TW201718474A - 尿素衍生物及其用途 - Google Patents

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山本將史
久保田祐子
筒井英之
增田友秀
沖村慶一
宇田川秀二
戒能美枝
目黑裕之
關谷由美子
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Abstract

本發明係以提供對盤狀結構域受體1(discoidin domain receptor 1)具有抑制活性的化合物為目的。本發明提供下式所代表的尿素衍生物或其藥理學上可容許的鹽。□

Description

尿素衍生物及其用途
本發明係關於尿素衍生物及其用途。
盤狀結構域受體1(discoidin domain receptor 1)(以下，DDR1)係藉由為配位體的膠原蛋白而被活性化的受體型酪胺酸激酶，各自於細胞外具有具膠原蛋白結合能力的盤狀結構域、於細胞內具有受體型酪胺酸激酶結構域(非專利文獻1及2)。
已報告DDR1之活性化促進了細胞的浸潤‧轉移或生存(非專利文獻3~5)。於臨床，已報告於非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer)、神經膠瘤及乳癌中DDR1之表現為亢進，於非小細胞肺癌，已報告表現亢進與預後不良的相關性及與細胞浸潤的相關性(非專利文獻6~9)。
已報告藉由利用RNA干擾而將DDR1減量(knockdown)，而肺癌細胞之骨轉移被壓抑(非專利文獻6)及大腸癌之腫瘤生成能力降低(非專利文獻10)。
就對DDR1具有抑制活性的化合物而言，已報告例如：3-(2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)乙炔基)苄醯胺衍生物(專利文獻1及非專利文獻11)、4-((4-乙基哌基)甲基)-3-三氟甲基苄醯胺衍生物(非專利文獻12)及4-哌 基甲基-3-三氟甲基苄醯胺衍生物(專利文獻2及3)。
另一方面，就具有尿素骨架的化合物而言，例如，作為具有對p38MAPK之抑制活性的化合物，已報告2,3-二氫-1H-茚-2-基脲衍生物(專利文獻4)，又，作為具有對FLT3(類Fms酪胺酸激酶3(Fms-like tyrosine kinase 3))及VEGFR2(血管內皮增殖因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2))之抑制活性的化合物，已報告五氟硫烷基(pentafluorosulfanyl)苯基尿素衍生物(專利文獻5)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2012/000304號
[專利文獻2]國際公開第2013/161851號
[專利文獻3]國際公開第2013/161853號
[專利文獻4]國際公開第2011/040509號
[專利文獻5]國際公開第2012/094451號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Vogel等人，British Journal of Cancer，2007年，第96卷，p.808-814
[非專利文獻2]Vogel等人，Cellular Signalling，2006年，第18卷，p.1108-1116
[非專利文獻3]Vogel等人，FASEB Journal，1999年，第13卷，p.S77-S82
[非專利文獻4]Valiathan等人，Cancer Metastasis Review，2012年，第31卷，p.295-321
[非專利文獻5]Vogel等人，Molecular Cell，1997年，第1卷，p.13-23
[非專利文獻6]Valencia等人，Clinical Cancer Research，2012年，第18卷，p.969-980
[非專利文獻7]Barker等人，Oncogene，1995年，第10卷，p.569-575
[非專利文獻8]Yamanaka等人，Oncogene，2006年，第25卷，p.5994-6002
[非專利文獻9]Miao等人，Medical Oncology，2013年，第30卷，p.626
[非專利文獻10]Hung-Gu等人，Journal of Biological Chemistry，2011年，第286卷，p.17672-17681
[非專利文獻11]Ding等人，Journal of Medicinal Chemistry，2013年，第56卷，p.3281-3295
[非專利文獻12]Gray等人，ACS Chemical Biology，2013年，第8卷，p.2145-2150
然而，迄今於具有尿素骨架的化合物中，尚未報告具有對DDR1的抑制活性的化合物。
因此，本發明係以提供對DDR1具有抑制活性的化合物為目的。
本發明者們為了達成上述課題而專心檢討的結果，發現新穎的尿素衍生物或其藥理學上可容許的鹽，具有對DDR1的抑制活性(以下，DDR1抑制活性)，遂而完成本發明。
亦即，本發明係提供以下之通式(I)所示的尿素衍生物或其藥理學上可容許的鹽。
[式中，m表示0或1，R1表示鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基或五氟硫烷基，R2表示氫原子、或者1個氫原子經羥基、哌基或4-甲基哌基取代的甲基，R3表示氫原子或R5O-，R4表示可經取代的下列基團：苯基、吡啶基或嘧啶基，R5表示碳數1~3之烷基、3-氧呾基或4-哌啶基(惟，m為0，R1為鹵素原子、三氟甲基或三氟甲氧基，且R4為可經取代的吡啶基的情形除外)]。
於上述之通式(I)所示的尿素衍生物，較佳為R4為3-或4-胺甲醯基苯基、4-N-甲基胺甲醯基苯基、4-吡啶基或者2-(1H-咪唑基)-4-嘧啶基。
此情形，可期待高的DDR1抑制活性。
又，於上述之通式(I)所示的尿素衍生物，較佳為m為0。
此情形，可期待較高的DDR1抑制活性。
再者，於上述之通式(I)所示的尿素衍生物，更佳為R4為3-或4-胺甲醯基苯基、4-N-甲基胺甲醯基苯基 、4-吡啶基或者2-(1H-咪唑基)-4-嘧啶基，m為0。
此情形，可期待更高的DDR1抑制活性。
又本發明係提供一種DDR1之抑制劑，其含有上述之通式(I)所示的尿素衍生物或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
本發明之尿素衍生物及其藥理學上可容許的鹽係具有高DDR1抑制活性，可使用作為DDR1之抑制劑。
[實施發明之形態]
本發明之尿素衍生物其特徵係以下列通式(I)所示。
[式中，m表示0或1，R1表示鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基或五氟硫烷基，R2表示氫原子、或者1個氫原子經羥基、哌基或4-甲基哌基取代的甲基，R3表示氫原子或R5O-，R4表示可經取代的下列基團：苯基、吡啶基或嘧啶基，R5表示碳數1~3之烷基、3-氧呾基或4-哌啶基(惟，m為0，R1為鹵素原子、三氟甲基或三氟甲氧基，且R4為可經取代的吡啶基的情形除外)]。
於本說明書中所使用的下列用語，只要未特 別指明，係如下述之定義。
「鹵素原子」係意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「可經取代的苯基」係意指苯基之1個氫原子可經羰基取代的基，例如可列舉：苯基、3-或4-羧基苯基、3-或4-胺甲醯基苯基、4-N-甲基胺甲醯基苯基、4-N-(2-(甲基胺基)乙基)胺甲醯基苯基、4-N-(2-(二甲基胺基)乙基)胺甲醯基苯基、4-N-(2-(二乙基胺基)乙基)胺甲醯基苯基、4-N,N-二甲基胺甲醯基苯基或者3-或4-甲氧基羰基苯基。
「可經取代的吡啶基」係意指吡啶基之1個氫原子可經羰基取代的基，例如可列舉：吡啶基、2-胺甲醯基-4-吡啶基、3-胺甲醯基-6-吡啶基或3-N-甲基胺甲醯基-6-吡啶基。
「可經取代的嘧啶基」係意指嘧啶基之1個氫原子可經咪唑基取代的基，例如可列舉：嘧啶基或2-(1H-咪唑基)-4-嘧啶基。
「碳數1~3之烷基」係意指甲基、乙基、丙基或異丙基。
雖將上述之通式(I)所示的尿素衍生物之較佳化合物的具體例示於表1，但本發明並未被限定於此等。
上述之通式(I)所示的尿素衍生物(以下，尿素衍生物(I))有存在光學異構物或非鏡像異構物的情形，但不僅包含單一異構物，亦包含外消旋體及非鏡像異構物混合物。
又本發明係包含尿素衍生物(I)之前藥或其藥理學上可容許的鹽。尿素衍生物(I)之前藥係指在活體內酵素性或化學性地被轉換為尿素衍生物(I)的化合物。尿素衍生物(I)之前藥的活性本體為尿素衍生物(I)，但尿素衍生物(I)之前藥本身可具有活性。
就尿素衍生物(I)之前藥而言，例如可列舉尿素衍生物(I)之羥基經烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物。此等之化合物可按照周知之方法，由尿素衍生物(I)而合成。
又，尿素衍生物(I)之前藥亦可為以周知文獻(「醫藥品之開發」，廣川書店，1990年，第7卷，p.163~198及Progress in Medicine，第5卷，1985年，p.2157~2161)所記載的生理的條件而被變換為尿素衍生物(I)者。
尿素衍生物(I)係可經同位素標識，就經標識的同位素而言，例如可列舉：2H、3H、13C、14C、15N、15O、18O及/或125I。
就尿素衍生物(I)之「藥理學上可容許的鹽」而言，例如可列舉：鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽或磷酸鹽等之無機酸鹽；或者草酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、戊二酸鹽、苦杏仁酸鹽、酞酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、樟腦磺酸鹽、天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽或桂皮酸鹽等之有機酸鹽，但較佳為鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽或甲磺酸鹽。
尿素衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽可為無水物，形成水合物等之溶劑合物亦無妨。於此，就溶劑合物而言，藥理學上可容許的溶劑合物為較佳。藥 理學上可容許的溶劑合物係水合物或非水合物之任一者皆無妨，但水合物為較佳。就構成溶劑合物的溶劑而言，例如可列舉：甲醇、乙醇或n-丙醇等之醇系溶劑、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸或水。
尿素衍生物(I)能以基於源自其基本骨架或取代基之種類的特徵之適當方法來製造。另外，於此等化合物之製造所使用的起始物質與試藥能一般性地購得或能以周知之方法製造。
尿素衍生物(I)以及於其製造所使用的中間體及起始物質係可藉由周知之手段而單離純化。就單離純化用之周知手段而言，例如可列舉：溶劑萃取、再結晶或層析。
尿素衍生物(I)於含有光學異構物或立體異構物的情形，可藉由周知之方法，而獲得呈單一化合物之各自的異構物。就周知之方法而言，例如可列舉：結晶化、酵素離析(enzymatic resolution)或掌性層析。
於以下記載的製造方法之各反應，原料化合物具有羥基、胺基或羧基的情形，可於此等之基導入保護基，反應後因應必要可藉由將保護基脫保護而獲得目的化合物。
就羥基之保護基而言，例如可列舉：三苯甲基、碳數7~10之芳烷基(例如，苄基)或取代矽烷基(例如，三甲基矽烷基、三乙基矽烷基或三級丁基二甲基矽烷基)。
就胺基之保護基而言，例如可列舉：碳數2 ~6之烷基羰基(例如，乙醯基)、苄醯基、碳數2~8之烷氧基羰基(例如，三級丁氧基羰基或苄氧基羰基)、碳數7~10之芳烷基(例如，苄基)或酞醯基。
就羧基之保護基而言，例如可列舉：碳數1~6之烷基(例如，甲基、乙基或三級丁基)或碳數7~10芳烷基(例如，苄基)。
保護基之脫保護係依保護基之種類而異，但可按照周知之方法(例如，Greene,T.W.，「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，Wiley-Interscience公司)或依據其之方法來進行。
尿素衍生物(I)係例如如流程圖1所示，可於脲化劑及鹼存在下，藉由苯胺衍生物(II)與苄基胺衍生物(III)之脲化反應而獲得。
[式中，m及R1~R4係與上述之定義相同]。
於脲化反應所使用的苄基胺衍生物(III)之量，相對於苯胺衍生物(II)，係0.5~10當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於脲化反應所使用的脲化劑而言，例如可列舉：氯甲酸2,2,2-三氯乙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸p-硝基苯酯等之氯甲酸酯衍生物；三光氣、光氣、N,N’-羰基二咪唑或N,N’-二琥珀醯亞胺基碳酸酯，但較佳為氯 甲酸2,2,2-三氯乙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸p-硝基苯酯等之氯甲酸酯衍生物或者三光氣。
於脲化反應所使用的脲化劑之量，相對於苯胺衍生物(II)，係0.1~100當量為較佳，0.3~30當量為更佳。
就於脲化反應所使用的鹼而言，例如可列舉：三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼；碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；氫化鈉、氫化鉀或氫化鈣等之氫化金屬化合物；甲基鋰或丁基鋰等之烷基鋰；六甲基二矽基胺基鋰(lithium hexamethyldisilazide)或二異丙基胺基鋰(lithium diisopropylamide)等之胺化鋰(lithium amide)或者彼等之混合物，但較佳為三乙基胺或二異丙基乙基胺等之有機鹼。
於脲化反應所使用的鹼之量，相對於苯胺衍生物(II)，係1~100當量為較佳，2~30當量為更佳。
就於脲化反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者乙腈或丙腈等之腈系溶劑。
脲化反應之反應溫度係-40℃~200℃為較佳，-20℃~150℃為更佳。
脲化反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但30分鐘~30小時為較佳。
於脲化反應所使用的苯胺衍生物(II)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
脲化反應可因應必要使用微波反應裝置。
於脲化反應所使用的苯胺衍生物(II)係可購得，但亦能以周知之方法來製造。
苯胺衍生物(II)之中，R2為羥甲基的衍生物(IIb)係例如如流程圖2所示，可藉由烷基酯衍生物(IIa)之還原反應而獲得。
[式中，X表示甲基或乙基，其他記號係與上述之定義相同]。
就還原反應而言，例如可列舉：於氫氣環境下，於鈀、鎳或鉑等之金屬觸媒存在下之催化氫化反應；利用氫化鋰鋁、氫化硼二甲基硫醚錯合物或氫化硼四氫呋喃錯合物等之氫化金屬試藥的氫化物還原反應；或者於酸存在下，利用鋅、鐵或錫等之金屬觸媒的單電子還原反應，但較佳為氫化鋰鋁、氫化硼二甲基硫醚錯合物或氫化硼四氫呋喃錯合物等之氫化金屬試藥。
就於還原反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
還原反應之反應溫度係0~200℃為較佳，0~100℃為更佳。
於還原反應所使用的烷基酯衍生物(IIa)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
苯胺衍生物(II)係例如如流程圖3所示，可藉由硝基苯衍生物(IV)之還原反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義相同]。
就還原反應而言，例如可列舉：於氫氣環境下，於鈀、鎳或鉑等之金屬觸媒存在下之催化氫化反應；利用氫化鋰鋁、氫化硼二甲基硫醚錯合物或氫化硼四氫映喃錯合物等之氫化金屬試藥之氫化物還原反應；或 者於酸存在下，利用鋅、鐵或錫等之金屬觸媒之單電子還原反應，但較佳為於氫氣環境下，於鈀、鎳或鉑等之金屬觸媒存在下之催化氫化反應；或者於酸存在下，利用鋅、鐵或錫等之金屬觸媒之單電子還原反應等。
