KR101750420B1 - 디펩티딜 펩티다제 ｉｖ 억제제 - Google Patents

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Abstract

식 (I)의 신규한 화합물, 그의 유도체, 유사체, 토토머형(tautomeric forms), 레지오이성질체(regioisomers), 입체이성질체, 다형체(polymorphs), 용매화물(solvates), 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학 조성물, 대사산물, 및 그의 프로드럭가 기재되어 있다. 이러한 화합물은 저혈당, 혈청 인슐린, 유리 지방산, 콜레스테롤, 트리글리세리드 수준에 효과적이며; 비만, 염증, 다발성 결화증, 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료에 효과적이며; 타입 II 당뇨병의 치료 및/또는 예방에 효과적이다. 이러한 화합물은 특히 디펩티딜 펩티드(DPP IV) 억제제이다.

Description

디펩티딜 펩티다제 ＩＶ 억제제{Dipeptidyl peptidase IV inhibitors}
식 (I)의 화합물, 그의 유도체, 유사체, 토토머형(tautomeric forms), 입체이성질체, 다형체(polymorphs), 수화물(hydrate), 용매화물(solvates), 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 조성물, 대사산물, 및 그의 프로드러그가 기재되어 있다.
Figure 112011054747373-pct00001
또한, 본 명세서에서는 상기의 화합물 및 이들을 포함하는 조성물의 제조를 위한 방법이 기재되어 있다.
상기 화합물은 디펩티딜 펩티다제(DPP-IV) 억제제이며, 타입 II 당뇨병의 치료 및/또는 예방과 같은 DPP-IV의 억제를 통하여 조절되거나 또는 정상화되는 질환(conditions)을 치료하기 위하여 사용된다.
또한, 본 명세서에서는 타입 II 당뇨병의 발병을 늦추거나 타입 II 당뇨병의 생리학적 결과를 완화하는 방법이 기재되어 있다. 당뇨병은 신체가 인슐린을 생산하지 않거나 적절히 이용하지 못하는 질병이다. 전 세계적으로 약 1억 5천만명이 당뇨병을 가지고 있으며, 이 수치는 2025년까지 두 배가 될 것이다. 이러한 증가의 많은 부분은 개발도상국에서 발생할 것이며, 인구의 증가, 고령화, 유해한 식단(unhealthy diets), 비만 및 움직임이 적은 생활스타일(sedentary life styles) 때문일 것이다. 2025년까지 선진국에서 당뇨를 갖는 대부분의 사람들은 65세 이상이 될 것인 반면, 개발도상국의 대부분은 45-64세 연령대이어서, 그들의 가장 생산적인 연령에서 영향을 받을 것이다. 당뇨는 미국에서 실명, 하지 절단(lower limb amputations) 및 신부전의 주요 원인이다. 당뇨병의 건강관리 비용은, 미국에서 전체 추정 비용이 1000억 달러를 초과할 정도로 높다. 인도에서 당뇨병 사례의 추정 수치는 2002년에 3천 170만건이었다. 미국 당뇨병 협회(American Diabetes Association)의 2004년 4월 보고에서, 2030년까지 7천 940만명이 당뇨병의 영향을 받을 것이라고 기술하고 있다. 오늘날 세계 인구의 약 5%가 타입 II 당뇨병으로 고통받고 있다.
당뇨병은 복수의 원인이 되는 인자로부터 유래되는 질환 과정이며, 공복(fasting state)시 또는 구강내당능시험(oral glucose tolerance test)동안 글루코스의 투여 후에 혈장 글루코스의 증가된 수준 또는 고혈당증(hyperglycemia)으로 특정된다. 지속되거나 조절되지 않는 고혈당증은, 증가되고 조속화된(premature) 이환율(morbidity) 및 사망율(mortality)과 관련이 있다. 종종 비정상적인 글루코스 항상성은 지질, 리포단백질 및 아포리포단백질 대사의 변경(alterations) 및 다른 대사 및 혈류역학적 질환과 직간접적으로 연관되어 있다. 따라서, 타입 II 당뇨병을 갖는 환자는 특히 관상동맥질환(coronary heart disease), 뇌졸중, 말초혈관질환(peripheral vascular disease), 고혈압, 신장병(nephropathy), 신경병증(neuropathy) 및 망막증(retinopathy)을 포함하는 대혈관(macrovascular) 및 미세혈관(microvascular) 합병증의 위험이 증가한다. 그러므로, 글루코스 항상성, 지질 대사 및 고혈압의 치료적 조절은 당뇨병의 임상 관리 및 치료에 매우 중요하다.
당뇨병은 사람들의 건강에 심각한 영향을 미치며, 다양한 합병증을 동반한다. 당뇨병에는 크게 두 가지 타입이 있다: 타입 I 당뇨병은 췌장 세포의 파괴로 인해 인슐린 분비 능력이 적거나 또는 없는 것으로 특정되며, 타입 II 당뇨병은 다른 이유로 인해 인슐린 결핍 및 인슐린 저항성으로 특정된다. 타입 II 당뇨병의 분포는 전체 당뇨병 환자에서 90% 이상이다.
타입 II 당뇨병의 세계적인 유행은 이러한 불치병의 치료에 대한 새로운 개념과 표적에 대한 연구를 촉진시켰다. 대부분 현재까지의 치료는 정의된 분자(defined molecular) 표적의 부재하에 개발되었다. NIDDM(Non-insulin dependent diabetes mellitus: 비-인슐린 의존성 당뇨병)에서 일어나는 생화학적 및 세포적 변화에 대한 지식의 증가는 상기 질환을 치료하기 위한 신규하고, 잠재적으로 보다 효과적인 치료적 접근법의 개발에 이르게 하였다. 지질 대사, 인슐린 및 트리글리세리드의 조절에 있어서, 퍼옥시좀 확산제 활성화된 수용체(peroxisome proliferator activated receptor)의 역할은 몇몇 PPAR 작용제의 합리적 설계(rational design)에 이르게 하였다. 그러나, 이러한 약물은 저혈당증(hypoglycemia), 체중 증가 등과 같은 부작용을 갖는다. 따라서, 감소된 부작용을 갖는, 특히 저혈당증 및 체중 증가를 유발하지 않는 치료제의 개발의 강한 필요성이 있다.
다른 표적들은 단백질 티로신 포스파타제 1B (Protein Tyrosine Phosphatase 1B: PTP1B); 글리코겐 신타아제 키나제-3 (Glycogen Synthase Kinase-3: GSK-3); 아디포넥틴; 인슐린 수용체 모사체(mimetic) 및 글루카곤-유사 펩티드 1 (Glucagon-like Peptide 1: GLP-1)이다.
세린 프로테아제 DPP-IV는 인슐리노트로픽 호르몬 (insulinotropic hormone) GLP-1의 신속한 분해의 원인이 된다. DPP-IV 억제는 순환하는 GLP-1 수준 증가를 야기하며, 결과적으로 타입 II 당뇨병 환자에서 인슐린 분비를 개선시킨다. 간 글루코스 생산량의 감소(reduction of hepatic glucose output), 지연된 위내 정제(delayed gastric emptying) 및 췌장 베타 세포 기능의 보존 뿐 아니라, 아마도 증가된 인슐린 민감성과 같은, 증가된 GLP-1 수준의 다른 생리적인 영향은 유익한 효과에 기여할 것이라고 여겨진다(Current Topics in Medicinal Chemistry, 2007, 7, 579-595). 유익하게도, 인크레틴은 음식물이 소모되는 때만, 신체에 의해서 생산되기 때문에, DPP-IV 억제는, 심하게 낮은 혈당(저혈당증(hyoglycemia))을 야기할 수 있는, 식사 사이와 같은 부적절한 시간에서 인슐린의 수준을 증가시킬 것으로 기대되지 않는다. 그러므로, DPP-IV의 억제는, 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogues)의 이용과 연관된 위험한 부작용인 저혈당증의 위험을 증가시키지 않고, 인슐린을 증가시킬 수 있을 것으로 기대된다.
디펩티딜 펩티다제-IV ("DPP-4") 효소의 억제제이고, 당뇨병 특히 타입 II 당뇨병의 치료를 위한 약으로서 허가된 화합물은 머크사의 시타글립틴(Sitagliptin) 및 노바티스사의 빌다그립틴(Vildagliptin)이다. 지금까지, DPP-IV 억제제와 같은 많은 후보 물질들이 임상 시험 되고 있다. DPP-IV 억제제를 개발하기 위하여 많은 연구가 시아노기가 피롤리딘 고리에 결합된 화합물에 초점이 맞춰져 있었다 (Current Topics in Medicinal Chemistry, 2007, 7, 579-595). 이들 DPP-IV 억제제의 대표적인 예는 WO9819998, WO00/34241, WO04/064778, WO03/004498 및 WO03/082817에 인용되어 있다.
WO 2005/075426은 일반식(A)의 화합물을 개시하고 있으며,
Figure 112011054747373-pct00002
식 중 Y는 -S(O)m, -CH2-, CHF, 또는 -CF2이고; X는 NR3, O 또는 S(O)m이고; m은 0, 1 또는 2이고; 카르보시클릭 고리에서 점선 [---]은 선택적인 이중 결합을 나타내며(즉, 단일 결합 또는 이중 결합); R1은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬이며; R2는 수소, 니트릴(-CN), COOH, 또는 SO3H, CONHOH, B(OH)2, PO3R4R5, SO2NR4R5, 테트라졸, 아미드, 에스테르 및 산 안히드리드(acid anhydrides)을 포함하나 이에 한정되지 않는 카르복실 산의 이소스테르(isosteres)이며;
WO 2006/040625는 화학식(B)의 화합물을 개시하고 있으며,
Figure 112011054747373-pct00003
식 중 Y는 -S(O)m, -CH2-, CHF, 또는 -CF2 이고; n은 0, 1 또는 2이고; X는 결합, C1-C5 알킬(예, - CH2-), 또는 -C(=O)-; 카르보시클릭 고리에서 점선 [---]은 선택적인 이중 결합을 나타내며; R1은 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클릭 고리, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클릴알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, -CN, -COOR3, CONR3R4, -OR3, -NR3R4, 또는 NR3COR3; R2는 수소, 시아노, COOH, 또는 (SO3H, CONHOH, B(OH)2, PO3R3R4, SO2NR3R4, 테트라졸, -COOR3, -CONR3R4, NR3COR4, 또는 -COOCOR3과 같은) 카르복실 산의 이소스테르(isosteres)이다.
WO 2007/113634는 화학식(C)의 화합물을 개시하고 있으며
Figure 112011054747373-pct00004
식 중 X는 CH2, CHF, CF2, CHCl, CHOH, CHOCH3, NH, NCOCH3, CHPh, O, 또는 S이며, Y는 CN이며; R1 및 R5는 수소, C1 -4 알킬 및 히드록시로부터 선택되며, R2는 수소, C1-C4 알킬, 치환된 알킬, C1 -4 알콕시 C1 -4 알킬, C1 -4 히드록시알킬, R5NHC1 -4 알킬, 및 R5NHC(NH)NH C1 -4 알킬로부터 선택되며, R3은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며, R4는 수소, C1 -4 일킬, 치환된 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알카노일옥시, 히드록시, 아미노, 니트로, C2-C6 알케닐, 아실 및 할로겐으로부터 선택되며, n은 1 또는 2이며, m은 0, 1, 또는 2이며, R은 상기 특허에서 정의된 바와 같다.
WO 2005095339는 화학식(D)의 화합물을 개시하고 있으며
Figure 112011054747373-pct00005
식 중 R은 R1-X-Y-(CH2)m- 또는 R1-X-Y-(CH2)n(C(CH3)2)-, 한 개에서 세개의 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, (C1-C3)히드록시 알킬, (C1-C8)알킬로 선택적이고 독립적으로 치환된 (C3-C12)시클로알킬, 또는 R1-X-Y-(CH2)P-이며, 상기 p는 O, 1, 2, 또는 3이며; R1은 헤테로시클릴 (C0-C8)알킬이다. X는 결합, -O-, -S-, -CO-이다, Y는 결합 또는 NR2이다.
비록 시타글립틴 및 빌다그립틴과 같은 DPP IV 억제제가 비록 약으로서 허가 되고, 보다 많은 것들이 개발의 여러 단계에 있다고 할지라도, 휴지 세포 프롤린 디펩티다제(quiescent cell proline dipeptidase: QPP), DPP8, 및 DPP9 (G. Lankas, et al., "Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibition for the Treatment of Type II Diabetes," Diabetes, 2005, 54, 2988-2994)를 포함하는 세린 펩티다제의 패밀리의 다른 멤버들에 선택적인 신규한 화합물에 대한 요구는 여전히 있다.
타입 II 당뇨병에서 저혈당, 유리 지방산, 콜레스테롤 및 트리글리세리드 수준을 낮추고, 섭식장애(food intake disorder)를 치료하고(Scand. J. Immunol, 1999, 50, 536-540), 다발성 경화증 및 류마티스 관절염 같은 자가면역 질환을 치료하기 위한 신규한 DPP-IV 억제제를 개발하는 목적을 가지고, 본 발명자들은 강력하고, 안정적이고 선택적인 신규한 DPP-IV 억제제를 개발하는 것에 연구의 초점을 맞추었고, 이러한 방향의 노력으로 일반식 (I)을 갖는 화합물을 얻을 수 있었다.
주요 목적은 고혈당증, 저내당능, 인슐린 저항성(European Journal of Pharmacology, 2008, 588 325-332; European Journal of Pharmacology, 2000, 404, 239-245), 비만(69th scientific session ADA Abstract No: 543-P, 2009), 지질 장애(lipid disorders) (Diabetes. Vasc. Dis. Res., 2006, 3, 159-65), 이상지질혈증, 고질혈증, 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고콜레스테롤혈증, 낮은 HDL 수준, 높은 LDL 수준, 죽상동맥경화증(atherosclerosis), 관상동맥질환(coronary artery disease), 말초혈관질환[Clin. Res. Cardiol., 2009, 98, 75-79], 및 그의 후유증(sequelae), 관상 재협착(vascular restenosis), 췌장염, 복부 비만(69th scientific session, ADA, Abs No. 543-P, 2009), 비알콜성 지방간질환 (Med. Sci. Monit, 2009, 15(4): HY1-5), 비알콜성 지방성간염(nonalcoholic steatohepatitis)(Med Sci Monit, 2009, 15(4): HY1-5), 증후군 X, 다낭종성 난소 증후군(polycystic ovarian syndrome) 및 인슐린 저항성이 요소인 다른 장애와 같은 인슐린 저항성과 연관된 장애의 치료에 유용한 신규한 DPP IV 억제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 또 다른 목적은, 당뇨성 망막증(diabetic retinopathy), 당뇨성 신장병(diabetic nephropathy), 당뇨성 신경병증(diabetic neuropathy), 당뇨성 백내장(diabetic cataract) 등과 같은 당뇨 합병증("Effects of Vildagliptin twice daily vs. Sitagliptin once daily on 24-hour acute glucose fluctuations" Journal of Diabetes and Its Complications, 2009, Article in Press)의 치료에 또한 유용한 신규한 DPP IV 억제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다
본 발명의 또 다른 목적은 과민성대장 증후군(irritable bowel syndrome), 크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)을 포함하는 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 다른 염증성 상태(Trends in Pharmacological Sciences, 2009, 30, 600-607), 신경퇴행성 질환 인지 장애(neurodegenerative diseases cognition disorders), 항불안(anxiolytic), 진통제(US2009/0017015, US 7132104), 면역 조절제(Immune modulators)(69th scientific session ADA Abstract No: 1948-P, 2009), 상처 치료(69th scientific session ADA, Abstract No: 596-P, 2009)의 치료에 또한 유용한 신규한 DPP IV 억제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다
본 발명의 또 다른 목적은 독성 효과가 없거나 감소된 독성 효과를 갖으며 증가된 활성을 갖는 신규한 DPP IV 억제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다.
DPP IV 억제제의 시아노피롤리딘 종류의 대부분이, 불활성 디케토피페라진을 형성하기 때문에 내재적인 화학적 불안정성과 관련성이 있기 때문에(Current Topics in Medicinal Chemistry, 2005, 5, 1623-1637), 본 발명자의 목적 중 하나는 불활성의 디케토피페라진의 형성으로 인한 그와 같은 내재적인 화학적 불안정성이 없는 신규한 DPP IV 억제제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 식 (I)의 신규한 DPP IV 억제제 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조를 위한 방법을 제공하는 것이다.
식 (I)의 화합물로서,
Figure 112011054747373-pct00006
식 중 Y는 -O-, -S(O)P-, -CH2-, -CHOH-, -CHF- 또는 -CF2-이고; m, n 및 p는 0, 1 또는 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고; X는 결합, C1-C5 알킬렌(예, - CH2-) 또는 -C(=O)-이고;
　R1은 수소, 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, -N3, -S(O)PR10, -NR10S(O)PR11, -CN, -COOR10, -CONR10R11, -OR10, -NR10R11 또는 -NR10COR11으로부터 선택된 선택적으로 치환된 그룹 또는 하기로부터 선택된 그룹을 나타내고:
Figure 112011054747373-pct00007
식 중 R12는 수소 또는 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴알킬, 카르복실 산 또는 에스테르, 아미드, 산 할리드, 히드록삼 산 및 히드록사메이트로부터 선택된 카르복실 산 유도체로부터 선택된 치환 또는 치환되지 않은 그룹을 나타내고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬술포닐, 알킬티오, 페닐-S(O)P-알킬, 아미노, -NR10R11 또는 페닐알킬을 나타내고, 상기 페닐은 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 알킬술포닐, 알킬티오, -CO2알킬, -COOH, -CONH2, -CHO, -CH2OH, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 니트로 중 하나 이상에 의하여 선택적으로 독립적으로 치환된 것이거나, R2 및 R4는 함께 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 0-4 이종 원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-10 원자 고리를 형성할 수 있고;
R5는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬 그룹으로부터 선택되고;
R6는 수소 및 알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아미노, R9NH알킬 및 R9NHC(NH)NH알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 그룹으로부터 선택되고;
R7 및 R9는 수소, 알킬 및 히드록실로부터 선택되고;
R8은 수소, -CN, -COOH, 또는 (SO3H, B(OH)2, PO3R10R11, SO2NR10R11, 테트라졸, -COOR10, -CONR10R11, -NR10COR11 및 -COOCOR10과 같은) 카르복실 산의 이소스테레이트이고; 및
R10 및 R11은 같거나 다를 수 있으며, 독립적으로 수소, 니트로, 히드록시, 시아노, 포르밀, 아세틸, 할로겐, 또는 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 고리, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 카르복실 산 또는 에스테르, 아미드, 산 할리드, 히드록삼 산 및 히드록사메이트로부터 선택된 카르복실 산 유도체로부터 선택적으로 치환된 그룹인 화합물, 그의 유도체, 유사체, 토토머형(tautomeric forms), 입체이성질체, 다형체(polymorphs), 수화물(hydrate), 용매화물(solvates), 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 조성물, 대사산물, 및 그의 프로드러그이다.
식 (I)의 화합물로서,
Figure 112011054747373-pct00008
식 중 Y는 -O-, -S(O)P-, -CH2-, -CHOH-, -CHF- 또는 -CF2-이고;
m, n 및 p는 0, 1 또는 2로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
X는 결합, C1-C5 알킬렌 사슬(예, - CH2-) 또는 -C(=O)-이고;
R1은 수소, 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 아릴알케닐, 아릴알키닐, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 고리, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로아릴알케닐, 헤테로아릴알키닐, -N3, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -COOR10, -CONR10R11, -OR10, -NR10R11 또는 -NR10COR11으로부터 선택된 선택적으로 치환된 그룹 또는 하기로부터 선택된 그룹을 나타내고:
Figure 112011054747373-pct00009
식 중 R12는 수소 또는 알킬, 알콕시, 아실, 히드록시알킬, 할로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 카르복실 산 또는 에스테르, 아미드, 산 할리드, 히드록삼 산 및 히드록사메이트로부터 선택된 카르복실 산 유도체로부터 선택된 치환 또는 치환되지 않은 그룹이고;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 히드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 시아노, 히드록시알킬, 알콕시, 알킬술포닐, 알킬티오, 페닐-S(O)P-알킬, 아미노, -NR10R11 또는 페닐알킬을 나타내고, 상기 페닐은 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 시아노, 할로겐, 알킬술포닐, 알킬티오, -CO2알킬, -COOH, -CONH2, -CHO, -CH2OH, 히드록실, 할로알킬, 아미노, 니트로 중 하나 이상에 의하여 선택적으로 독립적으로 치환된 것이거나, R2 및 R4는 함께 결합되어 N, O 및 S로부터 선택된 0-4 이종 원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-10 원자 고리을 형성할 수 있고; 비한정적 예는 하기를 포함한다:
Figure 112011054747373-pct00010
R5는 수소 및 선택적으로 치환된 알킬 그룹으로부터 선택고;
R6는 수소 및 알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아미노, R9NH알킬 및 R9NHC(NH)NH알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 그룹으로부터 선택되고;
R7 및 R9는 수소, 알킬 및 히드록실로부터 선택되고;
R8은 수소, -CN, -COOH, 또는 (SO3H, -B(OH)2, -PO3R10R11, -SO2NR10R11, -테트라졸, -COOR10, -CONR10R11, -NR10COR11 및 -COOCOR10과 같은) 카르복실 산의 이소스테레이트 이고,
R10 및 R11은 같거나 다를 수 있으며, 독립적으로 수소, 니트로, 히드록시, 시아노, 포르밀, 아세틸, 할로겐, 아미노, 알킬, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 헤테로아릴알킬, 또는 카르복실 산 및 카르복실 산 유도체로부터 선택적으로 치환된 그룹인 화합물, 그의 유도체, 유사체, 토토머형, 입체이성질체, 다형체, 수화물, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 조성물, 대사산물, 및 그의 프로드러그이다.
본 명세서에서 사용된“치환된(substituted)”이라는 용어는, 하기의 치환체 중 임의의 하나 또는 임의의 조합에 의한 치환을 의미한다: 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐; 히드록시; 니트로; 시아노; 옥소(=O); 티옥소(=S); 아지도; 니트로소; 아미노; 히드라지노; 포르밀; 알킬; 알콕시; 아릴; 트리플루오로메틸, 트리브로모메틸, 트리클로로메틸 등과 같은 할로알킬 그룹; -OCH2Cl,-OCHF2, -OCF3, 등과 같은 할로알콕시; 벤질옥시, 페닐에톡시 등과 같은 아릴알콕시; 시클로알킬; -O-시클로알킬; 헤테로시클릴; 헤테로아릴; 알킬아미노; -0-CH2- 시클로알킬; -COORa; -C(0)Rb; -C(S)Ra; -C(O)NRaRb; -NRaC(0)NRbRc; -N(Ra)SORb; -N(Ra)SO2Rb; -NRaC(O)ORb; -NRaRb; -NRaC(O)Rb; -NRaC(S)Rb; -SONRaRb; -S02NRaRb; -0Ra; -0RaC(0)0Rb; -℃(0)NRaRb; -OC(O)Ra; -RaNRbRc; -Ra0Rb; -SRa; -SORa 및 -SO2Ra; Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소 원자; 알킬; 알킬렌; 아릴; 아릴알킬; 시클로알킬; 헤테로시클릴; 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로부터 선택된 치환된 또는 치환되지 않은ㅎ 그룹이고, Ra, Rb 및 Rc는 또한 결합되어 0-2 이종 원자를 갖는 3-7 원자로 된 고리를 형성한다. 상기 치환체는 선택적으로 더 치환될 수 있다.
"알킬(alkyl)"라는 용어는, 단일 원자(single atom)에 의해 분자의 나머지 부분에 부착된 탄소 원자의 특정 수를 갖는 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"알킬렌(alkylene)"이라는 용어는 -(CH2)n-을 의미하는데, 상기에서 n 은 정수를 나타낸다. 알케닐 그룹의 비한정적인 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 등을 포함한다.
"히드록시알킬(hydroxyalkyl)"이라는 용어는, 상기에서 정의한 것과 같은 알킬 그룹을 의미하는데, 상기에서 알킬 그룹의 수소의 하나 이상은 -OH 기로 치환되었다. 히드록시알킬 그룹의 비한정적인 예는 -CH2OH, -CH2CH2OH, - CH2CH2CH2OH 등을 포함한다.
"아릴(aryl)"이라는 용어는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼을 의미하는데, 이것은 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 인다닐, 비페닐, 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 페닐렌, 비페닐렌, 나프틸렌, 안트라세닐렌, 페난트릴렌, 인다닐렌 등과 같은 치환된 또는 치환되지 않은 아릴렌 그룹.
용어 "아릴알킬(arylalkyl)"은 알킬 그룹에 직접 결합된 아릴 그룹을 의미하며, 이것은 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 아릴알킬 그룹은 -CH2C6H5, -C2H4C6H5 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"헤테로시클릴(heterocyclyl)"이라는 용어는 안정한 3-15 원자로 구성된 고리 라디칼을 의미하며, 이것은 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종 원자로 구성되어 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 상기 헤테로시클릭 고리 라디칼은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리 시스템일 수 있으며, 헤테로시클릭 고리 라디칼 내의 질소, 인, 탄소, 산소 또는 황 원자는 다양한 산화 상태로 선택적으로 산화될 수 있다. 더욱이, 질소 원자는 선택적으로 4차화 될 수 있으며, 고리 라디칼은 부분적 또는 완전히 포화될 수 있다. 바람직한 헤테로시클릴 그룹은 아제티디닐, 아크리디닐, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 카바졸릴, 시놀리닐, 디옥솔라닐, 인돌리지닐, 나프티리디닐, 퍼히드로아제피닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피리딜, 프테리디닐, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 인다닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리딘, 1,1 -디옥시드, 퀴누클리디닐, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 데카히드로이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 티에닐, 모르폴리닐, 티오모프폴리닐, 티아모르폴리닐, 술폭시드, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 옥사비시클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사비시클로[3.2.1]옥타논, 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온 및 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄을 포함할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 헤테로시클릴 고리 라디칼은 안정한 구조를 생성되게 하는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착 될 수 있다.
"헤테로아릴(heteroaryl)"이라는 용어는 상기에서 정의된 바와 같이 방향성 헤테로시클릭 고리 라디칼을 의미한다. 상기 헤테로아릴 고리 라디칼은 안정한 구조를 생성되게 하는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다. "헤테로시클로알킬(heterocycloalkyl)"이라는 용어는 상기에서 정의된 바와 같이 헤테로시클릭 고리 라디칼을 의미한다. 상기 헤테로시클로알킬 고리 라디칼은 안정한 구조를 생성되게 하는 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다.
"헤테로아릴알킬(heteroarylalkyl)"이라는 용어는 알킬 그룹에 직접 결합된, 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴 고리 라디칼을 의미한다. 상기 헤테로아릴알킬 라디칼은 알킬 그룹으로부터의 임의의 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다.
"헤테로시클릴알킬(heterocyclylalkyl)"이라는 용어는 알킬 그룹에 직접 결합된, 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로시클릴알킬 고리 라디칼을 의미한다. 상기 헤테로시클릴알킬 라디칼은 알킬 그룹으로부터의 임의의 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다.
"시클로알킬(cycloalkyl)"이라는 용어는 약 3-12 탄소 원자의 비-방향족 모노 또는 폴리시클릭 고리 시스템을 의미한다. 바람직한 시클로알킬 그룹은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않으며; 바람직한 폴리시클릭 고리는 퍼히드로나프틸, 아다만틸 및 노르보르닐 그룹, 가교된 시클릭 그룹들 또는 스피로비시클릭 그룹들(spirobicyclic groups) 예, 스피로 [4.4]-논-2-일 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"알케닐(alkenyl)"이라는 용어는 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 지방족 탄화수소 그룹을 의미하는데, 이것은 약 2 내지 10의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 사슬일 수 있으며, 이것은 하나 이상의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 알케닐 그룹은, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소-프로페닐, 2-메틸-l-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"아릴알케닐(arylalkenyl)"이라는 용어는 알케닐 그룹에 직접 결합된 방향족 고리 라디칼을 의미한다. 상기 아릴 라디칼은 알케닐 그룹으로부터 임의의 탄소에서 상기 주요 구조에 부착될 수 있다. 바람직한 아릴알케닐 그룹은, 페닐에테닐, 페닐프로페닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아릴알케닐(heteroarylalkenyl)"이라는 용어는 알케닐 그룹에 직접 결합된 헤테로아릴 고리 라디칼을 의미한다. 상기 헤테로아릴 라디칼은 알케닐 그룹으로부터의 임의의 탄소에서 상기 주요 구조에 부착될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴알케닐 그룹은 티에닐프로페닐, 피리디닐에테닐 및 인돌릴프로페닐을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"알킬티오(alkylthio)"라는 용어는 분자의 나머지 부분에 황 결합을 통하여 부착된 알킬기를 의미하며, 이것은 하나 이상의 치환체에 의하여 선택적으로 치환될 수 있다. 바람직한 알킬티오 그룹은 -SCH3, -SC2H5 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"알콕시(alkoxy)"라는 용어는 분자의 다른 부분에 산소 결합을 통하여 부착된 알킬기를 의미한다. 바람직한 알콕시 그룹은 -OCH3, -OC2H5 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"아릴옥시(aryloxy)"라는 용어는 분자의 나머지 부분에 산소 결합을 통하여 부착된 아릴 그룹을 의미한다. 바람직한 아릴옥시 그룹은, -O- 페닐, -O-비페닐 및 그와 같은 것을 포함하난 이에 한정되지 않는다.
"알킬아미노(alkylamino)"라는 용어는 분자의 나머지 부분에 아미노 결합을 통하여 부착된 상기에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 알킬아미노 그룹은 -NHCH3, -N(CH3)2 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"알키닐(alkynyl)"이라는 용어는 적어도 하나 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고, 2-12 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된 히드로카르빌 라디칼(hydrocarbyl radicals)을 의미한다. 바람직한 알키닐 그룹은 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"아릴알키닐(arylalkynyl)"이라는 용어는 알키닐 그룹에 직접적으로 결합된 방향성 고리 라디칼을 의미한다. 상기 아릴 라디칼은 알키닐 그룹으로부터의 임의의 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다.
"헤테로아릴알키닐(heteroarylalkynyl)"이라는 용어는 알키닐 그룹에 직접적으로 결합된 헤테로아릴 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 라디칼은 알키닐 그룹으로부터의 임의의 탄소 원자에서 주요 구조에 부착될 수 있다.
"고리(ring)"라는 용어는 치환된 또는 치환되지 않은 모노시클릭 또는 폴리시클릭, 포화된 또는 부분적으로 포화되거나 또는 O, S, 또는 N으로부터 선택된 0 내지 4 이종 원자를 포함하는 방향성(aromatic)을 의미한다.
"유사체(analogs)"라는 용어는 하나 이상의 C, O, S 또는 N 원자에 의해 모구조(parent structure)와 달라지는 화합물의 세트를 의미한다. 예를 들어, 모구조에서 N 원자 중 하나가 산소로 대체된 화합물은 모구조의 유사체이다.
용어 "유도체(derivative)"는 산화, 수소화, 알킬화, 에스테르화, 할로겐화 등에 의한 것과 같은 하나 이상의 화학 반응에 의해 모화합물(parent compound)로부터 만들어진 화합물 또는 분자를 의미한다.
전형적인 유사체 또는 유도체는 모화합물과 구조적으로 상이하지만, 동등하거나 개선된 생물학적으로 유용성하고 및 관련된 기능을 보여주는 분자를 의미한다.
"대사산물(metabolite)"이라는 용어는 원하는 생물학적 활성을 행사하는 하나 이상의 대사 과정에 의해서, 식 (I)의 화합물의 분해 산물을 의미한다.
"토토머형(tautomers)"은 상기 화합물의 하나의 원자에서 상기 화합물의 다른 원자로 빠른 양성자 이동이 진행되는 화합물로 정의된다. 본 명세서에 기재된 상기 화합물의 일부는 수소의 부착의 다른 지점을 갖는 토토머로서 존재할 수 있다. 그것의 혼합물 뿐 아니라 개개의 토토머는 식 (I)의 화합물에 의하여 포함된다.
더욱이, 식 (I)의 화합물은 그의 유도체, 유사체, 토토머형, 입체이성질체, 기하 이성질체, 로토머(rotomers), 다형체, 용매화물, 중간체, 약학적으로 허용가능한 염, 약학적 조성물, 대사산물, 및 프로드러그 일 수 있다.
토토머 및 입체이성질체(부분입체이성질체(diastereoisomers), 거울상이성질체(enantiomer) 및 "E" 또는 "Z" 배열 이성질체(configurational isomer) 또는 E 및 Z 이성질체의 혼합물에서 기하 이성질체)를 포함하는 이성질체 형태는 식 (I)의 화합물의 패밀리에 포함되는 것으로 이해된다. 또한, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 기하 이성질체와 같은 일부 이성질체 형태는 물리적 및/또는 화학적 방법 및 기술분야의 당업자에 의해서 분리될 수 있는 것으로 이해된다.
본 명세서에 개시된 화합물은 단독 입체이성질체, 라세미체 및 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 그러한 모든 단일 입체이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물은 개시된 발명(subject matter)의 범위 안에 있는 것으로 의도된다.
