KR101716255B1 - 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 제조 방법 및 그 합성 중간체 - Google Patents

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Abstract

4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 제조 방법 및 그 합성 중간체의 제공.
일반식 (1)(식 중, R은 알킬기를 나타낸다.)으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체를 산 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식 (2)(식 중, R은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 제조 방법, 및, 일반식 (1)(식 중, R은 알킬기를 나타낸다.)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 시아노아세트산t-부틸 유도체.

Description

4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 제조 방법 및 그 합성 중간체{METHOD FOR PRODUCING 4,6-DIALKOXY-2-CYANOMETHYLPYRIMIDINE AND SYNTHETIC INTERMEDIATE THEREOF}
본 발명은 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘을 제조하는 방법 및 그 합성 중간체에 관한 것이다.
4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘이 제초제의 합성 중간체인 것은 알려져 있다(특허문헌 1, 2 참조). 이 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘을 얻는 방법으로서는, 염기 존재하, 시아노아세트산에스테르와 4,6-디치환-2-메틸술포닐피리미딘을 반응시키고, 2-시아노-2-(4,6-디치환피리미딘-2-일)아세트산에스테르로 한 후, 비프로톤성 용매중, 2당량의 물 및 촉매량의 염화나트륨 등의 무기염의 존재하, 150℃에서 가수분해하고, 이어서 탈탄산 반응시키는 방법이 알려져 있다(특허문헌 1 참조). 그러나, 이 방법은 150℃라는 고온을 필요로 하고, 수율도 50~60%로 낮다는 문제점이 있었다.
또, 2-클로로메틸-4,6-디메톡시피리미딘과 시안화나트륨을 반응시키는 방법도 알려져 있다(특허문헌 2 참조). 그러나, 이 방법도 수율 58%로 저수율이며, 공업적 실시에 적합하다고 하기는 어렵다.
이와 같이 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 제조 방법으로서, 2-시아노-2-(4,6-디알콕시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸의 산 존재하에서의 높은 반응성을 이용하는 방법은 알려져 있지 않았다. 또, 2-시아노-2-(4,6-디알콕시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸은 상기 특허문헌 1, 2에는 구체적으로 기재되어 있지 않은 신규 화합물이다.
WO95/25730호 공보 일본 특허 공개 평2-282371호 공보
본 발명은 상기 종래의 기술이 가지는 결점을 해결하고, 공업적 실시에 적합한 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 제조 방법, 및, 그 합성 중간체를 제공하는 것을 목적으로 하여 이루어졌다.
즉, 상기와 같은 상황을 감안하여, 본 발명자가 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘을 제조하는 방법에 대해서 예의 연구를 거듭한 결과, 의외로 염기 존재하, 시아노아세트산t-부틸과 4,6-디알콕시-2-메탄술포닐피리미딘을 반응시켜 2-시아노-2-(4,6-디알콕시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸로 한 후, 산의 존재하에서, 이소부텐과 이산화탄소의 발생을 수반하여 탈보호시키는 것, 또는 가수분해하고 이어서 탈탄산 반응시키는 것에 의해, 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 알아내어, 이 지견에 기초하여 본 발명을 완성하기에 이른 것이다.
본 발명은 하기 〔1〕 내지 〔4〕항에 기재된 발명을 제공함으로써 상기 과제를 해결했다.
〔1〕일반식 (1)
Figure 112012013494772-pct00001
(식 중, R은 알킬기를 나타낸다.)
으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체를 산 존재하에서 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식 (2)
Figure 112012013494772-pct00002
(식 중, R은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 제조 방법.
〔2〕산 존재하에서의 반응이 이소부텐과 이산화탄소의 발생을 수반하는 탈보호, 또는 가수분해 및 탈탄산인 〔1〕에 기재된 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 제조 방법.
〔3〕일반식 (1)
Figure 112012013494772-pct00003
(식 중, R은 알킬기를 나타낸다.)
