KR101638776B1 - 페어포바이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
페어포바이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 페어포바이드계 화합물, 이의 호변이성체(tautomer) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 또는 이들의 합병증의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 구체적으로, 본 발명에 따른 페어포바이드계 화합물은 α-글루코시데이즈의 활성을 효과적으로 억제하고, 독성이 거의 없기 때문에 당뇨병을 포함하는 대사성 질환 또는 이들의 합병증의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 페어포바이드(Pheophorbide)계 화합물, 이의 호변이성체(tautomer) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 또는 이들의 합병증의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
현대사회의 급속한 발전과 영양 섭취상태가 풍요로워 짐에 따라 원시시대와 차이가 없는 인체의 대사기관에 막대한 환경 변화가 발생하였다. 이에, 성인병 또는 현대병이라 불리는 비만, 제2형 당뇨병, 고혈압, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화 등의 질환이 2개 이상 복합적으로 나타나는 대사성 질환의 유병률이 2005년 국민건강 영양조사 자료에 의하면 전체적으로 32.3%(남자 32.9%, 여자 31.8%)로, 이로부터 발병되는 심장질환과 뇌졸중이 한국인 사망원인 2, 3위를 차지할 만큼 증가하고 있는 실정이다.
이는 균형있는 신진대사가 잘 이루어지지 않아 발생하는 대사성 노폐물과 독소를 방출시키지 못함으로 인해 인체 내에 쌓인 노폐물들이 각 인체의 기능을 상실시킴으로 발생하는 증상으로 인슐린저항성증후군(insulin resistance syndrome)으로도 알려져 있는 대사증후군(Metabolic Syndrome)으로 발전하고, 대사증후군은 곧 관상동맥내 손상을 줘 심장질환 또는 중풍의 원인을 제공하거나, 신장에서 소금을 제거하는 능력이 떨어져서 고혈압을 일으키고, 심혈관 질환의 원인을 제공하는 중성지방 비율을 증가시키고, 혈액 응고의 위험을 가중시키며 또한, 2형 당뇨로 인슐린 생산이 적어져 눈, 신장, 신경에 손상을 초래하는 것으로 알려져 있다.
당뇨병은 혈당 농도가 정상인에 비하여 높아 소변으로 포도당이 배출되는 질환으로, 췌장 내의 랑게르한스섬의 β-세포에서 인슐린(insulin)의 비정상적 대사과정 또는 이상 생리활성에 의하여 발병된다. 당뇨병은 인슐린의 분비와 작용 여부에 따라 인슐린 의존성 당뇨병 및 인슐린 비의존성 당뇨병으로 나누어진다. 인슐린 의존성 당뇨병(제 1형 당뇨병)은 췌장의 베타세포가 파괴되어 인슐린을 분비하지 못하므로 심한 인슐린 결핍상태에 있으므로, 케톤증과 사망을 예방하기 위해 정기적으로 외부에서 인슐린을 공급해야 하며, 주로 청소년기 이전에 발생하므로 소아 당뇨병으로 불린다. 반면에 전체 당뇨병 환자의 90% 이상인 인슐린 비의존성 당뇨병(제 2형 당뇨병)은 췌장의 베타세포에서 인슐린을 분비하는 능력은 있으나 인슐린의 기능 이상 상태로부터 유발되는 질환이다. 당뇨병은 체내 고혈당환경으로 높은 삼투압 스트레스를 유발하여 백내장 및 신장질환과 같은 합병증을 유발한다(Campbell, R. K. and Steil, C. F. 1988. Diabetes, clinical pharmacy and therapeutics. William & Wilkins. 4, p.176). 당뇨병에는 인슐린을 비롯한 글루카콘(glucagon), 글루코콜티코이드(glucocorticoid) 등의 호르몬 불균형으로 탄수화물을 비롯한 단백질, 지질 및 전해질 대사 등 생리적 대사조절 기능이상으로 고혈당, 당뇨 등의 특징적인 증세를 나타내며, 또한 당뇨병의 합병증으로 혈관장애, 신경장애 및 감염증 등이 주로 나타난다. α-글루코시데이즈(α-glucosidase)는 탄수화물의 소화과정의 마지막에 관여하는 효소로, 이의 억제활성을 갖는 물질들은 탄수화물의 흡수를 저해하여 식후의 급격한 혈당상승을 억제할 수 있어, 당뇨 및 비만환자를 조절하는데 이용된다(Int. J. Obes. 11(Supple 2): 28, 1987). α-글루코시데이즈 저해제로 가장 많이 이용되고 있는 경구용 당뇨병 치료제로 아카보스(acarbose)가 있으나(Digestion. 23: 232-238, 1982), 저혈당 쇼크를 유발하고, 가스발생, 장관 장애와 같은 부작용을 유발하는 문제점이 있다. 따라서 보다 부작용이 적고 안전한 혈당강하제의 개발이 필요하다.