또한, 개시된 상기 활성 화합물은 임의의 고체 또는 액체 물리적 형태로 제조될 수 있는데, 예를 들어, 상기 화합물은 결정질 형태, 무정형 형태(amorphous form)(다른 다형체) 일 수 있으며, 임의의 입자 크기를 가질 수 있다. 더욱이, 상기 화합물 입자는 미세화(micronized), 나노화 또는 응집체, 입자 과립제(particulate granules), 분말, 기름, 유상의 현택액 또는 고체나 액체 물리적 형태의 임의의 다른 형태일 수 있다.
"보호기(protecting group)" 또는 "PG"라는 용어는 화합물에 있는 다른 작용기가 반응하는 것이 허용되는 동안, 특정 기능(particular functionality)을 차단하거나 또는 보호하는 치환체를 의미한다. 예를 들어, "아미노 보호기(amino-protecting group)"는 화합물에서 상기 아미노 기능을 차단하거나 또는 보호하는 아미노기에 부착된 치환체이다. 적합한 아미노-보호기는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(CBz), 및 9-플루오레닐메틸렌 옥시카르보닐(Fmoc)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 유사하게, "히드록시-보호기(hydroxy-protecting group)"는 히드록시 기능을 차단하거나 또는 보호하는 히드록시기의 치환체를 의미한다. 적합한 히드록시-보호기는 아세틸 및 실릴(silyl)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. "카르복시-보호기(carboxy-protecting group)"는 카르복시 기능을 차단하거나 또는 보호하는 카르복시 그룹의 치환체를 의미한다. 적합한 카르복시 보호기는 -CH2CH2SO2Ph, 시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 2-(p-톨루엔술포닐)에틸, 2-(p-니트로페닐술페닐)에틸, 2-(디페닐포스피노)에틸, 니트로에틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상태(state), 장애(disorder) 또는 질환(condition)을 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"라는 용어는 (1) 상기 상태, 장애 또는 질환에 걸려 있거나 그러한 성향이 있을 수 있으나 상기 상태, 장애 또는 질환의 임상적 또는 준임상적 증상을 경험하거나 표출하지 않는 개체에서 발현하고 있는 상기 상태, 장애 또는 질환의 하나 이상의 임상적 증상의 출현을 방지하거나 지연시키는 것; (2) 상기 상태, 장애 또는 질환을 저해하는 것, 즉, 상기 질병 또는 그의 하나 이상의 임상적 또는 준임상적 증상의 발병을 정지시키는 것 또는 감소시키는 것; (3) 상기 질병을 경감시키는 것, 즉 상기 상태, 장애 또는 질환 또는 그의 하나 이상의 임상적 또는 준임상적 증상의 퇴행을 야기시키는 것을 포함한다.
치료될 개체에 대한 이점은 통계적으로 의미가 있거나 또는 개체나 의사에게 적어도 인식될 수 있어야 한다. "개체(subject)"라는 용어는 포유류(특히 인간) 및 가축(예, 고양이나 개를 포함하는 애완동물) 및 비-가축 (야생 동물과 같은) 다른 동물을 포함한다.
"치료학적 유효량(therapeutically effective amount)"은 상태, 장애 또는 질환을 치료하기 위하여 개체에 투여되는 경우, 그러한 치료를 가져오기에 충분한 화합물의 량을 의미한다. 상기 "치료학적 유효량"은 상기 화합물, 질병 및 그의 심각도 및 치료될 개체의 나이, 체중, 신체 상태 및 반응성에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 부분을 형성하는 약학적으로 허용가능한 염은, Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, 및 Mn과 같은 무기 염기로부터 유래된 염, N, N'-디아세틸에틸렌디아민, 글루카민, 트리에틸아민, 콜린, 히드록시드, 디시클로헥실아민, 메트포르민, 벤질아민, 트리알킬아민, 및 티아민과 같은 유기 염기의 염, 알킬페닐아민, 글리시놀, 및 페닐 글리시놀과 같은 키랄 염기(chiral bases)의 염, 글리신, 알라닌, 발린, 루신, 이소루신, 노르루신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 히드록시 프롤린, 히스티딘, 오르니틴, 리신, 아르기닌 및 세린과 같은 천연 아미노산의 염, D-이소머 또는 치환된 아미노산과 같은 비-천연형 아미노산의 염, 구아니딘의 염, 상기 치환체가 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐 또는 알키닐로부터 선택되는 것인 치환된 구아니딘의 염, 암모늄 염, 치환된 암모늄 염, 및 알루미늄 염을 포함한다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은 적합한 경우, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 히드로할라이드 및, 트리플루오로아세테이트와 같은 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 팔모에이트(palmoates), 메탄술포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 벤젠술포네이트, 아스코르베이트, 글리세로포스페이트, 및 케토그루타레이트와 같은 산 부가 염을 포함한다. 또 다른 약학적으로 허용가능한 염은 MeI 또는 (Me)2SO4와 같은 알킬 할리드 또는 알킬 술페이트를 갖는, 본 발명의 화합물의 4차 암모늄 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 화합물의 바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 히드로클로라이드, 말레에이트, 메탄술포네이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 2-옥소글루타레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 벤젠술포네이트 및 나프탈렌-1,5-디술폰 산을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
약학적으로 허용가능한 용매화물은 히드레이트 및 알코올과 같은 결정화의 다른 용매(solventa)를 포함한다. 본 발명의 상기 화합물은 본 기술 분야에서 알려진 방법을 이용하여 표준(standard) 저분자량의 용액을 가지고 용매화물을 형성할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 본 발명의 적어도 하나의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 담체 또는 희석제와 같은 약학적으로 허용가능한 부형제와 결합할 수 있으며, 담체에 의해 희석될 수 있으며, 담체안에 포함될 수 있는데, 이때 앰플, 캡슐, 봉지(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태 안에 있을 수 있다. 상기 담체가 희석제로서 역할을 하는 경우, 그것은 활성 화합물을 위한 운송비히클(vehicle), 부형제 또는 매질(medium)로서 작용하는, 고체, 반 고체, 또는 액체 물질일 수 있다. 상기 활성 화합물은 과립형의 고체 용기상, 예를 들면 봉지내에 흡수될 수 있다.
상기 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트 단독 혹은 왁스와 혼합된 것과 같은 지속적인 방출 물질(sustained release material)을 포함할 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 보조제, 습윤제, 에멀션화제, 분산제, 보존제, 삼투압에 영향을 주는 염, 버퍼, 감미제, 향미제, 착색제의 하나 또는 그 이상 또는 상기의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명의 상기 약학적 조성물은 본 기술 분야에서 알려진 방법을 적용하여 개체에 투여한 후에 활성 성분의 신속한, 지속적인 또는 지연된 방출을 생산하기 위하여 제형화 될 수 있다.
적합한 담체의 예는 물, 염 용액, 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리히드록시에톡실레이트 카스터유(polyhydroxyethoxylated castor oil), 땅콩유, 올리브유, 젤라틴, 락토스, 테라 알바(terra alba), 수크로스, 덱스트린, 마그네슘 카르보네이트, 당(sugar), 시클로덱스트린, 아밀로스, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 젤라틴, 한천(agar), 펙틴, 스테아르 산 또는 셀루로스, 규산(silicic acid), 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드의 저가 알킬 에테르, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 히드록시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상기 약학적 조성물은 전통적 형태, 예를 들어, 캡슐, 정제, 연질 또는 경질 젤라틴, 분말 또는 펠렛 형태에 활성 성분을 포함하는 드라제(dragees), 트로키제(troche) 및 로젠지(lozenges), 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국부 적용을 위한 산물 일 수 있다. 탈크 및/또는 탄수화물 담체 또는 결합제 등을 갖는 정제, 드라제 또는 캡슐은 구강 적용에 특히 적합하다.
투여 경로는, 작용의 적합한 또는 원하는 부위에 대하여 DPP-IV의 효소 활성을 억제하는 본 발명의 활성 화합물을 효과적으로 전달하고, 임의의 경로일 수 있다. 적합한 투여 경로는 경구, 비강, 폐, 구강, 피하, 피내, 경피, 비경구적, 직장, 저장(depot), 피하의(subcutaneous), 정맥내의, 요도내(intraurethral), 근육내, 비강내(intranasal), 점안액과 같은 것과 함께 점안(ophthalmic) 또는 국소 연고(topical ointment)와 같은 것과 함께 국소(topical)가 될 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 구강 경로가 바람직하다.
정제, 드라제 또는 캡슐의 바람직한 담체는 락토스, 옥수수 녹말, 및/또는 감자 녹말을 포함한다. 시럽 또는 엘릭시르제(elixir)는 가당 비히클(sweetened vehicle)이 이용될 수 있는 경우에 사용될 수 있다.
액체 제형은 시럽, 에멀션, 연질 젤라틴 및 수성 또는 비수성 액체 현탁물 또는 용액과 같은 멸균된 주사가능한 액체를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
비경구적인 적용을 위하여, 주사가능한 용액 또는 현탁액이 특히 적합하며, 바람직하게는 폴리히드록실레이트 카스터유에 녹아 있는 활성 화합물이 있는 수성 용액이 특히 적합하다.
또한, 본 명세서에는 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하여 개체에서 DPP-IV의 억제를 통하여 조절 또는 정상화되는 질환을 치료하는 방법이 개시되어 있다.
또한, 본 명세서에는, 식 (I)의 화합물의 약학적 조성물의 치료학적으로 유효한 양을 투여하는 것에 의하여 개체에서, 대사 장애(metabolic disorder)를 치료하는 방법, 저혈당을 강화시키는 치료하는 방법, 타입 II 당뇨병을 치료하는 방법, 내당능장애(impaired glucose tolerance: IGT)를 치료하는 방법, 공복혈당장애(impaired fasting glucose: IFG)를 치료하는 방법, 고혈당증을 예방 또는 치료하는 방법, 타입 II 당뇨병에 대한 내당능장애(IGT)의 진행을 지연하는 방법, 비-인슐린 요구 타입 II 당뇨병(non-insulin requiring Type II diabetes)의 인슐린 요구 타입 II 당뇨병(Insulin requiring Type II diabetes)으로의 진행을 지연하는 방법, 베타 세포의 수 및/또는 크기를 증가시키는 방법, 베타 세포의 세포자가사(apoptosis)와 같은, 베타 세포의 퇴화를 예방 또는 치료하는 방법, 섭식장애를 치료하는 방법, 비만을 치료하는 방법, 식욕 조절 방법 또는 포만감 유도 방법, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 뇌졸중, 관상동맥질환, 고혈압, 말초혈관질환, 신경병증, 망막증, 비-알콜성 지방간질환, 비-알콜성 지방성간염(non-alcoholic steatohepatitis)을 포함하는 당뇨합병증 치료 방법, 과민성대장 증후군과 같은 기능성소화불량(functional dyspepsia) 치료 방법, 당뇨병, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 내당능장애, 염증성 장질환(inflammatory bowel disease), 통증, 상처 치료, 궤양성 대장염, 크론병, 비만, 대사 증후군, 신경퇴행성 질환, 인지 장애 및 항불안 질환으로부터 선택된 질병의 치료 및/또는 예방 방법을 개시하고 있다.
식 (I)의 화합물은 포유류, 또는 특히 예를 들어, 타입 II 당뇨병, IGT, IFG, 비만, 식욕 조절의 상기에 언급된 것과 같은 다양한 질환의 치료, 예방, 제거, 완화 또는 개선이 필요한 또는 혈당 저하제로서 특히 인간에게 투여될 수 있다.
위의 상기 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 식 (I)의 화합물의 용도.
식 (I)의 화합물은 넓은 복용량 범위에서 유효하다. 환자에 대한 치료계획(regimen)을 선택함에 있어서, 종종 높은 용량에서 시작하고, 상태가 제어되고 있을 경우, 용량을 감소시킬 필요가 있을 것이다. 정확한 용량은 투여 방식, 원하는 치료, 투여되는 형태, 치료를 받는 개체 및 치료를 받는 개체의 신체 중량에 의존할 것이다.
또한, 본 명세서에서, 투여시 활성인 약리학적 물질로 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적 변화를 거치는 본 발명의 화합물의 프로드러그가 기재되어 있다. 일반적으로, 그러한 프로드러그는 생체내에서(in vivo) 식 (I)의 화합물로 쉽게 전환 가능한 본원 발명의 화합물의 기능적 유도체일 것이다.
또한, 본 명세서에 기재된 것은 식 (I)의 화합물의 활성 대사산물을 포함할 수 있다.
한번 기재된 용어는, 본 특허를 통하여, 동일한 의미가 그것에 적용된다.
대표적인 화합물은 하기의 화합물을 포함한다:
1. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
2. (2S,4R)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
3. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
4. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
5. (2S,4R)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
6. (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
7. (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
8.(S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
9. (S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
10. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴; .
11. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
12. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
13. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
14. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-(피페리딘-l-카보닐)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
15. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-3-((4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-l-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
16. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-3-((4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-l-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
17. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸)메탄술폰아미드;
18. N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸)메탄술폰아미드;
19. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸)-4-플루오로벤젠술폰아미드;
20. N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸)-4-플루오로벤젠술폰아미드;
21. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
22. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산카복사미드;
23. N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산카복사미드;
24. 6-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸아미노)니코티노니트릴;
25. 6-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸아미노)니코티노니트릴;
26. 2-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸아미노)니코티노니트릴;
27. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
28. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-[(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)메틸]-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
29. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)메틸]-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
30. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(l,l-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)메틸]-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
31. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-테트라졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
32. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-테트라졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
33. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-(모르폴리노메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
34. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-트리메틸-3-(모르폴리노메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
35. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-트리메틸-3-(모르폴리노메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 디메탄술포네이트;
36. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-(피롤리딘-1-일메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
37. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-트리메틸-3-(피롤리딘-l-일메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
38. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-3-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
39. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-(피페리딘-l-일메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
40. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-트리메틸-3-(피페리딘-l-일메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
41. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-3-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
42. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-((4-(메틸술포닐)페닐술포닐)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
43. (2S,4R)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-((4-(메틸술포닐)페닐술포닐)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
44. (S)-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-((4-(메틸술포닐)페닐술포닐)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
45. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-트리메틸-3-((4-(메틸술포닐)페닐술포닐)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
46. (S)-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-트리메틸-3-((4-(메틸술포닐)페닐술포닐)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
47. (2S,4R)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-트리메틸-3-((4-(메틸술포닐)페닐술포닐)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
48. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
49. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
50. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
51. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-트리메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
52. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
53. (2S,4S)-1-(2-((1R,3R)-3-(시아노메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
54. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3R)-1,2,2-트리메틸-3-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
55. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-트리메틸-3-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
56. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-트리메틸-3-((5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
57. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-트리메틸-3-((5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
58. (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
59. (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
60. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(히드록시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
61. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3S)-3-((5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
62. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
63. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-트리메틸-3-((5-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
64. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
65. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
66. (S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
67. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
68. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-트리메틸-3-(3-(피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
69. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-트리메틸-3-(3-(피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
70. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-트리메틸-3-(3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
71. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-트리메틸-3-(3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
72. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-트리메틸-3-(3-(피라진-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
73. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-트리메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
74. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-트리메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
75. (S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-테트라메틸-2,4-디옥소-3-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-1-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
76. (2S,4S),4-플루오로-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-테트라메틸-3-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-1-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
77. (2S,4R)-4-플루오로-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-테트라메틸-3-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-l-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
78. (S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-테트라메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-1-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
79. (S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-트리메틸-2-옥소-3-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
80. (S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-트리메틸-3-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
81. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-트리메틸-3-옥사비시클로 [3.2.1]옥탄-1-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
82. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,5S)-5,8,8-트리메틸-3-옥사비시클로 [3.2.1]옥탄-l-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴; 및
83. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 모든 다른 부호는 이전에 정의된 것과 같으며, 반응식-I에서 보여지는 것과 같은, 식 (I)의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
<반응식 Ⅰ>
Figure 112011054747373-pct00011
식 중 L은 클로로, 브로모, 요오도, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트, 및 유사한 이탈기로부터 선택된 적합한 이탈기를 나타내며; PG는 수소 또는 아세틸, 트리플루오로아세틸, Fmoc, 아릴술포닐, 노실, 토실, Boc 또는 CBz와 같은 보호기를 나타내며; m은 1이며, 모든 다른 부호는 상기에서 기재된 것과 동일하다.
상기에서 개괄된 과정에 개시된 반응은 본 명세서에서 기재된 과정을 이용하여 수행된다.
식 (II)의 화합물은 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 테트라히드로푸란(THF), 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸술폭시드(DMSO), 디클로로에탄, 클로로포름 또는 그의 혼합물로부터 선택된 용매중에서, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 수산화 나트륨, 포타슘 히드록시드, 포타슘 카르보네이트, 알칼리 토금속 히드록시드, 세슘 카르보네이트 등과 같은 알칼리 카르보네이트 및 포타슘 요오디드(potassium iodide) 또는 소듐 요오디드와 같은 알칼리 히드록시드와 같은 염기 존재 하에서, 식 (III)의 화합물과 결합되어 식 (I)의 화합물을 생산한다. 상기 반응은 실온에서부터 환류 온도, 주로 0 ℃-100 ℃의 범위의 온도에서 수행된다.
식 (III)의 화합물은 Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 2774-2789; Bioorganic Medicinal Chemistry, 2008, 16, 4093-4106; WO2007/113634; WO2003/002553 및 WO98/19998에서 알려진 방법에 의해서 제조될 수 있다.
식 (II)의 화합물은 반응식 (II-IX)에서 요약된 것과 같은 반응 순서에 따라서 제조될 수 있다.
<반응식 Ⅱ>
Figure 112011054747373-pct00012
반응식 II에서 개괄된 과정에서, 상기 반응은 다음 단계로 기재된다.
단계 I: 무수 수소 염화물(anhydrous hydrogen chloride)을 실온에서 캄포르 산(camphoric acid)의 알코올 용액에 퍼짐(purging)시켜, 캄포르 산(Ia)의 모노 에스테르화는 (Ib)를 생산했다.
단계 IIa: 식 (Ib)의 카르복실 산 기능은, 본 기술 분야에서 알려진 통상적인 방법에 의하여, 식 (Ic)의 아민 기능으로 전환된다. 예를 들어, 디클로로메탄, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 클로로포름 또는 그의 혼합물과 같은 용매 중에서 옥살릴 클로리드 또는 티오닐 클로리드를 이용하여 산에서 산 클로리드로 첫번째 전환하는 것. 상기 반응은 0℃에서부터 환류 온도, 주로 0 ℃-100 ℃의 범위의 온도에서 수행된다. 산 클로리드는 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 또는 아미드를 제공하기 위한 수성 암모니아와 같은 유기 용매중의 암모니아로 처리되었다.
아미드는 종래의 호프만 조건(Hofmann conditions)하에서 아민으로 전환된다. 또한, 아민은 페닐요오도늄 비스(트리플루오로아세테이트)(PIFA) 또는 페닐요오도늄 디아세테이트(PIDA) 촉진된 아미드의 호프만 재배열에 의해 제조 될 수 있다.
대안적으로, 온도 범위 30-50℃에서 디클로로메탄, 클로로포름, 아세토니트릴 같은 용매 존재하에서, 산 조건하에서 NaN3 또는, 디페닐포스포릴 아지드(diphenylphosphoryl azide: DPPA)와 같은 아지드의 처리에 의해, 산은 아민으로 전환된다.
단계 IIb: 그렇게, 형성된 아민은 Boc, CBz, Fmoc 등과 같은 아민 보호기에 의해 보호된다.
대안적으로, 식 (Ic)의 Boc 보호된 아민은 J Org Chem., 1975, 40, 3354에 개시된 것과 같이 t-BuOH 중에서 테트라아세테이트 납(lead tetraacetate)에 의한 아미드의 산화적 재배열에 의해 제조된다.
단계 III: 0 ℃-70 ℃의 온도 범위에서, THF, 에테르 또는 그의 혼합물과 같은 불활성 용매에서 LiAlH4 , NaBH4 및 DIBAL-H와 같은 적합한 환원제를 이용한 식 (Ic)의 화합물의 환원은 식 (Id)의 알코올을 생성한다.
<반응식 III >
Figure 112016103424308-pct00233
반응식 III에서 개괄된 과정의 상기 반응은 다음 단계로 기재된다.
단계 I: 식 (Ie)의 화합물은 약 0 ℃-10 ℃에서, DCM, 테트라히드로푸란(THF), CHCl3 또는 유사한 것과 같은 불활성 용매 중에서, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘과 같은 유기 염기의 존재하에서, 메실화, 토실화 또는 할로겐화에 의해, 식 (Id)의 화합물의 히드록시기를 이탈기 L로 변형시키는 것에 의해 제조된다.
단계 IIa: 식 (II-1)의 화합물을 생산하기 위하여(R1은 이전에 정의된 바와 같다), 톨루엔, DMF, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N-메틸-2-피롤리돈, DMSO, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 그의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 및 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 수산화 나트륨, 포타슘 히드록시드, 알카리 토금속 히드록시드, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등과 같은 알칼리 카르보네이트와 같은 알칼리히드록시 염기의 존재하에서, 식 (Ie)의 화합물과 화학식 R1H의 화학식과의 결합은 식 (II-1)의 화합물을 생성하였다.
단계 IIb: 식 중 PG는 보호기인, 식 (II-1)의 화합물의 아민 탈보호기는 그의 염 또는 유리 염기 형태로 PG가 수소인 식 (II-1)의 화합물을 생성한다.
탈보호화는, 염산, 아세트 산, 트리플루오로아세트 산과 같은 산을 이용하는, 본 기술 분야에서 알려진 종래 방법에 의하여, 또는 -10 ℃ 내지 50 ℃의 범위의 온도에서, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 물 등과 같은, 또는 그의 혼합물과 같은 용매중에서, Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 니켈(Raney Nickel)과 같은 촉매를 이용한 수소화에 의해 수행될 수 있다.
단계 IIIa: 아지드화 반응은, 50-90 ℃에서 톨루엔, DMF, 디메틸아세트아민(dimethylacetamide: DMA), 테트라히드로푸란, N-메틸-2-피롤리돈, DMSO 또는 그의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서, 식 (Ie)의 화합물을 소듐 아지드와 반응하는 것에 의해 수행된다.
단계 IIIb: 그렇게, 형성된 아지드 화합물은 0 ℃ 내지 50 ℃의 범위의 온도에서, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 물 등 또는 그의 혼합물과 같은 용매의 존재하에서, Pd/C, Rh/C, Pt/C, 라니 니켈과 같은 촉매를 이용한 수소화에 의해서 식 (If)의 아민으로 환원된다.
단계 IVa: 0-10 ℃에서, DCM, THF, CHCl3 등은 불활성 용매 중에서, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘와 같은 유기 염기의 존재하에서, 단계 IIIb에서 제조된 아민은 X1 은 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는 할로겐이며; Y1은 SO2 또는 CO인 X1CH2(CH2)nCH2Y1X1과 반응된 후, 이후 메탄올, 에탄올과 같은 용매 중에서, NaOH, KOH, LiOH, 소듐 메톡시드, 소듐 에톡시드 같은 염기의 존재하에서 고리화에 의하여, PG는 보호기인 식 (II-2)의 화합물을 생성하였다.
단계 IVb: 아민 탈보호화는 염 또는 유리 염기 형태로 식 (II-2)의 화합물을 생산하기 위하여, 단계 IIb와 유사하게 수행된다.
단계 V: 80-100 ℃에서 DMF와 같은 비양성자성 용매의 존재하에, NaCN, KCN, CuCN 같은 시안화제(cyanating agent)로 식 (Ie)의 화합물을 처리하여, 식 (Ig)의 화합물을 생성하였다.
단계 VI: 히드록실아민(50 % 수성 용액)으로 처리된 식 (Ig)의 화합물은 아미드옥심(amidoxime)을 형성하고, 산성조건하에서 고리화되어 적절한 산과의 결합 후, PG는 보호기를 나타내는 식 (II-3)의 화합물을 생성하였다. 아민 보호화는, 그의 염 또는 유리 염기 형태에 있는 식 (II-3)의 화합물을 생상한다. 단계 IIb와 유사하게 수행되어.
식 (II-1), (II-2) 및 (II-3)의 화합물은, 반응식 I에서 나타낸 바와 같은, 식 (III)의 화합물로 처리되어, 식 (I)의 최종 화합물을 형성하였다.
<반응식 IV >
Figure 112011054747373-pct00014
반응식 IV에서 개괄된 과정의 상기 반응은 다음 단계로 기술된다.
단계 I: 반응식 II의 아민화 단계(amination step)에서 기술된 바와 같은, 식 (Ih)의 화합물의 아민화는 식 (II-4)의 화합물을 생성한다. 식 (Ih)의 화합물은 Liebigs Ann. 1996, 1941-1948에 기술된 방법에 따라 제조되었다.
단계 II: 단계 I에서 형성된 아민은, Boc, Cbz, Fmoc, 아세틸, 벤조일, 및 벤질 등과 같은 종래의 아민 보호기에 의하여 보호되고, 식 (Ii)의 화합물을 생성하였다. 상기 반응은 0℃-50℃의 범위의 온도에서, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필-에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘과 같은 유기 염기의 존재하의 DCM, THF, CHCl3 등과 같은 불활성 용매에서 수행될 수 있다.
단계 III: 락톤의 락톨로의 환원은, -78 ℃ 내지 70 ℃의 범위의 온도에서, THF와 같은 불활성 용매 중에서, LiAlH4, NaBH4 , LiBH4 , LiEt3BH로부터 선택된 적합한 환원제를 이용하여 수행되어, 식 (Ij)의 화합물을 생성하였다.
단계 IV: 락톨은, -10 내지 10 ℃의 온도에서, THF, DCM과 같은 불활성 용매에서 Et3SiH 및 BF3, Et2O를 이용하여, 탈산소화되어 식 (II-5)의 시클릭 에테르로되었다. 아민 보호된 락톨(Amine protected lactol)은, 염 또는 유리 염기 형태에 있는 식 (II-5)의 화합물을 생산하기 위하여, 반응식 III의 탈보호화 단계와 유사하게 보호기가 제거된다. 보호기가 아세틸이라면, 그것은 Org. Lett., 2009, 11 (2), 433-436에 개시된 방법에 의해 보호기가 제거된다.
식 (II-4) 및 (II-5)의 화합물은, 식 (I)의 최종 화합물을 형성하기 위하여, 반응식 I에서 보여진 바와 같은, 식 (III)의 화합물로 처리되었다.
<반응식 V>
Figure 112011054747373-pct00015
반응식 V에서 개괄된 과정의 상기 반응은 다음 단계로 기술된다.
단계 I: 반응식 II의 아민화 단계에서 기술된 것과 같은 식 (Ik)의 화합물의 아민화는 식 (II-6)의 화합물을 생성한다. Liebigs Ann. 1996, 1941-1948에 개시된 방법에 따라 준비된 식 (Ik)의 화합물.
단계 II: 이미드의 아민으로의 환원은, 0℃-70℃의 범위의 온도에서, THF와 같은 불활성 용매에서, LiAlH4, NaBH4, LiBH4, LiEt3BH로부터 선택된 적합한 환원제를 이용하여 수행되어, 식 (II-7)의 화합물을 생성하였다. 반응식 I에서 보여진 바와 같은, 식 (III)의 화합물로 처리되어, 식 (II-6) 및 (II-7)의 화합물은 식 (I)의 최종 화합물을 형성하였다.
<반응식 VI>
Figure 112011054747373-pct00016
반응식 VI에서 개괄된 과정의 상기 반응은 다음 단계로 기술된다.
단계 Ia: 에스테르기의 가수분해 후, 산을 생산하기 위하여 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산 또는 그의 혼합물과 같은 용매 중에서, NaOH, KOH와 같은 적합한 염기의 존재하에서 수행된다.
단계 Ib: 상기 산은 테트라히드로푸란, 디클로메탄, 톨루엔 등과 같은 적절한 용매 중에서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(DCC), l-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드(EDCI), 카르보닐디이미다졸 (CDI) 등과 같은 결합제(coupling agents)를 이용하여 적절한 아미독심과 결합되고, 그후 환류되는 톨루엔(refluxing toluene) 중의 촉매적인 양의 산의 존재하에서 고리화가 되어, 식 (II-8)의 화합물로 된다.
식 (II-8)의 화합물은 반응식 I에서 보여진 바와 같은, 식 (III)의 화합물로 처리되어, 식 (I)의 최종 화합물을 형성하였다.
<반응식 VII >
Figure 112011054747373-pct00017
반응식 VII에서 개괄된 과정의 상기 반응은 다음 단계로 기술된다.
단계 I: 산 (Ib)는 반응식 VI에 나타낸 바와 같이, 식 (II)의 화합물로 전환된다.
단계 II: 식 (I)의 화합물의 에스테르기의 가수분해 후, 반응식 II의 아민화 단계에서 나타낸 것과 같은 아민화되어, 식 (II-9)의 화합물을 생성한다.
식 (II-9)의 화합물은 반응식 I에서 보여진 바와 같은, 식 (III)의 화합물에 의해 처리되어, 식 (I)의 최종 화합물을 생성하였다.
<반응식 VIII>
Figure 112011054747373-pct00018
반응식 VIII에서 개괄된 과정의 상기 반응은 다음 단계로 기술된다.
단계 I: 화학식(Ib)의 화합물의 카르복실 산 기능은, 에스테르 존재하에서, 보란-디메틸술파이드 복합체에 의해 선택적으로 환원되어, 식 (Im)의 알코올을 생산한다.
단계 II: 알코올(Im)의 알데히드로의 산화는, 피리디늄 클로로크로메이트, 존스 시약, 콜린스 시약, 데스-마르틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)과 같은 산화제에 의해서 또는 옥살릴 클로리드로 활성화된 DMSO(Swern oxidation)에 의하여 수행되어, 식 (In)의 알데히드를 생성하였다. 반응은 -78℃ 내지 실온의 범위의 온도에서, DCM, THF 등과 같은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.
단계 III: 식 (In)의 알데히드로부터 식 (Io)의 알켄은 위티그 반응 조건(Wittig reaction conditions)에 의해서 제조되었다. 반응은, 소듐 히드리드의 존재하에서, 0 ℃ 내지 실온의 온도에서, DCM, THF 등과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다.
단계 IVa: 식 (Io)의 알켄은, 실온에서부터 사용된 용매의 환류 온도의 온도에서, THF, MeOH, 에틸아세테이트 등과 같은 적합한 용매중의 수소 존재하에서, Pd/C, 라니 니켈과 같은 환원제에 의해 환원되었다.
단계 IVb: 상기 환원된 화합물의 탈보호화는, 본 기술 분야에서 알려진 종래의 방법을 이용하여 수행되는데, 예를 들어, 염산, 트리프루오로아세트 산과 같은 산에 의해서나 또는 실온에서부터 사용된 용매의 환류 온도의 범위의 온도에서, THF, MeOH, 에틸아세테이트 등과 같은 적합한 용매 중에서, 촉매량의 수소화 조건(catalytic amount hydrogenation conditions)에 의해서 수행된다.
단계 V: 식 (Ip)의 화합물은 단계 I에 기재된 바와 같은, 식 (Iq)의 알코올로 환원된다.
단계 VI: 식 (Ir)의 화합물은, 0 ℃-10 ℃에서, DCM, THF, CHCl3 등과 같은 불활성 용매 중에서, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, N-메틸피롤리딘과 같은 유기 염기의 존재하에, 메실화, 토실화 또는 할로겐화에 의해, 식 (Iq)의 화합물의 히드록시기를 이탈기 L로 전환함으로써 준비된다.
단계 VII: 식 (Is)의 화합물을 생산하기 위하여, 톨루엔, DMF, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, N-메틸-2-피롤리돈, DMSO, 디클로로에탄, 클로로포름 또는 그의 혼합물으로부터 선택된 용매중에서, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 수산화 나트륨, 포타슘 히드록시드, 알카리 토금속 히드록시드와 같은 알칼리 히드록시드, 포타슘 카르보네이트, 세슘 카르보네이트 등과 같은 알칼리 카르보네이트와 같은 염기의 존재중에서, 식 (Ir)의 화합물과 화학식 R1H의 화합물과의 결합은 식 (Is)의 화합물을 생성하였다. 상기 반응은 0 ℃에서부터 환류 온도, 주로 0 ℃- 150 ℃의 온도에서 수행된다.
단계 VIII: 식 (Is)의 화합물의 에스테르기의 가수분해 후, 반응식 II의 아민화 단계에서 나타낸 것과 같은 아민화에 의하여, 식 (II-10)의 화합물을 생성한다.
식 (II-10)의 화합물은 반응식 I에서 보여진 바와 같은, 식 (III)의 화합물로 처리되어, 식 (I)의 최종 화합물을 생성하였다.
<반응식 IX >
Figure 112011054747373-pct00019
반응식 IX에서 개괄된 과정의 상기 반응은 다음 단계로 기술된다.
단계 I: 식 (Im)의 화합물은 반응식 III의 단계 I과 유사하게 준비될 수 있다.
단계 II: 반응식 III의 단계 II에 따라서, 식 (It)의 화합물을 화학식 R1H의 화합물과 결합하여 식 (Iu)의 화합물을 생성하였다.
단계 III: 식 (Iu)의 화합물의 에스테르기의 가수분해 후, 반응식 II의 아민화 단계에서 개시된 것과 같은 아민화에 의하여, 식 (II-11)의 화합물을 생성한다.
식 (II-11)의 화합물은 반응식 I에서 보여진 바와 같은, 식 (III)의 화합물로 처리되어, 식 (I)의 최종 화합물을 형성하였다.