으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체가 시아노아세트산t-부틸과, 일반식 (3)
Figure 112012013494772-pct00004
(식 중, R은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-메탄술포닐피리미딘을 반응시켜 제조되는 것인, 〔1〕에 기재된 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 제조 방법.
〔4〕일반식 (1)
Figure 112012013494772-pct00005
(식 중, R은 알킬기를 나타낸다.)
으로 표시되는 것을 특징으로 하는 시아노아세트산t-부틸 유도체.
본 발명에 의해, 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 신규의 공업적 제조 방법이 제공된다. 본 발명 방법에 의하면, 입수 용이한 원료를 사용하여, 특수한 반응 장치를 사용하지 않고, 온화한 조건하에서, 목적으로 하는 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘을 고선택적으로 효율성있게 게다가 간편한 조작으로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.
본 발명은 일반식 (1)으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체, 및, 이 유도체를 사용하는, 일반식 (2)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 제조 방법이다. 본 발명 방법은 상기 시아노아세트산t-부틸 유도체에 있어서의 t-부틸에스테르의 산에 대한 높은 반응성에 기초하는 것이며, 예를 들면, 에틸기 등에 의한 다른 알킬에스테르 유도체와는 구별되어야 할 것이다(비교예 1 참조).
계속해서, 일반식 (1)으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체에 대해서 설명한다.
일반식 (1)으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체에는, 하기 식
Figure 112012013494772-pct00006
(식 중, R은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
으로 표시되는 바와 같이, 호변이성체로서 일반식 (1')으로 표시되는 2-시아노-2-(4,6-디알콕시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸이 존재한다. 본 명세서에 있어서는, 일반식 (1)으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체의 구체적인 명칭은 대응하는 호변이성체인, 일반식 (1')으로 표시되는 2-시아노-2-(4,6-디알콕시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸의 구조에 준하여 호칭 및 기재하는 것으로 한다.
또한, 일반식 (1)으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체 중의 R은 상기와 동일한 의미를 나타내고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, iso-프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기, 또는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 탄소수 3 내지 6의 환상 저급 알킬기를 나타내고 있다.
따라서, 일반식 (1)으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체로서는 구체적으로는 예를 들면 2-시아노-2-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸, 2-시아노-2-(4,6-디에톡시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸, 2-시아노-2-(4,6-디n-프로폭시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸, 2-시아노-2-(4,6-디이소프로폭시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸, 2-시아노-2-(4,6-디n-부톡시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸, 2-시아노-2-(4,6-디sec-부톡시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸, 2-시아노-2-(4,6-디t-부톡시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸, 2-시아노-2-(4,6-디n-펜틸옥시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸, 2-시아노-2-(4,6-디n-헥실옥시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸, 2-시아노-2-(4,6-디시클로프로폭시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸, 2-시아노-2-(4,6-디시클로부톡시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸, 2-시아노-2-(4,6-디시클로펜틸옥시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸, 2-시아노-2-(4,6-디시클로헥실옥시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸 등을 들 수 있다.
계속해서, 일반식 (2)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 제조 방법에 대해서 설명한다.
일반식 (2)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘은 일반식 (1)으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체를 산과 반응시켜, 이소부텐과 이산화탄소의 발생을 수반하는 탈보호 반응, 또는 가수분해 및 탈탄산 반응에 부가함으로써 제조할 수 있다.
당해 반응에 사용하는 산으로서는 당해 반응이 가능한 산이면 어느 것이어도 상관없지만, 구체적으로는 예를 들면, 메탄술폰산 등의 지방족 술폰산이나, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산 등의 방향족 술폰산을 포함하는 술폰산; 염산, 황산, 질산 등의 광산; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산; 3불화붕소-테트라히드로푸란(THF) 착체, 염화알루미늄, 염화아연 등의 루이스산; 몬모릴로나이트K-10 등의 고체산 등을 들 수 있다. 당해 반응에 사용하는 산으로서는, 입수성이나 취급의 간편성, 반응성 등의 관점으로부터, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산이나, 염산, 황산, 질산 등의 광산, 혹은, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산의 사용이 바람직하고, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산 혹은 염산, 황산, 질산 등의 광산의 사용이 보다 바람직하다. 이들 산은 단독으로, 또는 임의의 비율로 2종류 이상을 사용해도 된다.
