KR101661825B1 - Ｓｒｃ 상동성-2 함유 단백질 티로신 포스파타제-1의 작용물질 및 그를 사용한 치료방법 - Google Patents

Ｓｒｃ 상동성-2 함유 단백질 티로신 포스파타제-1의 작용물질 및 그를 사용한 치료방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 Src 상동성-2 함유 단백질 티로신 포스파타제-1(SHP-1) 작용물질 활성을 갖는 화학식(I), (II) 또는 (III)의 신규 화합물을 제공한다. 또한 상기 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 사용한 치료방법도 제공된다.

Description

ＳＲＣ 상동성-2 함유 단백질 티로신 포스파타제-1의 작용물질 및 그를 사용한 치료방법{AGONISTS OF SRC HOMOLOGY-2 CONTAINING PROTEIN TYROSINE PHOSPHATASE-1 AND TREATMENT METHODS USING THE SAME}
본 발명은 Src 상동성-2 함유 단백질 티로신 포스파타제-1(SHP-1) 작용물질 (agonist) 활성을 갖는 신규 화합물 및 그를 사용한 치료 방법에 관한 것이다.
2개의 Src 상동성 2(SH2) 도메인을 갖는 단백질-티로신 포스파타제인 SHP-1은 STAT 3(signal transducer and activator of trasncription 3), KIT, CD22, CD5, CD72, SHPS-1, TIMP(메탈로프로테이나제), CDK2, p27, SRC, ZAP70, IL-10, NF-κB, Lck, 3BP2, Lyn 및 사이클린 D1과 같은 다양한 세포내 신호전달 분자의 조절제이다.
STAT3은 표적 유전자의 발현을 변형하는 것에 의해 세포 성장 및 생존을 조절하는 전사인자이다. 이것은 간, 폐, 머리 및 목, 전립선, 및 유방을 비롯한 많은 암뿐만 아니라 골수종 및 백혈병에서 구성적으로 활성인 암유전자(oncogene)로 작용한다. STAT3 활성의 주요 조절제는 SHP-1이다. 기계론적 관점에서 볼 때, SHP-1은 포스포-STAT3(P-STAT)의 수준을 감소시키고 그에 따라 P-STAT3의 이량체화를 차단하는 단백질 포스파타제 활성을 나타낸다. 따라서, STAT3에 의해 전사된 사이클린 D1 및 서바이빈(survivin)과 같은 표적 유전자의 발현이 현저하게 감소된다. 또한, SHP-1 단백질 및 SHP-1 mRNA의 연구는 SHP-1의 발현 수준이 대부분의 암 세포에서 낮았고; 또 암세포에서 SHP-1의 유전자 증가가 세포성장의 억제를 초래함을 보여주었고, 이는 상기 SHP-1 유전자가 종양 억제유전자로서 작용함을 제시한다. 약물 발견 측면에서 볼 때, P-STAT3을 감소시키고 또 SHP-1 수준을 증가시킬 수 있는 소분자의 개발은 암 치료를 위한 유망한 방향일 것이다. SHP-1은 또한 골-형성성 조골세포 및 골-흡수성 파골세포의 과정인, 골 리모델링에서 중요한 역할을 한다. SHP-1의 기능상실은 파골세포를 초래하고 결국 골다공증을 유발한다. 따라서, SHP-1 활성의 향상은 골다공증 환자에 대한 목적일 수 있다. 또한, SHP-1의 증가는 다발성 경화증 환자의 대식세포에 유익하다.
본 발명은 새로이 고안된 화합물이 SHP-1 작용물질로 작용하고 또 P-STAT3 감소능을 가지며, 또 암과 같은 특정 질병을 치료하는데 유용하다는 놀라운 발견을 기초로 한다. 특히, 본 발명의 화합물은 Raf-1 및 VEGFR2와 같은 키나제의 활성을 차단하지 않는다.
특히, 일개 요지로서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
Figure 112014014689827-pct00001
식 중에서,
R1, R2, 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 경우에 따라 치환된 알콕실, 경우에 따라 치환된 티오알콕시, 경우에 따라 치환된 알킬, 경우에 따라 치환된 알켄일, 경우에 따라 치환된 알킨일, 경우에 따라 치환된 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아르알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아르알킬, -(C)mNHC(X)NH(C)nRa-, -(C)pNHC(X)Rb-, -(C)qNHS(O)2Rc, -(C)r(X)NHRd-, 또는 -(C)sNH(C)tRe이고;
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 경우에 따라 치환된 알콕실, 경우에 따라 치환된 티오알콕시, 경우에 따라 치환된 알킬, 경우에 따라 치환된 알켄일, 경우에 따라 치환된 알킨일, 경우에 따라 치환된 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아르알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아르알킬이며;
X=O 또는 S이고; 및
m, n, p, q, r, s, t = 0, 1, 또는 2임.
다른 요지로서, 본 발명은 화학식 II(a)의 화합물, 화학식 II(b)의 화합물, 또는 화학식 II(c)의 화합물을 비롯한 화학식(II)의 화합물을 제공한다:
Figure 112014014689827-pct00002
식 중에서, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 경우에 따라 치환된 알콕실, 경우에 따라 치환된 티오알콕시, 경우에 따라 치환된 알킬, 경우에 따라 치환된 알켄일, 경우에 따라 치환된 알킨일, 경우에 따라 치환된 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아르알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아르알킬, -(C)mNHC(X)NH(C)nRa-, -(C)pNHC(X)Rb-, -(C)qNHS(O)2Rc, -(C)r(X)NHRd-, 또는 -(C)sNH(C)tRe이고;
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 경우에 따라 치환된 알콕실, 경우에 따라 치환된 티오알콕시, 경우에 따라 치환된 알킬, 경우에 따라 치환된 알켄일, 경우에 따라 치환된 알킨일, 경우에 따라 치환된 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아르알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아르알킬이며;
X = O 또는 S이고; 및
m, n, p, q, r, s, t = 0, 1, 또는 2임.
다른 요지로서, 본 발명은 하기 화학식(III)의 화합물을 제공한다:
Figure 112014014689827-pct00003
식 중에서, R7은 수소, 할로, 히드록실, 경우에 따라 치환된 알콕실, 경우에 따라 치환된 티오알콕시, 경우에 따라 치환된 알킬, 경우에 따라 치환된 알켄일, 경우에 따라 치환된 알킨일, 경우에 따라 치환된 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아르알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아르알킬, -(C)mNHC(X)NH(C)nRa-, -(C)pNHC(X)Rb-, -(C)qNHS(O)2Rc, -(C)r(X)NHRd-, 또는 -(C)sNH(C)tRe이고;
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 경우에 따라 치환된 알콕실, 경우에 따라 치환된 티오알콕시, 경우에 따라 치환된 알킬, 경우에 따라 치환된 알켄일, 경우에 따라 치환된 알킨일, 경우에 따라 치환된 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아르알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아르알킬이며;
X = O 또는 S이고; 및
m, n, p, q, r, s, t = 0, 1, 또는 2임.
본 발명은 또한 하나 이상의 상기 기재한 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 상기 약학적 조성물은 세포에서 SHP-1의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 증가시키거나, 또는 비제한적으로 암(예컨대 간세포 암종, 백혈병, 폐암, 유방암, 신장암, 갑상선암, 두부암 및 경부암, 경화증 및 골다공증을 포함한 Src 상동성-2 함유 단백질 티로신 포스파타제-1의 발현 수준 또는 생물학적 활성이 감소된 것을 특징으로 하는 질병 또는 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 세포에서 SHP-1의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 증가시키기 위한 상술한 화합물의 사용 또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 SHP-1의 발현 수준 또는 생물학적 활성 감소를 특징으로 하는 질병 또는 상태의 치료 및 상기 질병을 치료하기 위한 약물의 제조도 본 발명의 범위에 포함된다.
세포를 본 명세서에 기재된 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, SHP-1 발현 수준 또는 생물학적 활성을 증가시키는 방법도 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 기재된 바와 같은 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물을 검체에 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 검체에서 SHP-1의 발현 수준 또는 생물학적 활성 감소를 특징으로 하는 질병 또는 상태를 치료하는 방법도 또한 제공된다.
본 발명의 다양한 실시양태는 이하에 자세하게 기재한다. 본 발명의 다른 특징은 이하에 기재한 상세한 설명과 다양한 실시양태에 관한 도면과 특허청구범위에 의해 분명하게 제공될 것이다.
본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 갖는 사람이라면 추가의 설명의 필요없이 본 발명의 상세한 설명을 기초로 하여 가장 넓은 범위로 본 발명을 이용할 수 있을 것이다. 따라서, 이하의 상세한 설명은 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니라 예시적 목적으로 제공된 것임을 이해해야 한다.
본 발명을 상세하게 설명하기 위하여, 현재 바람직한 실시양태를 도면에 도시한다. 그러나, 본 발명은 도시된 바람직한 실시양태에 한정되지 않음을 이해해야 한다.
도 1은 소라페닙(sorafenib) 및 화합물 SC-1의 화학 구조를 도시한다.
도 2는 본 발명의 화학식(I), (II) 및 (III)의 일반적 합성 과정을 도시한다.
도 3은 소라페닙 및 화합물 1에 의해 각각 처리된 세포에서 Raf-1 활성을 도시한다. Huh-7 세포를 10 μM의 소라페닙 또는 화합물 1에 24 시간 동안 노출시켰고 또 세포 용해물(lysate)을 raf-1 활성에 대해 분석하였다.
컬럼, 평균; 바, SD(n = 3). *P < 0.05.
도 4는 24시간의 치료 후에 PLC5 세포에서 IL-6 자극된 P-STAT에 대한 화합물 1-25 대 소라페닙(각각 10 mM에서)의 억제 효과에 대한 ELISA 분석 결과를 도시한다. 컬럼, 평균, 바, SD(N = 3).
도 5는 24 시간의 처리 후 FBS-함유 배지 중의 PLC5 세포에서 P-STAT3, STAT3, 사이클린 D 및 서바이빈의 인산화에 대한 각각 5 mM 및 10 mM의 화합물 1 및 12의 효과에 대한 웨스턴 블럿 분석 결과를 도시한다.
도 6의 (A)는 PLC5 세포에서 24 시간의 처리 후 5 mM 및 10 mM의 화합물 1 및 12에 의해 유도된 세포 치사에 대한 ELISA 분석 결과를 도시하며; 또 (B)는 PLC5 세포에서 24 시간의 처리 후 5 mM 및 10 mM의 화합물 1 및 12에 의해 유도된 세포 치사의 플로우 사이토미트리(flow cytometry) 분석 결과를 도시한다.
도 7의 (A)는 HUVEC 세포에서 포스포-VEGFR2에 대한 소라페닙 및 SC-1의 효과를 도시하며, 이때 상기 세포는 10 μM의 소라페닙 또는 SC-1에 24시간 동안 노출됨; (B)는 Raf-1 활성에 대한 소라페닙 및 SC-1의 효과를 도시하며, 이때 상기 세포는 10 μM의 소라페닙 또는 SC-1에 24시간 동안 노출됨. 포인트, 평균; 바, SD(n = 6).
도 8의 (A)는 4개 HCC 세포주에서 세포 생존성에 대한 소라페닙 및 SC-1의 투여량 증가 효과를 도시하며, 이때 상기 세포는 지시된 투여량의 소라페닙 또는 SC-1에 72시간 노출되며 또 세포 생존성은 MTT 에세이에 의해 평가하였다; 또 4개 HCC 세포주에서 세포사멸(apoptosis)에 대한 소라페닙 및 SC-1의 효과를 도시하며, 이때 상기 세포는 상기 지시된 투여량의 소라페닙 또는 SC-1에 24시간 동안 노출되며, 또 세포 용해물은 플로우 사이토미트리(B) 또는 세포 치사 ELISA(C)에 의해 분석하였다. 포인트, 평균; 바, SD(n = 6).
도 9의 (A)는 STAT3-관련 단백질에 대한 소라페닙 또는 SC-1의 효과를 도시하고, 이때 상기 세포는 10 μM의 소라페닙 또는 SC-1에 의해 24시간 동안 처리됨; (B)는 PLC5 세포에서 포스포-STAT3에 대한 소라페닙 또는 SC-1의 투여량 증가 효과를 도시하며, 상기 세포는 지시된 농도의 약물에 의해 24시간 처리됨; (C)는 STAT3 활성에 대한 소라페닙 및 SC-1의 효과(좌측, 포스포-STAT3 ELISA; 우측, STAT3의 루시페라제 리포터 에세이)를 도시하며, 상기 세포는 10 μM의 소라페닙 또는 SC-1에 의해 24시간 동안 처리되고 또 포스포-STAT3 ELISA 또는 루시페라제 활성을 측정함; (D)는 PLC5 세포에서 소라페닙에 의해 유도된 세포사멸에 대한 STAT3의 보호 효과를 도시하며, 이때 상기 세포(STAT3의 야생형 또는 이소성(ectopic) 발현)는 10 μM의 소라페닙 또는 SC-1에 24 시간 노출되었고, 또 세포사멸 세포는 플로우 사이토메트리에 의해 분석하였다. 컬럼, 평균; 바, SD(n = 3). *P < 0.05.
도 10은 포스포-STAT3 및 세포사멸에 대한 소라페닙 및 SC-1의 SHP-1 역효과의 억제를 도시한다. A, 좌측, 바나데이트, 비-특이적 포스파타제 억제제. 우측, 특이적 SHP-1 억제제. 컬럼, 평균; 바, SD(n = 3). *P < 0.05. B, 좌측, siRNA에 의한 SHP-1 침묵(silencing)은 HCC 세포에서 p-STAT3에 대한 소라페닙 또는 SC-1의 효과를 감소시킨다. PLC5 세포는 대조군 siRNA 또는 SHP-1 siRNA에 의해 24시간 동안 형질감염된 다음 소라페닙 또는 SC-1에 의해 24시간 더 처리되었다. 중앙, PLC5 세포 중의 SHP-1의 활성. 컬럼, 평균; 바, SD(n = 3). *P < 0.05. 우측, SHP-1과 STAT3 사이의 단백질 상호작용에 대한 소라페닙 또는 SC-1의 효과. PLC5 세포는 10 μM의 소라페닙 또는 SC-1에 의해 24시간 동안 처리하였다. C, SHP-2의 녹다운은 p-STAT3 및 세포사멸에 대한 소라페닙 또는 SC-1의 효과에 영향을 주지 않는다. D, PTP-1B의 녹다운은 p-STAT3 및 세포사멸에 대한 소라페닙의 효과에 영향을 주지 않는다. PLC5 세포는 대조군 siRNA 또는 SHP-2 siRNA 또는 PTP-1B siRNA에 의해 24시간 동안 형질감염된 다음 10 μM의 소라페닙 또는 SC-1에 의해 24시간 동안 처리하였다.
