KR101659624B1

KR101659624B1 - γ―투야플리신의 제조방법

Info

Publication number: KR101659624B1
Application number: KR1020100033584A
Authority: KR
Inventors: 츠요시 도미야마; 히로시 도미야마; 마사유키 요코타
Original assignee: 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2009-04-16
Filing date: 2010-04-13
Publication date: 2016-09-26
Also published as: JP2010248137A; CN101863751B; KR20100114833A; CN101863751A; JP5193118B2

Abstract

본 발명은 (1) N,N-디메틸포름아미드용매 중에서, 시클로펜타디엔과 나트륨아미드를 반응시켜서 나트륨 시클로펜타디에닐리드를 조제하고, 이 나트륨 시클로펜타디에닐리드에 이소프로필화제를 반응시켜서 이소프로필시클로펜타디엔의 혼합물을 얻는 제1공정, (2) 상기 이소프로필시클로펜타디엔의 혼합물에 디클로로케텐을 반응시켜서, 7,7-디클로로비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-6-온 유도체의 혼합물을 얻는 제2공정, (3) 상기 7,7-디클로로비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-6-온 유도체의 혼합물을 염기성 조건하에서 가용매분해하고, 얻어지는 조생성물로부터 정석에 의해 γ―투야플리신을 분리하는 제3공정으로 되는 γ―투야플리신의 제조방법에 관한 것이다. 이 방법에 의하면, 의약의 중간체로서 유용한 γ―투야플리신을, 저렴하고 또한 간편하게, 수율 좋게 얻을 수 있다.

Description

γ―투야플리신의 제조방법{Method for preparation of γ-thujaplicin}

본 발명은 의약의 중간체로서 유용한 γ―투야플리신의 제조방법에 관한 것이다.

γ―투야플리신[5-이소프로필트로폴론]은, 아오모리 노송나무의 잎이나 대만 노송나무의 정유(精油) 중에 포함되는 천연물로, 항균·항곰팡이 작용을 갖는 트로폴론 유연체(類緣體)이다. 또한, 항궤양제인 에구알렌나트륨의 제조 중간체이다. 이 γ―투야플리신의 제조방법에 관해서는, 다음에 나타내는 바와 같은 제조방법이 보고되어 있다. 즉,

(1) 빙초산 중, 2-클로로-5-이소프로필트로폰을 인산과 함꼐 환류하여 γ―투야플리신을 합성하는 방법이 보고되어 있다(비특허문헌 1). 또한, 이 2-클로로-5-이소프로필트로폰을, 4-이소프로필아니솔을 출발원료로 하여 합성하는 방법이 제안되어 있다(특허문헌 1). 이 방법은, 다단계(5공정)이며, 초저온반응을 포함하고 있다. 또한, 위험한 시약을 사용하기 때문에, 조작적으로 위험을 수반한다. 또한, 4-이소프로필아니솔이 고가이다.

(2) 시클로펜타디엔과 그리냐르 시약(에틸마그네슘 브로마이드)을 테트라히드로푸란용매 중, 용매 환류온도에서 반응시킨 후, 이소프로필토실레이트를 반응시켜서 이소프로필시클로펜타디엔을 얻는다. 이 이소프로필시클로펜타디엔에 디클로로케텐을 부가반응시킨 후 염기성 조건하에서 가용매분해하고, 이 조(粗)가용매분해 생성물을 산성으로 하여 트로폴론화합물을 석출시킨다. 이 석출된 트로폴론화합물을 칼럼크로마토그래피에 의해 γ―투야플리신과 그의 이성체인 β―투야플리신을 분리하여, γ―투야플리신을 얻는 방법이 보고되어 있다(비특허문헌 2). 칼럼크로마토그래피를 공업적으로 실시하는데 있어서는, 생산성 및 생산 비용에 문제가 발생한다. 예를 들면, 대량의 용매를 사용하거나, 흡착제의 재생, 처리 등 번잡한 조작이 필요해지는 등, 정제 비용이 비싸져, 공업적으로는 바람직하지 못하다.

