기 상술하는 바에 따라 첨가된 분자 요오드의 모두를 효율적으로 소비함으로써 그리고 단독 반응 부산물로서 물을 생성함으로써, 미처리된 요오드를 회수하고 재활용하고 공업적 흐름을 처리하기 위한 이후 단계들의 필요는 매우 상당한 정도로 최소화될 수 있다.

앞서 보고한 바와 같이, 본 발명의 방법에서, 화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 형성을 유발하는 요오드화 반응은 잘 알려진 친전자 치환 메커니즘에 따라서 적당한 산화제의 존재하에서 분자 요오드(I₂)와 함께 일어난다.

이 정도로, 효과적인 요오드화 종은 요오드 양이온(I⁺)으로써 표시될 수 있고, 이것 중 적어도 일부는 우선 분자 요오드(I₂)로써 생기는 한편, 이렇게 생성된 미반응의 요오드 반대-이온(I^-)은 산화제에 의해 원래의 분자 요오드로, 또는 심지어 고차의 산화 상태를 가지는 요오드 양이온으로 편리하게 산화되어서, 따라서 그것들을 방향족 환의 요오드화를 위해 여전히 이용가능하게 한다.

앞서 언급한 것으로부터, 달리 제공되지 않는다면, 본 발명의 방법에서 사용을 위한 적당한 산화제는 통상적으로 공업적 규모로 사용되며, 이는 하기 단락에서 상술하는 바와 같이 요오드화를 위한 더 높은 산화 상태 활성으로 요오드 이온을 산화시킬 수 있다.

따라서 산화제의 적당한 예는, 예를 들어, 질산, 황산, 요오드산, 삼산화황, 과산화수소, 오존 등을 포함한다. 일반적으로 말해서, 산화제의 선택은 이 중에서도 몇몇 인자에 의존할 것인데, 예를 들어, 작업 조건은 원하는 화합물의 형성뿐 아니라 그것의 이용가능성을 초래하기 위해서 반응 과정 동안 그것의 산화 작용을 적절하게 발휘하도록 한다. 그러한 것으로서, 본 발명의 방법의 제1 구체예에 따라서, 산화제는 과산화수소와 요오드산 중에서 바람직하게 선택되며, 후자가 훨씬 더 바람직하다.

분자 요오드가 요오드산(HIO₃)의 존재하에서 사용될 때, 사실 요오드화 반응에서 형성된 미반응의 요오드 이온은 하기 반응식 1에 따라서, 소위 더쉬만(Dushman) 반응을 통해 원래의 분자 요오드로 변환된다.

(반응식 1)

놀랍게도, 이 반응은 방향족 환의 요오드화를 위해 여전히 이용가능한 분자 요오드에 의한 요오드화 이온(IO₃ ^-)의 편리한 환원을 추가로 유발한다(예를 들어, Furuichi, R. and Liebhafsky, H. A. Radioactive iodine exchange and the Dushman reaction. Bull . Chem . Soc . Japan 1973, 46, 2008-2010 및 Bull . Chem . Soc. Japan 1975, 48, 745-750 참조).

그 결과, 화학양론적 양의 요오드화 종을 소비함으로써, 매우 유리하게는 고수율과 고순도로 화학식 II의 원하는 화합물을 얻기 위해서 5-아미노이소프탈산 기질의 완전한 트리요오드화가 달성되고, 이는 하기 반응식 2에 따라서, 첨가한 I₂와 HIO₃ 둘 다의 합으로서 계산된다.

(반응식 2)

다시 말해서, 본 발명의 바람직한 구체예에 따르는 요오드와 요오드산의 조합 사용은 한편으로는, 임의의 과량의 요오드화제, 특히 분자 요오드의 필요를 피함으로써, 다른 한편으로는, 부산물, 특히 미반응의 폴리-요오드 이온, 예를 들어 I₂와 요오드 이온의 조합으로부터 주로 유도되는 I₃ ^-이온의 형성을 피함으로써 화학식 I의 방향족 기질의 완전한 트리요오드화를 가능하게 한다.

이에 관해서, 앞의 반응식 2에 따라서 I₂와 HIO₃ 둘 다의 합으로서 상기와 같이 고려된 5-아미노이소프탈산 기질과 요오드화 종 사이의 당량비가 적어도 동일 내지 1:3이 되어야 한다는 것은 당업자에게 명백하다.

본 발명의 방법에서, 이 시점에 안전을 유지하기 위해, 요오드 및 요오드산에 의한 5-아미노이소프탈산 기질의 트리요오드화는 화학식 I의 5-아미노이소프탈산 기질의 각 mol에 대해 적어도 1 mol의 분자 요오드를 사용함으로써 수행될 것이다. 바람직하게는, 요오드와 5-아미노이소프탈산 기질 I 사이의 몰 비(I₂/I)는 1 내지 1.5, 더 바람직하게는 1 내지 1.3로 다양할 것이며, 훨씬 더 바람직하게는 요오드 및 요오드산에 의한 5-아미노이소프탈산 기질의 트리요오드화는 기질 I의 mol 당 단지 1.2 mol의 요오드를 사용함으로써 수행할 것이다.

한편으로, 수반된 반응의 화학양론 때문에, 요오드와 요오드산 사이의 몰 비는 적어도 동일 내지 1:0.5인 반면, 5-아미노이소프탈산 기질 I과 요오드산 사이의 몰 비는 적어도 동일 내지 1:0.6일 것이다.

따라서, 본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 요오드 및 요오드산에 의한 5-아미노이소프탈산 기질의 트리요오드화는 5-아미노이소프탈산 기질 I : 요오드 : 요오드산의 1 : 1.2 : 0.6의 몰비를 사용함으로써 수행될 것이다.

그러나, 분자 요오드 이상의, 최소 화학양론적 양 이상의 약간 과량의 요오드산은 실험 섹션에서 보고하는 바와 같이 선택적으로 동일하게 양호한 결과로 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명의 다른 구체예에서 1:0.5 내지 약 1:1 및, 더 바람직하게는 1:0.5 내지 약 1:0.8의 범위에 있는 요오드 대 요오드산의 몰 비가 사용될 것이다.