도 11은 HUVEC 세포에서 p-STAT3을 하향조절(down-regulate)하고 또 세포사멸을 유도함을 나타낸다. A, HUVEC 세포에서 p-STAT3(좌측) 및 세포사멸(우측)에 대한 소라페닙 또는 SC-1의 효과. 세포는 10 μM의 소라페닙 또는 SC-1에 24시간 동안 노출시켰다. 세포사멸 세포는 플로우 사이토메트리(sub-G1)에 의해 에세이하였다. B, HCC에서 TRAIL 감작화에 대한 SC-1의 효과. PLC5 세포는 SC-1(10 μM) 및/또는 TRAIL(100 ng/ml)에 의해 24 시간 동안 처리하였다. C, Raf-1 침묵(silencing)은 p-STAT3에 대한 약물의 효과에 영향을 주지 않는다. PLC5 세포는 대조군 siRNA 또는 Raf-1 siRNA에 의해 24시간 동안 형질감염시킨 다음 10 μM의 소라페닙 또는 SC-1에 의해 24시간 동안 처리하였다. D, JAK2 활성에 대한 소라페닙 및 SC-1의 효과. PLC5 세포는 10μM의 소라페닙 또는 SC-1에 24시간 동안 노출시켰다. 포인트, 평균; 바, SD(n = 6). E, SOCS-1 및 SOCS-3에 대한 소라페닙 및 SC-1의 효과. Sk-Hep1 세포는 IL-6에 의해 24시간 동안 예비처리시킨 다음, 지시된 투여량의 소라페닙 또는 SC-1에 의해 IL-6 존재하에서 24시간 더 처리하였다. F, PLC5 세포에서 SC-1에 의해 유도된 세포사멸에 대한 STAT-C의 효과. 세포(STAT3-C의 야생형 또는 이소성 발현)는 10 μM의 소라페닙 또는 SC-1에 24 시간 동안 노출시켰다. G, SHP-1에 대한 소라페닙 및 SC-1에 대한 효과. 컬럼, 평균; 바, SD(n = 3). *P < 0.05.
도 12는 Huh-7 이종이식(이종이식편) 누드 마우스에 대한 소라페닙 및 SC-1의 생체내 효과를 도시한다. A, 소라페닙은 Huh-7 종양에 대한 항종양 효과를 도시한다. 좌측, 포인트, 평균(n = 6); 바, SE. *, P < 0.05; **, P < 0.01. 우측 상부, Huh-7 종양에서 p-STAT3 및 STAT3의 웨스턴 블럿 분석. 우측 하부, Huh-7 종양에서 SHP-1의 활성. B, SC-1은 Huh-7 종양에 대한 중요한 항종양 효과를 도시한다. 좌측, 포인트, 평균(n = 6); 바, SE. 우측 상부, Huh-7 종양에서 p-STAT3 및 STAT3의 웨스턴 블럿 분석. 우측 하부, Huh-7 종양에서 SHP-1의 활성.
도 13은 유방암 세포주(A) MDAMB231,(B) MDAMB468 및(C) MCF-7을 비롯한 다양한 암 세포주, 및 백혈병 암 세포주(D) HL-60,(E) KG-1, 및 (F) ML-1에서 SC-1 및 SC-43의 항-증식 효과를 도시한다.
도 14는 소라페닙 유도체가 투여량 의존적 방식으로 유의한 세포사멸을 유도하는 것을 도시하며, 이때 (A),(B),(C),(D) 및 (E)는 각각 PLC5, HepG2, Hep3B, HA59T 및 SK-Hep1 세포에 대한 SC-43의 세포사멸을 지칭하고; 또 (F), (G), (H), (I) 및 (J)는 각각 PLC5, HepG2, Hep3B, HA59T 및 SK-Hep1 세포에 대한 SC-40의 세포사멸을 지칭한다. 포인트, 평균; 바, SD(n = 6).
도 15는 SC-43이 PLC5, HepG2, Hep3B, HA59T 및 SK-Hep1 세포를 비롯한 HCC 세포에서 포스포-STAT3-관련 신호전달 경로를 하향조절하는 것을 도시한다.
도 16은 SC-40이 PLC5, HepG2, Hep3B, HA59T 및 SK-Hep1 세포를 비롯한 HCC 세포에서 포스포-STAT3-관련 신호전달 경로(signaling pathway)를 하향조절하는 것을 도시한다.
도 17은 HCC 세포, (A) PLC5 및 (B) Hep 3B에서 소라페닙보다 p-STAT3-관련 신호전달 경로의 더 우수한 억제를 나타냄을 도시한다.
도 18은 SC-43 및 SC-40이 p-STAT3 활성(A) 및 SC-43 및 SC-40에 대한 p-STAT3 ELISA(B)의 강한 억제를 유도함을 도시하고, 또 (C) 및 (D)는 각각 SC-43 및 SC-40에 대한 STAT3 리포터 에세이를 도시한다.
도 19는 SC 유도체가 시험관내에서 SHP-1의 포스파타제 활성을 증가시킴을 도시한다, (A) SC-43,(B) SC-40, 및 (C) SC-49.
도 20은 SC 유도체가 시험관 내에서 SHP-1의 포스파타제 활성을 증가시킴을 도시한다, (A) SC-43 및 (B) SC-40.
도 21은 (A) PLC5 종양에 대한 SC-40의 항종양 효과; (B) PLC5 종양에서 p-STAT3 및 STAT3의 웨스턴 블럿 분석; (C) 동물의 체중; 및 (D) 종양 중량 및 (E) PLC5 종양에서 SHP-1의 활성을 도시한다. 포인트, 평균(n = 6); 바, SE
도 22는 시험관내 및 생체 내에서 SC-43이 항종양 효과를 나타냄을 도시한다, (A) HCC 세포에서 SC-43의 세포독성, (B) HCC-보유(bearing) 마우스에서 SC-43의 항종양 효과, (C) SC-43에 의해 유도된 SHP-1의 활성, 및 (D) SC-43(10 μM 및 20 μM)에 의해 처리된 HCC 세포에서 p-STAT3 및 STAT3의 웨스턴 블럿 분석.
도 23의 (A)는 처리된 마우스의 비 침습적 생체내 영상화 시스템에 의해 얻은 영상을 도시하고, (B)는 상기 마우스의 체중을 도시하며, 또 (C)는 대조군 마우스와 처리된 마우스 사이의 생존 곡선을 도시한다.
다르게 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용한 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 지식을 가진 사람에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 언급된 모든 문헌은 그 문헌이 인용한 것과 함께 상기 방법 및/또는 재료를 설명하고 기재하기 위해 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나" 및 "그"는 그 내용이 분명히 다르게 지시하지 않는 한 복수 형태도 포함하는 것이다. 따라서, 예를 들어, "샘플"은 그러한 샘플의 복수 및 당업자에게 공지된 그의 등가물을 포함한다.
소라페닙(BAY43-9006, Nexavar)은 신장 암종 및 간세포 암종(HCC)에 대하여 임상적으로 사용되어 왔다. 소라페닙은 Raf-1 및 VEGFR2, VEGFR3, Flt-3, PDGFR, 및 FGFR-1과 같은 기타 티로신 키나제의 활성을 억제하는 복수의 키나제 억제제로서 공지되어 있다.
본 발명에서, 본 발명자들은 소라페닙의 구조와 그의 생물활성 사이의 관계를 연구하고 소라페닙의 구조를 변형하였다. 따라서 본 발명자들은 키나제 활성을 차단하지 않는 복수의 소라페닙 유도체를 개발하였고, 또 예기치 않게 이들 화합물이 소라페닙과 적어도 필적하게 암과 같은 특정 질병에서 양호한 치료 효과를 나타냄을 발견하였다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 새로이 고안된 화합물은 SHP-1 작용물질로 작용하고 또 암(예컨대 간세포 암종, 백혈병, 폐암, 유방암, 신장암, 갑상선암, 두부암 및 경부암, 경화증 및 골다공증)과 같은, SHP-1의 감소된 발현 수준 또는 생물학적 활성을 특징으로 하는 질병 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 키나제 억제제에 대해 내성을 갖는 환자에 대하여 새로운 치료 선택성을 제공한다. 이들 종양은 치료 후에 키나제 돌연변이를 생성하며 키나제 억제제 존재하에서도 인산화된 활성 형태를 구성한다. 따라서, 키나제의 활성 돌연변이 형태를 억제하기 위해 종양 억제유전자, 특히 SHP-1를 상향조절하는 것은 내화학성 환자에 대해 유망한 목적이다. 즉, 표적 메카니즘(키나제 독립적)을 통하여 작용하는 본 발명의 화합물은 통상의 약물 치료제에 대하여 내성을 갖는 암의 치료에서 유용할 수 있는 대안적 치료 선택성을 제공한다.
일개 요지로서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물을 제공한다:
Figure 112014014689827-pct00004
식 중에서,
R1, R2, 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 경우에 따라 치환된 알콕실, 경우에 따라 치환된 티오알콕시, 경우에 따라 치환된 알킬, 경우에 따라 치환된 알켄일, 경우에 따라 치환된 알킨일, 경우에 따라 치환된 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아르알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아르알킬, -(C)mNHC(X)NH(C)nRa-, -(C)pNHC(X)Rb-, -(C)qNHS(O)2Rc, -(C)r(X)NHRd-, 또는 -(C)sNH(C)tRe이고;
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 경우에 따라 치환된 알콕실, 경우에 따라 치환된 티오알콕시, 경우에 따라 치환된 알킬, 경우에 따라 치환된 알켄일, 경우에 따라 치환된 알킨일, 경우에 따라 치환된 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아르알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아르알킬이며;
X=O 또는 S이고; 및
m, n, p, q, r, s, t = 0, 1, 또는 2임.
일 실시양태로서, 화학식(I)의 화합물은 R1, R2, 및 R3이 독립적으로 수소, 경우에 따라 치환된 저급 알킬, -(C)mNHC(X)NH(C)nRa-, -(C)pNHC(X)Rb-, -(C)qNHS(O)2Rc, 또는 -(C)sNH(C)tRe인 화합물을 포함한다.
다른 실시양태로서, 상기 화학식(I)의 화합물은 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re가 독립적으로 할로, 경우에 따라 치환된 저급 알킬(할로-치환된 저급 알킬, 예컨대 트리플루우로메틸과 같은), 경우에 따라 치환된 알콕실(예컨대 할로-치환된 저급 알콕실, 예컨대 트리플루우로메틸과 같은) 및 경우에 따라 치환된 아릴옥시(예컨대 시아노-치환된 페녹시)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개 기에 의해 경우에 따라 치환된 페닐 또는 나프틸인 화합물을 포함한다.
특정 예로서, 상기 화학식(I)의 화합물은 하기 표 1에 수록된 바와 같은 화합물 SC-1, SC-48, SC-49, SC-54, SC-55, SC-56, SC-58, SC-43, SC-44, SC-45, SC-50, SC-51, SC-52, SC-59, SC-60 및 SC-40 중의 하나이다.
Figure 112014014689827-pct00005
다른 요지로서, 본 발명은 화학식 II(a)의 화합물, 화학식 II(b)의 화합물 또는 화학식 II(c)의 화합물을 포함한 화학식(II)의 화합물을 제공한다:
Figure 112014014689827-pct00006
식 중에서, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 경우에 따라 치환된 알콕실, 경우에 따라 치환된 티오알콕시, 경우에 따라 치환된 알킬, 경우에 따라 치환된 알켄일, 경우에 따라 치환된 알킨일, 경우에 따라 치환된 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아르알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아르알킬, -(C)mNHC(X)NH(C)nRa-, -(C)pNHC(X)Rb-, -(C)qNHS(O)2Rc, -(C)r(X)NHRd-, 또는 -(C)sNH(C)tRe이고;
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 경우에 따라 치환된 알콕실, 경우에 따라 치환된 티오알콕시, 경우에 따라 치환된 알킬, 경우에 따라 치환된 알켄일, 경우에 따라 치환된 알킨일, 경우에 따라 치환된 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아르알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아르알킬이며;
X = O 또는 S이고; 및
m, n, p, q, r, s, t = 0, 1, 또는 2임.
일 실시양태에서, 상기 화학식(II)의 화합물은 R4, R5 및 R6이 독립적으로 수소, 경우에 따라 치환된 저급 알킬, -(C)mNHC(X)NH(C)nRa-, -(C)pNHC(X)Rb-, -(C)qNHS(O)2Rc, 또는 -(C)sNH(C)tRe인 화합물을 포함한다.
다른 실시양태로서, 상기 화학식(II)의 화합물은 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re가 독립적으로 할로, 경우에 따라 치환된 저급 알킬(할로-치환된 저급 알킬, 예컨대 트리플루우로메틸과 같은), 경우에 따라 치환된 알콕실(예컨대 할로-치환된 저급 알콕실, 예컨대 트리플루우로메틸과 같은) 및 경우에 따라 치환된 아릴옥시(예컨대 시아노-치환된 페녹시)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개 기에 의해 경우에 따라 치환된 페닐 또는 나프틸인 화합물을 포함한다.
특정 예로서, 상기 화학식(II)의 화합물은 하기 표 2에 수록된 바와 같은 화합물 SC-31, SC-32, SC-33, SC-34 및 SC-35 중의 하나이다:
Figure 112014014689827-pct00007
다른 요지로서, 본 발명은 하기 화학식(III)의 화합물을 제공한다:
Figure 112014014689827-pct00008
식 중에서, R7은 수소, 할로, 히드록실, 경우에 따라 치환된 알콕실, 경우에 따라 치환된 티오알콕시, 경우에 따라 치환된 알킬, 경우에 따라 치환된 알켄일, 경우에 따라 치환된 알킨일, 경우에 따라 치환된 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아르알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아르알킬, -(C)mNHC(X)NH(C)nRa-, -(C)pNHC(X)Rb-, -(C)qNHS(O)2Rc, -(C)r(X)NHRd-, 또는 -(C)sNH(C)tRe이고;
Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 경우에 따라 치환된 알콕실, 경우에 따라 치환된 티오알콕시, 경우에 따라 치환된 알킬, 경우에 따라 치환된 알켄일, 경우에 따라 치환된 알킨일, 경우에 따라 치환된 시클로알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로시클로알킬, 경우에 따라 치환된 아릴, 경우에 따라 치환된 아르알킬, 경우에 따라 치환된 헤테로아릴, 경우에 따라 치환된 헤테로아르알킬이며;
X = O 또는 S이고; 및
m, n, p, q, r, s, t = 0, 1, 또는 2임.
일 실시양태에서, 상기 화학식(III)의 화합물은 R7이 독립적으로 수소, 경우에 따라 치환된 저급 알킬, -(C)mNHC(X)NH(C)nRa-, -(C)pNHC(X)Rb-, -(C)qNHS(O)2Rc, 또는 -(C)sNH(C)tRe인 화합물을 포함한다.
다른 실시양태로서, 상기 화학식(III)의 화합물은 Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re가 독립적으로 할로, 경우에 따라 치환된 저급 알킬(할로-치환된 저급 알킬, 예컨대 트리플루우로메틸과 같은), 경우에 따라 치환된 알콕실(예컨대 할로-치환된 저급 알콕실, 예컨대 트리플루우로메틸과 같은) 및 경우에 따라 치환된 아릴옥시(예컨대 시아노-치환된 페녹시)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개 기에 의해 경우에 따라 치환된 페닐 또는 나프틸인 화합물을 포함한다.
특정 예로서, 상기 화학식(III)의 화합물은 하기 표 3에 수록된 바와 같은 화합물 SC-36, SC-37 및 SC-38 중의 하나이다:
Figure 112014014689827-pct00009
상기 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 단독 또는 조합하여 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)과 같은 모든 할로겐을 의미한다.