당해 반응에 있어서의 산의 사용 몰비에 대해서는, 일반식 (1)으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체에 대해서 어떠한 몰비에서도 반응이 진행되지만, 통상 일반식 (1)으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체 1몰에 대하여, 0.01~100.0몰, 바람직하게는 0.1~20.0몰, 보다 바람직하게는 0.2~10.0몰의 범위를 예시할 수 있다.
당해 반응은 무용매로 실시해도 되지만, 반응을 원활하게 진행하기 위해서 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 당해 반응에 사용할 수 있는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 되고, 예를 들면, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소; N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N- 디메틸아세트아미드(DMAC), 아세토니트릴, 프로필렌카보네이트 등의 비프로톤성 극성 용매류; 페닐에테르, 테트라히드로푸란(THF) 등의 에테르류; 디클로로메탄 등의 함할로겐 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류; 물; 펜탄, n-헥산 등의 지방족 탄화수소류 등을 들 수 있다. 바람직하게는 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소를 사용하는 것이 좋고, 톨루엔을 용매로서 사용하면 특히 바람직하다.
용매는 단독으로, 또는 임의의 혼합 비율의 혼합 용매로서 사용할 수 있다.
용매량으로서는 반응계의 교반이 충분히 가능한 양이면 되는데, 일반식 (1)으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체 1몰에 대하여, 통상 0~10ℓ, 바람직하게는 0.2~2ℓ의 범위이면 된다.
당해 반응의 반응 온도는 0℃~사용하는 용매의 환류 온도라는 범위를 예시할 수 있지만, 바람직하게는 10~100℃의 범위가 좋다.
당해 반응의 반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 부생물 억제의 관점 등으로부터, 바람직하게는 1시간~30시간이 좋다.
계속해서, 상기 본 발명 방법에 의해 제조되는, 일반식 (2)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘에 대해서 설명한다.
일반식 (2)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 식 중의 기 R은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
따라서, 일반식 (2)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘으로서는, 구체적으로는 예를 들면, 2-시아노메틸-4,6-디메톡시피리미딘, 2-시아노메틸-4,6-디에톡시피리미딘, 2-시아노메틸-4,6-디n-프로폭시피리미딘, 2-시아노메틸-4,6-디이소프로폭시피리미딘, 4,6-디n-부톡시-2-시아노메틸피리미딘, 4,6-디sec-부톡시-2-시아노메틸피리미딘, 4,6-디t-부톡시-2-시아노메틸피리미딘, 2-시아노메틸-4,6-디n-펜틸옥시피리미딘, 2-시아노메틸-4,6-디n-헥실옥시피리미딘, 2-시아노메틸-4,6-디시클로프로폭시피리미딘, 2-시아노메틸-4,6-디시클로부톡시피리미딘, 2-시아노메틸-4,6-디시클로펜틸옥시피리미딘, 2-시아노메틸-4,6-디시클로헥실옥시피리미딘 등을 들 수 있다.
계속해서 본 발명 방법에 있어서 원료가 되는, 일반식 (1)으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체의 제조 방법에 대해서 설명한다.
일반식 (1)으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체는 시아노아세트산t-부틸과, 일반식 (3)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-메탄술포닐피리미딘과 반응시켜 제조할 수 있다. 또한, 시아노아세트산t-부틸은 공지 화합물이다.
