KR101649981B1 - 신규한 잔톤 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규한 잔톤 유도체 화합물 및 이 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 잔톤 유도체 화합물은 다양한 인간 암세포에 대해 매우 우수한 항암 활성을 나타내며 모화합물인 α-망고스틴 화합물과 비교하여 수용성 특성이 크게 개선되어 있다. 본 발명의 잔톤 유도체 화합물은 매우 뛰어난 활성을 갖는 항암약물로 개발될 수 있다.

Description

신규한 잔톤 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물{Novel Xanthone Derivatives and Composition for Treating Cancer Comprising the Same as Active Ingredient}

본 발명은 신규한 잔톤 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물에 관한 것이다.

망고스틴(Mangosteen, Garcinia mangostana L. Clusiaceae)은 잘 알려진 동남아시아 토착성 열대과일로서, 염증, 궤양, 피부 감염, 상처 치료, 아메바성 이질 및 설사를 치료하는 전통의약으로 사용되어 왔다(1). 망고스틴의 주요 2차 대사물질은 산화 및 프레닐화된 잔톤인 것으로 밝혀져 있고, 이들 중에서도 α-망고스틴은 잔톤 핵심 구조를 갖는 노란색 고체 결정이다. 이 물질은 1885년 W. Schmid에 의해 최초로 분리되었고, 이의 구조는 1958년 Yates 및 Stout에 의해 정확하게 확인되었다. 지금 까지, 진통 활성(2), 항염증 활성(3), 항산화 활성(4), 항알러지 활성(5), 항박테리아 활성(6), 항결핵활성(7), 항진균활성(8), 항-HIV(9) 및 면역시스템의 증진활성(10)을 포함하여 α-망고스틴의 다양한 생물학적 활성에 대해 조사되었다. 다양한 잔톤 화합물이 유용한 화학 보호제 및 치료제로서 관심을 받아 왔기 때문에(11), 최근의 α-망고스틴의 합성 화학 및 의약 화학에 대한 연구가 수행되어 왔다(12). 이와 대조적으로, 향상된 특성의 유도체를 발굴하기 위해 이를 화학적으로 변형시키는 것을 다룬 보고가 있었다(13).

본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.

WO 2009/124909 A1

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본 발명자들은 항암활성은 우수하지만 매우 제한된 수용성 특성을 갖는 α-망고스틴의 구조를 변경하여 α-망고스틴의 항암 활성을 유지하면서 이의 수용성 특성이 향상된 잔톤 유도체를 제조하기 위해 노력하였다. 그 결과, 우수한 항암활성을 유지하는 동시에 수용성 특성이 증가한 신규 잔톤 유도체를 합성하는데 성공하고 이의 암세포주에 대한 독성활성을 확인하여 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 신규 잔톤 유도체를 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 상기 신규 잔톤 유도체를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물을 제공하는데 있다.

본 발명의 목적 및 장점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구의 범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.

본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 잔톤 유도체 화합물을 제공한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

R₁ 은 H, 또는 C₁-C₅의 알킬이고;

R₂ 및 R₇ 는 서로 독립적으로 C₁-C₇의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 C₂-C₇의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐이고;

R₃ 은 OH, CH₃COO, CO₂H(CH₂)_nO, C₁-C₅의 알콕시, TfO, CH₂CHCH₂O, 또는 H이고, 상기 Tf는 트리플레이트(triflate)이고, 상기 n은 1-3의 정수이고;

R₄ 은 H, 할로, NH₂, 또는 NO₂이고;

R₅ 은 OH, CH₃COO, CO₂H(CH₂)_nO, CH₂CHCH₂O, TfO, H, 또는 NH₂ 이고, 상기 Tf는 트리플레이트(triflate)이고, 상기 n은 1-3의 정수이고;

R₆ 은 C₁-C₅의 알킬, CCH, 또는

이다:

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 상기 잔톤 유도체 화합물은 다음의 화합물 중 어느 하나의 화합물이다:

1-히드록시-7-메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-3,6-디일아세테이트;

6,8-디히드록시-2-메톡시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-3-일아세테이트;

2-((6,8-디히드록시-2-메톡시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-3-일)옥시)아세트산;

2,2'-((1-히드록시-7-메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-3,6-디일)비스(옥시))디아세트산;

3-(알릴옥시)-6,8-디히드록시-2-메톡시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9H-잔텐-9-온;

3,6-비스(알릴옥시)-1-히드록시-7-메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9H-잔텐-9-온;

6,8-디히드록시-2-메톡시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-3-일트리플루오로메탄술포네이트;

1-히드록시-7-메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-3,6-디일비스(트리플루오로메탄술포네이트);

3-(알릴옥시)-8-히드록시-2,6-디메톡시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9H-잔텐-9-온;

3,6-비스(알릴옥시)-1,7-디메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9H-잔텐-9-온;

3,6-디히드록시-1,7-디메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9H-잔텐-9-온;

1,3-디히드록시-2,8-디이소펜틸-7-메톡시-9H-잔텐-9-온;

1-히드록시-2,8-디이소펜틸-7-메톡시-9H-잔텐-9-온;