상기 용어 "히드록실"은 -OH기를 지칭한다.
상기 용어 "티오" 및 "머캅토"는 상호교환적으로 사용되며 또 -SH 기를 지칭한다.
상기 용어 "알킬" 단독 또는 조합은 다르게 나타내지 않는 한, 1-20개 탄소 원자(C1-C20), 바람직하게는 1-15개 탄소 원자(C1-C15), 더욱 바람직하게는 1-10개 탄소 원자(C1-C10)를 함유하는 알칸-유도된 라디칼을 지칭한다. 이것은 직쇄 알킬, 분기된 알킬 또는 시클로알킬이며, 바람직하게는 1 내지 15개, 더욱 바람직하게는 1 내지 8개, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 6개, 더 더욱 바람직하게는 1 내지 4개, 및 가장 바람직하게는 1 내지 2개 탄소원자를 함유하는 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등이다. 상기 용어 "저급 알킬"은 상기 기재한 바와 같은 직쇄 알킬 기를 설명하기 위해 이용된다. 바람직하게는, 시클로알킬 기는 고리 당 3 내지 8개, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개의 고리원을 갖는 일환식, 이환식 또는 삼환식 고리계이며, 예컨대 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만틸 등이다. 알킬은 또한 직쇄 또는 시클로알킬 부분을 함유하거나 시클로알킬 부분을 중간에 포함하는(interrupted) 분기된 알릴을 포함한다. 직쇄 또는 분기된 알킬 기는 임의의 유용한 지점에 부착되어 안정한 화합물을 생성한다. 이러한 예는 비제한적으로, 4-(이소프로필)-시클로헥실렌 또는 2- 메틸-시클로프로필펜틸을 포함한다. 알킬은 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 경우에 따라 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 일- 또는 이치환된 아민, 아미디노, 경우에 따라 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기에 의해 치환된 우레아, 경우에 따라 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 N-일- 또는 N,N-이-치환된 아미노술피닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 등의 1 내지 3개 기 또는 치환기에 의해 치환된다.
상기 용어 "알켄일" 단독 또는 조합은 2-20개, 바람직하게는 2-17개, 더욱 바람직하게는 2-10개, 더 더욱 바람직하게는 2-8개, 가장 바람직하게는 2-4개의 탄소 원자 및 적어도 하나, 바람직하게는 1-3개, 더욱 바람직하게는 1-2개, 가장 바람직하게는 1개의 탄소 대 탄소 이중결합을 함유하는 직쇄, 분기된, 또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 시클로알켄일 기의 경우, 하나 이상의 탄소 대 탄소 이중결합의 콘쥬게이션은 고리에 방향족 특성(aromaticity)을 부여하는 않는다. 탄소 대 탄소 이중결합은 시클로프로필을 제외한 시클로알킬 부분 내에 함유되거나, 또는 직쇄 또는 분기된 부분 내에 함유될 수 있다. 알켄일 기의 예는 에텐일, 프로펜일, 이소프로펜일, 부텐일, 시클로헥센일, 시클로헥센일알킬 등을 포함한다. 치환된 알켄일은 이전에 정의된 바와 같은 직쇄 알켄일, 분기된 알켄일 또는 시클로알켄일 기로서, 이들은 할로, 히드록실, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 독립적으로 치환된 알킬술포닐, 아미디노, 경우에 따라 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로일 기에 의해 치환된 우레아, 경우에 따라 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 N-일- 또는 N,N-이-치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르비닐아미노, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 등 임의 유용 지점에서 부착된 1 내지 3개 기 또는 치환기에 의해 독립적으로 치환되어 안정한 화합물을 생성한다.
상기 용어 "알킨일" 단독 또는 조합은 2-20개, 바람직하게는 2-17개, 더욱 바람직하게는 2-10개, 더 더욱 바람직하게는 2-8개, 가장 바람직하게는 2-4개, 탄소 원자 및 적어도 하나, 바람직하게는 1-3개, 더욱 바람직하게는 1-2개, 가장 바람직하게는 하나의 탄소 대 탄소 삼중결합을 함유하는 직쇄, 분기된, 또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 알킨일 기의 예는 에틴일, 프로핀일, 이소프로핀일, 부틴일, 등을 포함한다. 치환된 알킨일은 이전에 정의된 바와 같은 직쇄 알킨일, 분기된 알킨일 기이며, 이들은 할로, 히드록실, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 치환된 알킬술포닐, 아미디노, 경우에 따라 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로일 기에 의해 치환된 우레아, 경우에 따라 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 N-일- 또는 N, N-이-치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르비닐아미노, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐 등 임의 유용 지점에서 부착된 1 내지 3개 기 또는 치환기에 의해 독립적으로 치환되어 안정한 화합물을 생성한다.
상기 용어 "알킬 알켄일"은 기 -R-CR'=CR"R"'를 지칭하며, 이때 R은 저급 알킬, 또는 치환된 저급 알킬이고, R', R", R"'는 독립적으로 하기에 정의된 바와 같은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
상기 용어 "알킬 알킨일"은 기-R-CCR'를 지칭하며, 이때 R은 저급 알킬, 또는 치환된 저급 알킬이고, R'는 하기 정의된 바와 같은 수소, 할로겐, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴이다.
상기 용어 "알콕시"는 기 -OR를 의미하며, 상기 R은 정의된 바와 같은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 또는 치환된 시클로헤테로알킬이다.
상기 용어 "알킬티오" 또는 "티오알콕시"는 기-SR, S(O)n=1-2-R를 의미하며, 이때 R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아실, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 또는 치환된 아르알킬이다.
상기 용어 "아실"은 기-C(O)R를 의미하며, 상기 R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 등이다.
상기 용어 "아릴옥시"는 기 -OAr를 의미하며, 상기 Ar은 본 명세서에 정의된 바와 같은 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 기이다.
상기 용어 "아미도"는 기 -C(O)NRR'를 의미하며, 상기 R 및 R'은 본 명세서에 정의된 바와 같은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 등일 수 있다.
상기 용어 "카르복실"은 기 -C(O)OR를 의미하며, 상기 R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 등이다.
상기 용어 "아릴" 단독 또는 조합은 바람직하게는 5-7개, 더욱 바람직하게는 5-6개의 고리 멤버의 시클로알킬에 의해 융합되거나 및/또는 경우에 따라 할로, 히드록실, 아릴옥시, 알킬티오, 알킬술피닐, 독립적으로 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 치환된 알킬술포닐, 아미디노, 경우에 따라 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로일 기에 의해 치환된 우레아, 경우에 따라 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 N-일- 또는 N, N-이-치환된 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르비닐아미노, 아릴옥시카르보닐, 헤테로아릴옥시카르보닐, 등의 1 내지 3개 기 또는 치환기에 의해 치환된 페닐 또는 나프틸, 경우에 따라 카르보시클릭이다.
상기 용어 "헤테로사이클"은 단일 고리(예컨대, 모르폴리노, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리(예컨대, 나프트피리딜, 퀸옥스아릴, 퀴놀리닐, 인돌리지닐 또는 벤조[b]티에닐)을 갖고 또 고리 내에 N, O 또는 S와 같은 적어도 하나의 헤테로 원자를 갖고, 경우에 따라 비치환 또는 예컨대, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오, 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미노 등에 의해 치환될 수 있는 포화, 불포화 또는 방향족 카르보시클릭 기를 지칭한다.
상기 용어 "헤테로아릴" 단독 또는 조합은 5 또는 6개 고리 원자를 함유하는 일환식 방향족 고리 구조, 또는 8 내지 10개 원자를 갖고, 기 O, S, 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상, 바람직하게는 1-4개, 더욱 바람직하게는 1-3개, 더 더욱 바람직하게는 1-2개의 헤테로 원자를 함유하며, 또 경우에 따라 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 아실옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 경우에 따라 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 일- 또는 이치환된 아민, 아미디노, 경우에 따라 알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 기에 의해 치환된 우레아, 경우에 따라 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 기에 의해 N-일- 또는 N,N-이-치환된 아미노술피닐, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노, 헤테로아릴술포닐아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 등의 1 내지 3개 기 또는 치환기에 의해 치환된 이환식 방향족 기를 의미한다. 헤테로아릴은 삼급 고리 질소의 술피닐, 술포닐 및 N-옥사이드와 같은 산화된 S 또는 N을 포함하는 것으로 의미한다. 탄소 또는 질소 원자는 안정한 방향족 고리가 유지되도록 헤테로아릴 고리 구조의 부착점이다. 헤테로아릴 기의 예는 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 인도닐, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 옥사티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 트리아지닐, 푸라닐, 벤조푸릴, 인돌릴 등을 포함한다. 치환된 헤테로아릴은 유용한 탄소 또는 질소에 부착되어 안정한 화합물을 생성하는 치환기를 함유한다.
상기 용어 "헤테로시클릴" 단독 또는 조합은 5 내지 10개 원자를 갖는 비-방향족 시클릭알킬 기를 의미하며, 고리 중의 1 내지 3개 탄소 원자는 헤테로 원자 O, S, N에 의해 치환되고, 또 경우에 따라 벤조 융합된 또는 5-6 고리 멤버의 융합된 헤테로아릴이거나 및/또는 시클로알킬의 경우에서와 같이 경우에 따라 치환된다. 헤테로시클릴은 삼급 고리 질소의 술피닐, 술포닐 및 N-옥사이드와 같은 산화된 S 또는 N을 포함하는 것으로 의미한다. 부착점은 탄소 또는 질소 원자에서이다. 헤테로시클릴 기의 예는 테트라히드로푸라닐, 디히드로피리피닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 디히드로벤조푸릴, 디히드로인돌릴, 등을 포함한다. 치환된 헤테로시클릴은 유용한 탄소 또는 질소에서 부착되어 안정한 화합물을 생성하는 치환기 질소를 함유한다.
상기 용어 "치환된 헤테로아릴"은 경우에 따라 하나 이상의 작용기, 예컨대, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미도 등에 의해 일치환 또는 다중 치환된 헤테로사이클을 지칭한다.
상기 용어 "아르알킬"은 기 -R-Ar을 지칭하며, 이때 Ar은 아릴 기이고 또 R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬 기이다. 아릴 기는 경우에 따라 비치환되거나 또는 예컨대, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미도 등에 의해 치환될 수 있다.
상기 용어 "헤테로알킬"은 기 -R-Het를 지칭하며, 이때 Het는 헤테로사이클 기이고 또 R은 저급 알킬 기이다. 헤테로알킬 기는 경우에 따라 비치환되거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미도 등에 의해 치환될 수 있다.
상기 용어 "헤테로아릴알킬"은 기 -R-HetAr을 지칭하며, 이때 HetAr은 헤테로아릴 기이고 또 R은 저급 알킬기이다. 헤테로아릴알킬 기는 경우에 따라 비치환되거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미도 등에 의해 치환될 수 있다.
상기 용어 "시클로알킬"은 3 내지 15개 탄소 원자를 함유하는 이가 시클릭 또는 폴리시클릭 알킬기를 지칭한다.
상기 용어 "치환된 시클로알킬"은 하나 이상의 치환기, 예컨대, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미도 등을 포함하는 시클로알킬 기를 지칭한다.
상기 용어 "시클로헤테로알킬"은 고리 탄소원자의 하나 이상이 헤테로원자(예컨대, N, O, S, 또는 P)에 의해 치환된 시클로알킬 기를 지칭한다.
상기 용어 "치환된 시클로헤테로알킬"은 하나 이상의 치환기, 예컨대 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미도 등을 함유하는 본 명세서에 기재된 바와 같은 시클로헤테로알킬 기를 지칭한다.
상기 용어 "알킬 시클로알킬"은 기 -R'-시클로알킬을 의미하며, 이때 시클로알킬은 시클로알킬기이고 또 R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 시클로알킬 기는 경우에 따라 비치환되거나 또는 예컨대, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미도 등에 의해 치환될 수 있다.
상기 용어 "알킬 시클로헤테로알킬"은 기 -R'-시클로헤테로알킬을 의미하며, 이때 R은 저급 알킬 또는 치환된 저급 알킬이다. 시클로헤테로알킬 기는 경우에 따라 비치환되거나 또는 예컨대, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 알킬티오 아세틸렌, 아미노, 아미도, 카르복실, 히드록실, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 니트로, 시아노, 티올, 설파미도 등에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 프란시스 카레이 및 리차드 선드버그에 의해 저수된 "Advances organic chemistry" 및 리뷰 저널인 "Account of Chemical research."에 기재된 바와 같은 통상의 화학 과정에 의해 제조될 수 있다.
특히, 이하에 예시된 과정은 본 발명의 특정 화합물의 합성을 예시한다.
Figure 112014014689827-pct00010
Figure 112014014689827-pct00011
따라서 합성된 본 발명의 화합물은 크로마토그래피 또는 결정화 또는 당해 분야에 공지된 다른 적합한 방법에 의해 더 정제될 수 있다.
본 발명은 또한 하나 이상의 상기 기재한 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학적 조성물은 세포 내에서 SHP-1의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 증가시키기 위해 또는 SHP-1의 감소된 발현 수준 또는 생물학적 활성을 특징으로 하는 질병 또는 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 바와 같이 세포 내에서 SHP-1의 발현 수준 또는 생물학적 활성을 증가시키기 위해, 또는 SHP-1의 감소된 발현 수준 또는 생물학적 활성을 특징으로 하는 질병 또는 상태를 치료하기 위해 또 상기 질병을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 상기 기재한 화합물의 어느 하나의 용도도 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명은 세포를 본 명세서에 기재된 바와 같은 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 내에서 SHP-1 발현 수준 또는 생물학적 활성을 증가시키기 위한 방법을 제공한다. 검체에 본 명세서에 기재된 바와 같은 유효량의 화합물 또는 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 검체에서 SHP-1의 감소된 발현 수준 또는 생물학적 활성을 특징으로 하는 질병 또는 상태를 치료하는 방법이 제공된다.
상기 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 특이적 질병 또는 상태의 예방, 또는 특이적 질병 또는 상태와 관련된 증상의 완화 및/또는 상기 증상의 예방 또는 제거를 포함한다.
본 발명의 화합물은 감소된 SHP-1 발현 수준 또는 생물학적 활성을 특징으로 하는 질병 또는 상태의 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 그자체로 또는 감소된 SHP-1 발현 수준 또는 생물학적 활성을 특징으로 하는 다양한 상태를 치료 또는 완화하기 위한 투여량으로 적합한 담체 또는 부형제와 혼합된 약학적 조성물로 인간 환자에게 투여될 수 있다. 인자(예컨대 SHP-1)의 증가된 또는 감소된 발현 수준 또는 생물학적 활성은 검체로부터의 샘플(예컨대 혈액 또는 바이오에세이 조직) 내의 단백질 또는 RNA와 같은 인자의 유전자 산물에 의해 용이하게 검출될 수 있고 또 효소 결합된 면역흡착 에세이(ELISA), 웨스턴 블럿팅 및 노던 블럿팅과 같은 당해 분야에 공지된 검출 방법을 이용하여, 발현된 단백질 등의 RNA 수준, 구조 및/또는 활성을 시험관내에서 분석하는 것에 의해 검출될 수있다. 본 발명에 따라 감소된 SHP-1 발현 수준 또는 생물학적 활성을 특징으로 하는 질병 또는 상태의 특정 예는 비제한적으로 암(예컨대 간세포 암종, 백혈병, 폐암, 유방암, 신장암), 및 골다공증을 포함한다.