콩잎은 이소플라본과 플라보노이드 함량은 콩에 비해 현저히 감소된 반면에, 캠페롤(kaempferol) 배당체가 많이 함유되어 있다(Biomed. Pharmacother. 56: 289-295, 2002). 또한 성숙한 콩잎은 테로카판(pterocarpane)계 화합물인 코우메스트롤(coumestrol), 글라이세오린 유도체 (glyceollin derivatives), 이소트리폴리올(isotrifoliol), 파세올(phaseol)을 분리하였으며, 이 화합물들의 α-글루코시데이즈와 와 LDL 항산화 활성을 보고한바 있다(J. Agric. Food Chem., 54: 2057-2063, 2006; Food Chemistry, 126: 1057-1063, 2011; J. Agric. Food Chem., 59: 12683-12690, 2011). 그러나 아직까지 콩잎으로부터 페어포바이드계 화합물을 분리하여 보고된 문헌은 발견되지 않았다. 또한 선인장(Opuntia ficus indica)으로부터 분리한 페어포바이드계 화합물의 살바이러스(virucidal) 효과(J. Nat. Med., 65: 229-233, 2011), 수반하(Typhonium flagelliforme)로부터 분리한 페어포바이드계 화합물의 항암 활성(J. Ethnopharmacology, 127: 486-494, 2010) 및 가시파래(Enteromorpha prolifera)로부터 분리한 페어포바이드계 화합물의 항산화 활성(Food Chemistry, 127: 999-1006, 2011) 등이 알려져 있으나, 페어포바이드계 화합물의 α-글루코시데이즈의 저해 활성은 보고된 것이 없다.
이에, 본 발명자들은 당뇨병을 포함하는 대사성 질환 또는 이들의 합병증의 예방 및 치료제를 탐색하던 중, 콩잎 추출물로부터 얻은 페어포바이드계 화합물이 α-글루코시데이즈(α-glucosidase)의 저해 활성이 있음을 확인하고, 상기 페어포바이드계 화합물을 당뇨병을 포함하는 대사성 질환 또는 이들의 합병증의 예방 및 치료용 조성물로 유용하게 이용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 페어포바이드(Pheophorbide)계 화합물, 이의 호변이성체(tautomer) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 또는 이의 합병증의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 페어포바이드계 화합물, 이의 호변이성체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 또는 이의 합병증의 예방 및 개선용 건강식품용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 페어포바이드계 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 페어포바이드(Pheophorbide)계 화합물, 이의 호변이성체(tautomer) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 또는 이의 합병증의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 페어포바이드계 화합물, 이의 호변이성체 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 또는 이의 합병증의 예방 및 개선용 건강식품용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은
1) 콩잎을 발효시키는 단계;
2) 단계 1)의 발효된 콩잎에 추출용매를 가하여 콩잎 추출물을 수득하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 수득한 분획물을 유기용매를 추출용매로 사용하는 컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물을 분리하고 정제하는 단계를 포함하는 페어포바이드계 화합물의 대량 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 페어포바이드(Pheophorbide)계 화합물은 α-글루코시데이즈(α-glucosidase)의 활성을 효과적으로 억제하고, 독성이 거의 없기 때문에 당뇨병을 포함하는 대사성 질환 또는 이들의 합병증의 예방 및 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 화합물 1의 양성자 핵자기공명 스펙트럼(1H NMR spectrum)에 관한 그래프이다.
도 2는 화합물 1의 탄소 핵자기공명 스펙트럼(13C NMR spectrum)에 관한 그래프이다.
도 3은 화합물 1의 양성자-양성자 2차원 코지 핵자기공명 스펙트럼(1H-1H COSY spectrum spectrum)에 관한 그래프이다.
도 4는 화합물 1의 헤테로 핵 다중 양자 상관 분광법 스펙트럼(HMQC spectrum)에 관한 그래프이다
도 5는 화합물 1의 헤테로 핵 다중 결합 상관 분광법 스펙트럼(HMBC spectrum)에 관한 그래프이다.
도 6은 화합물 1의 2차원 핵자기공명 상관 관계를 나타내는 그림이다.
도 7은 화합물 1의 구조를 나타내는 그림이다.
도 8은 화합물 1의 음성모드에서 전기 분무 이온화 질량 스펙트럼(ESI-mass spectrum)에 관한 그래프이다.
도 9는 화합물 1의 클로르포름(CHCl3)에서 양성자 핵자기공명 스펙트럼(1H NMR spectrum)에 관한 그래프이다.
도 10은 화합물 1의 클로르포름(CHCl3)에서 탄소 핵자기공명 스펙트럼(13C NMR spectrum)에 관한 그래프이다.
도 11은 화합물 2의 양성자 핵자기공명 스펙트럼(1H NMR spectrum)에 관한 그래프이다.
도 12는 화합물 1의 254 nm에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 프로파일에 관한 그래프이다
도 13은 화합물 1의 420 nm에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 프로파일에 관한 그래프이다.
도 14는 페어포바이드 a의 UV/VIS 스펙트럼에 관한 그래프이다.
도 2는 화합물 1의 탄소 핵자기공명 스펙트럼(13C NMR spectrum)에 관한 그래프이다.
도 3은 화합물 1의 양성자-양성자 2차원 코지 핵자기공명 스펙트럼(1H-1H COSY spectrum spectrum)에 관한 그래프이다.
도 4는 화합물 1의 헤테로 핵 다중 양자 상관 분광법 스펙트럼(HMQC spectrum)에 관한 그래프이다
도 5는 화합물 1의 헤테로 핵 다중 결합 상관 분광법 스펙트럼(HMBC spectrum)에 관한 그래프이다.
도 6은 화합물 1의 2차원 핵자기공명 상관 관계를 나타내는 그림이다.
도 7은 화합물 1의 구조를 나타내는 그림이다.
도 8은 화합물 1의 음성모드에서 전기 분무 이온화 질량 스펙트럼(ESI-mass spectrum)에 관한 그래프이다.
도 9는 화합물 1의 클로르포름(CHCl3)에서 양성자 핵자기공명 스펙트럼(1H NMR spectrum)에 관한 그래프이다.