3-아미노-8-히드록시-1,7-디이소펜틸-2-메톡시-9H-잔텐-9-온;

1,3,6-트리히드록시-2,8-디이소펜틸-7-메톡시-9H-잔텐-9-온;

1,3,6,7-테트라히드록시-2,8-디이소펜틸-4-니트로-9H-잔텐-9-온;

4-아미노-1,3,6,7-테트라히드록시-2,8-디이소펜틸-9H-잔텐-9-온;

4-클로로-1,3,6-트리히드록시-2,8-디이소펜틸-7-메톡시-9H-잔텐-9-온;

1,3,6-트리히드록시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-7-(프로프-2-인-1-일옥시)-9H-잔텐-9-온; 및

터트-부틸2-(4-(((3,6,8-트리히드록시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-2-일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트.

본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 잔톤 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물을 제공한다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서,

R₁ 은 H, 또는 C₁-C₅의 알킬이고;

R₂ 및 R₇ 는 서로 독립적으로 C₁-C₇의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 또는 C₂-C₇의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐이고;

R₃ 은 OH, CH₃COO, CO₂H(CH₂)_nO, C₁-C₅의 알콕시, TfO, CH₂CHCH₂O, 또는 H이고, 상기 Tf는 트리플레이트(triflate)이고, 상기 n은 1-3의 정수이고;

R₄ 은 H, 할로, NH₂, 또는 NO₂이고;

R₅ 은 OH, CH₃COO, CO₂H(CH₂)_nO, CH₂CHCH₂O, TfO, H, 또는 NH₂ 이고, 상기 Tf는 트리플레이트(triflate)이고, 상기 n은 1-3의 정수이고;

R₆ 은 C₁-C₅의 알킬, CCH, 또는

이다:

[화학식 2]

상기 화학식 2에서 C_αH=C_βH 또는 C_αH₂-C_βH₂ 이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 상기 항암용 조성물에서 상기 잔톤 유도체 화합물은 다음의 화합물 중 어느 하나의 화합물이다:

1-히드록시-7-메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-3,6-디일 아세테이트;

6,8-디히드록시-2-메톡시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-3-일 아세테이트;

2-((6,8-디히드록시-2-메톡시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-3-일)옥시)아세트산;

2,2'-((1-히드록시-7-메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-3,6-디일)비스(옥시))디아세트산;

3-(알릴옥시)-6,8-디히드록시-2-메톡시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9H-잔텐-9-온;

3,6-비스(알릴옥시)-1-히드록시-7-메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9H-잔텐-9-온;

6,8-디히드록시-2-메톡시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-3-일트리플루오로메탄술포네이트;

1-히드록시-7-메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-3,6-디일비스(트리플루오로메탄술포네이트);

3-(알릴옥시)-8-히드록시-2,6-디메톡시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9H-잔텐-9-온;

3,6-비스(알릴옥시)-1,7-디메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9H-잔텐-9-온;

3,6-디히드록시-1,7-디메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9H-잔텐-9-온;

1,3-디히드록시-2,8-디이소펜틸-7-메톡시-9H-잔텐-9-온;

1-히드록시-2,8-디이소펜틸-7-메톡시-9H-잔텐-9-온;

3-아미노-8-히드록시-1,7-디이소펜틸-2-메톡시-9H-잔텐-9-온;

5,9-디히드록시-8-메톡시-2,2-디메틸-7-(3-메틸부트-2-엔-1-일)피란노[3,2-b]잔텐-6(2H)-온;

5,9-디히드록시-8-메톡시-2,2-디메틸-7-(3-메틸부트-2-엔-1-일)-3,4-디히드로피란노[3,2-b]잔텐-6(2H)-온;

1,3,6-트리히드록시-2,8-디이소펜틸-7-메톡시-9H-잔텐-9-온;

1,3,6,7-테트라히드록시-2,8-디이소펜틸-4-니트로-9H-잔텐-9-온;

4-아미노-1,3,6,7-테트라히드록시-2,8-디이소펜틸-9H-잔텐-9-온;

4-클로로-1,3,6-트리히드록시-2,8-디이소펜틸-7-메톡시-9H-잔텐-9-온;

1,3,6-트리히드록시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-7-(프로프-2-인-1-일옥시)-9H-잔텐-9-온; 및

터트-부틸2-(4-(((3,6,8-트리히드록시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-2-일)옥시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세테이트.

본 발명의 잔톤 유도체 화합물은 하기 구체적인 일실시예에서 입증되는 바와 같이, 다양한 암세포주에 대해 항암활성을 나타내며, 수용성 특성이 크게 개선되어 있으므로, 효과적인 항암제가 될 수 있다.

