KR101709731B1 - Benzoxazole or benzothiazole compound, preparation, and use thereof - Google Patents

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Abstract

일 양상에 따른 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 그의 제조, 및 용도를 제공한다. 이에 의하면, MAO를 가역적으로 저해함으로써 퇴행성 뇌질환을 효율적이고 부작용이 적게 예방 또는 치료할 수 있다.A compound according to one aspect, an isomer, derivative, pharmaceutically acceptable salt thereof, a preparation thereof, and a use thereof. According to this, by reversibly inhibiting MAO, degenerative brain diseases can be efficiently prevented and less side effects are prevented or treated.

Description

벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 그의 제조, 및 용도{Benzoxazole or benzothiazole compound, preparation, and use thereof}Benzoxazole or benzothiazole compound, preparation thereof, and use thereof.

벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 그의 제조, 및 용도에 관한 것이다.Benzooxazole or benzothiazole compounds, their preparation, and their use.

알츠하이머 병(Alzheimer's disease)을 포함한 퇴행성 뇌질환은 대체로 기억력과 인지기능의 장애, 행동능력의 장애를 유발하며, 특히, 알츠하이머병은 만성적 질환으로서, 환자뿐만 아니라 주위 가족들에게도 심각한 정신적 고통과 막대한 의료비 지출 등 여러 문제를 야기하고 있다. 하지만 현재까지 개발된 치료제들은 단지 일시적으로 증상만 완화할 뿐이고, 병을 근본적으로 치료하거나 진행을 억제하는 약물의 개발이 절실히 요구되고 있다.Degenerative brain diseases including Alzheimer ' s disease generally cause disturbances in memory and cognitive functioning and behavioral disorders, and in particular, Alzheimer ' s disease is a chronic disease that causes severe psychological distress and significant medical expenses Spending and other problems. However, the therapeutic agents developed so far merely alleviate the symptoms temporarily, and it is urgently required to develop a drug that essentially cures or inhibits the progress of the disease.

모노아민 옥시다아제(Monoamine oxidase: MAO)는 도파민, 세로토닌, 아드레날린, 노르아드레날린 등 신경전달물질과 비생체성분성 아민 등을 산화적 탈아민화 반응을 시키는 효소로서, MAO-A와 MAO-B의 두 종류가 있다. 알츠하이머병과 파킨슨병에 의한 퇴행성 질환은 증가된 MAO 활성으로 인한 과산화수소에 의한 산화성 스트레스(oxidative stress)에 의해 유발되고, MAO-B 저해제는 산소 라디칼 형성을 감소시키고 뇌 안에 유용한 모노아민의 양을 증가시킬 수 있다. 또한, 알츠하이머병을 비롯한 뇌 질환 및 뇌 손상에서 MAO-B는 반응성 성상교세포 내에서 푸트레신 대사 과정을 촉진하여 과량의 GABA가 생산되도록 한다. 따라서 MAO-B 저해제는 성상교세포에 의한 GABA 생성 억제제로 작용하여 신경 신호 전달과 뇌 기능을 회복시키는 효과를 갖는다.Monoamine oxidase (MAO) is an enzyme that induces oxidative deamination of neurotransmitters such as dopamine, serotonin, adrenaline, and noradrenaline, and non-biogenic amines. MAO-A and MAO-B . Degenerative diseases caused by Alzheimer's disease and Parkinson's disease are caused by oxidative stress caused by hydrogen peroxide due to increased MAO activity, while MAO-B inhibitors decrease oxygen radical formation and increase the amount of monoamine available in the brain . In addition, in brain diseases including brain Alzheimer's disease and brain damage, MAO-B stimulates the putrescine metabolism in reactive astrocytes to produce excess GABA. Therefore, the MAO-B inhibitor acts as an inhibitor of GABA production by astrocytes, thus restoring neuronal signal transduction and brain function.

셀레길린과 같은 비가역적인 MAO 저해제는 치즈와 같은 음식을 많이 먹을 경우에 음식물 속에 있는 MAO-B의 기질인 티라민(tyramine)으로 인하여 고혈압성 위기라고 불리는 부작용을 야기할 수 있다.Irreversible MAO inhibitors, such as selegiline, can cause side effects known as hypertensive crises due to tyramine, a substrate of MAO-B in food when eating foods such as cheese.

따라서, 가역적, 선택적이고, 약물동력학 프로파일이 우수한 MAO-B 저해제를 개발할 필요가 있다.Thus, there is a need to develop MAO-B inhibitors that are reversible, selective, and have excellent pharmacokinetic profiles.

벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.Benzooxazole or benzothiazole compounds, isomers, derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof.

벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.Benzothiazole or benzothiazole compounds, isomers, derivatives, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.There is provided a pharmaceutical composition for preventing or treating degenerative brain diseases comprising a benzoxazole or benzothiazole compound, an isomer thereof, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 이용한 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료 방법을 제공한다.A method for the prevention or treatment of degenerative brain diseases using a benzoxazole or a benzothiazole compound, an isomer thereof, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

일 양상은 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:An aspect provides a compound represented by formula 1, an isomer, derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof:

[식 1][Formula 1]

Figure 112015049386460-pat00001
.
Figure 112015049386460-pat00001
.

상기 식 1에서, X는 O 또는 S일 수 있다. 상기 식 1에서, R1은 할로겐기일 수 있다. 예를 들어, R1은 F, Cl, 또는 Br일 수 있다. 상기 식 1에서, R2는 수소, 히드록시기, 할로겐기, 시아노기, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OCO(ORa), -C=N(Ra), -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -PRa, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20의 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 20의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C20의 알키닐기, C2-C20의 알킬렌 옥시드기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 헤테로아릴기, 또는 이들의 조합이고, 여기서 Ra는 수소, C1 내지 C10의 알킬기, 또는 C3 내지 C20의 아릴기일 수 있다. 상기 R2는 C1 내지 C20의 알킬기일 수 있다. 상기 식 1로 표시되는 화합물은 5-인돌 화합물 또는 6-인돌 화합물일 수 있다.In the above formula (1), X may be O or S. In the above formula 1, R 1 may be a halogen group. For example, R 1 can be F, Cl, or Br. In the above formula 1, R 2 is hydrogen, a hydroxy group, a halogen group, a cyano group, -C (= O) R a , -C (= O) OR a, -OCO (OR a), -C = N (R a ), -SR a, -S (= O) R a, -S (= O) 2 R a, -PR a, A substituted or unsubstituted C 1 to C 20 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 1 to C 20 alkoxy group, a substituted or unsubstituted C 2 to C 20 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 2 to C 20 the alkynyl group, C 2 -C 20 alkylene oxide group, a substituted or unsubstituted C 3 to C 30 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 3 to C 30 aryl group, a substituted or unsubstituted C 3 to an aryloxy group of C 30, a substituted or unsubstituted C 3 to a heteroaryl group of C 30, or a combination thereof, wherein R a is an alkyl group of hydrogen, C 1 to C 10, or C 3 to C 20 Lt; / RTI > The R 2 may be a C 1 to C 20 alkyl group. The compound represented by the formula 1 may be a 5-indole compound or a 6-indole compound.

상기 식 1로 표시되는 화합물은 The compound represented by the formula 1

6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;6-fluoro-2- (lH-indol-5-yl) benzo [d] thiazole;

6-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;6-Fluoro-2- (l-methyl-lH-indol-5-yl) benzo [d] thiazole;

2-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸;2- (l-ethyl-lH-indol-5-yl) -6-fluorobenzo [d] thiazole;

6-플루오로-2-(1-프로필-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;6-Fluoro-2- (l-propyl-lH-indol-5-yl) benzo [d] thiazole;

6-플루오로-2-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;6-Fluoro-2- (l-isopropyl-lH-indol-5-yl) benzo [d] thiazole;

2-(1-부틸-1H-인돌-5-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸;2- (l-Butyl-lH-indol-5-yl) -6-fluorobenzo [d] thiazole;

6-플루오로-2-(1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸;6-fluoro-2- (lH-indol-6-yl) benzo [d] thiazole;

6-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸;6-Fluoro-2- (l-methyl-lH-indol-6-yl) benzo [d] thiazole;

2-(1-에틸-1H-인돌-6-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸;2- (l-ethyl-lH-indol-6-yl) -6-fluorobenzo [d] thiazole;

6-플루오로-2-(1-프로필-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸;6-Fluoro-2- (l-propyl-lH-indol-6-yl) benzo [d] thiazole;

6-플루오로-2-(1-아이소프로필-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸;6-Fluoro-2- (l-isopropyl-lH-indol-6-yl) benzo [d] thiazole;

2-(1-부틸-1H-인돌-6-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸;2- (l-Butyl-lH-indol-6-yl) -6-fluorobenzo [d] thiazole;

6-클로로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;6-chloro-2- (l-methyl-lH-indol-5-yl) benzo [d] thiazole;

6-브로모-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;6-Bromo-2- (l-methyl-lH-indol-5-yl) benzo [d] thiazole;

6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]옥사졸; 또는6-fluoro-2- (lH-indol-5-yl) benzo [d] oxazole; or

6-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]옥사졸일 수 있다.Fluoro-2- (l-methyl-lH-indol-5-yl) benzo [d] oxazole.

상기 용어 "이성질체(isomer)"는 분자식은 같지만 분재 내에 있는 구성 원자의 연결 방식이나 공간 배열이 동일하지 않은 화합물을 말한다. 이성질체는 예를 들어, 구조 이성질체(structural isomers), 및 입체이성질체(stereoisomer)를 포함한다.The term "isomer" refers to a compound that has the same molecular formula but does not have the same linking or spatial arrangement of constituent atoms in the bonsai. Isomers include, for example, structural isomers, and stereoisomers.

