KR101774132B1 - (2s, 5r)-7-옥소-6-술포옥시-2-[((3r)-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노 카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]-옥탄의 제조 방법 - Google Patents

(2s, 5r)-7-옥소-6-술포옥시-2-[((3r)-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노 카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]-옥탄의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명에서는, 화학식 (I)의 (2S, 5R)-7-옥소-6-술포옥시-2-[((3R)-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노 카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄의 제조 방법이 개시되며, 이는 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계를 포함한다. 결정형인 화학식 (I)의 화합물이 청구된다.

Description

(2S, 5R)-7-옥소-6-술포옥시-2-[((3R)-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노 카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]-옥탄의 제조 방법{A PROCESS FOR PREPARATION OF (2S, 5R)-7-OXO-6-SULPHOOXY-2-[((3R)-PIPERIDINE-3-CARBONYL)-HYDRAZINO CARBONYL]-1,6-DIAZA-BICYCLO[3.2.1]-OCTANE}
관련 특허 출원
본 출원은 2013년도 3월 8일 출원된 인도 특허 출원 제717/MUM/2013호의 우선권을 향유하며, 이의 개시 내용은 본원에 완전히 재작성된 것처럼 그 전체가 참조로서 본원에 인용된다. 명세서에 언급된 특허, 특허 출원 및 문헌을 비롯한 모든 참조문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 분명히 인용된다.
발명의 분야
본 발명은 (2S, 5R)-7-옥소-6-술포옥시-2-[((3R)-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노 카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄의 제조 방법에 관한 것이다.
화학적으로 (2S, 5R)-7-옥소-6-술포옥시-2-[((3R)-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노 카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄으로서 공지된, 하기 화학식 (I)의 화합물은 항균 특성을 가지며 PCT 국제 특허 출원 제PCT/IB2012/054290호에 개시되어 있다.
Figure 112015095259819-pct00001
한 일반적인 양태에서, 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure 112015095259819-pct00002
(a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계;
Figure 112015095259819-pct00003
Figure 112015095259819-pct00004
Figure 112015095259819-pct00005
(b) 화학식 (IV)의 화합물을 가수소분해하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계;
Figure 112015095259819-pct00006
(c) 화학식 (V)의 화합물을 술폰화하여 하기 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계; 및
Figure 112015095259819-pct00007
(d) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계.
1 이상의 본 발명의 실시양태의 상세한 내용은 하기 설명에 기술되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 청구범위를 비롯한 하기 설명으로부터 명백해질 것이다.
이하, 예시적인 실시양태를 참조하게 될 것이며, 이를 설명하기 위해 본원에서 특정한 용어가 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고, 이로써 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아님을 이해하여야 한다. 관련 업계의 당업자에게 일어나고 본 개시 내용에 포함되는 본원에 예시된 본 발명의 특징의 변화 및 추가 변형, 및 본원에 예시된 바의 본 발명의 원리의 추가적 응용은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태("a", "an", 및 "the")는 내용이 명확하게 달리 언급하지 않는 한 복수 형태를 포함한다는 것을 유념하여야 한다. 명세서에 언급된 특허, 특허 출원 및 문헌을 비롯한 모든 참조문헌은 본원에 완전히 재작성된 것처럼 그 전체가 참조로서 본원에 분명히 인용된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "HOBt"는 1-히드록시벤조트리아졸을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "EDC"는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드를 지칭한다.
한 일반적인 양태에서, 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure 112015095259819-pct00008