본 발명의 조성물에 의한 치료, 개선, 예방의 대상 질병인“암(cancer)”은 세포가 정상적인 성장 한계를 무시하고 분열 및 성장하는 공격적(aggressive) 특성, 주위 조직에 침투하는 침윤적(invasive) 특성, 및 체내의 다른 부위로 퍼지는 전이적(metastatic) 특성을 갖는 세포에 의한 질병을 총칭하는 의미이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 의하면, 상기 치료 대상 암은 유방암, 폐암, 위암, 간암, 혈액암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구 흑색종, 자궁육종, 난소암, 직장암, 항문암, 대장암, 난관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 소장암, 내분비암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 연조직종양, 요도암, 전립선암, 기관지암, 또는 골수암이다. 보다 바람직하게는 대장암, 유방암, 전립선암, 췌장암, 또는 폐암이다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 항암용 조성물은 (i) 상기 설명된 잔톤 유도체 화합물의 약제학적 유효량; 및 (ⅱ) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물의 형태로 제공될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.

본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 따라 다양한 방법으로 처방될 수 있다. 한편, 본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 바람직하게는 1일 당 0.001-1000 mg/kg(체중)이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구로 투여되는 경우, 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.

본 발명의 조성물에 포함되는 유효성분의 농도는 치료 목적, 환자의 상태, 필요 기간, 질환의 위중도 등을 고려하여 결정하며 특정 범위의 농도로 한정되지 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 본 발명의 항암용 조성물은 기능성 식품 조성물 형태로 제공될 수 있다.

본 발명의 조성물이 식품 조성물 형태로 제공되는 경우, 본 발명의 조성물은 상기 유효성분인 잔톤 유도체 화합물 이외에, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 감미제를 포함할 수 있다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 수크로스, 올리고당 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서 천연 감미제 (타우마틴, 스테비아 추출물, 레바우디오시드 A, 글리시리진 등) 및 합성 감미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 예컨대, 본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 유효성분인 잔톤 유도체 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함시킬 수 있다.

본 발명은 신규한 잔톤 유도체 화합물 및 이 화합물을 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 잔톤 유도체 화합물은 다양한 인간 암세포에 대해 매우 우수한 항암 활성을 나타내며 모화합물인 α-망고스틴 화합물과 비교하여 수용성 특성이 크게 개선되어 있다. 본 발명의 잔톤 유도체 화합물은 매우 뛰어난 활성을 갖는 항암약물로 개발될 수 있다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.

실시예

I. 화합물 합성

1. 화합물 2 및 4 - 12의 합성

[반응도 1]

[상기 반응도 1은 C1, C3, 및 C6 위치에서의 화합물 구조 변경을 통해 α-망고스틴 유도체를 합성하는 과정을 보여준다. 상기 반응도에서 시약 및 반응 조건은 다음과 같다: a) Ac₂O, 피리딘(pyridine), CH₂Cl₂, 4a는 30％, 4b는 20％; b) BrCH₂CO₂CH₃, K₂CO₃, 아세톤에 이어서 aq. KOH, 5a는 7％, 5b는 12％; c) 알릴클로라이드, K₂CO₃, 아세톤, 6a는 59％, 6b는 20％; d) Tf₂O, Et₃N, CH₂Cl₂ 7a는 5％, 7b는 18％; e) CH₃I, K₂CO₃, 아세톤, 8a는 70％, 8b는 80％; f) cat. Pd(PPh₃)₄ 및 K₂CO₃, MeOH, 60℃, 2는 91％, 9는 51％; g) H₂, Pd/C, MeOH 10a는 41％, 10b는 95％; h) BnNH₂, Pd(OAc)₂, XPhos, Cs₂CO₃, DMF, μw, 160℃, 23％, 이어서 H₂, Pd/C, MeOH, 34％; i) DDQ, 벤젠, 환류, 75％; j) TsOH, 벤젠, 환류, 70％]

본 발명자들은 폴리페놀 천연물인 α-망고스틴의 관능기 변경을 통해 새로운 항암활성을 갖는 화합물을 개발하기 위한 연구를 수행하였다. 페놀의 C1, C3 및 C6 위치에서 다양한 변경을 통해 α-망고스틴 유도체를 합성하였다. 화합물 4a 및 4b의 아세테이트를 합성하기 위해서, α-망고스틴을 CH₂Cl₂ 내에서 아세트산 무수물, Et₃N 및 DMAP으로 처리하였다(13c). 화합물 5a 및 5b의 카르복시 그룹은 메틸브로모아세테이트 및 K₂CO₃ 의 처리 및 이에 연속하여 염기성 가수분해를 통해 도입하였다. C3 위치 전에 C6 위치에서의 선택적 알킬화에 대한 선행예로부터 예측되는 바와 같이, 화합물 6a 및 6b의 알릴아릴에테르는 화합물 1을 알릴브로마이드 및 K₂CO₃를 처리하여 수득하였다(13a, 14). 유사하게 화합물 7a 및 7b의 트리플레이트(triflate)는 트리플루오로메탄술폰산 무수물, Et₃N 및 DMAP에 의해 제조하였다. 화합물 6a 및 6b의 알릴 그룹은 보호기로서 사용된 반면, 화합물 7a 및 7b의 트리플레이트는 이어지는 수소화물 또는 아민류로의 방향족 치환 동안에 치환되었다. 화합물 6a 및 6b를 수득한 후, 페놀의 C3 및 C1 위치에서 메틸화를 통해 2개의 메틸에테르 유도체를 얻었다. 알릴 보호기를 Pd(PPh₃)₄ 및 K₂CO₃를 사용하여 제거함으로써 β-망고스틴(화합물 2) 및 C1-메틸화된 α-망고스틴 유도체(화합물 9)를 제조하였다. C6 및 C3/C6 위치에서 산소가 제거된 유도체 화합물 10a 및 화합물 10b는 각각 모노-트리플레이트 화합물 7a 및 비스-트리플레이트 화합물 7b로부터 얻었다. 반응 동안에 2개의 프레닐 그룹은 이소펜틸 그룹으로 환원되었다. 화합물 11의 아민은 C6 위치에 디페닐메틸아민의 선택적 도입 단계 및 H₂, Pd/C하에서의 완전한 수소화분해 단계의 연속적 2단계 과정을 통해 비스-트리플레이트 화합물 7b로부터 제조하였다. 알려진 환형 화합물 12a 및 12b는 각각 DDQ(15) 및 TsOH(16)을 처리하여 제조하였다.