일반식 (3)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-메탄술포닐피리미딘의 식 중의 기 R은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
따라서, 일반식 (3)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-메탄술포닐피리미딘으로서는, 구체적으로는 예를 들면, 4,6-디메톡시-2-메탄술포닐피리미딘, 4,6-디에톡시-2-메탄술포닐피리미딘, 4,6-디n-프로폭시-2-메탄술포닐피리미딘, 4,6-디이소프로폭시-2-메탄술포닐피리미딘, 4,6-디n-부톡시-2-메탄술포닐피리미딘, 4,6-디sec-부톡시-2-메탄술포닐피리미딘, 4,6-디t-부톡시-2-메탄술포닐피리미딘, 2-메탄술포닐-4,6-디n-펜타녹시피리미딘, 4,6-디n-헥사녹시-2-메탄술포닐피리미딘, 4,6-디시클로프로폭시-2-메탄술포닐피리미딘, 4,6-디시클로부톡시-2-메탄술포닐피리미딘, 4,6-디시클로펜타녹시-2-메탄술포닐피리미딘, 4,6-디시클로헥사녹시-2-메탄술포닐피리미딘 등을 들 수 있다.
당해 반응에 있어서의, 시아노아세트산t-부틸과 일반식 (3)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-메탄술포닐피리미딘의 사용 몰비는 어떠한 몰비에서도 반응이 진행되지만, 시아노아세트산t-부틸 1몰에 대한, 일반식 (3)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-메탄술포닐피리미딘의 사용 몰은, 통상 0.1~10.0몰, 바람직하게는 0.5~2.0몰, 보다 바람직하게는 0.8~1.2몰의 범위를 예시할 수 있다.
당해 반응은 염기 없이 실시해도 되지만, 반응을 보다 원활하게 진행하기 위해서는 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 당해 반응에 사용할 수 있는 염기로서는, 구체적으로는 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기나, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 등의 3급 아민 화합물 등을 들 수 있다. 이들 염기는 단독으로, 또는 임의의 비율로 사용해도 된다. 입수성이나 취급의 간편성, 반응성 등의 관점으로부터, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기의 사용이 바람직하고, 탄산칼륨, 탄산나트륨의 사용이 보다 바람직하다.
당해 반응에 있어서의, 염기의 사용 몰비는 시아노아세트산t-부틸에 대하여 어떠한 몰비에서도 반응이 진행되지만, 통상 시아노아세트산t-부틸 1몰에 대하여, 0~10.0몰, 바람직하게는 0.33~3.0몰의 범위를, 보다 바람직하게는 1.5~2.5몰의 범위를 예시할 수 있다.
당해 반응은 무용매로 실시해도 되지만, 반응을 원활하게 진행시키기 위해서 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 당해 반응에 사용할 수 있는 용매로서는 반응을 저해하지 않는 것이면 되고, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N- 디메틸아세트아미드(DMAC), 아세토니트릴, 프로필렌카보네이트 등의 비프로톤성 극성 용매류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류; 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등의 방향족 탄화수소; 페닐에테르, 테트라히드로푸란(THF) 등의 에테르류; 디클로로메탄 등의 함할로겐 용매; 펜탄, n-헥산 등의 지방족 탄화수소류 등을 들 수 있다. 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류, 또는, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), 아세토니트릴, 프로필렌카보네이트 등의 비프로톤성 극성 용매류를 사용하는 것이 바람직하고, N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드(DMAC), 아세토니트릴, 프로필렌카보네이트 등의 비프로톤성 극성 용매류를 사용하는 것이 더욱 바람직하고, N,N-디메틸포름아미드(DMF)를 용매로서 사용하면 특히 바람직하다.
용매는 단독으로, 또는 임의의 혼합 비율의 혼합 용매로서 사용할 수 있다.
용매량으로서는 반응계의 교반이 충분히 가능한 양이면 되는데, 시아노아세트산t-부틸 1몰에 대하여 통상 0~10ℓ, 바람직하게는 0.2~2ℓ의 범위이면 된다.