就於催化氫化反應所使用的金屬觸媒而言，例如可列舉：鈀、鎳、鉑或其碳負載體。
於催化氫化反應所使用的金屬觸媒之量，相對於硝基苯衍生物(IV)，係0.001~5當量為較佳，0.01~1當量為更佳。
就於催化氫化反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑。
於催化氫化反應所使用的氫氣之壓力係1~10大氣壓為較佳，1~3大氣壓為更佳。
催化氫化反應之反應溫度係0~200℃為較佳，0~100℃為更佳。
催化氫化反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~72小時為較佳。
就單電子還原反應所使用的酸而言，例如可列舉：乙酸、鹽酸或氯化銨。
就單電子還原反應所使用的金屬觸媒而言，例如可列舉：鋅、鐵、錫或其鹵化物。
單電子還原反應所使用的金屬觸媒之量，相對於硝基苯衍生物(IV)，係0.1~100當量為較佳，1~50當量為更佳。
就單電子還原反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：鹽酸或乙酸等之酸性溶劑；甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為鹽酸或乙酸等之酸性溶劑或者甲醇或乙醇等之醇系溶劑。
單電子還原反應之反應溫度係0~200℃為較佳，0~100℃為更佳。
單電子還原反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~72小時為較佳。
於還原反應所使用的硝基苯衍生物(IV)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
上述之硝基苯衍生物(IV)之中，R3為烷氧基 的衍生物(IVa)係例如如流程圖4所示，可藉由對鹵化硝基苯衍生物(V)之利用醇(VI)的親核取代反應而獲得。
[式中，Y表示氟原子或氯原子，其他記號係與上述之定義相同]。
於親核取代反應所使用的醇(VI)係可購得。 又，亦能以周知方法或按照其之方法而製造。
於親核取代反應所使用的醇(VI)之量，相對於鹵化硝基苯衍生物(V)，係0.5~20當量為較佳，1~3當量為更佳。
親核取代反應係可依要求而使用鹼。就所使用的鹼而言，例如可列舉：氫化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶等之有機鹼或者彼等之混合物。
於親核取代反應所使用的鹼之量，相對於鹵化硝基苯衍生物(V)，係0.5~20當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於親核取代反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺 、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；或者二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
親核取代反應之反應溫度係-20℃~200℃為較佳，0~150℃為更佳。
親核取代反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~30小時為較佳。
於親核取代反應所使用的鹵化硝基苯衍生物(V)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
上述之硝基苯衍生物(IV)之中，3-羥甲基硝基苯衍生物(IVb)係例如如流程圖5所示，可藉由3-甲醯基硝基苯衍生物(VII)之還原反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義相同]。
就於還原反應所使用的還原劑而言，例如可列舉：氫化鋰鋁或氫化二異丁基鋁等之鋁系還原劑或者 硼氫化鈉或硼氫化鋰等之硼系還原劑，但較佳為硼氫化鈉或硼氫化鋰等之硼系還原劑。
於還原反應所使用的還原劑之量，相對於3-甲醯基硝基苯衍生物(VII)，0.2~20當量為較佳，1~10當量為更佳。
就於還原反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇、乙醇、異丙醇或三級丁醇等之醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇、乙醇、異丙醇或三級丁醇等之醇系溶劑。
還原反應之反應溫度係-78℃~200℃為較佳，-20℃~100℃為更佳。
還原反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~30小時為較佳。
於還原反應所使用的3-甲醯基硝基苯衍生物(VII)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
上述之3-甲醯基硝基苯衍生物(VII)係例如如流程圖6所示，可藉由2-甲醯基-苯甲醚衍生物(VIII)之硝基化反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義相同]。
就硝基化反應所使用的硝基化劑而言，例如可列舉：濃硝酸或發煙硝酸等之硝酸類或者四氟硼酸硝鎓(nitronium tetrafluoroborate)等之硝鎓鹽，但較佳為濃硝酸或發煙硝酸等之硝酸類。
硝基化反應所使用的硝基化劑之量，相對於2-甲醯基-苯甲醚衍生物(VIII)，0.5~20當量為較佳，0.5~10當量為更佳。
就硝基化反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：濃硫酸或乙酸酐等之酸溶劑或者二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑，但較佳為濃硫酸或乙酸酐等之酸溶劑。
硝基化反應之反應溫度係-20℃~200℃為較佳，0~100℃為更佳。
硝基化反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~72小時為較佳。
硝基化反應所使用的2-甲醯基-苯甲醚衍生物(VIII)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
上述之2-甲醯基-苯甲醚衍生物(VIII)係例如 如流程圖7所示，於酸存在下，可藉由苯甲醚衍生物(IX)之甲醯基化反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義相同]。
甲醯基化反應所使用的苯甲醚衍生物(IX)係可購得。又，亦能以周知之方法或按照其之方法而製造。
甲醯基化反應所使用的甲醯基化劑，例如可列舉：二氯甲基甲基醚、二氯甲基乙基醚或二氯甲基異丙基醚等之二鹵甲基烷基醚衍生物或者N,N-二甲基甲醯胺或N-甲醯基哌啶等之甲醯胺衍生物，但較佳為二氯甲基甲基醚、二氯甲基乙基醚或二氯甲基異丙基醚等之二鹵甲基烷基醚衍生物。
甲醯基化反應所使用的甲醯基化劑之量，相對於苯甲醚衍生物(IX)，0.5~20當量為較佳，1~5當量為更佳。
就甲醯基化反應所使用的酸而言，例如可列舉：三氯化鋁、四氯化錫、四氯化鈦或三氟化硼等之路易士酸或者***或氧溴化磷等之磷化合物，但較佳為三氯化鋁、四氯化錫、四氯化鈦或三氟化硼等之路易士酸。
甲醯基化反應所使用的酸之量，相對於苯甲醚衍生物(IX)，0.5~20當量為較佳，1~5當量為更佳。
就甲醯基化反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳等之鹵素系溶劑；或者四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二烷或乙二醇二甲基醚等之醚系溶劑，但較佳為二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或四氯化碳等之鹵素系溶劑。
甲醯基化反應之反應溫度係-78℃~100℃為較佳，-30℃~50℃為更佳。
甲醯基化反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但10分鐘~30小時為較佳。
甲醯基化反應所使用的苯甲醚衍生物(IX)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
苄基胺衍生物(III)係例如如流程圖8所示，可藉由將經保護的苄基胺衍生物(X)脫保護而獲得。
[式中，PG表示保護基，其他記號係與上述之定義相同]。
保護基之脫保護係依保護基之種類而異，但能以周知方法(例如，Greene,T.W.，「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，Wiley-Interscience公司) 或按照其之方法而進行。
上述之經保護的苄基胺衍生物(X)之中，m為0，R4具有可經取代的胺甲醯基之衍生物(Xa)係例如如流程圖9所示，可藉由羧酸衍生物(Xb)與胺衍生物(XI)之縮合反應而獲得。
[式中，R6及R7各自獨立地表示氫原子、碳數1~3之烷基、2-(甲基胺基)乙基、2-(二甲基胺基)乙基或2-(二乙基胺基)乙基，Z表示CH或N，其他記號係與上述之定義相同]。
縮合反應所使用的胺衍生物(XI)之量，相對於羧酸衍生物(Xb)，係0.5~10當量為較佳，1~3當量為更佳。
就縮合反應所使用的縮合劑而言，例如可列舉：氯甲酸乙酯、草醯氯、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺、六氟磷酸2-(7-吖-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子(2-(7-aza-1H-benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽(O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)、1H-苯并***-1-基氧基三吡咯啶 基鏻六氟磷酸鹽(1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate)等，但較佳為氯甲酸乙酯或六氟磷酸2-(7-吖-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子。
縮合反應所使用的縮合劑之量，相對於羧酸衍生物(Xb)，係0.1~100當量為較佳，0.3~30當量為更佳。
就縮合反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為二氯甲烷、氯仿或N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑。
縮合反應之反應溫度係-40℃~200℃為較佳，-20℃~150℃為更佳。
縮合反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但30分鐘~30小時為較佳。
縮合反應所使用的羧酸衍生物(Xb)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
上述之羧酸衍生物(Xb)係例如如流程圖10所 示，可於鹼存在下，藉由烷基酯衍生物(Xc)之水解反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義相同]。
就於水解反應所使用的鹼而言，例如可列舉：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇或碳酸鉀等之無機鹼。
於水解反應所使用的鹼之量，相對於烷基酯衍生物(Xc)，係0.5~20當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於水解反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；或者二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
水解反應之反應溫度係-20℃~200℃為較佳，0~150℃為更佳。
水解反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~30小時為較佳。
於水解反應所使用的烷基酯衍生物(Xc)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
上述之烷基酯衍生物(Xc)係例如如流程圖11所示，可藉由苄腈衍生物(XI)之還原反應與後續的保護反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義相同]。
就還原反應而言，例如可列舉：於氫氣環境下，於鈀、鎳或鉑等之金屬觸媒存在下之催化氫化反應；利用氫化鋰鋁、氫化硼二甲基硫醚錯合物或氫化硼四氫呋喃錯合物等之氫化金屬試藥之氫化物還原反應；或者於酸存在下，利用鋅、鐵或錫等之金屬觸媒之單電子還原反應，但較佳為於氫氣環境下，於鈀、鎳或鉑等之金屬觸媒存在下之催化氫化反應。
就於催化氫化反應所使用的金屬觸媒而言，例如可列舉：鈀、鎳、鉑或其碳負載體。
於催化氫化反應所使用的金屬觸媒之量，相對於苄腈衍生物(XI)，係0.001~5當量為較佳，0.01~1 當量為更佳。
就於催化氫化反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑。
於催化氫化反應所使用的氫氣之壓力係1~10大氣壓為較佳，1~3大氣壓為更佳。
催化氫化反應之反應溫度係0~200℃為較佳，0~100℃為更佳。
催化氫化反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~72小時為較佳。
於還原反應所使用的苄腈衍生物(XI)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
苄基胺之保護係依保護基之種類而異，但能以周知方法(例如，Greene,T.W.，「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」，Wiley-Interscience公司)或按照其之方法來進行。
上述之苄腈衍生物(XI)之中，Z為CH的衍生物(XIa)係例如如流程圖12所示，可藉由苄腈衍生物(XII) 與酚衍生物(XIII)之親核取代反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義相同]。
於親核取代反應所使用的苄腈衍生物(XII)係可購得。又，亦能以周知之方法來製造。
於親核取代反應所使用的苄腈衍生物(XII)之量，相對於酚衍生物(XIII)，0.2~10當量為較佳，0.5~3當量為更佳。
親核取代反應係可依要求而使用鹼。就所使用的鹼而言，例如可列舉：氫化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶等之有機鹼或者彼等之混合物。
於親核取代反應所使用的鹼之量，相對於酚衍生物(XIII)，係0.5~20當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於親核取代反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫映喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之 氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；或者二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
親核取代反應之反應溫度係-20℃~200℃為較佳，0~150℃為更佳。
親核取代反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~30小時為較佳。
於親核取代反應所使用的酚衍生物(XIII)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
上述之苄腈衍生物(XI)之中，Z為N的衍生物(XIb)係例如如流程圖13所示，可藉由2-羥基苄腈(XIV)與鹵化吡啶衍生物(XV)之親核取代反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義相同]。
於親核取代反應所使用的2-羥基苄腈(XIV)係可購得。又，亦能以周知之方法來製造。