2. 화합물 13 - 16의 합성

[반응도 2]

[상기 반응도 2는 C4 위치가 변경된 α-망고스틴 유도체의 합성 과정을 보여준다. 반응시약과 조건은 다음과 같다: a) H₂, Pd/C, MeOH, 99％; b) HNO₃, AcOH, 19％; c) H₂, Pd/C, MeOH, 82％; d) NCS, CH₂Cl₂, 35％]

상기 반응도 2에 나타난 바와 같이, C4 위치에서 관능화된 유도체들은 화합물 1로부터 합성하였다. 먼저, 수소화된 화합물 13은 H₂ 및 Pd/C하에서 촉매화된 수소화반응에 의해 제조하였고, 이어서 HNO₃ 및 AcOH를 사용한 질화과정을 통해 C4-니트로 화합물 14를 중간 정도의 수율로 제조하였다(17). 여기서 다시 촉매 수소화에 의해 C4-아미노 화합물 15를 제조하였다. 공지된 방법(13b)에 의해, C4-염화 화합물 16을 제조하였다.

3. 화합물 3 및 17 - 18의 합성

[반응도 3]

[상기 반응도 3은 C7 위치가 변경된 α-망고스틴의 합성 과정을 보여준다. 반응의 시약과 조건은 다음과 같다: a) 모르폴린(neat), 32％; b) 프로파길 브로마이드(propargylic bromide), K₂CO₃, 아세톤, 34％; e) t-부틸 브로모아세테이트, NaN₃, then, CuSO₄, 소디엄 아스코르베이트, DMSO, 19％]

C7 위치에서 변경을 가하여 γ-망고스틴 및 이의 유도체들을 합성하였다. 몇 가지의 탈메틸화 조건을 선별한 후에(18), 모르폴린(neat)를 사용하여 메틸기를 가장 효과적으로 제거함으로써 γ-망고스틴을 제조하였다. γ-망고스틴(3)을 제조한 후에, 프로파길 브로마이드 및 포타슘 카보네이트를 사용한 모노-알킬화 반응에 의해 프로파길 그룹을 도입하였다. 마지막으로, 화합물 17의 프로파길 에테르을 합성한 후, 화합물 18의 트리아졸은, t-부틸 브로모아세테이트 및 소듐아지드의 반응에 의해 그 자리에서 제조된 아지도아세테이트로 DMSO내의 소듐아스코베이트 및 황산구리를 처리하는, 구리 촉매된 클릭화학(click chemistry)를 통해 합성하였다.

Ⅱ. 실험의 방법 및 재료

모든 출발물질들과 시약들은 상업적 제공자들르로부터 구입하였으며 추가적으로 정제하지 않고 사용하였다. 공기 및 습도에 민간한 반응들은 아르곤 분위기하에서 수행하였다. 지정된 용매와 함께 실리카 겔 60 (230-400 mesh, Merck)을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(Flash column chromatography)를 수행하였다. 박막 크로마토그래피는 0.25 mm 실리카 겔 플레이트(Merk)를 사용하여 수행하였다. ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 중수소클로로포름(CDCl₃) 또는 메탄올-d4내에서의 용액으로서 Bruker 600 MHz, Bruker 500 MHz, 또는 JEOL 400 MHz 스펙트로미터상에서 기록하였다. ¹H NMR 데이터는 화학 이동(chemical shift), 다중도(s, 일중항; d, 이중항; t, 삼중항; m, 다중항 및/또는 다중 공명), 양성자 수, 및 결합상수(J)의 순서로 헤르쯔(Hz)로 기록하였다. 저해상도 질량 스펙트럼은 전기분무이온화와 함께 Waters LCMS 시스템 (Waters 2489 UV/가시광 검출기, Waters 3100 Mass, Waters 515 HPLC 펌프, SunFire C18 컬럼 4.6 X 50 mm, 5μm 입자크기, Waters 2545 Binary Gradient Module, Waters Reagent Manager, 및 Waters 2767 Sample Manager)을 사용하여 얻었다.