하기에 주어진 실시예는 단지 설명의 방법에 의해 제공되므로, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것으로 이해되서는 안된다.
중간체-1: (1S,3R)- 메틸 3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-2,2,3- 트리메틸 시클로펜탄카르복실레이트
Figure 112011054747373-pct00020
상기의 중간체는 다음 방법에 의해 준비되었다.
단계 I: 메탄올 30 mL 중의 (1R,3S)-(+)-캄포르 산(5 g, 25 mmol)의 교반된 용액에, 무수 HCl을 실온에서 2 h 동안 조금씩 흘렸다(bubbled). 메탄올은 증발되었으며, 잔여물들은 5 % 소듐 비카르보네이트 용액과 거품(effervescence)이 멈출 때까지 혼합되었으며, 그 후 5 % 수산화 나트륨이 첨가되었다. 디에스테르 부산물은 디이소프로필 에테르에 의한 추출에 의하여 제거되었다. 상기 수성 층은 10 % HCl로 산성화되었고, 디이소프로필 에테르로 추출되었다. 상기 조합된 에테르 추출물은 무수 소듐 술페이트상에서 건조되었고, 증발되어 83 % 수율로 (1R,3S)-3-(메톡시카르보닐)-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실산 (4.38 g)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 (s, 3H), 1.25 (s, 6H), 1.53-1.55 (m, 1H), 1.80- 1.84 (m, 1H), 2.19-2.22 (m, 1H), 2.25-2.57 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H); 3.70 (s, 3H); m/z (M+l): 214.
단계 II: DCM 및 옥살릴 클로리드 (2.1 mL, 24.9 mmol)의 18mL 중의 (1R,3S)-3-(메톡시카르보닐)-1,2,2-트리메틸 시클로펜탄카르복실 산 (4.1 g, 19.2 mmol)의 용액에, DMF 두 방울을 첨가하였다. 상기 용액은 -15 ℃에서 5시간 동안 교반되었다. 모든 휘발성 물질은 질소 기체를 통과시켜서 제거되었다. 잔여물들은 THF에 용해되었고, 상기 용액을 -30 ℃로 유지된 NH3 가스로 포화된 무수 아세토니트릴의 80mL에 한 방울씩 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 다시 15분에 걸쳐 교반되었고, 휘발성 물질은 감압조건하에서 제거되었다. 잔여물들은 고온의 에틸 아세테이트중 취하여졌고, 상기 용액은 여과되었고; 용매의 증발 후에 얻어진 조 생산물(crude product)은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 84 % 수율로 메틸 (1S,3R)-3-카르바모일-2,2,3-트리메틸 시클로펜탄카르복실레이트 (3.45 g)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.45-1.48 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 1H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.35-2.43 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 5.60 (d, J=37.96, 2H) ; m/z (M+l): 213.
단계 III: t-부탄올 12 mL 중의 메틸(1S,3R)-3-카르바모일-2,2,3-트리메틸시클로펜탄카르복실레이트(2.6 g; 12.2 mmol)의 교반된 용액에, 스타닉 클로리드(stannic chloride) 0.2 mL를 첨가한 후 테트라아세테이트 납 (7.02 g, 15.86 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 24 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 상기 용매는 감압하에서 증발되었으며; 잔여물들은 디에틸 에테르중 취하여졌고, 10 % K2CO3 용액으로 세척되었다. 상기 에테르 추출물은 농축되었고, 조 생산물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 74 % 수율로 메틸 (1S,3R)-3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-2,2,3-트리메틸시클로펜탄카르복실레이트 (2.58 g)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.72-2.76 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.73 (bs, IH); m/z (M+l): 285.
중간체-2: t-부틸(1R,3S)-3-( 히드록시메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸 카르바메이트
Figure 112011054747373-pct00021
THF (50mL) 및 물 (5 mL) 중의 메틸 (1S,3R)-3-[(t-부톡시카르보닐)아미노]-2,2,3-트리메틸 시클로펜탄카르복실레이트(2.38 g, 8.3 mmol)의 현탁액에, NaBH4 (2.52 g, 66.8 mmol)을 3시간에 걸쳐 참가하였다. 반응 혼합물은 24시간 동안 환류하에서 가열되었다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 유기층은 분리되었고 무수 Na2SO4 상에서 건조되었다. 용매는 증발되어, 흰 고체로서 93% 수율로 t-부틸 [(1R,3S)-3-(히드록시메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸]카르바메이트 (2 g)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.52 (m, 1H), 1.82-1.96 (m, 4H), 3.53-3.57 (dd, J=7.8 & 17.7 Hz,1H), 3.70-3.74 (dd, J=5.4 & 10.2 Hz, 1H), 4.63 (bs, 1H); m/z (M+1): 258.
중간체-3:((1S,3R)-3-(t- 부톡시카르보닐아미노 )-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸메탄술포네이트
Figure 112011054747373-pct00022
0 ℃에서 유지된 디클로로메탄 30 mL 중의 t-부틸 [(1R,3S)-3-(히드록시메틸)-1,2,2-트리메틸 시클로펜틸]카르바메이트 (2.0 g, 7.78 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (5.4 mL, 38.9 mmol)이 첨가되었다. 이 반응 혼합물에, 메탄술포닐 클로리드 (1.91 mL, 23.3 mmol)가 30분에 걸쳐 한 방울씩 첨가되었고, 2시간 동안 계속하여 교반되었다. 그 후에, 상기 반응 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축 및 건조되어 밝은 노란색의 끈적거리는 조 덩어리(light yellow colored crude sticky mass)가 생성되었고, 이것은 컬럼 클로마토그래피에 의해 정제되어, 황백색 고체(off-white solid)로서 76 % 수율로, 메탄술폰 산 (1S,3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-2,2,3-트리메틸-시클로펜틸메틸 에스테르 (2.01 g)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.49(m, 1H), 1.85-2.04 (m, 3H), 2.20-2.24 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 4.10-4.15 (dd, J=8 & 9.24 Hz, 1H), 4.24-4.29 (dd, J=6.44 & 9.52 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H); m/z (M-55): 280.1; [α]D+36.3° (C, 1.0, 메탄올).
중간체-4: t-부틸(1R,3S)-3-( 아지도메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸 카르바메이트
Figure 112011054747373-pct00023
DMF (20 mL) 중의 중간체-3 (1.48 g, 4.41 mmol)의 용액에, NaN3 (0.57 g, 8.82 mmol)가 첨가되었고, 온도를 60 ℃로 유지하면서, 12시간 동안 N2 분위기하에서 교반되었다. 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 물(100 mL)로 희석되었고, 에틸 아세테이트(2x100 mL)로 추출되었다. 에틸 아세테이트층은 조합되고 물, 염수로 세척되고, 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되어 아지드 0.65g을 얻었다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.8 (s, 3H), 0.9(d, 3H), 1.15(s, 3H), 1.43(s, 9H), 1.68-1.80(m, 1H), 1.90-2.04 (m, 4H), 3.15-3.20 (dd, J=8.64 & 8.88,1H), 3.31-3.42(dd, J=5.4 & 5.56, 1H), 3.08-3.41(m, 2H), 4.51(s, 1H).
중간체-5: t-부틸[(1R,3S)-3-( 아미노메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸 ] 카르바메이트
Figure 112011054747373-pct00024
상기 중간체 (4) 아지드(0.65 g)는 에틸 아세테이트에 용해되었고, 5 % Pd/C (85 mg)가 첨가되었고, 50 psi에서 1시간 동안 수소화되어, 반-고체로서 아민 0.6 g을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 400 MHz δ 0.69 (s, 3H), 0.98(d, 3H), 1.22(s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.71-1.78(m, 4H), 1.93-1.98(m, 1H), 2.45-2.76 (m, 2H), 6.37 (bs, 2H); m/z(M+H): 257.2.
중간체-6:(1S,3R)-3- 부톡시카르보닐 )아미노]-2,2,3- 트리메틸 시클로펜탄카르복실산
Figure 112011054747373-pct00025
메탄올 중의 중간체-1의 용액에, NaOH 용액이 첨가되었고, 3시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 농축되고, 0.1 N HCl로 산성화되었고 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출되었다. 조합된 에틸 아세테이트 층은 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.93 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.72-2.76 (m, 1H), 4.73 (bs, 1H); m/z(M-H): 270.1.
중간체-7: t-부틸 [(1S,3S)-3-( 시아노메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸 ] 카르바메이트
Figure 112011054747373-pct00026
DMF 70 mL 중의 NaCN (1.18 g, 0.0287 mol) 혼합물에, 중간체-3 (4.18 g, 0.0124 mol)이 첨가되었고, 여섯 시간 동안 80-85 ℃로 가열되었다. 반응이 완료된 후에, 그것은 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었고, 유기층은 분리되었다. 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 회전농축기(rotavapor)에서 농축되어, 갈색의 끈적이는 덩어리를 생산하였고, 이것은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 1.75g, 황백색 고체; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.81(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.01-2.22 (m, 5H), 2.33-2.39 (dd, J=4.88 Hz & J= 4.68 Hz,1H), 2.38-2.41 (m, 1H), 4.47(m, 1H). m/z(M-l): 265.2.
중간체-8: 메틸 (1R,3S)-3-[( tert - 부톡시카르보닐 )아미노]-2,2,3- 트리메틸 시클로 펜탄카르복실레이트
단계 1의 (1S, 3R)(-)캄포르 산)으로부터 시작되어, 중간체 1과 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00027
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 (s, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.8-1.9 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.72-2.76 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.73 (bs, 1H); m/z (M+1): 285.
중간체-9: t-부틸[(1S,3R)-3-( 히드록시메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸 ] 카르바메이트
중간체 8에서 시작되어 중간체 2와 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00028
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (s, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.52 (m, 1H), 1.81-1.89 (m, 1H), 1.96-2.01(m, 3H), 3.53-3.57 (dd, J=7.8 Hz & 17.7 Hz,1H), 3.71-3.74 (dd, J=5.4 & 10.2 1H), 4.62 (bs, 1H); m/z (M+1): 258.
중간체-10: 메탄술폰 산 (1R,3S)-3-t- 부톡시카르보닐아미노 -2,2,3- 트리메틸 -1- 시클로펜틸메틸 에스테르
중간체 9로부터 시작되어 중간체 3과 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00029
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (s, 3H), 1.06 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.49(m, 1H), 1.85-2.04 (m, 3H), 2.16-2.24 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 4.10-4.15 (dd, J=8 & 9.24, 1H), 4.25-4.29 (dd, J=6.44 & 9.52,1H), 4.48 (s, 1H).
중간체-11: t-부틸 [(1S,3R)-3-( 아지도메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸 ] 카르바메이트
중간체 10으로부터 시작되어 중간체 4와 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00030
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.8 (s, 3H), 0.9(d, 3H), 1.15(s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.68-1.80(m, 1H), 1.90-2.04 (m, 4H), 3.08-3.41 (m, 2H), 4.51 (s, 1H).
중간체-12: t-부틸[(1S,3R)-3-( 아미노메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸 ] 카르바메이트
중간체 11로부터 시작되어 중간체 5와 유사하게 제조되었고, 정제 없이 그 자체로 이용되었다. m/z(M+H): 257.2.
Figure 112011054747373-pct00031
중간체-13: (1R,3S)-3-[(t- 부톡시카르보닐 )아미노]-2,3,3- 트리메틸 시클로펜탄카르복실 산
Figure 112011054747373-pct00032
중간체 8로부터 시작되어 중간체 6과 유사하게 제조되었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.82-1.89 (m, 1H), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.72-2.76 (m, 1H), 4.73-4.75 (bs, 1H); m/z(M-H): 270.1.
중간체-14:t-부틸 [(1S,3S)-3-( 시아노메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸 ] 카르바메이트
중간체 10으로부터 시작되어 중간체 7과 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00033
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.81(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.43 (s, 9H), 2.01-2.22(m, 5H), 2.33-2.39(dd, J=4.88 Hz & J= 4.68 Hz,1H), 2.38-2.41 (m, 1H), 4.47(m, 1H). m/z(M-l): 265.2.
중간체-15: (1S,5R)-1-아미노-3,5,8,8- 테트라메틸 -S- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -2,4-디온
Figure 112011054747373-pct00034
단계 1: (1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-( 메틸카르바모일 ) 시클로펜탄카르복실 산
Figure 112011054747373-pct00035
40% 수성 메틸아민 (70 mL) 및 캄포릭 무수물(camphoric anhydride)(5 g)의 혼합물은 실온에서 30분에 걸쳐 교반되었다. 여기에, N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (DMAP) (0.67 g, 5.4 mmol)이 첨가되었고, 추가로 24시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 실온까지 냉각되게 하였고, 0-5℃에서, 농축된 HCl(con. HC)로 산성화되었다. 형성된 백색 침전물은 여과되었고, 건조되었다 (5.2 g). m/z(M+H): 214.1.
단계 2: (1R)-l,3,8,8- 테트라메틸 -3- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -2,4- 디온
Figure 112011054747373-pct00036
에틸 아세테이트 중의 단계 1 중간체 (4.5 g, 21 mmol)의 용액에, 아세틸 클로리드 (5.25 mL, 73 mmol)가 첨가되었고, 24시간 동안 환류되었다. 반응 후에, 에틸 아세테이트는 감압하에서 제거되었고, 조 물질(crude material)은 에틸 아세테이트 및 헥산을 이용하여, 컬럼에 의해 정제되었다. (3.7 g) 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.8(s, 3H), 0.9(s, 3H), 1.1(s, 3H), 1.60-1.61(m, 1H), 1.71-1.83(m, 1H), 1.88-1.95(m, 1H), 2.11-2.2(m, 1H), 2.65(d, 1H), 2.9 l(s, 3H). m/z(M+H): 196.1.
단계 3: (1R,5R)-3,5,8,8- 테트라메틸 -2,4- 디옥소 -3- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -1- 카르복실 산
Figure 112011054747373-pct00037
N2 분위기하에서 -95 ℃에서 유지된, THF 중의 단계 2 중간체 (2 g, 10.2 mmol)의 용액에, 시클로헥산 (9.5 mL, 13.3 mmol)중의 1.2N Sec.BuLi이 첨가되었다. -95 ℃에서 15분간 교반 후에, 드라이 아이스(2 g)의 작은 조각들이 첨가되었고, 반응 혼합물은 물(3 mL)로 반응이 정지될 때까지(quenching) 이 온도에 유지되었다. 여기에, 5 % NaHCO3 용액 (100 mL) 및 디에틸 에테르 (50 mL)가 첨가되었고, 상기 수성 층은 분리되었고, pH 2까지 KHSO4로 산성화되었다. 이것은 디에틸 에테르로 재차 추출되었고, 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었다. (1.85 g). 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.0(s, 3H), 1.1(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.88- 1.98(m5 2H), 2.64-2.72(m, 1H), 2.8(m, 1H), 3.13(s, 3H). m/z(M-H): 238.
단계 4: (1S,5R)-3,5,8,8- 테트라메틸 -2,4- 디옥소 -3- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 - 1- 카르복사미드
Figure 112011054747373-pct00038
티오닐 클로리드중의 단계 3 중간체의 용액은 2시간 동안 환류되었다. 그 후에, 티오닐 클로리드는 증류에 의해 완전히 제거되었다. 잔여물은 디클로로메탄에 용해되었고, 0 ℃ 온도를 유지하면서, 23 % 수성 NH3 (40 mL)가 첨가되었다. 반응은 다시 2시간 동안 교반되었고, 디클로로메탄으로 희석되었다. 유기층은 분리되었고, 물 및 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4로 건조되었고, 농축되어 밝은 갈색 고체(2.69 g)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.95(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.88-1.94(m, 2H), 1.97-2.02(m, 1H), 2.88-2.94(m, 1H), 3.13(s, 3H), 5.8-6.1(d, 1H). m/z(M+H): 239.1.
단계 5 : (1R, 5R)-1-아미노-3,5,8,8- 테트라메틸 -3- 아자비오시클로[3.2.1]옥탄 -2,4-디온
Figure 112011054747373-pct00039
단계 4 중간체 (2.5 g)은, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 물이 각각 1:1:0.5의 비율인 20mL 용매 혼합물에 용해되었다. 여기에, PIFA (6.3 g, 14.6 mmol)가 첨가되었고, 45 ℃온도에서 5시간 동안 교반되었다. 반응은 추가적으로 실온에서 8시간 동안 교반되었다. 과량의 PIFA는 70 ℃에서 10분에 걸쳐 가열하여 분해되었다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 묽은 염산으로 산성화되었고, 디에틸 에테르로 세척되었다. 수성 층은 분리되었고, NaHCO3로 염기성화되었고, 디클로메탄으로 추출되었고, 물 및 염수로 세척되었고, 건조되었고, 및 농축되었다. 조물질은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 1.5g의 고체를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.76(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.77-1.97(m, 4H), 3.1l(s, 3H). m/z(M+H): 211.
중간체-16: (1S,5R)-3,5,8,8-테트라메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-1-아민
Figure 112011054747373-pct00040
O ℃에서 건조 THF 중의 리튬 알루미늄히드리드의 교반된 현탁액에, THF 중의 중간체 15의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응이 완료 후에 (TLC에 의해 관찰된다), 물이 첨가되었고, 분리된 침전물은 여과되어 제거되었다. 여과물은 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출되었다. 에틸 아세테이트층은 함께 조합하였고, 무수 Na2SO4로 건조되었고, 여과되어 농축되었다. 순수 생산물 65 mg이 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 조 물질의 정제에 의하여 수득되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.8(s, 3H), 0.9(s, 6H), 1.21-1.29(m, 4H), 1.67-1.72(m, 1H), 1.83-1.9(m, 1H), 2.19-2.2(d, J=10.8 Hz, 1H), 2.29(s, 3H), 2.32(d, J=10.84 Hz, 1H), 2.39(s, 2H). m/z(M+H): 183.1.
중간체-17: (1R, 5R)- 1-아미노 -5,8,8- 트리메틸 -3- 옥사비시클로[3.2.1]옥탄 -2-온
Figure 112011054747373-pct00041
단계 1: (1S,5R)-5,8,8-트리메틸-2-옥소-S-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-카르복실 산
이 중간체는 문헌 과정(Liebigs Ann. 1996, 1941-1948)을 이용하여, (+)캄포릭 무수물로부터 시작하여 준비되었다.
Figure 112011054747373-pct00042
녹는점 243 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.93(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.78-1.98(m, 3H), 2.31-2.39(m, 1H), 3.93(d, J= 10.84 Hz, 1H), 4.17(d, J=10.88 Hz, 1H) 12.77(bs, 1H); m/z(M-H): 211.
단계 2: (1S,5R)-5,8,8- 트리메틸 -2-옥소-3- 옥사비시클로[3.2.1]옥탄 -1- 카르복사미드
Figure 112011054747373-pct00043
디클로로메탄(0.7 g, 3.29 mmol)중의 단계 1 중간체의 용액에, 옥살릴 클로리드 (0.32 mL, 3.62 mmol)이 첨가되었고, -10 ℃에서 2시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 N2 가스 퍼짐(purging)에 의해 제거되었다. 잔여물은 25 mL 디에틸 에테르에 용해되었고, 여기에 23% 수성 암모니아 25mL이 첨가되었다. 반응 혼합물은 2시간 동안 교반되었고, 디클로로메탄(2x100 mL)로 추출되었다. 유기층은 염수와 조합, 세척되었고, Na2SO4로 건조되어, 농축되었다. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.93(s, 6H), 1.15(s, 3H), 1.88-2.05(m, 3H), 2.73- 2.82(m, 1H), 3.97(d, J=10.9 Hz,1H), 4.17(d, J=10.9 Hz, 1H), 5.85(bs, 1H), 6.25(bs, 1H); m/z(M+H): 212.3.
단계 3: (1R,5R)-1-아미노-5,8,8- 트리메틸 -3- 옥사비시클로[3.2.1]옥탄 -2-온
Figure 112011054747373-pct00044
단계 2 중간체 (0.4 g, 1.89 mmol)는 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 물이 각각 1:1:0.5의 비율인 5 mL 용매 혼합물에 용해되었다. 여기에, PIFA (1.14 g, 2.65 mmol)이 첨가되었고, 45 ℃를 유지하면서 5시간 동안 교반되었다. 반응은 추가적으로 실온에서 8시간 동안 교반되었다. 과량의 PIFA는 70 ℃에서 10분간 가열되어 분해되었다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 묽은 HCl로 산성화되었고, 디클로로메탄으로 세척되었다.
수성 층은 분리되었고, NaHCO3로 염기성화되었고, 디클로로메탄으로 추출되었고, 물, 염수로 세척되었고, 건조되었고, 농축되었다. 조 물질은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 고체 0.26 g을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.9(s, 3H), 0.93(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.77-1.93 (m,3H), 2.06-2.12(m, 1H), 3.89(d, J= 10.76 Hz, 1H), 4.09(d, J=10.72 Hz, 1H); m/z(M+H): 184.1.
중간체-18: 1R,5R)-5,8,8- 트리메틸 -3- 옥사비시클로[3.2.1]옥탄 -1-아민
Figure 112011054747373-pct00045
단계 1: N-[(1R,5R)-5,8,8- 트리메틸 -2-옥소-3- 옥사비시클로[3.2.1]옥트 -1-일] 아세타마이드
Figure 112011054747373-pct00046
0 ℃로 유지된 디클로로메탄의 5mL 중의 중간체 17의 교반된 용액에, 트리에틸아민(0.34 mL, 2.4 mmol)이 첨가되었다. 이 반응 혼합물에, 아세틸 클로리드(0.17 mL, 2.4 mmol)가 15분에 걸쳐 첨가되었고, 추가로 1시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 상기 반응 혼합물은 디클로로메탄 및 물로 희석되었다. 유기층은 분리되었고, 무수 Na2SO4상에서 건조되었다. 용매는 증발되었고, 황백색 고체 생산물 0.17 g을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.91(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.0(s, 3H), 1.81-1.90(m, 1H), 1.96-2.29(m, 2H), 2.1(s, 3H), 3.1-3.2(m, 1H), 3.95 (d, J=10.84 Hz, 1H), 4.08(m, J-9.72 Hz, 1H), 5.96(bs, 1H). m/z(M+H): 226.2.
단계 2: N -[(1R,5R)-2-히드록시-5,8,8- 트리메틸 -3- 옥사비시클로[3.2.1]옥트 -1-일] 아세타마이드
Figure 112011054747373-pct00047
건조 THF 중의 리튬 알루미늄히드리드 (0.253 g, 6.6 mmol)의 현탁액에, THF 2 mL 중의 단계 1 중간체가 실온에서 한 방울씩 첨가되었고, 30분동안 교반되었다. 완료후에, 0 ℃ 아래의 온도로 유지하면서 물을 몇 방울에 의하여, 반응 혼합물은 반응이 정지되었고, 백색 침전물이 형성될 때까지 교반되었다. 반응물은 여과되었고, 얻어진 잔여물은 에틸 아세테이트로 세척되었다. 여과액은 무수 Na2SO4로 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 조 물질은 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 부분입체이성질체(diastereomeric) 혼합물의 한 쌍이 생성되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.8l(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.68-1.92(m, 3H), 2.03(s, 3H), 2.34-3.36(m, 0.25H), 2.75-2.81(m, 0.75H), 3.06 (d, J= 10.8Hz, 0.25H), 3.21(d, J=11.32 Hz, 0.75H), 3.74(d, J= 11.32 Hz, 0.75H), 3.95(d, J=10.70 Hz, 0.25H), 5.2(d, J=6.4 Hz, 0.75H), 5.34(s, 0.25H), 5.50(bs, 1H), 5.73(d, J= 6.6 Hz, 1H). m/z(M+59; -ve 모드): 286.2.
단계 3: N-[(1R,5R)-5,8,8- 트리메틸 -3- 옥사비시클로[3.2.1]옥트 -1-일] 아세타마이드
Figure 112011054747373-pct00048
질소 분위기하에서 건조 디클로로메탄(5 mL) 중의 단계 2 중간체 (0.2 g, 0.88 mmol) 교반된 용액에, 0 ℃에서 Et3SiH (0.84 mL; 5.28 mmol)가 첨가되었다. 여기에, 보론 트리플루오리드 에테레이트(boron trifluoride etherate) (0.33 mL, 2.6 mmol)가 10분에 걸쳐 한 방울씩 첨가되었다. 교반은 실온에서 5시간 동안 계속되었다. 완료 후에, 반응 혼합물은 포화된 NaHCO3에 의해 반응이 정지되었고, 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기층은 분리되었고, 무수 NaHCO3 용액으로 건조되었다. 디클로로메탄층은 감압하에서 농축되어, 표제 화합물 165mg을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.78(s, 3H), 0.89(s, 3H), 1.1(s, 3H), 1.60-1.64(m, 1H), 1.72-1.78(m, 2H), 1.85(s, 3H), 2.60-2.67(m, 1H), 3.06(d, J= 10.96 Hz, 1H), 3.67(d, J= 10.92 Hz, 1H), 3.78(d, J=10.48 Hz, 1H), 3.92(d, J= 10.48 Hz,1H) 5.16(bs, 1H). m/z(M+1): 212.2.
단계 4: (1R-5R)-5,8,8- 트리메틸 -3- 옥사비시클로[3.2.1]옥탄 -1-아민
Figure 112011054747373-pct00049
0 ℃에서 유지된, 건조 THF 및 피리딘(0.37 mL, 47 mmol) 3 mL 중의 단계 3 중간체 (0.165 g, 0.78 mmol) 용액에, 옥살릴 클로리드가 교반되면서 첨가되었다. 30분후에, 프로필렌 글리콜(0.46 mL, 63 mmol)이 상기 반응 혼합물에 첨가되었고, 반응물은 실온으로 덥혀졌다. 반응 혼합물은 에틸 알코올을 첨가한 후에, 농축되었다. 잔여물은 1N HCl 및 tert-부틸 에테르 사이에 분배되었다. 수성 층은 분리되었고, 4N NaOH로 염기성화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 에틸 아세테이트 층은 분리되었고, 건조되어 농축되었다. 조 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에서 이용되었다. m/z (M+1): 170.2.
중간체-19: (1S,5S)-5,8,8- 트리메틸 -3- 옥사비시클로[3.2.1]옥탄 -1-아민
(1S,3R)(-)캄포르 산 m/z(M+1): 170.2로부터 시작되어, 중간체 17과 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00050
중간체-20: (2S,4S)-1-( 클로로아세틸 )-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00051
이 중간체는 문헌 과정(Bioorganic Medicinal Chemistry 2008, 16, 4093-4106; WO2007/113634 및 US2007/0112059)을 이용하여 트란스-4-히드록시프롤린으로부터 시작되어 백색 고체로 제조되었고, mp 139-141 ℃; IR cm-1: 3031, 3007, 2962, 2241, 1679, 1407, 1280, 1225, 1076, 860이며; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm (3:1 두개의 로토머(rotomers)의 혼합물) 2.25-2.5 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.55- 4.3(m, 2H), 4.96(d, 0.8H, J=9.2 Hz), 5.07 (d, 0.2H, J=9.2 Hz), 5.45 (d, 0.8H, J=51.5 Hz), 5.41 (d, 0.2H, J=51.5 Hz); m/z (M+18): 208; [α]D -120.6 ° (C, 1.0, 메탄올).
중간체-21: (2S)-1-( 클로로아세틸 ) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00052
이 중간체는 문헌 과정(Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 2774-2789)을 이용하여 L-프로린으로부터 황백색 고체(off-white)로 제조되었고; mp 53-57 ℃이며; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm (트랜스/시스 아미드 로토머의 4 대 1 혼합물) 2.10-2.40 (m, 4H), 3.55-3.66 (m, 1H), 3.66-3.79 (m, 1H), 4.03-4.21 (m, 0.4H, CH2Cl), 4.09 (s, 1.6H, CH2Cl), 4.76 (m, 0.8H, CHCN), 4.87 (dd, 0.2H, J= 7.4 및 2.2 Hz, CHCN); m/z (M+18): 190; [α]D-150.31°(C, 1.0, 메탄올).
중간체-22: (2S,4R)-1-( 클로로아세틸 )-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00053
이 중간체는 Tetrahedron letters 1998, 39, 1169-1172 및 WO2007/113634에 나타내진 과정에 따라 제조되었다. 녹는점: 97-100 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 2.44-2.57(m, 1H), 2.77-2.83(m, 1H), 3.55-4.4(m, 4H), 4.81(t, J=8.3 Hz, 0.8H), 5.01(t, J=8.36 Hz, 0.2H) 5.35(d, J=51.3 Hz, 0.2H), 5.38(d, J= 51 Hz, 0.8H); m/z (M+18): 190; [α]D -153.39°(C, 1.0, methanol), m/z (M+18): 208.1
실시예 1: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-
1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00054
단계 1: tert -부틸 (1R,3S)-3-((1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸 시클로펜틸카르바메이트 :
Figure 112011054747373-pct00055
DMF 5 mL 중의 1H-1,2,4-트리아졸(0.232g, 3.36 mmol) 및 K2CO3(0.556 g, 4.03 mmol)의 현탁액에, 중간체 3(1.01 g, 3.02 mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 80-85 ℃에서 5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 되게하고, 물로 희석되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 물로 세척되었고, 무수 Na2SO4로 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 조 생산물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 백색 고체로 표제 화합물 135 mg을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3): 400MHz δ 0.91 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.31 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.45 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.40 (m, 1H), 3.95-4.01 (dd, J=10.3& 13.2 Hz, 1H), 4.23-4.28 (dd, J=4.76 & 13.4 Hz,1H), 4.48 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.05 (s, 1H); m/z (M+1): 309.2.
단계 2:(1R,3S)-3-((1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜탄아민 히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00056
에틸 아세테이트 (2 mL) 중의 포화된 HCL 용액이 0 ℃에서 에틸 아세테이트 중의 단계 1 중간체 (0.13O g, 0.422 mmol) 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 제거되었고, 원하는 생산물 90 mg을 생성하였다. 1H NMR (d6-DMSO): 400MHz δ 0.91 (s, 6H), 1.19 (s, 3H), 1.53(m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 4.10-4.15 (dd, J=9.88 및 13.1 Hz, 1H), 4.24-4.28 (dd, J=4.96 및 13.4 Hz, 1H), 8.00 (bs, 3H), 8.01(s, 1H), 8.62 (s, 1H); m/z (M+1): 209.2.
단계 3: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸 시클로펜틸아미노)아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00057
DMSO 1 mL 중의 단계-2 중간체(0.097 g, 0.40 mmol), K2CO3(0.218 g, 1.59 mmol) 및 KI(0.033 g, 0.2 mmol)의 교반된 현탁액에, 중간체 20(0.076 g, 0.40 mmol)의 DMSO용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 24시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 수성층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 상기 조합 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되었고, 농축되고, 크로마토그래피에 의해 정제되어, 황백색 고체(0.042 g)를 생산하였다. mp: 186-188; IR(KBr): 2246&1662 cm-1; 1H NMR (CDCl3): 400 MHz δ 0.93(s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.40-1.44(m, 1H), 1.63-1.70 (m, 4H), 2.39-2.44(m, 2H), 2.66-2.74(m, 1H), 3.35-3.52 (m, 2H), 3.65-4.1 (m, 2H), 4.10-4.14 (m, 1H), 4.25-4.30 (dd, dd, J=4.4 &13.6 Hz, 1H), 4.96(d, J=9.2 Hz, 0.8H, 로토머) 5.12 (d, J=9.2 Hz, 0.2H, 로토머), 5.42(d, J=48 Hz, 0.2H 로토머), 5.50(d, J=48 Hz, 0.8H, 로토머), 8.07 (s, 1H), 8.09 (s, 1H); m/z (M+1): 363.2.
실시예 2: (2S,4R)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2- 트리 메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴메탄 술포네이트
Figure 112011054747373-pct00058
DMSO 중의 실시예 1의 단계 2 중간체 (0.097g, 0.40 mmol), K2CO3 (0.218g, 1.59 mmol), KI (0.033 g, 0.2 mmol)의 현탁액에, 중간체-22 (0.076 g, 0.40 mmol)이 첨가되었고, 실온에서 12시간 동안 교반되었다. 유리 염기는 실시예 1의 단계 3에서 기재된 바와 같은 분리되었다. 분리된 유리 염기(20 mg, 0.005 mmol)는 에틸 아세테이트중 용해되었고, 에틸 아세테이트 중의 메탄술폰 산(5.3 mg, 0.005 mmol)으로 처리되었고, 2시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 제거되었고, 잔여물은 디에틸 에테르로 여러 번 분말화되어, 백색 흡습성 고체로서 표제 화합물 0.02 g을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 1.07(s, 3H), 1.15(s, 3H), 1.4(s, 3H), 1.66-1.78(m, 2H), 1.86-1.87(m, 1H), 2.1- 2.12(m, 1H), 2.50-2.55(m, 2H), 2.79(s, 3H), 2.85-2.92(m, 1H), 3.8-4.14(m, 3H), 4.1- 4.3(m, 2H), 4.5-4.53(m, 1H), 4.97(t, J=8 Hz, 0.8H), 5.25(t, J=8 Hz, 0.2H), 5.41(d, J=48 Hz, 0.2H), 5.42(d, J=48 Hz, 0.8H), 8.08(s, 1H), 8.51(s, 1H). m/z(M+H): 363.2.
