KR101739820B1 - Pharmaceutical composition in form of non-aqueous liquid comprising revaprazan or its salt - Google Patents
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Abstract
본 발명은 레바프라잔 또는 그의 염; 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 및 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일; 및 계면활성제를 포함하는, 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 캡슐제를 제공한다.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising revaprazan or a salt thereof; Glyceryl monooleate, glyceryl monooleate, glyceryl monooleate, propylene glycol monocaprylate, diethylene glycol monoethyl ether, caprylocaproyl polyoxyl glyceride, oleoyl polyoxyl glyceride, and linoleoyl polyoxyl glyceride One or more oils selected from the group consisting of; And a surfactant, a process for preparing the same, and a capsule containing the same.
Description
본 발명은 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 비수성 액체 형태(즉, 비수성 액상 제제)의 경구투여용 약학 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration in the form of a non-aqueous liquid containing revaprazan or a salt thereof (i.e., a non-aqueous liquid preparation).
레바프라잔(revaprazan)은 화학명이 5,6-디메틸-2-(4-플루오로페닐아미노)-4-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)피리미딘(5,6-dimethyl-2-(4-fluorophenylamino)-4-(1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)pyrimidine)으로서 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물이며, 염산 등을 포함한 산 부가염 형태로 사용될 수 있다 (국제특허공개 제WO96/05177호, 제WO97/42186호, 제WO98/18784호 등).Revaprazan is a compound of formula (I) wherein the chemical name is 5,6-dimethyl-2- (4-fluorophenylamino) -4- (1 -methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin- (1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl) pyrimidine) represented by the following formula , Hydrochloric acid, and the like (International Patent Publication Nos. WO96 / 05177, WO97 / 42186, WO98 / 18784, etc.).
레바프라잔 또는 그의 염은 위벽 세포에 존재하는 프로톤 펌프(H+/K+ ATPase)의 H+/K+ 교환부위에 가역적으로 결합하여 위관강 내로의 H+ 의 분비를 경쟁적으로 억제한다. 레바프라잔 또는 그의 염은 H+/K+ ATPase의 특정 부위에 결합하여, H+의 수송을 차단하고, 위관강으로의 산 분비를 억제함으로써, 위내 pH(intragastric pH)를 상승시킨다. 오메프라졸 등의 비가역적 프로톤 펌프 저해제와 달리, 레바프라잔 또는 그의 염은 위내에서의 약물의 산 활성화(acid activation) 또는 프로톤 펌프의 분비 상태에 의존하지 않는다. 따라서, 오메프라졸 등의 비가역적 프로톤 펌프 저해제와의 상이한 기전에 근거하여, 레바프라잔 또는 그의 염은 위산 펌프 길항제(Acid Pump Antagonist, APA)로 분류된다.Rebaprazan or its salt reversibly binds to the H + / K + exchange site of the proton pump (H + / K + ATPase) present in the gastric wall cells and competitively inhibits the secretion of H + into the gastric canal. Rebaprazan or its salt binds to a specific site of the H + / K + ATPase, thereby blocking the transport of H + and increasing the intragastric pH by inhibiting acid secretion into the gut duct. Unlike irreversible proton pump inhibitors such as omeprazole, revaprazan or its salts do not depend on the acid activation of the drug in the stomach or the secretion state of the proton pump. Therefore, based on a different mechanism from irreversible proton pump inhibitors such as omeprazole, revaprazan or its salts are classified as Acid Pump Antagonist (APA).
레바프라잔은 물에 대한 용해도가 0.2 mg/mL 이하로 용해도가 매우 낮고, pH 1∼12 완충액에서는 물보다 용해도가 낮으며, 이의 고유용출속도 또한 0.0086 mg/min/cm2으로 느리다. 이런 낮은 용해도와 느린 고유용출속도로 인해 위장관에서 용출이 저조하여 경구투여 시 체내 흡수율이 상대적으로 낮다. 또한, 레바프라잔은 강한 부착응집성을 가짐으로써, 정제나 캡슐제 등으로 제제화할 경우 펀치, 다이 등에 부착되어 제제가공성이 낮다는 문제점이 있다. 이러한 레바프라잔의 문제점을 해결하기 위하여, 국제특허공개 제WO08/078922호는 레바프라잔의 입자표면을 수용성 고분자, 수용성 당류, 계면활성제 등으로 표면수식하여 고체분산체로 제조한 경구용 제제를 개시한 바 있다. 그러나, 생체이용율은 여전히 만족스럽지 못하다.Rebaprazan has a very low solubility in water with a solubility of less than 0.2 mg / mL and a solubility lower than that of water in a pH 1-12 buffer. Its inherent dissolution rate is also as low as 0.0086 mg / min / cm 2 . Because of this low solubility and slow inherent dissolution rate, the elution in the gastrointestinal tract is poor and the oral absorption rate is relatively low. In addition, since revaprazan has strong adhesive cohesiveness, it is adhered to punches, dies and the like when it is formulated with tablets, capsules or the like, resulting in low formability. In order to solve the problem of revaprazan, International Patent Publication No. WO08 / 078922 discloses an oral preparation prepared by solid-dispersing the surface of levaprazan with a water-soluble polymer, a water-soluble saccharide, a surfactant, etc. There is one. However, the bioavailability is still unsatisfactory.