Ⅲ. 화합물의 분광학적 데이터 및 항암 활성

1. 화합물의 분광학적 데이터

① 1-히드록시-7-메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9 H -잔텐-3,6-디일아세테이트(화합물 4a) 및 6,8-디히드록시-2-메톡시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9 H -잔텐-3-일 아세테이트(화합물 4b)

CH₂Cl₂(5.0 mL)내의 α-망고스틴(100 mg, 0.24 mmol) 용액에 아세트산 무수물(25 mg, 0.24 mmol), 피리딘(29 mg, 0.37 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 30분간 교반한 후에, 혼합물을 0℃으로 냉각시키고 물(10 mL)에 붓고 CH₂Cl₂ (10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(brine)(3 mL)으로 세척하고 무수 MgSO₄에 대해 건조시켰다. 감압하에서 용매를 제거하고 헥산/에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피상에서 정제하여 화합물 4a (황색 고체, 32 mg, 30％) 및 화합물 4b (황색 고체, 23 mg, 20％)를 얻었다.

화합물 4a

1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 13.5 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.23 (d, 2H, J = 12 Hz), 5.22-5.30 (m, 2H), 4.15 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.45 (d, 2H, J = 12 Hz), 2.40 (s, 3H), 1.70-1.85 (m, 12H).

화합물 4b

1H-NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 13.4 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.17-5.20 (m, 2H), 4.15 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.33 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 2.37 (d, 6H, J = 15 Hz), 1.82 (d, 6H, J = 15 Hz), 1.70 (s, 6H).

② 3-(알릴옥시)-6,8-디히드록시-2-메톡시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9 H -잔텐-9-온(화합물 6a) 및 3,6-비스(알릴옥시)-1-히드록시-7-메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9 H -잔텐-9-온(화합물 6b)

아세톤(15 mL)내의 α-망고스틴(410 mg, 1.0 mmol) 용액에 알릴 브로마이드(240 mg, 2.0 mmol) 및 K₂CO₃ (410 mg, 3.0 mmol)을 주위 온도 조건하에서 첨가하였다. 40℃에서 4 시간 교반한 후에, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 여과 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피상에서 정제하여 화합물 6a (황색 고체, 260 mg, 59％) 및 화합물 6b (황색 고체, 98 mg, 20％)를 얻었다.

화합물 6a

1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.8 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 6.13-6.07 (m, 1H), 5.49 (ddd, 1H, J = 1.8, 3.0 and 17 Hz), 5.37 (ddd, 1H, J = 1.2, 2.4 및 10 Hz), 5.31-5.28 (m, 1H), 5.26-5.23 (m, 1H), 4.67 (dt, 2H, J = 1.5 and 5.4 Hz), 4.13 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.47 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.85 (d, 6H, J = 1.2 Hz), 1.78 (d, 3H, J = 1.2 Hz), 1.68 (s, 3H, J = 1.2 Hz); 13C-NMR (150 MHz, CDCl3) δ 182.1, 161.5, 160.6, 157.0, 155.2, 155.0, 144.1, 137.4, 136.0, 131.9, 131.8, 123.1, 121.4, 118.4, 112.0, 108.3, 103.7, 99.3, 93.1, 69.4, 60.8, 26.2, 25.9, 25.8, 21.4, 18.1, 17.9; LRMS (ESI^-) m/z 308.1 (M-H⁺).

화합물 6b

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.4 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.12 (m, 2H), 5.49 (m, 2H), 5.37 (m, 2H), 5.25 (m, 2H), 4.65 (d, 4H, J = 4.9 Hz), 4.46 (d, 2H, J = 0.8), 3.80 (s, 3H), 3.38 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 1.83 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.66 (s, 6H).

③ 3-(알릴옥시)-8-히드록시-2,6-디메톡시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9 H -잔텐-9-온(화합물 8a)

아세톤내의 화합물 6a(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 상온에서 K₂CO₃(66 mg, 0.48 mmol) 및 요오드메탄(50 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 40℃에서 12시간 교반한 후에, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피상에서 정제하여 화합물 8a(황색 고체, 75 mg, 70％)를 얻었다.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.4 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 6.13 (m, 1H), 5.50 (dd, 1H, J = 1.4 및 17 Hz), 5.36 (dd, 1H, J = 1.4 and 11 Hz), 4.66 (d, 2H, J = 5.4 Hz), 4.13 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.34 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 1.83 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.66 (s, 6H).

④ 3,6-비스(알릴옥시)-1,7-디메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9 H -잔텐-9-온(화합물 8b)

DMF(2 mL)내의 화합물 6b(80 mg, 0.16 mmol)의 용액에 상온에서 K₂CO₃(138 mg, 1 mmol) 및 요오드메탄(112 mg, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 40℃에서 12시간 교반한 후에, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트(9:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피상에서 정제하여 화합물 8b(황색 고체, 59 mg, 80％)를 얻었다.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.67 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.08 (m 2H), 5.45 (m, 2H), 5.32 (m, 2H), 5.20 (m, 2H), 4.64 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 4.60 (d, 2H, J = 4.7 Hz), 4.13 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 1.83 (s, 3H), 1.77 (s, 3H), 1.64 (d, 6H, J = 6.8 Hz).