실시예 3: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-
1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴 :
Figure 112011054747373-pct00059
단계 l: (1S,3S)-1,2,2- 트리메틸 -S-[1,2,4] 트리아졸 -1- 일메틸 - 시클로펜틸아민
히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00060
중간체 10을 이용하여, 실시예-1에 기재된 과정에 따라 제조하였다.
1H NMR (d6-DMSO): 400MHz δ 0.92 (s, 6H), 1.20 (s, 3H), 1.52(m, 2H), 1.62 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 4.09-4.15 (dd, J=9.7 & 13.4 Hz,1H), 4.24-4.30 (dd, J=5.1&13.5 Hz, 1H), 8.05 (bs, 3H), 8.07(s, 1H), 8.68 (s, 1H); m/z (M+1): 209.2.
단계 2: (2S, 4S)-4- 플루오로 -1-[2-((1S,3R)-1,2,2- 트리메틸 -3-[1,2,4] 트리아졸 -1-일 메틸 - 시클로펜틸아미노 )-아세틸]- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00061
실시예-1의 단계-3에서 기재한 것과 같이, DMSO 2 mL 중의 K2CO3 (0.108 g, 0.78 mmol) 및 KI (0.016 g, 0.098 mmol)의 존재하에, 단계 1 중간체 (0.048 g, 0.196 mmol) 및 중간체-20 (0.037 g, 0.196 mmol)의 결합 반응은 황백색 고체로서 38 mg의 생산물을 생산하였다. mp: 132-135 ℃; IR(KBr): 2241 &1655 cm-1; 1H NMR (CDCl3): 400 MHz δ 0.97 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.36-1.41 (m, 1H), 1.59- 1.70 (m, 4H), 2.36-2.40 (m, 2H), 2.65-2,73 (m, 1H), 3.30 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.48 (d, J=15.5 Hz, 1H), 3.66-4.09 (m, 2H), 4.14(dd, J=8.8 & 11.1 Hz, 1H), 4.28(dd, J=4.4 &11.1 Hz, 1H), 4.94(d, J=9.8 Hz, 0.8H, 로토머), 5.01(d, J=9.2 Hz, 0.2H, 로토머), 5.11 (d, J=51 Hz, 0.2H, 로토머), 5.50 (d, J=51 Hz, 0.8H, 로토머), 7.93 (s, 1H), 8.05 (s, 1H); m/z (M+1): 363.2.
실시예 4: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-[2-((1S,3R)-1,2,2- 트리메틸 -3-[1,2,4] 트리아졸 -1-일 메틸시클로펜틸아미노 )-아세틸]- 피롤리딘 -2- 카르보니트릴 메탄술포네이트
Figure 112011054747373-pct00062
실시예 3 (20 mg, 0.005 mmol)은 에틸 아세테이트에 용해되었다. 여기에, 에틸 아세테이트로 희석된 (5.3 mg, 0.005 mmol) 메탄술폰 산을 첨가하였고, 2시간 동안 교반되었다. 분리되어 나온 고체의 용액은 버려졌고, 에틸 아세테이트로 세척되었고, 건조되어, 황백색 고체로서 22 mg의 생산물을 얻었다. mp: 167-170 ℃; 1H NMR (D2O): 400 MHz δ 1.08 (s, 3H), 1.14 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.62-1.75 (m, 2H), 1.87-1.89(m, 1H), 2.09-2.11(m, 1H), 2.49-2.52 (m, 2H), 2.69-2.72 (m, 1H), 2.80(s,3H), 3.77-3.79 (dd, 1H), 3.92-4.12(m, 2H), 4.26-4.28(m, 2H),　 4.50-4.59(m, 1H), 5.08(d, J=9.3 Hz, 0.8H 로토머) - 5.25(d, J=9.1 Hz, 0.2H 로토머), 5.50(d, J=50.8 Hz, 0.2H 로토머) 5.51 (d, J=50.8 Hz, 0.8H 로토머), 8.06(s, 1H),　 8.48(s, 1H) m/z (M+1): 363.2.
실시예 5: (2S,4R)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸 시클로펜틸아미노 )아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴메탄술포네이트
Figure 112011054747373-pct00063
실시예 1의 단계 3에서 기재한 바와 같이, DMSO 2 mL 중의 K2CO3 (0.108 g, 0.78 mmol) 및 KI (0.016 g, 0.098 mmol) 존재하에, 실시예 3의 단계 1 중간체 (0.048 g, 0.196 mmol) 및 중간체 22 (0.037 g, 0.196 mmol)의 결합 반응은 황백색 고체로서, 20 mg의 생산물을 제공하였다. 상기 생산물(20 mg, 0.005 mmol)은 에틸 아세테이트에 용해되었다. 여기에, 에틸 아세테이트 중에 희석된 메탄술폰 산(5.3 mg, 0.005 mmol)이 첨가되었고, 2시간 동안 교반되었다. 분리되어 나온 상기 고체 외의 상층액은 버려졌고, 에틸 아세테이트로 세척되었고, 건조되었다. (0.025 g), 백색 흡습성 고체. 1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 0.92(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.53-1.62(m, 2H), 1.71-1.76(m, 1H), 1.94-1.99(m, 1H), 2.39-2.42(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.7-2.74(m, 1H), 3.69-3.91(m, 2H), 4.0-4.13(m, 2H), 4.26-4.3 l(m, 1H), 4.32-4.35(dd, 1H), 4.85(d, J=8.5 Hz, 0.8H 로토머), 5.1(d, J=8.4 Hz, 0.2H 로토머), 5.25(d,J=51.3, 0.2H 로토머), 5.30(d, J=51, 0.8H 로토머), 7.96(s, 1H), 8.4(s, 1H). m/z(M+H): 363.2.
실시예 6: (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸 시클로펜틸아미노)아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00064
실시예-1의 단계-3에서 기재한 바와 같이, DMSO 2mL 중의 K2CO3 (0.108 g, 0.78 mmol) 및 KI (0.016 g, 0.098 mmol) 존재하에서, 실시예 3 단계 1 중간체 (0.048 g, 0.229 mmol) 및 중간체-21 (0.039 g, 0.229 mmol)의 결합 반응은 황백색 끈적거리는 덩어리로서, 10 mg의 생산물을 생성한다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.94(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.37-1.42(m, 1H), 1.6-1.71(m, 3H), 2.16-2.42(m, 5H), 3.33-3.62(m, 4H), 4.06-4.12(m, 1H), 4.24-4.29(m, 1H), 4.79-4.77(m, 1H), 8.05(s, 1H), 8.06(s, 1H). m/z(M+H): 345.2.
실시예 7: (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸 시클로펜틸아미노)아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴 메탄술포네이트
Figure 112011054747373-pct00065
실시예 6 (25 mg, 0.072 mmol)은 에틸 아세테이트에 용해되었다. 여기에, 에틸 아세테이트 (1 mL)중의 메탄술폰 산 (6.8 mg, 0.072 mmol) 용액이 첨가되었고, 2시간 동안 교반되었다. 분리된 고체 외의 용액은 버려졌고, 에틸 아세테이트로 세척되었고, 건조되어 백색 고체로서 화합물 25mg을 얻었다. 녹는점: 150-154 ℃, 1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 1.08(s, 3H), 1.14(s, 3H), 1.37(s, 3H), 1.66-1.78(m, 2H), 1.86-1.87(m, 1H), 2.08-2.09(m, 1H), 2.16-2.22(m, 2H), 2.31-2.37(m, 2H), 2.51-2.55(m, 1H), 2.81(s, 3H) 3.52-3.56(m, 1H), 3.68-3.71(m, 1H), 3.96-4.0(m, 1H), 4.13-4.19(m, 1H), 4.22-4.25(1H), 4.39-4.44(m, 1H), 8.07(s, 1H), 8.48(s, 1H), m/z(M+H): 345.2.
실시예 8: (S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2-
트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00066
중간체 21 (0.01 g, 0.06 mmol)이, THF 2mL 중의 실시예 1의 단계 2 중간체(0.020 g, 0.08 mmol), K2CO3, (0.033 g, 0.239 mmol), KI (0.01 g, 0.06 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 반응 혼합물은 물로 희석되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 조 생산물은 디클로로메탄중의 0.5 % 메탄올을 이용하여, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 반고체로서 8 mg 생산물을 생성한다. IR (KBr): 2242 및 1654cm-1; 1H NMR (CDCl3): 400 MHz δ 0.93 (s, 3H), 0.97(s, 3H), 1.04 (s, 3H), 1.35-1.45(m, 2H), 1.62-1.68 (m, 3H), 2.17-2.30(m, 4H), 2.33-2.42 (m, 1H), 3.35-3.45(m, 3H), 3.55-3.60(m, 1H), 4.05-4.1 (m, 1H), 4.26 (dd, J=4.4&13.6 Hz, 1H), 4.76(m, 1H), 7.93(s, 1H), 8.06(s, 1H); m/z (M+1): 345.1.
실시예 9: (S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2-
트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴메탄술포네이트
Figure 112011054747373-pct00067
아세톤중의 실시예 8 (0.022 g, 0.063 mmol)의 용액에, 메탄술폰 산 (0.0058 g. 0.0607 mmol)이 첨가되었고, 3시간 동안 교반되어, 백색 침전물을 생성하였다. 침전물은 가라앉히고, 용매는 버려졌고, 잔여물은 진공하에서 건조되어, 황백색 고체로서, 표제 화합물을 생성한다. 0.025 g. mp: 150-155 ℃; IR(KBr): 2246 &1663cm-1; 1H NMR (D2O): 400 MHz δ 1.10 (s, 3H), 1.15 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.66-1.75(m, 2H), 1.86-1.90(m, 1H), 2.10-2.23 (m, 3H), 2.33-2.36(m, 2H), 2.52-2.56(m, 1H), 2.81 (s, 3H), 3.54-3.58 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 4.02 (d, J=28.6, 1H), 4.12(d, J=16.2, 1H), 4.21-4.24 (m,1H), 4.39-4.45 (dd, J= 4.4 &13.6 1H), 4.76(m, 1H), 8.07(s, 1H), 8.49 (s, 1H); m/z (M+1): 345.2.
실시예 10 : (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 메틸 )-1,2,2-
트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00068
단계 1: tert -부틸 (1R,3S)-3-((2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸 시클로펜틸카르바메이트
Figure 112011054747373-pct00069
DMF 5 mL 중의 1H-1,2,3-트리아졸(0.5 g, 7.2 mmol) 및 K2CO3 (1.5 g, 10.86 mmol) 현탁액에, 중간체 3 (2.0 g, 6.0 mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 80-85 ℃에서 5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 되게 하고, 물로 희석되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었고; 조합된 유기 추출물은 물로 세척되었고, 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 감압하에 농축되어, 생산물의 이성질체 혼합물을 얻었다.
혼합물은 디클로로메탄중의 메탄올을 이용하여, 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리되었다.
보다 덜 극성인 화합물은
Figure 112011054747373-pct00070
황백색의 끈적이는 덩어리, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.47 (s, 9H), 1.50-1.53(m, 1H), 1.60-1.64(m, 1H), 1.95-1.99(m, 2H), 2.51-2.55(m, 1H), 4.28-4.34(m, 1H), 4.48-4.50(m, 1H), 4.5 l(s, 1H), 7.58(s, 2H), m/z(M-100)+ H: 209.2로 특정되었다.
극성인 화합물은
Figure 112011054747373-pct00071
황백색의 끈적이는 덩어리, m/z (M-100)+ H: 209.2로 특정되었다.
단계 2: (1R,3S)-3-((2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸 시클로펜탄 아민히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00072
에틸 아세테이트 (2 mL)중의 포화된 HCl 용액이 0 ℃에서 에틸 아세테이트 중의 단계 1 중간체 (0.130 g, 0.625 mmol)의 용액에 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 휘발성 물질은 감압하에서 제거되어, 바라는 생산물을 생성한다. 백색 고체, 1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.85(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.51-1.68(m, 3H), 1.90-1.96(m, 1H), 2.39-2.43(m, 1H), 4.29-4.34(m, 1H), 4.48-4.53(m, 1H), 7.77(s, 2H), 8.00(bs, 3H), m/z(M+1): 209.2.
단계 3: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸 시클로펜틸아미노)아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00073
실시예-1의 단계-3에서 기재한 바와 같이, DMSO의 2 mL 중의 K2CO3 (0.108 g, 0.78 mmol) 및 KI (0.016g, 0.098mmol) 존재하에, 보다 덜 극성인 단계 2 중간체 (0.048 g, 0.196 mmol)와 중간체-20 (0.037 g, 0.196 mmol)의 결합 반응은 백색 고체로서, 원하는 생산물 고체를 생성한다. 수율: 0.025 g, Mp: 84-87 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.87(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.49-1.52(m, 1H), 1.63-1.71(m, 3H), 2.25-2.41(m, 1H), 2.50-2.55(m, 1H), 2.64-2.75(m, 1H), 3.34- 3.52(m, 2H), 3.52-3.78(m, 1H), 3.88-3.97(m, 1H), 4.38-4.49(m, 1H), 4.51-4.53(m, 1H), 4.93-4.96(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.18(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.32(d, J=50 Hz, 0.2H), 5.49(d, 0.8H, J=50 Hz), 7.57(s, 2H). m/z(M+H): 363.2.
실시예 11: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 메틸 )- 1,2,2-
트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00074
단계-1 : (1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-(1H-1,2,3- 트리아졸 -1- 일메틸 ) 시클로펜탄아민
Figure 112011054747373-pct00075
에틸 아세테이트 (2 mL) 중의 포화된 HCl 용액이, 에틸 아세테이트 중의 실시예 9로부터의 보다 더 극성인 단계 1 중간체의 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 두시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 제거되어, 백색 고체로서 원하는 생산물을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.86(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.52-1.54(m, 2H), 1.66-1.68(m, 1H), 1.90-1.94(m, 1H), 2.33-2.36(m, 1H), 4.25-4.3l(m, 1H), 4.46-4.50(m, 1H), 7.77(s, 1H), 8.00(bs, 3H), 8.16(s, 1H), m/z (M+1): 209.2.
단계-2: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸 시클로펜틸아미노)아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00076
실시예-1의 단계-3에서 기재한 바와 같이, DMSO 2 mL 중의 K2CO3 (0.108 g, 0.78 mmol) 및 KI (0.016 g, 0.098 mmol) 존재하에, 단계-1 중간체 (0.024 g, 0.098 mmol) 및 중간체 20 (0.037 g, 0.098 mmol)의 결합 반응은 백색 고체로서 원하는 생산물 0.007 g을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.93(s, 3H), 0.96(s, 3H), 0.99(s, 3H), 1.49-1.59(m. 1H), 1.59-1.66(m, 2H), 1.60-1.78(m, 3H), 2.38-2.46(m, 2H), 2.65-2.73(m, 1H), 3.3-3.52(m, 2H), 3.68-3.88(m, 1H), 3.99-3.94(m, 1H), 4.23-4.29(m, 1H), 4.49-4.54(m, 1H), 4.94(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.18(d, 0.2H, J=9.2 Hz), 5.35(d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.5(m, J=51.2 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 363.2.
실시예 12: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((2H-1,2,3- 트리아졸 -2-일) 메틸 )-1,2,2-
트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00077
중간체 10을 이용하여, 실시예 10과 유사하게 제조하였다. 백색 고체 0.045 g,. 녹는점: 142-144 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.87(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.46-1.52(m, 1H), 1.56-1.66(m, 2H), 1.68-1.72(m, 1H), 2.25-2.41(m, 1H), 2.52- 2.55(m, 1H), 2.64-2.68(m, 1H), 3.30-3.34(d, 1H), 3.45-3.49(m, 1H), 3.56-3.6(m, 0.5H), 3.68-3.71(m, 0.5H), 3.79-3.92(m, 1H), 4.36-4.42(m, 1H), 4.5-4.53(m, 1H), 4.95(d, J=9.3 Hz, 0.8H), 5.20(d. J=9.3 Hz, 0.2H), 5.34(d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.45(m, J=51.2 Hz, 0.8H), 7.57(s, 2H). m/z(M+H): 363.2.
실시예 13: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2-
트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴메탄
술포네이트
Figure 112011054747373-pct00078
중간체 10을 이용하여, 실시예 11과 유사하게 제조하였다. 얻어진 생산물(0.026 g, 0.071 mmol)은 에틸 아세테이트에 용해되었다. 여기에, 에틸 아세테이트 중의 메탄술폰 산 (0.0062 g, 0.06 mmol)이 첨가되었고, 2시간 동안 교반되었다. 분리된 고체외의 용매는 버려졌고, 에틸 아세테이트로 세척되었고, 건조되어 황백색 흡습성 고체로서 0.02g 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 1.05(s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.62-1.76(m. 2H), 1.8-1.87(m, 1H), 2.08-2.15(m, 1H), 2.45-2.55(m, 2H), 2.6-2.7(m, 1H), 2.81(s, 3H), 3.91-3.94(m, 1H), 4.02-4.07(m, 1H), 4.13-4.15(m, 1H), 4.2-4.24(m. 1H), 4.38-4.44(m, 1H), 4.61-4.66(m, 1H), 5.08(d, J=9.4 Hz, 0.8H), 5.22(d, J=9.4 Hz, 0.2H), 5.5(d, J=50.5 Hz, 0.2H), 5.51(d, J=50.5 Hz, 0.8H), 7.81(s, 1H), 8.02(s, 1H). m/z(M+H): 363.2.
실시예 14: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-(1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-(피페리딘-1-카르보닐) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00079
단계-1: ((1S,3R)-3-아미노-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 )(피페리딘-1-일) 메타논 히드로클로리드 )
Figure 112011054747373-pct00080
디클로메탄 중의 중간체 6 (0.27 g. 1.0 mmol), 1,1'-카르보닐디이미다졸 (0.19 g, 1.2 mmol) 및 피페리딘 (0.10 g, 1 mmol)의 혼합물은 실온에서 8시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 희석되었고, 물로 세척되었고, 무수 Na2SO4 통해 건조되었고, 농축되었다. 조 물질은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, tert-부틸 (1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로펜틸카르바메이트를 얻었다. 에틸 아세테이트 중의 tert-부틸 (1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-(피페리딘-1-카르보닐)시클로펜틸카르바메이트의 용액에, 에틸아세테이트 중의 히드로클로리드 용액이 첨가되었고, 2시간 동안 교반되어, ((1S,3R)-3-아미노-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)(피페리딘-1-일)메타논 히드로클로리드를 제공하였다. 1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 0.98(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.54-1.60(m, 6H), 1.94- 2.20(m, 4H), 3.47-3.48(m, 1H), 3.54-3.57(m, 2H), 3.65-3.66(m,2H). m/z(M+H): 239.2.
단계 2: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-(피페리딘-1-카르보닐) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00081
중간체 20 (0.040 g, 0.21 mmol)이 2 mL DMSO 중의 단계-1 중간체 (0.050 g, 0.21 mmol), K2CO3 , (0.15 g, 1.05 mmol), KI (0.034 g, 0.21 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 반응 혼합물은 물로 희석되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 조 생산물은 디클로로메탄 중의 메탄올을 이용하여, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 반-고체로서 원하는 화합물 0.01g을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 3H), 1.04(s, 6H), 1.53-1.72(m, 8H), 1.92-1.94(m, 1H), 2.15-2.4(m, 2H), 2.63-2.75(m, 1H), 3.01-3.05(m, 1H)3 3.46-3.61(m, 8H)5 4.2-4.3(m, 1H), 4.97(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.30(d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.32(d, J=51.2 Hz, 0.8), 5.7(d, J=9.2 Hz, 0.2H). m/z(M+H): 393.3.
실시예 15: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-3-((4-( 히드록시메틸 )-1H-1,2,3-
트리아졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00082
단계 1: tert -부틸 (1R,3S)-3-((4-( 히드록시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-
1,2,2- 트리메틸시클로펜틸카르바메이트
Figure 112011054747373-pct00083
디이소프로필에틸아민(3.65 mL) 중의 중간체 4 (0.25 g, 0.88 mmol), CuI (0.19 g, 0.88 mmol)의 현탁액에, 프로파르길 알코올(propargyl alcohol)(0.051 mL, 0.88 mmol)이 첨가되었고, 실온에서 48시간 동안 교반되었다. 과량의 디이소프로필에틸아민외의 용액은 버려졌고, 건조되었다. 잔여물은 디클로로메탄 중의 메탄올을 이용하여, 실리카 컬럼에 의해 정제되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.81(s, 3H), 0.92(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.37(s, 9H), 1.45(d, 2H), 1.71(m, 1H), 1.95(m, 1H), 2.24(m, 2H), 4.15(t, 1H), 4.39(m, 1H), 4.5(s, 2H), 5.13(bs, 1H), 6.36(s, 1H), 7.98(s, 1H). m/z(M+H): 339.1.
단계 2: (1-(((1S,3R)-3-아미노-2,3,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)메탄올 히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00084
에틸 아세테이트 (2 mL) 중의 포화 HCl의 용액은 에틸 아세테이트 중의 단계- 1 중간체 (0.25 g, 0.7 mmol)의 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 분리된 고체는 에틸 아세테이트로 세척되었고, 원하는 생산물을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.93(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.64(m, 1H), 1.74(m, 1H), 1.83(m, 1H), 2.05(m, 1H), 2.48(m, 1H), 4.36(t, 1H), 4.59(m, 1H), 4.70(s, 2H). m/z(M+H): 239.2.
단계 3: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-3-((4-( 히드록시메틸 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00085
중간체 20 (0.062 g, 0.33 mmol)은 2 mL DMSO 중의 단계-2 중간체 (0.10 g, 0.36 mmol), K2CO3 (0.20 g, 1.46 mmol), KI (0.03 g, 0.18 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 반응 혼합물은 물로 희석되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 조 생산물은 디클로로메탄 중의 메탄올을 이용하여, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 황백색 고체로서, 0.02g의 표제 화합물을 생성하였다. 녹는점: 240-279 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.93(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.41-1.73(m, 4H), 2.35-2.38(m, 2H), 2.65-2.73(m, 1H), 3.34-3.5 l(m, 2H), 3.63-3.77(m, 2H), 3.88-3.94(m, 1H), 4.21-4.49(m, 2H), 4.79(s, 2H), 4.94(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.02(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=51 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=51Hz, 0.8H), 7.52(s, 1H). m/z(M+H): 393.2.
실시예 16: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3R)-3-((4-( 히드록시메틸 )-1H-1,2,3-
트리아졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2-
카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00086
중간체 11을 이용하여, 실시예 15에 기재된 과정에 따라 제조되었다. 0.14 g; 녹는점: 76-78 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.93 (s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.41-1.70(m, 4H), 2.35-2.38(m, 2H), 2.69-2.73(m, 1H), 3.29-3.96(m, 5H), 4.29-4.45(m, 2H), 4.79(s, 2H) 4.94(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.02(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.32(d, J=51 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=51 Hz, 0.8H), 7.52(s, 1H). m/z(M+H): 393.2.
실시예 17: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2-
옥소에틸 아미노)-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸 ) 메탄술폰아미드
Figure 112011054747373-pct00087
단계-1 : N-{[(1S,3R)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ]
메틸 } 메탄술폰아미드
Figure 112011054747373-pct00088
디클로로메탄 중의 중간체 5 (0.22 g, 0.85 mmol)의 용액에, 0 ℃ 온도를 유지하면서, 트리에틸아민 (0.11 g, 1.06 mmol)이 첨가되었고, 뒤이어 메탄 술포닐 클로리드(0.2 g, 0.91 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 이후 30분에 걸쳐 교반되었다. 20 mL 물을 첨가 후에, 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기층은 분리되었고, 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었다. 잔여물은 헥산 중의 20 % 에틸 아세테이트를 이용하여, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.81(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.31(s, 3H), 1.4(s, 9H), 1.96(m, 4H), 2.96(s, 3H), 3.23(d, 1H), 4.13(m, 1H), 4.48(bs, 1H).
단계2 : N-(((1S,3R)-3-아미노-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸 )메탄 술폰아미드히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00089
에틸 아세테이트 (2 mL) 중의 포화 HCl의 용액이, 에틸 아세테이트 중의 단계 1 중간체 (0.09 g, 0.27 mmol)의 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 분리된 고체는 에틸 아세테이트로 세척되어, 원하는 생산물 60 mg을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.81(s, 3H), 0.99(s, 3H), 1.81(s, 3H), 1.71(m, 1H), 1.88(m, 3H), 2.71(m, 1H), 2.88(s, 3H), 3.1(m, 1H), 6.9(bs, 1H), 7.76(bs, 3H).
단계 3: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 아미노)-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸 ) 메탄술폰아미드
Figure 112011054747373-pct00090
DMSO 1 mL 중의 단계-2 중간체 (0.06 g, 0.22 mmol), K2CO3 (0.11g,0.8 mmol) 및 KI (0.003 g, 0.02 mmol)의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.038 g, 0.22 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 24시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 유기층은 분리되었고, 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 통해 건조되었고, 농축되었고, 크로마토그래피에 의해 정제되어, 황백색 고체로서 0.018g 생산물을 생성하였다. 녹는점: 157-160 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.8(s, 3H), 0.9(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.63-1.77(m, 2H), 1.89-1.93(m, 1H), 2.03-2.05(m, 1H), 2.2-2.28(m, 1H), 2.3-2.45(m,　 1H), 2.62-2.63(m, 1H), 2.79(s, 3H), 2.88-3.01(m, 2H), 3.3-3.5(m, 2H), 3.65- 3.75(m, 2H), 3.92-4.01(m, 1H), 4.93(d, J=8.8, 0.2H), 5.02(d, J=8.8, 0.8H), 5.3(d, J=51.2, 0.8H), 5.35(d, J-51.2, 0.2H) m/z (M+H): 469.2.
실시예 18: N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸아미노 )-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸 ) 메탄술폰아미드
실시예 17에 기재된 과정에 따라서, 중간체 12를 이용하여 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00091
0.047g, 황백색 고체. 녹는점 154-157 ℃.(400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.95(s, 6H), 1.2(s, 3H), 1.63-1.69(m, 4H), 1.86-1.88(m, 1H), 2.03-2.05(m, 1H), 2.35-2.45(m, 1H), 2.57-2.65(m, 1H), 2.82(s, 3H), 2.92-3.05(m, 2H), 3.21-3.33(m, 2H), 3.79-3.9(m, 2H), 4.99(d, J=9.4, 1H), 5.4(dd, 54.4, 1H). m/z (M+H): 389.2.
실시예 19: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2-
옥소에틸 아미노)-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸 )-4- 플루오로벤젠술폰아미드
Figure 112011054747373-pct00092
단계-1: tert -부틸 (1R,3S)-3-((4- 플루오로페닐술폰아미도 ) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸
시클로펜틸카르바메이트
Figure 112011054747373-pct00093
디클로로메탄 및 트리에틸아민 (0.26 g, 2.57 mmol) 중의 중간체 5 (0.2 g, 0.78 mmol)의 용액에, 4-플루오로벤젠술포닐클로리드(0.13 g. 0.65 mmol)가 첨가되었고, 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 50 mL 디클로로메탄으로 희석되었고; 유기층은 물로 세척되었고, 건조되어 농축되었다. 잔여물은 에틸 아세테이트 및 핵산을 이용하여, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.73(s, 6H), 0.95(s, 3H), 1.41(s, 9H), 1.82(m, 2H), 1.91(m, 2H), 2.76(m, 1H), 3.05(d, 1H), 4.3l(d, 1H), 4.43(bs,1H), 7.21(m, 2H), 7.87(d, 2H). m/z(M+H): 415.1.
단계 2: N-(((1S,3R)-3-아미노-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸 )-4- 플루오로벤젠
술폰아미드 히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00094
에틸 아세테이트 (2 mL) 중의 포화된 HCl의 용액이, 에틸 아세테이트 중의 단계- 1 중간체 (0.13 g, 0.31 mmol)의 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 형성된 고체 외의 용액은 버려졌고, 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 1H NMR (400MHz, d6DMSO) δ ppm: 0.74(s, 3H), 0.92(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.27(s, 1H), 1.62(m, 1H), 1.84(m, 3H), 2.58(m, 1H), 2.84(m, 1H), 7.45(d, 2H), 7.65(bs, 1H), 7.85(d, 2H), 7.95(bs, 3H). m/z(M+H): 315.2.
단계 3: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 아미노)-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸 )-4- 플루오로벤젠술폰아미드
Figure 112011054747373-pct00095
DMSO의 1 mL 중의 단계-2 중간체 (0.06 g, 0.17 mmol), K2CO3 0.070 g, 0.5 mmol) 및 KI (0.028 g, 0.17 mmol)의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.032 g, 0.17 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 12시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 클로마토그래피에 의해 정제되어, 생산물 0.017g을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.58(s, 3H), 0.85(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.14-1.23(m, 1H), 1.51-1.52(m, 2H), 1.64-1.79(m, 2H), 2.55-2.71(m, 2H), 2.89-2.96(m, 1H), 3.38-3.99(m, 5H), 4.5(d, J=8.2 Hz, 0.2H), 4.95(d, J=8.2 Hz, 0.8H), 5.41(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.55(d, J=52 Hz, 0.8H), 7.12-7.16(m, 2H), 7.76-7.87(m, 2H). m/z(M+H): 469.2.
실시예 20: N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2-
옥소에틸 아미노)-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸 )-4- 플루오로벤젠술폰아미드
Figure 112011054747373-pct00096
실시예 19에서 기재된 과정에 따라서, 중간체 12를 이용하여 제조되었다. 0.027 g, 황백색 고체. 녹는점: 75-78 ℃. 1H. NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.68(s, 3H), 0.88(s, 3H), 0.99(s, 3H), 1.62-1.73(m, 2H), 1.88-2.18(m, 2H), 2.42-2.65(m, 3H), 2.92(m, 1H), 3.25-3.39(m, 2H), 3.86-3.97(m, 2H), 5.03(d, J=12 Hz, 0.2H), 5.04(d, J=12 Hz, 0.8H), 5.32(d, J=53.9 Hz, 0.2H), 5.36(d, J=53.9 Hz, 0.8H), 7.13-7.18(m, 2H), 7.79-7.83(m, 2H). m/z(M+H): 469.2.
실시예 21 : N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2-
옥소에틸 아미노)-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸 )-2- 플루오로벤즈아미드
Figure 112011054747373-pct00097
단계 1: tert -부틸 (1R,3S)-3-((2- 플루오로벤즈아미도 ) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로
펜틸카르바메이트
Figure 112011054747373-pct00098
디클로로메탄 및 트리에틸아민 (0.13 g, 12.8 mmol) 중의 중간체 5(0.1 g, 0.39 mmol)의 용액에, 2-플루오로벤조일클로리드 (0.05 g. 0.32 mmol)이 첨가되었고, 실온에서 하루밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 50 mL 디클로로메탄으로 희석되었고; 유기층은 물로 세척되었고, 건조되어 농축되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.89(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.44(s, 9H), 2.02(m, 2H), 3.31(m, 1H), 3.51(m, 3H), 3.62(m, 1H), 7.71(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.56(d, 1H), 8.03(d, 1H). m/z(M+H-100): 279.2.
단계 2: N-(((1S,3R)-3-아미노-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸 )-2- 플루오로
벤즈아미드히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00099
에틸 아세테이트 (2mL) 중의 포화된 HCl의 용액이, 에틸 아세테이트 중의 단계-1 중간체 (0.11 g, 2.9 mmol)의 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 분리된 고체는 에틸 아세테이트로 세척되었고, 50 mg의 원하는 생산물을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.98(s, 3H), 0.99(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.2(m, 1H), 1.46(m, 1H), 1.68(m, 1H), 1.9(m, 1H), 3.33(m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.54(m, 2H), 8.33(bs, 3H). m/z(M+H): 279.2.
단계 3: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에틸 아미노)-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸 )-2- 플루오로벤즈아미드
Figure 112011054747373-pct00100
DMSO 2 mL 중의 단계-2 중간체 (0.05 g, 0.15 mmol), K2CO3 (0.088 g, 0.64 mmol) 및 KI (0.013 g, 0.07 mmol)의 교반된 현탁액에, 중간체-20 (0.03 g, 0.15 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 24시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 통해 건조되었고, 농축되었고, 크로마토그래피에 의해 정제되어, 0.010 g의 황백색 고체로서, 생산물을 생성하였다. 녹는점 123-127 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.96(s.3H), 0.99(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.08(m, 1H), 1.25(m, 1H), 1.86(m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.69(m, 1H),3.32(m, 2.5H), 3.73(m, 2.5H), 3.89(m, 1H), 4.93(d, J=9.3 Hz, 0.8H), 5.08(d, J=9.3 Hz,0.2H), 5.3(d, J=51.4 Hz, 0.2H) 5.45(d, J=51.4 Hz, 0.8H), 7.15(m, 1H), 7.24(d, 1H),7.43(m, 1H), 7.81(bs, 1H), 8.01(m, 1H). m/z(M+H): 433.2.