이에 대해서, 아황산수소나트륨의 최소량이, 예를 들어, 어떤 선택의 잔여 요오드화종을 파괴하기 위해 최종 반응 매질에 첨가될 수 있다. 이 경우에, 최적 수량은, 예를 들어, 바람직하게는 최종 혼합물의 250 mV보다 낮은 산화환원 전위를 유발하는 아황산수소염의 최소량으로서 전위차적으로 결정될 수 있다.

상기 설명한 바와 같이 요오드화 시스템 I₂/HIO₃를 사용하는 것을 포함하는, 본 발명의 요오드화 반응은 극성 용매의 존재하에서, 바람직하게는 양성자성 용매, 및 산성 조건 하에서 바람직하게 수행될 수 있다.

따라서 적당한 용매의 비제한적 예는, 예를 들어 물 또는 생리식염수용액, 저급 알코올 C₁-C₄, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올, 및 그것의 히드로알코올 혼합물, 디옥산, 예를 들어, 디에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜 및 PEG 600, PEG1OOO 또는 PEG2000과 같은 폴리에틸렌 글리콜 또는 그것의 혼합물과 같은 글리콜, 및 그것의 수성 혼합물을 포함하는 수성 용매를 포함할 수 있다.

바람직한 용매는 물 또는 수용액, 메탄올, 에탄올 및 디옥산 뿐만 아니라 물 또는 수용액과 그것의 혼합물이다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예에서, 요오드화 방법은 물 또는 수성 용매 중에서 수행되며, 이는 제공된 공정의 비용과 환경적 영향을 감소시키는데 상당히 기여한다.

훨씬 가장 바람직한 구체예에서, 요오드화 공정은, 예를 들어 WO 96/37459에서 개시된 바와 같이 수행되는 출발 5-아미노이소프탈산 기질의 제조를 위한 공업적 공정으로부터 유도되는 미정제 수용액에서, 선택적으로 물로 희석되고 적당하게 산성화되어 직접 수행된다.

적절한 산성 조건은 예를 들어, 인산, 메탄술폰산 또는 황산, 예를 들어, 96% H₂SO₄를 포함하는 적당한 산의 존재하에서 달성된다. 바람직하게는, 적당한 산성 조건은, 예를 들어, 기질 화합물 I의 몰 당 H₂SO₄의 약 0.5 내지 2 mol, 바람직하게는 0.7 내지 1.5 mol의 범위의 양으로 96% H₂SO₄를 사용함으로써 얻어진다.

이 정도로, 본 발명의 바람직한 구체예에 따라서, 요오드화 반응은 진한 H₂SO₄를 사용하여 바람직하게 달성된 3.5 미만, 바람직하게는 1 내지 3.0, 훨씬 더 바람직하게는 1.5 내지 2.5의 (반응 혼합물의) pH에서 수행된다.

이 점에서, 일단 황산에 의한 후자의 범위로 산성화되면, 반응의 pH는 유리하게는 반응 시간을 통해 1.5 내지 2.5를 스스로 유지하는 한편, 염기, 예를 들어 묽은 NaOH의 첨가는 반응 pH를 3 주변으로 유지하기 위해 필요하다는 것을 주목할 가치가 있다.

흥미롭게도, 상기 pH 조건이 아닐린 기질에서 어떤 친전자성 치환을 강하게 비활성화시키는 것으로 알려진 사실에도 불구하고, 명백하게 불리한 이들 조건은 매우 높은 수율로 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산을 얻도록 하고, 더 나아가 부분적 요오드화 부산물 또는 착색된 불순물에 의해 필수적으로 오염되지 않는다.

대신에, 예를 들어 4보다 더 큰 높은 pH에서 원하는 트리요오드화된 생성물이 얻어질 수 있지만, 저수율과 저순도로 얻어져서 공업적으로 생성된 중간체에 대해 확립된 분석 항목을 이루기 위한 추가 정제를 필요로 할 수 있다.

이러한 산성 조건 하에서 작업할 때, 트리요오드화를 받는 방향족 기질은 공정의 출발물질로서 사용되거나, 또 다르게는 대응하는 염으로부터 인시츄로 형성된 화학식 I의 5-아미노이소프탈산으로써 표시된다.

이 후자는, 본 설명에서 달리 제공되지 않는다면, 예를 들어, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘 또는 마그네슘 염과 같은 5-아미노이소프탈산의 알칼리 또는 알칼리토금속 염으로부터 바람직하게 선택된다.

그 중에서도 5-아미노이소프탈산 나트륨이 특히 바람직하며, 즉, 순수한 화합물로서 또 다르게는 트리요오드화된 조영제, 예를 들어, 이오파미돌의 제조를 위한 방법에서 이전 단계로부터 직접 유도되는 미정제 용액에 포함되는 것으로서 사용될 수 있다.

흥미롭게도, 상기 작업 조건에 따라서, 즉, 산성 수성 환경의 존재하에서, 요오드화되어야 하는 출발 방향족 기질의 현실적인 불용성에도 불구하고, 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산은 예상치 못하게 고수율과 고순도로 얻어진다.

5-아미노이소프탈산이 출발 물질로서 사용될 때, 사실 이 기질 화합물의 적절한 양은 우선 현탁되고 따라서 요오드화 반응이 발생하기 전에 반응 매질에서 유지된다. 대안으로, 대응하는 염의 수용액이 사용될 때, 예를 들어 대응하는 나트륨 염의 공업적 수용액으로부터 출발함으로써, 산성 분위기는 통상적인 수단에 따라서, 예를 들어 자기 또는 기계적 교반 하에서 현탁액 중에서 유지되는 화학식 I의 불용성 산의 침전을 촉진시키는 것이다.

동일한 것이, 상기와 같이 적절하게 산성화된 이소프탈산 기질의 현탁액에서 고체로서 장약된 요오드에 해당된다.

이 정도로, 적절한 양의 요오드 산은 그 다음에 한번 또 다르게는 점진적으로, 통상적인 수단에 따라서 시간에 걸쳐 계속적으로 또는 부분적으로 얻어진 현탁액에 첨가될 수 있고, 따라서 원하는 트리요오드화된 생성물로 점진적으로 변환되는 5-아미노이소프탈산 기질의 점진적인 부분적 가용화를 야기한다.