도 10은 화합물 1의 클로르포름(CHCl3)에서 탄소 핵자기공명 스펙트럼(13C NMR spectrum)에 관한 그래프이다.
도 11은 화합물 2의 양성자 핵자기공명 스펙트럼(1H NMR spectrum)에 관한 그래프이다.
도 12는 화합물 1의 254 nm에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 프로파일에 관한 그래프이다
도 13은 화합물 1의 420 nm에서 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 프로파일에 관한 그래프이다.
도 14는 페어포바이드 a의 UV/VIS 스펙트럼에 관한 그래프이다.
이하, 본 발명의 용어를 설명한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "예방"은 조성물의 투여로 발병을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다. 본 발명에 있어서, "개선" 또는 "치료"란 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 있어서 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 조성물은 활성물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 페어포바이드(Pheophorbide)계 화합물, 이의 호변이성체(tautomer) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 또는 이의 합병증 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
상기 화학식에서, R1, R2 및 R3는 H, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 카르복실, C1~C4의 알콕시카보닐, C1~C4의 알콕시카보닐 C1~C4 알킬, 아미노기, 아미노 C1~C4 알킬 및 옥소(=O)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
R4는 H, 히드록시, 옥소(=O), C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 아미노 및 아미노 C1~C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
바람직하게, 페어포바이드계 화합물은 하기 [화학식 2]로 표시되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
상기 페어포바이드계 화합물은 α-글루코시데이즈(α-glucosidase)의 억제효과를 가지는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 대사성 질환은 당뇨, 고지혈증, 동맥경화, 지방간 및 비만으로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 합병증은 관상 동맥 질환, 협심증, 경동맥 질환, 뇌졸중, 뇌동맥경화증, 고콜레스테롤증, 콜레스테롤 결석, 고중성지방혈증, 고혈압, 백내장, 신장질환, 신경장애, 만성 염증성 장애 및 감염증으로 구성된 군으로부터 선택되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 페어포바이드계 화합물 및 이의 호변이성체는 하기와 같은 단계로 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
1) 콩잎을 물, C1 내지 C4의 알코올 또는 이들의 혼합물을 가하여 콩잎 추출물을 수득하는 단계;
2) 상기 단계 1)에서 얻은 콩잎 추출물을 물, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트를 이용하여 순차적으로 분획하여 분획물을 얻는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 수득한 에틸아세테이트 분획물을 유기용매를 유출용매로 사용하는 컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물을 분리하고 정제하는 단계를 포함한다.
이하, 본 발명의 제조방법을 단계별로 살펴본다.
상기 단계 1)은 콩잎을 물, C1~C4의 알코올 또는 이들의 혼합물을 가하여 콩잎 추출물을 수득하는 단계이다.
상기 단계에 있어서, 본 발명의 콩잎 추출물을 얻는 방법은 건조된 콩잎을 세절하여 추출용기에 넣고, 물, C1~C4의 알코올 또는 이들의 혼합물을 넣어 상온 또는 가온하여 추출하여 추출액을 얻는다. 콩잎의 추출 효율을 높이기 위하여 상기 과정을 수회 반복 수행할 수 있다. 이후, 상기 추출액을 일정 시간 동안 방치 한 다음 거름종이 등으로 여과하여 에탄올 추출물을 제조할 수 있다.
상기 단계 2)는 상기 단계 1)에서 얻은 콩잎 추출물을 물, 디클로로메탄 및 에틸아세테이트를 이용하여 순차적으로 분획하여 분획물을 얻는 단계이다.
구체적으로 상기 단계에서 얻은 콩잎 추출물을 물에 현탁시킨 후, 추출용매로서 디클로로메탄 및 에틸아세테이트를 사용하여 순차적으로 분획하여 디클로로메탄 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 물 분획물을 얻을 수 있다.
상기 단계 3)은 상기 단계 2)에서 수득한 에틸아세테이트 분획물을 유기용매를 유출용매으로 하는 컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물을 분리하고 정제하는 단계이다.
구체적으로 상기 단계 2)로부터 얻은 분획물들 중 에틸아세테이트 분획물을 클로로포름/메탄올을 유출용매로 사용하여 클로로포름/메탄올=100:0~9:1로 농도구배하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하여 10개의 분획물(A ~ J)로 분획하고, 이중 E 분획물(클로로포름:메탄올=24:1)을 클로로포름/메탄올=100:0~24:1로 농도구배하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하여 8개(FE1 ~ FE8)의 분획물로 분획한 뒤 상기 8개의 분획물 중, FE5의 분획물(클로로포름:메탄올=97:3)을 클로로포름/메탄올=100:0~24:1로 농도구배하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하여 4개(FE5-1 ~ FE5-4)의 분획물로 분획한 뒤 상기 4개의 분획물 중, FE5-1과 FE5-2의 분획물을 합쳐서 아세토나이트릴/0.1% 초산을 포함하는 물=5:95~100:0으로 농도구배하여 C18-역상 고성능컬럼크로마토그래피(HPLC)를 수행하여 화학식 2로 표시되는 화합물 1과 이의 호변이성체를 분리, 정제할 수 있다.
또한, 상기 페어포바이드계 화합물 및 이의 호변이성체는 하기와 같은 단계로 제조될 수 있다:
1) 콩잎에 에틸아세테이트를 가하여 콩잎 에틸아세테이트 추출물을 수득하는 단계; 및
2) 상기 단계 1에서 수득한 콩잎 추출물을 클로로포름/메탄올을 유출용매로 사용하는 컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물을 분리하고 정제하는 단계를 포함한다.