실시예 22: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2-옥소 에틸아미노)-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸 )-4,4- 디플루오로시클로헥산 카르복사미드
Figure 112011054747373-pct00101
단계-1 : tert -부틸 (1R,3S)-3-((4,4- 디플루오로시클로헥산카르복사미드 ) 메틸 )-1,2,2-트 리메틸시클로펜틸카르바 메이트
Figure 112011054747373-pct00102
DMF 중의 중간체 5 (0.47 g, 1.8 mmol), 4,4-디플루오로시클로헥산 카르복실 산 (0.2 g, 1.22 mmol), l-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 히드로클로리드 (0.47 g, 2.4 mmol), N-히드록시벤조트리아졸(0.066 g, 0.48 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.47 g, 3.6 mmol)의 용액은 4시간 동안 교반되었다. 반응은 물로 희석되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 분리된 에틸 아세테이트 층은 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4 통해 건조되었고, 농축되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.82(s.3H), 0.93(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.43(s, 9H), 1.69-1.73(m, 2H), 1.8-1.87(m, 5H), 1.88-1.98(m, 4H), 2.15(d, 2H), 2.67(bs, 1H), 3.1l(m, 1H), 3.36-3.39(m, 1H), 4.49(s, 1H), 5.38(bs, 1H). m/z(M-lH): 401.2.
단계-2: N-(((1S,3R)-3-아미노-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸 )-4,4- 디플루오로시클로 헥산카르복사미드히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00103
에틸 아세테이트 (3 mL) 중의 포화된 HCl의 용액은 에틸 아세테이트 중의 단계 1 중간체(0.3 g, 0.7 mmol)의 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 분리된 고체는 에틸 아세테이트로 세척되어, 원하는 생산물 0.2g을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.82(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.31-1.4(m, 1H), 1.6(m, 3H), 1.74(m, 3H), 1.89(d, 2H), 2.03(d, 2H),2.23(m, 1H), 2.75(d, 1H), 3.1(m, 2H), 3.19-3.21(m, 1H). m/z(M+H): 303.2.
단계 3: N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에 틸 아미노)-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸 )-4,4- 디플루오로시클로헥산카르복사미드
Figure 112011054747373-pct00104
DMSO 2 mL 중의 단계-2 중간체 (0.08 g, 0.238 mmol), K2CO3 (0.098 g, 0.71 mmol) 및 KI (0.039 g, 0.071 mmol)의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.045 g, 0.238 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 12시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 통해 건조되었고, 농축되었고, 크로마토그래피에 의해 정제되어, 황백색 고체로서, 0.03 g 생산물을 생성하였다. 녹는점: 193-195 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.92(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.36-1.41(m, 1H), 1.59-1.70(m, 6H), 1.76-1.85(m, 3H), 2.21-2.06(m, 3H), 2.15-2.17(m, 2H), 2.66-2.71(m, 1H), 3.05-3.09(m, 1H), 3.26-3.32(m, 1H), 3.39-3.47(m, 2H), 3.51-3.64(m, 1H), 3.73-3.84(m, 1H), 3.87-3.93(m, 1H), 4.9(d, J=9.2, 0.2H) 4.91(d, J=9.2, 0.8H), 5.37(d, J=52, 0.2H), 5.45(d, J=52, 0.8H). m/z(M+H): 457.2.
실시예 23: N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일)-
2- 옥소에틸아미노 )-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸 )-4,4- 디플루오로시클로헥산
카르복사미드
Figure 112011054747373-pct00105
중간체 12를 이용하여, 실시예 22와 유사하게 제조되었다. 0.055 g, 황백색 고체. MP.: 189-194 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.93(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.39-1.42(m, 1H), 1.59-1.7(m, 6H), 1.78-1.85(m, 3H), 2.0-2.17(s, 5H), 2.21-3.12(m, 1H), 2.66-2.74(m, 1H), 3.05-3.l(m, 1H), 3.26-3.51(m, 3H), 3.61-3.93(m, 2H), 4.87(d, J=9.2 Hz, 0.2H) 4.90(d, J= 9.2Hz, 0.8H), 5.37(d, J=52, 0.2H), 5.40(d, J=52, 0.8H); m/z(M+H): 457.2.
실시예 24: 6-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일)-
2- 옥소에틸아미노 )-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸아미노 ) 니코티노니트릴
Figure 112011054747373-pct00106
단계 1: 6-(((1S,3R)-3-아미노-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸아미노 ) 니코티노니트릴히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00107
DMF 중의중간체 5 (0.2 g, 0.78 mmol), 및 K2CO3의 현탁액에, 6-클로로 니코티노니트릴 (0.107 g, 0.8 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃에서 8시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 물로 희석되어, 에틸 아세테이트 (2x100 mL)로 추출되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 통해 건조되었고, 농축되어 tert-부틸 (1R,3S)-3-((5-시아노피리딘-2-일아미노)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸카르바메이트 생산물을 제공하였다. m/z(M+H): 359.1. 에틸 아세테이트 (3 mL)의 포화된 HCl의 용액은, 실온에서, 에틸 아세테이트 중의 tert-부틸 (1R,3S)-3-((5-시아노피리딘-2-일아미노)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸 카르바메이트 (0.15 g, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 추가적으로 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 상기 분리된 고체는 에틸 아세테이트로 세척되었고, 원하는 생산물 0.057g을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, d6- DMSO) δ ppm: 0.83(s, 3H), 1.0(s, 3H), 1.19(m, 3H), 1.20-1.23(m, 1H), 1.37-1.44(m, 1H), 1.64-1.69(m, 1H), 1.85-2.04(m, 3H), 3.16-3.18(m, 1H), 3.35-3.42(m, 1H), 7.68(bs, 1H), 7.84(bs, 1H), 8.03(m, 3H). 8.40(s, 1H).
단계 2: 6-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2- 옥소에 틸 아미노)-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸아미노 )니코티노니트릴
Figure 112011054747373-pct00108
DMSO 2 mL 중의 단계-1 중간체 (0.08 g, 0.257 mmol), K2CO3 (0.149 g, 1.08 mmol) 및 KI (0.042 g, 0.257 mmol)의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.048 g, 0.257 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 24시간 동안 교반되었고, 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 통해 건조되었고, 농축되었고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 황백색 고체로서, 0.02 g 생산물을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 6H), 1.0(s, 3H), 1.5-1.7(m, 4H), 1.85-1.87(m, 1H), 2.12-2.17(m, 1H), 2.3-2.5(m, 1H), 2.7-2.78(m, 1H), 3.14-3.18(m, 1H), 3.49-3.45(m, 2H), 3.66-3.67(m, 1H), 3.91-3.96(m, 1H), 4.9(d, J=9.1 Hz, 0.2H), 4.99(d, J=9.1 Hz, 0.8H), 5.37(d, J=52.2 Hz, 0.2H), 5.52(d, J=52.2 Hz, 0.8H), 6.41-6.43(m, 1H), 7.47-7.49(m, 1H), 8.3 l(s, 1H). m/z(M+H): 413.2.
실시예 25: 6-((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2-옥소 에틸아미노 )-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸아미노 )니코티노니트릴
Figure 112011054747373-pct00109
중간체 12를 이용하여 실시예 24와 유사하게 제조되었다. 0.05g, 황백색 고체. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.88(s, 3H), 0.96(s, 3H), 0.99(s, 3H), 1.50-1.67(m, 4H), 1.84-1.92(m, 1H), 2.13(m, 1H), 2.42-2.73(m, 1H), 3.18-3.97(m, 7H), 4.97(d, J=9.2, 0.2H), 4.99(d, J=9.2, 0.8H), 5.01(m, 1H), 5.37(d, J=52, 0.2H), 5.39(d, J=52, 0.8), 6.4(m, 1H), 7.46(m, 1H), 8.2(m, 1H). m/z(M+H): 413.2.
실시예 26: 2-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2-옥소
에틸아미노 )-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸아미노 )니코티노니트릴
Figure 112011054747373-pct00110
단계 1: 2-(((1S,3R)-3-아미노-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸아미노 )니코티노니트릴 히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00111
DMF 중의중간체 5 (0.2 g, 0.78 mmol), 및 K2CO3 (0.32 g, 2.34 mmol)를 이용하여, 실시예 24 단계 1에 기재된 과정과 유사하게 제조되었고, 2-클로로피리딘-3-카르보니트릴 (0.107 g, 0.78 mmol)은 원하는 생산물 0.057g을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.8(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.46(m, 1H), 1.65(m, 1H), 1.77(m, 1H), 2.09(m, 1H), 2.19(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.42-3.45(m, 1H), 6.61-6.65(m, 1H), 7.0(s, 1H), 7.88-7.92(m, 2H), 8.26-8.28(s, 3H), m/z(M+H): 259.2.
단계 2: 2-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2- 시아노 -4- 플루오로피롤리딘 -1-일)-2-
옥소에틸아미노 )-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸아미노 )니코티노니트릴
Figure 112011054747373-pct00112
DMSO 2 mL 중의 단계 1 중간체 (0.08 g, 0.257 mmol), K2CO3 (0.149 g, 1.08 mmol) 및 KI (0.042 g, 0.257 mmol)의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.048 g, 0.257 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 24시간 동안 교반되었다. 반응이 종료된 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 분리된 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 통해 건조되었고, 농축되고, 크로마토그래피에 의해 정제되어, 0.015g, 황백색 고체를 생산하였다. M.p.: 96-99 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.9(s, 6H), 1.04(s, 3H), 1.65-1.76(m, 4H), 1.86-1.9(m, 1H), 2.18-2.25(m, 1H), 2.3-2.5(m, 1H), 2.64-2.72(m, 1H), 3.33-3.53(m, 3H), 3.64-3.72(m, 2H), 3.77-4.0(m5 1H), 4.93-4.95(d, 1H), 5.27(d, J=51.3, 0.8H), 5.39(d, J=51.3, 0.2H), 6.45-6.53(m, 1H), 7.49-7.6(dd, 1H), 8.25(d, 1H). m/z(M+H): 413.2.
실시예 27: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-((5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 일아미노 ) 메틸 ) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00113
단계 1의 2-클로로-4-(트리플루오로메틸) 피리딘을 이용하여, 실시예 24에 기재된 과정에 따라 제조되었다. 0.01g, 황백색 고체. 녹는점: 52-58 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.98(s, 6H), 1.04(s, 3H), 1.41-1.59(m, 3H), 1.66-1.69(m, 2H), 1.88(m, 1H), 2.12-2.18(m, 1H), 2.29-2.39(m, 1H), 2.63-2.76(m, 1H), 3.14-3.19(m, 1H), 3.42-3.65(m, 2H), 3.69-3.99(m, 2H), 4.98(d, J=9.2, 0.8H), 5.0(d, J=9.2, 0.2H), 5.31(d, J=52, 0.2H), 5.38(d, J=52, 0.8H), 6.35-6.43(m, 1H), 7.51-7.53(d, 1H), 8.25-8.28(d, 1H). m/z(M+H): 455.2.
실시예 28: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-[(1,1- 디옥시도이소티아졸리딘 -2-일) 메틸 ]-
1,2,2- 트리메틸시클로 펜틸아미노 )아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00114
단계 1: (1R,3S)-3-[(1,1- 디옥시도이소티아졸리딘 -2-일) 메틸 ] N- tert - 부톡시 카르보닐-1,2,2- 트리메틸 시클로펜탄아민
Figure 112011054747373-pct00115
0-5 ℃에 유지된 디클로로메탄 중의 중간체 5 (0.2 g, o .7 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.85 mmol)의 교반된 용액에, 클로로프로판 술포닐 클로리드 (0.09 mL, 0.7 mmol)이 첨가되었다. 6시간 후에, 반응 혼합물은 디클로메탄으로 희석되었고, 물로 세척되었으며, Na2SO4로 건조되었고, 농축되었다. 조 물질은 에틸 아세테이트 및 핵산을 이용하여, 실리카에 의해 정제되었다. 얻어진 생산물(0.24 g, 0.6 mmol)은 메탄올에 용해되었다. 여기에, NaOMe (0.063 g, 1.3 mmol)이 첨가되었고, N2 분위기하에서 환류되었다. 24시간 후에, 반응 혼합물은 농축되었고, 잔여물은 에틸 아세테이트에 용해되었다. 에틸 아세테이트 층은 물, 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었다. 조 물질은 에틸 아세테이트 및 헥산을 이용하여, 실리카 컬럼에 의해 정제되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.76(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.18(s, 3H), 1.36(s, 9H), 1.79-1.96(m, 2H), 2.22-2.28(m, 2H), 2.80(t, 1H), 2.90(m, 1H), 3.10(m, 2H), 3.20(m, 2H), 4.43(s, 1H). m/z(M+H): 261.2.
단계 2: (1R,3S)-3-[(1,1)- 디옥시도이소티아졸리딘 -2-일) 메틸 ]-1,2,2- 트리메틸시클로 펜탄아민 히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00116
에틸 아세테이트 (3 mL) 중의 포화된 HCl 용액이 에틸 아세테이트 중의 단계- 1 중간체 (0.36 g, 0.1 mmol)의 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 분리된 고체는 에틸 아세테이트로 세척되었고, 원하는 생산물 0.28 g을 생성한다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.9(s,3H), 1.0(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.87-1.89(m, 1H), 1.92-1.98(m, 3H), 2.04(m, 1H),3.16(m, 1H), 3.45(m, 1H), 4.5(s, 1H), 4.96(bs, 1H), 6.36(d, 1H), 7.55-7.58(d, 1H), 8.35(s, 1H). m/z(M+H): 261.2.
단계 3: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-[(1,1- 디옥시도이소티아졸리딘 -2-일) 메틸 ]-1,2,2-트 리메틸시클로펜틸 아미노)아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00117
DMSO 2 mL 중의 단계-2 중간체 (0.120 g, 0.405 mmol), K2CO3 (0.167 g, 1.21 mmol) 및 KI (0.067 g, 0.405 mmol)의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.076 g, 0.405 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 N2 분위기하에서 24시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 분리된 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 크로마토그래피에 의해 정제되어, 0.012g, 황백색 고체로서 생산물을 생성하였다. M.P.: 126-128 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.88(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.42-1.44(m, 1H), 1.66-1.68(m, 2H), 1.70-1.80(m, 1H), 1.83-1.85(m, 1H), 1.98-2.04(m, 1H), 2.29-2.36(m, 2H), 2.52-2.53(m, 1H), 2.76-2.79(m, 1H), 3.04-3.17(m, 3H), 3.3-3.6(m, 1.5H), 3.4-3.5.(m, 1.5H), 3.6-3.9(m, 2H), -4.9(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.12(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.36(d, J=52 Hz, 0.8H), 5.4(d, J=52 Hz, 0.2H). m/z(M+H): 415.2.
실시예 29: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1- 디옥시도이소티아졸리딘 -2-일) 메틸 ]- 1,2,2-트 리메틸시클로펜틸 아미노)아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00118
중간체 12를 이용하여, 실시예 28과 유사하게 제조하였다. 0.015g, 황백색 고체. M.P: 171-174 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.86(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.43-1.44(m, 1H), 1.66-1.68(m, 1H), 1.70-1.80(m, 1H), 1.83-1.85(m, 1H), 1.98-2.04(m, 1H), 2.29-2.36(m, 3H), 2.52-2.53(m, 1H), 2.76-4.2(m, 10H), 4.8(d, J=9.2, 0.8H), 5.12(d, J=9.2, 0.2H), 5. 25(d, J=51.2, 0.2H), 5.35(d, 1=51.2, 0.8H), m/z(M+H): 415.2.
실시예 30: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1- 디옥시도 -1,2- 티아지난 -2-일) 메틸 ]- 1,2,2-트 리메틸 시클로 펜틸아미노 )아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00119
단계 1: (1S,3R)-3-[(1,1- 디옥시도 -1,2- 티아지난 -2-일) 메틸 ]-1,2,2- 트리메틸시클로펜탄아민
Figure 112011054747373-pct00120
아세토니트릴 중의 중간체 12 (0.375 g, 1.5 mmol)의 용액에, 1,4-부탄술톤(butanesultone)(0.2 g, 1.5 mmol)이 첨가되었고, 하루밤 동안 교반되었다. 여기에, 포스포로스 옥시클로리드(phosphrous oxychloride)(0.46 mL, 3 mmol)가 첨가되었고, 다시 6시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었고, 여기에 50 mL 에틸 아세테이트가 첨가되었다. 에틸 아세테이트 층은 20% NaOH, 물, 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4 통해 건조되었고, 농축되었다. 조 생산물은 디클로로메탄 중의 2 % 메탄올을 이용하여, 알루미나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.86(s, 3H), 0.95(m, 3H), 1.1(s, 3H), 1.3-1.66(m, 6H), 1.83-1.9(m, 1H), 1.94-2.01(m, 1H), 2.18- 2.2(m, 1H), 2.94-3.15(m, 4H), 3.18-3.2(m, 2H). m/z(M+H): 275.1.
단계 2: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1- 디옥시도 -1,2- 티아지난 -2-일) 메틸 ]-1,2,2- 트리메틸 시클로펜틸아미노 )아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00121
DMSO 2 mL 중의 단계 1 중간체 (0.13 g, 0.5 mmol), K2CO3 (0.138 g, l mmol) 및 KI 촉매량의 교반된 현탁액에, 중간체 4 (0.085 g, 0.45 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 N2 분위기하에서 8시간 동안 교반되었다. 반응이 종료된 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 통해 건조되었고, 농축되었고, DCM 중의 2 % 메탄올을 이용하여 크로마토그래피에 의해 정제되어, 생산물을 생성하였다; 백색 고체 (0.02 g). M.P.: 186-190 ℃. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.86(s, 3H), 0.95(m, 3H), 1.1(s, 3H), 1.4-1.66(m, 6H), 1.83-1.98(m, 2H), 2.04-2.18(m, 2H), 2.2-2.4(m, 1H), 2.62-2.70(m, 1H), 2.94-3.05(m, 3H), 3.18-3.92(m, 6H), 4.94(d, J=9.0, 0.8H), 5.12(d, J=9.0, 0.2H), 5.3(d, J=52.1, 0.2H), 5.4(d, J=52.1, 0.8H). m/z(M+H): 429.1.
실시예 31: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H- 테트라졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸 시클로펜틸아미노 ) 아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴 메탄술포네이트
Figure 112011054747373-pct00122
단계 1: tert -부틸 (1R,3S)-3-((1H- 테트라졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸 시클로펜틸 카르바메이트
Figure 112011054747373-pct00123
아세트산 (1 mL) 중의 중간체 5의 용액에, NaN3 및 트리에틸오르토포르메이트(triehtylorthoformate)(0.25 mL)를 첨가하였고, 반응 혼합물은 6시간 동안 환류되었다. 반응은 실온까지 냉각되었고, 얼음-차가운 물(ice-cold water)(20 mL)이 첨가되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 에틸 아세테이트 층은 포화된 NaHCO3 용액, 물, 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었다. 조 생산물은 헥산중의 50 % 에틸 아세테이트를 이용하여, 컬럼에 의해 정제되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.95(s, 3H), 1.12(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.48(s, 9H), 1.69(m, 2H), 2.35(m, 2H),4.24(m, 1H), 4.54(m, 2H), 8.58(s, 1H). m/z(M+H): 310.2.
단계 2: (1R,3S)-3-((1H- 테트라졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜탄아민 히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00124
에틸 아세테이트 (3.5 mL) 중의 포화된 HCl 용액이, 에틸 아세테이트 중의 단계-1 중간체 (0.15 g, 0.48 mmol) 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 분리된 고체는 에틸 아세테이트로 세척되었고, 원하는 생산물 60 mg을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.81(s, 3H), 0.99(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.66(m, 1H), 2.0(m, 1H), 2.36(m, 1H), 4.4(m, 1H), 4.57(m, 1H), 8.15(bs, 3H), 9.47(s, 1H). m/z(M+H): 210.2.
단계 3: (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H- 테트라졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸 시클로펜틸아미노 )아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴 메탄술포네이트
Figure 112011054747373-pct00125
DMSO 2 mL 중의 단계-2 중간체 (0.09 g, 0.47 mmol), K2CO3 (0.25 g, 1.8 mmol) 및 KI (0.078 g, 0.47 mmol)의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.088 g, 0.47 mmol) 이 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 8시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 디클로메탄 중의 2% 메탄올을 이용하여, 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 산물을 생성하였다. 얻어진 산물은(0.04 g, 0.11 mmol) 에틸 아세테이트에 용해되었고, 여기에 에틸 아세테이트로 희석된 메탄술폰 산(0.0105 g, 0.11 mmol)이 첨가되었고, 2시간 동안 교반되었다. 분리된 고체 외의 다른 용액은 버려졌고, 에틸 아세테이트로 세척되었고, 건조되었다. 생산: 0.041 g; 녹는점: 210-214 ℃; 1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 1.1(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.38(s, 3H), 1.76(m, 2H), 1.89(m, 1H), 2.12(m, 1H), 2.57(m, 2H), 2.7(m, 1H), 2.8(ss 3H), 3.8-3.9(m, 1H), 4.01-4.15(m, 2H), 4.48-4.54(m, 1H), 4.70-4.75(m, 1H), 4.81-4.87(m, 1H), 5.08(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.12(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.53(d, J=52.2 Hz, 0.2H), 5.6(d, J=52.2 Hz, 0.8H), 9.2(s, 1H). m/z(M+H): 364.2.
실시예 32: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H- 테트라졸 -1-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸 시클로펜틸아미노 )아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00126
중간체 12를 이용하여 실시예 31과 유사하게 제조되었다. 0.03 g 황백색 고체. 녹는점: 151-154 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.95(s, 6H), 1.2(s, 3H), 1.39-1.42(m, 1H), 1.59-1.74(m, 4H), 2.33-2.4(m, 2H), 2.66-2.74(m, 1H), 3,28-3.32(d, 1H), 3.43-3.47(d, 1H), 3.69-3.93(m, 2H), 4.49-4.53(m, 2H), 4.94-4.96(m, 1H), 5.32(d, J=54 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=54 Hz, 0.8H), 8.62(s, 1H). m/z(M+H): 364.2.
실시예 33: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-( 모르폴리노메틸 ) 시클로펜틸아미노)아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00127
단계 1: tert -부틸(1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-( 모르폴리노메틸 ) 시클로펜틸 카르바메이트
Figure 112011054747373-pct00128
중간체-3은 하루밤 동안 80 ℃에서, 모르폴린 중에서 가열되었다. 반응 혼합물은 물에 부어졌고, 에틸 아세테이트로 추출되었고, 유기층은 분리되었고, 물로 세척되었고, 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었다. 잔여물은 디클로메탄 및 메탄올을 이용하여, 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.79(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.65-1.68(m, 1H), 1.83-1.88(m, 2H), 1.91-1.95(m, 2H), 2.18-2.22(m, 1H), 2.35-2.38(m, 1H), 2.42-2.49(m, 4H), 3.68-3.71(m, 4H), 4.51(s, 1H), m/z(M+1): 327.3.
단계 2: (1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-( 모르폴리노메틸 ) 시클로펜탄아민 히드로클로리 드
Figure 112011054747373-pct00129
에틸 아세테이트 중의 단계 1 중간체 용액에, 에틸 아세테이트 중의 포화된 건조 HCl 3 mL가 첨가되었고, 2시간 동안 교반되었다. 분리된 고체 외의 액체는 버려졌고, 에틸 아세테이트로 세척되었고, 건조되었다. 1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 0.90(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.72-1.74(m, 1H), 1.93-1.95(m, 1H), 2.08-2.13(m, 2H), 2.25-2.27(m, 1H), 3.16-3.25(m, 4H), 3.51-3.61(m, 2H), 3.82-3.87(m, 2H), 4.09-4.12(m, 2H), m/z(M+1): 227.3.
단계 3: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-( 모르폴리노메틸 ) 시클로 펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00130
DMSO 1mL 중의 단계-2 중간체 (0.097 g, 0.42 mmol), K2CO3 (0.138 g, 1.0 mmol) 및 KI (0.033 g, 0.2 mmol)와 중간체 20 (0.079 g, 0.42 mmol)과의 결합은 실시예-1의 단계-3과 유사하게 수행되었고, 황백색 흡습성 고체 (0.032 g)를 제공하였다. 1HNMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.86(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.33-1.38(m, 2H), 1.81-1.86-(m, 1H), 2.0-2.03(m, 1.5H), 2.22-2.28(m, 1.5H), 2.37-2.43(m, 5H), 2.64-2.72(q, 1H), 3.35-3055(m, 2H), 3.66-3.79(m, 6H), 3.88-3.97(m, 1H), 4.95(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.35(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.40(d, J=52.2 Hz. 0.2H), 5.45(d, J=52.2 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 381.3.
실시예 34: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3R)-1,2,2- 트리메틸 -3-( 모르폴리노 메틸 ) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00131
중간체 10 및 단계-1의 모르포린으로부터 시작되어, 실시예 33과 유사하게 제조되었다. 0.01 mg, 황백색 흡습성 고체. 녹는점: 163-166 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.82(s, 3H), 0.96(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.33-1.38(m, 2H), 1.80-1.85-(m, 1H), 1.99-2.03(m, 1H), 2.17-2.23(m, 1H), 2.35-2.41(m, 5H), 2.64-2.72(q, 1H), 3.31-3.35(d, 1H), 3.35-3.62(m, 1H), 3.66-3.70(m, 6H), 3.75-3.79(m, 1H), 3.89-3.98(m, 1H), 4.95(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.25(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.38(d, J=51.1 Hz, 0.2H), 5.5(d, J=51.1 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 381.3.
실시예 35: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3R)-1,2,2- 트리메틸 -3-( 모르폴리노 메틸 ) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴 디메탄술포네이트
Figure 112011054747373-pct00132
실시예 34 (70 mg, 0.184 mmol)는 에틸 아세테이트에 용해되었고, 여기에 에틸 아세테이트에 희석된 (34 mg, 0.36 mmol) 메탄술폰 산이 첨가되었고, 2시간 동안 교반되었다. 분리된 고체 외의 용액은 버려졌고, 에틸 아세테이트로 세척되었고, 건조되었다. 0.055 g, 백색 고체. 녹는점: 220-225 ℃. 1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 1.01(s, 3H), 1.14(s, 3H), 1.36(s, 3H), 1.7-1.74(m, 1H), 1.90-1.93(m, 1H), 2.1-2.17(m, 1H), 2.26-2.28(m, 1H), 2.5-2.71(m, 1H), 2.71-2.75(m, 1H), 2.81(s, 6H), 3.15-3.18(m, 2H), 3.25-3.28(m, 3H), 3.3-3.4(m, 2H), 3.77-4.14(m, 9H) 5.05(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.52(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=52.0 Hz, 0.2H), 5.5(d, J=52.0 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 381.2.
실시예 36: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-( 피롤리딘 -1-일 메틸) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00133
실시예 33에 따라 제조되었다. 황백색 고체 (0.045 g). mp: 108-112 ℃; IR(KBr): 2244 & 1670 cm-1; 1H NMR (CDCl3): 400 MHz δ 0.81(s, 3H), 0.93(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.63-1.70 (m, 5H), 1.95(m, 2H), 2.30-2.71(m, 8H), 3.35-3.97 (m, 5H),4.94 (dd, dd, J=4.4 &13.6 Hz, 1H), 5.25 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=9.2 Hz, 0.8H),5.42(d, J=48 Hz, 0.2H), 5.48(d, J=48 Hz, 0.8H); m/z (M+1): 365.3.
실시예 37: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3R)-1,2,2- 트리메틸 -3-( 피롤리딘 -1-일 메틸) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00134
중간체 10 및 피롤리딘으로부터 시작되고, 실시예 33과 유사하게 제조되었다. 0.036 g, 백색 고체. 녹는점: 123-126 ℃. 1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 0.79(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.40-1.44(m, 1H), 1.60-1.63(m, 2H), 1.76(s, 4H), 1.95(m, 2H), 2.2-2.33(m, 2H), 2.48-2.5(m, 5H), 2.64-2.68(m, 1H), 3.3-3.34(d, 1H), 3.49-3.53(m, 1H), 3.61-3.79(m, 1H), 3.88-3.97(m, 1H), 4.94-4.96(m, 1H), 5.22- 5.48(m, 1H). m/z(M+H): 365.2.
실시예 38: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-3-(((R)-3- 히드록시피롤리딘 -1-일) 메틸)-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00135
중간체 3 및 3-히드록시피롤리딘으로부터 시작되고, 실시예 33과 유사하게 제조되었다. 0.01g, 황백색 고체; 녹는점: 130-135 ℃; 1H NMR (400MHz5 CDCl3) δ ppm: 0.83(s, 3H), 0.93(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.35-1.42(m, 1H), 1.64-1.73(m, 6H), 1.85-1.98(m, 3H), 2.15-2.51(m, 5H), 2.64-2.68(m, 2H), 2.87-2.88(m, 1H), 3.35-3.48(m, 1H), 3.65-3.69(m, 1H), 3.89-3.98(m, 1H), 4.3(bs, 1H), 4.94(d, J=8 Hz, 0.8H), 5.35(d, J=8.0 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=51.2 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 381.2.
실시예 39: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-( 피페리딘1 -일 메틸 ) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00136
중간체 3 및 피페리딘을 이용하여, 실시예 33과 유사하게 제조되었다. 0.04gm, 크림색 백색 고체. 녹는점: 100-103 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.81(s, 3H), 0.9(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.39-1.41(m, 2H), 1.55-1.57(m, 4H), 1.62-1.65(m, 4H), 1.85-1.87(m, 1H), 1.99-2.01(s, 1H), 2.14-2.16(m, 1H), 2.33-2.36(m, 4H), 2.64-2.72(m, 1H), 3.35-3.53(m, 2H), 3.66-3.75(m, 1H), 3.88-3.98(m, 1H), 4.94(d, J=9.2 Hz, 1H), 5.28(d, J=52.2 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=52.2 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 379.3.
실시예 40: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3R)-1,2,2- 트리메틸 -3-(피페리딘-1-일 메틸 ) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00137
중간체 10 및 피페리딘을 이용하여, 실시예 35와 유사하게 제조되었다. 0.09 g, 담록색 고체(Pale green solid). 녹는점: 135-137 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.93(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.39-1.42(m, 1H), 1.61-1.88(m, 7H), 1.98-2.01(m, 3H), 2.25-2.34(s, 6H), 2.63-2.71(m, 1H), 3.3-3.34(d, 1H), 3.49-3.53(m, 1H), 3.55-3.97(m, 3H),4.95(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.33(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=52.2 Hz, 0.2H), 5.45(d,J=52,2 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 457.2.
실시예 41 : (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-3-((4- 히드록시피페리딘 -1-일) 메틸 )1,2,2-- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
중간체 3 및 4-히드록시 피페리딘을 이용하여 실시예 33과 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00138
0.007 g 황백색 고체. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.83(s, 3H), 0.93(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.55-1.64(m, 5H), 1.86-1.94(m, 3H), 2.0-2.19(m, 3H), 2.2-2.35(m, 1H), 2.38-2.45(m, 2H), 2.64-2.74(m, 3H), 3.38-3.47(m, 2H), 3.66-3.78(m, 2H), 3.88-3.94(m, 1H), 4.93-4.95(d, J=9.4 Hz, 1H), 5.36(d, J=51.0 Hz, 0.2H), 5.48(d, J=51.0 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 395.3.
실시예 42; (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-((4-( 메틸술포닐 ) 페닐 술포닐 ) 메틸 ) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00139
단계 1: tert -부틸 (1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-((4-( 메틸티오 ) 페닐티오 ) 메틸 ) 시클로펜틸카르바메이트
Figure 112011054747373-pct00140
DMF 중의 중간체-3 (0.40 g, 1.19 mmol) 및 세슘 카르보네이트(0.972 g, 2.98 mmol)의 현탁액에, 4-(메틸술파닐)티오페놀 (0.16 g, 2.98 mmol)이 첨가되었고, 반응은 하루 밤 동안 80 ℃로 가열되었다. 반응 혼합물은 물에 부어졌고, 에틸 아세테이트로 추출되었고, 물로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고, 농축되었다. 잔여물은 에틸 아세테이트 및 헥산을 이용하여 컬럼에 의해 정제되었다. 0.295 g, 황백색 고체, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.30(s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.79-2.04(m, 5H), 2.14(s, 3H), 2.63-2.70(m, 1H), 3.03-3.06(m, 1H), 4.48(s, 1H), 7.16-7.19(m, 2H), 7.24-7.26(m, 2H) . m/z(M-100)+ H: 296.2.
단계 2: (1R,3S)N- ter - 부톡시카르보닐 -1,2,2- 트리메틸 -3-({[4-( 메틸술포닐 ) 페닐 ] 술포닐} 메틸 ) 시클로펜탄아민
Figure 112011054747373-pct00141
단계 1 중간체 (0.274 g, 0.69 mmol)의 디클로로메탄 용액에, mCPBA (메타-클로로퍼벤조 산) (1.2 g, 4.17 mmol)이 첨가되었고, 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 희석되었고, 디클로로메탄으로 추출되었고, NaHCO3 용액으로 세척되었고, 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었다. 얻어진 화합물은 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 0.250 g, 황백색 고체, 녹는점 200-203 ℃, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.78(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.46-1.49(m, 1H), 1.85-2.08(m, 3H), 2.25-2.35(m, 1H), 2.95-3.14(m, 2H), 3.14(s, 3H), 4.45(s, 1H),8.13-8.18(m, 4H), m/z(M-56)+ H: 404.
단계-3: (1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-((4-( 메틸술포닐 ) 페닐술포닐 ) 메틸 ) 시클로펜탄아민히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00142
에틸 아세테이트 중의 단계 2 중간체 (0.200 g, 0.0043 mol)의 용액에, 에틸 아세테이트 중의 포화 건조된 HCl 3 mL가 첨가되었고, 2시간 동안 교반되었다. 분리된 고체 외의 다른 용액은 버려졌고, 에틸 아세테이트로 세척되어, 건조되었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0.74(s, 3H), 0.86(s, 3H), 1.15(s, 3H), 1.50-1.55(m, 1H), 1.67(m, 1H), 1.81(m, 2H), 2.08-2.10(m, 1H), 2.47(s, 3H), 3.42-3.52(m, 2H), 7.8(bs, 3H), 8.2(m, 4H). m/z(M+H): 360.1.