더 구체적으로는, 하기 실험 섹션에 따라서, 요오드산은 빠르게, 예를 들어 수 분내 또는 심지어 한번에 더 온화하게 산성화된, 예를 들어 pH ≥ 2.5, 즉, 3 주변으로 반응 현탁액에 첨가될 수 있다. 대신에, 더 강한 산성 조건, 즉, 약 2의 pH 또는 훨씬 더 낮은 조건 하에서 작업할 때, 요오드산을 서서히 첨가하는 것이 바람직하며 시간에 따라, 예를 들어 6시간 이하의 시간에서, 바람직하게는 2 내지 6시간의 시간에서 효과적일 수 있다.

이에 대해서, 산화제의 수용액은 예를 들어, 8 내지 50% (w/w)의 범위의 농도로 유리하게 사용될 수 있다.

요오드화 반응은 50℃ 내지 85℃ 범위의 온도에서 수행된다.

예를 들어, 한 선택에서, 공정 동안 반응 온도는 통상적인 방법에 따라서 작업함으로써 약 60℃ 내지 85℃, 바람직하게는 약 65℃ 내지 80℃로 포함되는 값으로 일정하게 유지될 수 있다.

대안으로, 하기 실험 섹션에 따라서, 모든 반응물은 실온에서 장약될 수 있고 이렇게 주어지는 혼합물은 그 다음에 65 내지 80℃ 범위의 온도로 가열되고, 다시 요오드화제(I₂ 및 HIO₃)는 약 45℃로 가열된 현탁액에 첨가될 수 있고, 그 다음에 65 내지 80℃의 반응온도로 상승되고 유지될 수 있다.

반응 시간은 선택된 작업 조건에 따라서 다양할 수 있고, 일반적으로 약 2 내지 약 10 시간, 더 바람직하게는 5 내지 8시간의 범위에 있을 수 있다.

전형적으로 앞서 주어진 온도에서 작업함으로써, 특히 메탄올과 같이 더 낮게 비등하는 용매가 사용될 때 공정은 용매 비등점에 도달할 수 있다. 게다가, 반응 온도가 이전의 범위의 값 내에서 유지될 때 승화되는 양이 무시해도 될 정도라 하더라도, 요오드의 부분적 승화가 일어날 수 있다.

그렇지만, 표준 냉각 또는 축합 장치는, 예를 들어 통상적인 방법에 따라서, 예를 들어 소량의 신선한 용매를 첨가함으로써 이후에 반응 혼합물로 재활용되는 용매와 승화물 요오드를 둘 다 축합시키는 것에 사용될 수 있다.

이에 대해서, 인용 기술(US 2007/0219396)에 의해 교시되는 반응 용매로서 아세트산의 사용이 요오드 가용화의 문제를 해결하는 반면, 반대로 80℃로 가열될 때 조차 아세트산 중에서 불용성으로 남아 있는 5-아미노이소프탈산의 가용화를 증가시키는 것에 기여한다는 것을 주목할 가치가 있다. 게다가, 불리하게는, 물로 적절하게 희석되지 않는다면, 실온으로 냉각될 때 조차, 요오드화 생성물, 즉 아세트산으로부터 정량적으로 침전되지 않는 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 간단한 회수를 허용하지 않는다.

또한 게다가, 아세트산 중의 HIO₃의 용해도는 매우 낮다. 따라서, 인용기술에 의해 교시된 조건에 따라서 이 산화제가 물로 적절하게 희석되지 않은 아세트산 반응 매질에 첨가될 때, 이는 하기 실험 섹션의 제공된 비교예 1에 의해 증명되는 바와 같이 요오드를 활성화할 때 그것의 효율을 상당히 감소시키는 비균질 상의 형성을 유발한다.

상기 문제점들은 사실, 한편으로 출발 기질의 원하는 가용화를 허용하는 것에 관하여, 다른 한편으로 가장 그럴듯하게는, 하기 실험 섹션의 제공되는 비교예 2에 의해 증명되는 바와 같이 실온으로 냉각될 때조차 미정제 용액으로부터 침전되지 않는 본 발명의 트리요오드화된 화합물, 즉, 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 침전을 방지하도록 가장 적절하게 기여하는 것에 관하여 희석된 산성의 수성 매질을 사용하는 것을 교시하는 Chem. Ber. 논문의 요오드화 조건 하에서 작업할 때 해결될 수 없다.

게다가, 인용된 Cher . Ber., 1897, 30 (2), 1943-1948 문헌은 수성 KOH (또는 NaOH) 중에서 고체 I₂의 가용화 후에 고체 HIO₃의 첨가 그리고 이어서 물로 희석에 의한 부분을 제조한 요오드화 용액의 사용을 교시한다.

이 정도로, 인용 문헌이 사용된 KOH 수용액의 부피도 언급하지 않고 그것의 농도도 언급하지 않는 것 이외에, 상기 요오드화 혼합물을 제조하기 위해 사용된 제안된 양의 HIO₃는 요오드화 반응에서 형성된 모든 요오드 이온으로 다시 변환하기에 불충분하다는 것을 주목할 가치가 있다. 한편으로 이는 대조를 위해 본 발명의 요오드화 공정에 의해 필요로 되는 최소한의 화학양론적 양 이상의 과량의 요오드를 사용할 필요를 필수적으로 암시한다. 반면에, 이는 반응 매질 중에서 요오드 이온의 원치않는 축적을 추가로 초래하며, 그것은 요오드화 생성물의 순도 및 공업적으로 제조된 중간체에 대한 분석 항목과 그것의 일관성에 영향을 미칠 수 있다.

앞서 보고한 것들 중에서 대안의 요오드화 시스템 및 요오드산 이외의 산화제, 예를 들어 과산화수소의 존재를 포함하는 것, 및 그것의 작업 조건은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다는 것은 당업자에게 명백하다.

모든 앞서 언급한 것으로부터, 본 발명의 방법이 적절하게 산성화된, 즉 3.5 미만의 pH를 가지는 수성 용매에 5-아미노이소프탈산의 현탁액을 얻는 단계, 및 고체 I₂ 및 HIO₃를 상기 현탁액에 첨가하는 단계를 필수적으로 포함한다는 것은 당업자에게 명백해야 한다.