"검체"는 특히 포유류, 예컨대 인간이지만, 본 명세서에 기재된 바와 같이 치료를 필요로 하는 반려 동물(예컨대 개, 고양이, 등), 농장 동물(예컨대, 젖소, 양, 돼지, 말, 등) 또는 실험실 동물(예컨대, 래트, 마우스, 기니아 피그 등)이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "유효량"은 단독 또는 하나 이상의 기타 활성제와의 조합으로 검체 상에 대하여 치료 효과를 부여하는데 필요한 활성제의 양을 지칭한다. 유효량은 투여 경로, 부형제 사용, 및 다른 활성제와의 공용에 따라서 당업자에게 인식되는 바와 같이 다양할 수 있다.
적합한 투여 경로는 예컨대 경구, 직장, 경점막 또는 장내 투여; 근육내, 피하, 골수내 주사뿐만 아니라 척추강내, 직접 심실내, 정맥내, 복강내, 경비, 또는 안구내 주사를 비롯한 비경구; 및 경우에 따라 데포(depot) 또는 서방성 제제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상의 혼합, 용해, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의하여 당업자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 따라서 본 발명에 따라 사용하기 위한 약학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 활성 화합물을 가공하여 제제로 만드는 것을 보조하는 부형제 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하는 통상의 방식으로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "허용되는"은 상기 담체가 상기 조성물의 활성 성분과 혼화성이 있어야 하고(및 바람직하게는 활성성분을 안정화할 수 있는) 처리될 검체에 유해하지 않아야 함을 의미한다. 적합한 제제는 선택한 투여 경로에 따라 달라진다.
특히, 주사의 경우, 본 발명의 화합물은 행크 용액, 링거 용액, 또는 생리학적 염수 완충액과 같은 에컨대 생리학적으로 혼화성이도록 제형화될 수 있다. 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 활성 화합물을 당해 분야에 공지된 약학적으로 허용되는 담체, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 옥수수 녹말, 밀 녹말, 벼 녹말, 감자 녹말, 젤라틴, 검 트라가탄트, 메틸 셀룰로오스, 히드록시 프로필메틸-셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 조합하는 것에 의해 제제화되어 본 발명의 화합물이 정제, 환약, 드라제, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있게 할 수 있다. 흡입에 의한 투여의 경우, 본 발명의 화합물은 가압화된 팩으로부터 에어로졸 스프레이 형태 또는 적합한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하여 네불라이저 형태로 제형화될 수 있다.
더 자세히 하지 않더라도, 상기 기재는 본 발명을 적절히 실시할 수 있게 하는 것으로 보여진다. 따라서 이하의 특이적 실시예는 단순히 예시적으로 주어진 것이고, 어떻게라도 본 발명의 내용을 제한하려는 것이 아니다. 본 명세서에 인용된 특허를 비롯한 모든 문헌은 참조에 의해 그 전체가 본 명세서에 포함된다.
실시예 1: 화학 합성
1.1 원료
양성자 핵자기 공명(1H-NMR) 스펙트럼은 브루커 DPX300 (400 MHz) 기구 상에 기록하였다. 값(ppm)이 지시된 유기 용액의 내부 듀테로화(deuterated) 클로로포름으로부터 다운필드됨에 따라 화학적 이동이 기록된다. 피크 다중성은 다음과 같이 설명된다: s, 일중선; d, 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; dd, 이중선의 이중선; ddd, 이중선의 이중선의 이중선; dt, 삼중선의 이중선; brs, 넓은 일중선; m, 다중선. 커플링 상수(J 값)는 헤르츠(Hz)로 나타낸다. 반응의 진행은 실리카켈 60 F254 플레이트(Merck)을 기본으로 한 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 결정되었다. 크로마토그래피 정제는 기본 실리카겔인 실리카겔 컬럼 60(0.063-0.200 mm 또는 0.040-0.063 mm, Merck) 상에서 실시하였다. 상업적 시약 및 용매는 추가의 정제없이 사용하였다. 다음과 같은 약어가 사용되었다: CDCl3, 듀테로화된 클로로포름; DMSO-d6, 디메틸 술폭시드-d6; EtOAc, 에틸 아세테이트; DMF, N,N-디메틸포름아미드; MeOH, 메탄올; THF, 테트라히드로푸란; EtOH, 에탄올; DMSO, 디메틸 술폭시드; NMP, N-메틸피롤리돈. 고성능 중량 스펙트럼은 FINNIGAN MAT 95S 질량 분광계 상에서 기록하였다.
1.2 방법
본 발명의 화합물의 구조 디자인은 이하에 기재한다. 먼저, 소라페닙에 의한 Raf 키나제 억제와 P-STAT3의 하향조절 사이의 관계를 해석하기 위하여, 본 발명자은 페닐시아노 기에 의해 아미도 기를 치환하는 것에 의해 소라페닙의 아미드기와 Raf 사이의 수소결합 상호작용을 감소시키기 위한 화학적 연구를 이용하였다 (화합물 1, 도 1). 본 발명자들은 또한 일련의 화합물 SC-48, SC-49, SC-54, SC-55, SC-56, SC-58, SC-43, SC-44, SC-45, SC-50, SC-51, SC-52, SC-59, SC-60 및 SC-40을 생성하기 위하여 상이한 크기, 수소 공여체, 수소 수용체, 소수성 및 친수성 능력을 함유하는 작용기를 기본하여 SC-1을 변형하였다. 또한, 본 발명자들은 소라페닙 주쇄 중의 우레아 작용기를 다양한 아미드 및 술폰아미드로 교체하는 것에 의해 화합물 2-11을 얻었다. 또한, 본 발명자들은 피리딘 고리를 퀴놀린으로 교체하고 그것을 구조 변형을 실시하기 위한 플랫폼으로 사용하여, 일련의 화합물 12-19 및 20-25를 생성하였다. 이들 SC-1 유도체는 도 2의 화학식(II)에 기재된 일반적 과정에 따라서 합성하였다. 또한, 본 발명자들은 1개 페닐 고리를 부가하는 것에 의해 화합물의 길이를 연장하여 상이한 작용기 36-38에 의한 구조 활성 관계를 조사하였다.
1.2.1 화합물(1)(화학식 I)의 합성 과정
트리포스겐(0.30 g, 1.0 밀리몰)의 50 mL THF 용액에, 4-클로로-3-(트리플루우로메틸)아닐린(0.21g, 1.1 밀리몰) 및 2 당량의 트리에틸 아민을 부가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 50℃로 가열하였다. 이 온도를 실온으로 되돌린 후, 10 mL THF 용액 중의 4-(4-아미노페녹시)벤조니트릴을 상기 혼합물에 부가하고 30분간 동안 50℃로 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 물로 희석시키며 또 EtOAc에 의해 추출하였다. 이 추출물을 염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 또 감압하에서 농축시켜 1을 얻었다. (0.34 g, 80%).
1.2.1.1.
1-(4-클로로-3-(트리플루우로메틸)페닐)-3-(4-(4-시아노페녹시)페닐)우레아 (1)
Figure 112014014689827-pct00012
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.17(s,1H), 8.94(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.81(d, 2H, J = 6.8), 7.63-7.59(m, 2H), 7.54(d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.10(d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.05(d, 2H, J = 7.2 Hz); 13C NMR(100 MHz, 메탄올-d4): δ 163.7, 163.6, 154.8, 151.4, 151.2, 140.1, 137.7, 137.4, 135.3, 132.9, 129.7, 129.4, 129.1, 128.8, 128.3, 125.6, 125.5, 125.4, 124.2, 122.9, 122.4, 122.3, 122.1, 120.2, 119.7, 118.8, 118.7, 118.6, 118.6, 106.5, 106.4; C21H13ClF3N3O2 (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 431.0648. 실측치: 431.0656.
1.2.1.2.
1-(3-(4-시아노페녹시)페닐)-3-(4-클로로-3-(트리플루우로메틸)페닐)우레아 (43)
Figure 112014014689827-pct00013
1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 9.17(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.04(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.64- 7.55(m, 2H), 7.41- 7.32(m, 2H), 7.23(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75(dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H); C21H12N3O2F3Cl [M-H]-에 대한 HRMS 계산치: 430.0570. 실측치: 430.0576.
1.2.1.3.
4-(3-(3-(트리플루우로메틸)벤젠-술포닐아미노)페녹시)벤조니트릴(44)
Figure 112014014689827-pct00014
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.00(s, 1H), 7.96(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.54(m, 3H), 7.26(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.05- 6.97(m, 1H), 6.94- 6.86(m, 3H), 6.84(t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.81(dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H); C20H12N2O3F3S [M-H]-에 대한 HRMS 계산치: 417.0521. 실측치: 417.0518.
1.2.1.4.
4-(3-(3-(트리플루오로메톡시)벤질아미노)페녹시)벤조니트릴(45)
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.61(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.29- 7.16(m, 3H), 7.04(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.55(dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.46(dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.34(t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.41(s, 2H); C21H16N2O2F3 [M+H]+에 대한 HRMS 계산치: 385.1164. 실측치: 385.1157.
1.2.1.5.
1-(4-(4-시아노페녹시)페닐)-3-(3,4-디메톡시벤질)우레아(48)
Figure 112014014689827-pct00016
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.56(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.34(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98- 6.94(m, 4H), 6.88-6.75(m, 4H), 6.56(brs, 1H), 4.36(s, 2H), 3.84(s, 6H); C23H20N3O4 [M-H]-에 대한 HRMS 계산치: 402.1454. 실측치: 402.1462.
1.2.1.6.
1-(4-클로로-3-(트리플루우로메틸)페닐)-3-(4-(4-시아노페녹시)벤질)우레아 (49)
Figure 112014014689827-pct00017
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.76 Hz(s, 1H), 7.51- 7.39(m, 3H), 7.29(dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 3H), 6.83(dd, J = 8.8 Hz, 4.8 Hz, 4H), 5.93(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.24(d, J = 6.0 Hz, 2H); C22H14N3O2F3Cl [M-H]-에 대한 HRMS 계산치: 444.0727. 실측치: 444.0732.
1.2.1.7.
1-(3-(4-시아노페녹시)페닐)-3-(3-플루오로페닐)우레아(50)
Figure 112014014689827-pct00018
1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.66(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.60(s, 1H), 7.41 - 7.34(m, 2H), 7.22(q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18(dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.10-7.02(m, 3H), 6.71(dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 2H); C20H13N3O2 [M-H]-에 대한 HRMS 계산치: 346.0992. 실측치: 346.0999.
1.2.1.8.
N-(3-(4-시아노페녹시)페닐)벤즈아미드(51)
Figure 112014014689827-pct00019
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.82(s, 1H), 7.75(d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 7.46- 7.35(m, 4H), 7.28(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72(dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H); C20H13N2O2 [M-H]-에 대한 HRMS 계산치: 313.0977. 실측치: 313.0971.
1.2.1.9.
N-(3-(4-시아노페녹시)페닐)벤젠술폰아미드(52)
Figure 112014014689827-pct00020
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.79(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.53(t, J = 4.4 Hz, 3H), 7.42(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93(dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.86- 6.83(m, 3H), 6.73(dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H); C19H13N2O3S [M-H]-에 대한 HRMS 계산치: 349.0647. 실측치: 2349.0643.
1.2.1.10.
1-(4-(4-시아노페녹시)벤질)-3-(3,4-디메톡시벤질)우레아(54)
Figure 112014014689827-pct00021
1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 7.81(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.33(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.06(dd, J = 15.6 Hz, 9.2 Hz, 4H), 6.86(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.76(dd, J = 8.0 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.45(t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.38(t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.23(d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.14(d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.69(s, 6H); C24H24N3O4 [M+H]+ 에 대한 HRMS 계산치: 418.1767. 실측치: 418.1773.
1.2.1.11.
1-(4-(4-시아노페녹시)벤질)-3-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)우레아(55)
Figure 112014014689827-pct00022
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.49(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.17(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.00-6.92(m, 3H), 6.88(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 2H),6.17- 6.05(m, 2H), 4.10(m, 4H); C23H19N3O3F3 [M+H]+에 대한 HRMS 계산치: 442.1379. 실측치: 442.1381.
1.2.1.12.
(R)-1-(4-(4-시아노페녹시)페닐)-3-(1-(나프탈렌-1-일)에틸)우레아(56)
Figure 112014014689827-pct00023
1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 8.17(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.50- 7.45(m, 2H), 7.41(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99(t, J = 9.2 Hz, 4H), 5.74(d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.63(d, J = 6.8 Hz, 3H); C26H20N3O2 [M-H]-에 대한 HRMS 계산치: 406.1556. 실측치: 406.1563.
1.2.1.13.
1-(4-클로로-3-(트리플루우로메틸)벤질)-3-(4-(4-시아노페녹시)페닐)우레아 (58)
Figure 112014014689827-pct00024
1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.74(brs, 1H), 7.66(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.56(d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.44(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.05-6.98(m, 4H), 4.43(s, 2H); C22H14N3O2F3Cl [M-H]-에 대한 HRMS 계산치: 444.0727. 실측치: 444.0736.
1.2.1.14.
1-(4-클로로-3-(트리플루우로메틸)페닐)-3-(3-(4-시아노페녹시)-4-메틸페닐)우레아(59)
Figure 112014014689827-pct00025
1H NMR(400 MHz, MeOD): δ 7.87(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60(d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.54(dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.39(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12(dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.93(d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.02(s, 3H); C22H14N3O2F3Cl [M-H]-에 대한 HRMS 계산치: 444.0727. 실측치: 444.0725.
1.2.1.15.
1,3-비스(3-(4-시아노페녹시)-4-메틸페닐)우레아(60)
Figure 112014014689827-pct00026
1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 8.77(s, 2H), 7.80(d, J = 8.0 Hz, 4H), 7.29(s, 2H), 7.24(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98(d, J = 8.4 Hz, 4H), 2.02(s, 6H); C29H21N4O3 [M-H]-에 대한 HRMS 계산치: 473.1614. 실측치: 473.1619.
1.2.2 화합물 2-25에 대한 일반적 과정
25 mL 2-넥(necked) 원형 플라스크에서 아닐린 유도체(1 밀리몰) 및 촉매량의 피리딘을 실온에서 무수 THF(10 mL)에 위치시켰다. 염화 아실 및 염화 술포닐 화합물을 상기 혼합물에 부가하고 또 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거하고 또 조 잔류물은 EtOAc/헥산을 용리제(1/10 내지 1/2)로 사용하는 실리카겔 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이 과정으로 백색 고체인 예상되는 커플링 생성물을 70% 내지 95% 수율로 얻었다.
1.2.2.1.