於親核取代反應所使用的2-羥基苄腈(XIV)之量，相對於鹵化吡啶衍生物(XV)，係0.2~10當量為較佳，0.5~3當量為更佳。
親核取代反應係可依要求而使用鹼。就所使 用的鹼而言，例如可列舉：氫化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀等之無機鹼；三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶等之有機鹼或者彼等之混合物。
於親核取代反應所使用的鹼之量，相對於2-羥基苄腈(XIV)，係0.5~20當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於親核取代反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；或者二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
親核取代反應之反應溫度係-20℃~200℃為較佳，0~150℃為更佳。
親核取代反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~30小時為較佳。
於親核取代反應所使用的鹵化吡啶衍生物(XV)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
上述之尿素衍生物(I)之中，m為1的衍生物(Ia)係例如如流程圖14所示，可於鹼存在下，藉由酚衍生物(XVI)與鹵化烷基衍生物(XVII)之親核取代反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義相同]。
上述之酚衍生物(XVI)能以周知之方法或按照流程圖1的方法而製造。
於親核取代反應所使用的鹵化烷基衍生物(XVII)係可購得。又，亦能以周知之方法來製造。
於親核取代反應所使用的鹵化烷基衍生物(XVII)之量，相對於酚衍生物(XVI)，係0.2~10當量為較佳，0.5~3當量為更佳。
親核取代反應係可依要求而使用鹼。就所使用的鹼而言，例如可列舉：氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫或碳酸鉀等之無機鹼；三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶等之有機鹼或者彼等之混合物。
於親核取代反應所使用的鹼之量，相對於酚衍生物(XVI)，係0.5~20當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於親核取代反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇 系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；或者二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
親核取代反應之反應溫度係-20℃~200℃為較佳，0~150℃為更佳。
親核取代反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~30小時為較佳。
於親核取代反應所使用的酚衍生物(XVI)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
上述之尿素衍生物(I)之中，m為0的衍生物(Ib)係例如如流程圖15所示，可於鹼存在下，藉由酚衍生物(XVI)、與鹵化芳基或鹵化雜芳基衍生物(XVIII)之親核取代反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義相同]。
於親核取代反應所使用的酚衍生物(XVI)之量，相對於鹵化芳基或鹵化雜芳基衍生物(XVIII)，係0.2~10當量為較佳，0.5~3當量為更佳。
親核取代反應係可依要求而使用鹼。就所使用的鹼而言，例如可列舉：氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫或碳酸鉀等之無機鹼；三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶等之有機鹼或者彼等之混合物。
於親核取代反應所使用的鹼之量，相對於酚衍生物(XVI)，係0.5~20當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於親核取代反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑或者二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
親核取代反應之反應溫度係-20℃~200℃為較佳，0~150℃為更佳。
親核取代反應之反應時間，雖可因應反應溫 度等之條件而適當選擇，但1~30小時為較佳。
於親核取代反應所使用的酚衍生物(XVI)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
親核取代反應係可因應必要使用微波反應裝置。
上述之尿素衍生物(Ia)之中，於R4具有可經取代的胺甲醯基的衍生物(Iaa)係例如如流程圖16所示，可藉由羧酸衍生物(Iab)與胺衍生物(XI)的縮合反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義相同]。
縮合反應所使用的胺衍生物(XI)之量，相對於羧酸衍生物(Iab)，係0.5~10當量為較佳，1~3當量為更佳。
就縮合反應所使用的縮合劑而言，例如可列舉：氯甲酸乙酯、草醯氯、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺、六氟磷酸2-(7-吖-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子、O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲陽離子六氟磷酸鹽、1H-苯并***-1-基氧基吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽等，但較佳為氯甲酸乙酯或六氟磷酸2-(7-吖-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子。
縮合反應所使用的縮合劑之量，相對於羧酸 衍生物(Iab)，係0.1~100當量為較佳，0.3~30當量為更佳。
就縮合反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫映喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為二氯甲烷、氯仿或者N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑。
縮合反應之反應溫度係-40℃~200℃為較佳，-20℃~150℃為更佳。
縮合反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但30分鐘~30小時為較佳。
縮合反應所使用的羧酸衍生物(Iab)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
上述之尿素衍生物(Ia)之中，於R4具有羧酸的衍生物(Iab)係例如如流程圖17所示，可於鹼存在下，藉由烷基酯衍生物(Iac)之水解反應而獲得。
[式中，各記號係與上述之定義相同]。
就於水解反應所使用的鹼而言，例如可列舉：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇或碳酸鉀等之無機鹼。
於水解反應所使用的鹼之量，相對於酯衍生物(Iac)，係0.5~20當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於水解反應所使用的反應溶劑而言，雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；或者二乙基醚、四氫映喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
水解反應之反應溫度係-20℃~200℃為較佳，0~150℃為更佳。
水解反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~30小時為較佳。
於水解反應所使用的酯衍生物(Iac)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
上述之尿素衍生物(Ib)之中，於R4具有2位被取代的嘧啶基的衍生物(Ibb)係例如如流程圖18所示，可藉由2-氯嘧啶衍生物(Iba)與親核劑(XIX)之親核取代反應而獲得。
[式中，R8表示1H-咪唑基，其以外之記號係與上述之定義相同]。
於親核取代反應所使用的親核劑(XIX)之量，相對於2-氯嘧啶衍生物(Iba)，係0.2~10當量為較佳，0.5~3當量為更佳。
親核取代反應係可依要求而使用鹼。就所使用的鹼而言，例如可列舉：氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸銫或碳酸鉀等之無機鹼；三乙基胺、二異丙基乙基胺或吡啶等之有機鹼或者彼等之混合物。
於親核取代反應所使用的鹼之量，相對於2-氯嘧啶衍生物(Iba)，係0.5~20當量為較佳，1~3當量為更佳。
就於親核取代反應所使用的反應溶劑而言， 雖可因應所使用的試藥種類而適當選擇，但只要不抑制反應則未被特別限定，例如可列舉：甲醇或乙醇等之醇系溶劑；乙腈或丙腈等之腈系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑；乙酸乙酯或乙酸丙酯等之酯系溶劑；二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷等之氯系溶劑或者彼等之混合溶劑，但較佳為甲醇或乙醇等之醇系溶劑；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮或二甲基亞碸等之非質子性極性溶劑；或者二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷或1,4-二烷等之醚系溶劑。
親核取代反應之反應溫度係-20℃~200℃為較佳，0~150℃為更佳。
親核取代反應之反應時間，雖可因應反應溫度等之條件而適當選擇，但1~30小時為較佳。
於親核取代反應所使用的2-氯嘧啶衍生物(Iba)之反應開始時的濃度係1mmol/L~1mol/L為較佳。
本發明之DDR1抑制劑之特徵為含有尿素衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
「DDR1之抑制劑」係意指抑制DDR1之激酶活性的化合物。
尿素衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽由於具有DDR1抑制活性，可期待作為對於下述疾病的治療藥：基於該作用機制而可期待病態之改善或症狀之寬解 的疾病，例如癌症。
「癌症」係指例如可列舉：咽頭癌、喉頭癌、舌癌、非小細胞肺癌、乳癌、食道癌、胃癌、大腸癌、子宮癌、子宮內膜癌、卵巢癌、肝臓癌、胰臓癌、膽嚢癌、膽管癌、腎臓癌、腎盂輸尿管癌、膀胱癌、***癌、惡性黑色素瘤、甲狀腺癌、神經骨肉瘤、軟骨肉瘤、横紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、神經膠瘤、白血病或惡性淋巴瘤、神經母細胞瘤、骨髓瘤或腦腫瘤。
尿素衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽具有DDR1抑制活性係可使用活體外試驗來評價。就活體外試驗而言，例如可列舉：利用定量被磷酸化的基質量或被消費的ATP量之評價DDR1激酶活性的方法(Analytical Biochemistry，1999年，第269卷，p.94-104)，及評價對DDR1之結合的方法(Journal of Biomolecular Screening，2009年，第14卷，p.924-935)。更具體而言，作為評價DDR1之激酶活性的方法，例如可列舉：使DDR1之細胞內結構域的純化蛋白質、基質胜肽及ATP混合而反應，並將被磷酸化的基質胜肽定量的方法。被磷酸化的基質胜肽係例如可藉由使用預先以生物素或螢光物質標識的基質胜肽，而利用螢光共振能量轉移之測定來加以定量。
[實施例]
以下，使用實施例及參考例而詳細地說明本發明，但本發明並未受限於此等。
另外，關於在實施例化合物之合成所使用的化合物中無合成法之記載者，係使用市售之化合物。NMR 數據中所示的溶劑名係表示測定所使用的溶劑。又，400MHzNMR譜係使用JNM-AL400型核磁共振裝置(日本電子公司)或JNM-ECS400型核磁共振裝置(日本電子公司)而測定。化學位移係以四甲基矽烷為基準，以δ(單位：ppm)表示，訊號係各自以s(單峰)、d(雙重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(寬峰)、dd(雙重雙重峰)、dt(雙重三重峰)、ddd(雙重雙重雙重峰)、dq(雙重四重峰)或tt(三重三重峰)表示。ESI-MS譜係使用Agilent Technologies 1200系列，G6130A(Agilent Technology製)來測定。溶劑係全部使用市售者。急速層析係使用YFLC W-prep2XY(山善公司)。記載胺基矽膠的情形，係使用胺基丙基矽烷結合矽膠。微波合成裝置係使用AntonPaar公司製Monowave300。
尿素衍生物(I)之原料及中間體係以下列之參考例記載的方法合成。另外，關於在參考例化合物之合成所使用的化合物中無合成法之記載者，係使用市售之化合物。
(參考例1)1-(2-羥基苄基)-3-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)脲之合成：
冰冷下，於2-甲氧基-5-五氟硫烷基苯胺(7.44g，29.9mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中添加三光氣(2.96g，9.95mmol)、三乙基胺(0.42mL，0.47mmol)，並攪拌1 小時。接著，添加2-羥基苄基胺(3.61g，29.6mmol)、三乙基胺(2.99g，29.6mmol)。於室溫攪拌16小時後，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.42)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(11.6g，97%)(以下，參考例1之化合物)。
MS(ESI)[M+H]+：399.
(實施例1)1-(2-甲氧基-5-((五氟硫烷基)苯基)-3-(2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基)脲之合成：
將參考例1之化合物(2.0g，5.0mmol)、4-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(1.52g，6.0mmol)、碳酸銫(4.1g，13mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液，於室溫下攪拌一晚後，於反應溶液中添加水，並以二乙基醚萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯，Rf=0.32)純化，獲得呈白色固體之目的化合物(140mg，5.6%)(以下，實施例1之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.87(3H,s),4.58(2H,d,J=4.0Hz),5.16(2H,s),6.81(2H,m),6.88(1H,d,J=8.0Hz),7.00(1H,t,J=8.0Hz),7.35-7.40(4H,m),8.62(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),8.69(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：490.