단계 4: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-((4-( 메틸술포닐 ) 페닐술포닐 ) 메틸 ) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00143
단계 3 중간체 (0.080 g, 0.22 mmol)가, DMSO 2 mL 중의 중간체 20 (0.018 g, 0.11 mmol), K2CO3 , (0.038g, 0.20 mmol), KI (0.013 g, 0.08 mmol)의 교반된 현탁액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 8시간 교반되었다. 반응이 완료 후에, 반응 혼합물은 물로 희석되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 얻어진 조 생산물은 디클로로메탄 중의 0.5 % 메탄올을 이용하여, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 0.01g, 백색 고체. 녹는점: 220-224 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.79(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.04(s, 3H), 1.46-1.53(m, 1H), 1.60-1.70(m, 2H), 2.0-2.05(m, 2H), 2.29-2.39(m, 2H), 2.65-2.73(m, 1H), 3.1l(s, 3H), 3.13-3.15(m, 2H), 3.32-3.49(m, 2H), 3.3-3.75(m, 1H), 3.87-3.96(m, 1H), 4.92(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.1(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.4 ((d, J=54 Hz, 0.2H), 5.5 (d, J=54 Hz, 0.8H), 8.15-8.19 (s, 4H). m/z(M+H): 514.1.
실시예 43:(2S,4R)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-((4-( 메틸술포닐 ) 페닐술포닐) 메틸 ) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00144
DMSO의 1 mL 중의 실시예 42의 단계 3 중간체 (0.097 g, 0.244 mmol), K2CO3 (0.14 g, 1.0 mmol) 및 KI (0.02 g, 0.12 mmol)는 실시예 42의 단계-4와 유사하게, 중간체 22 (0.046 g, 0.244 mmol)와 결합되었고, 백색 고체로서, 표제 화합물 0.02g을 제공하였다. 녹는점 163-166 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.79(s, 6H), 0.88(s, 3H), 1.08(s, 3H), 1.45-1.51(m, 1H), 1.98-2.03(m, 1H), 2.32-2.37(m, 1H), 2.61-2.63(m, 1H), 2.76-2.78(m, 1H), 3.1l(s, 3H), 3.13-3.18(m, 2H), 3.26-3.87(m, 4H), 4.75(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.1 (d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.3 (d, J=52 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=52 Hz, 0.8H), 8.15-8.18(m, 4H). m/z(M+H): 514.2.
실시예 44: (S)-1-(2-((1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-((4-( 메틸술포닐 ) 페닐 술포닐 ) 메틸 ) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00145
DMSO 1 mL 중의 실시예 42의 단계 3 중간체 (0.097 g, 0.255 mmol), K2CO3 (0.138 g, 1 mmol) 및 KI (0.019 g, 0.12 mmol)는 실시예 40의 단계-4와 유사하게, 중간체 21 (0.042 g, 0.25 mmol)과 결합하였고, 백색 고체로서 표제 화합물 0.025 g을 제공하였다. 녹는점: 162-166 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.79(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.48-1.5l(m, 1H), 1.58-1.69(m, 3H), 1.98-2.03(m, 1H), 2.14-2.19(m, 2H), 2.22-2.35(m, 3H), 3.1l(s, 3H), 3.14-3.15(m, 2H), 3.29-3.59(m, 3H), 3.62-3.73(m, 1H), 4.73-4.75(m,1H) 8.18(s, 4H). m/z(M+H): 496.1.
실시예 45: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3R)-1,2,2- 트리메틸 -3-((4-( 메틸술포닐 ) 페닐술포닐) 메틸 ) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00146
중간체 3을 중간체 10으로 대체하여, 실시예 42와 유사하게 제조하였다; 0.03 g, 백색 고체. M.P.: 211-216 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.79(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.06(s, 3H), 1.45-1.70(m, 4H), 1.98-2.04(m, 1H), 2.26-2.37(m, 2H), 2.65-2.72(m, 1H), 3.1l(s, 3H), 3.15-3.30(m, 3H), 3.47-3.91(m, 3H), 4.92(d, J=9.3 Hz, 1H),5.37(d, J=53 Hz, 0.2H), 5.49(d, J=53 Hz, 0.8H) 8.12(s, 4H). m/z(M+H): 514.1. m/z(M+H): 514.1.
실시예 46: (S)-1-(2-((1S,3R)-1,2,2- 트리메틸 -3-((4-( 메틸술포닐 ) 페닐 술포닐 ) 메틸 ) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00147
중간체 3을 중간체 10으로 대체하여, 실시예 44와 유사하게 제조하였다. 0.03 g, 백색 고체. 녹는점: 158-160 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.79(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.05(s, 3H), 1.47-1.71(m, 4H), 1.98-2.02(m, 1H), 2.15-2.33(m, 5H), 3.11(s, 3H), 3.12-3.61(m, 5H), 4.74-4.75(m, 1H), 8.17(s, 4H). m/z(M+H): 496.1.
실시예 47: (2S,4R)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3R)-1,2,2- 트리메틸 -3-((4-( 메틸 술포닐 ) 페닐술포닐 ) 메틸 ) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00148
중간체 10으로부터 시작하여, 실시예 43과 유사하게 제조되었다. 0.02 g 황백색 고체, 녹는점 172-175 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.79(s, 3H), 0.88(m, 3H), 1.04(s, 3H), 1.45-1.75(m, 4H), 1.98-2.03(m, 1H), 2.32-2.37(m, 1H), 2.4-2.53(m, 1H), 2.72-2.79(m, 1H), 3.1l(s, 3H), 3.13-3.18(m, 2H), 3.38-3.39(m, 2H), 3.65-3.95(m, 2H), 4.75 (d, J=8.4 Hz, 0.8H), 4.82 (d, J=8.4 Hz, 0.2H), 5.25(d, J= 52 Hz, 0.2H), 5.4(d, J=52 Hz,0.8H), 8.13-8.18(m, 4H). m/z(M+H): 514.1.
실시예 48: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00149
단계 1: tert -부틸 [(1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-(3-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 시클로펜틸 ] 카르바메이트
Figure 112011054747373-pct00150
디클로로메탄 중의 중간체 6 (0.5 g, 1.84 mmol), 카르보닐디이미다졸 (0.59g, 3.68 mmol) 및 4-플루오로-N-히드록시벤젠카르복시미다미드 (0.284 g, 1.84 mmol)의 용액은 실온에서 24시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었고; 톨루엔이 첨가되었고, 다시 24시간 동안 환류되었다. 톨루엔은 감압하에서 제거되었고, 조 혼합물은 헥산내의 에틸 아세테이트 5 %를 이용하여, 컬럼에 의해 정제되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.8l(s, 3H), 1.21(m, 3H), 1.44(s, 9H), 1.57(s, 3H), 2.08-2.2(m, 4H), 3.3-3.37(m, 1H), 7.13-7.26(m, 2H), 8.09-8.12(m, 2H. m/z(M+H-100): 290.1.
단계 2: (1R,3S)-3-(3-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-1,2,2- 트리메틸시클로 펜탄아민 히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00151
에틸 아세테이트 (2 mL) 중의 건조한 HCl의 포화된 용액이, 단계-1 중간체의 에틸 아세테이트 용액에 첨가되었고, 2시간 동안 교반되었다. 에틸 아세테이트는 감압하에서 제거되었고; 잔여물은 에테르로 분말화되었고, 분리된 고체는 에테르로 세척되었고, 건조되었다. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.76(s, 3H), 1.20(m, 3H), 1(s, 3H), 1.9(m, 1H), 2.18(m, 2H), 2.8(m, 1H), 3.62(m, 1H), 7.4-7.44(m, 2H), 8.05-8.09(m, 2H), 8.14(bs, 3H). m/z(M+H): 290.1.
단계-3 : (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00152
DMSO 1 mL 중의 단계-2 중간체 (0.1 g, 0.30 mmol), K2CO3 (0.17 g, 1.22 mmol) 및 KI (0.02 g, 0.12 mmol)의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.058 g, 0.30 mmol)의 DMSO 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 12시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4 통해 건조되었고, 농축되었고, 크로마토그래피를 이용하여 정제되어, 생산물을 생성하였다. 0.025g, 백색 고체. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.82(s, 3H), 1.18(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.22(m, 1H), 1.59(m, 1H), 1.88(m, 1H), 1.97(m, 1H), 2.61(m, 1H), 2.69(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.45(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.98(m, 1H), 4.95(d5 1=92, 0.8H), 5.34(d, J=9.2, 0.2H), 5.35(d, J=51, 0.2H), 5.5(d, J=51, 0.8H),7.14-7.19(m, 2H), 8.09-8.12(m, 2H). m/z(M+H): 442.1.
실시예 49: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 - 5-일)-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00153
중간체 13, 카르보닐디이미다졸 및 4-플루오로-N'-히드록시벤젠카르복시미다미드를 이용하여 실시예 48과 유사하게 제조되었다. 0.065 g, 황백색 고체. MP 160-163 ℃. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.82(s, 3H), 1.18(s, 3H),1.22(s, 3H), 1.77-1.80(m, 1H), 1.93-1.98(m, 1H), 2.09-2.13(m, 1H), 2.46-2.49(m, 2H), 2.65-2.73(m, 1H), 3.35-3.41(m, 2H), 3.41-3.78(m, 3H), 3.9-3.99(m, 1H), 4.96(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.2(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=51 Hz, 0.2H), 5.45 (d, J=51.1 Hz, 0.8H), 7.14-7.19(m, 2H), 8.08-8.1l(m, 2H). m/z(M+H): 444.1.
실시예 50: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸-5-일) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00154
단계 1: tert -부틸 [(1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 ]-3-(5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 시클로펜틸] 카르바메이트
Figure 112011054747373-pct00155
디클로로메탄 중의 중간체 6, 카르보닐디이미다졸 및 N'-히드록시아세트이미드아미드(N'-hydroxyacetimidamide)의 용액은 실온에서 24시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 농축되었다. 톨루엔이 첨가되었고, 이후 24시간 동안 환류되었다. 톨루엔은 감압하에서 제거되었고, 조 혼합물은 헥산중의 에틸 아세테이트 5 %을 이용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. m/z(M+H): 310.2.
단계 2: (1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)시클로펜탄 아민히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00156
에틸 아세테이트 (2 mL)중의 건조한 HCl의 포화 용액이 단계-1 중간체의 에틸 아세테이트 용액에 첨가되었고, 2시간 동안 교반되었다. 에틸 아세테이트는 감압하에서 제거되었고; 잔여물은 에테르로 분말화되었고, 분리된 고체는 에테르로 세척되었고, 건조되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 3H), 1.19(s,3H), 1.45(s, 3H), 2.07(m, 1H), 2.22-2.37(m, 3H), 2.4(s, 3H), 3.58(t, 1H).
단계 3: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00157
DMSO 1 mL 중의 단계-2 중간체 (0.1 g, 0.40 mmol), K2CO3 (0.225 g, 1.62 mmol) 및 KI (0.033 g, 0.2 mmol)의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.069 g, 0.36 mmol)의 DMSO 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 12시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 크로마토그래피에 의해 정제되어, 황백색 고체로서 생산물을 생성하였다. 0.050 g, 백색 고체. 녹는점: 147-151 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.86-1.88(m, 1H), 1.90-1.93(m, 1H), 2.05-2.07(m, 1H), 2.29-2.37(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.61-2.75(m, 1H), 3.27-3.32(m, 1H), 3.39-3.50(m, 2H), 3.67-3.75(m, 2H), 3.90-3.99(m, 1H), 4.94 (d, J=9.2, 0.8H), 5.3 l(d, J=9.2, 0.2H), 5.35(d, J=52, 0.2H) 5.45(d, J=52, 0.8H). m/z(M+H): 364.2.
실시예 51 : (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3R)-1,2,2- 트리메틸 -3-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸-5-일) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
중간체 13 및 N'-히드록시아세트이미드아미드(N-hydroxyacetimidamide)로부터 시작되어 실시예 50과 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00158
0.024 g, 황백색 고체. 녹는점: 160-163 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.77(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.7-1.73(m, 1H), 1.86-1.89(m, 2H), 2.04-2.05(m, 1H), 2.2-2.3(m, 1H), 2.39(s, 3H), 2.65-2.8(m, 1H), 3.28-3.39(m, 2H), 3.51-3.55(m, 1H), 3.61-3.68(m, 1H), 3.89-3.95(m, 1H), 4.95 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.20(d, J=9.20 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=52 Hz, 0.8H); m/z(M+H): 364.2.
실시예 52: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-3-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00159
중간체 6 및 단계 1 중의 N-히드록시-2-메틸 프로판이미다미드를 이용하여 실시예 50과 유사하게 제조하였다. 0.015 g, 황백색 흡습성 고체. 녹는점: 91-94 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.75(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.16(s, 3H), 1.32-1.35(d, J=6.9, 6H), 1.79-1.83(m, 1H), 1.92-1.93(m, 1H), 2.05-2.07(m, 1H), 2.35- 2.39(m, 2H), 2.65-2.73(m, 1H), 3.06-3.09(m, 1H), 3.29-3.80(m, 4H), 3.95-4.0(m, 1H), 4.95 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.20(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=52 Hz, 0.8H); m/z(M+H): 392.2.
실시예 53: (2S,4S)-1-(2-((1R,3R)-3-( 시아노메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00160
아세토니트릴중의 중간체 7 (0.2 g, 0.75 mmole)의 용액에, p-톨루엔술폰 산(0.28 g, 1.50 mmol)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 제거되었고, 디에틸 에테르로 분말화되었고, 원하는 생산물을 제공하였다. 이와 같이 얻어진 생산물은 DMSO 1 mL에 용해되었고, K2CO3 (0.202 g, 1.47 mmol), KI (0.081 g, 0.49 mmol) 및 중간체-20 (0.142 g, 0.75 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 12시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 크로마토그래피에 의해 정제되어, 황백색 고체로서 생산물을 생성하였다. 0.08 g, 황백색 고체. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.89(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.59-1.61(m, 1H), 2.01-2.05(m, 2H), 2.11-2.15(m,2H), 2.25-2.42(m, 3H), 2.62-2.73(m, 1H), 3.34-3.50(m, 2H), 3.65-3.76(m, 1H), 3.88-3.97(m, 1H), 4.94 (d, J=9.2 Hz5 0.8H)5 5.08(d, J=9.2 Hz5 0.2H)5 5.35(d, J=52 Hz,0.2H), 5.45(d, J=52 Hz, 0.8H); m/z(M+H): 321.2.
실시예 54: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3R)-1,2,2- 트리메틸 -3-((5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸-3-일) 메틸 ) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00161
단계 1: tert -부틸 {(1R,3R)-3-[(2Z)-2-아미노-2-( 히드록시이미노 )에틸]-1,2,2-
트리메틸 시클로펜틸 } 카르바메이트 :
Figure 112011054747373-pct00162
에탄올 중의 중간체 7 (0.80 g, 0.003 mol) 용액에, 50 %의 히드록실아민 수성 용액(6 mL)이 첨가되었고, 5시간 동안 80-85 ℃로 가열되었다. 반응이 완료 후에, 에탄올은 제거되었고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 유기층은 Na2SO4 통해 건조되었고, 회전 농축기로 농축되었다. 이것은 0.85 g, 황백색 고체, m/z (M+1): 300.2를 생산하였다.
단계 2: tert -부틸 (1R,3R)-1,2,2- 트리메틸 -3-((5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 ) 시클로펜틸카르바메이트
Figure 112011054747373-pct00163
트리메틸오르토아세테이트(trimethylorthoacetate) (5 mL)중의 단계-1 중간체 (0.42 g, 0.0014 mol) 용액에, (1R)-(-)-캄포르술폰 산(10 mg)이 첨가되었고, 5시간 동안 100-105 ℃으로 가열되었다. 반응이 완료된 후에, 트리메틸오르토아세테이트는 감압하에서 제거되었고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되었고, 회전농축기로 농축되었다. 조 생산물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 0.270 g, 황백색 끈적거리는 덩어리, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.43 (s,9H), 1.74-1.78(m, 1H), 1.88-1.89(m, 2H), 2.15-2.20(m, 2H), 2.50-2.52(m, 1H), 2.53(s,3H), 2.82-2.86(m, 1H), 4.52(s, 1H), m/z(M-100)+ H: 224.2.
단계 3: (1R,3R)-1,2,2- 트리메틸 -3-((5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 ) 시클로펜탄아민히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00164
에틸 아세테이트 (2 mL) 중의 포화된 HCl의 용액은 0 ℃에서 에틸 아세테이트 중의 중간체 단계-1 (0.26 g, 0.0008 moles)의 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 제거되었고, 디에틸 에테르로 분말화되어 원하는 생산물을 제공하였다. 0.180 g, 황백색 끈적거리는 덩어리, 1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.85(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.12(s, 3H),.1.65-1.74(m, 2H), 1.90-1.95(m, 1H), 2.16-2.16(m, 2H), 2.57-2.63(m, 1H), 2.64(s,3H), 2.80-2.85(m, 1H), 7.42(BS, 3H). m/z(M+1): 224.2.
단계-4; (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3R)-1,2,2-트리메틸-3-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00165
DMSO 1 mL 중의 단계-3 중간체 (0.07 g, 0.269 mmol), K2CO3 (0.148 g, 1.07 mmol) 및 KI (0.020 g, 0.12 mmol)의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.051 g, 0.269 mmol)의 DMSO 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 12시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 클로마토그래피에 의해 정제되어, 0.03 g, 황백색 고체로서 생산물을 생성하였다. 녹는점: 121-123 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.98(s, 6H), 1.04(s, 3H), 1.3-1.42(m, 1H), 1.84-1.9(m, 3H), 2.17-2.4(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.62-2.88(m, 2H), 3.41-4.02(m, 4H), 4.96 (d, J=9.2, 0.8H), 5.25(d, J=9.2, 0.2H), 5.37(d, J=52, 0.2H), 5.45(d, J=51, 0.8H); m/z(M+H): 378.2.
실시예 55: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-((5- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸-3-일) 메틸 ) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00166
개시 물질로서 중간체 14를 이용하여 실시예 54와 유사하게 제조되었다. 0.024 g, 백색 고체. 녹는점: 131-133 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.90(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.34-1.37(m, 1H), 1.57-1.76(m, 4H), 2.2-2.4(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.58-2.77(m, 2H), 3.3-3.93(m, 4H), 4.95 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.16(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.36(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=51.6 Hz, 0.8H);. m/z(M+H): 378.2.
실시예 56: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-((5-( 트리플루오로메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 ) 시클로펜틸아미노 ) 아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00167
단계-1: tert -부틸 (1S,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-((5-( 트리플루오로메틸 )-1,2,4- 옥사 디아졸- 3-일) 메틸 ) 시클로펜틸카르바메이트
Figure 112011054747373-pct00168
THF 중의 tert-부틸 {(1S,3S)-3-[(2Z)-2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸]-1,2,2-트리메틸시클로펜틸} 카르바메이트 (실시예 54 단계 1에 개시된 것과 같이, 중간체 14 와 50 % 히드록실아민 용액을 반응시켜 제조된) 용액에, 트리플루오로아세틱 무수물이 첨가되었고, 실온에서 8시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 포화된 NaHCO3 용액이 첨가되었고, 에틸 아세테이트(2x50 mL)로 추출되었고, 유기층이 결합되었고, 물 및 염수로 세척되었고, 무수 Na2SO4를 통하여 건조되었고, 농축되었다. 조 생산물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.79(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.39-1.40(m, 1H), 1.43(s, 3H), 1.5(s, 9H), 1.75-1.83(m, 1H), 1.95-2.0(m, 2H), 2.22-2.27(m, 1H), 2.64-2.70(dd, 1H), 2.85-2.9(dd, 1H), 4.52(s, 1H).
단계-2: (1S,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-{[5-( 트리플루오로메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일] 메틸 } 시클로펜탄아민 히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00169
에틸 아세테이트 (2 mL) 중의 포화된 HCl 용액이 에틸 아세테이트 중의 중간체 단계-1 (0.26 g, 0.83 mol)의 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 제거되었고, 헥산으로 분말화되어, 원하는 생산물을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.89(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.33-1.49(s, 1H), 1.65-1.83(m, 2H), 1.9-1.96(m, 1H), 1.21-2.22(m, 1H), 2.68-2.74(dd, 1H), 2.92-2.97(dd, 1H), 8.0(bs, 3H). m/z(M+H): 278.1.
단계-3: (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-트리메틸-3-((5-트리플루오로메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00170
DMSO 1 mL 중의 단계-2 중간체 (0.095 g, 0.50 mmol), K2CO3 (0.138 g, 1.0 mmol) 및 KI (0.033 g, 0.2 mmol)의 교반된 현탁액에, 중간체-20 (0.095 g, 0.5 mmol)의 DMSO 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 12시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 클로마토그래피에 의해 정제되어, 0.02 g, 백색 고체 생산물을 생성하였다. 녹는점 130-131 ℃. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.92(s, 6H), 1.12(m, 3H), 1.3-1.45(m, 1H), 1.6(m, 1H), 1.7-1.75(m, 2H), 1.27-2.29(m, 2H), 2.69-2.78(m, 2H), 2.86-2.91(d, 1H), 3.3-3.99(m, 4H), 4.94 (d, J=9.2, 0.8H), 5.15(d, J=9.2, 0.2H), 5.35(d, J=51.2, 0.2H), 5.44(d, J=51, 0.8H); m/z(M+H): 432.1.
실시예 57: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-((5-( 트리플루오로메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 ) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴 메탄술포네이트
Figure 112011054747373-pct00171
실시예 56 (20 mg, 0.046 mmol)은 에틸 아세테이트에 용해되었고, 여기에 에틸 아세테이트중에 희석된 (4.4 mg, 0.046 mmol) 메탄술폰 산이 첨가되었고, 2시간 동안 교반되었다. 상기 분리된 고체 외의 용액은 버려졌고,상기 분리된 고체외의 용액은 버려졌고,. 0.02 g, 백색 고체. 녹는점 130-131 ℃. 1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 1.11(s, 6H), 1.39(m, 3H), 1.52-1.61(m, 1H), 1.83-1.9(m, 2H), 2.06-2.11(m, 1H), 2.38-2.4(m, 1H), 2.49-2.5(m, 1H), 2.61-2.63(m, 1H), 2.75(s, 3H), 2.79-2.81(m, 1H), 2.82-2.85(m, 1H), 3.76-3.95(m, 2H), 4.02-4.24(m, 1H), 4.74-4.79(m, 1H), 5.10 (d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.28(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.50(d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.55(d, J=52 Hz, 0.8H); m/z(M+H): 432.1.
실시예 58: (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5- tert -부틸-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )- 1,2,2-트 리메틸시클로펜틸 아미노)아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴 .
Figure 112011054747373-pct00172
단계 1: tert -부틸(1S,3S)-3-((5- tert -부틸-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸카르바메이트
Figure 112011054747373-pct00173
DCM 중의 트리메틸아세트산 (0.150 g, 0.0014 mol) 용액에, CDI (0.356 g, 0.0021 moles)이 첨가되었고, 2시간 동안 교반되었다. 단계-1에서 제조된 실시예 56) tert-부틸{(1S,3S)-3-[(2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸]-1,2,2-트리메틸시클로펜틸} 카르바메이트(0.483 g, 0.00161 mol)가 첨가되었고, 교반이 지속되었다. 반응이 완료된 후에, 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 회전 농축기로 농축되었다. 조 생산물은 톨루엔 (20 mL)에 용해되었고, 10시간 동안 120-125 ℃로 가열되었다. 반응이 종료후에, 톨루엔은 감압하에서 제거되었고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었다. 상기 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 회전농축기로 농축되었다. 조 생산물은 컬럼에 의해 정제되었다. 0.321 g, 황백색 끈적거리는 덩어리, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 3H), 1.10(S, 3H), 1.35(s, 3H), 1.40(s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.74-1.78(m, 1H), 1.88-1.89(m, 2H), 2.15-2.20(m, 2H), 2.50-2.52(m, 1H), 2.82-2.86(m, 1H), 4.52(s, 1H). m/z(M-100)+H: 266.2.
단계 2: (1S,3S)-3-((5- tert -부틸-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸 시클로펜탄아민 히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00174
에틸 아세테이트 (2 mL)중의 포화 HCl 용액이, 에틸 아세테이트 중의 중간체 단계-1 (0.315 g, 0.86 mmol)의 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 제거되었고, 헥산으로 분말화되어, 원하는 생산물을 제공하였다. 0.250 g, 백색 고체, 1H NMR (400MHz, d6 DMSO) ppm: 0.80(s, 3H), 1.11(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.40(s, 9H), 1.74-1.78(m, 1H), 1.88-1.89(m, 2H), 2.15-2.20(m, 2H)3 2.50-2.52(m, 1H), 2.82-2.86(m,1H), 8.04(bs, 3H). m/z(M+1): 266.2.
단계 3: (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5- tert -부틸-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-1,2,2-트 리메틸시클로펜틸 아미노)아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00175
DMSO 1 mL 중의 단계-2 중간체 (0.3 g, l.Olmmol), K2CO3 (0.54Og, 4.05 mmol) 및 KI (0.084 g, 0.5 mmol)의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.182 g, 0.96 mmol)의 DMSO 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 12시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 클로마토그래피에 의해 정제되어, 생산물 0.13 g 황백색 고체, 녹는점: 152-154 ℃을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, CDC13) ppm: 0. 89(s, 3H), 0.91(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.42(s, 9H), 1.58-1.79(m, 4H), 2.27-2.36(m, 2H), 2.56-2.79(m, 3H), 3.30-3.60(m, 2H), 3.75-3.77(m, 1H), 3.90-3.93(m, 1H), 4.95(d, J=9.2 Hz, 0.8H,), 5.15(d, J=9.20 Hz, 0.2H,), 5.35(d, J=51 Hz, 0.2H,), 5.5(d, J=51 Hz, 0.8H); m/z(M+1): 420.2.
실시예 59: (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5- 시클로헥실 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )- 1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00176
단계 1: (1S,3S)-3-((5- 시클로헥실 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸 시클로펜탄아민
Figure 112011054747373-pct00177
톨루엔내의 tert-부틸{(1S,3S)-3-[(2Z)-2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸]-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸} 카르바메이트 (단계-1 실시예 56에서 제조된)(0.3 g, l mmol) 용액에, 피리딘 (0.079 g, 1 mmol) 및 시클로헥산카르보닐클로리드이 첨가되었고, 3시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 이후 12시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석되었고, 0.1N HCl로 세척되었다. 에틸 아세테이트 층은 분리되었고, 건조되었고, 농축되었고, 잔여물은 헥산내의 20 % 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. m/z (M+1)-100: 292.1. 상기 얻어진 산물은 에틸 아세테이트내에 용해되었다. 여기에, 에틸 아세테이트 (2mL) 중에 포화된 HCl의 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안
교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 제거되었고, 헥산으로 분말화되어, 원하는 산물을 제공하였다. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.8(s, 3H), 0.9(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.42-1.50(m, 3H), 1.52-1.72 (m, 2H), 1.89-1.92(m, 5H), 1.95-1.98(m, 3H), 2.13-2.15(m, 1H), 2.51-2.54(m, 1H), 2.74(m, 1H), 3.02(m, 1H), 7.95(bs, 3H).
단계 2: (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5- 시클로헥실 -1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-1,2,2-트 리메틸시클로펜틸 아미노)아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00178
DMSO 1 mL 중의 단계-2 중간체 (0.15 g, 0.50 mmol), K2CO3 (0.138 g, 1 mmol) 및 KI 촉매량의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.95 g, 0.5 mmol)의 DMSO 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 12시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 클로마토그래피에 의해 정제되어, 생산물을 생성하였다. 0.050 g, 황백색 고체. 녹는점: 152-153 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.9(s, 6H), 1.2(s, 3H), 1.3-1.45(m, 2H), 1.40-1.85(m, HH), 2.04-2.07(m, 2H), 2.26-2.29(m, 2H), 2.56- 2.68(m, 1H), 2.74-2.78(m, 2H), 2.90-2.92(m, 1H), 3.30-3.34(m, 1H), 3.48-3.53(m, 1H), 3.60-3.8(m, 1H), 3.85-3.95(m, 1H), 4.95(d, J=9.2, 0.8H,), 5.25(d, J=9.2, 0.2H), 5.35(d, J=51, 0.2H,), 5.5(d, J=51, 0.8H);). m/z(M+ H): 446.2.
실시예 60: (2S , 4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3S)-3-((5-( 히드록시메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00179
단계 1: 메틸 3-(((1S,3S)-3-( tert - 부톡시카르보닐아미노 )-2,2,3- 트리메틸시클로 펜틸) 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5- 카르복실레이트
Figure 112016103424308-pct00234
톨루엔(10 mL)중의 tert-부틸 {(1S,3S)-3-[(2Z)-2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸]-1,2,2-트리메틸시클로펜틸}카르바메이트 (단계-1 실시예 56에서 제조된)(0.40 g, 1.3 mmoles)의 용액에, 피리딘 (0.317mL, 4.0 moles) 및 에틸옥살릴 클로리드 (0.233 g, 2.0 mmoles)가 0-5 ℃에서 첨가되었고, 2시간 동안 교반되었다. 2시간 후에, 반응 혼합물은 오일 조에서 12시간 동안 120-125 ℃로 가열되었다. 반응이 완료된 후에, 톨루엔은 감압하에서 제거되었고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석되었다. 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 회전농축기(rotavapor)에서 농축되었다. 그것은 갈색의 끈적이는 덩어리를 생산하였고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 0.25 g, 황백색 끈적거리는 덩어리, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.85(s, 3H), 0.97(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.43(s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.72-1.78(m, 1H), 1.88-1.89(m, 2H), 1.97- 2.00(m, 2H), 2.40-2.42(m, 1H), 2.64-2.68(m, 1H), 2.84-2.88(m, 1H). 4.50(s, 1H), 4.52- 4.56(m, 2H), m/z (M-56)+ H: 326.1.
단계 2: tert -부틸 (1S,3S)-3-((5-( 히드록시메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )- 1,2,2-트 리메틸시클로펜틸카르바 메이트
Figure 112011054747373-pct00181
THF (10mL)중의 단계-1 중간체 (0.26 g, 0.6 mmol) 용액에, NaBH4 (0.051 g, 1.36mmole)이 첨가되었고, 0-5 ℃에서 2시간 동안 교반되었다. 반응이 종료된 후에, THF는 감압하에서 제거되었고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 회전농축기(rotavapor)에서 농축되었다. 조 물질은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 0.090 g, 황백색 끈적거리는 덩어리, m/z (M+1)-100: 240.2.
단계 3: (3-(((1S,3S)-3-아미노-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸 ) 메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 - 5-일)메탄올 히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00182
에틸 아세테이트 (2 mL)중의 포화된 HCl 용액이, 에틸 아세테이트 중의 중간체 단계-1 (0.085 g, 0.2 mmoles)의 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 제거되었고, 헥산으로 분말화되어, 원하는 생산물 0.055 g, 백색 고체를 제공하였고, 1H NMR (400MHz, d6 DMSO) δ ppm: 0.85(s, 3H), 0.95(s, 3H), 1.27(s, 3H), 1.45-1.47(m, 1H),1.69-1.75(m, 2H), 1.95-2.00(m, 1H), 2.12-2.15(m, 1H), 2.53-2.57(dd, 1H), 2.75-2.78(dd, 1H), 4.68(s, 2H), 5.97(bs, 1H). 8.03(bs, 3H), m/z (M+1): 240.1.
단계 4: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3S)-3-((5-( 히드록시메틸 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00183
DMSO 1mL 중의 단계-3 중간체 (0.15 g, 0.54 mmol), K2CO3 (0.138 g, 1 mmol) 및 KI 촉매량의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.95 g, 0.5 mmol)의 DMSO 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 12시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 크로마토그래피에 의해 정제되어, 생산물을 생성하였다. 0.016g, 황백색 고체. 녹는점-147-149 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.94(s, 3H), 0.97(s, 3H), 1.10(s, 3H), 1.40-1.42(m, 1H), 1.55-1.80(m, 3H), 2.20-2.40(m, 2H), 2.55- 2.70(m, 2H), 2.81-2.87(m, 1H), 3.30-3.34(m, 2H), 3.40(s, 2H), 3.50-3.55(m, 1H), 3.61- 3.69(m, 1H), 3.90-3.99(m, 1H), 4.95(d, J=9.16 Hz, 0.8H),5.15(d, J=9.16 Hz, 0.2H), 5.37(d, J=50.8 Hz, 0.2H), 5.44(d, J=50.8 Hz, 0.8H), m/z(M+ H): 394.2.