상기 용어 "유도체(derivative)"는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다.The term " derivative "refers to a compound obtained by substituting a part of the structure of the above compound with another atom or an atomic group.

상기 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 무기 및 유기산 부가염을 말한다. 산 부가염은 무기산류 또는 무독성 유기산으로부터 얻을 수 있다. 무기산류는 예를 들어, 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 아질산 및 아인산이다. 무독성 유기산은 예를 들어, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 히드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 술폰산류이다. 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 술페이트, 피로술페이트, 비술페이트, 술파이트, 비술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 요오드화물, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부틸레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸 벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 히드록시 벤조에이트, 메톡시 벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠 술포네이트, 톨루엔 술포네이트, 클로로벤젠 술포네이트, 크실렌 술포네이트, 페닐 아세테이트, 페닐 프로피오네이트, 페닐 부틸레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시 부틸레이트, 글리콜레이트, 타트레이트, 메탄 술포네이트, 프로판 술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트 또는 만델레이트일 수 있다.
The term "pharmaceutically acceptable salts" refers to the inorganic and organic acid addition salts of the compounds. Acid addition salts can be obtained from inorganic acids or non-toxic organic acids. Inorganic acids are, for example, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid and phosphorous acid. Non-toxic organic acids include, for example, oxalic, maleic, fumaric, malic, tartaric, citric, benzoic, aliphatic mono- and dicarboxylates, phenyl- substituted alkanoates, , Aliphatic and aromatic sulfonic acids. Pharmaceutically acceptable salts include, for example, sulfates, pyrosulfates, nisulfates, sulfites, bisulfites, nitrates, phosphates, monohydrogenphosphates, dihydrogenphosphates, metaphosphates, pyrophosphate chlorides, , Iodide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate , Suverate, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chlorobenzenesulfonate Propyl sulphonate, naphthalene-1-sulphate, naphthalene-1-sulphate, naphthalene-1-sulphate, Naphthalene-2-sulfonate, or mandelate.

다른 양상은 하기 반응식 1 또는 2의 방법으로 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.Another aspect provides a method for preparing a compound represented by Formula 1, an isomer thereof, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof by the method of Reaction Scheme 1 or 2 below.

<반응식 1><Reaction Scheme 1>

Figure 112015049386460-pat00002
; 및
Figure 112015049386460-pat00002
; And

<반응식 2><Reaction Scheme 2>

Figure 112015049386460-pat00003
.
Figure 112015049386460-pat00003
.

상기 반응식 1 및 2에서, R1은 할로겐기일 수 있다. 상기 반응식 1 및 2에서, R2는 수소, 히드록시기, 할로겐기, 시아노기, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -OCO(ORa), -C=N(Ra), -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -PRa, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20의 알킬기, 치환 또는 비치환된 C1 내지 C20의 알콕시기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 20의 알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2 내지 C20의 알키닐기, C2-C20의 알킬렌 옥시드기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 아릴기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 C3 내지 C30의 헤테로아릴기, 또는 이들의 조합이고, 여기서 Ra는 수소, C1 내지 C10의 알킬기, 또는 C3 내지 C20의 아릴기일 수 있다.
In the above Reaction Schemes 1 and 2, R 1 may be a halogen group. In the above schemes 1 and 2, R 2 is hydrogen, a hydroxy group, a halogen group, a cyano group, -C (= O) R a , -C (= O) OR a, -OCO (OR a), -C = N ( R a , -SR a , -S (= O) R a , -S (= O) 2 R a , -PR a , A substituted or unsubstituted C 1 to C 20 alkyl group, a substituted or unsubstituted C 1 to C 20 alkoxy group, a substituted or unsubstituted C 2 to C 20 alkenyl group, a substituted or unsubstituted C 2 to C 20 the alkynyl group, C 2 -C 20 alkylene oxide group, a substituted or unsubstituted C 3 to C 30 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C 3 to C 30 aryl group, a substituted or unsubstituted C 3 to an aryloxy group of C 30, a substituted or unsubstituted C 3 to a heteroaryl group of C 30, or a combination thereof, wherein R a is an alkyl group of hydrogen, C 1 to C 10, or C 3 to C 20 Lt; / RTI &gt;

다른 양상은 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.Another aspect provides a pharmaceutical composition for preventing or treating degenerative brain diseases comprising a compound represented by Formula 1, an isomer thereof, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 식 1로 표시되는 화합물, 이성질체, 유도체, 및 약학적으로 허용가능한 염은 전술한 바와 같다.The compounds, isomers, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof represented by the above formula 1 are as described above.

상기 퇴행성 뇌질환은 나이가 들면서 발행하는 뇌 질환을 말한다. 상기 퇴행성 뇌질환은 예를 들어, 알츠하이머병, 경도 인지장애, 뇌졸증 및 혈관성 치매, 전두측두엽 치매, 루이소체 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 외상성 두부 손상, 매독, 후천성 면역 결핍 증후군 및 기타 바이러스 감염, 뇌 농양, 뇌 종양, 다발성 경화증, 대사성 질환에 의한 치매, 저산소증, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 픽병, 근위축성 측색 경화증, 간질, 허혈, 중풍, 주의력 결핍-과잉 행동 장애, 정신분열증, 우울증, 조울증, 외상후 스트레스 장애, 척수손상 및 척수염, 또는 이들의 조합일 수 있다.The degenerative brain disease refers to a brain disease caused by aging. The degenerative brain disease may be selected from the group consisting of Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, stroke and vascular dementia, frontal temporal dementia, rheisome dementia, Creutzfeldt-Jakob disease, traumatic head injury, syphilis, acquired immune deficiency syndrome and other viral infections, Neuropsychiatric symptoms, epilepsy, ischemia, paralysis, attention deficit hyperactivity disorder, schizophrenia, depression, bipolar disorder, schizophrenia, schizophrenia, , Post-traumatic stress disorder, spinal cord injury and myelitis, or a combination thereof.

상기 용어 "예방"은 조성물의 투여에 의해 질병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 말한다. 상기 용어 "치료"는 조성물의 투여에 의해 질병의 증세가 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 말한다.The term "prophylactic " refers to any act that inhibits disease or delays onset by administration of the composition. The term "treatment" refers to any action that improves or alleviates a symptom of a disease by the administration of the composition.

상기 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 모노아민 옥시다아제(monoamine oxidase: MAO)를 저해하는 것일 수 있다.The compound represented by the formula 1, an isomer thereof, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof may inhibit a monoamine oxidase (MAO).

상기 모노아민 옥시다아제는 아드레날린, 도파민, 세로토닌 등의 아민을 산화적으로 탈아미노시켜 알데히드로 만드는 효소를 말한다. MAO는 조효소 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드(flavin adenine dinonucleotide: FAD)를 결합하고, 미토콘드리아 외막에 존재하여 생체 조직에 존재한다. MAO의 아형은 527개의 아미노산 잔기로 이루어진 MAO-A와 520개의 아미노산 잔기로 이루어진 MAO-B를 포함한다. 상기 MAO는 MAO-B일 수 있다.The monoamine oxidase refers to an enzyme that oxidatively deamines amines such as adrenaline, dopamine, and serotonin to produce aldehyde. MAO binds to the flavin adenine dinucleotide (FAD) and is present in the mitochondrial outer membrane and is present in living tissues. The subtype of MAO contains MAO-A consisting of 527 amino acid residues and MAO-B consisting of 520 amino acid residues. The MAO may be MAO-B.

상기 저해는 MAO의 생합성의 저해 또는 MAO 활성의 저해일 수 있다. MAO 활성의 저해는 가역적 저해 또는 비가역적 저해일 수 있다. MAO 활성의 저해는 선택적 저해 또는 비선택적 저해일 수 있다. 바람직하게는, 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염이 MAO 활성을 가역적 및 선택적으로 저해할 수 있다.Such inhibition may be inhibition of MAO biosynthesis or inhibition of MAO activity. Inhibition of MAO activity may be reversible inhibition or irreversible inhibition. Inhibition of MAO activity may be selective inhibition or non-selective inhibition. Preferably, the compound represented by Formula 1, an isomer thereof, a derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof can reversibly and selectively inhibit MAO activity.

상기 약학적 조성물은 식 1로 표시되는 화합물, 이성질체, 유도체, 및 약학적으로 허용가능한 염이 전체 조성물 총 중량에 대하여 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%로 포함될 수 있다. 단일의 제제인 경우, 각각의 성분은 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%의 비율로 혼합될 수 있다. 복합 제제(혼합 제제)인 경우, 각각의 성분의 합이 각각의 성분은 약 0.0001 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.001 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.01 중량% 내지 약 0.1 중량%로 포함될 수 있다.The pharmaceutical composition comprises about 0.0001 wt.% To about 10 wt.%, About 0.001 wt.% To about 1 wt.% Of the compound, isomer, derivative, and pharmaceutically acceptable salt of Formula 1, Or from about 0.01% to about 0.1% by weight. In the case of a single formulation, each component may be mixed in a ratio of from about 0.0001 wt% to about 10 wt%, from about 0.001 wt% to about 1 wt%, or from about 0.01 wt% to about 0.1 wt%. In the case of a combined preparation (mixed preparation), the sum of the respective components is about 0.0001% to about 10%, about 0.001% to about 1%, or about 0.01% to about 0.1% .

상기 약학적 조성물은 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료에 대한 활성을 갖는 공지의 유효 성분을 더 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition may further comprise a known active ingredient having an activity for preventing or treating degenerative brain diseases.

상기 약학적 조성물은 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 담체, 부형제 및 희석제는 예를 들어, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알기이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 또는 광물유를 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition may further comprise a carrier, an excipient or a diluent. The carrier, excipient and diluent may be, for example, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, or mineral oil.