⑤ 1,6-디히드록시-3,7-디메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9 H -잔텐-9-온 (β-망고스틴, 화합물 2)

MeOH(2 mL)내의 화합물 8a(18 mg, 37μmol)의 용액에 상온에서 K₂CO₃(30 mg, 0.22 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(10 mg, 8.7 μmol)을 첨가하였다. 80℃에서 5 시간 교반한 후에, 반응혼합물을 상온으로 냉각시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트(2:1)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피상에서 정제하여 화합물 2(황색 고체, 15 mg, 91％)를 얻었다.

1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.4 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.33 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.28-5.25 (m, 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 4.10 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.35 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.83-1.68 (4s, 12H); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 181.9, 163.5, 159.7, 155.7, 155.2, 154.3, 142.5, 137.0, 132.2, 130.5, 123.1, 122.3, 112.4, 111.5, 103.8, 101.4, 88.8, 62.0, 55.8, 26.5, 25.8, 21.3, 18.2, 17.8; LRMS (ESI^-) m/z 423.2 (M-H⁺).

⑥ 3,6-디히드록시-1,7-디메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9 H -잔텐-9-온(화합물 9)

MeOH(2 mL)내의 화합물 8b(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 상온에서 K₂CO₃(68 mg, 0.5 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5 mg, 4.5 μmol)을 첨가하였다. 60℃에서 5 시간 교반한 후에, 반응혼합물을 상온으로 냉각시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 헥산/에틸 아세테이트(5:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피상에서 정제하여 화합물 9(황색 고체, 24 mg, 51％)를 얻었다.

1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 6.73 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 6.61 (s, 1H), 5.27 (t, 1H, J = 6.3 Hz), 5.22 (m, 1H, J = 6.9 Hz), 4.08 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.44 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 1.78-1.55 (4s, 12H); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 176.8, 160.5, 158.8, 156.3, 154.7, 153.6, 142.5, 137.0, 131.6, 123.6, 122.1, 114.6, 110.4, 101.1, 99.0, 62.0, 61.8, 26.3, 25.8, 25.7, 22.4, 21.1,18.1, 17.9, 14.1; LRMS (ESI^-) m/z 423.2 (M-H⁺).

⑦ 1,3,6-트리히드록시-2,8-디이소펜틸-7-메톡시-9 H -잔텐-9-온(화합물 13)

MeOH(2 mL)내의 α-망고스틴(1.0g, 2.4 mmol) 및 10％ Pd/C(260 mg)의 용액을 수소분위기하에서 두었다. 12시간 동안 교반한 후에, 반응혼합물을 셀라이트(celite)의 짧은 패드를 통과하여 여과시키고 감압하에서 농축시켰다. 조생성물을 헥산/에틸 아세테이트(3:1)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피상에서 정제하여 화합물 13(황색 고체, 1.0 g, 99％)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 13.8 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.28 (bs, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.45 (bs, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.66-2.64 (m, 2H), 1.77-1.72 (m, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H,), 1,49-1.42 (m, 4H), 1.00-0.97 (4s, 12H); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 181.9, 161.1, 159.9, 155.8, 154.5, 154.3, 142.3, 139.2, 112.2, 110.8, 103.7, 101.2, 92.5, 62.2, 60.5, 40.2, 37.9, 28.8, 28.2, 25.5, 22.5, 22.4, 20.1, 14.1; LRMS (ESI⁺) m/z 415.2 (M+H⁺).

⑧ 1,3,6,7-테트라히드록시-2,8-디이소펜틸-4-니트로-9 H -잔텐-9-온(화합물 14)

화합물 13 (210 mg, 0.48 mmol)에 0℃에서 질산/아세트산(1:50, 1.5 mL)을 적하하여 첨가하였다. 0℃에서 20분간 교반한 후에, 반응혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 중화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO₄에 대해 건조한 후 감압하에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카젤상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔여물을 정제하여 화합물 14 (황색 고체, 42 mg, 19％)를 얻었다.

1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 12.3 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.73-2.71 (m, 2H), 1.80-1.58 (m, 2H), 1.47-1.40 (m, 4H), 1.01-0.98 (4s, 12H); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 178.8, 168.4, 163.5, 159.4, 155.7, 150.1, 130.7, 122.3, 114.3, 105.1, 93.4, 90.1, 82.3, 78.0, 52.2, 37.3, 33.9, 32.2, 28.6, 28.0, 21.6, 21.5, 21.4, 19.8; LRMS (ESI^-) m/z 482.2 (M-H⁺).

⑨ 4-아미노-1,3,6,7-테트라히드록시-2,8-디이소펜틸-9 H -잔텐-9-온(화합물 15)

MeOH(2 mL)내의 화합물 14 및 10％ Pd/C(14 mg)를 수소분위기하에 두었다. 상온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 셀라이트(celite)의 짧은 패드를 통과하여 여과시키고 감압하에서 농축시켜 화합물 15를 수득하였다(황색 고체, 46 mg, 82％).