본 발명자들은 레바프라잔 또는 그의 염을 함유하는 약학적 제제로서, 생체이용율을 높일 수 있는 경구투여용 제제를 개발하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 본 발명자들은 위장관 내에서 레바프라잔의 용이한 흡수를 제공할 수 있는 다양한 제제를 설계하였으며, 이 중 위장관에서 자가유화(self emulsifying)에 의해 에멀젼 형태로 존재할 수 있는 비수성 액상 제제로서, 특정 오일을 계면활성제와 함께 함유하는 비수성 액상 제제를 설계하였다. The present inventors have conducted various studies to develop a pharmaceutical preparation containing levaprazan or a salt thereof for oral administration which can increase the bioavailability. The present inventors have designed a variety of preparations which can provide easy absorption of revaprazan in the gastrointestinal tract, of which non-aqueous liquid preparations which may exist in emulsion form by self-emulsifying in the gastrointestinal tract, In combination with a surfactant was designed.
따라서, 본 발명은 레바프라잔 또는 그의 염, 특정 오일, 및 계면활성제를 포함하는 비수성 액체 형태의 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition in the form of a non-aqueous liquid comprising revaprazan or a salt thereof, a specific oil, and a surfactant.
본 발명은 또한, 상기 약학 조성물의 제조방법; 및 상기 약학 조성물을 포함하는 캡슐제(연질 또는 경질 캡슐제)를 제공하는 것을 목적으로 한다.The present invention also relates to a method for producing said pharmaceutical composition; And a capsule (soft or hard capsule) containing the above pharmaceutical composition.
본 발명의 일 태양에 따라, 레바프라잔 또는 그의 염; 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 및 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일; 및 계면활성제를 포함하는, 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물이 제공된다.According to one aspect of the present invention, levaprazan or a salt thereof; Glyceryl monooleate, glyceryl monooleate, glyceryl monooleate, propylene glycol monocaprylate, diethylene glycol monoethyl ether, caprylocaproyl polyoxyl glyceride, oleoyl polyoxyl glyceride, and linoleoyl polyoxyl glyceride One or more oils selected from the group consisting of; And a surfactant, in the form of a non-aqueous liquid.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 계면활성제는 솔비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 자당지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르, 지방산 마크로골 글리세라이드, 폴리글리세릴 지방산 에스테르, 담즙산, 소듐 라우릴설페이트, 레시틴, 글리세릴 지방산 에스테르, 및 스테아린산 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다. 바람직하게는, 상기 계면활성제는 자당지방산 에스테르, 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 및 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.In the pharmaceutical composition of the present invention, the surfactant may be selected from the group consisting of sorbitan esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sucrose fatty acid esters, polyethylene glycol-15-hydroxystearate, polyoxyethylene glycolated natural or hydrogenated castor oil, poly Polyoxyethylene alkyl esters, fatty acid macrogol glycerides, polyglyceryl fatty acid esters, bile acid, sodium lauryl sulfate, lecithin, glyceryl fatty acid esters, glyceryl fatty acid esters, polyoxyethylene alkylphenyl esters, And stearic acid polyethylene glycol. Preferably, the surfactant may be selected from the group consisting of sucrose fatty acid ester, alpha-tocopheryl polyethylene glycol succinate, and polyethylene glycol-15-hydroxystearate.
상기 오일의 함량은 레바프라잔 1 중량부에 대하여 4 내지 20 중량부의 범위일 수 있으며, 상기 계면활성제의 함량은 레바프라잔 1 중량부에 대하여 0.2 내지 10 중량부인 것을 특징으로 하는 약학 조성물일 수 있다.Wherein the content of the oil may be in the range of 4 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of revaprazan, and the content of the surfactant is 0.2 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of revaprazan. have.
본 발명의 다른 태양에 따라, (a) 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 및 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드로부터 1종 이상 선택된 오일을 가온하여 용융시키는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용융물에 계면활성제 및 레바프라잔 또는 그의 염을 용해 또는 분산시키는 단계를 포함하는, 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조방법이 제공된다.According to another aspect of the present invention, there is provided a process for the preparation of (a) a process for the preparation of (a) glyceryl monolinoleate, glyceryl monooleate, propylene glycol monocaprylate, diethylene glycol monoethyl ether, caprylocaproylpolyoxyl glyceride, Warming and melting at least one oil selected from glyceride, and linoleoylpolyoxyglyceride; And (b) dissolving or dispersing the surfactant and the revaprazan or a salt thereof in the melt obtained in step (a), in the form of a non-aqueous liquid.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 상기 약학 조성물을 포함하는 캡슐제가 제공된다.According to another aspect of the present invention, there is provided a capsule material comprising the above pharmaceutical composition.