상기 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제, 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. The pharmaceutical compositions may be formulated in the form of powders, granules, tablets, capsules, oral preparations such as suspensions, emulsions, syrups and aerosols, external preparations, suppositories, or sterile injection solutions according to conventional methods. In the case of formulation, it can be prepared using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, surfactants and the like which are usually used.

상기 약학적 조성물에 있어서, 경구 투여를 위한 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제일 수 있다. 상기 약학적 조성물은 담체, 부형제, 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 담체, 부형제, 또는 희석제는 예를 들어, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 또는 광물유를 포함할 수 있다. 또한, 상기 고형 제제는 마그네슘 스테아레이트, 또는 탈크와 같은 윤활제를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 경구를 위한 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 또는 시럽제일 수 있다. 상기 액상 제제는 물, 또는 리퀴드 파라핀을 포함할 수 있다. 상기 액상 제제는 부형제, 예를 들어 습윤제, 감미제, 방향제, 또는 보존제를 포함할 수 있다. 상기 약학적 조성물에 있어서, 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 또는 좌제일 수 있다. 비수성용제 또는 현탁제는 식물성 기름 또는 에스테르를 포함할 수 있다. 식물성 기름은 예를 들어, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 올리브 오일일 수 있다. 에스테르는 예를 들어 에틸올레이트일 수 있다. 좌제의 기제는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 또는 글리세로젤라틴일 수 있다.In the above pharmaceutical composition, the solid preparation for oral administration may be a tablet, a pill, a powder, a granule, or a capsule. The pharmaceutical composition may further comprise a carrier, an excipient, or a diluent. The carrier, excipient or diluent may be, for example, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, or mineral oil. In addition, the solid preparation may further comprise a lubricant such as magnesium stearate or talc. In the above pharmaceutical composition, the liquid preparation for oral administration may be a suspension, a solution, an emulsion, or a syrup. The liquid formulation may comprise water, or liquid paraffin. The liquid preparations may contain excipients such as wetting agents, sweetening agents, perfumes, or preservatives. In the above pharmaceutical composition, the preparation for parenteral administration may be a sterilized aqueous solution, a non-aqueous solvent, a suspension, an emulsion, a lyophilized or a left-over. Non-aqueous solvents or suspensions may include vegetable oils or esters. The vegetable oil may be, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, or olive oil. The ester may be, for example, ethyl oleate. The suppository base may be witepsol, macrogol, tween 61, cacao paper, laurin, or glycerogelatin.

상기 약학적 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로, 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 상기 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 약 0.0001 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg, 또는 약 0.001 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 상기 약학적 조성물은 인간, 개, 고양이, 염소, 돼지, 마우스, 래빗, 햄스터, 랫트, 또는 기니아 피그 등 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사일 수 있다.
The dosage of the pharmaceutical composition varies depending on the condition and the weight of the patient, the severity of the disease, the drug form, the administration route, and the period, but can be appropriately selected by those skilled in the art. However, the compound, its isomer, derivative, or pharmaceutically acceptable salt thereof represented by Formula 1 above may be administered in an amount of, for example, about 0.0001 mg / kg body weight to about 100 mg / kg body weight, or about 0.001 mg / 10 mg / kg of body weight may be administered once or several times per day. The pharmaceutical composition may be administered to a mammal such as a human, dog, cat, goat, pig, mouse, rabbit, hamster, rat, or guinea pig in various routes. The method of administration may be, for example, oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intra-uterine or intracerebroventricular injection.

다른 양상은 개체에 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료 방법을 제공한다.Another aspect provides a method of preventing or treating degenerative brain diseases comprising administering to a subject a compound represented by formula 1, an isomer, derivative, or pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 식 1로 표시되는 화합물, 이성질체, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 퇴행성 뇌질환, 예방, 및 치료는 전술한 바와 같다.The compounds, isomers, derivatives, pharmaceutically acceptable salts, degenerative brain diseases, prevention and treatment of the above-mentioned formula 1 are as described above.

상기 방법은 개체에 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.The method comprises administering to the subject a compound, represented by Formula 1, an isomer, derivative, or pharmaceutically acceptable salt thereof.

상기 개체는 인간, 개, 고양이, 염소, 돼지, 마우스, 래빗, 햄스터, 랫트, 또는 기니아 피그를 포함한 포유동물일 수 있다.The subject may be a mammal, including a human, a dog, a cat, a goat, a pig, a mouse, a rabbit, a hamster, a rat, or a guinea pig.

상기 투여는 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로, 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 유도체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 약 0.0001 mg/체중 kg 내지 약 100 mg/체중 kg, 약 0.001 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg, 약 0.01 mg/체중 kg 내지 약 1 mg/체중 kg, 또는 약 0.1 mg/체중 kg 내지 약 1 mg/체중 kg의 양으로 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사일 수 있다.The administration varies depending on the condition and the weight of the patient, the degree of the disease, the drug form, the administration route, and the period, but can be appropriately selected by those skilled in the art. For example, about 0.0001 mg / kg of body weight to about 100 mg / kg of body weight, about 0.001 mg / kg of body weight to about 10 mg / body weight of a compound of formula 1, an isomer, derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof kg, about 0.01 mg / kg body weight to about 1 mg / kg body weight, or about 0.1 mg / kg body weight to about 1 mg / kg body weight. The method of administration may be, for example, oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intra-uterine or intracerebroventricular injection.

일 양상에 따른 벤조옥사졸 또는 벤조티아졸 화합물, 이성질체, 유도체, 약학적으로 허용가능한 염, 그의 제조, 및 용도에 의하면, MAO를 가역적으로 저해함으로써 퇴행성 뇌질환을 효율적이고 부작용이 적게 예방 또는 치료할 수 있다.According to one aspect, the benzooxazole or benzothiazole compound, isomer, derivative, pharmaceutically acceptable salt, preparation and use thereof reversibly inhibit MAO to prevent or treat degenerative brain diseases efficiently and with less side effects .

도 1a는 정상 생쥐(■) 및 APP/PS1 생쥐(●)에서 전기 자극 강도에 따른 치아이랑 과립신경세포의 발화 확률을 나타내고, 도 1b는 물 투여군(●), 세레길린 1 주 투여군(◆), 세레길린 2 주 투여군(■), 세레길린 4 주 투여군(▲), 및 화합물 2의 2 주 투여군(○)에서 과립신경세포의 발화 확률을 나타내고, 도 1c는 자극 강도 200 μA의 전기 자극에서 정상군, 또는 APP/PS1 생쥐에서 물 투여군, 세레길린 투여군, 및 화합물 2 투여군(○)의 발화 확률을 나타내는 그래프이고, 및 도 1d는 물 투여군(●), 사핀아미드 투여군(◆), 또는 식 2의 화합물을 투여한 APP/PS1 생쥐에서 전기 자극 강도에 따른 치아이랑 과립신경세포의 발화 확률을 나타내는 그래프이다.
도 2a는 면역조직화학법으로 검출된 도파민 분비 신경세포의 이미지이고, 도 2b는 정상군, MPTP 투여군, 세리길린 투여군, 및 화합물 2 투여군에서 측정된 티로신 히드록시라제의 광학 밀도(임의 단위: A.U.)를 나타내는 그래프이다(**: P < 0.01, ***: P < 0.001).Fig. 1 (a) shows the probability of firing of dental granular neurons according to electrical stimulation intensity in normal mice () and APP / PS1 mice () 1c shows the probability of firing of granulocyte in the 2 week treatment group (1) of serigalline (2), the 4 week treatment group of serigalline (2), and the 2 week treatment group of compound 2 (∘), sapinamide-treated group (♦), or formula (1) in APP / PS1 mice, and FIG. 1d is a graph showing the probability of utterance of the water-administered group, serogyline- 2 is a graph showing the probability of firing of dental granular neurons according to electrical stimulation intensity in APP / PS1 mice.
Fig. 2 (a) is an image of dopamine secreted neurons detected by immunohistochemistry. Fig. 2 (b) shows the optical density of tyrosine hydroxylase measured in the normal group, the MPTP group, the serigulin group, ) (**: P < 0.01, ***: P < 0.001).

이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. However, these embodiments are for illustrative purposes only, and the scope of the present invention is not limited to these embodiments.

실시예Example 1. 화합물의 준비 1. Preparation of compounds

1. 6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸의 제조Preparation of 6-fluoro-2- (1H-indol-5-yl) benzo [d] thiazole

(1) N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-카르복스아미드의 제조(1) Preparation of N- (4-fluorophenyl) -1H-indole-5-carboxamide

1.00 g(6.21 mmol)의 1H-인돌-5-카르복실산을 15 ㎖의 디메틸포름아미드(DMF)에 용해시켰다. 반응물에 3.54 g(9.32 mmol)의 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디니움 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU)와 1.6 ㎖(9.2 mmol)의 N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 첨가하고, 상온에서 2 시간 동안 교반하였다.1.00 g (6.21 mmol) of 1H-indole-5-carboxylic acid was dissolved in 15 ml of dimethylformamide (DMF). To the reaction was added 3.54 g (9.32 mmol) of 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5- b] pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate ) And 1.6 mL (9.2 mmol) of N, N-diisopropylethylamine (DIPEA) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.