N-메틸-4-(4-(페닐술폰아미도)페녹시)피콜린아미드(2)
Figure 112014014689827-pct00027
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.36(d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.01(brs, 1H), 7.76(d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.59(s, 1H), 7.54(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.46(t, 2H, J = 8.0 Hz), 7.12(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.94(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.92-6.90(m, 1H), 3.00(d, 3H, J = 5.2 Hz); 13C NMR(100 MHz, CDCl3):δ 166.0, 164.6, 152.1, 151.0, 149.7, 138.9, 134.2, 133.0, 129.0, 127.1, 123.9, 121.6, 114.3, 109.9, 26.1; C19H17N3O4S (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 383.0940. 실측치: 383.0941.
1.2.2.2.
N-메틸-4-(4-(4-니트로페닐술폰아미도)페녹시)피콜린아미드(3)
Figure 112014014689827-pct00028
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.39(d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.30(d, 2H, J = 8.8 Hz), 8.07(brs, 1H), 7.93(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.49(s, 1H), 7.17(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.01-6.98 (m, 3H), 3.00(d, 3H, J = 5.2 Hz); C19H16N4O6S (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 428.0791. 실측치: 428.0798.
1.2.2.3.
4-(4-(4-플루오로페닐술폰아미도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(4)
Figure 112014014689827-pct00029
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.37(d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.00(brs, 1H), 7.77-7.43(m, 2H), 7.57(s, 1H), 7.17-7.09(m, 4H), 6.99-6.93(m, 4H), 3.00(d, 3H, J = 4.8 Hz); NMR(100 MHz, CDCl3): δ 166.5, 165.9, 164.6, 163.9, 152.1, 151.2, 149.7, 135.0, 134.0, 130.0, 129.9, 124.1, 121.7, 116.4, 116.2, 114.5, 109.8, 26.19; C19H16FN3O4S (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 401.0846. 실측치: 401.0849.
1.2.2.4.
4-(4-(4-tert-부틸페닐술폰아미도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(5)
Figure 112014014689827-pct00030
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.33(d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.21(brs, 1H), 7.79(brs, 1H), 7.69(d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.62(s, 1H), 7.44(d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.15(d, 2H, J = 6.8 Hz), 6.91(s, 2H, J = 6.8 Hz), 6.88-6.86(m, 1H), 2.98(d, 3H, J = 5.2 Hz); 13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 166.0, 164.6, 156.8, 152.2, 150.8, 149.7, 136.1, 134.4, 127.0, 126.1, 123.6, 121.6, 114.1, 110.1, 35.1, 30.1, 26.1; C23H25N3O4S (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 439.1566. 실측치: 439.1564.
1.2.2.5.
N-메틸-4-(4-(나프탈렌-2-술폰아미도)페녹시)피콜린아미드(6)
Figure 112014014689827-pct00031
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.34(s, 1H), 8.30(d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.05-8.02(m, 1H), 7.89-7.83(m, 4H), 7.74(dd, 1H, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.60-7.52(m, 3H), 7.16(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.88(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.84-6.82(m, 1H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3): 165.9, 164.6, 152.1, 151.0, 149.7, 135.9, 134.9, 134.2, 132.0, 129.4, 129.3, 128.9, 128.7, 127.9, 127.5, 123.9, 122.2, 121.6, 114.2, 110.1, 26.2; C23H19N3O4S (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 433.1096. 실측치: 433.1079.
1.2.2.6.
4-(4-(2-브로모-4-(트리플루우로메틸)페닐술폰아미도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(7)
Figure 112014014689827-pct00032
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.35(d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.15(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.79(brs, 1H), 7.96(s, 1H), 7.67(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.57(s, 1H), 7.18(d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.95(d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.90-6.88(m, 1H), 2.98(d, 3H, J = 5.2 Hz); 13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 165.7, 164.5, 152.2, 151.6, 149.8, 141.5, 136.1, 135.8, 135.5, 135.2, 132.7, 132.2(m), 124.9(m), 124.1, 123.5, 121.7, 120.8, 120.4,114.5, 110.0, 26.1; C20H15BrF3N3O4S (M+H)에 대한 HRMS 계산치: 528.9919. 실측치: 528.9917.
1.2.2.7.
N-메틸-4-(4-(2-니트로페닐술폰아미도)페녹시)피콜린아미드(8)
Figure 112014014689827-pct00033
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.37(d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.98(brs, 1H), 7.86-7.83(m, 2H), 7.72-7.68(m, 2H), 7.55(s, 1H), 7.24(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.98(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.94-6.92(m, 1H), 2.98(d, 3H, J = 4.8 Hz); C19H16N4O6S(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 428.0791. 실측치: 428.0796.
1.2.7.8
4-(4-(3,5-비스(트리플루우로메틸)벤즈아미도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드 (9)
Figure 112014014689827-pct00034
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.92(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.33(d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.10(q, 1H, J = 5.2 Hz), 7.90(s, 1H), 7.71(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.40(d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.99-6.97(m, 1H), 6.93(d, 2H, J = 8.8 Hz), 2.91(d, 3H, J = 4.8 Hz); 13C NMR(100 MHz, 메탄올-d4): δ 167.8, 166.8, 165.1, 153.4, 151.8,151.6, 138.6, 137.6, 133.6, 133.3, 133.0, 132.6, 129.4(d), 126.2(m), 126.0, 124.2, 123.2, 122.4, 115.2, 110.7, 26.4; C22H15F6N3O3(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 483.1018. 실측치:483.1017.
1.2.2.9
4-(4-(5-플루오로-2-(트리플루우로메틸)벤즈아미도)페녹시)-N-메틸피콜린아미드(10)
Figure 112014014689827-pct00035
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.66(d, 1H, J = 12.4 Hz), 8.31-8.26(m, 2H), 7.93(s, 1H), 7.70-7.65(m, 3H), 7.56(t, 1H, J = 2.4 Hz), 7.24-7.19(m, 1H), 7.02(d, 2H, J = 6.4 Hz), 6.89-6.87(m, 1H), 2.90(d, 3H, J = 3.2 Hz); 13C NMR(100 MHz, 메탄올-d4): δ 166.2, 164.5, 162.9, 160.4, 160.0, 159.9, 152.2, 150.4, 149.7, 135.0, 130.6(m), 129.8(m), 128.3, 128.1, 127.7, 127.4, 124.5, 122.5, 122.4, 122.3, 121.8, 121.5, 117.2, 117.0, 114.1, 110.1, 26.1; C21H15F4N3O3(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 433.1050. 실측치: 433.0152.
1.2.2.10.
N-메틸-4-(4-(4-(트리플루우로메틸)벤즈아미도)페녹시)피콜린아미드(11)
Figure 112014014689827-pct00036
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.45(s, 1H), 8.31(d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.15(s, 1H), 8.08(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.71-7.65(m, 3H), 7.50(d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.47(t, 1H, J = 8.0 Hz), 6.96-6.91(m, 3H), 2.92(d, 3H, J = 5.2 Hz); 13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 166.4, 164.8, 164.7, 151.8, 149.9,149.8, 138.8, 135.5, 131.4, 131.1, 130.8, 130.7, 130.5, 129.1, 128.1, 125.0, 124.3(m), 122.6, 122.3, 121.2, 114.4, 109.5, 26.1; C21H16F3N3O3(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 415.1144. 실측치: 415.1146.
1.2.2.11.
2-니트로-N-(4-(퀴놀린-4-일옥시)페닐)-4-(트리플루우로메틸)벤젠술파미드 (12)
Figure 112014014689827-pct00037
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.71(d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.28(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.12(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.10(s, 1H), 8.05(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.89(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.80-7.76(m, 1H), 7.61-7.57(m, 1H), 7.31(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.13(d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.53(d, 1H, J = 5.2 Hz); C22H14F3N3O5S(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 489.0606. 실측치: 489.0610.
1.2.2.12.
2-니트로-N-(4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐)-4-(트리플루우로메틸)벤젠술폰아미드(13)
Figure 112014014689827-pct00038
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.78(d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.51(d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.19(s, 1H), 8.12-8.02(m, 3H), 7.89(t, 1H, J = 9.6 Hz), 7.62(t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.34(d, 2H, J = 9.6 Hz), 7.15(d, 2H, J = 9.6 Hz), 6.91(d, 1H, J = 6.8 Hz), 6.59(d, 1H, J = 5.2 Hz), 6.55(d, 1H, J = 6.8 Hz); C22H13F3N4O7S(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 534.0457. 실측치: 534.0423.
1.2.2.13
2-브로모-N-(4-(퀴놀린-4-일옥시)페닐)-4-(트리플루우로메틸)벤젠술폰아미드(14)
Figure 112014014689827-pct00039
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.65(d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.25(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.18(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.07(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.98(s, 1H), 7.73(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.67(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.54(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.24(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.05(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.43(d, 1H, J = 5.2 Hz); 13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 161.3, 152.6, 150.9, 149.7, 141.4, 135.9, 135.6, 135.3, 132.7, 132.4, 132.2(m), 130.3, 129.1, 126.3, 124.9(m), 124.4, 123.5, 122.1, 122.0, 121.9, 121.6, 121.3, 120.8, 120.4, 116.3, 104.4; C22H14BrF3N2O3S(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 521.9861. 실측치: 521.9858.
1.2.2.14.
2-브로모-N-(4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐)-4-(트리플루우로메틸)벤젠술폰아미드(15)
Figure 112014014689827-pct00040
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.76(d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.49(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.18(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.04(d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.99(s, 1H), 7.68(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.60(t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.25(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.07(d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.53(d, 1H, J = 5.2 Hz); C22H13BrF3N3O5S(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 566.9711. 실측치: 566.9706.
1.2.2.15.
N-(4-(퀴놀린-4-일옥시)페닐)-3,5-비스(트리플루우로메틸)벤즈아미드(16)
Figure 112014014689827-pct00041
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.02(s, 1H), 8.59(d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.37(s, 2H), 8.34(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.92(s, 1H), 7.80(d, 2H, J = 9.2 Hz), 7.70(t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.56(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.14(d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.52(d, 1H, J = 5.2 Hz); 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6): δ 162.6, 161.0, 151.5, 150.0, 149.2, 137.0, 136.1, 131.0, 130.7, 130.4, 130.3, 130.0, 128.8, 128.5(m), 126.4, 125.2(m), 124.5, 122.5, 121.7, 121.5, 121.3, 120.6, 104.3; C24H14F6N2O2(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 476.0959. 실측치: 476.0958.
1.2.2.16
N-(4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐)-3,5-비스(트리플루우로메틸)벤즈아미드(17)
Figure 112014014689827-pct00042
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.05(s, 1H), 8.69(d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.59(d, 1H, J = 5.0 Hz), 8.35(s, 2H), 8.06(d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.97(s, 1H), 7.80(d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.63(t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.16(d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.62(d, 1H, J = 5.0 Hz); C24H13F6N3O4(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 521.0810. 실측치: 521.0814.
1.2.2.17
2-플루오로-N-(4-(퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-(트리플루우로메틸)벤즈아미드(18)
Figure 112014014689827-pct00043
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.83(d, 1H, J = 12.8 Hz), 8.68(d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.39-8.30(m, 2H), 8.11(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.79-7.67(m, 4H), 7.58(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.27-7.22(m, 1H), 7.18(d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.56(d, 1H, J = 5.2 Hz); 13C NMR(100 MHz, 메탄올-d4): δ 164.4, 164.2, 163.8, 161.7, 151.9, 151.8, 149.7, 137.5, 132.1(m), 131.2(m), 128.9(m), 128.3, 128.1, 127.9, 126.5, 126.3, 123.7, 123.6, 123.0, 122.7, 122.6, 119.1, 119.8, 118.7, 118.5, 105.2; C23H14F4N2O2(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 426.0991. 실측치: 426.0991.
1.2.2.18.
2-플루오로-N-(4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐)-5-(트리플루우로메틸)벤즈아미드(19)
Figure 112014014689827-pct00044
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.81(d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.59(d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.53-8.47(m, 2H), 8.06(d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.83-7.77(m, 3H), 7.64(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.37-7.32(m, 1H), 7.23-7.20(m, 2H), 6.68(d, 1H, J = 5.2 Hz); C23H13F4N3O4(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 471.0842. 실측치: 471.0850.
1.2.2.19
N-(3-메틸-4-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐)-3,5-비스(트리플루우로메틸)벤즈아미드(20)
Figure 112014014689827-pct00045
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.86(s, 1H), 8.45(d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.38(s, 2H), 8.31(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.92(s, 1H), 7.89(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.69-7.63(m, 2H), 7.53(t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33(s, 1H), 7.28(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.33(d, 1H, J = 5.2 Hz); C25H15F6N3O4(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 535.0967 실측치: 535.0956.
1.2.2.20.
N-(4-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)-3-메틸페닐)-3,5-비스(트리플루우로메틸)벤즈아미드(21)
Figure 112014014689827-pct00046
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.49(d, 1H, J = 2.0 Hz), 8.27(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.65(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.48-7.45(m, 2H), 7.37-7.32(m, 2H), 6.96(d, 1H, J = 7.6 Hz), 4.95(s, 2H), 2.16(s, 3H); C25H17F6N3O2(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 505.1225. 실측치: 505.1216.
1.2.2.21.
N-(4-(8-아세트아미도퀴놀린-4-일옥시)-3-메틸페닐)-3,5-비스(트리플루우로메틸)벤즈아미드(22)
Figure 112014014689827-pct00047
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.77(s, 1H), 9.36(s, 1H), 8.65(d, 1H, J = 7.2 Hz), 8.46(s, 2H), 8.44(d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.97(s, 1H), 7.87(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.72(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.50(d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.37(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.28(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.41(d, 1H, J = 5.2 Hz), 2.26(s, 3H), 2.10(s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 169.2, 163.0, 161.2, 152.0, 148.8, 139.5, 137.2, 136.7, 133.8, 132.6, 132.3, 132.2, 132.0, 131.6, 127.8, 127.1, 126.3, 125.2(m), 124.2, 121.5, 120.4, 118.8, 118.3, 116.7, 115.7, 113.8, 25.0, 15.4; C27H19F6N3O3(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 547.1331. 실측치: 547.1325.
1.2.2.22.
N-(3-(8-니트로퀴놀린-4-일옥시)페닐)-3,5-비스(트리플루우로메틸)벤즈아미드(23)
Figure 112014014689827-pct00048
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.78(d, 1H, J = 5.6 Hz), 8.58(d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.52(s, 1H), 8.31(s, 2H), 8.22(s, 1H), 8.08-8.04(m, 2H), 7.71(s, 1H), 7.64(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.53-7.49(m, 2H), 7.03(d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.71(d, 1H, J = 4.8 Hz); C24H13F6N3O4(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 521.0810. 실측치: 521.0821.
1.2.2.23.
N-(3-(8-아미노퀴놀린-4-일옥시)페닐)-3,5-비스(트리플루우로메틸)벤즈아미드(24)
Figure 112014014689827-pct00049
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.55(d, 1H, J = 4.8 Hz), 8.29(s, 2H), 8.05(s, 1H), 7.90(s, 1H), 7.60(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.55(s, 1H), 7.70-7.43(m, 2H), 7.34(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.01(d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.96(d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.63(d, 1H, J = 4.8 Hz); 13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 163.1, 161.3, 155.3, 147.9, 143.6, 139.9, 138.8, 136.5, 132.7, 132.4, 132.1, 131.7, 130.6, 127.5(d), 127.0, 126.8, 125.3(m), 124.1, 122.0, 118.7, 117.4, 117.2, 113.1, 111.1, 110.0, 105.4; C24H15F6N3O2(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 491.1068. 실측치: 491.1068.