본 발명에 따른 비수성 액체 형태의 약학 조성물은 특정 오일을 계면활성제와 함께 함유함으로써, 레바프라잔의 용해도 및 용출속도를 현저하게 높일 수 있을 뿐만 아니라, 상분리 없이 우수한 안정성을 확보할 수 있다. 또한, 우수한 가용화 효과를 통하여 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔을 함유하는 캡슐제 제조에 적합하게 이용될 수 있다. 즉, 본 발명에 따른 비수성 액체 형태의 약학 조성물은 우수한 캡슐 충진성을 가짐으로써, 우수한 제제 가공성을 나타낸다. 특히, 본 발명의 비수성 액체 형태의 약학 조성물은 경구로 투여되었을 때, 레바프라잔이 위장관에서 자가유화에 의해 용해 또는 분산된 에멀젼 형태로 남아있어 높은 흡수율을 나타냄으로써, 현저하게 우수한 생체이용율을 달성할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 제조가 간단하여 생산현장에서 쉽게 적용될 수 있다.The pharmaceutical composition in the form of a non-aqueous liquid according to the present invention can remarkably enhance the solubility and dissolution rate of revaprazan by containing a specific oil together with a surfactant, and can secure excellent stability without phase separation. In addition, it can be suitably used for the preparation of capsules containing a therapeutically effective amount of revaprazan through an excellent solubilization effect. That is, the pharmaceutical composition in the form of a non-aqueous liquid according to the present invention has excellent capsule filling property, thereby exhibiting excellent formulation processability. In particular, the pharmaceutical composition of the present invention in the form of a non-aqueous liquid, when administered orally, exhibits a high bioavailability due to the high absorption rate of levaprazan in the gastrointestinal tract, which remains in the form of an emulsion dissolved or dispersed by self-emulsification Can be achieved. In addition, the pharmaceutical composition according to the present invention is easy to manufacture and can be easily applied on a production site.
본 발명은 레바프라잔 또는 그의 염; 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 및 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일; 및 계면활성제를 포함하는, 비수성 액체 형태(즉, 비수성 액상 제제)의 경구투여용 약학 조성물을 제공한다.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising revaprazan or a salt thereof; Glyceryl monooleate, glyceryl monooleate, glyceryl monooleate, propylene glycol monocaprylate, diethylene glycol monoethyl ether, caprylocaproyl polyoxyl glyceride, oleoyl polyoxyl glyceride, and linoleoyl polyoxyl glyceride One or more oils selected from the group consisting of; And a surfactant, in the form of a non-aqueous liquid (i.e., a non-aqueous liquid formulation).
본 발명자들은 위장관에서 자가유화에 의해 에멀젼 형태로 존재할 수 있는 비수성 액상 제제를 설계하였다. 본 발명자들은 레바프라잔을 용해 또는 분산시킬 수 있는 다양한 오일 및 계면활성제 시스템을 연구하였다. 이 중, 특정 오일 즉 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 및/또는 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드를 분산매로 사용할 경우, 레바프라잔의 용해도 및 용출속도를 현저하게 높일 수 있고 또한 상분리 없이 안정한 시스템을 구성한다는 것을 발견하였다. 또한, 상기한 특정 오일을 매질로서 사용할 경우, 우수한 가용화 효과를 통하여, 캡슐 충진에 적합한 용적을 갖는 용액을 얻을 수 있으며, 따라서, 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔(예를 들어, 약 10∼500 mg)을 함유하는 캡슐제 제조에 적합하다는 것을 발견하였다. 즉, 본 발명에 따른 비수성 액체 형태의 약학 조성물은 우수한 캡슐 충진성을 가짐으로써, 우수한 제제 가공성을 나타낸다. 특히, 본 발명의 비수성 액체 형태의 약학 조성물은 경구로 투여되었을 때, 레바프라잔이 위장관에서 자가유화에 의한 에멀젼 형태로 남아있어 높은 흡수율을 나타냄으로써, 현저하게 우수한 생체이용율을 달성할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 제조가 간단하여 생산현장에서 쉽게 적용될 수 있다.The present inventors have designed non-aqueous liquid preparations which can exist in emulsion form by self-emulsification in the gastrointestinal tract. The present inventors have studied various oil and surfactant systems capable of dissolving or dispersing revaprazan. Of these, certain oils, such as glyceryl mono linoleate, glyceryl monooleate, propylene glycol monocaprylate, diethylene glycol monoethyl ether, caprylocaproyl polyoxy glyceride, oleoyl polyoxy glyceride, and / Or linoleoylpolyoxyl glyceride is used as a dispersion medium, the solubility and dissolution