더 상세하게는 본 발명의 실행의 바람직한 구체예 따라서, 5-아미노이소프탈산 기질의 적절한 양을 현탁하거나 또는 경우에 따라서, 수성 용매, 전형적으로 물로 가용화한다. 얻은 용액/현탁액을 8% 내지 3% (w/w) 및, 바람직하게는, 5% 내지 3%의 범위에 있는 기질 농도로 우선 희석한 다음, 적당한 양의 산, 예를 들어 96% H₂SO₄에 의해 3.5 미만, 바람직하게는 2 주변의 pH로 산성화한다.

바람직하게는, 전형적으로 7-8% (w/w) 주변 범위의 농도에서 공업적 공정으로부터 직접 얻고 나트륨(이나트륨이 제외되는 것은 아니지만 주로 일나트륨) 염으로서 5-아미노이소프탈산 기질을 포함하는 미정제 용액을 출발 물질로서 사용한다. 이 미정제 용액을 그 다음에 전형적으로 물로 상기 농도 범위까지 희석한 다음, 예를 들어 96% H₂SO₄로 앞서 언급한 값으로 산성화한다. 그 다음에 고체 I₂를 교반하에서 유지된 5-아미노이소프탈산의 획득한 현탁액에 첨가하고, 앞서 표시한 온도 값에서 가열한다.

적절한 양의 HIO₃의 수용액을 현탁액에 서서히 첨가하였고, 따라서 5-아미노이소프탈산 기질의 원하는 트리요오드화된 생성물로의 점진적인 변환을 야기하였다.

HIO₃의 첨가로 완료까지 진행시킴으로써, 형성된 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산을 고체로서 반응 혼합물로부터 침전시켰다. 이 시점에서, 예를 들어 96% H₂SO₄로 pH 1 주변으로 미정제 반응의 산성화 및 실온으로 혼합물의 냉각은 트리요오드화된 화합물의 거의 완전한 침전을 도와준다. 게다가, 최소량의 아황산수소나트륨의 (최종 미정제 혼합물에) 첨가는 어떤 선택적인 잔여 요오드화제를 확실히 파괴하고 여과되고 건조된 훨씬 순수한 고체 생성물을 얻도록 한다.

여과된 화합물은 순수하고 어떤 추가 정제의 필요없이 원하는 조영제의 제조를 위한 다음 단계에서 사용될 준비가 되어 있다.

다른 한편으로, 일단 획득된 화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산을 공지된 방법에 따라서 작업함으로써 원하는 X-레이 조영제로 변환시킬 수 있다.

이에 대해서, 본 발명의 과정의 목적은 일반적인 이용가능성이 있으며, 매우 유리하게는 중간체 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산으로부터 출발하는 요오드화된 조영제의 제조를 위한 경로를 제공한다.

따라서, 본 발명의 추가 목적은 하기 화학식 III의 화합물의 제조를 위한 방법이며:

(화학식 III)

상기식에서:

R 및 R'는 서로 동일하거나 다른 카르복시(-COOH), 카르복시에스테르(-COOR¹) 및 카르복사미도(-CONH₂, -CONHR¹ 또는 -CONR²R³)로부터 선택되는 기를 나타내며, R¹, R² 및 R³은 하나 이상의 히드록실기에 의해 선택적으로 치환되는 서로 동일 또는 다른 직선 또는 분지된 C₁-C₄ 알킬기이고,

R⁴ 및 R⁵는 하나 이상의 히드록실 또는 C₁-C₆ 알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 서로 동일 또는 다른 수소 또는 직선 또는 분지된 C₁-C₆ 알킬기이고,

상기 방법은 본 발명의 방법을 통해 화학식 II의 중간체 화합물의 제조를 포함한다.

더 바람직하게는, 상기 방법은

a) 적당한 산화제의 존재하에서 분자 요오드에 의해 화학식 I의 5-아미노이소프탈산 또는 그것의 염을 요오드화함으로써

(화학식 I)

화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산을 제조하는 단계

(화학식 II)

;

b) 화학식 II의 화합물을 대응하는 산 이염화물로 변환하는 단계, 및

c) 화학식 III의 원하는 화합물의 제조를 위한 중간체 화합물로서 이염화물을 사용하는 단계.

상기 방법에 따라서, 요오드화 단계 a)는 앞의 섹션에서 광범위하게 보고된 바와 같이 수행되는 반면, 이후의 단계는, 포괄적인 실험 작업 조건 및 그것의 선택적인 변형이 모두 당업계에 보고된 통상적인 방법에 따라서 수행되며, 공지된 방법에 따라서, 예를 들어 티오닐 클로라이드의 존재하에서, 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산(II)의 대응하는 산 이염화물로의 변환 단계, 및 이어서 그것과 2-[(아세틸옥시)]프로피온산 클로라이드의 축합으로 대응하는 5-카르복사미도 유도체를 생성하는 단계, 및 이 후자와 세리놀의 축합 및 어떤 분해가능한 보호기를 포함하는 이후의 워크업으로 최종적으로 예상하는 최종 화합물을 획득하는 단계를 필수적으로 포함한다.

바람직하게는, 본 방법은 이오파미돌로서 흔히 알려진 화학식 III의 화합물의 제조에 사용될 수 있으며, 이 때 R과 R'는 둘 다 -CONH-CH(CH₂OH)₂ 기이고, R⁴는 수소이고 R⁵는 메틸기이고, 또는 흔히 이오메프롤로서 알려진 화학식 III의 화합물의 제조를 위해 동일하게 바람직한 구체예에 따라서, R과 R'는 둘 다 -CONH-CH₂-CH(OH)CH₂OH이고, R⁴는 메틸이고 R⁵는 수소이다.

따라서, 본 발명의 추가 목적은 본 발명의 방법을 통해 얻은 화학식 II의 화합물로투터 출발하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이오파미돌 또는 이오메프롤의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 방법에서, 화학식 II의 출발 화합물의 제조는 상기와 같이 앞서 광범위하게 보고한 바와 같이 수행되는 반면 포괄적인 실험 작업 조건과 그것의 선택적인 변형의 이후의 단계들은 통상적인 방법과 작업 조건과 예를 들어, WO 96/037459, WO 96/037460, US 5362905, WO 97/047590 및 WO 98/24757, EP0026281에서 개시된 작업 조건에 따라서 수행된다.

본 발명의 과정에 관해서 더욱 상세하게는, 그것에 어떤 제한을 나타내는 것 없이, 오직 본 발명을 더 잘 예시하기 위한 목적으로 하기 실험 섹션에서 보고된다.