실시예 61: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3S)-3-((5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴 메 탄술포네이트
Figure 112011054747373-pct00184
단계 1: tert -부틸 (1S,3S)-3-((5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸카르바메이트
Figure 112011054747373-pct00185
이소부티로니트릴(isobutyronitrile)(7 mL)중의 tert-부틸 {(1S,3S)-3-[(2Z)-2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸]-1,2,2-트리메틸시클로펜틸}카르바메이트 (단계-1 실시예 56에서 제조된)(0.300 g, 1.0 mmoles)의 용액에, ZnCl2 (0.0410 g, 3.0 mmol), PTSA (0.057g, 3.0 mmol)이 N2 분위기하에서 첨가되었다. 그것은 6시간 동안 90-95 ℃로 가열되었다. 반응이 종료된 후에, 이소프로필 시아니드는 감압하에서 제거되었고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 회전농축기에서 농축되었다. 조 물질은 컬럼에 의해 정제되었다. 0.120 g, 황백색 끈적거리는 덩어리, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.81(s, 3H), 0.97(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.34(d,6H), 1.43(s,9H), 1.70-1.73(m, 1H), 1.95-2.00(m, 2H), 2.22-2.25(m, 2H), 2.55-2.59(m, 1H), 2.79-2.83(m,1H), 3.17-3.19(m, 1H), 4.51(s, 1H), m/z(M-100)+ H: 252.2.
단계 2: (1S,3S)-3-((5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로 펜탄아민 히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00186
에틸 아세테이트 (2 mL)중의 포화된 HCl의 용액이, 에틸 아세테이트 중의 중간체 단계-2 (0.11 g, 0.3 mmole)의 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 감압하에서 제거되었고, 헥산으로 분말화되어, 원하는 생산물을 제공하였다. 0.070 g, 황백색 끈적이는 덩어리, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.87(s, 3H), 0.98(s, 3H), 1.22(s, 3H), 1.34 (d, 6H), 1.69-1.73(m, 1H), 1.95-2.00(m, 2H), 2.10-2.15(m, 2H), 2.55-2.59(m, 1H), 2.80-2.82(m, 1H), 3.22-3.24(m, 1H), S.04(bs, 3H). m/z(M+1): 252.2.
단계 3: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3S)-3-((5-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴 메탄술포네이트
Figure 112011054747373-pct00187
DMSO 1 mL 중의 단계-2 중간체 (0.15 g, 0.52 mmol), K2CO3 (0.138 g, 1 mmol) 및 KI 촉매량의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.98 g, 0.5 mmol)의 DMSO 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 12시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다.조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 클로마토그래피에 의해 정제되어, (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3S)- 3-((5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴를 생산하였다. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3S)-3-((5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 (0.032 g, 0.08 mmole)은 에틸 아세테이트에 용해되었고, 1 mL 에틸 아세테이트 중의 메탄술폰 산(7.9 mg, 0.08 mmole)의 용액이 첨가되었고, 1시간 동안 교반되었다. 그리고 나서, 에틸 아세테이트는 농축되었고, 디에틸 에테르로 세척되어, 표제 화합물을 얻었다. 0.03 g, 황백색 흡습성 고체. 1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 1.02(s, 3H), 1.09(s, 3H), 1.35(s, 3H), 1.37(d, 6H), 1.49-1.57(m, 1H), 1.84-1.89(m, 2H), 2.04-2.08(m, 1H), 2.35-2.38(m, 1H), 2.40-2.75(m, 3H), 2.80(s, 3H), 2.9-2.94(m, 1H), 3.26-3.29(m, 1H), 3.77-3.80(m, 1H), 3.90-3.95(m, 1H), 4.01-4.15(m, 1H), 4.20-4.35(m, 1H), 5.10, d, J=9.36 Hz, 0.8H), 5.25(d, J=9.36 Hz, 0.2H), 5.55(d, J=51 Hz, 0.2H), 5.56(d, J=51 Hz, 0.8H). m/z(M+ H): 406.2.
실시예 62: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00188
단계 1: (1S,3S)-3-((5-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-1,2,2- 트리 메틸시클로펜탄아민 히드로클로리드
중간체 tert-부틸 {(1S,3S)-3-[(2Z)-2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸]-1,2,2-트리메틸시클로펜틸}카르바메이트 (단계-1 실시예 56에서 제조된, 카르보닐디이미다졸 및 4-플루오로벤조 산)을 이용하여, 실시예 58과 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00189
1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ ppm: 0.9(s, 3H), 1.0(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.43- 1.48(m, 1H), 1.65-1.69(m, 1H), 1.71-1.8(m, 1H), 1.91-1.96(m, 1H), 2.20-2.23(m, 1H), 2.59-2.63(m, 1H), 2.66-2.88(m, 1H), 7.45-7.5(m, 2H), 8.0(bs, 3H), 8.14-8.18(m, 2H). m/z(M+ H): 303.2.
단계 2: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00190
DMSO 1 mL 중의 단계-2 중간체 (0.2 g, 0.58 mmol), K2CO3 (0.138g, lmmol) 및 KI 촉매량의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.112 g, 0.58 mmol)의 DMSO 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 12시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 클로마토그래피에 의해 정제되어, 생산물을 생성하였다. 0.12 g, 황백색 고체. 녹는점 158-160 ℃. 1H NMR (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.96(s, 6H), 1.11(m, 3H), 1.41-1.71(m, 6H), 2.32-2.37(m, 2H), 2.61-2.88(m, 3H), 3.32-3.54(m, 2H), 4.95(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.25(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=51 Hz, 0.2H), 5.45(d, J= 51 Hz, 0.8H), 7.19-7.23(m, 2H), 8.13-8.15(m, 2H); m/z(M+H): 458.1.1.
실시예 63: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3S)-1,2,2- 트리메틸 -3-((5-(피리딘-4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일) 메틸 ) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트 릴
tert-부틸 {(1S,3S)-3-[(2Z)-2-아미노-2-(히드록시이미노)에틸]-1,2,2-트리메틸시클로펜틸} 카르바메이트 (단계-1 실시예 56에서 제조된, 카르보닐디이미다졸 및 피리딘-4-카르복실 산)을 이용하여 실시예 62와 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00191
0.025 g, 황백색 고체 (400MHz, DMSO) δ ppm: 0.96(s, 6H), 1.11(m, 3H), 1.41-1.71(m, 6H), 2.32-2.37(m, 2H), 2.65-2.75(m, 2H), 2.86-2.90(m, 1H), 3.32-3.54(m, 2H), 4.94-4.97(d, 0.8H), 5.12-5.15(d, 0.2H) 5.28- 5.4(m, 1H), 7.96-7.97(m, 2H), 8.84-8.85(m, 2H). m/z(M+H): 441.2.
실시예 64: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 - 5-일)-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00192
단계 1: (1R,3S)- 메틸 3-(3-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2,2,3- 트리메틸 시클로펜탄카르복실레이트
Figure 112011054747373-pct00193
디클로로메탄 중의 (1S,3R)-3-(메톡시카르보닐)-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실 산(1 g, 9.35 mmol)의 용액에, 카르보닐디이미다졸(1.51 g, 9.34 mmol), 4-플루오로 N'-히드록시벤젠 카르복시미다미드(0.791 g, 5.14 mmol)가 첨가되었고, 12시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 수성 NH4Cl 및 디클로로메탄이 첨가되었다. 상기 유기층은 분리되었고, 건조되었고, 농축되었다. 얻어진 잔여물은 톨루엔에 용해되었고, 24시간 동안 환류되었다. 휘발성 물질은 고 진공하에서 제거되었고, 조 화합물은 컬럼에 의해 정제되었다. 수율: 0.8g; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.64(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.36(s, 3H), 1.58-1.60(m, 1H), 1.95-2.09(m, 1H), 2.35-2.49(m, 1H), 2.85-3.00(m, 2H), 3.75(s, 3H), 7.14-7.26(m, 2H), 8.07-8.1 l(m, 2H). m/z(M+H): 333.1.
단계 2 : (1R,3S)-3-(3-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2,2,3- 트리메틸 시클로 펜탄카르복실 산
Figure 112011054747373-pct00194
THF 중의 단계-1 중간체 (0.8 g, 2.4 mmole)의 용액에, 물에 용해되어 있는 리튬 히드록시드 (0.11 g, 4.8 mmole)이 첨가되었고, 48시간 동안 교반되었다. 반응은 감압하에서 농축되었고, 물로 희석되었고, 디에틸 에테르로 세척되었다. 수성 층은 농축된 HCl로 산성화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었고, 건조되었고, 농축되었다. 생산량: 0.5g; 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.72(s, 3H), 1.41(s, 3H), 1.44(s, 3H), 1.88(m. 1H), 2.04(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.92(m, 2H), 7.14-7.26(m, 2H), 8.07-8.ll(m, 2H). m/z(M-H): 317.1.
단계 3: (1R,3S)-3-(3-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2,2,3- 트리메틸시클로펜탄카르복사미드
Figure 112011054747373-pct00195
-10 ℃로 유지된 디클로로메탄 중의 중간체 2(0.5 g, 1.6mmol)의 용액에, DMF 한 방울과 그 뒤에 옥살릴 클로리드 (0.16 mL, 1.73mmol)이 첨가되었고, 2시간 동안 교반되었다. 휘발성 물질은 N2 가스를 통과시켜서 제거되었다. 잔여물은 디에틸 에테르에 용해되었고, 수성 암모니아(10 ml)가 첨가되었고, 0.5시간 동안 교반되었다. 유기층은 분리되었고, 수성 층은 디클로로메탄(2x50 mL)으로 세척되었다. 유기층은 결합되었고, 건조되었고, 농축되었다. 1H NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 0.71(s, 3H), 1.39(s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.84-1.90(m. 1H), 1.96-1.99(m,1H), 2.35-2.38(m, 1H), 2.81-2.93(m, 1H), 2.96-2.99(m, 1H), 5.39(s, 1H), 5.56(s, 1H), 7.14-7.18(m, 2H), 8.08-8.11(m, 2H). m/z(M+H): 318.2.
단계 4: (1R,3S)-3-(3-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2,2,3- 트리메틸시클로 펜탄아민 히드로클로리드
Figure 112011054747373-pct00196
단계 3 중간체 (0.4 g, 1.26 mmol)는 각각 1:1:0.5의 비율인 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 및 물의 3 mL 용매 혼합물에 용해되었다. 여기에, PIFA(0.76g, 1.76mmol)가 첨가되었고, 혼합되었고, 45 ℃ 온도로 5시간 동안 유지되었다. 반응은 추가로 실온에서 8시간 동안 교반되었다. 과량의 PIFA는 70 ℃에서 10분간 가열하는 것에 의해 분해되었다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 희석된 HCl로 산성화되었고, 디에틸 에테르로 세척되었다. 수성 층은 분리되었고, NaHCO3 로 염기성화되었고, 디클로로메탄으로 추출되었고, 물, 염수로 세척되었고, 농축되었다. 잔여물은 에틸 아세테이트에 용해되었고, 에틸 아세테이트 중의 HCl이 첨가되었고, 교반되었다. 분리된 고체는 여과되었고, 에틸 아세테이트로 세척되었다. 1H NMR (400MHz, D2O) δ ppm: 0.65(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.40(s, 3H), 1.77-1.90(m, 2H), 2.21-2.26(m, 1H), 2.77-2.80(m, 1H), 3.54-3.58(m, 1H), 7.39-7.44(m, 2H), 8.04-8.08(m, 2H). m/z(M+H): 290.2.
단계 5: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)- 2,2,3- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00197
DMSO 1 mL 중의 단계-4 중간체 (0.07 g, 0.21 mmol), K2CO3 (0.116 g, 0.84 mmol) 및 KI 촉매량의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.037 g, 0.19 mmol)의 DMSO 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 12시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 크로마토그래피에 의해 정제되어, 생산물을 생성하였다. 0.04 g, 백색 고체. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.68(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.41(s, 3H), 1.59-1.62(m. 2H), 1.65-1.83(m, 1H), 2.23-2.29(m, 2H), 2.61-2.73(m, 1H), 2.9-2.93(m, 1H), 3.02-3.06(m, 1H), 3.41-3.78(m, 3H), 3.92-4.01(m, 1H), 4.95(d, J=9.2, 0.8H), 5.12(d, J=9.2, 0.2H), 5.20(d, J=52, 0.2H), 5.35(d, J=52, 0.8H) 7.14-7.26(m, 2H), 8.08- 8.1 l(m, 2H). m/z(M+H): 444.2.
실시예 65: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사 디아졸- 5-일)-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
(1R,3S)-3-(메톡시카르보닐)-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실 산으로부터 시작되고, 실시예 64와 유사하게 제조되었다. 035 g, 백색 고체.: M.P:127-131 ℃.
Figure 112011054747373-pct00198
m/z(M+H): 444.2. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.66(s, 3H), 1.21(s, 3H), 1.42(s, 3H),1.42-1.62(m, 2H) 1.75-1.82(m, 1H), 2.18-2.40(m, 2H), 2.66-3.08(m, 3H), 3.60- 3.97(m, 4H), 4.95-4.97(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.1(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.25(d,J=51 Hz, 0.2H), 5.44(d, J=51 Hz, 0.8H), 7.14-7.18(m, 2H), 8.07-8.11(m, 2H).
실시예 66: (S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4- 플루오로페닐 )-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2,2,3-트 리메틸 시클로 펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴 메탄술포네이트
단계 5의 중간체 21을 이용하여 시작하고, 실시예 64와 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00199
0.04 g, 백색 고체. 녹는점: 206-211 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm:0.9(s, 3H), 1.4(s, 3H), 1.49(s, 3H), 2.03-2.04(m, 2H), 2.19-2.23(m, 2H), 2.34-2.36(m,2H), 2.5-2.51(m, 1H), 2.81(s, 3H), 2.88-2.89(m, 1H), 3.52-3.54(m, 1H), 3.62-3.65(m,1H), 3.78-3.82(m, 1H), 4.1-4.2(m, 2H), 4.82-4.84(m, 1H), 7.3-7.34(m, 2H), 8.0-8.06(m, 2H). m/z(M+H): 426.1.2.
실시예 67: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3R)-3-(3-이소프로필-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00200
(1R,3S)-3-(메톡시카르보닐)-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실 산 및 N'-히드록시-2- 메틸프로판이미다미드로부터 시작하여, 실시예 64에서 기재된 과정에 따라 제조되었다. 0.045 g, 백색 고체. 녹는점: 82-85 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.60(s, 3H), 1.18(s, 3H), 1.32(s, 3H), 1.36(d, 6H), 1.50- 1.8(m, 3H), 2.15-2.39(m, 2H), 2.61-2.86(m, 2H), 2.99-3.09(m, 2H), 3.44-3.78(m, H), 3.87-4.05(m, 2H), 4.95 (d, J=9.2, 0.8H), 5.20(d, J=9.2, 0.2H), 5.35(d, J=52, 0.2H), 5.45(d, J=52, 0.8H); m/z(M+H): 392.2.
실시예 68: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3R)-2,2,3- 트리메틸 -3-(3-(피리딘-3-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
(1R,3S)-3-(메톡시카르보닐)-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실 산 N'-히드록시피리딘-S-카르복시미다미드로부터 시작하여 실시예 64와 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00201
0.017g, 황백색 고체. 녹는점:126-130 ℃. NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.68(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.44(s, 3H), 1.59-1.61(m, 1H), 1.80-1.82(m, 1H), 2.10-2.30(m, 2H), 2.65-2.75(m, 1H), 2.92-2.94(m, 2H), 3.04-3.08(m, 1H), 3.61-3.79(m, 2H), 3.88-3.97(m, 2H), 4.95(d, J=9.2 Hz, 0.8H)5 5.1l(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J= 52, Hz, 0.2H), 5.45(d, J=52 Hz, 0.8H), 7.43(t, J=5.48 Hz, 1H), 8.37(d, J=8.16 Hz, 1H), 8.74(d, J=4.64 Hz, 1H), 9.32(s, 1H). m/z(M+H): 427.2.
실시예 69: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-2,2,3- 트리메틸 -3-(3-(피리딘-3-일)- 1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
(1S,3R)-3-(메톡시카르보닐)-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실 산 N'-히드록시피리딘-3-카르복시미다미드를 이용하여 실시예 64와 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00202
0.031 g, 황백색 고체. 녹는점: 70-75 ℃. (400MHz, CDCl3) δ ppm:0.63(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.4(s, 3H), 1.59-1.63(m, 1H), 1.77-1.84(m, 1H), 2.24-2.3(m, 2H), 2.66-2.74(ss 1H), 2.9-2.95(m, 1H), 3.02-3.06(m, 1H), 3.41-3.78(m, 3H), 3.93-4.02(m, 1H), 4.96(d, J=9.1 Hz, 0.8H), 5.25(d, J=9.1 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=52 Hz, 0.2H) 5.45(d, J=52 Hz, 0.8H), 7.42(t, J=4.92 Hz, 1H), 8.37 (d, J=7.96 Hz, 1H), 8.73(d,J=4.64 Hz, 1H), 9.3 l(s, 1H); m/z(M+H): 427.2.
실시예 70: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3R)-2,2,3- 트리메틸 -3-(3-(피리딘-4-일)- 1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
((1R,3S)-3-(메톡시카르보닐)-1,2,2-트리메틸 시클로펜탄카르복실 산 및 N'-히드록시피리딘-4-카르복시미다미드를 이용하여, 실시예 64와 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00203
0.03 g. 황백색 고체. 녹는점: 149-153 ℃. m/z(M+H): 427.2 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.63(s, 3H), 1.2(s, 3H), l.4(s, 3H), 1.51-1.56(m, 1H), 1.7- 1.77(m, 1H), 2.12-2.22(m, 2H), 2.59-2.66(s, 1H), 2.83-2.87(m, 1H), 2.96-3.01(m,1H), 3.37-3.41(m, 1H), 3.53-3.9(m, 3H), 4.88(d, J=9.1 Hz, 0.8H), 4.98(d, J=9.1 Hz, 0.2H), 5.30(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=51 Hz, 0.8H), 7.88(d, J=5.88 Hz, 2H), 8.68(d, J=4.72 Hz, 2H). m/z(M+H): 427.2.
실시예 71: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-2,2,3- 트리메틸 -3-(3-(피리딘-4-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
((1S,3R)-3-(메톡시카르보닐)-1,2,2-트리메틸 시클로펜탄카르복실 산 및 N-히드록시피리딘-4-카르복시미다미드를 이용하여 실시예 63과 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00204
0.020 g, 황백색 고체. NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.68(s, 3H), 1.23(s, 3H), 1.43(s, 3H), 1.60-1.62(m, 1H), 1.78-1.85(m, 1H), 2.24- 2.31(m, 2H), 2.66-2.74(m, 1H), 2.90-2.93(m, 1H), 3.04-3.08(m, 1H), 3.43-3.54(m, 2H), 3.64-3.79(m, 1H), 3.93-4.02(m, 1H), 4.96(d, J=9.1 Hz, 0.8H), 5.15(d, J=9.1 Hz, 0.2H), 5.32(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=51 Hz, 0.8H), 7.97(d, J=9.42 Hz, 2H), 8.77(d, J=4.88 Hz, 2H); m/z(M+H): 427.2.
실시예 72: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3R)-2,2,3- 트리메틸 -3-(3-(피라진-2-일)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
((1R,3S)-3-(메톡시카르보닐)-1,2,2-트리메틸 시클로펜탄카르복실 산 및 N'-히드록시피라진-2-카르복시미다미드를 이용하여, 실시예 64와 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00205
0.04 g, 백색 고체. 녹는점: 65-70 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.7(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.46(s, 3H), 1.5-1.6(m, 2H), 1.8-1.87(m, 1H), 2.2-2.39(m, 2H), 2.66-2.77(m, 1H), 2.98-3.09(m, 2H), 3.44-3.88(m, 2H), 3.91-3.97(m, 1H), 4.95(d, J=9.1 Hz, 0.8H), 5.10(d, J=9.1 Hz, 0.2H), 5.29(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=52.8 Hz, 0.8H), 8.72(d, J=2.32 Hz, 1H),8.77(d, J=I.68 Hz, 1H), 9.3(s, 1H). m/z(M+H): 428.2.
실시예 73: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,3S)-2,2,3- 트리메틸 -3-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸-5-일) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00206
(1S,3R)-3-(메톡시카르보닐)-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실 산 및 N'-히드록시에탄이미다미드를 이용하여 실시예 64와 유사하게 제조되었다. 0.04 g, 황백색 고체. M.P: 144-147 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.77(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.58-1.61(m. 1H), 1.71-1.76(m, 1H), 2.2-2.25(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.65-2.73(m, 1H), 2.8-2.82(m, 1H), 2.97-3.02(m, 1H), 3.38-3.42(m, 1H), 3.48-3.52(m5 1H), 3.62-3.74(m, 1H), 3.91-4.0(m, 1H), 4.94(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.18(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J= 52 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 364.2.
실시예 74: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,3R)-2,2,3- 트리메틸 -3-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사디아졸-5-일) 시클로펜틸아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00207
((1R,3S)-3-(메톡시카르보닐)-1,2,2-트리메틸시클로펜탄카르복실 산 및 N'-히드록시에탄이미다미드를 이용하여 실시예 64와 유사하게 제조되었다. 0.06 g, 황백색 고체. 녹는점: 137-141 ℃. 1H NMR (400MHz5 CDCl3) δ ppm: 0.63(s, 3H), 1.1(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.55-1.58(m. 1H), 1.69-1.77(m, 2H), 2.14-2.29(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.65- 2.85(m, 2H), 2.97-3.02(m, 1H), 3.42-4.05(m, 4H). 4.95(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.25(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.36(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J= 52 Hz,0.8H). m/z(M+H): 364.2.
실시예 75: (S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8- 테트라메틸 -2,4- 디옥소 -3- 아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-1- 일아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00208
DMSO 2 mL내에 중간체 15(0.13g, 0.61 mmol), K2CO3 (0.17 g, 1.2 mmol) 및 KI 촉매량의 교반된 현탁액에, 중간체 21 (0.106g, O.61mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 8시간 동안 희석되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 디클로로메탄 중의 2 % 메탄올을 이용하여 실리카 컬럼에 의해 정제되어, 0.025 g, 백색 고체로서 생산물을 생성하였다. 녹는점 141-144 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.8(s, 3H), 1.1(s, 3H), 1.2(s, 3H), 1.80-1.88(m, 2H), 1.91-1.98(m, 3H), 2.09-2.21(m, 3H), 2.29-2.31(m, 2H), 3.08(s, 3H), 3.5(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.88-3.92(dd, 1H), 4.81(s, 1H). m/z(M+H): 347.1.
실시예 76: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8- 테트라메틸 -3- 아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-1- 일아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00209
DMSO 2 mL 중의 중간체 16 (0.12g, 0.66mmol), K2CO3 (0.27 g, 1.8 mmol) 및 KI 촉매량의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.125 g, 0.66 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 8시간 동안 희석되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 디클로메탄 중의 2 % 메탄올을 이용하여, 실리카 크로마토그래피에 의해 정제되어, 0.055 g, 황백색 고체로서 생산물을 생성하였다. 녹는점 122-126 ℃, 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.82-0.85(2s, 6H), 0.92(s, 3H), 1.57-1.68(m, 3H), 1.87-1.89(m, 2H), 1.91-1.98(m, 1H), 2.16-2.29(m, 1H), 2.3(s, 3H), 2.38(s, 2H), 2.52- 2.55(m, 1H), 2.64-2.71(m, 1H), 3.37-3.96(m, 3H), 4.92(d, J= 9.2, 0.8H), 5.22(d, J= 9.2, 0.2H), 5.35(d, J=51, 0.2H), 5.45(d, J=51, 0.8H); m/z(M+H): 337.
실시예 77: (2S,4R)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8- 테트라메틸 -3- 아자비시클로 [3.2.1] 옥탄-1- 일아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
중간체 16 및 중간체 22를 결합하여, 실시예 75와 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00210
0.015 g, 백색 고체. 녹는점 74-79 ℃. 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.8(s, 3H), 0.9(s, 3H), 1.0(s, 3H), 1.59-1.66(m, 2H), 1.85(m, 1H), 2.16-2.19(d, 1H), 2.29(s, 3H), 2.31-2.34(m, 3H), 2.5(m, 1H), 2.56-2.58(m, 1H), 2.75-2.77(m, 1H), 3.31-3.91(m, 4H), 4.75(t, J=8.2 Hz, 0.8H), 5.08(t, J=8.2 Hz, 0.2H), 5.25(d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.35 (d, J=51.2 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 337.1.
실시예 78: (S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8- 테트라메틸 -3- 아자비시클로[3.2.1]옥탄 -1-일 아미노)아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00211

중간체 16 및 중간체 21을 결합하여, 실시예 75와 유사하게 제조되었다. 0.03g, 백색 고체. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.82(s, 3H), 0.86(s, 3H), 0.9(s, 3H), 1.25(s, 1H), 1.59-1.67(m, 3H), 1.86(m, 1H), 2.16-2.19(m, 3H), 2.23(s, 3H), 2.29- 2.35(m, 4H), 2.53-2.56(dd, 1H), 3.35-3.43(m, 2H), 3.59(bs, 1H), 4.74-4.76-4.96(m,1H); m/z(M+H): 319.3.
실시예 79: (S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8- 트리메틸 -2-옥소-3- 옥사비시클로[3.2.1]옥탄 -1- 일아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00212
DMSO 2 mL 중의 중간체 17 (0.05 g, 0.27 mmol), K2CO3 (0.11 g, 0.79 mmol) 및 KI (0.049 g, 0.3 mmol)의 교반된 현탁액에, 중간체-21 (0.046 g, 0.27 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 8시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 디클로메탄내의 메탄올을 이용하여, 실리카 크로마토그래피에 의해 정제되어, 생산물을 생성하였다. 0.009 g, 백색 고체. 녹는점 174-177 ℃. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.99(s, 3H), 1.04(s, 6H), 1.78-2.34(m, 8H), 3.39-3.60(m, 4H), 3.88(m, 2H), 4.06(d, J= 10.6 Hz, 1H), 4.80(m, 1H); m/z(M+H): 319.3.
실시예 80: (S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8- 트리메틸 -3- 옥사비시클로[3.2.1]옥탄 -1-일 아미노)아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00213
DMSO 2 mL 중의 중간체 18 (0.1 g, 0.59 mmol), K2CO3 (0.16 g, 1.1 mmol) 및 KI (0.049 g, 0.29 mmol)의 교반된 현탁액에, 중간체 21 (0.081 g, 0.47 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 8시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 디클로메탄내의 메탄올을 이용하여, 실리카 크로마토그래피에 의해 정제되어, 생산물을 생성하였다. 0.01 g, 노란색 끈적이는 고체. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.75(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.01(S, 3H), 1.57-1.68(m, 4H), 1.88-1.93(m, 1H), 2.18-2.21(m, 2H), 2.23-2.3 l(m, 2H), 3.04-3.07(d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.34-3.38(m, 3H), 3-53-3.56(m, 1H), 3.69-3.72(d, J= 10.52 Hz, 2H), 4.74-4.75(d, J=6.0 Hz, 0.8H), 5.8-5.82(d, J=6.0 Hz, 0.2H); m/z(M+H): 306.2.
실시예 81: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1R,5R)-5,8,8- 트리메틸 -3- 옥사비시클로 [3.2.1]옥탄-1- 일아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00214
DMSO 2 mL 중의 중간체 18(0.0.55g, 0.325 mmol), K2CO3 (0.134 g, 0.97 mmol) 및 KI (0.053 g, 0.33 mmol)의 교반된 현탁액에, 중간체 20 (0.6Ig, 0.325 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 질소 분위기하에서 8시간 동안 교반되었다. 반응이 완료 후에, 에틸 아세테이트 및 물로 희석되었다. 상기 층은 분리되었고, 상기 수성 층은 에틸 아세테이트로 2회 세척되었다. 조합된 유기층은 무수 Na2SO4를 통해 건조되었고, 농축되었고, 디클로메탄내의 메탄올을 이용하여, 실리카 크로마토그래피에 의해 정제되어, 생산물을 생성하였다. 0.007 g, 백색 고체. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.75(s, 3H), 0.86(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.6-1.73(m, 4H), 1.89-1.95(m, 1H), 2.25-2.45(m, 1H), 2.64- 2.72(m, 1H), 3.05-3.08(d, J=10.8 Hz, 1H), 3.28-3.39(m, 2H), 3.49-3.58(m, 1H), 3.69- 3.71(d, J=9.6 Hz, 2H), 3.83-3.92(m, 1H), 4.93(d, J= 9.2 Hz, 0.8H), 5.12(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=51 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=51 Hz, 0.8H). m/z(M+H): 324.2.
실시예 82: (2S,4S)-4- 플루오로 -1-(2-((1S,5S)-5,8,8- 트리메틸 -3- 옥사비시클로[3.2.1]옥탄 -1- 일아미노 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르보니트릴
중간체 19 및 중간체 20의 결합에 의해 실시예-80과 유사하게 제조되었다.
Figure 112011054747373-pct00215
0.005g, 백색 고체. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm: 0.75(s, 3H), 0.86(s, 3H), 0.94(s, 3H), 1.6-1.73(m, 4H), 1.89-1.95(m, 1H), 2.25-2.45(m, 1H), 2.64-2.72(m, 1H), 3.05-3.08(d, J=10.7 Hz, 1H), 3.28-3.39(m, 2H), 3.49-3.58(m, 1H), 3.70-3.71(d, J=9.9 Hz, 2H), 3.83-3.92(m, 1H), 4.96(d, J=9.2 Hz, 0.8H), 5.00(d, J=9.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=52 Hz, 0.2H), 5.45(d, J=52 Hz, 0.8H); m/z(M+H): 324.2.
실시예 83: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)프로필)-2,2,3- 트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00216
단계 1: (1S,3R)- 메틸 3-( 히드록시메틸 )-2,2,3- 트리메틸시클로펜탄 카르복실레이트
Figure 112011054747373-pct00217
N2 대기하에서를 유지된, THF 중의 중간체 I (0.59 g, 2.7 mmol)의 단계 I 중간체의 용액에, 보란-디메틸술피드 복합체(borane-dimethylsulfide complex) (0.28 mL, 6 mmol)가 한 방울씩 첨가되었고, 실온에서 교반되었다. 반응이 완료 후에, 반응은 옥손과 물에 의해 반응이 정지되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트에 의해 추출되었고, Na2SO4로 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 조 생산물은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 원하는 산물 0.55g을 생성하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 0.89(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.36-1.41(m, 1H), 1.72-1.88(m, 2H), 2.09-2.19(m, 1H), 2.79-2.84(t, J=9.2 oxone, 1H), 3.52-3.60(q, J=10.8 옥손, 2H), 3.68(s, 3H); m/z(M+H): 201.2.
단계 2: 메틸 (1S, 3R)-3- 포르밀 -2,2,3- 트리메틸시클로펜탄 카르복실레이트
Figure 112011054747373-pct00218
디클로로메탄 30 mL 중의 단계 I 중간체 (1.1 g, 1.016 mmol)의 용액에, 피리디늄 클로로클로메이트 (2.96 g, 13.75 mmol), MgSO4 (1.72 g, 14.3 mmol) 및 셀라이트(celite) 1.5 g이 첨가되었다. 반응 혼합물은 1.5시간 동안 교반되었다. 완료 후에, 반응 혼합물은 농축되었고, 조 물질은 즉시 실리카 크로마토그래피(100 % DCM.)에 의해 정제되어, 무색 액체로서 원하는 생산물(0.8 g)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.89(s, 3H) 1.18(s, 3H), 1.29(s, 3H), 1.52- 1.61(m, 1H), 1.89-1.98(m, 1H), 1.99-2.32(m, 1H), 2.39-2.52(m, 1H), 2.80-2.85(m, 1H), 3.68-3.69(s, 3H), 9.67(s, 1H). m/z (M+H): 199.
단계 3: 메틸 (1S,3S)-3-[(3- tert - 부톡시 -3- 옥소프로프 -1-엔-1-일]-2,2,3- 트리메틸 시클로펜탄카르복실레이트
Figure 112011054747373-pct00219
건조한 테트라히드로푸란 (10 mL)중의 소듐 히드리드(sodium hydride) (0.242 g, 10.08 mmol)의 현탁액에, t-부틸디에틸포스포노아세테이트(1.23 g; 5.24 mmol)가 0 ℃의 N2 분위기하에서 첨가되었고, 40분에 걸쳐 교반되었다. 여기에, 단계 2 중간체 (0.3 g; 4.3 mmol)이 첨가되었고, 1.5시간 동안 교반되었다. 종료후에, 반응 혼합물은 KHSO4 용액에 의해 산성화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 추출된 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압하에서 농축되었고, 고 진공하에서 건조되었다. 화합물은 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색의 액체로서 원하는 생산물(0.95 g)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.72(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.07(s, 3H), 1.46(s, 9H), 1.52-1.54(m, 1H) 1.58-1.93(m, 1H), 1.94-2.04(m, 1H), 2.09-2.29(m, 1H), 2.83-2.87(m, 1H), 3.66(s, 3H), 5.68(d, J=4, 1H), 6.93(d, J=8, 1H).
단계 4: tert -부틸 3-(1S, 3S)-3- 아세톡시 -1,2,2- 트리메틸시클로펜틸 ) 프로파노에이트
Figure 112011054747373-pct00220
메탄올 (30 mL)중의 단계-3 중간체 (0.95 g; 3.2 mmol)의 용액에, 암모니움 포르메이트(ammonium 포르메이트) (1.21 g; 19.26 mmol)와 건조한 10 % Pd/C (0.225 g)가 첨가되었고, 60-65 ℃에서 20분동안 교반되었다. 완료 후에, 반응 혼합물은 셀라이트 베드(celite bed)을 통하여 여과되었고, 얻어진 여과액은 회전농축기를 통하여 농축되었고, 고 진공하에서 건조되어, 무색의 끈적이는 덩어리로서 원하는 화합물(0.865 g)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.71(S, 3H), 0.82(s, 3H), 1.01(s, 3H), 1.41(s, 9H), 1.45-1.80(m, 5H), 2.09-2.15(m, 2H), 2.22-2.29(m, 1H), 2.80-2.85(m, 1H), 3.68(s, 3H).