(a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계;
Figure 112015095259819-pct00009
Figure 112015095259819-pct00010
Figure 112015095259819-pct00011
(b) 화학식 (IV)의 화합물을 가수소분해하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계;
Figure 112015095259819-pct00012
(c) 화학식 (V)의 화합물을 술폰화하여 하기 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계; 및
Figure 112015095259819-pct00013
(d) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계.
화학식 (IV)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 얻어진다. 일부 실시양태에서, 이 반응은 1-히드록시벤조트리아졸의 존재 하에 수행된다. 일부 다른 실시양태에서, 화학식 (IV)의 화합물은 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드의 존재 하에 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 얻어진다. 일부 실시양태에서, 이 반응은 반응 용매로서의 물에서 수행된다.
화학식 (V)의 화합물은 화학식 (IV)의 화합물의 가수소분해에 의해 얻어진다. 가수소분해 반응은 적합한 가수소분해제를 사용하여 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 얻기 위한 화학식 (IV)의 화합물의 가수소분해는 전이 금속 촉매 및 수소원의 존재 하에 수행된다. 일부 다른 실시양태에서, 전이 금속 촉매는 탄소 담지 팔라듐이고 수소원은 수소 가스이다. 일부 다른 실시양태에서, 가수소분해 반응은 알코올(예를 들어, 메탄올)과 같은 적합한 용매의 존재 하에 수행된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (V)의 화합물을 얻기 위한 화학식 (IV)의 화합물의 가수소분해는 용매로서의 메탄올에서, 수소 가스의 존재 하에, 탄소 담지 10% 팔라듐 촉매를 사용하여 수행된다.
화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물의 술폰화에 의해 얻어진다. 술폰화 반응은 적합한 용매의 존재 하에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물을 얻기 위한 화학식 (V)의 화합물의 술폰화는 화학식 (V)의 화합물을 삼산화황 - 피리딘 복합체와 반응시키고 이어서 황산수소테트라부틸암모늄으로 처리함으로써 수행된다.
화학식 (VI)의 화합물은 적합한 시약의 존재 하에 화학식 (I)의 화합물로 전환된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (VI)의 화합물을 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 화학식 (I)의 화합물로 전환된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 - 1에 기술된 방법을 사용하여 제조된다.
Figure 112015095259819-pct00014
일부 실시양태에서, 결정형인 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
일부 다른 실시양태에서, 결정형이고 10.28 (± 0.2), 10.57 (± 0.2), 12.53 (± 0.2), 13.82 (± 0.2), 15.62 (± 0.2), 18.16 (± 0.2), 18.49 (± 0.2), 20.35 (± 0.2), 20.64 (± 0.2), 21.33 (± 0.2), 22.99 (± 0.2), 23.18 (± 0.2), 24.27 (± 0.2), 24.81 (± 0.2), 25.45 (± 0.2), 29.85 (± 0.2), 30.45 (± 0.2), 32.39 (± 0.2), 및 36.84 (± 0.2) °2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
일부 다른 실시양태에서, 결정형이고 10.28 (± 0.2), 10.57 (± 0.2), 12.53 (± 0.2), 13.82 (± 0.2), 15.62 (± 0.2), 18.16 (± 0.2), 18.49 (± 0.2), 20.35 (± 0.2), 20.64 (± 0.2), 21.33 (± 0.2), 24.27 (± 0.2), 24.81 (± 0.2), 및 25.45 (± 0.2) °2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
일부 다른 실시양태에서, 결정형이고 도 1에 도시된 것과 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 갖는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다.
일부 실시양태에서, 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:
Figure 112015095259819-pct00015
(a) 하기 화학식 (VII)의 화합물을 하기 화학식 (VIII)의 화합물로 에스테르화하는 단계, 및
Figure 112015095259819-pct00016
Figure 112015095259819-pct00017
(b) 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (II)의 화합물로 전환하는 단계.