이하, 본 발명의 상기 제조방법을 단계별로 살펴본다.
상기 단계 1)은 콩잎을 에틸아세테이트로 추출하는 단계이다.
상기 단계에 있어서, 에틸아세테이트 추출물을 얻는 방법은 건조된 콩잎을 세절하여 추출용기에 넣고, 에틸아세테이트를 넣어 상온에서 추출하여 추출액을 얻는다. 콩잎의 추출 효율을 높이기 위하여 상기 과정을 수회 반복 수행할 수 있다. 이후, 상기 추출액을 일정 시간 동안 방치한 다음 거름종이 등으로 여과하여 에틸아세테이트 추출물을 제조할 수 있다.
상기 단계 2)는 상기 단계 1)에서 수득한 에틸아세테이트 추출물을 유기용매를 유출용매로 사용하는 컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물을 분리하고 정제하는 단계이다.
상기 단계는 상술한 제조방법의 단계 3)과 동일한 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 콩잎으로부터 페오포바이드계 화합물을 분리하기 위하여, 콩잎 추출물을 제조한 후, 컬럼크로마토그래피를 수행하여 화학식 2로 표시되는 화합물 1 및 이의 호변이성체를 분리하였다.
또한, 본 발명자들은 상기 분리한 화합물의 구조분석을 위하여, 핵자기공명(NMR) 및 질량분석을 수행한 결과, 상기 화합물은 화학식 2로 표시되는 페어포바이드 a 및 이의 호변이성체를 확인하였다(도 1 내지 도 11 참조).
또한, 본 발명자들은 화학식 2로 표시되는 페어포바이드계 화합물 및 이의 호변이성체의 대사성 질환에 관련된 활성을 검증하기 위해 α-글루코시데이즈 저해 활성 측정을 수행한 결과, 페어포바이드계 화합물은 α-글루코시데이즈 활성을 50% 억제하는 농도인 IC50값이 우수한 것으로 나타났고, 특히, 화학식 2로 표시되는 화합물과 이의 호변이성체(tautomer)로 표시되는 화합물의 IC50값이 각각 76.4 μM(45.2 μg/ml) 및 86.1 μM(51.0 μg/ml)으로 높은 α-글루코시데이즈 활성 억제능을 나타내는 것을 확인하였다(표 1 참조).
또한, 본 발명자들은 본 발명의 페어포바이드계 화합물을 마우스에 경구 투여하여 독성 실험을 수행한 결과, 상기 페어포바이드계 화합물은 경구 독성시험에 의한 50% 치사량(LD50)은 적어도 1000 mg/kg 이상인 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 페어포바이드계 화합물은 α-글루코시데이즈 활성을 효과적으로 억제하며, 독성이 거의 없기 때문에 당뇨병을 포함하는 대사성 질환 또는 이의 합병증 예방 및 치료용 약학적 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명은 화학식 2로 표시되는 페어포바이드계 화합물 및 이의 호변이성체뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용되는 염, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 라세미체, 또는 입체이성질체를 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 2로 표시되는 페어포바이드계 화합물 및 이의 호변이성체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 2로 표시되는 페어포바이드계 화합물 및 이의 호변이성체 중 하나 이상의 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다.
또한, 동량의 화학식 2로 표시되는 페어포바이드계 화합물 또는 이의 호변이성체, 및 산 수용액 또는 알코올을 가열하고, 이어서 이 혼합물을 증발시켜서 건조하거나 또는 석출 된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
상기 조성물을 제제화할 경우, 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화학식 2로 표시되는 페어포바이드계 화합물 및 이의 호변이성체에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다.
비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 10 mg을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 페어포바이드(Pheophorbide)계 화합물, 이의 호변이성체(tautomer) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 또는 이의 합병증 예방 및 개선용 건강식품용 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식에서, R1, R2 및 R3는 H, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알킬, 카르복실, C1~C4의 알콕시카보닐, C1~C4의 알콕시카보닐 C1~C4 알킬, 아미노기, 아미노 C1~C4 알킬 및 옥소(=O)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나이고,
R4는 H, 히드록시, 옥소(=O), C1~C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1~C4 직쇄 또는 측쇄 알콕시, 아미노 및 아미노 C1~C4 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
바람직하게, 페어포바이드계 화합물은 하기 [화학식 2]로 표시되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
[화학식 2]
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 화학식 2로 표시되는 페어포바이드계 화합물 및 이의 호변이성체의 대사성 질환에 관련된 활성을 검증하기 위해 α-글루코시데이즈 저해 활성 측정을 수행한 결과, 페어포바이드계 화합물은 α-글루코시데이즈 활성을 50% 억제하는 농도인 IC50값이 우수한 것으로 나타났고, 특히, 화학식 2로 표시되는 화합물과 이의 호변이성체(tautomer)로 표시되는 화합물의 IC50값이 각각 76.4 μM(45.2 μg/ml) 및 86.1 μM(51.0 μg/ml)으로 높은 α-글루코시데이즈 활성 억제능을 나타내는 것을 확인하였다(표 1 참조).
또한, 본 발명자들은 본 발명의 페어포바이드계 화합물을 마우스에 경구 투여하여 독성 실험을 수행한 결과, 상기 페어포바이드계 화합물은 경구 독성시험에 의한 50% 치사량(LD50)은 적어도 1000 mg/kg 이상인 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 페어포바이드계 화합물은 α-글루코시데이즈 활성을 효과적으로 억제하며, 독성이 거의 없기 때문에 당뇨병을 포함하는 대사성 질환 또는 이의 합병증 예방 또는 개선용 건강식품용 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 페어포바이드계 화합물이 첨가되는 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 페어포바이드계 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 건강식품 조성물이 음료 조성물인 경우, 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 10 g이다.