도 1: 실시예 3의 요오드화된 생성물의 HPLC 분석.
도 2: 실시예 4의 요오드화된 생성물의 HPLC 분석.
도 3: 22℃에서 3시간 후, 비교예 1의 미정제 용액의 HPLC 분석.
도 4: 22℃에서 3시간 그리고 60℃에서 추가 6시간 후, 비교예 1의 미정제 용액의 HPLC 분석.
도 5: 고체 a1의 HPLC 분석
도 6: 고체 a2의 HPLC 분석
도 7: a2의 모액의 HPLC 분석
도 8: 반응 혼합물 b1의 HPLC 분석

실험 섹션

획득한 화합물의 특징

획득한 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 순도를 표준(순수한 화합물)과 비교함으로써 또는 또는 내부 표준으로서 벤조산을 사용함으로써 HPLC에 의해 결정하였다.

일반 과정

HPLC 크로마토그래피 방법

정지상: Zorbax SB-페닐 80Å 5 μm, 250 x 4.6 mm (Agilent Technologies)

이동상: A: 0.015 M NaH₂PO₄ + 0.028 M H₃PO₄

B: CH₃CN

용리: 기울기 용리

기울기 표:

온도: 45℃

검출: UV (240 nm)

유속: 1 mL/분

샘플 농도: 5 mg/mL

주입: 10 μL

실시예 1

온도계, 콘덴서 및 마그네틱 교반기를 장착한 250 mL 3목 둥근 바닥 플라스크에 3.86 % (w/w)의 산(129.42 g의 용액; 27.6 mmol)에 대응하는 H₂O 중의 5-아미노이소프탈산 (I) 나트륨 염의 용액을 장약하였고, 96% H₂SO₄ (2 mL; 35.3 mmol)로 pH 1 주변에서 산성화하였다. 그 다음에 고체 I₂ (8.42 g; 33.2 mmol)를 첨가하였고, 혼합물을 오일욕에 의해 72℃에서 가열하였고, H₂O 중의 HIO₃의 18.65 % (w/v) 용액(20 mL; 21.2 mmol)을 시린지 펌프를 통해 5.2시간에 걸쳐 가열 혼합물에 첨가하였다. 72℃에서 추가 1시간 후(총 반응시간 6.2시간), 반응 혼합물을 실온에서 냉각시켰고 여과하였고; 고체를 H₂O로 세척하였고 건조시켜 연한 핑크색 고체로서 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 (II)(12.74 g; 22.8 mmol)를 제공하였다. 수율 82.6%. 표준으로 비교에 의해 HPLC에 의해 분석한 생성물은 산업적으로 생성된 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산에 대한 분석 항목을 충족시켰다.

실시예 2

온도계, 콘덴서 및 마그네틱 교반기를 장착한 250 mL 3목 둥근 바닥 플라스크에 3.86 % (w/w)의 산(129.42 g의 용액; 27.6 mmol)에 대응하는 H₂O 중의 5-아미노이소프탈산 (I) 나트륨 염의 용액을 첨가하였고, 96% H₂SO₄ (2 mL; 35.3 mmol)로 pH 1 주변으로 산성화한 다음; 고체 I₂ (5.26 g; 21.5 mmol)를 첨가하였고 혼합물을 오일 욕에 의해 85℃에서 가열하였다. H₂O (25 mL; 22.6 mmol) 중의 H₂O₂의 3.08 % (w/v) 용액을 시린지 펌프를 통해 8.5시간에 걸쳐 서서히 첨가하였고; 마지막에 추가 고체 I₂ (5.26 g; 21.5 mmol)를 첨가하였다. 각각 85℃에서 0.5시간, 2.5시간 및 6시간 후에 3부분의 H₂O 중의 H₂O₂의 7%(w/v) 용액(3 x 10 mL; 총 61.7 mmol)을 시린지 펌프를 통해 각각 1.7시간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 85℃에서 유지한 다음 실온에서 냉각시키고 여과하였고; 고체를 H₂O로 세척하였고 건조시켜 연한 갈색 고체로서 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 (II) (12.41 g; 22.2 mmol)을 제공하였다. 수율 80.4 %. 생성물을 표준으로 비교에 의해 HPLC로써 분석하였고 공업적으로 생성된 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산에 대한 분석 항목을 충족시켰다.

실시예 3

온도계, 콘덴서 및 기계적 교반기를 장착한 3 L 재킷 반응기에서, 6.7 % (w/w)의 산(1194 g의 용액; 0.442 mol)에 대응하는 H₂O 중의 5-아미노이소프탈산 (I) 나트륨 염의 용액을 장약하였고, H₂O (636 mL)로 희석하였고 50% H₂SO₄ (73.63 g; 0.375 mol)로 산성화하였다. 혼합물을 그 다음에 45-50℃로 가열하였고, 고체 I₂ (134.5 g; 0.530 mol)를 첨가하였다. H₂O (93.22 g; 0.265 mol) 중의 HIO₃의 50 % (w/w) 용액을 15분 내에 첨가하였고, 얻은 혼합물을 75℃로 가열하였고, 혼합물 pH가 2.5와 2.2 사이의 범위에서 스스로 유지되는 동안 4시간 동안 이 온도에서 유지하였다. 추가적인 50% H₂SO₄ (430 g; 2.190 mol)를 1.5 h후에 미정제 현탁액에 첨가하였고 얻은 현탁액을 2시간 후에 실온으로 냉각시켰다. 아황산수소나트륨의 18% (w/w) 용액(13.48 g; 0.023 mol)을 교반하에 첨가하였다. 고체를 그 다음에 여과하였고, H₂O (200 mL)로 세척하였고 건조시켜 연한 핑크색 고체로서 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 (II) (228.9 g; 0.409 mol)를 제공하였다. 수율 92.6 %. 생성물을 표준과 비교하여 HPLC에 의해 분석하였고, 공업적으로 생성된 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산에 대한 분석 항목을 충족시켰다.