(3) 히노키티올(β―투야플리신)의 제조방법으로서, 시클로펜타디엔과 알칼리금속으로부터 시클로펜타디에닐 금속을 조제하는 공정, 그 시클로펜타디에닐 금속과 이소프로필화제를 반응시켜서, 이소프로필시클로펜타디엔을 취득하는 공정, 그 이소프로필시클로펜타디엔 중의 5-이소프로필시클로펜타디엔을 1-이소프로필시클로펜타디엔으로 선택적으로 이성화(異性化)하는 공정, 그 1-이소프로필시클로펜타디엔과 디할로케텐을 반응시켜서 케텐 부가체를 얻는 공정, 그 케텐 부가체를 분해하는 공정으로 되는 히노키티올의 제조방법이 제안되어 있다(특허문헌 2).

(4) 치환 또는 비치환의 시클로펜타디엔과 디클로로케텐을 부가반응시켜서, 7,7-디클로로비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-온 화합물을 얻고, 이것을 염기의 존재하 분해하여 트로폴론화합물을 제조할 때, 상기 화합물을 염기의 존재하 분해하기 전에 감압 증류 정제하는 공정, 및 염기의 존재하 분해하여 얻은 조(粗)트로폴론화합물을 증류와 정석(晶析)에 의해 정제하는 공정을 행하여 트로폴론화합물, 특히 β―투야플리신을 제조하는 방법이 제안되어 있다(특허문헌 3). 또한, 시클로펜타디엔류와 디클로로케텐을 반응하여 얻은 디클로로케텐 부가체를 가용매분해하여 얻어진 조트로폴론화합물을, 특정 용해도 파라미터의 용매를 사용하여 정석하는 조트로폴론화합물의 정제방법이 제안되어 있다(특허문헌 4).

상기 (2)~(4)의 제조방법에서 보는 바와 같이, γ―투야플리신이 속하는 트로폴론화합물의 제조에서는, 종래, 시클로펜타디엔을 출발원료로 하고, 여기에 이소프로필화제를 반응시켜서 이소프로필시클로펜타디엔을 합성하고, 추가적으로 디클로로케텐을 반응시켜서 케텐 부가체를 합성하고, 이 케텐 부가체를 가용매분해하여 얻은 조트로폴론화합물의 혼합물을 정제하여 트로폴론화합물 혼합물로 이루며, 이 혼합물로부터 목적의 트로폴론화합물을 분리하고 있다. 그러나, 상기 이소프로필시클로펜타디엔을 얻을 때, N,N-디메틸포름아미드 중에서, 시클로펜타디엔과 나트륨아미드를 반응시켜서 나트륨 시클로펜타디에닐리드를 합성하고, 여기에 이소프로필화제를 반응시킴으로써, 이소프로필시클로펜타디엔의 평형 혼합물을 수율 좋게, 또한 재현성 좋게 얻는 방법은 알려져 있지 않다. 또한, 조트로폴론화합물을 증류나 정석에 의해 정제하는 것은 알려져 있으나, 이 조트로폴론화합물의 혼합물로부터, γ―투야플리신을 정석에 의해 분리하는 것은 알려져 있지 않다.

또한, 나트륨 시클로펜타디에닐리드의 조제법으로서는, (i) 액체 암모니아 중에서, 금속 나트륨과 시클로펜타디엔을 반응하는 방법(비특허문헌 3), (ii) 디메톡시에탄이나 디글라임 등의 유기용매 중에서, 금속 나트륨과 시클로펜타디엔을 반응하는 방법(비특허문헌 4), (iii) 테트라히드로푸란용매 중에서, 수소화나트륨과 시클로펜타디엔을 반응하는 방법(특허문헌 5) 등이 알려져 있다. 그러나, 시클로펜타디엔과 나트륨아미드를 반응시켜서 나트륨 시클로펜타디에닐리드를 얻는 것은 알려져 있지 않고, 이 반응을 N,N-디메틸포름아미드용매 중에서 행하는 것도 알려져 있지 않다.

일본국 특허공개 평3-193743호 공보 미국 특허 제6310255호 명세서 일본국 특허공개 제2001-97915호 공보 일본국 특허공개 제2002-255887호 공보 일본국 특허공개 소54-63063호 공보

Journal of Organic Chemistry, 1978년, 43권, 3621 페이지 Tetrahedron, 1971년, 27권, 4889 페이지 Izv. Vyssh. Vchebn. Zaved., Khim. Khim. Technol., 1970년, 19권, 1511 페이지 Tetrahedron, 1965년, 21권, 2313 페이지