또한, 본 발명에 따른 건강식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 제한되지 않으나, 본 발명의 페어포바이드계 화합물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은
1) 콩잎을 발효시키는 단계;
2) 단계 1)의 발효된 콩잎에 추출용매를 가하여 콩잎 추출물을 수득하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 수득한 분획물을 유기용매를 추출용매로 사용하는 컬럼크로마토그래피를 수행하여 화합물을 분리하고 정제하는 단계를 포함하는 페어포바이드계 화합물의 대량 제조방법을 제공한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 콩잎의 숙성 또는 발효에 의한 페어포바이드계 화합물의 함유량을 확인한 결과, 본 발명에 따른 숙성 후 열풍건조콩잎의 70% 에탄올추출물이 숙성하지 않은 열풍건조콩잎의 70% 에탄올추출물에 비해 페어포바이드 a의 피크 면적이 월등하게 증가된 것을 확인할 수 있으며, 이 결과는 α-글루코시데이즈 활성 억제능의 증가와 일치하는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 페어포바이드계 화합물은 콩잎의 미생물을 이용한 숙성 또는 발효를 통해 그 함량이 증가함을 확인하였다(도 12 내지 도 14).
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1> 콩잎으로부터
페어포바이드계
화합물의 분리
<1-1> 콩잎 추출물의 제조
콩잎(Glycine max leaf)으로부터 페어포바이드계 화합물을 분리하기 위하여, 충청남도 증평에서 대두콩을 파종하여 생육기간이 90일 이후에 수확한 콩잎을 음지에서 건조하였다. 건조하여 분쇄한 콩잎 300 g을 에틸아세테이트 3 L를 가하고 3일 동안 실온에서 추출한 후, 여과지를 사용하여 1차 에틸아세테이트 가용부를 회수하고, 콩잎 찌꺼기는 다시 한번 같은 방법으로 추출하고 여과하여 2차 에틸아세테이트 가용부를 회수하였다. 1차와 2차의 에틸아세테이트 가용부를 합쳐서 감압 농축하여 13 g의 에틸아세테이트 추출물을 수득하였다.
<1-2>
페어포바이드계
화합물의 분리
상기 실시예 <1-1>에서 수득한 에틸아세테이트 추출물(13 g)은 정제 시스템(purification system)(SP4 HPFC, biotage, Sweden, Uppsala)을 이용하여 분리하였다. 이때 사용한 실리카겔 컬럼은 FLASH 75+M(Biotage SNAP cartrige, 75 mm X 150 mm), 유속은 75 ml/min, 분리 분획의 검출은 UV 254 nm인 조건에서 클로로포름-메탄올 혼합용액을 유출용매로 사용하여 클로로포름/메탄올=100:0~9:1로 농도구배하여 용출하였고, 튜브당 1분(75 ml)씩 분획하여 총 100개의 튜브로 분리하였고, 얇은 막 크로마토그래피(Thin layer chromatography) 및 UV 흡광도를 이용하여 Rf 값이 유사한 화합물이 함유된 튜브을 합쳐서 10개의 분획물(A ~ J)로 분획하였다.
상기 분획물 E(클로로포름:메탄올=24:1, 2.8 g)는 클로로포름/메탄올=100:0~24:1로 농도구배하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하여 다시 8개(FE1 ~ FE8)의 분획물을 얻었고, 상기 FE5의 분획물(클로로포름:메탄올=97:3, 862 mg)을 클로로포름/메탄올=100:0~24:1로 농도구배하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피를 수행하여 4개(FE5-1 ~ FE5-4)의 분획물로 분획한 뒤 상기 4개의 분획물 중, FE5-1과 FE5-2의 분획물(172 mg)을 합쳐서 아세토나이트릴/0.1% 초산을 포함하는 물을 이동상(0.1% 초산을 포함하는 물(용매 A)과 아세토나이트릴(용매 B); a linear gradient elution program; 5~80% B for 0~20 min, 80~95% B for 20~35 min, 95~100% B for 35~40 min; 100% B for 40~45 min; 100~5% B for 45~55 min)으로 사용하여 C18-역상 고성능컬럼크로마토그래피(HPLC, RP-C18, Cosmosil 5C18-MS-II, 10 x 250 mm, 5 μm, 3 ml/min; 254 nm)를 수행하여 화합물 1(Rt = 33.8 분; 8 mg)과 화합물 2(Rt = 35.7 분; 2 mg)를 수득하였다.
<
실시예
2> 콩잎으로부터 분리한
페어포바이드계
화합물의 구조분석
상기 <실시예 1>에서 분리한 화합물의 구조분석을 위하여 핵자기공명(NMR) 분석 및 질량분석을 수행하였다.
<2-1> 양성자 핵자기공명 스펙트럼(
1
H
NMR
spectrum
)의 측정 및 해석
상기 <실시예 1>에서 분리한 화합물 1의 구조분석을 위하여, 양성자 핵자기공명 스펙트럼(1H NMR spectrum)을 측정한 결과, 9.20 ~ 6.0 ppm 사이에 6개의 방향족(aromatic) 혹은 올레핀족(olefinic) 양성자 신호(proton signal)를 확인하였고, 4.48과 4.11 ppm에서 두 개의 메틴 양성자(methine proton), 3.89, 3.53, 3.28, 2.89 ppm에서 네 개의 메틸 정점(methyl peak), 2.7 ~ 2.1 ppm 사이에서 두 개의 비등가 메틸렌 피크(metylene peak), 1.80, 1.51 ppm에서 두 개의 메틸 정점을 확인하였다(도 1).