당해 반응의 반응 온도는 0℃~사용하는 용매의 환류 온도라는 범위를 예시할 수 있지만, 바람직하게는 10~100℃의 범위가 좋다.
당해 반응의 반응 시간은 특별히 제한되지 않지만, 부생물 억제의 관점 등으로부터, 바람직하게는 1시간~30시간이 좋다.
또한, 일반식 (3)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-메탄술포닐피리미딘은 공지의 화합물이거나, 또는 예를 들면 말론산디에틸과 티오요소를 반응시킨 후, 메르캅토기의 메틸화, 히드록실기의 클로로화, 클로로기의 알콕시화, 다음에 메틸술피드기를 산화 반응시키는 방법 등에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 의하면, 원료로서 시아노아세트산t-부틸, 및, 일반식 (3)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-메탄술포닐피리미딘으로부터 용이하게 제조할 수 있는, 일반식 (1)으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체를 사용하여, 특별한 반응 장치를 사용하지 않고, 온화한 조건하에서, 목적으로 하는 일반식 (2)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘을 고선택적으로 효율성 있게, 게다가 간편한 조작으로 제조할 수 있다. 얻어지는 일반식 (2)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘은 제초제의 합성 중간체로서 유용한 화합물이다.
(실시예)
다음에, 실시예를 들어 본 발명 화합물의 제조 방법을 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
A : 2-시아노-2-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸의 제조
마그넷 스터러, 환류관을 구비한 100ml의 가지형 플라스크에, 탄산칼륨 6.08g(44mmol), 2-메탄술포닐-4,6-디메톡시피리미딘 4.36g(20mmol), 시아노아세트산t-부틸 3.11g(22mmol), N,N-디메틸포름아미드 10ml를 가하고, 계를 질소 치환한 후, 60℃에서 2시간, 70℃에서 4시간 교반했다. 반응 슬러리액을 실온까지 냉각후, 5% 염산 수용액 30ml에 투입하고, 추가로 50ml의 물을 가하고, 농염산을 계가 산성이 될 때까지 적하하고, 충분히 교반한 후, 여과하고, 30ml의 물로 세정했다. 얻어진 결정을 건조시켜, 2-시아노-2-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸이 5.4g의 백색 결정으로서 얻어졌다. HPLC 순도 99.3%, 수율 97%.
분해점 188℃
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ:13.24(br,1H), 5.35(d, J=2.1Hz, 1H), 4.04(s,3H), 3.94(s,3H), 1.53(s,9H)ppm.
LC-MS(M+1)+=280.1.
B : 2-시아노메틸-4,6-디메톡시피리미딘의 제조
마그넷 스터러, 환류관을 구비한 50ml의 가지형 플라스크에, 2-시아노-2-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸 2.79g(10mmol), 톨루엔 10ml, 다음에 메탄술폰산 0.38g(4mmol)을 가하고, 계 내를 질소 치환한 후, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료후, 계를 실온까지 냉각하고, 물 30ml, 아세트산에틸 30ml를 가하여 분액하고, 또한 아세트산에틸 20ml로 재추출했다. 아세트산에틸상을 합쳐, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 감압하 아세트산에틸을 증류제거하여, 2-시아노메틸-4,6-디메톡시피리미딘이 1.45g의 백색 결정으로서 얻어졌다. HPLC 순도 95.7%, 수율 81%.
융점 71~72℃
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ:5.97(s,1H), 3.96(s,6H), 3.88(s,2H)ppm.
LC-MS(M+1)+=180.4.
실시예 2(〔1〕항에 기재된 발명) : 2-시아노메틸-4,6-디메톡시피리미딘의 제조
마그넷 스터러, 환류관을 구비한 15ml의 시험관형 반응기에, 2-시아노-2-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세트산t-부틸 0.28g (1mmol), 톨루엔 1ml, 35% 염산 0.5g(5mmol)을 가하고, 100℃에서 5시간 교반했다. 이 때의 반응액의 성분은 톨루엔을 제외한 HPLC(UV:254nm)의 면적비로 2-시아노메틸-4,6-디메톡시피리미딘이 84.0%였다.