(參考例2)4-五氟硫烷基苯甲醚之合成：
於4-五氟硫烷基硝基苯(20g，80mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中，添加甲醇鈉(13g，240mmol)。於室溫攪拌1小時後，於反應混合物中添加水，並以二乙基醚萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(己烷，Rf=0.25)純化，獲得呈無色油狀物質之標題化合物(16.3g，87%)(以下，參考例2之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.85(3H,s),6.91(2H,d,J=9.6Hz),7.68(2H,d,J=9.6Hz).
MS(ESI)[M+H]+：235.
(參考例3)2-甲醯基-4-五氟硫烷基苯甲醚之合成：
將參考例2之化合物(1.25g，5.34mmol)與二氯甲基甲基醚(1.18mL，13.4mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液冷卻至-20℃，以使反應溶液之溫度成為-20~-22℃的方式，花費10分鐘添加四氯化鈦(1.46mL，13.35mmol)。於相同溫度攪拌30分鐘後，於反應混合物中添加水，並以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、濃縮，將獲得的 粗生成物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1，Rf=0.41)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(521mg，37%)(以下，參考例3之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：4.02(3H,s),7.04-7.08(1H,m),7.90-7.95(1H,m),8.22-8.24(1H,m),10.5(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：263.
(參考例4)3-甲醯基-2-甲氧基-5-五氟硫烷基硝基苯之合成：
冰冷下，於參考例3之化合物(5g，19.3mmol)之濃硫酸(60mL)懸浮液中，添加發煙硝酸(1.0mL)。於相同溫度攪拌3小時後，於反應混合物中添加冰，並以氯仿萃取。將有機層乾燥、濃縮，獲得呈黃色油狀物質之標題化合物(5.28g，89%)(以下，參考例4之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：4.15(3H,s),8.43-8.47(2H,m),10.4(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：308.
(參考例5)3-羥甲基-2-甲氧基-5-五氟硫烷基硝基苯之合成：
冰冷下，於參考例4之化合物(70.0mg，0.228mmol) 之甲醇(2mL)溶液中，添加硼氫化鈉(10.4mg，0.273mmol)。於相同溫度攪拌1小時後，於反應混合物中添加1.0N鹽酸，並以氯仿萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=3：1，Rf=0.23)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(67mg，95%)(以下，參考例5之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.97(3H,s),4.82-4.87(2H,m),8.12-8.21(2H,m).
MS(ESI)[M+H]+：310.
(參考例6)3-羥甲基-2-甲氧基-5-五氟硫烷基苯胺之合成：
於參考例5之化合物(57.0mg，0.184mmol)之甲醇(1.0mL)溶液中，添加氧化鉑(4.20mg，0.0184mmol)。於氫氣環境下，攪拌30分鐘後，過濾觸媒，進行濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.31)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(49mg，95%)(以下，參考例6之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.82(3H,s),3.94-4.02(2H,m),4.71-4.74(2H,m),7.08-7.12(1H,m),7.16-7.20(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+：280.
(參考例7)(3-羥甲基-2-甲氧基-5-五氟硫烷基 苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
於參考例7之化合物(49mg，0.18mmol)之四氫呋喃(5.0mL)中，冰冷下，添加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.02mL，0.21mmol)、二異丙基乙基胺(0.04mL，0.21mmol)。於室溫攪拌3小時後，於反應混合物中添加水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，藉由無水硫酸鈉而乾燥、濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1，Rf=0.38)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(71mg，87%)(以下，參考例7之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.88(3H,s),4.77-4.88(4H,m),7.37-7.47(1H,m),7.59-7.62(1H,m),8.46-8.58(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+：455.
(參考例8)1-(2-羥基苄基)-3-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)脲之合成：
按照與參考例1同樣的方法，自參考例6之化合物(200mg)，獲得呈無色非晶形之標題化合物(73.3mg)(以下，參考例8之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.45)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.78(3H,s),4.41(2H,d,J=8.0Hz),4.75(2H,d,J=4.0Hz),5.47(1H,m), 6.83-6.87(2H,m),6.96(1H,d,J=8.0Hz),7.10(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.53(1H,d,J=4.0Hz),8.50(1H,d,J=4.0Hz),8.93(1H,brs).
MS(ESI)[M+H]+：429.
(實施例2)1-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-((五氟硫烷基)苯基)-3-(2-(吡啶-4-基甲氧基)苄基)脲之合成：
按照與實施例1同樣的方法，自參考例8之化合物(73mg)，獲得呈白色油狀物質之標題化合物(10mg)(以下，實施例2之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.42)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.62(3H,s),4.56(2H,d,J=4.0Hz),4.68(2H,s),5.10(2H,s),5.63(1H,t,J=8.0Hz),6.89(2H,d,J=8.0Hz),6.99(1H,t,J=8.0Hz),7.08(1H,s),7.38(1H,d,J=4.0Hz),7.45(1H,m),8.52(1H,d,J=4.0Hz),8.56(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+：520.
(參考例9)(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
按照與參考例7同樣的方法，自2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯胺(3.0g)，獲得標題化合物(4.0g)(以下，參考例9之化合物)。
(己烷：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.31)
MS(ESI)[M+H]+：383.
(參考例10)1-(2-羥基苄基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲之合成：
按照與參考例1同樣的方法，自2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯胺(500mg)，獲得呈無色非晶形之標題化合物(427mg)(以下，參考例10之化合物)。
(己烷：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.33)
MS(ESI)[M+H]+：357.
(實施例3)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(3-吡啶-基甲氧基)苄基)脲之合成：
按照與實施例1同樣的方法，自參考例10之化合物(100mg)與3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(106mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(55mg)(以下，實施例3之化合物)。(己烷：乙酸乙酯=1：4，Rf=0.28)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：3.76(3H,s),4.50(2H,d,J=4.0Hz),5.10(2H,s),5.29(1H,t,J=4.0Hz),6.72-6.79(2H,m),6.93-6.99(3H,m),7.25-7.32(2H,m),7.37(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.78(1H,d,J=8.0Hz), 8.15(1H,d,J=4.0Hz),8.56(1H,d,J=4.0Hz),8.64(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：448.
(實施例4)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)-3-(4-吡啶-基甲氧基)苄基)脲之合成：
按照與實施例1同樣的方法，自參考例10之化合物(100mg)與4-(氯甲基)吡啶氫溴酸鹽(106mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(48mg)(以下，實施例4之化合物)。(己烷：乙酸乙酯=1：4，Rf=0.24)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：3.77(3H,s),4.57(2H,d,J=4.0Hz),5.13(2H,s),5.36(1H,t,J=4.0Hz),6.73-6.80(2H,m),6.87(1H,d,J=8.0Hz),6.97(1H,t,J=8.0Hz),7.03(1H,br),7.25(1H,td,J=8.0,4.0Hz),7.32(2H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.40(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),8.17(1H,d,J=4.0Hz),8.58(2H,dd,J=8.0,4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：448.
(參考例11)4-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶甲酸乙酯之合成：
按照與實施例1同樣的方法，自參考例10之化合物(67mg)與4-(氯甲基)吡啶甲酸乙酯鹽酸鹽(30mg)，獲得呈 白色固體之標題化合物(40mg)(以下，參考例11之化合物)。(己烷：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.32)
MS(ESI)[M+H]+：520.
(實施例5)4-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)吡啶甲酸醯胺之合成：
於參考例11之化合物(30mg，0.06mmol)之四氫呋喃/甲醇溶液中，添加1.0N之氫氧化鈉水溶液，於室溫攪拌一晚。於反應混合物中添加1.0N之鹽酸，並將pH作成5以下，以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。於獲得的粗生成物及六氟磷酸2-(7-吖-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子(10mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液中，添加三乙基胺(5.2mg)，並於室溫攪拌30分鐘。添加過量氨水，接著攪拌30分鐘。於反應溶液中添加1.0N之鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.29)純化，獲得呈白色固體之目的化合物(10mg，35%)(以下，實施例5之化合物)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.86(3H,s),4.50(2H,d,J=4.0Hz),5.30(2H,s),6.79(1H,d,J=8.0Hz),6.92-7.00(3H,m),7.24(1H,t,J=8.0Hz),7.33(1H,d,J=8.0Hz),7.69(1H,d,J=4.0Hz),8.09(1H,m),8.18(1H, s),8.57(1H,d,J=8.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：491.
(參考例12)1-(2-羥基苄基)-3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲之合成：
按照與參考例1同樣的方法，自2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺(310mg)，獲得呈無色泡狀物質之標題化合物(50mg)(以下，參考例12之化合物)。(己烷：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.30)
MS(ESI)[M+H]+：341.
(實施例6)1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(3-吡啶-基甲氧基)苄基)脲之合成：
按照與實施例1同樣的方法，自參考例12之化合物(100mg)與3-(溴甲基)吡啶氫溴酸鹽(106mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(55mg)(以下，實施例6之化合物)。(己烷：乙酸乙酯=1：4，Rf=0.28)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.34(3H,s),4.34(2H,d,J=4.0Hz),4.58-4.71(2H,m),4.96(1H,t,J=4.0Hz),5.38-5.44(1H,m),6.76(1H,d,J=8.0Hz),6.93(1H,d,J=8.0Hz),7.12-7.24(3H,m),7.32(1H,dd,J=8.0,4.0Hz), 7.40-7.51(5H,m),7.63(1H,d,J=8.0Hz),8.01(1H,s),8.29(1H,s),8.54(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：432.
(實施例7)4-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯之合成：
按照與實施例1同樣的方法，自參考例10之化合物(100mg)與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(70.7mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(72mg)(以下，實施例7之化合物)。(己烷：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.61)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：3.82(3H,s),3.92(3H,s),4.53(2H,d,J=8.0Hz),5.08(1H,t,J=4.0Hz),5.19(2H,s),6.74-6.99(3H,m),6.92(1H,d,J=8.0Hz),6.97(1H,t,J=8.0Hz),7.37(1H,d,J=8.0Hz),7.50(2H,d,J=8.0Hz),8.05(2H,d,J=8.0Hz),8.14(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：505.
(實施例8)4-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸之合成：
於實施例7之化合物(60mg，0.12mmol)之四氫映喃/甲醇溶液中，添加1.0N之氫氧化鈉水溶液，並於室溫攪 拌一晚。於反應混合物中添加1.0N之鹽酸並將pH作成5以下，以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.48)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(18mg，31%))(以下，實施例8之化合物)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.86(3H,s),4.36(2H,d,J=8.0Hz),5.27(2H,s),6.84(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),6.94(1H,t,J=4.0Hz),7.02-7.07(2H,m),7.22-7.28(2H,m),7.34(1H,t,J=8.0Hz),7.94(2H,d,J=8.0Hz),8.21(1H,s),8.35(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：491.
(參考例13)3-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯之合成：
按照與實施例1同樣的方法，自參考例10之化合物(100mg)與3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(70.7mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(92mg)(以下，參考例13之化合物)。(己烷：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.58)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：3.80(3H,s),3.91(3H,s),4.52(2H,d,J=8.0Hz),5.13(1H,t,J=4.0Hz),5.18(2H,s),6.73-6.79(2H,m),6.87(1H,br),6.93-6.99(2H,m),7.38(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.47(1H,t,J=8.0Hz), 7.64(2H,d,J=8.0Hz),8.00(2H,d,J=8.0Hz),8.11(1H,s),8.15(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：505.
(實施例9)3-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸之合成：
按照與實施例8同樣的方法，自參考例13之化合物(92mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(62mg)(以下，實施例9之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.45)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.86(3H,s),4.34(2H,d,J=4.0Hz),5.26(2H,s),6.84(1H,d,J=8.0Hz),6.95(1H,t,J=8.0Hz),7.02(1H,d,J=12.0Hz),7.08(1H,d,J=8.0Hz),7.22-7.27(3H,m),7.36(1H,br),7.48-7.52(1H,m),7.74(1H,br),7.89(1H,d,J=8.0Hz),8.06(1H,s),8.19(1H,d,J=4.0Hz),8.36(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：491.
(參考例14)2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苄醛之合成：
按照與參考例4同樣的方法，自2-甲氧基-5-(三氟甲基)苄醛(3.0g)，獲得標題化合物(3.2g)(以下，參考例14之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：4.15(3H,s),8.33(2H,d,J=2.2Hz),8.35(2H,d,J=2.4Hz),10.43(1H,s).