실시예 4

온도계, 콘덴서 및 기계적 교반기를 장착한 1.5 L 재킷 반응기에서, 6.7 % (w/w)의 산(597 g의 용액; 0.221 mol)에 대응하는 H₂O 중의 5-아미노이소프탈산 (I) 나트륨 염의 용액을 장약하였고, H₂O (318 mL)로 희석하였고 50% H₂SO₄ (30.32 g; 0.155 mol)로 산성화하였다. 혼합물을 45-50 ℃로 가열하였고 I₂ (67.26 g; 0.265 mol)를 첨가하였다. H₂O (46.60 g; 0.132 mol) 중의 HIO₃의 50 % (w/w) 용액을 15분 후에 첨가하였고(얻은 혼합물을 pH: 약 3) 혼합물을 75℃로 4시간 동안(혼합물의 pH가 약 2까지 떨어지는 동안) 가열하였다. 그 다음에 50% H₂SO₄ (222 g; 1.13 mol)를 2시간 후에 첨가하였고(pH < 1 로) 현탁액을 2시간 후에 25℃로 냉각시켰다. 18 % (w/w) 용액의 아황산수소나트륨(5.91 g; 0.010 mol)을 첨가하였고, 혼합물을 교반하에서 유지한 다음, 고체를 여과하였고, H₂O (150 mL)로 세척하였고 건조시켜 백색 고체로서 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 (II) (109.8 g; 0.196 mol)을 제공하였다. 수율 88.9 %. 생성물을 표준과 비교하여 HPLC에 의해 분석하였고 공업적으로 생성된 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산에 대한 분석 항목을 충족시켰다.

실시예 5

온도계, 콘덴서 및 기계적 교반기를 장착한 1 L 재킷 반응기에서, 6.7 % (w/w)의 산(373 g의 용액; 0.138 mol)에 대응하는 H₂O 중의 5-아미노이소프탈산 (I) 나트륨 염의 용액, H₂O (200 mL), H₂O 중의 HIO₃의 50 % (w/w) 용액(29.12 g; 0.083 mol), 50% H₂SO₄ (15.71 g; 0.080 mol) 및 I₂ (42.03 g; 0.166 mol)를 실온에서 장약하였다. 혼합물을 30분 후에 60℃로 가열하였고, 50 % H₂SO₄ (7.64 g; 0.039 mol)로 산성화한 다음, 3시간 동안 75℃로 가열하였다(pH 1.9). 결과 현탁액을 50% H₂SO₄ (120 g; 0.612 mol)로 추가로 산성화하였고(pH < 1), 2시간 내에 서서히 첨가하였고 2시간 후에 25℃로 냉각시켰다. 아황산수소나트륨의 18 % (w/w) 용액을 그 다음에 산화환원 전위가 < 250 mV 까지 교반하에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 그 다음에 여과하였고, H₂O (100 mL)로 세척하였고 건조시켜 백색 고체로서 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 (II) (64.61 g; 0.116 mol)를 제공하였다. 수율83.8 %. 생성물을 표준과 비교에 의해 HPLC로써 분석하였고 공업적으로 생성된 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 분석 항목을 충족시켰다.

실시예 6

온도계, 콘덴서 및 기계적 교반기를 장착한 1 L 재킷 반응기에서, 7.2 % (w/w)의 산(277.7 g의 용액; 0.110 mol)에 대응하는 H₂O 중의 5-아미노이소프탈산 (I) 나트륨 염의 용액을 장약하였고 H₂O (220 mL)로 희석하였고 96% H₂SO₄ (8.8 mL; 0.159 mol)로 산성화하였다. 그 다음에 에탄올(73 mL) 및 I₂ (33.6 g; 0.132 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 80-82℃로 가열하였고 H₂O 중의 32.6 % (w/w) 용액의 HIO₃(35.62 g; 0.066 mol)를 3시간 내에 적가하였다(혼합물 pH: 1.8). 혼합물을 추가 4시간 동안 상기 온도로 유지한 다음 50% H₂SO₄ (44 mL; 0.314 mol)로 pH< 1에서 산성화하였고 25℃로 2시간 내에 냉각시켰다. 아황산수소나트륨(0.820 g; 4.31 mmol)을 교반하에서 첨가한 다음, 고체를 여과하였고, H₂O로 세척하였고(100 mL) 건조시켜 연한 핑크색 고체로서 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 (51.36 g; 0.092 mol)를 제공하였다. 수율 83 %. 생성물을 표준과 비교에 의해 HPLC로써 분석하였고 공업적으로 생성된 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산에 대한 분석 항목을 충족시켰다.

실시예 7

온도계, 콘덴서 및 기계적 교반기를 장착한 1 L 재킷 반응기에서, 6.7 % (w/w)의 산(313.1 g의 용액; 0.138 mol)에 대응하는 H₂O 중의 5-아미노이소프탈산 (I) 나트륨 염의 용액을 장약하였고, H₂O (200 mL)로 희석하였고 50% H₂SO₄ (41.15 g; 0.210 mol)로 산성화하였다. 고체 I₂ (42.03 g; 0.166 mol)를 그 다음에 실온에서 첨가하였고 얻은 혼합물을 그 다음에 75℃에서 가열하였다. H₂O 중의 HIO₃의 0.66M 용액(140.0 g; 0.0833 mol)을 1시간 내에 적가하였고 결과 혼합물을 추가 4시간 동안 75℃에서 교반하에 유지하였다. 모든 가열 램프, HIO₃ 첨가 및 다음의 완료 시간(4시간) 동안, 반응 혼합물의 pH를 2M NaOH의 첨가에 의해 3.0에서 유지하였다. 현탁액을 50% H₂SO₄ (143 g; 0.729 mol)로 pH = 1에서 최종적으로 산성화하였고, 1.5시간 내에 서서히 첨가하였고, 2시간 후에 25℃로 냉각시켰다. 아황산수소나트륨의 18% (w/w) 용액을 현탁액의 산화환원 전위가 < 250 mV일 때까지 첨가하였다. 그 다음에 고체를 여과하였고, H₂O (100 mL)로 세척하였고 건조시켜 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 (II) (66.0 g; 0.118 mol)을 제공하였다. 수율 85 %. 생성물을 표준과 비교하여 HPLC로써 분석하였고 공업적으로 생성된 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산에 대한 분석 항목을 충족시켰다.

비교예 1

이 시험은 트리요오드화된 유도체를 제공하기 위해서 요오드화제 양이 적당하게 맞춰진 US 2007/0219396에서 개시된 요오드화 조건의 개발가능성을 평가하기 위해 수행하였다.