LC-MS(M+1)+=180.4.
비교예 1 : 2-시아노메틸-4,6-디메톡시피리미딘의 제조
마그넷 스터러, 환류관을 구비한 15ml의 시험관형 반응기에, 2-시아노-2-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세트산에틸 0.25g(1mmol), 톨루엔 1ml, 메탄술폰산 0.04g(0.4mmol)을 가하고, 100℃에서 3.5시간 교반했다. 이 때의 반응액의 성분은 톨루엔을 제외한 HPLC(UV:254nm)의 면적비로 2-시아노메틸-4,6-디메톡시피리미딘이 0.9%이며, 원료인 2-시아노-2-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세트산에틸은 59.2% 잔존하고 있었다.
비교예 2 : 2-시아노메틸-4,6-디메톡시피리미딘의 제조(특허문헌 1의 제조 방법)
2-메탄술포닐-4,6-디메톡시피리미딘 436g(2mol), 시아노아세트산메틸 218g(2.2mol)을 N,N-디메틸포름아미드 2.0ℓ에 용해하고, 80℃에서 탄산칼륨 304g(2.2mol)을 서서히 가한 후, 동일 온도에서 3시간 교반했다. 반응액을 얼음물 중에 붓고, 농염산으로 pH=1로 한 후, 1시간 교반했다. 석출한 결정을 여별하고, 수세했다. 얻어진 함수 2-시아노-2-(4,6-디메톡시피리미딘-2-일)아세트산메틸을 디메틸술폭시드 1.5ℓ에 현탁시키고, 150℃에서 3시간 교반했다. 실온까지 냉각후, 반응액을 물에 붓고, 석출한 결정을 여별하고, 수세, 건조했다. 수율 60%로 2-시아노메틸-4,6-디메톡시피리미딘이 얻어졌다.
4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 신규의 공업적 제조법이 제공된다. 본 발명 방법에 의하면, 원료로서 입수 용이한 시아노아세트산t-부틸 및 일반식 (3)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-메탄술포닐피리미딘으로부터, 일반식 (1)으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체를 거쳐, 특수한 반응 장치를 사용하지 않고, 온화한 조건하에서, 목적으로 하는 일반식 (2)으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘을 고선택적으로 고수율로, 게다가 간편한 조작으로 제조할 수 있을 뿐만 아니라, 촉매 혹은 천이금속에 유래하는 유해한 폐기물도 배출하지 않으므로, 폐기물 처리가 용이하며 친환경적이고, 공업적인 이용 가치가 높다.

Claims (4)

  1. 일반식 (1)
    Figure 112016111335780-pct00007

    (식 중, R은 알킬기를 나타낸다.)
    으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체를 설폰산; 광산; 포름산 및 아세트산으로부터 선택되는 카르복실산; 루이스산; 및 고체산으로 이루어진 군으로 부터 선택되는 산의 존재하에서 10~100℃로 반응시키는 것을 특징으로 하는, 일반식 (2)
    Figure 112016111335780-pct00008

    (식 중, R은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
    으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 산 존재하에서의 반응이 이소부텐과 이산화탄소의 발생을 수반하는 탈보호, 또는 가수분해 및 탈탄산인 것을 특징으로 하는 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 일반식 (1)
    Figure 112012013494772-pct00009

    (식 중, R은 알킬기를 나타낸다.)
    으로 표시되는 시아노아세트산t-부틸 유도체가 시아노아세트산t-부틸과, 일반식 (3)
    Figure 112012013494772-pct00010

    (식 중, R은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)
    으로 표시되는 4,6-디알콕시-2-메탄술포닐피리미딘을 반응시켜 제조되는 것인 것을 특징으로 하는 4,6-디알콕시-2-시아노메틸피리미딘의 제조 방법.
  4. 삭제
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