(參考例15)(2-甲氧基-3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇之合成：
按照與參考例5同樣的方法，自參考例14之化合物(2.0g)，獲得標題化合物(1.9g)(以下，參考例15之化合物)。(己烷：乙酸乙酯=3：1，Rf=0.28)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：2.01(1H,t,J=5.9Hz),3.98(3H,s),4.87(2H,d,J=5.9Hz),8.01(1H,d,J=1.8Hz),8.06(1H,d,J=1.8Hz).
(參考例16)(3-胺基-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇之合成：
按照與參考例6同樣的方法，自參考例15之化合物(1.0g)，獲得標題化合物(0.84g)(以下，參考例16之化合物)。(己烷：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.32)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.96(1H,s),3.83(3H,s),3.97(2H,s),4.74(2H,s),6.95(1H,d,J=1.4Hz),7.04(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：222.
(參考例17)(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
按照與參考例7同樣的方法，自參考例16之化合物(0.84g)，獲得標題化合物(1.2g)(以下，參考例17之化合物)。(己烷：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.43)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：1.90(1H,t,J=6.1Hz),3.89(3H,s),4.80(2H,d,J=5.9Hz),4.87(2H,s),7.43(1H,s),7.46(1H,d,J=1.4Hz),8.37(1H,s).
(實施例10)4-((2-((3-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯之合成：
將參考例17之化合物(30mg，0.08mmol)、4-((2-(胺基甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(21mg)、二異丙基乙基胺(0.02ml)之乙腈(10mL)溶液，使用微波反應裝置於150℃攪拌30分鐘後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：2，Rf=0.71)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(31mg，75%)(以下，實施例10之化合物)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.70(3H,s),3.84(3H,s),4.39(2H,d,J=4.0Hz),4.59(2H,d,J=4.0Hz),5.28(2H, s),5.35(1H,t,J=4.0Hz),6.96(1H,t,J=8.0Hz),7.07(2H,d,J=8.0Hz),7.24-7.35(4H,m),7.64(1H,d,J=8.0Hz),7.95(2H,d,J=8.0Hz),8.43(1H,s),8.52(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：519.
(實施例11)4-((2-((3-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)苯甲酸之合成：
按照與實施例8同樣的方法，自實施例10之化合物(20mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(17mg)(以下，實施例11之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.41)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.71(3H,s),4.38(2H,d,J=4.0Hz),4.59(2H,s),5.28(2H,s),6.96(1H,t,J=8.0Hz),7.07(2H,d,J=8.0Hz),7.22-7.36(4H,m),7.60(2H,d,J=8.0Hz),7.95(2H,d,J=4.0Hz),8.45(1H,s),8.52(1H,d).
MS(ESI)[M+H]+：505.
(實施例12)4-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺之合成：
於實施例8之化合物(20mg，0.04mmol)與六氟磷酸2-(7-吖-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子 (23mg，0.06mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液中，添加二異丙基乙基胺(5.3mg，0.04mmol)，並於室溫攪拌30分鐘。添加過量氨水，接著攪拌30分鐘。於反應溶液中，添加1.0N之鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.42)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(18mg，90%)(以下，實施例12之化合物)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.86(3H,s),4.35(2H,d,J=4.0Hz),5.24(2H,s),6.85(1H,d,J=8.0Hz),6.94(1H,t,J=8.0Hz),7.02-7.06(2H,m),7.22-7.27(2H,m),7.30-7.40(2H,m),7.56(2H,d,J=8.0Hz),7.88(2H,d,J=8.0Hz),7.96(1H,br),8.21(1H,d,J=4.0Hz),8.36(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：490.
(實施例13)4-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)-N-甲基苄醯胺之合成：
於實施例8之化合物(12mg，0.04mmol)及六氟磷酸2-(7-吖-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子(14mg，0.04mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液中，添加三乙基胺(5.2mg，0.04mmol)，並於室溫攪拌30分鐘。添加過量之二甲基胺之40%甲醇溶液，接著攪拌30分鐘。於反應溶液中，添加水與1.0N之鹽酸，並以乙酸乙酯萃取 。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：4，Rf=0.52)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(7.2mg，58%)(以下，實施例13之化合物)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：2.77(3H,d,J=8.0Hz),3.86(3H,s),4.35(2H,d,J=4.0Hz),5.24(2H,s),6.85(1H,d,J=8.0Hz),6.94(1H,t,J=8.0Hz),7.02-7.06(2H,m),7.22-7.27(2H,m),7.34(1H,t,J=4.0Hz),7.57(2H,d,J=8.0Hz),7.83(2H,d,J=8.0Hz),8.21(1H,d,J=4.0Hz),8.35(1H,s),8.40-8.50(1H,m).
MS(ESI)[M+H]+：504.
(實施例14)4-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)-N,N-二甲基苄醯胺之合成：
按照與實施例13同樣的方法，自實施例8之化合物(20mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(17mg)(以下，實施例14之化合物)。(氯仿：甲醇=20：1，Rf=0.82)
1H-NMR(MeOH-d4,400MHz)δ：2.80(3H,d,J=8.0Hz),2.96(3H,s),3.08(3H,s),3.87(3H,s),4.44(2H,s),5.21(2H,s),6.80(1H,d,J=8.0Hz),6.90-6.97(2H,m),7.02(1H,d,J=8.0Hz),7.23(1H,t,J=4.0Hz),7.30(2H,d,J=8.0Hz),7.57(2H,d,J=12.0Hz),8.11(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：518.
(實施例15)N-(2-(二乙基胺基)乙基)-4-((2-((3-(2甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺之合成：
按照與實施例13同樣的方法，自實施例8之化合物(20mg)，獲得呈泡狀物質之標題化合物(17mg)(以下，實施例15之化合物)。(胺基矽膠，氯仿：甲醇=20：1，Rf=0.75)
1H-NMR(MeOH-d4,400MHz)δ：0.99(6H,t,J=8.0Hz),2.52-2.63(6H,m),3.39(2H,t,J=8.0Hz),3.77(3H,s),4.36(2H,s),5.14(2H,s),6.70(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),6.82-6.86(2H,m),6.91(1H,d,J=8.0Hz),7.13(1H,t,J=4.0Hz),7.21(2H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.48(2H,d,J=8.0Hz),7.71(2H,d,J=8.0Hz),8.00(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：589.
(實施例16)N-(2-(二甲基胺基)乙基)-4-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺之合成：
按照與實施例13同樣的方法，自實施例8之化合物(20mg)，獲得呈泡狀物質之標題化合物(17mg)(以下，實 施例16之化合物)。(胺基矽膠，氯仿：甲醇=20：1，Rf=0.68)
1H-NMR(MeOH-d4,400MHz)δ：2.31(6H,s),2.57(2H,t,J=8.0Hz),3.51(2H,t,J=8.0Hz),3.87(3H,s),4.45(2H,s),5.23(2H,s),6.78(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),6.91-6.96(2H,m),7.01(1H,d,J=8.0Hz),7.22(1H,t,J=4.0Hz),7.30(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.58(2H,d,J=8.0Hz),7.82(2H,d,J=8.0Hz),8.09(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：561.
(參考例18)(2-(4-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺)乙基)(甲基)胺基甲酸三級丁酯之合成：
按照與實施例5同樣的方法，自實施例8之化合物(50mg)，獲得呈泡狀物質之標題化合物(32mg)(以下，參考例18之化合物)。(氯仿：甲醇=20：1，Rf=0.70)
MS(ESI)[M+H]+：647.
(實施例17)4-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)N-(2-(甲基胺基)乙基)苄醯胺之合成：
於參考例18之化合物(15mg，0.02mmol)之甲醇溶液 中，添加4.0N之氯化氫-二烷溶液，並於室溫靜置一小時。將反應混合物濃縮後，作成鹼性條件，使用含甲醇的氯仿(氯仿：甲醇=95：5，v/v)來萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(胺基矽膠，氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.52)純化，獲得呈油狀物質之標題化合物(8.2mg)(以下，實施例17之化合物)。
1H-NMR(MeOH-d4,400MHz)δ：2.41(3H,s),2.78(2H,br),3.51(2H,br),3.87(3H,s),4.45(2H,s),5.23(2H,s),6.80(1H,d,J=8.0Hz),6.91-6.96(2H,m),7.01(1H,d,J=8.0Hz),7.22(1H,t,J=4.0Hz),7.30(1H,d,J=8.0Hz),7.58(2H,d,J=8.0Hz),7.82(2H,d,J=8.0Hz),8.09(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：547.
(參考例19)(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
按照與參考例7同樣的方法，自2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(5.0g)，獲得標題化合物(7.8g)(以下，參考例19之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：3.97(3H,s),4.86(2H,s),6.95(1H,d,J=8.5Hz),7.33(1H,dd,J=8.9,1.8Hz),7.52(1H,s),8.42(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：366.
(實施例18)4-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例19之化合物(30mg)與4-((2-(胺基甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺鹽酸鹽(23mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(21mg)(以下，實施例18之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.32)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.92(3H,s),4.37(2H,d,J=4.0Hz),5.25(2H,s),6.94(1H,t,J=8.0Hz),7.06(1H,d,J=8.0Hz),7.14(2H,d,J=8.0Hz),7.22-7.27(3H,m),7.33-7.40(2H,m),7.56(2H,d,J=8.0Hz),7.88(2H,d,J=8.0Hz),7.97(1H,br),8.36(1H,s),8.54(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：474.
(實施例19)4-((2-((3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自(3-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(30mg)與4-((2-(胺基甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺鹽酸鹽(23mg)，獲得呈白色固體之標題 化合物(23mg)(以下，實施例19之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.49)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：4.37(2H,d,J=4.0Hz),5.25(2H,s),6.62(1H,t,J=4.0Hz),6.94(1H,t,J=8.0Hz),7.05(1H,d,J=8.0Hz),7.21-7.27(3H,m),7.37(1H,br),7.43-7.51(2H,m),7.57(2H,d,J=8.0Hz),7.89(2H,d,J=8.0Hz),7.98(1H,br).
MS(ESI)[M+H]+：444.
(實施例20)4-((2-((3-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例17之化合物(30mg)與4-((2-(胺基甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺鹽酸鹽(19mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(21mg)(以下，實施例20之化合物)。(己烷：乙酸乙酯=1：4，Rf=0.27)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.72(3H,s),4.36(2H,d,J=8.0Hz),4.59(2H,d,J=8.0Hz),5.25(2H,s),5.34(1H,t,J=4.0Hz),6.95(1H,t,J=8.0Hz),7.06(2H,d,J=8.0Hz),7.22-7.36(5H,m),7.56(2H,d,J=8.0Hz),7.88(2H,d,J=8.0Hz),8.46(1H,s),8.52(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：504.
(實施例21)3-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例19之化合物(30mg)與3-((2-(胺基甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺鹽酸鹽(21mg)，獲得呈泡狀物質之標題化合物(21mg)(以下，實施例21之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.53)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.91(3H,s),4.35(2H,d,J=4.0Hz),5.22(2H,s),6.95(1H,t,J=8.0Hz),7.09(1H,d,J=12.0Hz),7.13(1H,d,J=8.0Hz),7.22-7.27(3H,m),7.34(1H,t,J=8.0Hz),7.40-7.52(2H,m),8.39(1H,s),8.53(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：474.
(實施例22)3-((2-((3-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例17之化合物(30mg)與3-((2-(胺基甲基)苯氧基)甲基)苄醯胺鹽酸鹽(19mg)，獲得呈泡狀物質之標題化合物(19mg)(以下，實施例22之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.50)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.71(3H,s),4.36(2H,d,J=8.0Hz),4.59(2H,d,J=8.0Hz),5.23(2H,s),5.35(1H,t,J=4.0Hz),6.96(1H,t,J=8.0Hz),7.08(1H,d,J=8.0Hz), 7.22-7.30(3H,m),7.40-7.50(3H,m),7.66(2H,d,J=8.0Hz),7.82(2H,d,J=8.0Hz),7.998.10(2H,m),8.45(1H,s),8.51(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：504.