rate of revaprazan can be remarkably increased and a stable system can be formed without phase separation. In addition, when the above specific oil is used as a medium, a solution having a volume suitable for capsule filling can be obtained through an excellent solubilization effect, and thus a therapeutically effective amount of revaprazan (for example, 500 mg). ≪ / RTI > That is, the pharmaceutical composition in the form of a non-aqueous liquid according to the present invention has excellent capsule filling property, thereby exhibiting excellent formulation processability. In particular, the pharmaceutical composition of the present invention in the form of a non-aqueous liquid, when administered orally, exhibits a remarkably high bioavailability by allowing the revaprazan to remain in an emulsion form by self-emulsification in the gastrointestinal tract and exhibit a high absorption rate . In addition, the pharmaceutical composition according to the present invention is easy to manufacture and can be easily applied on a production site.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 레바프라잔 또는 그의 염은 치료학적으로 유효한 양으로 사용될 수 있으며, 예를 들어 캡슐제 단위 제제 당 10∼500 mg의 범위로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 레바프라잔의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염, 황산염, 인산염, 질산염, 캠포설폰산염, 치오시안산염 등을 포함한 다양한 산부가염 형태일 수 있으며, 바람직하게는 레바프라잔 염산염일 수 있다.In the pharmaceutical composition of the present invention, the levaprazan or a salt thereof may be used in a therapeutically effective amount, for example, in a range of 10 to 500 mg per capsule unit preparation, but is not limited thereto . The pharmaceutically acceptable salt of levaprazan may be in the form of various acid addition salts including hydrochloride, sulfate, phosphate, nitrate, camphorsulfonate, thiocyanate and the like, preferably it may be revaprazan hydrochloride.
본 발명의 약학 조성물에 매질(medium)로서 사용되는 오일 즉, 글리세릴 모노리놀레이트[예를 들어, 메이신TM(MaisineTM) 등], 글리세릴 모노올레이트[예를 들어, 페세올TM(PeceolTM) 등], 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트[예를 들어, 카프리올TM(Capryol)TM 90 또는 카프리올 PGMCTM(Capryol PGMCTM) PGMC 등], 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르[예를 들어, 트랜스큐톨 PTM(Transcutol PTM) 등], 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드[예를 들어, 라브라솔TM(LabrasolTM) 등], 올레오일 폴리옥실글리세라이드[예를 들어, 라브라필 M 1944TM(Labrafil M 1944TM) 등], 및 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드[예를 들어, 라브라필 M 2125TM(Labrafil M 2125TM) 등]는 레바프라잔 1 중량부에 대하여 4 내지 20 중량부의 범위, 바람직하게는 6 내지 10 중량부의 범위일 수 있다. 오일의 함량이 4 중량부 미만일 경우에는 레바프라잔의 자가유화할 수 있는 조성물 형성이 곤란할 수 있으며, 오일의 함량이 20 중량부를 초과할 경우에는 캡슐 충진이 곤란해질 수 있다. Five days i.e., glyceryl mono-linoleate used in the pharmaceutical compositions of the present invention is used as a medium (medium) [e.g., Meishin TM (Maisine TM), etc.], glyceryl monooleate, e.g., page seol TM ( Peceol TM), etc.], for polypropylene glycol caprylate e.g., Capri come TM (Capryol) TM 90 or Capri come PGMC TM (Capryol PGMC TM) PGMC, etc.], diethylene glycol monoethyl ether [e.g., trans kyutol P TM (Transcutol P TM), etc.], CAP reel caproyl polyoxyl glycerides [e.g., La bra Sol TM (Labrasol TM), etc.], oleoyl polyoxyl glycerides [e.g., LabrafilTM M 1944 TM (Labrafil M 1944 TM ) , etc.], and linoleic Leo one polyoxyl glycerides [e.g., LabrafilTM M 2125 TM (Labrafil M 2125 TM ) , etc.] 4 to about the revaprazan 1 part by weight To 20 parts by weight, preferably from 6 to 10 parts by weight. When the content of the oil is less than 4 parts by weight, it may be difficult to form a composition capable of self-emulsifying the revaprazan. When the content of the oil exceeds 20 parts by weight, the capsule filling may become difficult.