단계 5: 3-[(1S, 3S)-3-( 메톡시카르보닐 )-1,2,2- 트리메틸시클로펜틸 ] 프로판 산
Figure 112011054747373-pct00221
실온에서 디클로로메탄(15 mL)중의 단계-4 중간체 (0.86 g, 2.88 mmol)의 교반된 용액에, 트리플루오로아세트산(6.14 mL)이 첨가되었다. 1.5시간 이후에, 반응 혼합물은 농축되었고, 감압하에서 건조되었다. 화합물은 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 무색의 끈적이는 덩어리로서, 원하는 생산물(0.664 g)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.71(s, 3H), 0.83(s, 3H), 1.02(S, 3H), 1.22-1.28(m, 1H), 1.41-1.48(m, 1H), 1.52-1.76(m, 3H), 1.79-1.88(m, 1H), 2.15-2.23(m, 1H), 2.25-2.41(m, 1H), 2.39-2.52(m, 1H), 2.81-2.86(m, 1H), 3.68(s, 3H). m/z (M-H): 241.
단계 6: 메틸 (1S, 3S)-3-(3-히드록시프로필)-2,2,3- 트리메틸시클로펜탄 카르복실레이트
Figure 112011054747373-pct00222
N2 분위기하에서, 건조한 THF (10 mL)중의 단계 5 중간체 (0.645 g5 2.66 mmol)의 용액에, 보레인 디메틸술피드 (0.328 mL, 3.46 mmol)이 격막(septum)을 통하여 30분동안 서서히 첨가되고 밤새 교반되었다. 반응 혼합물은 물, 옥손으로 반응이 정지되었고, 그 후 30분에 걸쳐 교반되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출되었고, 소듐 술페이트로 건조되었고, 감압하에서 건조되어, 무색의 액체, m/z (M+18): 246로서 원하는 생산물 (0.565 g)을 제공하였다.
단계-7: 메틸 (1S, 3S)-2,2,3- 트리메틸 -3-{3-[( 메틸술포닐 ) 옥시 ] 프로필} 시클로펜탄 카르복실레이트의 합성
Figure 112011054747373-pct00223
디클로로메탄(15 mL)중의 단계-6 중간체 (0.565 g, 2.47 mmol) 및 트리에틸아민 (1.036 mL, 7.43 mmol)의 용액에, 메탄술포닐 클로리드 (0.886 mL, 4.95 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었다. 1시간 후에, 반응 혼합물은 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 무색의 끈적이는 덩어리로서, 원하는 생산물(0.695 g)을 제공하였다. 1H NMR (CDCI3) δ ppm: 0.73(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.02(s, 3H), 1.28-1.43(m, 2H), 1.44-1.48(m, 1H), 1.62- 1.69(m, 2H), 1.73-1.86(m, 2H), 2.17-2.22(m, 1H), 2.81-2.86(m, 1H), 2.94 (s, 3H), 3.68(s, 3H), 4.22-4.23(t, 2H).
단계 8: 메틸 (1S,3S)-2,2,3- 트리메틸 -3-[3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일) 프로필] 시클로펜탄 카르복실레이트
Figure 112011054747373-pct00224
DMF (1 mL)중의 1,2,4-트리아졸 (0.108 g, 1.56 mmol) 및 K2CO3 (0.325 g, 2.3 mmol)의 현탁액에, 60-65 ℃에서, DMF(0.5 mL) 에 용해된 단계 7 중간체 (0.48 g, 1.56 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃ 2.5시간 동안 교반되었다. 그리고나서, 반응 혼합물은 물로 희석되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 추출된 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압하에서 농축되었고, 고 진공하에서 건조되어, 원하는 생산물; (0.34 g) 옅은 갈색의 끈적이는 덩어리(pale brown sticky mass)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.71(s, 3Η), 0.85(s, 3H), 1.03(s, 3H), 1.27-1.32(m, 2H), 1.39-1.51(m, 1H), 1.52-1.66(m, 2H), 1.82-1.88 (m, 2H), 2.79-2.84(m, 1H), 2.84- 2.88 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 4.12-4.17(t, 2H), 7.94(s, 1H), 8.05(s, 1H), m/z (M+1) 279.
단계 9: (1S, 3S)-2,2,3- 트리메틸 -3-[3-(1H-1,2.4- 트리아졸 -1-l)프로필]시클로펜탄 카르복실 산
Figure 112011054747373-pct00225
단계-8 중간체 (0.51 g, 1.82 mmol) 테트라히드로푸란(tetrahydrfuran) (9 mL) 및 MeOH (5 mL)의 용액에, 물 3 mL 중의 LiOH (0.52 g, 21.93 mmol)가 첨가되었고, 교반되었다. 반응 혼합물은 7-8시간 동안 70-75 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 잔여물은 물중에 용해되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 수성 층은 KHSO4 용액 (pH 1)으로 산성화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 추출된 유기층은 Na2SO4로 건조되었고, 감압하에서 농축되어, 백색 고체로서, 원하는 생산물 (0.3 g)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.67(s, 3H), 0.79(s, 3H), 0.92 (s, 3H), 1.03-1.17(m, 2H), 1.26-1.39(m, 1H), 1.40-1.48(m, 1H), 1.56-1.64(m, 2H), 1.71-1.83(m, 1H), 1.84- 1.89(m, 1H), 2.63-2.67(m, 1H), 4.07 (t, J=8, 2H), 7.87(s, 1H), 8.43(s, 1H), 11.90 (bs, 1H). m/z (M+H) 266.
단계-10: (1S,3S)-2,2,3- 트리메틸 -3-[3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)프로필] 시클로펜탄카르복사미드의 합성
Figure 112011054747373-pct00226
TΗF (7 mL)중의 단계-9 중간체 (0.3 g, 1.13 mmol) 및 트리에틸아민 (0.173 g, 1.24 mmol)의 용액에, 에틸 클로로포르메이트 (0.118 mL, 1.24 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 0 ℃에서 30분에 걸쳐 교반되었다. 이 반응 혼합물에, 23 % 수성 암모니아(9 mL)가 한 방울씩 첨가되었고, 하루 밤 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 추출되었고, 무수 Na2SO4로 건조되었고, 감압하에서 농축되어, 황백색 고체로서, 원하는 생산물 (0.23 g)을 제공하였다. 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.63(s, 3H), 0.80(s, 3H), 0.90(s, 3H), 1.12-1.18(m, 3H), 1.27-1.38(m, 1H), 1.42- 1.53(m, 2H), 1.58-1.75(m, 1H), 1.77-1.85(m, 1H), 1.87-1.97(m, 1H), 4.14(t, J=8 Hz, 2H), 6.73(bs, 1H), 6.97(bs, 1H), 7.95(s, 1H), 8.50(s, 1H). m/z (M+H) 265.
단계 11: (1S,3R)-2,2,3- 트리메틸 -3-[3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)프로필] 시클로펜탄아민
Figure 112011054747373-pct00227
단계 10 중간체 (0.24 g, 1.016 mmol)는 아세토니트릴 (3 mL), 에틸 아세테이트 (3 mL), 물 (1.5 mL)의 용매 혼합물에 용해되었다. 여기에, PIFA (0.547 g, 1.272 mmol)가 첨가되었고, 10 ℃에서 40분에 걸쳐 교반되었다. 그 후, 온도는 50 ℃에서 7시간 동안 유지되었다. 반응은 실온에서 8시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 70 ℃까지 10분에 걸쳐 가열되었고, 감압하에서 농축되었고, KHSO4 용매(pH 1)로 산성화되었고, 디클로로메탄으로 추출되었다.
수성 층은 NaOH 용액으로 염기성화 되었고, 디클로로메탄으로 추출되었다. 유기층은 농축되었고, 고 진공하에서 건조되었다. 화합물은 알루미나 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되었고, 옅은 갈색 끈적이는 덩어리, m/z (M+1): 237로서 원하는 생산물 (0.1 g)을 제공하였다.
단계 12: (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1H-1,2,4- 트리아졸 -1-일)프로필)-2,2,3- 트리메틸 시클로펜틸아미노 )아세틸)-4- 플루오로피롤리딘 -2- 카르보니트릴
Figure 112011054747373-pct00228
단계-11 중간체 (0.095 g, 0.40 mmol)의 현탁액에, DMSO(1 mL)중의 K2CO3 (0.167 g, 1.207 mmol) 및 KI (3 mg)가 실온에서 첨가되었다. 여기에, 중간체 20 (0.06 g, 0.32 mmol)이 첨가되었고, 3.5 h 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기층은 무수 Na2SO4로 건조되었고, 감압하에서 농축되었고, 진공하에서 건조되었다. 화합물은 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 옅은 갈색 고체로서 원하는 생산물(0.023 g)을 제공하였다. M.P 152-154 ℃. 1H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.77(s, 3H), 0.88(s, 3H), 0.88(s, 3H), 1.19-1.31(m, 3H), 1.39-1.47(m, 1H), 1.50-1.71(m, 1H), 1.72-1.89(m, 1H), 1.90-2.16(m, 2H), 2.30-2.43(m, 1H), 2.68-2.89(m, 1H), 2.91-2.97(m, 1H), 3.37-3.55(m, 1H), 3.62-3.77(m, 2H), 3.89-4.02(m, 1H), 4.14(t, J=8 Hz, 2H), 4.95(d, J=11.2 Hz. 0.8H), 5.11(d, J=11.2 Hz, 0.2H), 5.35(d, J=51.2 Hz, 0.2H), 5.48(d, J=51.2 Hz, 0.8H), 7.94(s, 1H), 8.05(s, 1H). m/z (M+1) 391.2.
시험 화합물의 인비트로 효능 입증
DPP IV 분석에 대한 프로토콜:
인비트로에서 DPP IV 측정: DPP IV 활성은 기질 H-Gly-Pro-AMC로부터 7-아미노 4-메틸코우마린 (AMC)의 절단 속도에 의해 결정된다. 간단하게, 상기 분석은 분석 버퍼(25 mM HEPES, 140 mM NaCl 및 1% BSA, pH 7.8) 70 μL중의 인간 재조합 디펩티딜 펩티다제 IV 효소 (hrDPP IV, R&D 시스템에서 상업적으로 이용가능한) 3 ng을 96 웰 검은색의 평저 마이크로 플레이트(96 well black flat bottom microtitre plate)에 첨가함으로써 수행되어졌다. 시험 화합물은 아무것도 없는 웰과 모든 활성 웰을 제외하고, 모든 웰에 10 μL 첨가물로 첨가되었다. 시험 물질을 효소와 실온에서 60분간 인큐베이션 후에, 100 μM 물질 H-Gly-Pro-AMC 10 μL가 첨가되었다. 혼합 후에, 상기 플레이트는 실온에서 20분간 방치되었다. 그리고, 상기 반응은 25 % 빙초산(glacial acetic acid) 10 μL 첨가에 의해 종료되었다. 형광은 360 nm의 여기 필터 및 460 nm의 방출 필터에서, Spectra Max Gemini XS (Molecular Devices., USA)을 이용하여 측정되었다.
IC 50 연구를 위한 시험: DMSO에 용해된 시험 화합물은 서로 다른 농도로 분석 버퍼에 의해서 희석되었고, 2번씩 시험되었다. 억제 백분율은 전체 활성에 대해서 계산되어졌다. IC50 값은 프리즘 소프트웨어(Prism Software)를 이용하여 계산되어졌다.
DPP 8 분석에 대한 프로토콜
인비트로에서 DPP 8측정: DPP 8 활성은 기질 H- Ala-Pro-AFC 로부터 7-아미노 4-플루오로메틸코우마린 (AMC)의 절단 속도에 의해 결정된다. 간단하게, 상기 분석은 분석 버퍼(50 mM TRIS 및 5 mM EDTA, pH 7.7) 70 μL중의 인간 재조합 디펩티딜 펩티다제 8 효소 (hrDPP 8, R&D 시스템에서 상업적으로 이용가능한) 30 ng을 96웰 검은색의 평저 마이크로 플레이트에 추가함으로써 수행되어진다. 시험 화합물은 아무것도 없는 웰(blank)과 총 활성 웰을 제외하고, 모든 웰에 10 μL 첨가제로서 첨가되었다. 시험 물질을 효소와 실온에서 30분간 인큐베이션 후에, 100 μM 기질 H-Ala-Pro-AFC 10 μL가 첨가되었다. 혼합 후에, 상기 플레이트는 실온에서 30분간 방치되었다. 그리고, 상기 반응은 25 % 빙초산 10 μL 첨가에 의해 종료되었다. 형광은 400 nm의 여기 필터 및 505 nm의 방출 필터에서, Spectra Max Gemini XS (Molecular Devices., USA)를 이용하여 측정되어졌다.
IC 50 연구를 위한 시험: DMSO에 용해된 시험 화합물은 서로 다른 농도로 분석 버퍼에 의해서 희석되었고, 2번씩 시험되었다. 억제 백분율은 전체 활성에 대해서 계산되어졌다. IC50 값은 프리즘 소프트웨어(Prism Software)를 이용하여 계산되어졌다.
DPP 9 분석에 대한 프로토콜
인비트로에서 DPP IV 측정: DPP 9 활성은 기질 H-Gly-Pro-AMC로부터 7-아미노 4-메틸코우마린 (AMC)의 절단 속도에 의해 결정된다. 간단하게, 상기 분석은 분석 버퍼(50 mM TRIS 및 5 mM EDTA, pH 7.7) 70 μL중의 인간 재조합 디펩티딜 펩티다제 9 효소 (hrDPP 9, R&D 시스템에서 상업적으로 이용가능한) 10 ng을 96 웰 검은색의 평저 마이크로 플레이트에 첨가하는 것에 의해 수행되어졌다. 시험 화합물은 아무것도 없는 웰과 전체 활성 웰을 제외하고, 모든 웰에 10 μL 첨가제로서 첨가되었다. 시험 물질을 효소와 실온에서 30분간 인큐베이션 후에, 100 μM 기질 H-Gly-Pro-AMC 10 μL가 첨가되었다. 혼합 후에, 상기 플레이트는 실온에서 30분간 방치되었다. 그리고, 상기 반응은 25 % 빙초산 10 μL 추가에 의해 종료되었다. 형광은 360 nm의 여기 필터 및 460 nm의 방출 필터에서, Spectra Max Gemini XS (Molecular Devices., USA)를 이용하여 측정되었다.
IC 50 연구를 위한 시험: DMSO에 용해된 시험 화합물은 서로 다른 농도로 분석 버퍼에 의해서 희석되었고, 2번씩 시험되었다. 억제 백분율은 전체 활성에 대해서 계산되어졌다. IC50 값은 프리즘 소프트웨어(Prism Software)를 이용하여 계산되었졌다.
DPP IV 억제 데이터는 표 1에 나타났다(나노몰라로 IC50 또는 300 nM 화합물 농도에서 백분율의 하나로 표시됨).
표 1: 인간 재조합 DPP - IV 효소를 이용한 DPP - IV 억제 및 DPP 8 & 9에 대한 선택성
Figure 112011054747373-pct00229

Figure 112011054747373-pct00230
Figure 112011054747373-pct00231
* 인간 혈장을 이용하여 검출된 화합물
표 1에서 보여진 바와 같은, 식 (I)의 화합물은 DPP8 및 DPP 9 효소에 대한 좋은 선택성을 가진 강력한 DPP IV 억제를 보였다.
시험 화합물의 인비보로 효능 입증
경구포도당당부하검사( Oral Glucose Tolerance Test )에 대한 프로토콜:
포도당 부하에 대한 화합물의 효능은 7주령 C57BL/6 쥐로 조사되었다. 동물은 18시간 동안 먹이를 주지 않았고, 화합물(10 mg/kg) 투여 후에 30분에 포도당(2 g/kg)이 제공되었다. 포도당 측정을 위하여 혈액 샘플은 꼬리 출혈으로 사전 용량(tail bleed pre dose) 및, 포도당을 투여 후(30,60 및 120 분) 연속적인 시간때에 채취되었다. 혈액 포도당 평가는 글루코메터(glucometer) (Bayer)의 콘투어TS 활성 스트립(ContourTS active strips)을 이용하여 이루어졌다. 포도당 변동(glucose excursion)에 대한 반응 시간을 알아내기 위하여, 동물은 화합물 투여 후 다른 시간때(0.5, 2, 4, 6, 8, 12 또는 24 시간)에 포도당이 제공되었고, 혈당은 사전(0 분) 및 포도당 투여 이후(30, 60 및 120 분)에 측정되었다.
혈당의 결과는 곡선하의 영역(area under curve)(AUC)으로 표현되었고, 프리즘 소프트웨어에 의해 계산되었다.
표-2: 경구포도당당부하검사에 의해 결정된 것으로서, 선택된 화합물의 마우스에서의 항고혈당활성
Figure 112011054747373-pct00232
NA -비활성
표 2에서 요약한 바와 같이, 본 발명의 실시예는 화합물 투여후 12시간 때에 AUC (Area under curve)에서 29.62 %까지의 감소를 보여주고 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 토토머형(tautomeric forms), 입체이성질체, 다형체(polymorphs), 수화물(hydrate), 용매화물(solvates) 또는 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 (I)]
    Figure 112016103424308-pct00235

    상기 식에서,
    Y는 -S(O)P-, -CH2-, -CHF- 또는 -CF2-이고;
    m은 정수 1이고;
    n은 정수 1 또는 2이고;
    p는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고;
    X는 결합, C1-C5 알킬렌 또는 -C(=O)-이고;
    R1은 수소, 또는 C1-7 알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 헤테로아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 헤테로시클릴, -S(O)PR10, -NR10S(O)pR11, -CN, -COOR10, -CONR10R11, -NR10R11 또는 -NR10COR11으로부터 선택된 선택적으로 치환된 그룹 또는 하기로부터 선택된 그룹을 나타내고
    Figure 112016103424308-pct00236
    ;
    R12는 수소, 또는 C1-7 알킬, C1-7 알콕시, C1-7 히드록시알킬, C1-7 할로알킬, C3-12 시클로알킬, C6-14 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 헤테로시클릴로부터 선택된 치환되거나 또는 치환되지 않은 그룹을 나타내고;
    R2 및 R4 중 하나는 수소이고 나머지 하나는 C1-7 알킬이거나, 또는 R2 및 R4는 함께 결합하여 N 및 O로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 선택적으로 치환된 4-10원의 고리를 형성할 수 있고;
    R3은 C1-7 알킬이고;
    R5는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-7 알킬을 나타내고;
    R6는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-7 알킬을 나타내고;
    R7는 수소 또는 C1-7 알킬을 나타내고;
    R8은 CN, -COOH, SO3H, B(OH)2, SO2NR10R11, 테트라졸, -COOR10 또는 -CONR10R11를 나타내고,
    R10 및 R11은 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-7 알킬, C3-12 시클로알킬, C6-14 아릴, C6-14 아릴-C1-7 알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 헤테로아릴, 및 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 헤테로시클릴로부터 선택적으로 치환된 그룹을 나타내고;
    상기 그룹 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11 및 R12가 치환된 경우 또는 “치환된(substituted)”이라는 용어가 사용된 경우, 치환체는 하나 이상이며, 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 옥소(=O), 티옥소(=S), 티오알킬, 아미노, C1-7 알킬, C1-7 할로알킬, C1-7 알콕시, C1-7 할로알콕시, C6-14 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 헤테로시클로알킬, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 헤테로아릴, C1-7 알킬아미노, 톨릴, -COORa, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(0)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(0)NRbRc, -NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, -N(Ra)S02Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -NRaC(S)Rb, -S0NRaRb, -SO2NRaRb, -0Ra, -ORaC(O)ORb, -OC(0)NRaRb, -OC(O)Ra, -RaNRbRc, -Ra0Rb, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로부터 선택되며; 상기 치환체는 상기에 정의된 하나 이상의 치환체에 의해 추가적으로 선택적으로 치환되며;
    이때 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소 C1-7 알킬 또는 C1-5 알킬렌이다.
  2. 제1항에 있어서, 알콕시 그룹이 존재하는 경우, 상기 알콕시 그룹은 메톡시, 에톡시 또는 n-프로폭시이며; 할로겐이 존재하는 경우, 상기 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이며; 알킬 그룹 존재하는 경우, 상기 알킬 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 또는 부틸이며; 시클로알킬 그룹이 존재하는 경우, 상기 시클로알킬 그룹은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸 또는 시클로헵틸이며; 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹이 존재하는 경우, 상기 헤테로시클로알킬 또는 헤테로아릴 그룹은 피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 피롤릴, 피페로닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티에닐, 이소티아졸릴, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리딜, 피페리도피페리딜, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리도닐, 2-옥소피레라지닐, 2-옥소피페리디닐, 피롤리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사비시클로[3.2.1]옥탄, 3-옥사비시클로[3.2.1]옥타논, 3-아자비시클로 [3.2.1]옥탄-2,4-디온 또는 3-아자비시클로[3.2.1]옥탄으로부터 선택된 헤테로시클릴 그룹이며; 아릴 그룹이 존재하는 경우, 상기 아릴 그룹은 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 인다닐 또는 비페닐이며; 알킬렌 그룹이 존재하는 경우, 상기 알킬렌 그룹은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌이며; 히드록시알킬 그룹이 존재하는 경우, 상기 히드록시알킬 그룹은 히드록시메틸 또는 히드록시에틸이며; 할로알킬 그룹이 존재하는 경우, 상기 할로알킬 그룹은 트리플루오로메틸, 트리브로모메틸 또는 트리클로로메틸인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화학식 (I)의 화합물:
    1. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    2. (2S,4R)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸 시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
    3. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    4. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸 시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
    5. (2S,4R)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸 시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
    6. (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    7. (S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
    8.(S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    9. (S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
    10. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴; .
    11. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    12. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    13. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸 시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
    14. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-(피페리딘-l-카보닐)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    15. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-3-((4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-l-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    16. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-3-((4-(히드록시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-l-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    17. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸)메탄술폰아미드;
    18. N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸)메탄술폰아미드;
    19. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸)-4-플루오로벤젠술폰아미드;
    20. N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸)-4-플루오로벤젠술폰아미드;
    21. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸)-2-플루오로벤즈아미드;
    22. N-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산 카르복사미드;
    23. N-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸)-4,4-디플루오로시클로헥산카르복사미드;
    24. 6-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸아미노)니코티노니트릴;
    25. 6-(((1R,3S)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸아미노)니코티노니트릴;
    26. 2-(((1S,3R)-3-(2-((2S,4S)-2-시아노-4-플루오로피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸아미노)니코티노니트릴;
    27. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-((5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일아미노)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    28. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-[(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)메틸]-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    29. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)메틸]-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    30. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-[(l,l-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)메틸]-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    31. (2S,4S)-1-(2-((1R,3S)-3-((1H-테트라졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸 시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
    32. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-((1H-테트라졸-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    33. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-(모르폴리노메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    34. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-트리메틸-3-(모르폴리노메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    35. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-트리메틸-3-(모르폴리노메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 디메탄술포네이트;
    36. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-(피롤리딘-1-일메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    37. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-트리메틸-3-(피롤리딘-l-일메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    38. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-3-(((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    39. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-(피페리딘-l-일메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    40. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-트리메틸-3-(피페리딘-l-일메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    41. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-3-((4-히드록시피페리딘-1-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    42. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-((4-(메틸술포닐)페닐술포닐)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    43. (2S,4R)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-((4-(메틸술포닐)페닐술포닐)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    44. (S)-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-((4-(메틸술포닐)페닐술포닐)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    45. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-트리메틸-3-((4-(메틸술포닐)페닐술포닐)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    46. (S)-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-트리메틸-3-((4-(메틸술포닐)페닐술포닐)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    47. (2S,4R)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-트리메틸-3-((4-(메틸술포닐)페닐술포닐)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    48. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    49. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    50. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-1,2,2-트리메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    51. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-1,2,2-트리메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    52. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    53. (2S,4S)-1-(2-((1R,3R)-3-(시아노메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    54. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3R)-1,2,2-트리메틸-3-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    55. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-트리메틸-3-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    56. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-트리메틸-3-((5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    57. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-트리메틸-3-((5-(트리플루오로메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
    58. (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-tert-부틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    59. (2S,4S)-1-(2-((1S,3S)-3-((5-시클로헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴;
    60. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(히드록시메틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    61. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3S)-3-((5-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴메탄술포네이트;
    62. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3S)-3-((5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    63. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3S)-1,2,2-트리메틸-3-((5-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    64. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-3-(3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
    65. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    66. (S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(4-플루오로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 메탄술포네이트;
    67. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-3-(3-이소프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    68. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-트리메틸-3-(3-(피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    69. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-트리메틸-3-(3-(피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    70. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-트리메틸-3-(3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    71. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-트리메틸-3-(3-(피리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    72. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-트리메틸-3-(3-(피라진-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    73. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,3S)-2,2,3-트리메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    74. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,3R)-2,2,3-트리메틸-3-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)시클로펜틸아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    75. (S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-테트라메틸-2,4-디옥소-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-1-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    76. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-테트라메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-1-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    77. (2S,4R)-4-플루오로-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-테트라메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-l-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    78. (S)-1-(2-((1R,5R)-3,5,8,8-테트라메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-1-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    79. (S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-트리메틸-2-옥소-3-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    80. (S)-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-트리메틸-3-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    81. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1R,5R)-5,8,8-트리메틸-3-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴;
    82. (2S,4S)-4-플루오로-1-(2-((1S,5S)-5,8,8-트리메틸-3-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-l-일아미노)아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴; 및
    83. (2S,4S)-1-(2-((1S,3R)-3-(3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로필)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸아미노)아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴.
  4. 유리, 염 또는 보호된 형태의 하기 화학식 (II)의 화합물과 하기 화학식(III)의 화합물을 결합시키는 단계(coupling)를 포함하는, 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 (II)]
    Figure 112016103424308-pct00237

    [화학식 (III)]
    Figure 112016103424308-pct00238

    상기 식에서,
    L은 클로로, 브로모, 요오도, 토실레이트, 메실레이트 및 트리플레이트로부터 선택된 이탈기며;
    PG는 수소 또는 아세틸, 트리플루오로아세틸, 아릴술포닐, 노실, 토실, -Boc 또는 -CBz를 포함하는 보호기이며;
    n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 Y는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제4항에 따른 유리, 염 또는 보호된 형태의 화학식 (II)의 화합물:
    [화학식 (II)]
    Figure 112016103424308-pct00239

    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-7 알킬, -N3, -S(O)PR10, -CN, -OR10 또는 -NR10R11이거나, 또는
    Figure 112016103424308-pct00240
    ,
    Figure 112016103424308-pct00241
    ,
    Figure 112016103424308-pct00242
    및
    Figure 112016103424308-pct00243
    로부터 선택된 그룹을 나타내고;
    X는 C1-C5 알킬렌 또는 -C(=O)-이고;
    PG는 -Boc인 보호기를 나타내며;
    R10은 수소, 히드록시 또는 SO2CH3를 나타내고;
    R11은 수소이고;
    R2는 수소 또는 C1-7 알킬을 나타내고;
    R3 및 R4는 독립적으로 C1-7 알킬을 나타내고;
    R5는 수소이며;
    R12는 C1-7 알킬 또는 C1-7 히드록시알킬을 나타내고;
    p는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수를 나타낸다.
  6. 제4항에 따른 화학식 (II)의 화합물:
    [화학식 (II)]
    Figure 112016103424308-pct00244

    상기 식에서,
    R1은 C1-7 알킬이거나, 또는
    Figure 112016103424308-pct00245
    ,
    Figure 112016103424308-pct00246
    ,
    Figure 112016103424308-pct00247
    및
    Figure 112016103424308-pct00248
    로부터 선택된 그룹을 나타내고;
    X는 결합, C1-C5 알킬렌 또는 -C(=O)-이고;
    PG는 수소를 나타내며;
    R2는 수소이거나, 또는 R2 및 R4는 함께 결합하여 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 갖는 4-10원의 고리를 형성할 수 있고, 이 때 상기 4-10원 고리는 할로겐, 히드록시, 니트로, 시아노, 옥소(=O), 티옥소(=S), 티오알킬, 아미노, C1-7 알킬, C1-7 할로알킬, C1-7 알콕시, C1-7 할로알콕시, C6-14 아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 헤테로시클릴, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 8원의 헤테로아릴, C1-7 알킬아미노, 톨릴, -COORa, -C(O)Ra, -C(S)Ra, -C(0)NRaRb, -C(S)NRaRb, -NRaC(0)NRbRc, -NRaC(S)NRbRc, N(Ra)SORb, -N(Ra)S02Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -NRaC(S)Rb, -S0NRaRb, -SO2NRaRb, -0Ra, -ORaC(O)ORb, -OC(0)NRaRb, -OC(O)Ra, -RaNRbRc, -Ra0Rb, -SRa, -SORa 및 -SO2Ra로부터 선택되며; 상기 치환체는 상기에 정의된 하나 이상의 치환체에 의해 추가적으로 선택적으로 치환될 수 있고;
    R3 및 R4는 독립적으로 C1-7 알킬을 나타내고;
    R5는 수소이며;
    R12는 C1-7 알킬 또는 C1-7 히드록시알킬을 나타낸다.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 하기 화학식 (II-2) 및 (II-3)의 화합물로부터 선택된 화학식(II)의 화합물:
    [화학식 (II-2)]
    Figure 112016103424308-pct00249

    [화학식 (II-3)]
    Figure 112016103424308-pct00250

    상기 식에서,
    Y1은 SO2 또는 CO이고;
    PG는 수소이거나 또는 -Boc인 보호기를 나타내며;
    n 및 R12는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 제6항에 있어서, 하기 화학식 (II-4)의 화합물, 화학식 (II-5)의 화합물, 화학식 (II-6)의 화합물, 화학식 (II-7)의 화합물, 화학식 (II-8)의 화합물, 화학식 (II-9)의 화합물 및 화학식 (II-10)의 화합물로부터 선택된 화학식(II)의 화합물:
    Figure 112016103424308-pct00251

    상기 식에서,
    R1 및 R12는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    PG는 수소이거나 또는 -Boc인 보호기를 나타낸다.
  9. 제5항 또는 제6항에 있어서, 하기로부터 선택된 화학식 (II)의 화합물:
    1.tert-부틸(1R,3S)-3-(히드록시메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸카바메이트;
    2.((1S,3R)-3-(tert-부톡시카보닐아미노)-2,2,3-트리메틸시클로펜틸)메틸 메탄술포네이트;
    3.tert-부틸(1R,3S)-3-(아지도메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸카바메이트;
    4.tert-부틸[(1R,3S)-3-(아미노메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸]카바메이트;
    5.(1S,3R)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2,2,3-트리메틸시클로펜탄 카르복실 산;
    6.tert-부틸[(lS,3S)-3-(시아노메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸]카바메이트;
    7.tert-부틸[(1S,3R)-3-(히드록시메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸]카바메이트;
    8.메탄술폰산(1R,3S)-3-t-부톡시카보닐아미노-2,2,3-트리메틸-l-시클로펜틸메틸 에스테르;
    9.tert-부틸[(1S,3R)-3-(아지도메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸]카바메이트;
    10.tert-부틸[(1S,3R)-3-(아미노메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸]카바메이트;
    11.(1R,3S)-3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-2,2,3-트리메틸시클로펜탄 카르복실 산;
    12.tert-부틸 [(1S,3S)-3-(시아노메틸)-1,2,2-트리메틸시클로펜틸]카바메이트;
    13.(1R,5R)-1-아미노-3,5,8,8-테트라메틸-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-2,4-디온;
    14.(1R,5R)-1-아미노-5,8,8-트리메틸-3-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-2-온;
    15.(1R,5R)-l-아미노-5,8,8-트리메틸-3-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-2-온;
    16.(1R,5R)-5,8,8-트리메틸-3-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-l-아민, 및
    17.(1S,5S)-5,8,8-트리메틸-3-옥사비시클로[3.2.1]옥탄-l-아민.
  10. 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하는, 당뇨 또는 당뇨 합병증을 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물.
  11. 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하는, 대사 장애; 타입 II 당뇨병; 내당능장애(impaired glucose tolerance); 인슐린 저항성; 음식 섭취 장애(food intake disorder); 비만; 공복혈당장애(impaired fasting glucose); 이상지질혈증(dyslipidemia); 과다콜레스테롤(hypercholesterolemia) 또는 뇌졸중, 관상동맥질환(coronary artery disease), 고혈압, 말초혈관질환(peripheral vascular disease), 신경병증(neuropathy), 망막증(retinopathy), 비알콜성 지방간질환 및 비알콜성 지방성간염(non-alcoholic steatohepatitis)을 포함하는 당뇨 합병증; 신경퇴행성 질환; 인지 장애(cognition disorders), 또는 항불안 질환(anxiolytic diseases)을 치료하기 위한 약학 조성물.
  12. 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하는, (i) 고혈당증 예방 또는 치료, (ii) 체중 감소, (iii) 상처 치유, (iv) 면역조절(immuno modulation), 또는 (v) 통증 완화를 위한 약학 조성물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 부형제 또는 용매화물를 함께 포함하는, 약학 조성물.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 에어로졸 또는 현택액의 형태인 약학 조성물.
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