(實施例23)1-(2-甲氧基-5-五氟硫烷基苯基)-3-(2-(吡啶-4-基氧基)苄基)脲鹽酸鹽之合成：
於參考例1之化合物(815mg，2.05mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(3.0mL)中，冰冷下添加氫化鈉(礦物油中55重量%，98mg，2.3mmol)，並於室溫攪拌15分鐘。再度，冰冷，添加2-氯-4-硝基吡啶(389mg，2.45mmol)，並於室溫攪拌2小時。添加飽和氯化銨水溶液而停止反應後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。於獲得的粗生成物中添加二乙基醚，藉由過濾回收析出的白色固體(510mg，49%)。將獲得的中間體溶於甲醇(5.0mL)，添加10重量%鈀-碳(50重量%含水，50mg)，於氫氣環境下，於室溫攪拌一晚。將反應混合物以矽藻土(註冊商標)過濾，將濾液減壓濃縮。於獲得的殘渣中添加二乙基醚，藉由過濾將析出的固體回收，使其乾燥，藉此獲得呈白色固體之標題化合物(490mg，quant)(以下，實施例23之化合物)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)：3.92(3H,s),4.25(2H,d,J=4.0Hz),7.12(2H,d,J=8.0Hz), 7.25-7.35(3H,m),7.39-7.49(4H,m),7.55(1H,d,J=8.0Hz),8.22(1H,brs),8.65(1H,brs),8.70(2H,brs).
MS(ESI)[M+H]+：476.
(參考例20)1-(2-((2-氯嘧啶-4-基)氧基)苄基)-3-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)脲之合成：
冰冷下，於參考例1之化合物(5.0g，12.6mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中添加氫化鈉(礦物油中55重量%，602mg，13.8mmol)，並於室溫攪拌15分鐘。接著，添加2,4-二氯嘧啶(2.24g，15.1mmol)。於室溫攪拌2小時後，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，添加二乙基醚，於室溫攪拌一晚。藉由過濾回收析出的白色固體，獲得標題化合物(3.6g，56%)(以下，參考例20之化合物)。
MS(ESI)[M+H]+：511.
(實施例24)1-(2-((2-(1H-咪唑-1-基)嘧啶-4-基)氧基)苄基)-3-(2-甲氧基-5-(五氟硫烷基)苯基)脲之合成：
於60℃下，將參考例20之化合物(20mg，0.039mmol)、1H-咪唑(35mg，0.52mmol)、三乙基胺(0.077mL， 0.55mmol)之乙醇(4.0mL)溶液攪拌192小時後，將反應溶液減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=20：1，Rf=0.40)純化，獲得標題化合物(9.9mg，47%)(以下，實施例24之化合物)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ(ppm)：3.86(3H,s),4.28(2H,d,J=5.4Hz),6.97-7.08(3H,m),7.29-7.60(7H,m),8.21-8.23(2H,m),8.62-8.64(2H,m).
(實施例25)4-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苯甲酸甲酯之合成：
將參考例11之化合物(400mg，1.04mmol)、4-氟苯甲酸甲酯(208mg，1.55mmol)、碳酸鉀(326mg，2.36mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液，使用微波反應裝置於150℃攪拌30分鐘後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.49)純化，獲得獲得呈白色固體之標題化合物(19mg，3.4%)(以下，實施例25之化合物)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：3.81(3H,s),3.89(3H,s),4.45(2H,d,J=4.0Hz),4.95(1H,t,J=4.0Hz),6.73-6.79(3H,m),6.94-6.99(3H,m),7.21(1H,td,J=8.0,4.0Hz),7.32(1H,t,J=8.0Hz),7.54(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),8.00(2H,d,J=8.0Hz),8.09(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：491.
(實施例26)4-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苯甲酸之合成：
按照與實施例8同樣的方法，自實施例25之化合物(20mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(16mg)(以下，實施例26之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.34)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.86(3H,s),4.25(2H,d,J=4.0Hz),6.84(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),6.97-7.00(3H,m),7.03-7.06(2H,m),7.26(1H,td,J=8.0,4.0Hz),7.32-7.41(2H,m),7.45(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.93(2H,d,J=8.0Hz),8.15(1H,s),8.29(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：477.
(實施例27)4-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺之合成：
按照與實施例12同樣的方法，自實施例26之化合物(15mg)，獲得呈泡狀物質之標題化合物(11mg)(以下，實施例27之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，R=0.43)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：386(3H,s),4.26(2H,d,J=4.0Hz),6.85(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),6.94-7.04(3H,m),7.22-7.35(3H,m),7.42-7.45(2H,m),7.90(2H,d, J=8.0Hz),8.15(1H,s),8.33(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：476.
(參考例21)4-(2-氰基苯氧基)苯甲酸乙酯之合成：
將4-氟苯甲酸乙酯(2.0g，13.5mmol)、2-羥基苄腈(3.11g，26.0mmol)與碳酸鉀(3.48g，25.0mmol)之N-甲基-2-吡咯啶酮溶液(10mL)，於170℃加熱攪拌8小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液而將反應停止後，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.71)純化，獲得呈油狀物質之標題化合物(1.2g，33%)(以下，參考例21之化合物)。
MS(ESI)[M+H]+：268.
(參考例22)4-(2-(胺基甲基)苯氧基)苯甲酸乙酯之合成：
於參考例21之化合物(0.15g，0.56mmol)之甲醇溶液(10mL)中添加雷氏鎳(水中分散50重量%，3.0ml)，於氫氣環境下，於室溫攪拌10小時。藉由矽藻土(註冊商標)過濾而去除雷氏鎳後，減壓下濃縮。將獲得的粗生成物 以矽膠管柱層析(胺基矽膠，氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.28)純化，獲得呈油狀物質之標題化合物(0.082g，54%)(以下，參考例22之化合物)。
MS(ESI)[M+H]+：272.
(參考例23)4-(2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)苯氧基)苯甲酸之合成：
將參考例21之化合物(1.5g，5.6mmol)以與參考例22同樣的條件進行催化還原，矽藻土(註冊商標)過濾後，於獲得的甲醇溶液中添加相當於一半體積的飽和碳酸氫鈉水。於其中添加二碳酸二-三級丁酯(1.35g，6.2mmol)，並於室溫攪拌一晚。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液而將反應停止後，以乙酸乙酯萃取，並以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得粗生成物(1.5g)。於獲得的粗生成物之四氫呋喃/甲醇溶液中，添加1.0N之氫氧化鈉水溶液，並於室溫攪拌一晚。以1.0N之鹽酸將pH作成5以下，並以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯溶液以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.32)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(1.41g，73%)(以下，參考例23之化合物)。
MS(ESI)[M+H]+：344.
(參考例24)4-(2-(胺基甲基)苯氧基)苯甲酸甲 酯之合成：
於參考例23之化合物(90mg)之甲醇溶液中添加4.0N之氯化氫-1,4-二烷溶液，並於室溫靜置一晚。將反應混合物減壓濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物(80mg)(以下，參考例24之化合物)。
MS(ESI)[M+H]+：258.
(參考例25)4-(2-(胺基甲基)苯氧基)苄醯胺鹽酸鹽之合成：
於參考例23之化合物(0.2g，0.58mmol)與六氟磷酸2-(7-吖-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲陽離子(244mg，0.64mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液中，添加二異丙基乙基胺(113mg)，並於室溫攪拌30分鐘。添加過量的7.0N之氨-甲醇溶液，接著攪拌30分鐘。於反應溶液中添加水與1.0N之鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.42)純化，獲得呈白色固體之中間體。於獲得的白色固體的甲醇溶液中，添加4.0N之氯化氫-1,4-二烷溶液，並於室溫靜置一晚。減壓濃縮，獲得呈白色固體之標題化合物(80mg，57%)( 以下，參考例25之化合物)。
MS(ESI)[M+H]+：243.
(實施例28)4-((2-((3-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苯甲酸之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例17之化合物(42mg)與參考例22之化合物(27mg)，取得作為中間體之乙基酯衍生物(35mg)。按照與實施例8同樣的方法，自取得的乙基酯衍生物(27mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(21mg)(以下，實施例28之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.28)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.69(3H,s),4.28(2H,d,J=4.0Hz),4.58(2H,s),5.33(1H,brs),6.99(2H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.04(1H,d,J=8.0Hz),7.25-7.29(2H,m),7.34-7.41(2H,m),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7.93(2H,dd,J=8.0,4.0Hz),8.40(1H,s),8.44(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：491.
(實施例29)4-((2-((3-(3-(羥甲基)-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺之合成：
按照與實施例12同樣的方法，自實施例28之化合物 (30mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(18mg)(以下，實施例29之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.32)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.70(3H,s),4.29(2H,d,J=4.0Hz),6.95-7.01(3H,m),7.23-7.48(6H,m),7.89(1H,s),7.91(2H,s),8.43(1H,s),8.45(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：490.
(實施例30)4-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苯甲酸之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例19之化合物(42mg)與參考例22之化合物(27mg)，取得作為中間體之乙基酯衍生物(32mg)。按照與實施例8同樣的方法，自取得的乙基酯衍生物(32mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(23mg)(以下，實施例30之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.42)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.91(3H,s),4.26(2H,d,J=8.0Hz),6.99(2H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.04(1H,d,J=8.0Hz),7.12(1H,d,J=8.0Hz),7.22-7.29(2H,m),7.34-7.47(3H,m),7.93(2H,dd,J=8.0,4.0Hz),8.32(1H,s),8.49(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：461.
(實施例31)4-((2-((3-(2-甲氧基-5-(三氟甲基 )苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺之合成：
按照與實施例13同樣的方法，自實施例30之化合物(30mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(19mg)(以下，實施例31之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.40)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.92(3H,s),4.27(2H,d,J=8.0Hz),6.96-7.00(3H,m),7.13(1H,d,J=8.0Hz),7.22-7.36(4H,m),7.40-7.45(2H,m),7.90(3H,d,J=8.0Hz),8.36(1H,s),8.49(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：460.
(實施例32)4-((2-((3-(5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自(3-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸苯酯(30mg)與參考例22之化合物(29mg)，取得乙基酯衍生物。按照與實施例8同樣的方法，自取得的乙基酯衍生物取得羧酸衍生物。按照與實施例12同樣的方法，自取得的羧酸衍生物，獲得呈白色固體之標題化合物(18mg)(以下，實施例32之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.47)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：4.28(2H,d, J=8.0Hz),6.73(1H,t,J=8.0Hz),6.96-7.00(3H,m),7.22-7.36(4H,m),7.42-7.51(3H,m),7.90(3H,d,J=8.0Hz),7.96(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：430.
(參考例26)(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
冰冷下，於1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(3.2g，5.2mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(20mL)中，添加氫化鈉(礦物油中55重量%，0.41g，7.6mmol)。室溫下攪拌30分鐘後，添加氧呾-3-醇(3.2g，43mmol)。室溫下攪拌一晚後，於反應溶液中添加水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨。將獲得的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得粗生成物。室溫下於獲得的粗生成物之甲醇溶液(20mL)中，添加10重量%鈀-碳(50重量%含水，0.10g)，於氫氣環境下，攪拌5小時。將反應混合物以矽藻土(註冊商標)過濾，將濾液減壓濃縮，獲得粗生成物。冰冷下，於獲得的粗生成物、二異丙基乙基胺(3.8mL，22mmol)之四氫呋喃溶液(30mL)中，添加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(3.3g，16mmol)。室溫下攪拌一晚後，於反應溶液中添加水，並以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以飽和氯化銨水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗淨。將獲得的有機層以無 水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的粗生成物由己烷：二乙基醚(20：1)之混合溶液作再結晶，藉由濾取析出的固體，獲得呈白色固體之標題化合物(3.8g，66%)(以下，參考例26之化合物)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)：4.83(2H,dd,J=8.3,5.1Hz),4.88(2H,s),5.05(2H,dd,J=7.7,6.7Hz),5.29-5.35(1H,m),6.49(1H,d,J=8.5Hz),7.29(1H,d,J=2.0Hz),7.46(1H,s),8.47(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：408.
(參考例27)(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
按照與參考例26同樣的方法，自1-氯-2-硝基-4-(三氟甲氧基)苯(0.5g)，獲得呈油狀物質之標題化合物(0.12g)(以下，參考例27之化合物)。另外，標題化合物之純化係藉由管柱層析來進行。(己烷：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.40)
MS(ESI)[M+H]+：424.