그 후, 반응물에 0.90 ㎖(9.4 mmol)의 4-플루오로아닐린을 첨가하고, 상온에서 하루 동안 교반하였다. 반응물에 30 ㎖의 에틸아세테이트를 첨가하고 교반하여 수성층을 추출하고, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후 감압 농축하였다. 반응물을 컬럼 크로마토그래피(헥산(Hex):에틸 아세테이트(EA)=1:1)로 분리하여 반응물로부터 DMF를 제거하고, 그 후 반응물을 감압농축하였다. 농축된 반응물에 에테르를 첨가하고, 반응물에서 생성된 고체의 물질을 여과하여 1.02 g(4.01 mmol, 수율 65%)의 N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-카르복스아미드를 수득하였다.Then, 0.90 ml (9.4 mmol) of 4-fluoroaniline was added to the reaction and stirred at room temperature for one day. To the reaction was added 30 ml of ethyl acetate and the mixture was stirred to extract the aqueous layer, and the organic layer was separated. The separated organic layer was dried over anhydrous MgSO 4 , filtered, and concentrated under reduced pressure. The reaction was separated by column chromatography (hexane: ethyl acetate (EA) = 1: 1) to remove DMF from the reaction, and then the reaction was concentrated under reduced pressure. Ether was added to the concentrated reaction product, and the resulting solid material was filtered to obtain 1.02 g (4.01 mmol, yield 65%) of N- (4-fluorophenyl) -1H-indole-5-carboxamide .

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.42 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.64-7.83 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 6.61-6.60 (m, 1H).
1 H NMR (400 MHz, DMSO)? 11.42 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.28 2H), 7.75 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.22-7.18 , 6.61-6. 60 (m, 1H).

(2) N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-카르복스티오아미드의 제조(2) Preparation of N- (4-fluorophenyl) -1H-indole-5-carbothioamide

1.(1)에 기재된 바와 같이 수득된 1.00 g(3.93 mmol)의 N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-카르복스아미드를 40 ㎖의 톨루엔에 용해시켰다. 반응물에 1.03 g(2.55 mmol)의 라웨슨(Lawesson) 시약을 첨가하고 약 80℃에서 4 시간 동안 가열환류하였다. 그 후, 반응물을 상온으로 냉각시고, 반응물을 감압응축하였다. 농축된 반응물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Hex:EA=3:1)로 분리하여 0.57 g(2.11 mmol, 수율 53%)의 N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-카르복스티오아미드를 수득하였다.1. 1.00 g (3.93 mmol) of N- (4-fluorophenyl) -1H-indole-5-carboxamide obtained as described in (1) was dissolved in 40 ml of toluene. 1.03 g (2.55 mmol) of Lawesson's reagent was added to the reaction and heated to reflux at about 80 &lt; 0 &gt; C for 4 hours. Thereafter, the reaction product was cooled to room temperature, and the reaction product was condensed under reduced pressure. The concentrated reaction product was separated by silica gel column chromatography (Hex: EA = 3: 1) to obtain 0.57 g (2.11 mmol, yield 53%) of N- (4-fluorophenyl) Thioamide. &Lt; / RTI &gt;

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.57 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95-7.78 (m, 3H), 7.53-7.39 (m, 2H), 7.28 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H).
1 H NMR (400 MHz, DMSO)? 11.57 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.17 1H), 7.95-7.78 (m, 3H), 7.53-7.39 (m, 2H), 7.28 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.59 (s,

(3) 6-(3) 6- 플루오로Fluoro -2-(1H-인돌-5-일)-2- (lH-indol-5-yl) 벤조Benzo [d]티아졸의 제조Preparation of [d] Thiazole

1.(2)에 기재된 바와 같이 수득된 50 mg(1.84 mmol)의 N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-카르복스티오아미드를 4 ㎖의 디메틸 술폭시드(DMSO): N-메틸-2-피롤리돈(NMP)=1:1의 혼합 용매에 용해시켰다. 반응물에 39 mg(0.18 mmol)의 PdCl2, 0.19 g(0.99 mmol)의 CuI, 및 1.19 g(3.69 mmol)의 테트라 n-부틸암모늄 브로미드(TBAB)를 첨가하고, 약 100℃에서 2 시간 동안 가열 환류하였다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 반응물에 10 ㎖의 증류수를 첨가하여 에틸아세테이트 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후 감압 농축하였다. 반응물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Hex:EA:메틸렌 클로라이드(MC)=3:1:0.5)로 분리하여 0.22 g(0.82 mmol, 수율 44%)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸('화합물 1')을 수득하였다.1. 50 mg (1.84 mmol) of N- (4-fluorophenyl) -1H-indole-5-carboxithioamide obtained as described in (2) was dissolved in 4 ml of dimethylsulfoxide (DMSO): N -Methyl-2-pyrrolidone (NMP) = 1: 1. To the reaction was added 39 mg (0.18 mmol) PdCl 2 , 0.19 g (0.99 mmol) CuI and 1.19 g (3.69 mmol) tetra n-butylammonium bromide (TBAB) And the mixture was heated to reflux. The reaction was cooled to room temperature, and 10 ml of distilled water was added to the reaction product to separate an ethyl acetate organic layer. The separated organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The reaction product was separated by silica gel column chromatography (Hex: EA: methylene chloride (MC) = 3: 1: 0.5) to obtain 0.22 g (0.82 mmol, yield 44%) of 6-fluoro- Yl) benzo [d] thiazole ('Compound 1').

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.49 (s, 1H), 8.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.09-8.01 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz 1H), 7.39 (td, J = 12.9, 4.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H).
 1 H NMR (400 MHz, DMSO)? 11.49 (s, 1H), 8.31 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.09-8.01 2H), 7.87 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz 1H), 7.39 (td, J = 12.9, 4.4 Hz , &Lt; / RTI &gt; 1H), 6.63 (d, J = 7.3 Hz, 1H).

2. 6-2. 6- 플루오로Fluoro -2-(1--2- (1- 메틸methyl -1H-인돌-5-일)Indol-5-yl) 벤조Benzo [d]티아졸의 제조Preparation of [d] Thiazole

1.(3)에 기재된 바와 같이 수득된 100 mg(0.36 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸을 5 ㎖의 테트라히드로푸란(THF)에 용해시켰다. 반응물에 30 mg(0.74 mmol)의 수소화 칼륨(KH)를 천천히 첨가하고, 반응물에 0.04 ㎖(0.64 mmol)의 1-요오드화메탄(iodomethane)을 첨가한 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 침전물에 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과하고 감압 농축하였다. 농축된 반응물에 헥산을 첨가하여 재결정시키고, 83 mg(0.29 mmol, 수율 79%)의 6-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸('화합물 2')을 수득하였다.Fluoro-2- (1H-indol-5-yl) benzo [d] thiazole obtained as described in (3) was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran (THF) &Lt; / RTI &gt; 30 mg (0.74 mmol) potassium hydride (KH) was added slowly to the reaction, 0.04 ml (0.64 mmol) of iodomethane was added to the reaction, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Ether was then added to the precipitate, and the precipitate was filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrated reaction product was recrystallized by addition of hexane to give 83 mg (0.29 mmol, yield 79%) of 6-fluoro-2- (1-methyl-1H-indol- 5-yl) benzo [d] thiazole Compound 2 &apos;).

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.32-8.27 (m, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.2, 1H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H) 3.86 (s, 3H).
1 H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.32-8.27 (m, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.2, 1H), 7.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1 H) 3.86 (s, 3 H).

3. 2-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸(화합물 3)의 제조3. Preparation of 2- (l-ethyl-lH-indol-5-yl) -6-fluorobenzo [d] thiazole

2.에 기재된 바와 같은 방법으로 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸, 0.03 ㎖(0.37 mmol)의 요오드화에탄(iodoethane), 및 21 mg(0.52 mmol)의 수소화 칼륨(KH)을 사용하여, 54 mg(0.18 mmol, 수율 70%)의 2-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸('화합물 3')을 수득하였다.2- (lH-indol-5-yl) benzo [d] thiazole, 0.03 ml (0.37 mmol) iodoethane in the manner as described in Example 2, Ethyl-1H-indol-5-yl) -6-fluorobenzoic acid (54 mg, 0.18 mmol, yield 70%) was obtained by using 21 mg (0.52 mmol) of potassium hydride [d] thiazole ('Compound 3').

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00-8.09 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.8, 1H), 4.28 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
 1 H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00-8.09 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.8, 1H), 4.28 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).

4. 6-4. 6- 플루오로Fluoro -2-(1-프로필-1H-인돌-5-일)-2- (l-propyl-lH-indol-5-yl) 벤조Benzo [d]티아졸의 제조Preparation of [d] Thiazole

2.에 기재된 바와 같은 방법으로 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸, 0.04 ㎖(0.42 mmol)의 요오드화프로판(iodopropane), 및 21 mg(0.52 mmol)의 수소화 칼륨(KH)을 사용하여, 41 mg(0.13 mmol, 수율 50%)의 6-플루오로-2-(1-프로필-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸('화합물 4')을 수득하였다.(1H-indol-5-yl) benzo [d] thiazole, 0.04 ml (0.42 mmol) of iodopropane, Fluoro-2- (1-propyl-1 H-indol-5-yl) benzoate (41 mg, 0.13 mmol, yield 50%) was obtained by using 21 mg (0.52 mmol) of potassium hydride [d] thiazole ('Compound 4').

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07-7.99 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.2, 1H), 4.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
 1 H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07-7.99 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.2, 1H), 4.21 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

5. 6-5. 6- 플루오로Fluoro -2-(1-이소프로필-1H-인돌-5-일)-2- (l-isopropyl-lH-indol-5-yl) 벤조Benzo [d]티아졸의 제조Preparation of [d] Thiazole

2.에 기재된 바와 같은 방법으로 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸, 0.04 ㎖(0.41 mmol)의 2-요오드화프로판(2-iodopropane), 및 21 mg(0.52 mmol)의 수소화 칼륨(KH)을 사용하여, 30 mg(0.10 mmol, 수율 37%)의 6-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸('화합물 5')을 수득하였다.2- (lH-indol-5-yl) benzo [d] thiazole, 0.04 ml (0.41 mmol) of 2-iodopropane ( Fluoro-2- (l-isopropyl-lH-indole-l, 2-dicarboxylic acid ethyl ester) was obtained by using 30 mg (0.10 mmol, yield 37%) of potassium hydride (KH) Yl) benzo [d] thiazole ('Compound 5').