상기 계면활성제는 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 계면활성제를 포함하며, 예를 들어, 솔비탄 에스테르[예를 들어, 스판TM(SpanTM) 등], 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르[예를 들어, 트윈TM(TweensTM) 등], 자당지방산 에스테르[예를 들어, 로토 이스터 L 1695TM(Ryoto Ester L 1695TM) 등], 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트[예를 들어, 솔루톨 HS15TM(Solutol HS15TM) 등], 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유[예를 들어, 크레모포어 RH 40TM(Cremophor RH 40TM) 등], 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체[예를 들어, 폴록사머TM(PoloxamerTM) 등], 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 폴리옥시에틸렌 알킬 에스테르[예를 들어, 브리즈 52 TM(Brij 52 TM) 등], 지방산 마크로골 글리세라이드[예를 들어, 젤루시어 44/14 TM(Gelucire 44/14 TM) 등], 폴리글리세릴 지방산 에스테르[예를 들어, 플루롤 올레이크TM(Plurol oleique TM) 등], 담즙산, 소듐 라우릴설페이트, 레시틴, 글리세릴 지방산 에스테르, 스테아린산 폴리에틸렌글리콜 등을 포함한다. 이 중, 레바프라잔의 가용화 및 상분리 방지의 측면을 고려할 때, 자당지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜-15-히드록시스테아레이트, 및 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 계면활성제가 바람직하게 사용될 수 있다. 상기 계면활성제의 함량은 레바프라잔 1 중량부에 대하여 0.2 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.5 내지 4 중량부의 범위일 수 있다. 계면활성제의 함량이 0.2 중량부 미만일 경우에는 레바프라잔의 개선된 가용화 효과를 나타내기에 곤란할 수 있으며, 계면활성제의 함량이 10 중량부를 초과할 경우에는 오일과의 층분리 현상이 발생될 수 있다.The surfactant comprises a surfactant which is commonly used in the art of pharmacy, for example, sorbitan esters, for example, Span TM (Span TM), etc.], polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters [for example, tween TM (Tweens TM), etc.], sucrose fatty acid ester [for example, the Roto Easter L 1695 TM (Ryoto ester L 1695 TM) , etc.], polyethylene glycol 15-hydroxy stearate [e.g., solution toll HS15 TM (Solutol HS15 TM), etc.], polyoxyethylene glycol screen natural or hydrogenated castor oil [for example, crushers mode pore RH 40 TM (Cremophor RH 40 TM ) , etc.], polyoxyethylene-oxy propylene copolymer eXAMPLES g.,] such as poloxamer TM (poloxamer TM), alpha - the tocopheryl polyethylene glycol succinate, a polyoxyethylene alkyl ester [e.g., breeze 52 TM (Brij 52 TM), etc.], fatty acid macrogol glyceride [for example, For example, Gelusia 44/14 TM (G elucire 44/14 TM), etc.], polyglyceryl fatty acid esters [for example, fluorene rolls come Lake TM (Plurol oleique TM ) and the like], bile acid, sodium lauryl sulfate, lecithin, glyceryl fatty acid ester, stearic acid polyethylene glycol and the like. Among them, considering the aspect of solubilization and phase separation of revaprazan, one or more surfactants selected from the group consisting of sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol-15-hydroxystearate, and alpha-tocopheryl polyethylene glycol succinate Can be preferably used. The content of the surfactant may be in the range of 0.2 to 10 parts by weight, preferably 0.5 to 4 parts by weight based on 1 part by weight of the revaprazan. If the content of the surfactant is less than 0.2 part by weight, it may be difficult to exhibit an improved solubilization effect of revaprazan. If the content of the surfactant exceeds 10 parts by weight, layer separation with oil may occur.
본 발명은 또한 (a) 글리세릴 모노리놀레이트, 글리세릴 모노올레이트, 프로필렌글리콜 모노카프릴레이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 카프릴로카프로일 폴리옥실글리세라이드, 올레오일 폴리옥실글리세라이드, 및 리놀레오일 폴리옥실글리세라이드로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 오일을 가온하여 용융시키는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용융물에 계면활성제 및 레바프라잔 또는 그의 염을 용해 또는 분산시키는 단계를 포함하는, 비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조방법을 제공한다.The present invention also provides a composition comprising (a) glyceryl monolinoleate, glyceryl monooleate, propylene glycol monocaprylate, diethylene glycol monoethyl ether, caprylocaproyl polyoxyxyl glyceride, oleoyl polyoxy gliceride, and Melting and heating at least one oil selected from the group consisting of linoleic acid, And (b) dissolving or dispersing the surfactant and the revaprazan or a salt thereof in the melt obtained in step (a), in the form of a non-aqueous liquid.
단계(a)의 상기 용융은 상기 오일을 교반하면서 약 40∼80 ℃, 바람직하게는 약 50℃ ∼ 60℃로 가온함으로써 수행될 수 있다. 또한, 단계(b)의 용해 또는 분산은 단계(a)에서 얻어진 용융물을 교반하면서 계면활성제 및 레바프라잔 또는 그의 염을 동시에 혹은 순차적으로 가하여 용해 또는 분산시킴으로써 수행될 수 있다. The melting of step (a) can be carried out by heating the oil to about 40 to 80 캜, preferably about 50 캜 to 60 캜, while stirring the oil. In addition, the dissolution or dispersion of step (b) can be carried out by stirring or dissolving the surfactant and levasprazan or a salt thereof simultaneously or sequentially while stirring the melt obtained in step (a).