(實施例33)4-(2-((3-(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例25之化合物(30mg)與參考例26之化合物(20mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(21mg)(以下，實施例33之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.35)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：4.31(2H,d,J=8.0Hz),4.63-4.67(2H,m),4.98(2H,t,J=8.0Hz),5.41(1H,t,J=4.0Hz),6.76(1H,d,J=8.0Hz),6.94-7.01(3H,m),7.18(1H,d,J=8.0Hz),7.24-7.37(3H,m),7.45-7.50(2H,m),7.80-7.90(3H,m),8.29(1H,s),8.54(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：502.
(實施例34)4-(2-((3-(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲氧基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例25之化合物(40mg)與參考例27之化合物(42mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(16mg)(以下，實施例34之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.32)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：4.29(2H,d, J=8.0Hz),4.62-4.68(2H,m),4.95(2H,t,J=8.0Hz),5.33(1H,t,J=4.0Hz),6.66(1H,d,J=8.0Hz),6.80(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),6.95-7.01(3H,m),7.24-7.37(3H,m),7.47-7.50(2H,m),7.89-7.91(3H,m),8.21(1H,d,J=2.0Hz),8.24(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：518.
(參考例28)3-胺基-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯之合成：
使3-硝基-5-(三氟甲基)苯甲酸(1.0g，4.2mmol)與p-甲苯磺酸(0.05g)之甲醇溶液一邊加熱回流，一邊攪拌8小時。回到室溫後，於減壓下濃縮。使獲得的殘渣溶解於甲醇，並添加5.0重量%鈀-碳(50重量%含水，0.2g)，於氫氣環境下，於室溫攪拌3小時。將反應混合物以矽藻土(註冊商標)過濾，並將濾液減壓濃縮。將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.47)純化，獲得呈油狀物質之標題化合物(0.85g，91%)(以下，參考例28之化合物)。
MS(ESI)[M+H]+：220.
(參考例29)4-胺基-2-(三氟甲基)苯甲酸甲酯之合成：
按照與參考例28同樣的方法，自4-硝基-6-(三氟甲基 )苯甲酸(1.0g)，獲得為油狀物質之標題化合物(0.9g)(以下，參考例29之化合物)。
(己烷：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.48)
MS(ESI)[M+H]+：220.
(參考例30)(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)甲醇之合成：
於參考例28之化合物(0.4g，1.8mmol)之四氫呋喃溶液中，冰冷下，分次添加氫化鋰鋁(0.22g，5.7mmol)。使獲得的反應混合物回到室溫，並攪拌1小時。於反應混合物中添加水，將反應停止後，以乙酸乙酯萃取，並依序以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.32)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(0.32g，92%)(以下，參考例30之化合物)。
MS(ESI)[M+H]+：192.
(參考例31)(4-胺基-2-(三氟甲基)苯基)甲醇之合成：
按照與參考例30同樣的方法，自參考例29之化合物(0.4g)，獲得呈油狀物質之標題化合物(0.31g)(以下，參考例31之化合物)。
(己烷：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.49)
MS(ESI)[M+H]+：192.
(參考例32)(3-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
按照與參考例7同樣的方法，自參考例30之化合物(0.32g)，獲得呈白色固體之標題化合物(0.13g)(以下，參考例32之化合物)。
(己烷：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.51)
MS(ESI)[M+Na]+：388.
(參考例33)(4-(羥甲基)-3-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
按照與參考例32同樣的方法，自參考例31之化合物(0.13g)，獲得呈白色固體之標題化合物(0.16g)(以下，參考例33之化合物)。(己烷：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.61)
MS(ESI)[M+H]+：348.
(實施例35)4-((2-((3-(3-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例25之化合物(40mg)與參考例32之化合物(61mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(46mg)(以下，實施例35之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.27)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：4.27(2H,d,J=4.0Hz),4.51(2H,d,J=8.0Hz),5.36(1H,t,J=4.0Hz),6.68(1H,br),6.99-7.00(3H,m),7.17(1H,br),7.23(1H,t,J=8.0Hz),7.31-7.35(2H,m),7.24-7.45(2H,m),7.82(1H,s),7.90(3H,d,J=8.0Hz),9.02(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：460.
(實施例36)4-(2-((3-(4-(羥甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例25之化合物(40mg)與參考例33之化合物(61mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(42mg)(以下，實施例36之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.26)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：4.27(2H,d,J=4.0Hz),4.56(2H,d,J=4.0Hz),5.32(1H,t,J=4.0Hz),6.66(1H,br),6.96-7.00(3H,m),7.23(1H,t,J=8.0Hz),7.29-7.35(2H,m),7.43(2H,d,J=8.0Hz),7.51(2H,d,J=8.0Hz),7.58(2H,d,J=8.0Hz),7.90(4H,d,J=8.0Hz),8.94(1H,s).
MS(ESI)[M-OH]+：452.
(實施例37)4-(2-((3-(3-((4-甲基哌-1-基)甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺之合成：
於實施例35之化合物(20mg，0.04mmol)與二異丙基乙基胺(5.5mg，0.042mmol)之四氫呋喃溶液中，冰冷下，添加甲磺醯氯(5.5mg，0.048mmol)。攪拌30分鐘後，添加1-甲基哌(10mg，0.1mmol)，一邊回到室溫一邊攪拌一晚。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液而將反應停止後，以乙酸乙酯萃取，並以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(胺基矽膠，氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.52)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(5.0mg，21%)(以下，實施例37之化合物)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：2.14(3H,s),2.35(6H,bs),3.43(2H,s),4.27(2H,d,J=4.0Hz),6.66(1H,t,J=4.0Hz),6.95-7.00(3H,m),7.10(1H,br),7.23(1H,t,J=8.0Hz),7.26-7.35(2H,m),7.43(2H,br),7.82(1H,s),7.90(3H,d,J=8.0Hz),9.05(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：542.
(實施例38)4-(2-((3-(4-((4-甲基哌-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺之合成：
按照與實施例35同樣的方法，自實施例36之化合物(20mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(5.0mg)(以下，實施例38之化合物)。
(胺基矽膠，氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.48)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：2.14(3H,s),2.35(6H,br),3.49(2H,s),4.27(2H,d,J=4.0Hz),6.69(1H,t,J=4.0Hz),6.95-7.00(3H,m),7.23(1H,t,J=8.0Hz),7.26-7.35(2H,m),7.41(1H,d,J=4.0Hz),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7.50-7.56(1H,m),7.89-7.91(4H,m),8.99(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：542.
(參考例34)4-(3-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸三級丁酯之合成：
於參考例32之化合物(140mg，0.4mmol)與二異丙基乙基胺(223mg，1.7mmol)之四氫呋喃溶液中，冰冷下，添加甲磺醯氯(98mg，0.85mmol)。攪拌30分鐘後，添加N-三級丁氧基羰基-哌(200mg，1.1mmol)與碳酸鉀(98mg，0.71mmol)，並於室溫攪拌一晚。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液而停止反應後，以乙酸乙酯萃取，並以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥 後，減壓濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(胺基矽膠，己烷：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.43)純化，獲得呈泡狀物質之標題化合物(180mg，48%)(以下，參考例34之化合物)。
MS(ESI)[M+H]+：535.
(參考例35)4-(4-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)胺基)-5-(三氟甲基)苄基)哌-1-甲酸三級丁酯之合成：
按照與參考例34同樣的方法，自實施例33之化合物(140mg)，獲得呈泡狀物質之標題化合物(180mg)(以下，參考例35之化合物)。(胺基矽膠，己烷：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.43))
MS(ESI)[M+H]+：535.
(實施例39)4-(2-((3-(3-((哌-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺鹽酸鹽之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例25之化合物(15mg)與參考例34之化合物(30mg)，獲得三級丁氧基羰基保護體作為中間體(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.27)。按照與實施例17同樣的方法，自三級丁氧基羰基保護體，獲得呈油狀物質之標題化合物(15mg)(以下，實施例39之化 合物)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.43(2H,s),4.16(6H,brs),4.29(2H,d,J=4.0Hz),4.43(2H,s),6.97-7.00(3H,m),7.10-7.38(4H,m),7.45(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.60(1H,br),7.74(1H,br),7.90(2H,d,J=8.0Hz),8.02(1H,br),9.61(2H,s).
MS(ESI)[M+H]+：528.
(實施例40)4-(2-((3-(4-((哌-1-基甲基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺鹽酸鹽之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例25之化合物(15mg)與參考例35之化合物(30mg)，獲得三級丁氧基羰基保護體作為中間體(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.32)。按照與實施例17同樣的方法，自三級丁氧基羰基保護體，獲得呈油狀物質之標題化合物(13mg)(以下，實施例40之化合物)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.20-3.50(8H,m),4.05-4.39(11H,m),6.98(3H,d,J=8.0Hz),7.20-7.35(3H,m),7.44(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=8.0Hz),7.89(3H,d,J=8.0Hz),8.02(2H,br),9.61(2H,s).
MS(ESI)[M+H]+：528.
(參考例36)4-(2-硝基-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
冰冷下，於4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯(89mg，0.4mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)溶液中添加氫化鈉(礦物油中55重量%，35mg，0.65mmol)，並攪拌30分鐘後，添加1-氯-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(100mg，0.4mmol)。於室溫攪拌一晚後，於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥、濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=4：1，Rf=0.25)純化，獲得呈黃色油狀物質之標題化合物(113mg，65%)(以下，參考例36之化合物)。
MS(ESI)[M+H]+：391.
(參考例37)4-(2-胺基-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
於參考例36之化合物(200mg，0.51mmol)之甲醇溶液中，添加10重量%鈀-碳(50重量%含水，0.05g)，並於氫氣環境下，攪拌5小時。將反應混合物以矽藻土(註冊商標)過濾，將濾液減壓濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.34)純化，獲得呈油狀 物質之標題化合物(110mg，60%)(以下，參考例37之化合物)。
MS(ESI)[M-tBu]+：305.
(參考例38)(2-(((2,2,2-三氯乙氧基)羰基)胺基-4-(三氟甲基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯之合成：
按照與參考例7同樣的方法，自參考例37之化合物(109mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(0.13g)(以下，參考例38之化合物)。
(己烷：乙酸乙酯=2：1，Rf=0.40)
MS(ESI)[M-Boc]+：437.
(實施例41)4-(2-((3-(2-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例25之化合物(45mg)與參考例38之化合物(80mg)，獲得三級丁氧基羰基保護體作為中間體(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.37)。按照與實施例17同樣的方法，自三級丁氧基羰基保護體，獲得呈泡狀物質之標題化合物(23mg)(以下，實施例41之化 合物)。(胺基矽膠，氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.48)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：1.54-1.62(2H,m),1.95-1.99(2H,m),2.50-2.70(2H,m),2.73(1H,s),2.89(1H,s),3.01-3.05(2H,m),4.29(2H,d,J=4.0Hz),4.54-4.59(1H,m),6.95-7.00(3H,m),7.18-7.4(5H,m),7.47(1H,d,J=8.0Hz),7.65-7.67(1H,m),7.89-7.95(3H,m),8.02(1H,s),8.49(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：529.
(參考例39)4-(2-(胺基甲基)苯氧基)-N-甲基苄醯胺鹽酸鹽之合成：
按照與參考例25同樣的方法，自參考例23之化合物(0.2g)，獲得呈白色固體之標題化合物(80mg)(以下，參考例39之化合物)。
MS(ESI)[M+H]+：257
(實施例42)4-((2-((3-(5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)-N-甲基-苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自(3-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸苯酯(20mg)與參考例39(22mg)，獲得呈白色固 體之標題化合物(16mg)(以下，實施例42之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.52)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：2.78(3H,d,J=8.0Hz),4.28(2H,d,J=8.0Hz),6.71(1H,t,J=8.0Hz),6.98(3H,d,J=8.0Hz),7.33(1H,td,J=8.0,2.0Hz),7.42-7.51(3H,m),8.35(1H,d,J=4.0Hz),9.02(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：444.
(實施例43)4-(2-((3-(2-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)-N-甲基-苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例26之化合物(20mg)與參考例39之化合物(15mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(13mg)(以下，實施例43之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.35)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：2.76(3H,d,J=8.0Hz),4.31(2H,d,J=8.0Hz),4.63-4.67(2H,m),4.98(2H,t,J=8.0Hz),5.41(1H,t,J=4.0Hz),6.75(1H,d,J=8.0Hz),6.92-7.01(3H,m),7.16(1H,d,J=8.0Hz),7.25(1H,t,J=8.0Hz),7.37(1H,td,J=8.0,4.0Hz),7.46-7.50(2H,m),8.28(1H,s),8.36(1H,d,J=4.0Hz),8.54(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：516.