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 9.8, 3.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.2, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 1.55-1.47 (m, 6H).
 1 H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 9.8, 3.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 3.2, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 1.55-1.47 (m, 6H).

6. 2-(1-부틸-1H-인돌-5-일)-6-6. 2- (l-Butyl-lH-indol-5-yl) -6- 플루오로벤조[d]티아졸의Fluorobenzo [d] thiazole 제조 Produce

2.에 기재된 바와 같은 방법으로 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸, 0.05 ㎖(0.40 mmol)의 요오드화부탄(iodobutane), 및 21 mg(0.52 mmol)의 수소화 칼륨(KH)을 사용하여, 27 mg(0.09 mmol, 수율 32%)의 2-(1-부틸-1H-인돌-5-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸('화합물 6')을 수득하였다.(1H-indol-5-yl) benzo [d] thiazole, 0.05 ml (0.40 mmol) of iodobutane, (1-butyl-1 H-indol-5-yl) -6-fluorobenzoic acid was obtained using 27 mg (0.09 mmol, yield 32% [d] thiazole ('Compound 6').

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.8, 1H), 4.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
 1 H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09-8.00 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.39 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 2.8, 1H), 4.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.34-1.21 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

7. 6-7. 6- 플루오로Fluoro -2-(1H-인돌-6-일)-2- (lH-indol-6-yl) 벤조Benzo [d]티아졸의 제조Preparation of [d] Thiazole

2.에 기재된 바와 같은 방법으로 460 mg(1.70 mmol)의 N-(4-플루오로페닐)-1H-인돌-5-카르복스아미드, 36 mg(0.17 mmol)의 PdCl2, 160 mg(0.84 mmol)의 CuI, 및 1.10 g(3.69 mmol)의 테트라 n-부틸암모늄 브로미드(TBAB)를 사용하여, 20 mg(0.74 mmol, 수율 44%)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸('화합물 7')을 수득하였다.(4-fluorophenyl) -lH-indole-5-carboxamide, 36 mg (0.17 mmol) PdCl 2 , 160 mg (0.84 mmol) Fluoro-2- (lH-indole-6-ylamine) of CuI, and 1.10 g (3.69 mmol) -Yl) benzo [d] thiazole ('Compound 7').

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.49 (s, 1H), 8.16 (J = 0.8 Hz, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
 1 H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 11.49 (s, 1H), 8.16 (J = 0.8 Hz, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.40 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H).

8. 6-8. 6- 플루오로Fluoro -2-(1--2- (1- 메틸methyl -1H-인돌-6-일)Indol-6-yl) 벤조Benzo [d]티아졸의 제조Preparation of [d] Thiazole

7.에 기재된 바와 같이 수득된 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸을 5 ㎖의 THF에 용해시켰다.6-Fluoro-2- (lH-indol-6-yl) benzo [d] thiazole obtained as described in 7 was dissolved in 5 ml of THF.

반응물에 30 mg(0.74 mmol)의 수소화 칼륨를 천천히 첨가하고, 반응물에 0.04 ㎖(0.64 mmol)의 1-요오드화메탄을 첨가한 후 상온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물에 증류수를 첨가하여 에틸아세테이트 유기층를 분리하였다. 분리한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후 감압 농축하였다. 반응물을 컬럼 크로마토그래피(Hex:EA=4:1)로 분리하고 감압 농축하여 64 mg(0.23 mmol, 수율 87%)의 6-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸('화합물 8')을 수득하였다.To the reaction was slowly added 30 mg (0.74 mmol) potassium hydride, 0.04 mL (0.64 mmol) of 1-iodomethane was added to the reaction, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Thereafter, distilled water was added to the reaction product to separate an ethyl acetate organic layer. The separated organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The reaction was separated by column chromatography (Hex: EA = 4: 1) and concentrated under reduced pressure to give 64 mg (0.23 mmol, yield 87%) of 6-fluoro-2- ) Benzo [d] thiazole ('Compound 8').

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.07-7.69 (m, 2H), 7.41 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
 1 H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.19 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.07-7.69 (m, 2H), 7.41 (td, J = 9.0, 2.7 Hz , 1 H), 6.55 (d, J = 2.8, 0.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H).

9. 2-(1-에틸-1H-인돌-6-일)-6-9. 2- (l-Ethyl-lH-indol-6-yl) -6- 플루오로벤조[d]티아졸의Fluorobenzo [d] thiazole 제조 Produce

8.에 기재된 바와 같은 방법으로 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸, 0.03 ㎖(0.37 mmol)의 요오드화에탄(iodoethane), 및 21 mg(0.52 mmol)의 수소화 칼륨(KH)을 사용하여, 67 mg(0.23 mmol, 수율 87%)의 2-(1-에틸-1H-인돌-6-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸('화합물 9')을 수득하였다.Fluoro-2- (lH-indol-6-yl) benzo [d] thiazole, 0.03 ml (0.37 mmol) iodoethane, (1-ethyl-1H-indol-6-yl) -6-fluorobenzoic acid was obtained by using 67 mg (0.23 mmol, yield 87% [d] thiazole ('Compound 9').

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.41 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.0, 0.6 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
 1 H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.22 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10-8.03 (m, 2H), 7.73 (s, 2H), 7.63 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 7.41 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 3.0, 0.6 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H ).

10. 6-10. 6- 플루오로Fluoro -2-(1-프로필-1H-인돌-6-일)-2- (l-propyl-lH-indol-6-yl) 벤조Benzo [d]티아졸의 제조Preparation of [d] Thiazole

8.에 기재된 바와 같은 방법으로 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸을, 0.04 ㎖(0.42 mmol)의 요오드프로판(iodopropane), 및 21 mg(0.52 mmol)의 수소화 칼륨(KH)을 사용하여, 74 mg(0.24 mmol, 수율 92%)의 6-플루오로-2-(1-프로필-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸('화합물 10')을 수득하였다.Fluoro-2- (lH-indol-6-yl) benzo [d] thiazole was reacted with 0.04 mL (0.42 mmol) iodopropane Fluoro-2- (1-propyl-1 H-indol-6-yl) thiophene hydrochloride (74 mg, 0.24 mmol, yield 92%) was obtained as a light yellow solid, using 21 mg (0.52 mmol) Benzo [d] thiazole ('Compound 10').

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.14 (m, 1H), 7.99 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.89-2.01 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.17-8.14 (m, 1H), 7.99 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.76-7.67 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (td , J = 8.9, 2.5 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.89-2.01 (m , 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

11. 6-11. 6- 플루오로Fluoro -2-(1-이소프로필-1H-인돌-6-일)-2- (l-isopropyl-lH-indol-6-yl) 벤조Benzo [d]티아졸의 제조Preparation of [d] Thiazole

8.에 기재된 바와 같은 방법으로 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸, 0.04 ㎖(0.41 mmol)의 2-요오드화프로판(2-iodoepropane), 및 21 mg(0.52 mmol)의 수소화 칼륨(KH)을 사용하여, 42 mg(0.14 mmol, 수율 52%)의 6-플루오로-2-(1-이소프로필-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸('화합물 11')을 수득하였다.Fluoro-2- (1H-indol-6-yl) benzo [d] thiazole, 0.04 ml (0.41 mmol) of 2-iodopropane Fluoro-2- (l-isopropyl-lH-indole-l, 2-dicarboxylic acid methyl ester) was obtained using 42 mg (0.14 mmol, 52% yield) Yl) benzo [d] thiazole ('Compound 11').

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.25 (s, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.41 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.2, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
 1 H NMR (400 MHz, DMSO)? 8.25 (s, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.41 (td, J = 9.1, 2.7 Hz, (d, J = 3.2, 1H), 5.02-4.92 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H).

12. 2-(1-부틸-1H-인돌-6-일)-6-12. 2- (l-Butyl-lH-indol-6-yl) -6- 플루오로벤조[d]티아졸의Fluorobenzo [d] thiazole 제조 Produce

8.에 기재된 바와 같은 방법으로 70 mg(0.26 mmol)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸, 0.05 ㎖(0.40 mmol)의 요오드화부탄(iodobutane), 및 21 mg(0.52 mmol)의 수소화 칼륨(KH)을 사용하여, 74 mg(0.23 mmol, 수율 88%)의 2-(1-부틸-1H-인돌-6-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸('화합물 12')을 수득하였다.Fluoro-2- (lH-indol-6-yl) benzo [d] thiazole, 0.05 ml (0.40 mmol) iodobutane in the manner as described in Example 8, (1-butyl-1H-indol-6-yl) -6-fluorobenzoic acid was obtained by using 74 mg (0.23 mmol, yield 88% [d] thiazole ('Compound 12').

1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.16-8.13 (m, 1H), 7.99 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.16-8.13 (m, 1H), 7.99 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s , 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

13. 6-13. 6- 클로로Chloro -2-(1--2- (1- 메틸methyl -1H-인돌-5-일)Indol-5-yl) 벤조Benzo [d]티아졸의 제조Preparation of [d] Thiazole

1.(3)에 기재된 방법에서, 23.8 mg(0.08 mmol)의 N-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복스아미드, 2.0 mg(0.008 mmol)의 PdCl2 , 8.0 mg(0.04 mmol)의 CuI, 및 51.0 mg(0.16 mmol)의 TBAB를 사용하여 8.5 mg(0.03 mmol, 수율 36.0%)의 6-클로로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸('화합물 13')을 수득하였다. 1. PdCl 2 in (3) N- (4- chlorophenyl) -1-methyl -1H- indol-5-carboxamide, 2.0 mg (0.008 mmol) of the method, 23.8 mg (0.08 mmol) as described in Chloro-2- (l-methyl-lH-indol-5-yl) -ethanone was prepared by using 8.5 mg (0.03 mmol, Yield 36.0%) of CuI, 8.0 mg (0.04 mmol) Yl) benzo [d] thiazole ('Compound 13').