일반적으로, 화학식 (VII)의 화합물의 화학식 (VIII)의 화합물로의 에스테르화는 적합한 에스테르화제를 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 에스테르화제의 통상적인 예는 탄산칼륨 존재 하의 요오드화에틸을 포함한다. 이후 에스테르화된 화학식 (VIII)의 화합물은 히드라진 수화물과 같은 적합한 시약을 사용하여 화학식 (II)의 화합물로 전환된다. 화학식 (II)의 화합물의 합성에 대한 개략도는 하기 반응식 - 2에 제공된다.
Figure 112015095259819-pct00018
당업자라면 본 발명의 범위 및 사상으로부터 벗어나는 일 없이 본원에 개시된 본 발명에 다양한 대체 및 변형을 시도할 수 있다는 것을 쉽게 알 것이다. 예를 들면, 당업자라면 본 발명은 기술된 포괄적인 설명 내에서 여러 가지의 상이한 화합물을 사용하여 실시될 수 있다는 것을 알 것이다.
실시예
하기 실시예는 현재 가장 잘 알려진 본 발명의 실시양태를 예시한다. 그러나, 하기는 단지 예시적인 것이거나 또는 본 발명의 원리의 적용을 예시하는 것임을 이해해야 한다. 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 당업계의 숙련자는 다수의 변경 및 대안적인 조성물, 방법 및 시스템을 고안할 수 있다. 첨부된 청구범위는 이러한 변경 및 배열을 커버하고자 한다. 따라서, 본 발명을 상기에서 특정하게 설명했지만, 하기 실시예는 현재 본 발명의 가장 실질적이고 바람직한 실시양태라고 여겨지는 것들과 관련된 추가 상세 내용을 제공한다.
실시예 1
(R)-N-Boc-피페리딘-3-카복시산 히드라지드(II)의 제조:
단계-1 : (R)-에틸-N-Boc-피페리딘-3-카복실레이트(VIII)의 제조
N,N-디메틸아세트아미드(3 L) 중 (R)-N-Boc-피페리딘-3-카복시산(1 kg. 4.36 mol)의 용액에, 기계식 교반 하에 탄산칼륨(0.664 kg, 4.80 mol)을 충전하고 생성된 현탁액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응물에, 요오드화에틸(0.75 kg, 4.80 mol)을 추가 깔대기를 통해 충전하고 반응물을 실온에서 15분간 및 이후 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응을 TLC(에틸 아세테이트:헥산 1:1)를 사용하여 모니터링하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(5 L)로 희석시켰다. 현탁액을 흡입 하에 여과시키고 습윤 케이크를 에틸 아세테이트(5 L)로 세척하였다. 여과액을 5% w/v 티오황산나트륨(15 L)과 함께 교반하고 층을 분리하였다. 수층을 추가 에틸 아세테이트(5 L)로 재추출하였다. 합한 유기 층을 물(5 L)로 세척하고 황산나트륨 위에서 건조하였다. 유기 층을 진공 하에 증발시켜 유지(standing)시 99.5% 수율의 1.1 kg의 양으로 (R)-에틸-N-Boc-피페리딘-3-카복실레이트로서 고화하는 반고형물을 얻었다.
분석:
NMR: (CDCl3): 4.63 (q, 2H), 3.90 (d, 1H), 2.87-2.95 (m, 2H), 2.73 (td, 1H), 2.32-2.39 (m, 1H), 1.66-2.01 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.19 (t, 3H).
질량: (M+1): C13H23NO4에 대해 258.1;
단계-2 : (R)-N-Boc-피페리딘-3-카복시산 히드라지드(II)의 제조:
(R)-N-Boc-에틸-피페리딘-3-카복실레이트(1.1 kg, 4.28 mol)를 가온하여 액화시키고 둥근 바닥 플라스크(10 L)로 옮긴 후에, 여기에 히드라진 수화물(0.470 kg, 9.41 mol)을 충전하고 교반을 시작하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 약 120℃ 내지 125℃에서 교반하였다. TLC(클로로포름:메탄올 9:1)가 반응의 완결을 나타냄에 따라, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(5.5 L) 및 이어서 디클로로메탄(11 L)으로 희석한 후 20분간 교반하였다. 층을 분리하고 수층을 추가 디클로로메탄(5.5 L)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2.75 L)로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위에서 건조하고 진공 하에 증발시켜, 사이클로헥산(5.5 L)의 존재 하에 교반 및 시딩(seeding)시 백색 고형물을 제공하는 진한 겔을 얻었다. 현탁액을 여과하고 습윤 케이크를 신규(fresh) 사이클로헥산(0.5 L)으로 세척하였다. 케이크를 진공 하에 35℃에서 건조하여 87% 수율의 0.90 kg의 양으로 백색 고형물로서 (R)-N-Boc-피페리딘-3-카복시산 히드라지드를 얻었다.
분석
NMR: (CDCl3): 7.42 (br s, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.54-3.65 (br s, 1H), 3.17 (br t, 1H), 2.98 (br s, 1H), 2.22-2.32 (br s, 1H), 1.82-1.90 (br m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
질량 (M+1): C11H21N3O3에 대해 244.1.
비선광도: [α]25 D = -53.5° (c 0.5, 메탄올).
HPLC 순도: 99%
실시예 2
(2S, 5R)-7-옥소-6-술포옥시-2-[((3R)-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노카보닐] -1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄 (I)의 제조:
단계-1 : (2S, 5R)- 6-벤질옥시-7-옥소-2-[((3R)-N-Boc-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄(IV)의 제조:
나트륨 (2S, 5R)-7-옥소-6-벤질옥시-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄-2-카복실레이트(III, 200 gm, 0.67 mol; 인도 특허 출원 제699/MUM/2013호에 개시된 방법을 사용하여 제조함)를 물(2.8 L)에 용해시켜 실온에서의 교반 하에 맑은 용액을 얻었다. 맑은 용액에 연속하여, (R)-N-Boc-피페리딘-3-카복시산 히드라지드(171 gm, 0.70 mol), EDC 히드로클로라이드(193 gm, 1.01 mol), 및 HOBt(90.6 gm, 0.67 mol) 및 이어서 물(0.56 L)을 35℃에서의 교반 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 35℃에서 교반하였다. 최대 침전이 달성됨에 따라, TLC(아세톤:헥산 35:65)는 반응의 완결을 나타내었다. 현탁액을 흡입 하에 여과시키고 습윤 케이크를 추가 물(2 L)로 세척하였다. 습윤 케이크를 따뜻한 물(10 L)에 현탁시키고 5시간 동안 교반하였다. 이를 흡입 하에 여과하고 45℃에서 진공 하에 건조하여 87% 수율 270 gm의 양으로 백색 분말로서 (2S, 5R)-6-벤질옥시-7-옥소-2-[((3R)-N-Boc-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄(IV)을 제공하였다.
분석
NMR: (CDCl3): 8.40 (br s, 1H), 7.34-7.44 (m, 5H), 5.05 (d, 1H), 4.90 (d, 1H), 4.00 (br d, 1H), 3.82 (br s, 1H), 3.30 (br s, 1H), 3.16-3.21 (m, 1H), 3.06 (br d, 1H), 2.42 (br s, 1H), 2.29-2.34 (m, 1H), 1.18-2.02 (m, 4H), 1.60-1.75 (m, 4H), 1.45-1.55 (m, 2H),1.44 (s, 9H).
질량: (M+1) = C25H35N5O6에 대해 502.1
HPLC 순도: 98.4%
단계-2 : (2S, 5R)-6-히드록시-7-옥소-2-[((3R)-N-Boc-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄(V)의 제조:
(2S,5R)-6-벤질옥시-7-옥소-2-[((3R)-N-Boc-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노- 카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄(153 gm, 0.305 mol)을 메탄올(1.23 L)에 용해시켜 맑은 용액을 얻었다. 이 용액에, 10% Pd-C(15.3 gm, 50% 습윤) 촉매를 첨가하였다. 현탁액을 35℃에서 100 psi 수소 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. TLC(TLC 시스템 메탄올:클로로포름 10:90) 상에서 반응이 완료를 나타냄에 따라, 촉매를 흡입 하에 셀라이트를 통해 여과하였다. 촉매를 추가 메탄올(600 ml)로 세척하였다. 여과액을 40℃ 미만에서 진공 하에 증발시켜 미정제 잔류물을 얻었다. 잔류물을 1시간 동안 사이클로헥산(1.23 L)과 함께 교반하였다. 고형물을 흡입에서 여과하고 습윤 케이크를 추가 사이클로헥산(0.25 L)으로 세척하여 정량적 수율의 고형물로서 125 gm의 양으로 (2S, 5R)-6-히드록시-7-옥소-2-[((3R)-N-Boc-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄(V)을 제공하였다. 불안정한 생성물을 다음 반응을 위해 즉시 사용하였다.
분석:
NMR: (CDCl3): 9.0 (br s, 2H), 4.01 (br d, 2H), 3.80 (br s, 1H), 3.74 (br s, 1H), 3.48 (s, 1H), 3.13-3.26 (m, 3H), 2.96 (br s, 1H), 2.47 (br s, 1H), 2.28-2.32 ( br dd, 1H), 2.08 (br s, 1H), 1.90-2.0 (m, 3H),1.65-1.80 (m, 3H) 1.44 (s, 9H).
질량: (M-1): C18H29N5O6에 대해 410.3
HPLC 순도: 96.34%
단계-3 : (2S, 5R)-6-술포옥시-7-옥소-2-[((3R)-N-Boc-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄(VI)의 테트라부틸 암모늄 염의 제조:
디클로로메탄(1.13 L) 중의, (2S, 5R)-6-히드록시-7-옥소-2-[((3R)-N-Boc-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노 카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄(113 gm, 0.274 mol)의 용액을 교반 하에 트리에틸아민(77 ml, 0.548 mol)과 함께 충전하여 맑은 용액을 얻었다. 이 맑은 용액에, 35℃에서 교반 하에 피리딘 삼산화황 복합체(57 gm, 0.356 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0.5 M 수성 인산 이수소 칼륨(1.13 L) 및 이어서 에틸 아세테이트(2.26 L)를 첨가함으로써 워크업하고 2상 혼합물을 35℃에서 15분 동안 교반하였다. 상들을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄 에틸 아세테이트 혼합물(1:2 v/v, 2.26 L 2회)로 재추출하였다. 층들을 분리하였다. 수층에, 고형 황산수소테트라부틸암모늄(84 gm, 0.247 mol)을 첨가하고 교반을 실온에서 3시간 동안 지속하였다. 디클로로메탄(1.13 L)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 층들을 분리하였다. 수층을 추가 디클로로메탄(0.565 L)으로 재추출하였다. 