온도계, 콘덴서 및 마그네틱 교반기를 장착한 25mL 3목 둥근 바닥 플라스크에서, 고체 5-아미노이소프탈산 (I) (1 g; 5.5 mmol), 고체 I₂ (1.61 g; 6.34 mmol) 및 아세트산(15 mL)을 첨가하였고 22℃에서 교반하였다. H₂O 중의 HIO₃의 70 % (w/w) 용액(0.96g; 3.8 mmol)을 그 다음에 0.5시간에 걸쳐 첨가하였다.

이에 대해서, 아세트산 중의 요오드산의 매우 낮은 용해도 때문에, 인용 기술에 의해 교시된 농도, 즉 70% w/w에서 산화제의 첨가는 비균질 혼합물을 유발한다는 것을 주목할 가치가 있다. 얻은 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 유지한 다음 HPLC에 의해 분석하였다. 획득한 크로마토그램(도 3)은 요오드화된 화합물로 어떤 검출가능한 변환의 전적 부재를 보여준다.

인용 용도로써 제안되지 않은 순수하게 탐구의 목적을 위해, 반응 혼합물을 그 다음에 추가 6시간 동안 60℃에서 가열하였다(총 반응 시간 9시간). 얻은 진한색 혼합물을 그 다음에 원하는 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산 (II)의 어떤 결정화 또는 침전을 제공하는 것 없이 실온에서 냉각시켰다.

혼합물을 그 다음에 HPLC에 의해 분석하였고, 도 4에서 나타내는 결과물은 매우 적은 양의 트리요오드화된 유도체와, 반대로 하기 화학식의 N-아세틸-5-아미노이소프탈산으로서 확인되는 상당한 양의 불순물의 존재를 나타낸다.

비교예 2

이 비교예를 앞의 Chem. Ber. 논문, 특히 Chem. Ber., 1897 30 (2), 1943-1948 논문에 의해 개시된 요오드화 조건을 시험하기 위해 수행하였으며, 이는 그것의 재생을 시도하도록 일부 더욱 실험적인 사항을 제공한다.

따라서, 본 발명자들은 동일한 기질, 즉 3-아미노벤조산에서 인용 기술에 의해, 그리고 개시된 양의 요오드화제, 즉, 기질 화합물의 가설의 철저한 디요오드화를 위해 필요로 되는 화학양론적 양을 사용함으로써 교시된 요오드화 조건을 우선 시험하였다.

그러나 이에 대해서, 인용 기술에 의해 사용되고 교시된 몰 비 I₂ : HIO₃, 즉 2.8은 방향족 기질에 첨가된 요오드(I₂와 HIO₃의 합으로서 고려됨)의 완전한 전달을 위해 적합하지 않다. 사실, 앞서 언급한 바와 같이, 완전한 전달을 하기 위해서 요오드와 요오드산 사이의 몰비는 2(이론적 비율) 또는 그 미만이어야 한다.

사용되는 요오드화 조건에 대해 더 나은 생각이 있다면, 반응 pH는 또한 다른 반응 시간에서 확인하였다.

a. 3- 아미노벤조산의 요오드화.

요오드화 용액을 20% aq. KOH (9.5 mL) 중에서 I₂(4 g; 15.74 mmol)의 용해에 의해 제조하여 연한 황색 용액 중의 백색 고체의 현탁액을 제공하였고, H₂O(30 mL)로 희석하였을 때 맑은 용액으로 바뀌었고; 그 다음에 H₂O (10 mL) 중의 HIO₃ (1 g; 5.69 mmol)의 용액을 첨가하였고 최종 진한 색의 용액을 H₂O로 250 mL로 희석하였다.

이렇게 얻은 용액을 3시간에 걸쳐 30℃에서 가열한 H₂O (500 mL)와 36-38% aq. HCl (50 mL) (용액 pH: 0주변)의 혼합물 중의 3-아미노벤조산(2.5 g; 18.23 mmol)의 산성 용액에 적가하였다. 일단 첨가가 완료되면(pH 0.25), 고체는 결정화되기 시작한다. 반응 혼합물을 그 다음에 12시간 동안 실온에서 교반한 다음, 고체를 여과하였고 H₂O (15 mL)로 세척하였고, 건조시켜 갈색의 고체 a1을 제공하였다(2.3 g). 설명에 맞춰서, 상기 설명한 바와 같이 제조한 추가적인 요오드화 용액(125 mL; I₂ 7.87 mmol; HIO₃ 2.85 mmol)을 2시간에 걸쳐 적가하여 약 30℃에서 모액을 유지하였고, 이렇게 다른 고체의 침전을 촉진하였다. 실온에서 12시간 후 이 고체를 여과하였고, H₂O로 세척하였고 건조시켜 갈색의 고체 a2 (2.2 g)를 제공하였다. 얻은 2개의 고체의 HPLC 분석(각각 도 5 및 도 6)은 하기 표 1에서 보고하는 바와 같이 침전물이 둘 다 두 경우에 다른 HPLC 영역% 비율로 함유된 2종류의 혼합물에 대응한다는 것을 나타낸다.

고체	HPLC(영역%)
고체	체류시간 25.1분	체류시간 25.4분
a1	54.3	44.9
a2	22.1	76.4

두 종의 상대적인 HPLC 존재도와 함께 두 고체의 ¹H-NMR 스펙트럼 전체를 비교함으로써, 본 발명자들은 3개의 가능한 디요오도 유도체 중 하나로서 체류시간 25.1분에서 성분, 및 트리요오도 유도체로서 체류시간 25.4분에서 성분을 확인할 수 있었다.

다른 한편으로, 최종 모액의 HPLC 분석은 체류시간 25.1 분에서 성분과 3가지의 알려지지 않은 종 이외에 미반응 3-아미노벤조산 기질이 액체 중에서 여전히 존재한다는 것을 보여주고(도 7), 따라서 요오드화 변환이 완전하지 않다는 것을 확인하였고(얻은 트리요오도 유도체의 수율은 거의 이론상의 30% 주변으로서 평가될 수 있었다), 획득한 생성물은 순수하지 않았다.

b. 5- 아미노이소프탈산의 요오드화

원하는 트리요오드화된 화합물을 제공하기에 적절하게 적합화된 이 동일한 요오드화 조건을 그 다음에 본 발명의 기질 화합물에서 시험하였다.