<2-2> 탄소 핵자기공명 스펙트럼(
13
C
NMR
spectrum
)의 측정 및 해석
상기 <실시예 1>에서 분리한 화합물 1의 구조분석을 위하여, 탄소 핵자기공명 스펙트럼(13C NMR spectrum)을 측정한 결과, 191 ~ 93 ppm 사이에서 다수의 카보닐 탄소(carbonyl carbon), 방향족(aromatic) 및 올레핀 족 탄소(olefinic carbon)에 기인하는 23개의 sp2 carbon 및 메틴(methine), 메틸렌(methylene), 메틸 탄소(methyl carbon)에 기인하는 11개의 sp3 탄소 피크(carbon peak)를 확인하였다(도 2).
<2-3> 양성자-양성자 2차원 코지 스펙트럼(
1
H-
1
H
COSY
spectrum
)의 측정 및 해석
상기 <실시예 1>에서 분리한 화합물 1의 부분구조를 확인하기 위하여, 양성자-양성자 2차원 코지 스펙트럼(1H-1H COSY spectrum)을 측정하여 해석하였다(도 3).
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이 세 개의 부분구조, CH2=CH-, CH3-CH-CH-CH2-CH2-, CH3-CH2-의 존재를 규명하였다(도 6).
<2-4> 헤테로 핵 다중 양자 상관 분광법 스펙트럼(
HMQC
spectrum
) 및 헤테로 핵 다중 결합 상관 분광법 스펙트럼(
HMBC
spectrum
)의 측정 및 해석
상기 <실시예 1>에서 분리한 화합물 1의 구조분석을 위하여, 헤테로 핵 다중 양자 상관 분광법 스펙트럼(HMQC spectrum)을 측정하여 해석한 결과, proton-bearing carbon (1JC -H)을 확인하였다(도 4).
또한, 헤테로 핵 다중 결합 상관 분광법 스펙트럼(HMBC spectrum)을 측정하여 해석한 결과, 3.53, 3.28, 2.89 ppm의 methyl proton으로부터 sp2 carbon에 관찰된 long-range correlation으로부터 methyl group들이 강력한 ring current effect(anisotropic effect)를 받는 것을 확인하였다(도 5). 이는 클로로필 계열의 화합물에서 나타나는 현상들로 본 화합물 또한 클로로필 계열의 화합물임을 유추할 수 있었다. 따라서 클로로필 구조와 비교하며 HMBC spectrum에서 나타난 각각의 cross-peak을 해석하였으며, 그 결과를 도 6에 나타내었다. 이를 바탕으로 하기 [화학식 2]로 표시되는 화합물 1의 화학구조를 확인하였으며, 상기 화학구조를 바탕으로 데이터 베이스(database) 검색을 수행한 결과, 본 화합물은 페어포바이드 에이(pheophorbide a) 임을 확인하였다.
[화학식 2]
<2-5> 질량 스펙트럼(
Mass
spectrum
)의 측정 및 해석
상기 핵자기공명(NMR) 분광분석으로부터 화합물 1의 화학구조를 페어포바이드 에이(Peophorbide a)로 동정한 후, 이의 확인을 위하여 질량(mass) 분석을 수행하였다.
구체적으로 음성 모드(negative mode)에서 전기 분무 이온화 질량(ESI-mass)를 측정하여, 분자량을 확인하였다. 즉 [M-H]-가 m/z 591에서 관찰되어 분자량이 592임을 확인하였고, 이는 NMR 분광분석 결과의 화학구조와도 정확히 일치하는 것을 확인하였다(도 8).
<2-6> 핵자기공명 스펙트럼(
NMR
spectrum
)의 측정 및 해석
상기 <실시예 1>에서 분리한 화합물 2의 구조분석을 위하여, CDCl3 : CD3OD의 혼합용매에 녹여 양성자 핵자기공명 스펙트럼(1H NMR spectrum)을 측정하였다.
그 결과, 도 11에 나타낸 바와 같이, 화합물 2는 화합물 1과 동일하였으나 2.89 ppm의 메틸 그룹(methyl group)이 고자장으로 이동하였고, 8.96 ppm의 메틴 양성자(methine proton)이 저자장으로 이동한 것으로부터 본 화합물은 페어포바이드 a의 호변이성질화(tautomerism)에 의하여 생성되는 페어포바이드 에이 호변이성체(tautomer)임을 확인하였다(도 11).
<
실험예
1>
페어포바이드계
화합물의 α-
글루코시데이즈
(α-
glucosidase
) 활성
저해능
측정
상기 <실시예 1>에서 분리한 페어포바이드계 화합물의 탄수화물 대사에 필수적인 α-글루코시데이즈 활성에 미치는 영향을 알아보기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
α-글루코시데이즈에 대한 저해활성은 Kato 등의 nitrophenol법(J. Med. Chem. 48: 2036-2044, 2005)을 일부 수정하여 사용하였다. α-글루코시데이즈(EC 3.2.1.20, Baker Yeast)에 의해 기질인 p-니트로페닐-D-글루코피라노사이드(p-nitrophenyl-D-glucopyranoside)(Sigma-Aldrich사)이 가수분해가 일어나면서 생성되는 발색단의 축적량을 흡광도로 측정하였다.