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.31 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 0.4 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 1.6, 0.4 Hz, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.10 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H ), 3.82 (s, 3H).

14. 6-14. 6- 브로모Bromo -2-(1--2- (1- 메틸methyl -1H-인돌-5-일)Indol-5-yl) 벤조Benzo [d]티아졸의 제조Preparation of [d] Thiazole

1.(3)에 기재된 방법에서, 31.0 mg(0.09 mmol)의 N-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-인돌-5-카르복스아미드, 2.0 mg(0.008 mmol)의 PdCl2 , 9.0 mg(0.05 mmol)의 CuI, 및 58.0 mg(0.18 mmol)의 TBAB를 사용하여 10.4 mg(0.03 mmol, 수율 33.7%)의 6-브로모-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸('화합물 14')을 수득하였다. 1. (3) In the method described in, PdCl of N- (4- bromo-phenyl) -1-methyl -1H- indol-5-carboxamide, 2.0 mg (0.008 mmol) of 31.0 mg (0.09 mmol) 2 Bromo-2- (1-methyl-1H-indole-5-ylamine) was obtained by using 10 mg (0.03 mmol, Yield 33.7%) of CuI and 9.0 mg (0.05 mmol) of CuI and 58.0 mg -Yl) benzo [d] thiazole ('Compound 14').

1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.30 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.97-7.93 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 3.82 ( s, 3H).

15. 6-15. 6- 플루오로Fluoro -2-(1H-인돌-5-일)-2- (lH-indol-5-yl) 벤조Benzo [d][d] 옥사졸의Oxazole 제조 Produce

300 mg(2.36 mmol)의 2-아미노-5-플루오로페놀을 메탄올에 용해시키고, 반응물에 343 mg(2.36 mmol)의 1H-인돌-5-카르브알데히드를 첨가하였다. 반응물을 약 80℃에서 약 12시간 동안 가열환류하였다. 반응물을 상온으로 냉각시킨 후 감압 응축하였다. 농축된 반응물을 MC에 용해시켰다. 반응물에 589 mg(2.60 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)를 첨가하고, 상온에서 약 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축하고, 농축된 반응물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 반응물을 여과하여 침전물을 제거하고, 여과액을 Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 수성층을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고 감압 농축하였다. 농축액을 관 크로마토그래피(MC:Hex:에테르=40:10:1)로 분리하여 89 mg(0.35 mmol, 수율 15%)의 6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]옥사졸('화합물 15')을 수득하였다.300 mg (2.36 mmol) of 2-amino-5-fluorophenol was dissolved in methanol and 343 mg (2.36 mmol) of 1H-indole-5-carbaldehyde was added to the reaction. The reaction was heated to reflux at about &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 80 C &lt; / RTI &gt; The reaction was cooled to room temperature and then condensed under reduced pressure. The concentrated reaction was dissolved in MC. To the reaction was added 589 mg (2.60 mmol) of 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) and the mixture was stirred at room temperature for about 4 hours. The reaction was concentrated under reduced pressure, and the concentrated reaction product was dissolved in ethyl acetate. The reaction product was filtered to remove the precipitate, and the filtrate was washed with Na 2 CO 3 aqueous solution. After the aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the organic layer was dried with MgSO 4, filtered and concentrated under reduced pressure. The concentrate was separated by column chromatography (MC: Hex: ether = 40: 10: 1) to obtain 89 mg (0.35 mmol, yield 15%) of 6-fluoro-2- (1H- d] oxazole ('compound 15').

1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 8.16-8.13 (m, 1H), 7.99 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.45-1.33 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
 1 H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.16-8.13 (m, 1H), 7.99 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz 1H), 7.26 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 6.54 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.45-1.33 ), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3 H).

16. 6-16. 6- 플루오로Fluoro -2-(1--2- (1- 메틸methyl -1H-인돌-5-일)Indol-5-yl) 벤조Benzo [d][d] 옥사졸의Oxazole 제조 Produce

15.에 기재된 바와 같은 방법으로 250 mg(1.57 mmol)의 1-메틸-1H-인돌-5-카르브알데히드, 200 mg(1.57 mmol)의 2-아미노-5-플루오로페놀, 및 463 mg(2.04 mmol)의 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ)을 사용하여, 93 mg(0.34 mmol, 수율 22%)의 6-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)벤조[d]옥사졸('화합물 16')을 수득하였다.Methyl-lH-indole-5-carbaldehyde, 200 mg (1.57 mmol) 2-amino-5-fluorophenol and 463 mg (1.57 mmol) Fluoro-2- (l, 2-dimethoxyphenyl) -2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) -Methyl-lH-indol-6-yl) benzo [d] oxazole ('Compound 16').

1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.44 (d, J = 1.2 Hz , 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
 1 H NMR (400 MHz, DMSO ) δ 8.44 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.50 (s, J = 3.2 Hz, 1H), 7.32-7.24 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 3.2, 0.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).

실시예Example 2.  2. MAOMAO -B 저해도 측정-B measure inhibition

실시예 1에 기재된 바와 같이 준비된 화합물 1 내지 16이 시험관 내에서(in vitro) 모노아민 옥시다제(monoamine oxidase: MAO)-B의 활성을 저해하는지 여부를 확인하였다.It was confirmed whether the compounds 1 to 16 prepared as described in Example 1 inhibited the activity of monoamine oxidase (MAO) -B in vitro.

우선, 0.5 ㎕의 인간 재조합 MAO-B 효소(71 U/mg)(Sigma-Aldrich), MAO-B 효소의 기질로서 벤질아민-염산(Sigma), 및 MAO-B 효소 반응의 용매로서 0.05 M의 인산나트륨 완충제(pH 7.4)를 준비하였다.(Sigma-Aldrich), benzylamine-hydrochloric acid (Sigma) as a substrate of the MAO-B enzyme, and 0.05 M of the solvent of the MAO-B enzyme reaction Sodium phosphate buffer (pH 7.4) was prepared.

각 반응 혼합물의 최종 용량은 200 ㎕이고, 각 반응 혼합물은 0.01 μM 내지 100 μM의 화합물 1 내지 16, 벤질아민-염산, 및 1% DMSO가 포함되었다. hMAO-B 활성에 대한 시료의 잠재적 효과는 효소에 의해 벤질아민으로부터 생성된 과산화수소의 양을 Amplex® Red MAO 분석 키트(Invitrogen)를 사용하여 측정하였다.The final volume of each reaction mixture was 200 μl, and each reaction mixture contained 0.01 μM to 100 μM of Compound 1-16, benzylamine-hydrochloric acid, and 1% DMSO. The potential effect of the sample on hMAO-B activity was determined by the Amplex® Red MAO assay kit (Invitrogen) in the amount of hydrogen peroxide produced from the benzylamine by the enzyme.

간략하게, 96-웰 플레이트에서 다양한 농도의 시료(화합물 1 내지 16, 또는 참조 저해제)와 0.5 ㎕의 재조합 hMAO-B(71 U/mg)를 포함한 0.1 ㎖의 인산나트륨 완충제(0.05 M, 7.4 pH)를 혼합하고, 반응물을 약 37℃에서 약 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 반응물에 200 μM의 Amplex® Red 시약, 1 U/㎖의 호스라디시 퍼옥시다아제, 및 1 mM의 벤질아민-염산을 첨가하였다. hMAO-B 효소는 벤질아민으로부터 과산화수소를 생성하고, 호스라디시 퍼옥시다아제는 Amplex® Red 시약과 과산화수소로부터 형광성 레소루핀(resorufin)을 생성한다. 생성된 레소루핀을 측정하기 위해, multi detection microplate fluorescence reader(TECAN) 또는 flexstation을 사용하여 약 37℃에서 570 nm의 흡광도를 측정하였다. 음성 대조군으로, 시료(화합물 1 내지 16, 또는 참조 저해제)를 포함하지 않는 반응물을 이용하여 수행하였다.Briefly, 0.1 ml of sodium phosphate buffer (0.05 M, pH 7.4) containing various concentrations of samples (Compounds 1 to 16, or Reference inhibitor) and 0.5 μl of recombinant hMAO-B (71 U / mg) ) Were mixed and the reaction was incubated at about &lt; RTI ID = 0.0 &gt; 37 C &lt; / RTI &gt; Then 200 μM of Amplex® Red reagent, 1 U / ml of hosadyldisperoxidase, and 1 mM of benzylamine-hydrochloric acid were added to the reaction. The hMAO-B enzyme produces hydrogen peroxide from benzylamine, and the hosadyshi peroxidase produces fluorescent resorufin from Amplex® Red reagent and hydrogen peroxide. The absorbance at 570 nm was measured at 37 ° C using a multi-detection microplate fluorescence reader (TECAN) or flexstation to determine the resorpine produced. As a negative control, reactions were carried out using samples without the samples (compounds 1 to 16, or reference inhibitors).

측정된 흡광도 값에서 백그라운드 흡광도 값, 즉 hMAO-B 효소 대신 인산나트륨 완충제를 포함한 반응물에서 측정된 흡광도 값을 제하여 특정 흡광도를 산출하였다. 산출된 특정 흡광도로부터 화합물 1 내지 16의 MAO-B 효소에 대한 50% 저해 농도(IC50)(nM)를 산출하고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.Specific absorbance was calculated by subtracting the absorbance value measured in the reactant containing sodium phosphate buffer instead of the background absorbance value, hMAO-B enzyme, from the measured absorbance value. The 50% inhibitory concentration (IC 50 ) (nM) of the compounds 1 to 16 against the MAO-B enzyme was calculated from the calculated specific absorbance, and the results are shown in Table 1 below.