본 발명은 또한, 상기한 비수성 액체 형태의 약학 조성물을 포함하는 캡슐제를 제공한다. 상기 캡슐제는 상기에서 설명한 비수성 액체(즉, 비수성 액상 제제)를 통상의 방법에 따라 경질 또는 연질 캡슐에 충진함으로써 제조될 수 있다. The present invention also provides a capsule comprising a pharmaceutical composition in the form of a non-aqueous liquid as described above. The capsules can be prepared by filling the above-described non-aqueous liquid (i.e., non-aqueous liquid preparation) into hard or soft capsules according to a conventional method.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, these examples are for illustrating the present invention, and the scope of the present invention is not limited to these examples.
실시예Example 1 내지 21 1 to 21
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라 비수성 액상 제제를 제조하였다. 오일을 교반하면서 50℃ ∼ 60℃로 가온하여 용융시켰다. 얻어진 용융물을 교반하면서 계면활성제를 첨가하여 용해시키고, 다시 레바프라잔을 가하여 용해 또는 분산시켜, 비수성 액상 제제를 제조하였다. A non-aqueous liquid preparation was prepared according to the ingredients and contents in Table 1 below. The oil was heated to 50 DEG C to 60 DEG C with stirring and melted. A surfactant was added and dissolved while stirring the obtained melt, and then revaprazan was added to dissolve or disperse the solution to prepare a non-aqueous liquid preparation.
* TPGS: 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트* TPGS: alpha-tocopheryl polyethylene glycol succinate
실시예 1 내지 21에서 얻어진 용액은 모두 레바프라잔이 용해 또는 분산된 형태를 나타내었으며, 실온(약 20∼25℃)에서 24 시간 동안 방치한 후에도 상분리 없이 완전한 액상 제제의 형태를 유지하였다. 또한, 얻어진 액상 제제는 모두 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔(예를 들어, 약 200 mg)을 함유하는 캡슐제를 제조하는데 적합하였다.
All of the solutions obtained in Examples 1 to 21 exhibited dissolved or dispersed revaprazan and remained in a completely liquid form without phase separation even after being left at room temperature (about 20 to 25 ° C) for 24 hours. In addition, the resulting liquid preparations were all suitable for preparing capsules containing a therapeutically effective amount of revaprazan (e.g., about 200 mg).
실시예Example 22 내지 26 22 to 26
하기 표 2의 성분 및 함량에 따라 실시예 1 내지 21과 동일한 방법으로 비수성 액상 제제를 제조하였다. A non-aqueous liquid preparation was prepared in the same manner as in Examples 1 to 21 according to the ingredients and contents in Table 2 below.
* TPGS: 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트* TPGS: alpha-tocopheryl polyethylene glycol succinate
실시예 22 내지 26에서 얻어진 용액 또한 레바프라잔이 용해 또는 분산된 형태를 나타내었으며, 실온(약 20∼25℃)에서 24 시간 동안 방치한 후에도 상분리 없이 완전한 액상 제제의 형태를 유지하였다. 또한, 얻어진 액상 제제는 모두 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔(예를 들어, 약 200 mg)을 함유하는 캡슐제를 제조하는데 적합하였다.
The solutions obtained in Examples 22 to 26 also showed dissolution or dispersion of revaprazan and remained in the form of a complete liquid preparation without phase separation even after being left at room temperature (about 20 to 25 ° C) for 24 hours. In addition, the resulting liquid preparations were all suitable for preparing capsules containing a therapeutically effective amount of revaprazan (e.g., about 200 mg).
실시예Example 27 및 28 27 and 28
하기 표 3의 성분 및 함량에 따라 실시예 1 내지 21과 동일한 방법으로 비수성 액상 제제를 제조하였다. A non-aqueous liquid preparation was prepared in the same manner as in Examples 1 to 21 according to the ingredients and contents in Table 3 below.
* TPGS: 알파-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트* TPGS: alpha-tocopheryl polyethylene glycol succinate
실시예 27 및 28에서 얻어진 용액 또한 레바프라잔이 용해 또는 분산된 형태를 나타내었으며, 실온(약 20∼25℃)에서 24 시간 동안 방치한 후에도 상분리 없이 완전한 액상 제제의 형태를 유지하였다. 또한, 얻어진 액상 제제는 모두 치료학적으로 유효한 양의 레바프라잔(예를 들어, 약 200 mg)을 함유하는 캡슐제를 제조하는데 적합하였다.
The solutions obtained in Examples 27 and 28 also showed a dissolution or dispersion of revaprazan and remained in complete liquid form without phase separation even after being left at room temperature (about 20-25 占 폚) for 24 hours. In addition, the resulting liquid preparations were all suitable for preparing capsules containing a therapeutically effective amount of revaprazan (e.g., about 200 mg).