구체적으로, 96-웰플레이트(NUNCTM사)에 완충용액(70 mM 인산칼슘, pH 6.8) 50 ㎕ , 50% DMSO에 녹인 시료 화합물 50 ㎕, α-글루코시데이즈(0.1 unit/ml) 50 ㎕를 넣고, 마지막으로 기질(5 mM, p-니트로페닐-D-글루코피라노사이드)을 첨가하여 37℃에서 30 분간 반응시킨 후, 2 M NaOH를 첨가하여 반응을 종결하였다. 생성된 발색단의 양을 마이크로플레이트 리더기(BIORAD사)를 사용하여 405 nm에서 측정하고 저해활성을 계산하여 그 결과를 하기의 표 1에 나타내었다.
| 페어포바이드 화합물 | α-글루코시데이즈 저해 활성 (IC50, μM) |
| 화학식 2 | 76.4 (또는 45.2 μg/ml) |
| 화학식 2의 호변이성체 | 86.1 (또는 51.0 μg/ml) |
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 페어포바이드계 화합물은 α-글루코시데이즈 활성을 50% 억제하는 농도인 IC50값이 우수한 것으로 나타났고, 특히, 화학식 2로 표시되는 화합물 1 및 이의 호변이성체의 IC50값이 각각 76.4 μM(45.2 μg/ml) 및 86.1 μM(51.0 μg/ml)으로 높은 α-글루코시데이즈 활성 억제능을 확인하였다(표 1).
<
실험예
2> 숙성 또는 발효에 의한
페어포바이드계
화합물의 함유량 증가
상기 <실시예 1>에서 분리한 페어포바이드계 화합물의 콩잎 숙성에 따른 함량 증가와 활성에 미치는 영향을 알아보기 위하여 하기 실험을 수행하였다.
숙성된 콩잎을 얻기 위하여 수확한 콩잎을 건조하기 전에 봉지에 밀폐하여 햇볕에 2일간 방치하였다. 일반적으로 숙성이란 물질(物質)을 적당(適當)한 온도(溫度)로 오랜 시간(時間) 버려둘 때 천천히 발효(醱酵)하거나 콜로이드입자(粒子)가 생성(生成)되는 따위의 화학(化學) 변화(變化)를 말하며, 본 발명에서는 콩잎에 자연공간에서 오염된 미생물(곰팡이 등)을 이용하여 발효하도록 하였으며, 인위적인 발효를 위해서는 자연공간에서 오염된 미생물에 한정되지 않으며 식용 가능한 유산균, 효모, 두룩균, 바실러스균 등을 사용할 수 있다. 콩잎을 숙성시킨 후 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 추출하였다. 상기 숙성된 콩잎으로부터 얻은 70% 에탄올추출물, 95% 에탄올추출물, 또는 에텔아세테이트추출물의 무게는 각각 30.0 mg, 19.0 mg, 8.5 mg의 콩잎추출물을 수득하였다. 따라서 숙성된 콩잎추출물의 무게는 같거나 다소 증가하였다(표 2).
다음으로는 상기 실험예 1과 같은 방법으로 각 추출물의 α-글루코시데이즈 저해활성을 측정하여 그 결과를 하기의 표 2에 나타내었다.
| 콩잎추출물 | 콩잎추출물 건조무게 (mg/100 mg 콩잎) |
α-글루코시데이즈 저해 활성 (%) | |
| 열풍건조콩잎 | 70% 에탄올추출물 | 30.5 ± 0.1 | 21.9 ± 3.1 |
| 95% 에탄올추출물 | 16.3 ± 0.2 | 18.7 ± 1.5 | |
| 에틸아세테이트추출물 | 6.0 ± 0.0 | 22.1 ± 2.4 | |
| 숙성 후 열풍건조콩잎 |
70% 에탄올추출물 | 30.0 ± 0.0 | 35.1 ± 0.4 |
| 95% 에탄올추출물 | 19.0 ± 0.1 | 37.7 ± 3.5 | |
| 에틸아세테이트추출물 | 8.5 ± 0.1 | 34.9 ± 1.1 | |
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 숙성 후 열풍건조콩잎이 숙성하지 않은 열풍건조콩잎에 비해 70% 에탄올추출물, 95% 에탄올추출물, 또는 에틸아세테이트 추출물 모두에서 월등하게 증가된 α-글루코시데이즈 활성 억제능을 나타내었다.
이 결과를 뒷받침하는 결과로 얻기 위하여 각각의 추출물을 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 페어포바이드계 화합물의 함량 변화를 측정하였다.
구체적으로, HPLC 분석을 위해 Shimadzu HPLC system(Pump: Shimadzu LC-10A vp with binary pump; Detector: Shimadzu SPD-M10A vp PDA detector, 254 nm & 420 nm; Auto injector: Shimadzu SIL-10A vp)을 사용하였고, HPLC 컬럼은 Brownlee SPP C18-MS-II(4.6 x 50 mm, 2.7 μm)를 사용하였다. 아세토나이트릴/0.1% 초산을 포함하는 물을 이동상{0.1% 초산을 포함하는 물(용매 A)과 아세토나이트릴(용매 B); a linear gradient elution program; 580% B for 0~20 min, 80~95% B for 20~35 min, 95~100% B for 35~40 min; 100% B for 40~45 min; 100~5% B for 45~55 min}으로 사용하여 유속 1.8 ml/min 조건에서 분리 및 용출하여 그 결과를 도 12 내지 도 14에 나타내었다.