화합물compound IC50 (nM)IC 50 (nM) 화합물 1Compound 1 7171 화합물 2Compound 2 3030 화합물 3Compound 3 280280 화합물 4Compound 4 466466 화합물 5Compound 5 246246 화합물 6Compound 6 4,3404,340 화합물 7Compound 7 600600 화합물 8Compound 8 1,2701,270 화합물 9Compound 9 5,1405,140 화합물 10Compound 10 5,8605,860 화합물 11Compound 11 2,0402,040 화합물 15Compound 15 157157 화합물 16Compound 16 6060

표 1에 나타난 바와 같이, 화합물 1, 2, 및 16이 MAO-B 효소에 대해 우수한 저해 활성을 나타내었다. 따라서, 화합물 1, 2, 및 16이 MAO-B 효소를 가역적으로 저해함으로써 알츠하이머와 같은 퇴행성 뇌질환을 치료할 수 있음을 확인하였다.
As shown in Table 1, compounds 1, 2, and 16 showed excellent inhibitory activity against MAO-B enzyme. Therefore, it was confirmed that compounds 1, 2, and 16 reversibly inhibit the MAO-B enzyme, thereby treating degenerative brain diseases such as Alzheimer's disease.

실시예Example 3. 알츠하이머 모델  3. Alzheimer's model 생쥐에서In mice 화합물의 효능 확인 Identification of efficacy of compounds

실시예 2에서 MAO-B 저해 활성이 우수한 것으로 확인된 화합물 2가 생체 내에서(in vivo) 알츠하이머 병을 예방 또는 치료하는 효과가 있는지 여부를 확인하였다.Compound 2, which was confirmed to have excellent MAO-B inhibitory activity in Example 2, was confirmed to be effective in preventing or treating Alzheimer's disease in vivo.

알츠하이머 모델 동물인 APP/PS1 생쥐(Jack-son Laboratory B6C3-Tg (APPswe, PSEN1dE9), stock no.004462)을 준비하였다. 화합물 2를 생쥐가 마시는 물에 섞고, 생쥐에게 10 mg/kg/day의 복용량으로 2 주 동안 경구 투여하였다. 한편, 음성 대조군으로서 정상 생쥐 또는 APP/PS1 생쥐에 물만 투여하였고, 양성 대조군으로서 APP/PS1 생쥐에 10 mg/kg/day의 세레길린(selegiline)(Sigma-Aldrich) 또는 10 mg/kg/day 사핀아미드(safinamide)(Sigma-Aldrich)를 투여하였다.APP / PS1 mice (Jack-son Laboratory B6C3-Tg (APPswe, PSEN1dE9), stock no.004462), an Alzheimer model animal, were prepared. Compound 2 was mixed with mouse drinking water and orally administered to mice at a dose of 10 mg / kg / day for 2 weeks. As a negative control group, normal mice or APP / PS1 mice were administered only water and APP / PS1 mice were treated with 10 mg / kg / day of selegiline (Sigma-Aldrich) or 10 mg / kg / (Sigma-Aldrich). &Lt; / RTI &gt;

그 후, 생쥐의 뇌 조직 절편에서 전기생리학적 방법을 통해 발화 확률(spike probability)을 측정하였다. 대뇌 해마의 치아 이랑(dentate gyrus) 부분에 진동수 0.1 Hz, 진동시간 100 μs, 및 전류 100 내지 1000 μA의 전기 자극을 10회 가하고, 과립신경세포(granule cell)의 발화(spike firing) 반응 횟수를 세어서 발화 확률을 산출하였다. 전기 자극의 강도를 변화시키면서 상기 실험을 반복하여 자극의 세기에 따른 발화 확률을 측정하였다. 측정된 발화 확률을 도 1a 내지 도 1d에 나타내었다. 도 1a는 정상 생쥐와 APP/PS1 생쥐의 자극의 세기에 따른 발화 확률(각 군에서 n=3)을 나타낸다. 도 1b는 물 투여군(음성 대조군, n=21), 1 주 동안 세레길린 투여군(n=23), 2 주 동안 세레길린 투여군(n=11), 4 주 동안 세레길린 투여군(n=14), 및 2 주 동안 화합물 2 투여군(n=12)에서 APP/PS1 생쥐의 자극의 세기에 따른 발화 확률을 나타낸다. 도 1c는 진동수 0.1 Hz, 진동시간 100 μs, 및 자극 강도 200 μA의 전기 자극에서 정상 생쥐(n=18), 또는 APP/PS1 생쥐에서 물 투여군(n=21), 2 주 동안 세레길린 투여군(n=11), 및 2 주 동안 화합물 2 투여군(n=12)의 발화 확률을 나타낸다. 도 1d는 APP/PS1 생쥐에서 물 투여군(음성 대조군, n=21), 2 주 동안 사핀아미드 투여군(n=12), 및 2주 동안 화합물 2 투여군의 자극 강도에 따른 발화 확률을 나타낸다.After that, the spike probability was measured by electrophysiological method in the brain tissue sections of the mice. Electrical stimulation was applied 10 times at a frequency of 0.1 Hz, a vibration time of 100 μs, and a current of 100 to 1000 μA to the dentate gyrus of the cerebral hippocampus, and the number of spike firing reactions of granule cells And the probability of ignition was calculated. The above experiment was repeated while varying the intensity of the electric stimulation to measure the probability of the utterance according to the intensity of the stimulus. The measured ignition probabilities are shown in Figs. 1A to 1D. FIG. 1A shows the probability of uttering (n = 3 in each group) according to the intensity of stimulation in normal mice and APP / PS1 mice. Fig. 1b shows the results of the administration of serigalline (n = 14) for 4 weeks, serigalline (n = 11) for 2 weeks, And the probability of firing according to the intensity of the stimulation of APP / PS1 mice in the compound 2-administered group (n = 12) for 2 weeks. Fig. 1c shows the results of stimulation in the normal (n = 18) or APP / PS1 mice treated with water (n = 21) and serigalline treated group (n = 21) with electrical stimulation with a frequency of 0.1 Hz, a vibration time of 100 μs and a stimulus intensity of 200 μA n = 11), and the firing probability of the compound 2-administered group (n = 12) for 2 weeks. Fig. 1d shows the probability of firing according to the stimulation intensity of the water-administered group (negative control, n = 21) in APP / PS1 mice, the sapinamide-administered group (n = 12)

도 1a에 나타난 바와 같이 알츠하이머병에 걸린 APP/PS1 생쥐는 정상 생쥐에 비해 과립신경세포의 발화 확률이 현저히 감소하였다. 또한, 도 1b에 나타난 바와 같이, 4 주 동안 세레길린을 투여한 APP/PS1 생쥐가 2 주 동안 세레길린을 투여한 APP/PS1 생쥐에 비해 발화 확률이 감소하여, 세레길린은 투여 기간이 길어질수록 알츠하이머 병의 치료 효능이 감소하였다. 2주 동안 화합물 2를 투여한 APP/PS1 생쥐는 2 주 동안 세레길린을 투여한 생쥐에 비해 낮은 자극에서 발화 확률이 증가하였다. 또한, 도 1c에 나타난 바와 같이, 자극 강도 200 μA의 전기 자극에서 화합물 2를 투여한 APP/PS1 생쥐의 발화 확률은 세레길린을 투여한 APP/PS1 생쥐의 발화 확률에 비해 약 70% 증가하였고, 정상 생쥐의 발화 확률에 비해 약 30% 이상 증가하였다. 아울러, 도 1d에 나타난 바와 같이, 2 주 동안 화합물 2를 투여한 APP/PS1 생쥐는 2 주 동안 사핀아미드를 투여한 APP/PS1 생쥐에 비해 낮은 자극에서 발화 확률이 증가하였다.As shown in FIG. 1A, APP / PS1 mice suffering from Alzheimer's disease had a significantly decreased probability of firing of granule neurons compared with normal mice. In addition, as shown in Fig. 1B, the probability of utterance of APP / PS1 mice administered with serigallin for 4 weeks was lower than that of APP / PS1 mice administered with serigalline for 2 weeks, and the longer the administration period of serigallin The therapeutic efficacy of Alzheimer's disease was reduced. APP / PS1 mice that received Compound 2 for 2 weeks increased the probability of firing at lower stimulus levels compared to mice administered with serigalline for 2 weeks. In addition, as shown in Fig. 1C, the probability of utterance of APP / PS1 mice administered with Compound 2 in electrical stimulation with a stimulus intensity of 200 μA was increased by about 70% compared to that of APP / PS1 mice administered with serigallin, Increased by about 30% compared with the probability of firing of normal mice. In addition, as shown in Fig. 1d, APP / PS1 mice treated with Compound 2 for 2 weeks increased the probability of uttering at low stimulation levels compared to APP / PS1 mice administered with sapinamide for 2 weeks.

따라서, 화합물 2는 MAO-B의 비가역적 저해제인 세레길린 또는 MAO-B의 가역적 저해제인 사핀아미드에 비해 알츠하이머병에서 정상적인 신경 신호 전달을 가능하게 하여, 알츠하이머 병을 예방 또는 치료할 수 있음을 확인하였다.
Thus, Compound 2 was found to be able to prevent or treat Alzheimer's disease by enabling normal neuronal signal transduction in Alzheimer's disease as compared to serigalline, an irreversible inhibitor of MAO-B, or sapinamide, a reversible inhibitor of MAO-B .

실시예Example 4. 파킨슨 모델  4. The Parkinson model 생쥐에서In mice 화합물의 효능 확인 Identification of efficacy of compounds

실시예 1의 화합물 2가 생체 내에서(in vivo) 파킨슨 병을 예방 또는 치료하는 효과가 있는지 여부를 확인하였다.It was confirmed whether Compound 2 of Example 1 was effective for preventing or treating Parkinson's disease in vivo.