1.2.2.24.
N-(3-(8-아세트아미도퀴놀린-4-일옥시)페닐)-3,5-비스(트리플루우로메틸)벤즈아미드(25)
Figure 112014014689827-pct00050
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 9.77(s, 1H), 8.74(d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.54(d, 1H, J = 5.2 Hz), 8.48(s, 1H), 8.39(s, 2H), 8.04(s, 1H), 7.87(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67-7.60(m, 2H), 7.50-7.43(m, 2H), 7.37(t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.00(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.65(d, 1H, J = 5.2 Hz), 2.30(s, 3H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 169.3, 163.1, 161.7, 154.6, 148.7, 139.6, 136.6, 133.8, 132.7, 132.4, 132.1, 131.7, 130.8, 127.8(d), 126.9, 126.5, 125.3(m), 124.2, 121.5, 120.8, 117.7, 117.3, 116.8, 115.7, 113.2, 104.9, 25.0; C26H17F6N3O3(M+H)에 대한 HRMS 계산치: 533.1174. 실측치: 533.1167.
1.2.2.25
N-(3-(트리플루우로메틸)벤젠-술포닐)-3-(3-아미노-4-니트로페녹시)벤젠아민(SC-40)
Figure 112014014689827-pct00051
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.06(d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.96(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91- 6.80(m, 3H), 6.19(dd, J = 9.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.14(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.10(brs, 2H); 13C NMR(100 MHz, CDCl3): δ 163.1, 155.5, 146.7, 140.0, 137.6, 132.0, 131.6, 130.9, 130.3, 130.0, 129.9(m), 128.8, 128.0, 124.4, 124.3, 124.2, 124.2, 124.0, 121.6, 117.8, 117.6, 113.6, 107.6, 104.3; LC-MS(ESI): M/Z 452 [M-H]-; C19H13N3O5F3S [M-H]-에 HRMS 대한 계산치: 452.0528. 실측치: 452.0529.
1.2.3 화합물 36-38
1.2.3.1
3-(2-페닐-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)-N-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)벤젠민(36)
Figure 112014014689827-pct00052
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.96(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71(s, 1H), 7.40(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.35- 7.24(m, 3H), 7.18(s, 1H), 7.14(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60(dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.46-6.40(m, 2H), 6.32(t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.31(s, 1H), 4.20(s, 1H); C27H21N3O2F3 [M+H]+에 대한 HRMS 계산치: 476.1586. 실측치: 476.1592.
1.2.3.2
N-(3-(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-(트리플루우로메틸)벤젠술폰아미드(37)
Figure 112014014689827-pct00053
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.03(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.92(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87(d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.76(d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.60(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30(t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.21(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96-6.90(m, 2H), 6.83(dd, J = 13.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.82(t, J = 2.0 Hz, 2H), 6.60(dd, J = 7.2 Hz, 2.4 Hz, 1H); C26H19N3O3F3S [M+H]+에 대한 HRMS 계산치: 510.1099. 실측치: 510.1100.
1.2.3.3
N-(3-(2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘-7-일옥시)페닐)벤젠술폰아미드(38)
Figure 112014014689827-pct00054
1H NMR(400 MHz, DMSO): δ 8.52(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.33(s, 1H), 7.93(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.76-7.70(m, 2H), 7.66-7.54(m, 3H), 7.43(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33-7.26(m, 2H), 6.92(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84-6.76(m, 3H), 6.64(dd, J = 7.6 Hz, 2.4 Hz, 1H); C25H20N3O3S [M+H]+에 대한 HRMS 계산치: 442.1225. 실측치: 442.1216.
실시예 2: 바이오에세이
2.1 원료 및 방법
2.1.1. 시약 및 항체
소라페닙(Nexavar®)은 바이에르 파마슈티컬스(커네티컷 웨스트 헤이븐 소재)로부터 공급받았다. 소듐 바나데이트 및 SHP-1 억제제는 케이만 케미컬(미시건 앤아버 소재)로부터 구입하였다. Raf-1, 사이클린 D1, 및 PARP와 같은 면역블럿팅용 항체는 산타 크루즈 바이오테크놀로지(캘리포니아 샌디에고 소재)로부터 입수하였다. 항-pVEGFR2(Y1175), VEGFR2, 서바이빈, 포스포-STAT3(Tyr705), 및 STAT3과 같은 기타 항체는 셀 시그널링(매사추세츠 댄버스 소재)으로부터 구입하였다.
2.1.2. 세포 배양
Huh-7 HCC 세포주는 헬쓰 싸이언스 리서치 리소시스 뱅크(일본 오사카 소재; JCRB0403)로부터 얻었다. PLC/PRF/5(PLC5), Sk-Hep-1, 및 Hep3B 세포주는 어메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(버지니아 마나사스 소재)로부터 얻었다. 상기 세포는 37℃ 가습 인큐베이터 중, 공기 중 5% CO2 분위기 하에서 10% FBS, 100 단위/mL 페니실린 G, 100 μg/mL 스트렙토마이신 술페이트 및 25 μg/mL 암포테리신 B가 보충된 DMEM에서 유지되었다. 유방암 세포 예컨대 MDAMB231, MDAMB468, MCF-7, 및 백혈병 암 세포 예컨대 HL-60, KG-1 및 ML-1를 비롯한 다른 세포주는 이하에 기재된 에세이에 제공하였다.
2.1.3. 세포 치사 검출 ELISA
세포 생존성에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 세포 치사 ELISA 에세이(로체 어플라이드 사이언스, 독일 만하임 소재)에 의해 평가하였다. 세포를 5 및 10μM의 시험 화합물에 의해 예컨대 24시간 동안 처리하였다. 이 세포를 수집하고 또 제조자에 의해 제공된 표준 수법에 따라 적용하였다.
2.1.4. 세포사멸 분석
세포사멸성 세포는 플로우 사이토메트리(sub-G1)에 의해 측정하였다. 다양한 화합물에 의해 처리한 후, 세포를 트립신처리하고, 원심분리에 의해 수집하고 PBS에 재현탁시켰다. 원심분리한 후, 상기 세포를 PBS로 세척하고 또 요오드화 칼륨(PI) 염색 용액에 재현탁하였다. 시편을 37℃의 암소에서 30분간 배양한 다음 EPICS Profile II 플로우 사이토미터(쿨터 코포레이션 제조, 플로리다 히알레아 소재)에 의해 분석하였다. 모든 실험은 삼중으로 실시하였다.
2.1.5. 포스포 - STAT3 -레벨
포스포-STAT3(셀 시그널링 제조, 매사추세츠 댄버스 소재)의 검출을 위해 PathScan Phospho-Stat3(Tyr705) Sandwich ELISA Kit를 사용하였다. 상기 세포를 1 ng/ml의 IL-6으로 예비처리한 다음 10 μM의 다양한 화합물에 24시간 동안 노출시켰다. 세포 용해물과 함께 배양한 후, 비-포스포- 및 포스포-Stat3 단백질을 코팅된 항체에 의해 포획하였다. 포스포-STAT3의 발현은 450 nm 흡수에서 측정하였다.
2.1.6. 웨스턴 블럿
5 및 10 μM의 다양한 화합물에 의해 세포를 24시간 동안 처리하였다. 세포 용해물은 웨스턴 블럿에 의해 분석하였다.
2.1.7. siRNA 를 사용한 유전자 녹다운( gene knockdown )
대조군 (D-001810-10), Raf-1, SHP-1, SHP-2, 및 PTP-1B를 포함한 스마트-풀(Smart-pool) siRNA는 모두 파마콘 인코포레이션(일리노이 시카고 소재)으로부터 구입하였다. 과정은 이전에 기재한 바 있다(Chen KF et al. J Biol Chem 2009; 284:11121-11133).
2.1.8. STAT3 의 이소성 발현을 갖는 PLC5
STAT3 cDNA(KIAA1524) 및 STAT3-C는 애드젠 플라스미드 레포지토리(Addgene plasmid repository(http://www.addgene.org/)로부터 구입하였다. 요컨대, 전사 이후에, 세포를 G418(0.78 mg/mL) 존재하에서 배양하였다. 8주간의 선택 후, 생존하는 콜로니, 즉 안정하게 형질감염된 세포로부터 생긴 콜로니를 선택하여 개별적으로 증폭시켰다.
2.1.9. 포스파타제 및 키나제 활성
SHP-1 활성 에세이(Molecular Probes, 캘리포니아 칼스배스 소재)를 위하여 RediPlate 96 EnzChek® 티로신 포스파타제 에세이 키트(R-22067)를 사용하였다. Raf-1 키나제 캐스케이드 에세이 키트(Upstate-Millipore, 매사추세츠 빌레리카 소재)는 Raf-1 키나제 활성을 조사하기 위하여 사용하였다. JAK2 키나제 활성 키트는 리액션 바이올로지 코포레이션(필리델피아 맬번 소재)로부터 구입하였다.
2.1.10. STAT3 리포터 에세이
세포를 96-웰 플레이트에 파종하고 또 10 ng/μl 투여량의 IL-6에 의해 30분간 예비처리하였다. STAT3 리포터 키트는 SABiosciences(매릴랜드 프레데릭 소재)로부터 구입하였다.
2.1.11. 이종이식편 종양 성장
Male NCr 무흉선 누드 마우스(5-7 주령)는 내쇼날 라보라토리 애니멀 센터(National Laboratory Animal Center) (타이완 타이페이 소재)로부터 얻었다. 이들 마우스를 사용한 모든 실험 과정은 내쇼날 타이완 유니버시티에 의해 허가된 수순에 따라서 실시하였다. Huh-7 종양이 100-200 mm3에 도달하면, 마우스에는 소라페닙 토실레이트(10 mg/kg)를 p.o.(경구)로 하루에 1회 또는 SC-1(10 mg/kg)를 p.o.(경구)로 하루에 1회 투여하였다. 대조군에는 부형제 만을 투여하였다(Chen KF et al. Cancer Res. 2008; 68:6698-6707).
2.1.12. 통계적 분석.
평균값의 대조는 Windows 11.5 소프트웨어용 SPSS (SPSS, Inc. 제조, 일리노이 시카고 소재)에서 독립적 샘플 t 시험을 이용하여 실시하였다(Chen KF et al. Cancer Res 2008; 68:6698-6707).
2.2 결과
2.2.1 화합물 1은 Raf 키나제 활성에 영향을 주지 않는다
상기 기재한 바와 같이, 본 발명자들은 피리딘 고리 및 아미노 작용기를 페닐 시아나이드로 치환하는 것에 의해 수소 공여제 능력을 제공하지 않고도 소라페닙 유도체를 합성하였다. 이어 본 발명자들은 소라페닙의 Raf 키나제 활성과 비교하여, 시험된 화합물 1이 PLC5 세포에서 Raf 키나제 활성 억제능에 대하여 시험하였다. 도 3에 도시된 바와 같이, 소라페닙은 5 μM일 때 PLC5 세포에서 미처리 세포의 Raf-1 키나제 활성의 50%를 억제할 수 있었다; 그러나 화합물 1 처리된 세포는 대조군 부형제와 비교하여 동일한 Raf-1 활성을 나타내었다. Raf-1 억제능의 손실은 아마도 피리딘 고리 및 아미드 작용기를 페닐 시아나이드로 치환한 결과로서 수소 결합능의 손실에 기인할 수 있다.
2.2.2. 세포 치사에서 우레아 기 및 피리딘 고리의 치환의 구조 활성 관계
상기 기재한 바와 같이, 본 발명자들은 소라페닙의 우레아 작용기 결합을 다양한 아미드 및 술폰아미드로 치환하여 화합물 2-11을 생성하였다. 이들 화합물은 PLC5 세포에서 세포성장 억제에 대해 MTT 에세이에 의해 분석하였다. 표 4는 그 결과를 나타낸다.
Figure 112014014689827-pct00055
결과는 전자 공여 또는 전자 제거기를 갖는 이들 유도체의 어떤 것도 소라페닙 및 화합물 1보다 더 큰 세포 독성을 나타내지 않음을 보여준다.
이어, 본 발명자들은 피리딘을 퀴놀린 고리 및 아미드 링커로 변경하여 화합물 12-25를 생성하였다. 이들 화합물 또한 PLC5 세포에서 세포 성장 억제에 대해 MTT 에세이에 의해 분석하였다. 표 5는 그 결과를 나타낸다.
Figure 112014014689827-pct00056
Figure 112014014689827-pct00057
Figure 112014014689827-pct00058
아미드 링커는 술포닐 링커와는 상이한 구조를 나타내었고, 술포닐 링커 화합물에 비하여 더 우수한 활성을 나타내었다. 예컨대, 화합물 16은 화합물 12에 비하여 더 우수한 세포 독성을 나타내었다. 화합물 25는 소라페닙 및 화합물 1에 필적하는 세포독성을 나타내었다. 본 발명자들은 우레아 및 아미드 링커는 PLC5 세포에서 가장 강력한 세포 독성을 나타내는 것으로 결론지었다.
2.2.3. 소라페닙 유도체의 작용 모드의 기계론적 타당성
소라페닙 유도체에 의한 STAT3의 탈인산화를 확인하기 위하여, 본 발명자들은 10uM의 각 화합물에 24시간 노출된 PCL5 세포에서 P-STAT3 상태를 ELISA에 의해 24시간 동안 평가하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, 술포닐 링커 화합물은 P-STAT3에서 주목할만한 변화는 나타내지 않았다; 그러나 화합물 1 및 일부의 아미드 링커 화합물은 고도의 STAT3 탈인산화를 나타내었다. 이들 유도체에 의해 유도된 P-STAT3의 감소된 레벨은 세포 독성과 관련이 있었다. 다시 말해, 이들 유도체는 STAT3의 억제를 통하여 부분적으로 세포 치사를 유도하였다.
또한, 본 발명자들은 P-STAT3의 억제 후 하류 시그널 경로를 시험하였다. STAT3의 하류 표적 유전자인 사이클린 D1 및 서바이빈의 발현 수준은 화합물 1 및 12를 사용하여 평가하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, STAT3 억제 활성을 갖는 화합물 1은 사이클린 D1 및 서바이빈 수준을 감소시킬 수 있었지만, 화합물 12는 단백질에 대하여 아무런 효과를 나타내지 않았다. 또한, DNA 단편화 및 화합물 1에 의해 처리된 PLC5 세포의 플로우 사이토메트리 분석을 실시하였고, 또 그 결과는 세포 치사가 STAT3의 억제에 기인하였고 또 세포사멸 시그널을 유도함을 보여준다 (도 6).
Raf 및 STAT3의 소라페닙 억제가 구조적으로 분리될 수 있을 것이라는 본 발명자들의 가정은 Raf 활성을 갖지 않는 화합물 1에 의해 기인한 것이며, 소라페닙처럼 동일 수준의 P-STAT3 하향조절을 나타내었다. 본 발명자들은 화합물 1의 시아나이드 기가 Raf와의 상호작용을 감소시키는 것이라 제시한다. 링커 및 피리딘 고리를 아미드 및 퀴놀린으로 변경하는 것에 의한 소라페닙의 후속 변형(각각 화합물 1, 16, 및 25)은 STAT3-억제능에서 감소를 초래하였다.