비교예Comparative Example 1 One
글리세릴 모노리놀레이트(MaisineTM) 346.2 g을 교반하면서 50℃ ∼ 60℃로 가온하여 용융시켰다. 얻어진 용융물을 교반하면서 레바프라잔 50 g을 가하였다. 얻어진 생성물은 레바프라잔이 완전히 분산되지 않고, 오일 중의 불균일한 분산액으로서 얻어졌다.
346.2 g of glyceryl monolinolate (Maisine TM ) was melted by heating to 50 ° C to 60 ° C with stirring. 50 g of revaprazan was added while stirring the obtained melt. The product obtained was not completely dispersed in revaprazan, but was obtained as a non-uniform dispersion in oil.
시험예Test Example 1. One. 용출율Dissolution rate 평가 evaluation
본 발명에 따라 얻어진 비수성 액상 제제로부터 레바프라잔으로서 200 mg에 해당하는 양을 각각 취하여, 경질캡슐에 충진하여 캡슐제를 제조하였다. 각각의 캡슐제를 사용하여, 대한약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따라 용출시험을 실시하였다. 용출시험기에 용출시험액(pH1.2액) 900 mL을 넣고 37±0.5 ℃로 유지하면서 50 rpm의 회전속도로 교반하였다. 60분 후 용출액을 취하고, UV를 사용하여 268 nm에서 흡광도를 측정하여 용출률을 얻었다. 비교를 위하여, 오일 중의 분산액(비교예 1) 및 레바넥스정 200mg(주식회사 유한양행)에 대하여도 동일한 방법으로 용출율을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 4와 같다.An amount corresponding to 200 mg as the revaprazan was taken from the non-aqueous liquid preparation obtained according to the present invention, and filled in hard capsules to prepare capsules. Each of the capsules was subjected to a dissolution test according to the Korean Pharmacopoeia dissolution assay method 2 (paddle method). 900 mL of the dissolution test liquid (pH 1.2) was added to the dissolution tester, and the mixture was stirred at a rotation speed of 50 rpm while being maintained at 37 ± 0.5 ° C. After 60 minutes, the eluate was taken and the absorbance was measured at 268 nm using UV to obtain the dissolution rate. For comparison, the dissolution rate was also measured in the same manner as in the dispersion in oil (Comparative Example 1) and 200 mg of Revanex Tablets (Yuhan Corp.). The results are shown in Table 4 below.
상기 표 4의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 얻어진 비수성 액상 제제로부터 얻어진 캡슐제는 현저하게 증가된 용출율을 나타내었으며, 레바넥스정에 비하여 최고 250%의 높은 초기 용출율을 나타내었다.
As can be seen from the results in Table 4, the capsules obtained from the non-aqueous liquid preparation obtained according to the present invention exhibited a significantly increased dissolution rate and showed a high initial dissolution rate of up to 250% as compared with the Revanex solution.
시험예Test Example 2. 2. 약물동력학Pharmacokinetics 시험 exam
실시예 17, 20, 및 21에서 얻어진 비수성 액상 제제에 대하여 약물동력학 시험을 수행하였다. 비교를 위하여, 대조군으로서 레바프라잔을 메틸 셀룰로오스(MC)에 0.5 중량%의 농도로 분산시킨 현탁액을 사용하였다.Pharmacokinetic tests were performed on the non-aqueous liquid preparations obtained in Examples 17, 20 and 21. For comparison, a suspension in which levaprazan was dispersed in methyl cellulose (MC) at a concentration of 0.5% by weight was used as a control group.
약 200g의 7주령의 수컷 랫트를 16시간 동안 절식시킨 다음, 경동맥삽관술을 수행하였다. 회복 후 4군으로 나누어 실시예 17, 20, 및 21에서 얻어진 비수성 액상 제제 및 대조군(레바프라잔의 0.5 % MC 현탁액)을 각각 20 mg/whole body의 용량으로 경구투여하였다. 0분, 30분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 5시간, 7시간에 채혈하였다. 얻어진 혈액을 원심분리하여 혈장을 취하여 LC/MS/MS를 이용하여 다음과 같이 분석하였다.Approximately 200 g of 7 week old male rats were fasted for 16 hours and carotid intubation was performed. After the recovery, the non-aqueous liquid preparations obtained in Examples 17, 20 and 21 and the control group (0.5% MC suspension of revaprazan) were orally administered at a dose of 20 mg / whole body, respectively. 0 min, 30 min, 1 hr, 1.5 hr, 2 hr, 3 hr, 5 hr, and 7 hr. The obtained blood was centrifuged and plasma was taken and analyzed by LC / MS / MS as follows.
<LC/MS/MS 분석조건><LC / MS / MS analysis conditions>
트리플 쿼드러폴 매스 스펙트로메터(Triple quadrupole mass spectrometer)를 이용하여 MRM(Multiple Reaction Monitoring)방법으로 표준물질 레바프라잔 (m/z 363.1 > 245.1) 및 내부표준물질 옥시부티닌(oxybutynin) (m/z 358.2 > 142.1)을 검출하였다.(M / z 363.1 > 245.1) and the internal standard oxybutynin (m / z) were measured by a multiple reaction monitoring (MRM) method using a triple quadrupole mass spectrometer 358.2 > 142.1).