생쥐에서 파킨슨 병을 유발시키기 위해, 생쥐에게 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라피드로피리딘(MPTP)를 20 mg/kg의 용량으로 복강 내 투여하였다. MPTP를 투여하기 하루 전부터 투여한 다음날까지 총 3일 동안 화합물 2 또는 세리길린을 10 mg/kg/일의 용량으로 경구 투여하였다. MPTP를 투여한 날로부터 7일째 되는 날에 생쥐를 희생시키고, 생쥐의 뇌를 적출하였다. 적출된 뇌에서 선조체(striatum)와 흑질 밀집부(substantia nigra pars compacta)에서 도파민 분비 신경세포를 면역조직화학법으로 측정하였다. 도파민 분비 신경세포의 표지인 티로신 히드록실라제(tyrosine hydroxylase: TH)를 검출하기 위해, 면역조직화학법에서 토끼 항-TH 항체(Pel-freez cat. No. p40101-0)를 사용하였다. 면역조직화학법으로 검출된 도파민 분비 신경세포의 이미지를 도 2a에 나타내고, 대조군으로서 식염수를 투여한 정상군(n=9), MPTP 투여군(n=10), 세리길린 투여군(n=9), 및 화합물 2 투여군(n=13)에서 측정된 TH의 광학 밀도(임의 단위: A.U.)를 도 2b에 나타내었다.To induce Parkinson's disease in mice, mice were intraperitoneally administered 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrapyridopyridine (MPTP) at a dose of 20 mg / kg. Compound 2 or serigilin was orally administered at a dose of 10 mg / kg / day for a total of 3 days from the day before the administration of MPTP to the day after administration. Mice were sacrificed on the seventh day after the administration of MPTP, and the brains of the mice were harvested. Dopaminergic neurons were measured by immunohistochemistry on striatum and substantia nigra pars compacta in the extracted brain. A rabbit anti-TH antibody (Pel-freez cat. No. p40101-0) was used in immunohistochemistry to detect tyrosine hydroxylase (TH) which is a marker of dopamine secretory neuron. (N = 9), MPTP group (n = 10), serigyline group (n = 9), and saline group treated with saline were used as a control group and images of dopamine secreted neurons detected by immunohistochemistry were shown in Fig. And the optical density (arbitrary unit: AU) of TH measured in the compound 2 administration group (n = 13) are shown in FIG. 2B.

도 2a 및 도 2b에 나타난 바와 같이, 선조체와 흑질 밀집부의 TH는 MPTP를 투여한 파킨슨 모델 생쥐에서 감소한 반면에, 셀레길린 투여군 및 화합물 2 투여군에서 TH의 양이 정상군의 양과 유사하게 회복하였다. 특히 선조체에서 화합물 2 투여군에서 TH가 통계적으로 유의하게 회복되었다. 따라서, 화합물 2에 의한 TH의 회복은 도파민 생성을 증가하게 하고, 도파민 분비 감소로 나타나는 파킨슨병의 증상을 개선할 수 있음을 확인하였다.As shown in FIGS. 2A and 2B, the TH of the striatum and dense black areas decreased in the Parkinson model mice treated with MPTP, whereas the amount of TH in the selegiline treated group and the compound treated group recovered to similar amounts to the normal group. In particular, TH was statistically significantly restored in the compound 2-treated group in the striatum. Therefore, it was confirmed that the recovery of TH by Compound 2 increases dopamine production and improves symptoms of Parkinson's disease caused by a decrease in dopamine secretion.

Claims (13)

식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염:
[식 1]
Figure 112016100554512-pat00004

식 1에서, X는 S이고;
R1은 할로겐기이고; 및
R2는 수소 또는 C1 내지 C20의 알킬기이다.A compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Formula 1]
Figure 112016100554512-pat00004

In Formula 1, X is S;
R 1 is a halogen group; And
R 2 is hydrogen or a C 1 to C 20 alkyl group. 청구항 1에 있어서, 상기 R1은 F, Cl, 또는 Br인 것인 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.2. The compound according to claim 1, wherein R &lt; 1 &gt; is F, Cl, or Br, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 청구항 1에 있어서, 상기 R2는 C1 내지 C20의 알킬기인 것인 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.The compound according to claim 1, wherein R 2 is a C 1 to C 20 alkyl group, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 청구항 1에 있어서, 상기 식 1로 표시되는 화합물은
6-플루오로-2-(1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;
6-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;
2-(1-에틸-1H-인돌-5-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸;
6-플루오로-2-(1-프로필-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;
6-플루오로-2-(1-아이소프로필-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸;
2-(1-부틸-1H-인돌-5-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸;
6-플루오로-2-(1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸;
6-플루오로-2-(1-메틸-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸;
2-(1-에틸-1H-인돌-6-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸;
6-플루오로-2-(1-프로필-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸;
6-플루오로-2-(1-아이소프로필-1H-인돌-6-일)벤조[d]티아졸;
2-(1-부틸-1H-인돌-6-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸;
6-클로로-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸; 또는
6-브로모-2-(1-메틸-1H-인돌-5-일)벤조[d]티아졸인 것인 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염.The compound according to claim 1, wherein the compound represented by the formula (1)
6-fluoro-2- (lH-indol-5-yl) benzo [d] thiazole;
6-Fluoro-2- (l-methyl-lH-indol-5-yl) benzo [d] thiazole;
2- (l-ethyl-lH-indol-5-yl) -6-fluorobenzo [d] thiazole;
6-Fluoro-2- (l-propyl-lH-indol-5-yl) benzo [d] thiazole;
6-Fluoro-2- (l-isopropyl-lH-indol-5-yl) benzo [d] thiazole;
2- (l-Butyl-lH-indol-5-yl) -6-fluorobenzo [d] thiazole;
6-fluoro-2- (lH-indol-6-yl) benzo [d] thiazole;
6-Fluoro-2- (l-methyl-lH-indol-6-yl) benzo [d] thiazole;
2- (l-ethyl-lH-indol-6-yl) -6-fluorobenzo [d] thiazole;
6-Fluoro-2- (l-propyl-lH-indol-6-yl) benzo [d] thiazole;
6-Fluoro-2- (l-isopropyl-lH-indol-6-yl) benzo [d] thiazole;
2- (l-Butyl-lH-indol-6-yl) -6-fluorobenzo [d] thiazole;
6-chloro-2- (l-methyl-lH-indol-5-yl) benzo [d] thiazole; or
Yl) benzo [d] thiazole, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 하기 반응식 1의 방법으로 청구항 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
<반응식 1>
Figure 112016100554512-pat00005
,
상기 반응식 1에서,
R1은 할로겐기이고; 및
R2는 수소 또는 C1 내지 C20의 알킬기이다.A process for preparing a compound of claim 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, by the method of Scheme 1 below:
<Reaction Scheme 1>
Figure 112016100554512-pat00005
,
In the above Reaction Scheme 1,
R 1 is a halogen group; And
R 2 is hydrogen or a C 1 to C 20 alkyl group. 청구항 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.A pharmaceutical composition for preventing or treating degenerative brain diseases comprising the compound of claim 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 청구항 6에 있어서, 상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 뇌졸증 및 혈관성 치매, 전두측두엽 치매, 루이소체 치매, 크로이츠펠트-야콥병, 외상성 두부 손상, 매독, 후천성 면역 결핍 증후군 및 기타 바이러스 감염, 뇌 농양, 뇌 종양, 다발성 경화증, 대사성 질환에 의한 치매, 저산소증, 파킨슨병, 루게릭병, 헌팅턴병, 픽병, 근위축성 측색 경화증, 간질, 허혈, 중풍, 주의력 결핍-과잉 행동 장애, 정신분열증, 우울증, 조울증, 외상후 스트레스 장애, 척수손상 및 척수염, 또는 이들의 조합인 것인 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물.7. The method of claim 6, wherein the degenerative brain disease is selected from the group consisting of Alzheimer's disease, mild cognitive impairment, stroke and vascular dementia, frontotemporal dementia, rheisome dementia, Creutzfeldt-Jakob disease, traumatic head injury, syphilis, acquired immune deficiency syndrome and other viral infections, Parkinson's disease, Lou Gehrig's disease, Huntington's disease, Pick's disease, amyotrophic lateral sclerosis, epilepsy, ischemia, paralysis, attention deficit hyperactivity disorder, schizophrenia, depression, schizophrenia, Bipolar disorder, post-traumatic stress disorder, spinal cord injury and myelitis, or a combination thereof. 청구항 6에 있어서, 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 모노아민 옥시다아제(monoamine oxidase: MAO)를 저해하는 것인 조성물.7. The composition according to claim 6, wherein said compound, its stereoisomer, or pharmaceutically acceptable salt inhibits monoamine oxidase (MAO). 청구항 8에 있어서, 상기 MAO는 MAO-B인 것인 조성물.9. The composition of claim 8, wherein the MAO is MAO-B. 인간을 제외한 포유동물에 청구항 1의 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 퇴행성 뇌질환을 예방 또는 치료하는 방법.A method for preventing or treating a degenerative brain disease comprising administering to a mammal other than a human the compound of claim 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 청구항 10에 있어서, 상기 포유동물은 개, 고양이, 염소, 돼지, 마우스, 래빗, 햄스터, 랫트, 또는 기니아 피그인 것인 방법.11. The method of claim 10, wherein the mammal is a dog, a cat, a goat, a pig, a mouse, a rabbit, a hamster, a rat, or a guinea pig. 청구항 10에 있어서, 상기 화합물, 이의 입체이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염은 MAO를 저해하는 것인 방법.11. The method of claim 10, wherein the compound, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof inhibits MAO. 청구항 12에 있어서, 상기 MAO는 MAO-B인 것인 방법.13. The method of claim 12, wherein the MAO is MAO-B.
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