2.2.4. Raf -1의 억제능이 결핍된 소라페닙 유도체인 SC -1은 HCC 세포주에서 소라페닙에 대한 유사한 세포 치사 효과를 나타내었다.
이 실험에서, 본 발명자들은 Raf-1 활성에 대한 소라페닙 및 SC-1의 효과를 조사하였다. PLC5 또는 Hep3B 세포 추출물로부터 면역침강된 Raf-1은 MEK 재조합 단백질과 함께 배양하였고, 또 포스포-MEK는 소라페닙 또는 SC-1-처리된 세포에서 상태 에세이되었다. 본 발명자들은 소라페닙 존재하에서 Raf-1 키나제 활성에서 20-40% 감소를 관찰하였다; 그러나 SC-1은 Raf-1의 활성을 억제하지 않았고, 이는 SC-1이 Raf-1 억제제가 아님을 제시한다(도 7a). 또한, 본 발명자들은 암 치료에서 소라페닙의 주요 표적인 VEGFR2의 인산화를 에세이하였다. p-VEGFR2(Tyr1175)의 발현은 소라페닙 처리된 PLC5 세포에서 감소한 반면에, SC-1은 현저한 효과를 가지 않았다(도 7b). 이들 데이터는 소라페닙으로부터 유도된 SC-1이 키나제 억제에 효과를 나타내지 않음을 제시한다.
이어, 본 발명자들은 소라페닙 및 SC-1의 항증식 효과를 조사하였다. SC-1 및 소라페닙은 모두 PLC5, SK-Hep1, Huh7, 및 Hep3B을 포함한 다양한 HCC 세포의 생존성을 투여량 의존적 방식으로 감소시켰다(도 8a). 또한, SC-1 또는 소라페닙으로 처리된 HCC 세포는 24시간 노출 후 sub-G1 상 집단에서 현저한 증가를 나타내었다 (도 8b). 양쪽 약물은 SC-1 또는 소라페닙-처리된 HCC 세포에서 DNA 단편화 유도에 의해 검출되는 바와 같이 현저한 세포사멸성 세포 치사를 유발하였다(도 8c). 이들 데이터는 SC-1이 세포사멸에 대하여 유의한 효과를 갖고 또 SC-1이 비록 키나제 활성 차단능은 갖지 않지만 HCC 세포성장 억제에서 소라페닙 만큼 강력함을 나타내었고, 이는 HCC에서 소라페닙이 세포사멸을 유도하는 것에 의한 메카니즘이 키나제 억제 활성과 관련되지 않을 수 있음을 제시한다.
2.2.5. STAT3 은 HCC 세포주에서 소라페닙 및 SC -1의 감작화 ( sensitizing ) 효과에 대해 필수적이다.
p-STAT3의 하향조절이 소라페닙의 키나제 억제에 따라 다름을 확인하기 위하여, 본 발명자들은 SC-1-처리된 HCC 세포에서 STAT3-관련 신호전달 경로를 또한 에세이하였다. STAT3은 소라페닙에 의해 하향조절되었고 또 세포사멸 유도를 초래함을 고려하여, Mcl-1, 사이클린 D1, 및 서바이빈을 포함한 세포사멸 관련된 분자를 조사하였다. 본 발명자들은 p-STAT3의 억제가 SC-1-유도된 또는 소라페닙-유도된 세포치사를 매개하는데 역할을 하는 것을 밝혀내었다. 티로신 705에서 STAT3의 인산화는 STAT3 트랜스활성화에 중요하다. SC-1뿐만 아니라 소라페닙은 Y705 잔기에서 p-STAT3을 하향조절하였고 또 PLC5, Huh7, 및 Sk-Hep1를 포함한 모든 시험된 HCC 세포주에서 Mcl-1 및 사이클린 D1를 억제하였다(도 9a). 분명히, 전체 STAT3 단백질은 소라페닙 및 SC-1에 의해 영향을 받지 않았다(도 9a). 또한, SC-1 및 소라페닙은 투여량- 및 시간-의존적 방식으로 p-STAT3을 하향조절하였다(도 9b). 이들 데이터는 또한 소라페닙이 키나제-독립적 메카니즘에 의해 STAT3을 억제함을 제시한다.
본 발명자들은 또한 STAT3 ELISA에 의해 p-STAT3의 활성화 상태를 에세이하였다. 소라페닙 또는 SC-1에 노출하기 24시간 전에, Sk-Hep1 세포를 재조합 IL-6에 의해 전처리하여 고발현 수준의 STAT3을 모방하도록 한 다음 IL-6 존재하에서 24시간 동안 SC-1 또는 소라페닙으로 처리하였다. SC-1 또는 소라페닙-처리된 세포 추출물을 Y705에서 인산화된 STAT3에 대한 항체와 함께 배양하였다. ELISA 결과는 소라페닙뿐만 아니라 SC-1이 p-STAT3의 활성을 현저히 감소시킴을 나타내었다(도 9c, 좌측). 전사 활성을 평가하기 위하여, STAT3-결합 영역을 Luc 리포터에 클로닝하였다. 본 발명자들은 STAT3의 전사활성이 소라페닙 또는 SC-1 존재하에서 현저하게 감소됨을 밝혀내었다(도 9c, 우측). 반디불이 루시페라제 활성을 평가하고 또 레닐라(Renilla) 루시페라제에 의해 규준화하였다. 이들 결과는 양쪽 소라페닙 및 SC-1가 전사의 억제를 통하여 STAT3의 인산화의 수준을 강력하게 감소시킴을 나타내었다. 본 발명자들은 HCC에서 소라페닙의 효과를 확인하기 위하여 HCC 세포의 STAT3-과발현된 안정한 클론을 확립하였다. 도 9d에 도시한 바와 같이, 소라페닙-유도된 및 SC-1-유도된 세포사멸은 sub-G1 분석에 의해 확인되는 바와 같이 STAT3-과발현된 HCC 세포에서 제거되었고, 이는 STAT3가 소라페닙- 및 SC-1-유도된 세포사멸의 주요 매개체임을 제시한다.
2.2.6. SHP -1 포스파타제는 포스포 - STAT3 및 세포사멸에 대한 소라페닙 및 SC-1의 효과에서 중요한 역할을 한다.
소라페닙이 HCC에서 STAT3을 억제하는 방법을 더 연구하기 위하여, 본 발명자들은 p-STAT3을 조절하는데 관여될 수 있는 몇 개의 단백질 포스파타제를 조사하였다. 본 발명자들의 결과는 일반적 포스파타제 억제제인 소듐 바나데이트가 세포사멸을 감소시키고 또 p-STAT3을 증가시킴을 나타내었다(도 10a, 좌측). 이들 데이터는 소라페닙 및 SC-1이 STAT3-관련 단백질 포스파타제를 표적화하는 것에 의해 p-STAT3에 영향을 줄 수 있다. 또한, 본 발명자들은 SHP-1 포스파타제-특이적 억제제가 소라페닙-유도된 세포치사 및 p-STAT3의 억제를 반전시킴을 보여주었다(도 10a, 우측). SC-1에서 SHP-1의 역할 및 p-STAT3의 소라페닙-유도된 억제의 역할을 더욱 확인하기 위하여, 본 발명자들은 소라페닙 및 SC-1의 영향을 조사하기 위하여 SHP-1에 특이적인 siRNA를 적용하였다. 본 발명자들은 SHP-1의 침묵이 소라페닙- 또는 SC-1-유도된 세포사멸 및 p-STAT3의 억제를 반전시킴을 밝혀내었다(도 10b, 좌측). 또한, 소라페닙 및 SC-1은 대조 세포와 비교하여 3배 이하로 SHP-1 활성을 증가시켰다(P<0.05)(도 10b, 중간). 소라페닙 또는 SC-1-처리된 PLC5 세포는 SHP-1 특이적 항체에 의해 면역침강된 다음, SHP-1-함유 복합체는 형광-기제 포스포-기 에세이를 거쳤다. 분명히, 소라페닙도 SC-1도 SHP-1 면역침강에 의해 명백한 바와 같이 STAT3 및 SHP-1의 상호작용에 영향을 주지 않았다(도 10b, 우측). 이들 데이터는 소라페닙이 SHP-1-의존적 STAT3 불활성화를 통하여 세포치사를 유도함을 나타내었다.
SHP-1 이외에, SHP-2 및 PTP-1B와 같은 기타 포스파타제는 p-STAT3을 조절하는 것으로 보고되었다. 도 10c에 도시한 바와 같이, 세포사멸 및 p-STAT3에 대한 소라페닙의 효과는 SHP-2 또는 PTP-1B 침묵에 의해 반전되지 않았고, 이는 SHP-2와 PTP-1B는 p-STAT3 상에 소라페닙 또는 SC-1의 효과를 매개하는데 역할을 하지 않음을 제시한다.
2.2.7. SC -1은 p- STAT3 을 하향조절하고 또 HUVEC 세포에서 세포사멸을 유도한다.
암 치료에서 소라페닙의 주요 표적인 p-VEGFR2에 대한 소라페닙의 효과를 확인하기 위하여, 본 발명자들은 HUVEC 세포에서 소라페닙 및 SC-1의 효과를 조사하였다. 도 11a, 좌측에 도시한 바와 같이, 소라페닙 및 SC-1은 모두 HUVEC 세포에서 p-STAT3을 하향조절하였고 또 HCC에서 현저한 세포사멸성 세포 치사를 유도하였다(P<0.05). 분명히, SC-1이 아니라 소라페닙이 HUVEC 세포에서 VEGFR의 인산화를 하향조절하였다(도 7a, 중간). 이들 결과는 Raf-1와 VEGFR 모두 세포사멸 및 p-STAT3에 대한 소라페닙의 효과를 매개하지 않음을 나타낸다.
이전의 연구는 Mcl-1이 TRAIL-감작화에 대한 소라페닙의 효과를 매개하는데 중요하다는 것을 또한 제시하였다. 흥미롭게는, 본 발명의 데이터는 p-STAT3의 하향조절하는 것에 의해 SC-1이 HCC에서 TRAIL-유도된 세포사멸의 유사한 향상을 나타내었다(도 11b). 소라페닙에 의한 p-STAT3의 억제가 Raf-1와 관련되는지 여부를 더 조사하기 위하여, 본 발명자들은 작은 간섭 RNA를 사용하는 것에 의해 Raf-1을 녹다운시켰다. Raf-1의 침묵은 p-STAT3에 대한 소라페닙 또는 SC-1의 효과에 영향을 주지 않았고(도 11c), 이는 Raf-1가 p-STAT3에 대한 소라페닙의 효과를 매개하지 않음을 제시한다. 분명히, 소라페닙과 SC-1는 JAK2의 키나제 활성을 변경하지 않았고(도 11d), 이는 JAK2가 p-STAT3에 대한 양쪽 화합물의 효과를 매개하지 않음을 제시한다. 또한, 본 발명의 데이터는 소라페닙 및 SC-1이 SOCS-1 및 SOCS-3의 단백질양에 영향을 주지 않았음을 나타낸다(도 11e). 흥미롭게는, 구성석 활성 STAT-3(STAT3-C)을 갖는 HCC 세포는 SC-1에 대하여 완전히 내성은 아니었다(도 11f). SC-1은 SHP-1의 활성을 향상시키므로(도 11b, 중간), 본 발명자 데이터는 STAT-3 이외에, 기타 SHP-1-관련 분자도 또한 SC-1의 효과를 매개하는데 역할을 할 수 있음을 제시한다. 소라페닙 또는 SC-1이 SHP-1을 직접적으로 표적으로 하는지 여부를 조사하기 위하여, PLC5 세포는 SHP-1 항체에 의해 면역침강되었고, 이어 소라페닙 또는 SC-1와 함께 6시간 동안 배양하였다. 도 11g에 도시한 바와 같이, 소라페닙 및 SC-1은 이들 용해액에서 SHP-1의 활성을 증가시켰고, 이는 소라페닙 및 SC-1이 SHP-1을 직접적으로 표적으로 함을 제시한다.
2.2.8. Huh7 -보유 마우스에 대한 SC -1 및 소라페닙의 효과의 치료 평가
SC-1의 치료 효과를 확인하기 위하여, 본 발명자들은 SC-1을 HCC 이종이식편에 적용하여 생체내에서 그의 유의성을 평가하였다. 먼저, Huh7-보유 마우스에 10 mg/kg/일 투여량의 부형제 또는 소라페닙을 매일 경구적으로 투여하였다. 소라페닙 처리는 Huh7 이종이식편 종양 성장을 억제하였고 또 소라페닙-처리된 동물은 대조군 마우스의 종양 크기의 절반 미만의 종양 크기를 가졌다(도 12a, 좌측). 임의 마우스에서 체중 또는 독성에서 분명한 차이는 없었다(데이터 도시되지 않음). 또한, 부형제 및 소라페닙-처리된 마우스로부터의 종양 추출물은 p-STAT3에 대해 면역블럿되었다. p-STAT3은 소라페닙-처리된 종양에서 하향조절되었다(도 12a, 우측). p-STAT3/STAT3은 3개의 대표적인 Huh7 종양의 균질현탁액에서 관찰되었다. 또한, 본 발명자들은 소라페닙-처리된 Huh7 이종이식편에서 SHP-1 활성을 조사하였다. 소라페닙 처리된 종양은 생체 내에서 SHP-1 활성의 유의한 유도를 나타내었다(도 12a, 우측). 종합하면, 이들 결과는 소라페닙이 HCC 이종이식편 모델에서 종양 억제에 관련된 p-STAT3을 억제하는 SHP-1 활성을 억제할 수 있음을 확인시켜주었다.
또한, SC-1에 의한 처리는 강한 억제 효과를 가졌고(P<0.05) 또 이 그룹에서 종양 크기는 치료 말기에 부형제 처리된 마우스의 종양 크기의 겨우 25%였다(도 12b, 좌측). p-STAT3에 대한 면역블럿 및 SHP-1 활성 에세이는 SC-1-처리된 동물로부터 얻은 종양 샘플 상에서 실시하였다. 흥미롭게는, SC-1는 SHP-1 활성의 유의한 증가를 유도하였고 또 p-STAT3을 하향조절하였다(도 12b, 우측). 이들 데이터는 SC-1, SHP-1 작용물질 및 STAT3 억제제가 종양 성장 억제에서 치료 효과를 나타냄을 의미한다.
2.2.9. 암 세포성장의 억제
본 발명자들은 유방암 세포주 예컨대 MDAMB231, MDAMB468, MCF-7, 및 백혈병 암 세포주 예컨대 HL-60, KG-1 및 ML-1를 포함한 기타 암 세포주에서 SC-1 및 SC-43의 효과를 조사하였다. 도 13은 상기 결과를 도시한다. 이들 데이터는 본 발명의 화합물이 암 세포 성장 억제에서 효과적임을 나타낸다.