층들을 분리하였다. 합한 유기 층에 실리카 겔(226 gm)을 첨가하고 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고 실리카 겔을 디클로로메탄(1 L)으로 세척하였다. 합한 여과액을 진공 하에서 증발시켜 고형물을 얻었다. 고형물에 사이클로헥산(0.9 L)을 첨가하고 완전한 고화가 발생하기까지(약 1 내지 2 시간) 교반하였다. 현탁액을 흡입 하에 여과하고 습윤 케이크를 40℃ 미만에서 진공 하에 건조시켜 60% 수율 122 gm의 양으로 백색 고형물로서 (2S, 5R)-6-술포옥시-7-옥소-2-[((3R)-N-Boc-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노 카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄(VI)의 테트라부틸 암모늄 염을 제공하였다.
분석
NMR: (CDCl3): 8.50 (br s, 2H), 4.32 (br s, 1H), 3.97 (d, 2H), 3.15-3.37 (m, 12H), 2.43 (br s, 1H), 2.33 (d, 1H), 2.10-2.2 (br m, 1H), 1.84-1.95 (m, 3H), 1.60-1.73 (m, 13H), 1.39-1.48 (m, 19H), 0.98 (t, 12H).
질량: (M-1): C18H28N5O9S.N(C4H9)4에 대해 유리 술폰산으로서 490.4;
HPLC 순도: 96.3%
단계-4: (2S, 5R)-6-술포옥시-7-옥소-2-[((3R)-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄(I)의 합성:
(2S, 5R)-6-술포옥시-7-옥소-2-[((3R)-N-Boc-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노 카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄(113 gm, 0.154 mol)의 테트라부틸 암모늄 염을 디클로로메탄(280 ml)에 용해시키고 맑은 용액에 0℃ 내지 5℃에서 트리플루오로아세트산(280 ml)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃ 내지 5℃에서 교반하였다. 용매 및 과량의 트리플루오로아세트산을 40℃ 미만에서 진공 하에 이의 원래 부피의 약 1/3로 증발시켜 연황색 유성 잔류물을 얻었다. 유성 잔류물을 1시간 동안 디에틸 에테르(2.25 L)와 함께 교반하여 현탁액을 얻었다. 침전물을 흡입 하에 여과하고 둥근 바닥 플라스크로 옮겨, 여기에 교반 하에 디에틸 에테르(1.1 L)를 첨가하였다. 현탁액을 30분 동안 교반하고 흡입 하에 여과하여 고형물을 얻었다. 고형물을 둥근 바닥 플라스크에 충전하고 여기에 아세톤(1.130 L)을 첨가하였다. 조심스럽게 아세톤 중의 나트륨-2-에틸 헥사노에이트의 10% 용액을 첨가함으로써 현탁액의 pH를 4.5 내지 5.5로 조정하였다. 생성된 현탁액을 흡입 하에 여과하고 습윤 케이크를 아세톤(550 ml)으로 세척하여 미정제 고형물을 얻었다. 얻은 고형물을 40℃ 미만에서 진공 하에 건조하여 65 gm의 미정제물을 제공하였다. 미정제물을 교반 하에 물(65 ml)에 용해시키고 맑은 용액에 이소프로필 알코올(455 ml)을 첨가하였다. 현탁액을 24시간 동안 교반하고 흡입 하에 여과하였다. 습윤 케이크를 이소프로필 알코올(225 ml)로 세척하고 40℃ 미만에서 진공 하에 건조시켜 80% 수율 48 gm의 양으로 불순물이 없는 결정질 (2S, 5R)-6-술포옥시-7-옥소-2-[((3R)-피페리딘-3-카보닐)-히드라지노 카보닐]-1,6-디아자-비사이클로[3.2.1]옥탄(I)을 얻었다.
분석:
NMR: (DMSO-d6) = 9.97 (d, 2H), 8.32 (br s, 2H), 4.00 (br s, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.10-3.22 (m, 3H), 2.97-3.02 (m, 2H), 2.86-2.91 (m, 1H), 2.65-2.66 (m, 1H), 1.97-2.03 (m, 1H), 1.57-1.88 (m, 7H).
질량: (M-1): C13H21N5O7S에 대해 390.3
HPLC 순도: 95.78%
비선광도: [α]25 D: - 32.6° (c 0.5, 물)
하기(2 θ 값)에서 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴: 10.28 (± 0.2), 10.57 (± 0.2), 12.53 (± 0.2), 13.82 (± 0.2), 15.62 (± 0.2), 18.16 (± 0.2), 18.49 (± 0.2), 20.35 (± 0.2), 20.64 (± 0.2), 21.33 (± 0.2), 22.99 (± 0.2), 23.18 (± 0.2), 24.27 (± 0.2), 24.81 (± 0.2), 25.45 (± 0.2), 29.85 (± 0.2), 30.45 (± 0.2), 32.39 (± 0.2), 36.84 (± 0.2).
통상의 X선 분석은 하기와 같이 수행된다. 테스트 물질을 체 #100 BSS에 통과시키거나 이를 막자사발 및 막자를 사용하여 가볍게 분쇄한다. 테스트 물질을 한 면에 공동(cavity) 표면을 갖는 샘플 홀더 상에 균일하게 위치시키고, 샘플을 압착하고 샘플의 표면이 매끄럽고 평평하도록 유리 슬라이드를 사용하여 얇고 균일한 필름으로 절단하였다. 하기 장치 파라미터를 사용하여 X선 회절도를 기록하였다.
장치 : X선 회절분석장치
(PANalytical, Model X'Pert Pro MPD)
타겟 공급원 : Cu k (α)
산란 방지 슬릿(입사 빔) : 1°
프로그래밍 가능한 발산 슬릿 : 10 mm (고정)
산란 방지 슬릿(회절 빔) : 5.5 mm
스텝 폭 : 0.02°
전압 : 40 kV
전류 : 40 mA
스텝당 시간 : 30 초
스캔 범위 : 3 내지 40°