(參考例40)3-(2-氰基苯氧基)苯甲酸甲酯之合成：
將3-羥基苯甲酸甲酯(0.6g，4.1mmol)、2-氟苄腈(0.5g，4.1mmol)與碳酸鉀(0.89g，6.4mmol)之N-甲基-2-吡咯啶酮溶液，於170℃加熱攪拌8小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液而將反應停止後，以乙酸乙酯萃取，並以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(己烷：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.68)純化，獲得呈油狀物質之標題化合物(0.58g，56%)(以下，參考例40之化合物)。
MS(ESI)[M+H]+：254.
(參考例41)3-(2-(((三級丁氧基羰基)胺基)甲基)苯氧基)苯甲酸之合成：
按照與參考例23同樣的方法，自參考例40之化合物(0.58g)，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(0.28g)(以下，參考例41之化合物)。
MS(ESI)[M+H]+：343.
(參考例42)4-(2-(胺基甲基)苯氧基)苄醯胺 鹽酸鹽之合成：
按照與參考例26同樣的方法，自參考例41之化合物(0.15g)，獲得呈白色固體之標題化合物(85mg)(以下，參考例42之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.30)
MS(ESI)[M+H]+：243.
(實施例44)3-((2-((3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自(3-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸苯酯(20mg)與參考例42之化合物(22mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(16mg)(以下，實施例44之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.52)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：4.31(2H,d,J=8.0Hz),6.73(1H,t,J=8.0Hz),6.91(1H,d,J=8.0Hz),7.13(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.18-7.25(2H,m),7.30(1H,td,J=8.0,2.0Hz),7.41-7.51(6H,m),7.65(1H,d,J=8.0Hz),7.96(1H,s),8.02(1H,s),9.03(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：430.
(實施例45)3-(2-((3-(3-(氧呾-3-基氧基)-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例26之化合物(20mg)與參考例42之化合物(15mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(13mg)(以下，實施例45之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.42)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：4.35(2H,d,J=8.0Hz),4.58-4.71(2H,m),4.96(2H,t,J=8.0Hz),5.41(1H,t,J=4.0Hz),6.76(1H,d,J=8.0Hz),6.93(1H,d,J=8.0Hz),7.12-7.24(3H,m),7.33(1H,td,J=8.0,2.0Hz),7.44-7.10(5H,m),7.63(1H,d,J=8.0Hz),8.01(1H,s),8.29(1H,s),8.54(1H,d,J=4.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：502
(參考例43)(5-氯-2-(三氟甲基)苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
按照與參考例37同樣的方法，自1-乙氧基-2-硝基-4-(三氟甲基)苯(0.139g)取得中間體。按照與參考例7同樣的方法，自獲得的粗生成物，獲得呈白色固體之標題化合物(0.14g)(以下，參考例43之化合物)。(己烷：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.63)
MS(ESI)[M+H]+：381.
(實施例46)4-((2-((3-(2-乙氧基-5-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例25之化合物(31mg)與參考例43之化合物(40mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(28mg)(以下，實施例46之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.36)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：1.41(3H,t,J=8.0Hz),4.18(2H,q,J=8.0Hz),4.27(2H,d,J=8.0Hz),6.94-7.00(3H,m),7.11(1H,d,J=8.0Hz),7.20-7.39(4H,m),7.47(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.56(1H,t,J=8.0Hz),7.90(3H,d,J=8.0Hz),8.16(1H,s),8.50(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：474.
(參考例44)6-(2-氰基苯氧基)菸鹼酸乙酯之合成：
按照與參考例21同樣的方法，自4-氯菸鹼酸乙酯(224mg)，獲得呈油狀物質之標題化合物(200mg)(以下，參考例44之化合物)。
MS(ESI)[M+H]+：269.
(參考例45)6-(2-(胺基甲基)苯氧基)菸鹼酸乙 酯之合成：
按照與參考例22同樣的方法，自參考例44之化合物(0.8g)，獲得呈油狀物質之標題化合物(110mg)(以下，參考例45之化合物)。(胺基矽膠，氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.12)
MS(ESI)[M+H]+：273.
(實施例47)6-(2-((3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)菸鹼醯胺之合成：
於參考例45之化合物(80mg，0.29mmol)及二異丙基乙基胺(50mg，0.38mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液中，添加1-三氟甲基-3-異氰酸酯苯(55mg，0.29mmol)，並於室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液而停止反應後，以乙酸乙酯萃取，並以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.42)純化，獲得乙基酯體作為中間體(50mg，52%)。按照與實施例8及13同樣的方法，自獲得的中間體，獲得呈白色固體之標題化合物(21mg，32%)(以下，實施例47之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.31)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：4.20(2H,d, J=8.0Hz),6.64(1H,t,J=4.0Hz),7.08-7.14(2H,m),7.22(1H,d,J=8.0Hz),7.27(1H,td,J=8.0,2.0Hz),7.34(1H,td,J=8.0,2.0Hz),7.42-7.48(4H,m)7.95(1H,s),8.03(1H,br),8.27(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),8.61(1H,d,J=2.0Hz),8.99(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：431.
(實施例48)N-甲基-6-(2-((3-(3-(三氟甲基)苯基)脲基)甲基)苯氧基)菸鹼醯胺之合成：
按照與實施例47同樣的方法，自參考例45之化合物(80mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(16mg)(以下，實施例48之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.42)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：2.78(3H,d,J=8.0Hz),4.20(2H,d,J=8.0Hz),6.62(1H,t,J=4.0Hz),7.08-7.14(2H,m),7.22(1H,d,J=8.0Hz),7.27(1H,td,J=8.0,2.0Hz),7.34(1H,td,J=8.0,2.0Hz),7.42-7.48(4H,m)7.94(1H,s),8.23(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),8.49(1H,d,J=8.0Hz),8.56(1H,d,J=4.0Hz),8.98(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：445.
(參考例46)(5-氯-2-甲氧基苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
按照與參考例7同樣的方法，自5-氯-2-甲氧基苯胺(120mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(203mg)(以下，參考例46之化合物)。(己烷：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.58)
MS(ESI)[M+H]+：333.
(參考例47)(5-氯-2-乙氧基苯基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯之合成：
按照與參考例7同樣的方法，自5-氯-2-乙氧基苯胺(160mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(0.15g)(以下，參考例47之化合物)。(己烷：乙酸乙酯=1：1，Rf=0.61)
MS(ESI)[M+H]+：348.
(實施例49)4-(2-((3-(3-氯苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺之合成：
於參考例25之化合物(24mg)及二異丙基乙基胺(20mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液中，添加1-氯-3-異氰酸酯苯(0.012ml)，並於室溫攪拌3小時。於反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液而將反應停止後，以乙酸乙酯萃取，並以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後 ，減壓濃縮，將獲得的粗生成物以矽膠管柱層析(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.30)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(0.015g，39%)(以下，實施例49之化合物)。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：4.27(2H,d,J=8.0Hz),6.67(1H,d,J=8.0Hz),6.92-7.00(4H,m),7.17(1H,d,J=8.0Hz),7.23(2H,t,J=8.0Hz),7.31-7.34(2H,m),7.43(1H,d,J=8.0Hz),7.66(1H,t,J=4.0Hz),7.90(3H,d,J=8.0Hz),8.86(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：396.
(實施例50)4-((2-((3-(5-氯-2-甲氧基苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例25之化合物(17mg)與參考例46之化合物(20mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(11mg)(以下，實施例50之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.36)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：3.83(3H,s),4.25(2H,d,J=8.0Hz),6.90(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),6.95-7.00(4H,m),7.22-7.45(5H,m),7.90(3H,d,J=8.0Hz),8.17(1H,d,J=2.0Hz),8.25(1H,s).
MS(ESI)[M+H]+：426.
(實施例51)4-((2-((3-(5-氯-2-乙氧基苯基)脲基)甲基)苯氧基)苄醯胺之合成：
按照與實施例10同樣的方法，自參考例25之化合物(33mg)與參考例47之化合物(40mg)，獲得呈白色固體之標題化合物(31mg)(以下，實施例51之化合物)。(氯仿：甲醇=10：1，Rf=0.40)
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ：1.37(3H,t,J=8.0Hz),4.08(2H,q,J=8.0Hz),4.27(2H,d,J=8.0Hz),6.87(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),6.94-7.00(4H,m),7.23-7.36(3H,m),7.46(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.52(1H,t,J=8.0Hz),7.90(3H,d,J=8.0Hz),8.05(1H,s),8.18(1H,d,J=2.0Hz).
MS(ESI)[M+H]+：440.
(實施例52)DDR1抑制活性評價：
使用HTRF(註冊商標)KinEASE-TK kit(Cisbio Bioassays公司)，來評價實施例1~51之化合物的DDR1抑制活性。
被驗物質係溶解於二甲基亞碸(以下，DMSO)後，使用於以下之評價。又，被驗物質及各試藥係以激酶緩衝液(Kinase buffer)(Cisbio Bioassays公司)稀釋而使用，該激酶緩衝液係以MgCl2成為5mmol/L、MnCl2成為0.5mmol/L、DTT成為0.25mmol/L、補助的酵素緩衝液(Supplemental Enzyme buffer)(Cisbio Bioassays公司)成為50nmol/L的方式而添加、調製。於384孔黑色盤(Corning公司)中，添加被驗物質(最終DMSO濃度1%)、 DDR1細胞內結構域(最終濃度5ng/μL)(Carna Biosciences公司)、作為磷酸供給體的ATP(最終濃度25μmol/L)(SIGMA公司)及作為基質的TK受質-生物素(TK Substrate-biotin)(最終濃度1000nmol/L)(Cisbio Bioassays公司)，於室溫使其反應1小時。反應結束後，添加TK抗體-穴狀化合物(TK antibody-cryptate)(Cisbio Bioassays公司)及鏈黴抗生物素蛋白-XL665(streptavidin-XL665)(Cisbio Bioassays公司)，於室溫使其反應1小時。另外，準備被驗物質未添加之孔、及DDR1細胞內結構域未添加且被驗物質未添加之孔。
使用Multilabel Counter(Envision，PerkinElmer公司)，測定各孔之螢光強度(激發波長320nm，測定波長665nm及620nm)，算出比率(665nm之螢光強度/620nm之螢光強度)。藉由下式算出被驗物質之各濃度的抑制率(%)。
抑制率(%)=([被驗物質未添加之比率]-[被驗物質之比率])/([被驗物質未添加之比率]-[DDR1細胞內結構域未添加且被驗物質未添加之比率])×100
將算出的抑制率使用Prism 5.04(GraphPad Software,Inc)回歸成S形劑量-反應(sigmoidal dose-response)，算出被驗物質之IC50值。
將各被驗物質的IC50值示於表2。如由表2之結果所明示，本發明之尿素衍生物(I)或其藥理學上可容許的鹽係顯示具有高的DDR1抑制活性。
[產業上之可利用性]
本發明之尿素衍生物(I)及其藥理學上可容許的鹽由於具有高的DDR1抑制活性，可利用作為DDR1之抑制劑。

Claims (4)

  1. 一種以下之通式(I)所示的尿素衍生物或其藥理學上可容許的鹽， [式中，m表示0或1，R1表示鹵素原子、三氟甲基、三氟甲氧基或五氟硫烷基(pentafluorosulfanyl)，R2表示氫原子、或者1個氫原子經羥基、哌基或4-甲基哌基取代的甲基，R3表示氫原子或R5O-，R4表示可經取代的下列基團：苯基、吡啶基或嘧啶基，R5表示碳數1~3之烷基、3-氧呾基或4-哌啶基(惟，m為0，R1為鹵素原子、三氟甲基或三氟甲氧基，且R4為可經取代的吡啶基的情形除外)]。
  2. 如請求項1之尿素衍生物或其藥理學上可容許的鹽，其中R4為3-或4-胺甲醯基苯基、4-N-甲基胺甲醯基苯基、4-吡啶基或者2-(1H-咪唑基)-4-嘧啶基。
  3. 如請求項1或2之尿素衍生物或其藥理學上可容許的鹽，其中m為0。
  4. 一種盤狀結構域受體1(discoidin domain receptor 1)之抑制劑，其含有如請求項1至3中任一項之尿素衍生物或其藥理學上可容許的鹽作為有效成分。
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