2.2.10 HCC 세포에서 항암 효과
HCC 세포는 지시된 투여량의 소라페닙 유도체(SC-43 또는 SC-40)에 의해 24시간 동안 처리되었다. 수집된 세포를 75% 에탄올에 고정하고 또 20 ug/ml 요오드화 프로피듐(PI)에 의해 염색하였다. 플로우 사이토메트리에 의해 Sub-G1 분석을 실시하였다. 도 14는 소라페닙 유도체인 SC-43 및 SC-40가 HCC 세포에서 현저한 항암 효과를 나타냄을 도시하며, (A),(B),(C),(D) 및 (E)는 각각 PLC5, HepG2, Hep3B, HA59T 및 SK-Hep1 세포에 대한 SC-43를 지칭한다; 또 (F),(G),(H),(I) 및 (J)는 각각 PLC5, HepG2, Hep3B, HA59T 및 SK-Hep1 세포에 대한 SC-40를 지칭한다.포인트, 평균; 바, SD(n = 6).
2.2.11 STAT3 -관련 단백질에 대한 소라페닙 또는 SC -43의 효과
SC-43(10 μM, 24시간 동안)에 의해 처리된 HCC 세포는 RIPA 용균 완충액을 이용하여 수집하였다. 사이클린 D1과 같은 면역블럿팅용 항체는 산타 크루즈 바이오테크놀로지로부터 구입하였다. 서바이빈, 포스포-STAT3(Tyr705), STAT3, Mcl-1, SOCS1, 및 SOCS3과 같은 다른 항체는 셀 시그널링로부터 구입하였다. 도 15는 SC-43이 포스포-STAT3-관련 신호전달 경로를 HCC에서 하향조절함을 나타낸다.
2.2.12 STAT3 -관련 단백질에 대한 소라페닙 또는 SC -40의 효과
SC-40(10 μM, 24시간 동안)에 의해 처리된 HCC 세포는 RIPA 용균 완충액을 이용하여 수집하였다. 사이클린 D1과 같은 면역블럿팅용 항체는 산타 크루즈 바이오테크놀로지로부터 구입하였다. 서바이빈, 포스포-STAT3(Tyr705), STAT3, Mcl-1, SOCS1, 및 SOCS3과 같은 다른 항체는 셀 시그널링로부터 구입하였다. 도 16은 SC-40이 포스포-STAT3-관련 신호전달 경로를 HCC에서 하향조절함을 나타낸다.
2.2.13 STAT3 -관련 단백질에 대한 소라페닙 또는 SC -43의 효과
SC-43(10 μM, 24시간 동안)에 의해 처리된 HCC 세포는 RIPA 용균 완충액을 이용하여 수집하였다. 사이클린 D1과 같은 면역블럿팅용 항체는 산타 크루즈 바이오테크놀로지로부터 구입하였다. 서바이빈, 포스포-STAT3(Tyr705), STAT3, 및 Mcl-1과 같은 다른 항체는 셀 시그널링로부터 구입하였다. 도 17은 SC-43이 HCC에서 소라페닙에 비하여 p-STAT3-관련 신호전달 경로를 더 잘 억제함을 도시하며, (A) PLC5 및 (B) Hep 3B. SC-43은 소라페닙에 비하여 낮은 투여량의 p-STAT3-관련 단백질의 현저한 억제를 도시한다.
2.2.14 STAT3 활성에 대한 SC -43 및 SC -40의 효과
p- STAT3 활성: SC 유도체에 의해 처리된 PLC5 세포는 RIPA 완충액에 수집하였고 또 p-STAT3 ELISA 키트에서 분석하였다. 이 에세이 순서는 제조자의 지시를 따라 하였다.
STAT3 리포터 에세이: PLC5 세포를 96-웰 플레이트에 파종하였다.
세포는 STAT3 리포터 작제물에 의해 24시간 동안 예비형질감염시키고 또 유도체에 의해 24시간 더 처리하였다. STAT3 리포터 키트는 SABiosciences로부터 구입하였다.
세포는 10μM의 SC-43 또는 SC-40에 의해 24시간 동안 처리하고 포스포-STAT3 ELISA 또는 루시페라제 활성을 측정하였다. 도 18은 양쪽 SC-43 및 SC-40이 p-STAT3 활성의 강한 억제를 유도함을 도시하며, (A) 및 (B)는 각각 SC-43 및 SC-40에 대한 p-STAT3 ELISA이고, 또 (C) 및 (D)는 각각 SC-43 및 SC-40에 대한 STAT3 리포터 에세이이다.
2.2.15 포스파타제 활성에 대한 SC -43/40의 효과
PLC5 단백질 추출물은 면역침강 완충액 중에서 항-SHP-1 항체와 함께 철야로 배양하였다. 단백질 G 세파로오스 4 패스트 플로우(GE Healthcare Bio-Science)를 각 샘플에 부가한 다음 4℃에서 회전하여 3시간 동안 배양하였다. 이 SHP-1-함유 단백질 추출물은 4℃에서 30분 동안 SC 화합물(10 또는 100 nmol/L)과 함께 배양하였다. SHP-1 활성 에세이(Molecular Probes)에는 RediPlate 96 EnzChek 티로신 포스파타제 에세이 키트(R-22067)를 사용하였다. 도 19는 SC 유도체가 시험관내에서 SHP-1의 포스파타제 활성을 증가시킴을 도시하며, (A) SC-43, (B) SC-40, 및 (C) SC-49이다.
2.2.16 재조합 SHP -1에서 포스파타제 활성에 대한 SC 유도체의 효과
SHP-1 활성 에세이(Molecular Probes)에는 RediPlate 96 EnzChek 티로신 포스파타제 에세이 키트(R-22067)를 사용하였다. 재조합 SHP-1 단백질(25 ng)은 지시된 투여량의 SC-43 또는 SC-40과 함께 30분간 배양한 다음 SHP-1 포스파타제 활성에 의해 분석하였다. 도 20은 SC 유도체가 시험관 내에서 SHP-1의 포스파타제 활성을 증가시킴을 도시한다. (A) SC-43 및 (B) SC-40.
2.2.17 PLC5 -보유 이종이식편에 대한 SC -40의 생체내 효과
웅성 NCr 무흉선 누드 마우스(5-7 주령)는 내쇼날 라보라토리 애니멀 센터(타이완 타이페이 소재)로부터 얻었다. 이들 마우스를 이용한 모든 실험 과정은 내쇼날 타이완 유니버시티의 Institutional Laboratory Animal Care and Use Committee에 의해 허가된 순서에 따라서 실시하였다. 각 마우스는 0.1 mL의 무혈청 배지 함유 50% Matrigel(BD Biosciences)에 현탁된 1 × 106 PLC5 세포에 의해 등측면에 피하 접종되었다. 종양이 100 내지 200 mm3에 도달하면, 마우스는 매일 하루에 1회 SC-40 토실레이트(10 또는 20 mg/kg)를 투여받았다. 이 종양은 캘리퍼스를 이용하여 매주 측정하였고, 또 이들의 부피는 하기 표준 식을 이용하여 산출하였다: 폭 × 길이 × 높이 x 0.52.
도 21의 (A)는 PLC5 종양에 대한 SC-40의 종양 효과를 도시하고; 포인트, 평균(n = 6); 바, SE; (B)는 PLC5 종양에서 p-STAT3 및 STAT3의 웨스턴 블럿 분석을 도시하며; (C)는 동물의 체중이고; 또 (D)는 PLC5 종양에서 SHP-1의 종양 중량 및 (E)는 활성을 도시한다. 이 결과는 SC-40이 PLC5 종양에 대한 현저한 항종양 효과를 갖지만, 동물의 체중에는 영향을 주지 않음을 나타낸다. 체중은 대조군 및 SC-40-처리된 마우스 사이에 유의한 차이를 갖지 않는다.
2.2.18 SC -43의 항종양 효과
이 실시예에서, 본 발명자들은 SC-43이 시험관 내 및 생체 내에서 항종양 효과를 나타냄을 보여준다. SC-43은 HCC 세포(IC50~0.5 μM)에서 현저한 세포독성을 도시한다. 또한, SC-43은 HCC-보유 마우스에서 종양 성장 억제를 현저하게 유발한다. SHP-1/STAT3-관련 신호전달 경로는 SC-43의 항종양 효과에 대한 중요 표적으로 작용한다. 참조: 도 22 (A)는 HCC 세포에서 SC-43의 세포독성을 도시하고, (B)는 HCC-보유 마우스에서 SC-43의 항종양 효과를 도시하며, (C)는 SC-43에 의해 유도된 SHP-1의 활성을 도시하고, 또 (D)는 SC-43(10 μM 및 20 μM)에 의해 처리된 HCC 세포에서 p-STAT3 및 STAT3의 웨스턴 블럿 분석을 도시한다.
2.2.19 PLC5 / luc 정상위치( orthotopic ) 모델에 대한 SC -43의 생체내 효과
웅성 NCr 무흉선 누드 마우스(5-7 주령)는 내쇼날 라보라토리 애니멀 센터(타이완 타이페이 소재)로부터 얻었다. 이들 마우스를 이용한 모든 실험 과정은 내쇼날 타이완 유니버시티의 Institutional Laboratory Animal Care and Use Committee에 의해 허가된 순서에 따라서 실시하였다. 각 마우스는 0.1 mL의 무혈청 배지 함유 50% Matrigel(BD Biosciences)에 현탁된 1 × 104 PLC5 세포에 의해 등측면에 피하 접종되었다. 종양이 형성되면, 마우스는 매일 하루에 1회 소라페닙 또는 SC-43 토실레이트(10 mg/kg)를 투여받았다. 종양 성장은 비침습적 생체내 영상화 시스템(IVIS) 영상 시스템에 의해 일주에 2회 모니터링하였다.
SC-40은 PLC5-보유 정상위치 마우스에 대하여 현저한 항종양 효과를 나타낸다. 종양 성장은 IVIS 영상 시스템에 의하여 지시된 시간에서 모니터링하였다. 마우스는 부형제, 소라페닙(10 mg/kg) 또는 SC-43(10 mg/kg)에 의해 처리되었다. 도 23의 (A)는 처리된 마우스의 영상을 도시하고, (B)는 상기 마우스의 체중을 도시하며, 또 (C)는 대조군 및 처리된 마우스 사이에서 생존 곡선을 도시한다. 결과는 SC-40가 PLC5-보유 정상위치 마우스에 대하여 현저한 항종양 효과를 나타냄을 도시한다. 체중은 대조군과 SC-43-처리된 마우스 사이에 현저한 차이를 나타내지 않는다.

Claims (22)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식(I)로 표시되는 화합물:
    Figure 112016049683988-pct00102

    식 중에서,
    상기 R1 및 R3이 독립적으로 수소이고; 그리고
    R2은
    Figure 112016049683988-pct00103
    ,
    Figure 112016049683988-pct00104
    ,
    Figure 112016049683988-pct00105
    ,
    Figure 112016049683988-pct00106
    ,
    Figure 112016049683988-pct00107
    또는
    Figure 112016049683988-pct00108
    이고; 그리고
    상기 R1은 독립적으로 수소이고; R3은 메틸이며; R2은
    Figure 112016049683988-pct00109
    또는
    Figure 112016049683988-pct00110
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 하기 화학식 II(a), 화학식 II(b) 또는 화학식 II(c)로 표시되는 화합물:
    Figure 112015102328130-pct00095

    식 중에서, R4, R5 및 R6은 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 알콕실, 티오알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(C)mNHC(X)NH(C)nRa-, -(C)pNHC(X)Rb-, -(C)qNHS(O)2Rc, -(C)r(X)NHRd-, 또는 -(C)sNH(C)tRe이고;
    Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 알콕실, 티오알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬이며;
    X = O 또는 S이고; 및
    m, n, p, q, r, s, t = 0, 1, 또는 2임.
  6. 제5항에 있어서, R4, R5 및 R6이 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(C)mNHC(X)NH(C)nRa-, -(C)pNHC(X)Rb-, -(C)qNHS(O)2Rc, 또는 -(C)sNH(C)tRe인 화합물.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re가 독립적으로
    할로, 트리플루우로메틸을 포함하는 할로-치환된 저급 알킬, 트리플루우로메틸을 포함하는 할로-치환된 저급 알콕실 및 시아노-치환된 페녹시를 포함하는 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개 기로 치환된 페닐 또는 나프틸인 화합물.
  8. 삭제
  9. 하기 화학식(III)으로 표시되는 화합물:
    Figure 112015102328130-pct00096

    식 중에서, R7은 수소, 할로, 히드록실, 알콕실, 티오알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, -(C)mNHC(X)NH(C)nRa-, -(C)pNHC(X)Rb-, -(C)qNHS(O)2Rc, -(C)r(X)NHRd-, 또는 -(C)sNH(C)tRe이고;
    Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소, 할로, 히드록실, 알콕실, 티오알콕시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬이며;
    X = O 또는 S이고; 및
    m, n, p, q, r, s, t = 0, 1, 또는 2임.
  10. 제9항에 있어서, R7이 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(C)mNHC(X)NH(C)nRa-, -(C)pNHC(X)Rb-, -(C)qNHS(O)2Rc, 또는 -(C)sNH(C)tRe인 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re가 독립적으로
    할로, 트리플루우로메틸을 포함하는 할로-치환된 저급 알킬, 트리플루우로메틸을 포함하는 할로-치환된 저급 알콕실 및 시아노-치환된 페녹시를 포함하는 아릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개 기로 치환된 페닐 또는 나프틸인 화합물.
  12. 제9항에 있어서, 다음 화합물 중 하나인 화합물:

    Figure 112015102328130-pct00097
    SC-36,
    Figure 112015102328130-pct00098
    SC-37, 및
    Figure 112015102328130-pct00099
    SC-38.
  13. 제4항, 제5항 및 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 및 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암 및 골다공증 치료용 약학적 조성물.
  14. 제4항, 제5항 및 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 및 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 세포 중에서 Src 상동성-2 함유 단백질 티로신 포스파타제-1(SHP-1) 발현을 증가시키기 위한 약학적 조성물.
  15. 제4항, 제5항 및 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 및 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 감소된 Src 상동성-2 함유 단백질 티로신 포스파타제-1(SHP-1)를 특징으로 하는 질병 또는 상태를 치료하기 위한 약학적 조성물.
  16. 세포를 제4항, 제5항 및 제9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 제13항의 약학적 조성물 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, in vitro 세포에서 Src 상동성-2 함유 단백질 티로신 포스파타제-1(SHP-1) 발현을 증가시키는 방법.
  17. 필요로하는 대상에서, 감소된 Src 상동성-2 함유 단백질 티로신 포스파타제-1(SHP-1) 발현을 특징으로 하는 질병 또는 상태를 치료에 이용하기 위한, 제4항, 제5항 및 제9항에 정의된 바와 같은 화합물.
  18. 제17항에 있어서, 감소된 SHP-1 발현을 특징으로 하는 질병 또는 상태는 암 및 골다공증인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 암은 간세포 암종, 백혈병, 폐암, 유방암, 신장암, 갑상선암, 대장암, 두부암 및 경부암인 화합물.
  20. 다음으로 표시되는 화합물:
    Figure 112015102328130-pct00100
  21. 삭제
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KR1020147003923A 2011-08-03 2012-08-03 Ｓｒｃ 상동성-2 함유 단백질 티로신 포스파타제-1의 작용물질 및 그를 사용한 치료방법 KR101661825B1 (ko)

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