<HPLC 조건><HPLC Conditions>
- HPLC 시스템: Waters alliance 2695 HPLC system (Waters, USA)- HPLC System: Waters alliance 2695 HPLC system (Waters, USA)
- 분석 컬럼: Xterra Phenyl (2.1 x 50 mm, 3.5 μm)Analytical column: Xterra Phenyl (2.1 x 50 mm, 3.5 μm)
- 가드 카트리지(Guard cartridge): Phenomenex C18 (4.0 × 2.0 mm I.D)- Guard cartridge: Phenomenex C18 (4.0 x 2.0 mm I.D)
- 컬럼 온도: 40℃- Column temperature: 40 ° C
- 자동샘플채취기 온도: 10℃- Automatic sampler temperature: 10 ° C
- 이동상: 10 mM 암모늄 포르메이트(pH 7.4):아세토니트릴 = 25:75 (v/v)- mobile phase: 10 mM ammonium formate (pH 7.4): acetonitrile = 25: 75 (v / v)
- 유속: 300 μL /min- Flow rate: 300 μL / min
- 주입량: 5 μL- Injection volume: 5 μL
- 체류시간(Run time): 2 분- Run time: 2 minutes
<MS 조건><MS condition>
- MS 시스템: Agilent 6410 mass spectrometer(Agilent, USA )- MS system: Agilent 6410 mass spectrometer (Agilent, USA)
- 스캔 타입(Scan type): MRM(Multiple Reaction Monitoring) mode- Scan type: MRM (Multiple Reaction Monitoring) mode
- 극성(Polarity): Positive- Polarity: Positive
- 이온 원(Ion source): Electrospray ionization- Ion source: Electrospray ionization
- 레졸루션(Resolution) Q1 : unit- Resolution Q1: unit
- 레졸루션(Resolution) Q3 : unit- Resolution Q3: unit
- Dwell time: 0.2 sec.- Dwell time: 0.2 sec.
상기 조건으로 측정한 약물속도론적 파라미터는 다음 표 5와 같다.The drug kinetics parameters measured under the above conditions are shown in Table 5 below.
상기 표 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 비수성 액상 제제를 함유하는 제제는 AUC가 현저하게 증가함으로써 높은 생체이용율을 나타냄을 알 수 있다. 이는 상기 제제가 경구로 투여되었을 때, 레바프라잔이 위장관에서 자가유화(self emulsifying)에 의해 가용화 및 흡수촉진된 에멀젼 형태로 남아있어 높은 흡수율을 나타내는데 기인하는 것으로 판단된다. As can be seen from the results shown in Table 5, the formulation containing the non-aqueous liquid preparation according to the present invention shows a high bioavailability by remarkably increasing the AUC. This suggests that when the preparation is orally administered, revaprazan remains in an emulsion form which is solubilized and absorbed by self emulsifying in the gastrointestinal tract and exhibits a high absorption rate.
Claims (7)
상기 오일의 함량이 레바프라잔 1 중량부에 대하여 4 내지 20 중량부이고, 상기 계면활성제의 함량이 레바프라잔 1 중량부에 대하여 0.2 내지 10 중량부인,
비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물.Levaprazan or a salt thereof; An oil selected from the group consisting of glyceryl monolinoleate and glyceryl monooleate; At least one surfactant selected from the group consisting of sucrose fatty acid esters, alpha-tocopheryl polyethylene glycol succinate, and polyethylene glycol-15-hydroxystearate,
Wherein the content of the oil is 4 to 20 parts by weight based on 1 part by weight of revaprazan and the content of the surfactant is 0.2 to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of revaprazan,
A pharmaceutical composition for oral administration in the form of a non-aqueous liquid.
상기 오일이 레바프라잔 1 중량부에 대하여 4 내지 20 중량부의 범위로 사용되고, 상기 계면활성제가 레바프라잔 1 중량부에 대하여 0.2 내지 10 중량부의 범위로 사용되는,
비수성 액체 형태의 경구투여용 약학 조성물의 제조방법.(a) warming and melting at least one selected from the group consisting of glyceryl mono linoleate and glyceryl monooleate; And (b) at least one surfactant selected from the group consisting of sucrose fatty acid ester, alpha-tocopheryl polyethylene glycol succinate, and polyethylene glycol-15-hydroxystearate, and levaprazan or Dissolving or dispersing the salt thereof,
Wherein the oil is used in a range of 4 to 20 parts by weight based on 1 part by weight of revaprazan and the surfactant is used in a range of 0.2 to 10 parts by weight based on 1 part by weight of revaprazan,
A method of preparing a pharmaceutical composition for oral administration in the form of a non-aqueous liquid.
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