1H-NMR (CDCl3, 600 MHz) δ 13.5 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.34-3.31 (m, 2H), 2.69-2.67 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 2H), 1.65-1.59 (m, 2H), 1.48-1.43 (m, 4H), 1.00-0.96 (4s, 12H); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 182.0, 157.1, 155.4, 154.4, 147.7, 142.5, 139.5, 131.0, 128.8, 112.0, 110.2, 102.6, 101.1, 62.1, 40.9, 40.2, 38.0, 28.8, 28.2, 25.5, 22.7, 22.6, 22.5, 20.6; LRMS (ESI^-) m/z 428.2 (M-H⁺).

⑩ 4-클로로-1,3,6-트리히드록시-2,8-디이소펜틸-7-메톡시-9 H -잔텐-9-온(화합물 16)

THF(10 mL)내의 α-망고스틴(205 mg, 0.5 mmol) 용액에 상온하에서 N-클로로석신이미드(93 mg, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 12 시간 동안 교반한 후에, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, MgSO₄에 대해 건조시켰다. 합한 추출물을 감압하에서 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트(2:1)을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 16을 수득하였다(77 mg, 35％).

1H-NMR (600 MHz, CDCl3) δ 13.6 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.32 (bs, 2H), 5.26-5.24 (m, 1H), 5.22-5.20 (m, 1H), 4.06 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.42 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 1.81-1.67 (4s, 12H); 13C-NMR (CDCl3, 150 MHz) δ 181.7, 159.1, 155.9, 155.4, 154.8, 149.6, 143.0, 137.2, 133.3, 132.3, 122.8, 121.3, 111.9, 110.4, 104.0, 101.8, 96.4, 62.1, 26.5, 25.8, 22.0, 18.2, 17.8; LRMS (ESI^-) m/z 443.1 (M-H⁺).

⑪ 1,3,6,7-테트라히드록시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9 H -잔텐-9-온(γ-망고스틴, 화합물 3)

모르폴린(2 mL) 및 물(1 mL)내의 α-망고스틴(200 mg, 0.5 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에 두었다. 반응 혼합물을 140℃에서 2일간 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음 냉각시킨 1N HCl 및 염수 혼합물안으로 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄에 대해 건조시켰다. 용액을 감압하에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 3(황색 고체, 65 mg, 32％)를 수득하였다. 분광학적 데이터는 이미 보고된 데이터(1)와 동일하였다.

2. 항암활성 측정 결과

새로 합성한 잔톤 유도체들의 항암 활성은 5 종류의 인간 암세포주, NCI-H460 (폐암세포), SW-620 (대장암세포), AsPC-1 (췌장암세포), MDA-MB-231 (유방암세포), 및 B16F10 (피부암세포)에 대해 XTT 키트를 사용하여 측정하였으며, 측정한 결과는 IC₅₀ 값으로 표 1 내지 표 3에 요약하여 나타내었다. 아드리마이신(adriamycin) 및 α-망고스틴을 참조 화합물로 사용하였으며, 이들 화합물은 예상한대로 강력한 항암 활성을 나타내었다. 이러한 항암 활성 측정은 공지된 선행문헌(19)에 기재된 표준화된 분석법 조건하에서 행하였다. 보다 상세히 설명하면 다음과 같은 방법으로 항암활성을 측정하였다. 인간 암세포를 1 X 10⁴ 세포/웰으로 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 하룻밤 배양한 후에 각각의 화합물로 48시간 동안 처리하였다. 세포독성 분석은 XTT 키트(Roche Applied Science Mannheim, Penzberg, Upper Bavaria, Germany)를 사용하여 행하였다. XTT 라벨링 혼합물은 1 mg/mL의 소듐3′-[1-(페닐아미노카르보닐)-3,4-테트라졸륨]-비스(4-메톡시-6-니트로)벤젠술폰산하이드레이트의 50배 부피와, 0.383 mg/ml의 N-메틸디벤조피라진 메틸 설페이트 1 부피를 혼합하여 제조하였다. 이렇게 제조한 XTT 라벨링 혼합물을 배양물에 첨가하여 37℃에서 2시간 동안 배양하였다. 흡광도는 490 nm에서 측정하였으며, 650 nm를 참조 파장으로 사용하였다.

α-망고스틴의 1번, 3번, 및 6번 위치에서 변경한 15개의 화합물들(4-12)에 대한 인 비트로 항암활성(암세포에 대한 증식 억제 활성)은 표 1에 나타내었다. 모든 페놀그룹에 대해 암세포 생존율에 대한 효과를 모두 측정하였다. 아실화, 알킬화 및 치환에 의해 유도된 이들 화합물들 중에서 화합물 4a, 4b, 6a, 7b, 9, 및 11가 10-20μM 범위의 IC₅₀ 값을 가져서 좋은 수준의 항암활성을 나타내었다. 반면에, 다른 유도체들은 최소한의 암세포 증식 억제 효과만을 나타내었다. 이러한 SAR 데이터는 페놀기 특히 C3 및 C6 위치가 잔톤 화합물의 암세포에 대한 세포독성 활성을 나타내는데 중요한 역할을 한다는 것을 암시한다.