본 발명은 상기 사정을 감안하여, γ―투야플리신을 저렴하고 또한 간편하게, 수율 좋게 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자는 예의 검토를 행한 결과, 나트륨아미드를 사용함으로써, N,N-디메틸포름아미드용매 중에서, 시클로펜타디엔으로부터 나트륨 시클로펜타디에닐리드를 원활하게 조제할 수 있는 것을 발견하고, 또한 이 방법으로 조제한 나트륨 시클로펜타디에닐리드에 이소프로필화제를 반응시켜서, 수율 좋게 또한 재현성 좋게 이소프로필시클로펜타디엔 혼합물을 얻을 수 있으며, 또한 이 혼합물을 사용하여 제조한 조생성물로부터 정석 조작에 의해 고순도의 γ―투야플리신을 분리할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 다음의 (1)~(3)의 공정:

(1) N,N-디메틸포름아미드용매 중에서, 시클로펜타디엔과 나트륨아미드를 반응시켜서 나트륨 시클로펜타디에닐리드를 조제하고, 이 나트륨 시클로펜타디에닐리드에 이소프로필화제를 반응시켜서 이소프로필시클로펜타디엔의 혼합물을 얻는 제1공정,

(2) 상기 이소프로필시클로펜타디엔의 혼합물에 디클로로케텐을 반응시켜서, 7,7-디클로로비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-6-온 유도체의 혼합물을 얻는 제2공정,

(3) 상기 7,7-디클로로비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-6-온 유도체의 혼합물을 염기성 조건하에서 가용매분해하고, 얻어지는 조생성물로부터 정석에 의해 γ―투야플리신을 분리하는 제3공정,

으로 되는 γ―투야플리신의 제조방법이다.

본 발명에 의해, 의약 등 또는 그의 중간체로서 유용한 γ―투야플리신을, 저렴하고 또한 간편하게, 수율 좋게 제조할 수 있다. 즉, 나트륨 시클로펜타디에닐리드는, N,N-디메틸포름아미드용매 중에서, 나트륨아미드와 시클로펜타디엔의 반응에 의해 조제할 수 있다. 또한, 이것에 이소프로필화제를 반응시킴으로써 이소프로필시클로펜타디엔의 혼합물을 수율 좋게, 또한 재현성 좋게 제조할 수 있다. 추가적으로 7,7-디클로로비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-6-온 유도체 혼합물의 가용매분해 조생성물로부터 정석에 의해 γ―투야플리신을 분리하였기 때문에, γ―투야플리신을 저렴하고 또한 간편하게, 수율 좋게 제조할 수 있는 이점이 있다.

본 발명의 γ―투야플리신의 제조방법을 스킴으로 나타내고, 또한 각 공정에 대해서 설명한다.

(식 중, R은 할로겐원자, 메탄설포닐기, 아릴설포닐기, 트리플루오로메탄설포닐기를 나타낸다.)

제1공정: N,N-디메틸포름아미드용매 중에서, 시클로펜타디엔과 나트륨아미드를 반응시켜서 나트륨 시클로펜타디에닐리드를 조제하고, 이 나트륨 시클로펜타디에닐리드에 이소프로필화제(구조식 I)를 반응시켜서 이소프로필시클로펜타디엔(구조식 II)의 혼합물(이성체의 혼합물)을 얻는 공정이다. 그 때, 조제한 나트륨 시클로펜타디에닐리드의 반응액에, 이소프로필화제(구조식 I)를 첨가하여 반응시킬 수 있다.

여기에서 사용하는 이소프로필화제는, 다음의 일반식:

으로 나타내어지는 화합물이다. 예를 들면, 2-클로로프로판, 2-브로모프로판, 2-요오도프로판, 이소프로필메탄설포네이트, 이소프로필벤젠설포네이트, 이소프로필토실레이트, 이소프로필트리플루오로메탄설포네이트 등을 들 수 있으나, 바람직하게는 2-브로모프로판이다.

전술한 특허문헌 2에는, 염기로서 수산화칼륨, 이소프로필화제로서 2-브로모프로판을 사용한 이소프로필시클로펜타디엔의 제조방법이 기재되어 있다. 또한, 반응용매에 디메틸설폭시드를 사용하여 칼륨시클로펜타디에닐리드와 2-브로모프로판을 반응시키면 5-이소프로필시클로펜타디에닐이 선택적으로 생성되어, 이것을 선택적으로 1-이소프로필시클로펜타디엔으로 이성화하는 것이 기재되어 있다. 추가적으로, 이 반응을 N,N-디메틸포름아미드용매 중에서 행하면, 2-이소프로필시클로펜타디엔이 약간 우위로 생성되는 것이 기재되어 있다(1-이소프로필시클로펜타디엔/2-이소프로필시클로펜타디엔=41/58).