따라서 요오드화 용액을 상기 설명한 바와 같이 제조하였고(114 mL, I₂ 7.18 mmol; HIO₃ 2.55 mmol,) 30℃에서 가열한 H₂O (150 mL)와 36-38% aq. HCl (15 mL) (pH 0 주변)의 혼합물 중에서 5-아미노이소프탈산 (I) (1 g; 5.52 mmol)의 산성 용액에 적가하였다. 선행 기술 교시에 맞춰서, 혼합물을 그 다음에 19시간 동안 어떤 결정화 또는 침전을 관찰하지 않고 30℃에서 교반하에 유지하였다. 혼합물(pH 0.33)을 실온으로 냉각시켰고 HPLC에 의해 분석하였다. 도 8에서 보고한 관찰 결과는 출발 물질의 변환이 완전하지 않고 상당한 양의 출발 기질이 미정제 용액에 여전히 존재한다는 것을 확인하였다.

내부 표준에 대해 만들어진 획득한 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 양자화는 28.2%의 수율을 나타낸다.

Claims

화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 제조방법으로서
(화학식 II)

,
요오드산의 존재하에서 분자 요오드에 의한 화학식 I의 5-아미노이소프탈산 또는 그것의 염의, 극성 용매 및 산성 조건하에서 수행되는 요오드화 단계를 포함하고,
(화학식 I)

분자 요오드와 5-아미노이소프탈산 기질(I) 사이의 몰비는 1 내지 1.5을 포함하고, 요오드 대 요오드산의 몰비는 1:0.5 내지 1:1의 범위이고, I₂와 HIO₃ 합으로서 고려된, 5-아미노이소프탈산 기질(I)과 요오드화 종 사이의 당량비가 적어도 1:3인, 화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 제조방법.
제1항에 있어서, 분자 요오드와 5-아미노이소프탈산 기질(I) 사이의 몰비는 1 내지 1.3을 포함하고, 요오드 대 요오드산의 몰비는 1:0.5 내지 1:0.8을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 제조방법.
제2항에 있어서, 요오드 및 요오드산에 의한 5-아미노이소프탈산 기질의 트리요오드화는 5-아미노이소프탈산 기질:요오드:요오드산의 1 : 1.2 : 0.6의 몰비를 사용함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 제조방법.
제1항에 있어서, 산성 조건이 인산, 메탄술폰산 또는 황산으로부터 선택되는 산의 존재하에서 달성되는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 제조방법.
제1항에 있어서, 극성 용매는 물 또는 수성 용매, 저급 알코올 C₁-C₄ 및 그것의 히드로알코올 혼합물, 디옥산, 글리콜 및 그것의 수성 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 제조방법.
제5항에 있어서, 극성 용매는 물 또는 수성 용매인 것을 특징으로 하는 화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 제조방법.
제6항에 있어서, 3.5 미만의 pH를 가지는 5-아미노이소프탈산 기질의 수성 현탁액에 분자 I₂ 및 요오드산을 첨가하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 수성 현탁액은 나트륨염으로서 5-아미노이소프탈산 기질을 포함하는 공업적 방법으로부터 미정제 용액의 직접 산성화에 의해 획득되는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 제조방법.
제7항에 있어서, 상기 pH는 1 내지 3을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 제조방법.
제1항에 있어서, 50℃ 내지 85℃를 포함하는 온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 제조방법.
제1항에 있어서, 반응 시간은 2 내지 10시간을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산의 제조방법.
화학식 III의 화합물의 제조방법으로서,
(화학식 III)

(상기식에서:
R 및 R'는 서로 동일하거나 다른 카르복시(-COOH), 카르복시에스테르(-COOR¹) 및 카르복사미도(-CONH₂, -CONHR¹ 또는 -CONR²R³)로부터 선택되는 기를 나타내며, R¹, R² 및 R³은 하나 이상의 히드록실기에 의해 선택적으로 치환되는 서로 동일 또는 다른 직선 또는 분지형 C₁-C₄ 알킬기이고,
R⁴ 및 R⁵는 하나 이상의 히드록실 또는 C₁-C₆ 알킬기에 의해 선택적으로 치환되는 서로 동일 또는 다른 수소 또는 직선 또는 분지된 C₁-C₆ 알킬기이다.)
상기 방법은:
a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 방법에 따라 요오드산의 존재하에서 분자 요오드에 의한 화학식 I의 5-아미노이소프탈산 또는 그것의 염을 요오드화함으로써
(화학식 I)

화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산을 제조하는 단계
(화학식 II)

;
b) 화학식 II의 화합물을 대응하는 산 이염화물로 변환시키는 단계; 및
c) 화학식 III의 원하는 화합물의 제조를 위해서 중간체 화합물로서 이염화물을 사용하는 단계를 포함하는 화학식 III의 화합물의 제조방법.
제12항에 있어서, R과 R'는 둘 다 -CONH-CH(CH₂OH)₂ 기이고, R⁴는 수소이고 R⁵는 메틸기인 것을 특징으로 하는 화학식 III의 화합물의 제조방법.
제12항에 있어서, R과 R'는 둘 다 -CONH-CH₂-CH(OH)CH₂OH이고, R⁴는 메틸이고 R⁵는 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 III의 화합물의 제조방법.
a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 방법에 따라 화학식 II의 5-아미노-2,4,6-트리요오도이소프탈산을 제조하는 단계를 포함하는 이오파미돌의 제조 방법으로서
(화학식 II)

,
상기 방법은:
b) 티오닐 클로라이드의 존재하에서, 화학식 II의 화합물을 대응하는 산 이염화물로 변환시키는 단계;
c) 수득된 이염화물을 2-[(아세틸옥시)]프로피온산 클로라이드와 축합시켜 대응하는 5-카르복사미도 유도체를 생성하는 단계; 및
d) 수득된 유도체를 세리놀과 축합시키고 보호기를 제거하여 화학식 III의 최종 화합물을 수득하는 단계를 더 포함하는 이오파미돌의 제조 방법:
(화학식 III)

(R과 R'는 둘 다 -CONH-CH(CH₂OH)₂ 기이고, R⁴는 수소이고 R⁵는 메틸기이다.).
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