효능에 있어서 페놀기의 중요성을 확인한 후에, C3 위치 페놀의 pKa를 변경시키기 위해서 C4 위치에 몇 개의 상이한 치환체를 도입시켰다(표 2). α-망고스틴의 환원된 형태인 화합물 13은 강력한 항암활성을 나타낸 반면, 니트로-유도체(화합물 14) 및 아미노-유도체(화합물 15)도 상당한 정도의 항암활성을 나타내었다(화합물 15, SW-620 세포주에 대해 IC₅₀ 6.24 μM). 이와 유사하게, 클로로-유도체인 화합물 16은 좋은 항암활성을 나타내었다(SW-620 세포주에 대해 IC₅₀ 9.59 μM).

C7 위치상에서의 치환의 중요성을 평가하기 위해, 화합물 3, 17 및 18의 항암활성을 테스트하였다(표 3). 합성 γ-망고스틴(화합물 3)은 천연의 α-망고스틴과 유사한 정도의 활성을 보여주었으나, 화합물 17 및 18은 항암 활성은 완전히 없었다.

이들 합성한 유도체들의 동역학적 용해도는 pH 6.8 에서 5％ DMSO 용액을 사용하여 측정하였다(표 4). 동역학적 용해도 측정 방법에 보다 상세히 설명하면 다음과 같다: 스톡 용액은 5％ DMSO:95％ PBS 완충액내에서 10 mM 농도로 준비하였다. 스톡 용액을 5％ DMSO:95％ PBS 완충액을 사용하여 플레이트를 가로질러 모랄농도가 감소하도록 희석하였다. 각 플레이트를 수직방향에서 635 nm에서 90％의 레이저 강도로 읽어 웰당 카운트를 생성하여 초기 데이테를 생성하였다. 모든 초기 데이터를 BMG LABTECH NEPHELOstar Galaxy Evaluation 소프트웨어를 사용하여 프로세싱하였다. 신호/노이즈 비율내에서의 유의한 증가에 의해 용해도 한계를 결정하였다. 중간 정도의 항암활성을 나타내는 선별된 유도체 화합물 4a, 6a, 11, 14, 및 16은 α-망고스틴과 비교하여 동역학적 용해도가 몇 배나 증가되어 매우 큰 증가 결과를 보여주었다.

화합물	용해도(solubility)	화합물	용해도(solubility)
1	20±0.9	9	104±4
3	94±3	11	138±6
4a	148±5	13	78±2
4b	122±2	14	339±5
6a	149±2	16	381±7

본 발명의 실험의 결과를 요약하면, 본 발명자들은 α-망고스틴에 기반하여 신규한 잔톤 유도체들을 합성하였다. α-망고스틴은 β-망고스틴 및 γ-망고스틴으로 효과적으로 변경시킬 수 있었다. 5개의 인간 암세포주를 사용한 항암활성 스크리닝 결과 화합물 4a, 6a, 9, 13, 15, 및 16과 같은 강력한 항암활성을 갖는 화합물들이 확인되었다.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (7)

1. 삭제
2. 다음의 잔톤 유도체 화합물:
   1-히드록시-7-메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-3,6-디일아세테이트;
   6,8-디히드록시-2-메톡시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-3-일아세테이트;
   3-(알릴옥시)-6,8-디히드록시-2-메톡시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9H-잔텐-9-온;
   3,6-디히드록시-1,7-디메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9H-잔텐-9-온;
   3-아미노-8-히드록시-1,7-디이소펜틸-2-메톡시-9H-잔텐-9-온;
   1,3,6,7-테트라히드록시-2,8-디이소펜틸-4-니트로-9H-잔텐-9-온; 또는
   4-클로로-1,3,6-트리히드록시-2,8-디이소펜틸-7-메톡시-9H-잔텐-9-온.
   
3. 삭제
4. 다음의 잔톤 유도체 화합물을 유효성분으로 포함하는 폐암, 대장암, 췌장암, 유방암 또는 피부암에 대한 항암용 조성물:
   1-히드록시-7-메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-3,6-디일 아세테이트;
   6,8-디히드록시-2-메톡시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9-옥소-9H-잔텐-3-일 아세테이트;
   3-(알릴옥시)-6,8-디히드록시-2-메톡시-1,7-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9H-잔텐-9-온;
   3,6-디히드록시-1,7-디메톡시-2,8-비스(3-메틸부트-2-엔-1-일)-9H-잔텐-9-온;
   3-아미노-8-히드록시-1,7-디이소펜틸-2-메톡시-9H-잔텐-9-온;
   1,3,6,7-테트라히드록시-2,8-디이소펜틸-4-니트로-9H-잔텐-9-온; 또는
   4-클로로-1,3,6-트리히드록시-2,8-디이소펜틸-7-메톡시-9H-잔텐-9-온.
   
5. 삭제
6. 제 4 항에 있어서, 상기 조성물은 약제학적 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.
   
7. 제 4 항에 있어서, 상기 조성물은 기능성 식품 조성물인 것을 특징으로 하는 조성물.