이에, 특허문헌 2를 참고로 하여, 시클로펜타디엔의 N,N-디메틸포름아미드용액에 수산화칼륨을 첨가하고 반응시키고, 이 반응액을 2-브로모프로판 중에 적하하여 이소프로필시클로펜타디엔의 혼합물을 제조한 바, 수산화칼륨의 N,N-디메틸포름아미드로의 용해가 영향을 미친 탓인지, 칼륨시클로펜타디에닐리드의 조제에 소요되는 반응시간에 편차가 생겨, 그 결과 수율에 편차가 관찰되었다. 하지만, 본 발명에 의하면, 염기로서 나트륨아미드를 사용함으로써, 나트륨 시클로펜타디에닐리드의 조제가 원활히 진행되며, 또한 그 후의 이소프로필화제(I)와의 반응에 의해, 이소프로필시클로펜타디엔(II)의 평형 혼합물을 수율 좋게, 또한 재현성 좋게 얻을 수 있다.

또한, 상기 나트륨 시클로펜타디에닐리드와 이소프로필화제의 반응을 N,N-디메틸포름아미드 중에서 행하기 위해서는, 전술한 (i)~(iii)의 나트륨 시클로펜타디에닐리드 조제법의 경우에는, 각각의 용매를 N,N-디메틸포름아미드로 치환할 필요가 있기 때문에 제조공정이 번잡해지나, 본 발명에서는, 용매를 N,N-디메틸포름아미드로 치환할 필요가 없는 이점이 있다.

본 발명의 제1공정에 있어서, 나트륨아미드에 대한 시클로펜타디엔의 몰비는 1~2의 범위이다. 나트륨아미드에 대한 이소프로필화제의 몰비는 1~5이고, 바람직하게는 1~2의 범위이다. 나트륨아미드에 대한 N,N-디메틸포름아미드의 몰비는 1~10이고, 바람직하게는 5~7의 범위이다. 반응은 -78℃~용매 환류온도에서 행해지고, 바람직한 반응온도는 -5℃~40℃의 범위이다. 이소프로필시클로펜타디엔(II)은 증류 정제해도 되나, 반응을 산성수용액으로 퀀칭한 후, 헥산, 헵탄, 톨루엔 등의 탄화수소계 용매로 추출하고, 그 추출액을 그대로 다음 공정에서 사용하는 편이 바람직하다.

제2공정: 상기에서 얻은 이소프로필시클로펜타디엔(II)의 혼합물에 디클로로케텐을 반응시켜서, 7,7-디클로로비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-6-온 유도체(구조식 III)의 혼합물을 얻는 공정이다. 디클로로케텐은 디클로로초산 클로라이드와 트리에틸아민으로부터 발생시킬 수 있다. 제1공정에서 사용한 나트륨아미드에 대한 디클로로초산 클로라이드와 트리에틸아민의 몰비는 0.5~2이고, 바람직하게는 0.9~1.2의 범위이다. 반응은 제1공정의 추출액을 그대로 사용하고, -78℃~용매 환류온도에서 행해지며, 바람직한 반응온도는 -5℃~20℃의 범위이다. 얻어진 조(粗) 7,7-디클로로비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-6-온 유도체(III)는 증류 정제하는 것이 바람직하다.

제3공정: 상기에서 얻은 7,7-디클로로비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-6-온 유도체(III)의 혼합물을 염기성 조건하에서 가용매분해하고, 얻어지는 조생성물로부터 정석에 의해 γ―투야플리신(구조식 IV)을 분리하는 공정이다. 이 분해반응은, 아세톤-초산-물 혼합용매 중에서 행해진다. 반응액 환류온도에서, 7,7-디클로로비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-6-온 유도체(III)에, 그 유도체(III)에 대해 몰비 1~5의 범위에서 트리에틸아민을 적하한다. 적하 후, 용매 환류온도에서 1~10시간 교반한다. 반응종료 후, 통상의 후처리를 행하고, 얻어진 조생성물에 헥산, 헵탄, 함수 메탄올, 함수 에탄올 등의 용매를 첨가하여 용해하고, 이 용액에 종정(種晶)(γ―투야플리신)을 첨가하여, 0℃~실온에서 교반한 후에, 석출된 γ―투야플리신을 여과하여 모은다. 정석에 사용하는 용매의 양은 7,7-디클로로비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-6-온 유도체(III) 혼합물의 3~10배량이다. 용매를 첨가했을 때 불용물이 관찰되었을 때에는, 데칸테이션에 의해 상징(上澄)을 취해도 된다.