Claims (11)

  1. 하기 단계를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112017074099876-pct00027

    (a) 용매로서의 물의 존재 하에 하기 화학식 (II)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계;
    Figure 112017074099876-pct00028
    Figure 112017074099876-pct00029
    Figure 112017074099876-pct00030

    (b) 화학식 (IV)의 화합물을 가수소분해하여 하기 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계;
    Figure 112017074099876-pct00031

    (c) 화학식 (V)의 화합물을 술폰화하여 하기 화학식 (VI)의 화합물을 얻는 단계; 및
    Figure 112017074099876-pct00032

    (d) 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물을 얻기 위한 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물의 반응을 1-히드록시벤조트리아졸 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로라이드의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 (V)의 화합물을 얻기 위한 화학식 (IV)의 화합물의 가수소분해를 전이 금속 촉매 및 수소원의 존재 하에 수행하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 전이 금속 촉매는 탄소 담지 팔라듐이고 수소원은 수소 가스인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물을 얻기 위한 화학식 (V)의 화합물의 술폰화를, 화학식 (V)의 화합물을 삼산화황 - 피리딘 복합체와 반응시키고 이어서 황산수소테트라부틸암모늄으로 처리함으로써 수행하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물을 트리플루오로아세트산과 반응시킴으로써 화학식 (VI)의 화합물을 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 것인 방법.

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2009091856A2 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Merck & Co., Inc. Beta-lactamase inhibitors
WO2013030733A1 (en) * 2011-08-27 2013-03-07 Wockhardt Limited 1,6- diazabicyclo [3,2,1] octan-7-one derivatives and their use in the treatment of bacterial infections

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WO2009091856A2 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Merck & Co., Inc. Beta-lactamase inhibitors
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