그 결과, 도 12 내지 도 14에 나타난 바와 같이, 20.2분대에 페어포바이드 a의 피크를 확인할 수 있었으며, 본 발명에 따른 숙성 후 열풍건조콩잎의 70% 에탄올추출물이 숙성하지 않은 열풍건조콩잎의 70% 에탄올추출물에 비해 페어포바이드 a의 피크 면적이 월등하게 증가된 것을 확인할 수 있으며, 이 결과는 α-글루코시데이즈 활성 억제능의 증가와 일치하는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 페어포바이드계 화합물는 콩잎의 미생물을 이용한 숙성 또는 발효를 통해 그 함량이 증가함을 확인하였다(도 12 내지 도 14).
<
실험예
3>
ICR
마우스에 대한 경구투여 급성 독성실험
본 발명에 따른 상기 조성물에 포함되는 페어포바이드계 화합물의 급성 독성을 알아보기 위하여, 하기 실험을 수행하였다.
<3-1>
ICR
마우스의 제조
4주령의 특정 병원체 부재(specific pathogens free) ICR 마우스 암컷 12 마리와 숫컷 12 마리(암수 각각 3마리/용량군)를 온도 22 ± 3℃ , 습도 55 ± 10%, 조명 12L/12D의 동물실내에서 사육하였다. 마우스는 실험에 사용되기 전 1주일 정도 순화시켰다. 실험동물용 사료((주)제일제당, 마우스 및 랫트용) 및 음수는 멸균한 후 공급하였으며 자유 섭취시켰다.
<3-2> 약물투여
상기 <실시예 1>에서 수득한 화학식 2로 표시되는 페어포바이드계 화합물을 0.5% 트윈 80을 용매로 하여 50 mg/ml 농도로 조제한 후, 마우스 체중 20 g당 0.2 ml(500 mg/kg), 0.4 ml(1,000 mg/kg)씩 경구 투여하였다.
시료는 단 1회 경구 투여하였으며, 투여 후 7일 동안 다음과 같이 부작용 또는 치사 여부를 관찰하였다. 즉, 투여 당일은 투여 후 1시간, 4시간, 8시간, 12시간 뒤에, 그리고 투여 익일부터 7일째까지는 매일 오전, 오후 1회 이상씩 일반증상의 변화 및 사망동물의 유무를 관찰하였다. 또한, 투여 7일째에 동물을 치사시켜 해부한 후 육안으로 내부 장기를 검사하였다. 투여 당일부터 1일 간격으로 체중의 변화를 측정하여 페어포바이드계 화합물에 의한 동물의 체중 감소 현상을 관찰하였다.
그 결과, 시험물질을 투여한 모든 마우스에서 특기할 만한 임상증상은 없었고 폐사된 마우스도 없었으며, 또한 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다. 따라서, 화학식 2로 표시되는 페어포바이드계 화합물은 모든 마우스에서 1000 mg/kg까지 독성변화를 나타내지 않았으며, 경구투여 최소치사량(LD50)이 적어도 1,000 mg/kg 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
따라서, 본 발명에 따른 페어포바이드계 화합물은 α-글루코시데이즈 활성을 효과적으로 억제하기 때문에 부작용이 경감된 당뇨병을 포함하는 대사성 질환 또는 이의 합병증 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 이용될 수 있다.
<
제조예
1> 약제의 제조
1.
산제의
제조
본 발명의 페어포바이드계 화합물 500 ng
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
본 발명의 페어포바이드계 화합물 500 ng
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
본 발명의 페어포바이드계 화합물 500 ng
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사제의 제조
본 발명의 페어포바이드계 화합물 500 ng
만니톨 180 mg
Na2HPO42H2O 26 mg
증류수 2974 mg
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<
제조예
2> 건강식품의 제조
1. 건강식품의 제조
본 발명의 페어포바이드계 화합물 500 ng
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 mg
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
2. 건강 음료의 제조
본 발명의 페어포바이드계 화합물 500 ng
구연산 1000 mg
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ml
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (8)
1) 콩잎을 밀폐한 후 햇볕에 방치하여 숙성 콩잎을 제조하는 단계;
2) 단계 1)의 숙성 콩잎에 70% 에탄올, 95% 에탄올 또는 에틸아세테이트를 가하여 콩잎 추출물을 수득하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 수득한 추출물을 클로로포름-메탄올 혼합액을 유출용매로 하여 컬럼크로마토그래피를 수행한 후 화합물을 분리하고 정제하는 단계;
를 포함하는 페어포바이드 a 및 이의 호변이성체의 대량 제조방법.
2) 단계 1)의 숙성 콩잎에 70% 에탄올, 95% 에탄올 또는 에틸아세테이트를 가하여 콩잎 추출물을 수득하는 단계; 및
3) 상기 단계 2)에서 수득한 추출물을 클로로포름-메탄올 혼합액을 유출용매로 하여 컬럼크로마토그래피를 수행한 후 화합물을 분리하고 정제하는 단계;
를 포함하는 페어포바이드 a 및 이의 호변이성체의 대량 제조방법.
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제 1항에 있어서, 상기 페어포바이드 a 및 이의 호변이성체는 α-글루코시데이즈(α-glucosidase)의 억제효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020120111623A KR101638776B1 (ko) | 2012-10-09 | 2012-10-09 | 페어포바이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환 또는 이들의 합병증의 예방 또는 치료용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
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-
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