실시예 1

(1) 이소프로필시클로펜타디엔(II) 혼합물의 제조

시클로펜타디엔(14.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(76.3 g)용액에 15℃ 이하에서 나트륨아미드(7.3 g, 92.7% 순도)를 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 2-브로모프로판(41.7 g)을 10℃ 이하에서 적하한 후, 1시간 교반하였다. 반응액에 10% 염산수용액(30 mL)과 물(30 mL)을 첨가한 후, n-헥산(250 mL)으로 추출하였다. n-헥산추출액을 물(100 mL로 2회) 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 이소프로필시클로펜타디엔(II) 혼합물의 n-헥산용액을 얻었다.

(2) 7,7-디클로로비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-6-온 유도체(III) 혼합물의 제조

상기 이소프로필시클로펜타디엔(II) 혼합물의 n-헥산용액에, 디클로로초산 클로라이드(17.3 mL)를 첨가하였다. 5℃ 이하에서 트리에틸아민(26.5 mL)을 1시간 20분간에 걸쳐 적하한 후, 1시간 30분간 교반하였다. 반응액에 10% 염산수용액(50 mL)과 물(50 mL)을 첨가한 후, 유기층을 분액하였다. 유기층을 물(50 mL로 2회), 포화 탄산수소나트륨수용액(50 mL로 1회), 포화식염수(50 mL로 1회)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 증류하여, 7,7-디클로로비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-6-온 유도체(III) 혼합물(23.8 g:비점 105~107℃/5 mmHg의 유분)을 얻었다.

(3) γ―투야플리신(IV)의 제조

상기 7,7-디클로로비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-6-온 유도체(III) 혼합물(42.0 g)의 아세톤(139 g)용액에 초산(11.3 g)과 물(22.6 g)을 첨가한 후, 트리에틸아민(66.8 mL)을 환류온도에서 1시간 16분간에 걸쳐 적하한 후, 동일 온도에서 5시간 교반하였다. 반응액을 방냉하고, 물(140 mL)과 10% 염산수용액(14 mL)을 첨가하였다. 톨루엔(140 mL로 2회) 추출하고, 합한 추출액을 물(70 mL로 2회) 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 여과한 후, 여액을 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 n-헥산(160 mL)을 첨가하여, 약 50℃에서 교반한 후, 방냉하였다. 용액부를 데칸테이션으로 분취한 후, 종정(γ―투야플리신)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 석출 결정을 여과하여 모은 후, 건조하여 γ―투야플리신(IV)(8.2 g, GC 순도 99% 이상)을 얻었다.

Claims

다음의 (1)~(3)의 공정:
(1) N,N-디메틸포름아미드용매 중에서, 시클로펜타디엔과 나트륨아미드를 반응시켜서 나트륨 시클로펜타디에닐리드를 조제하고, 이 나트륨 시클로펜타디에닐리드에 이소프로필화제를 반응시켜서 이소프로필시클로펜타디엔의 혼합물을 얻는 제1공정,
(2) 상기 이소프로필시클로펜타디엔의 혼합물에 디클로로케텐을 반응시켜서, 7,7-디클로로비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-6-온 유도체의 혼합물을 얻는 제2공정,
(3) 상기 7,7-디클로로비시클로[3.2.0]-헵트-2-엔-6-온 유도체의 혼합물을 염기성 조건하에서 가용매분해하고, 얻어지는 조생성물로부터 γ―투야플리신의 종정(種晶)을 사용하는 정석(晶析)에 의해 γ―투야플리신을 분리하는 제3공정,
으로 되는 γ―투야플리신의 제조방법.
제1항에 있어서,
이소프로필화제가, 다음의 일반식:

(식 중, R은 할로겐원자, 메탄설포닐옥시기, 아릴설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기를 나타낸다.)
으로 나타내어지는 화합물인 γ―투야플리신의 제조방법.