KR101608096B1 - ４-피리디논 화합물 및 암을 위한 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

(a) 화학식 II의 아닐린 화합물을 화학식 III의 카르복실산 화합물 또는 그의 활성화된 카르복실산 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계; 및 (b) 상기 화학식 IV의 화합물에 부착된 보호된 아민 기를 아민 기로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다. 식에서, PAm은 보호된 아민 기이다. 화학식 II, III 및 IV의 화합물의 제조 방법이 또한 개시되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112010053812554-pct00121

<화학식 II>
Figure 112010053812554-pct00122

<화학식 III>
Figure 112010053812554-pct00123

<화학식 IV>

Description

４-피리디논 화합물 및 암을 위한 그의 용도 {4-PYRIDINONE COMPOUNDS AND THEIR USE FOR CANCER}
본 발명은 일반적으로 피리디논 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
간세포 성장 인자 수용체(HGFR)이라 일컬어지는 Met는 주로 상피세포에서 발현되지만 내피 세포, 근육모세포, 조혈 세포 및 운동 뉴런에서도 또한 확인되었다. 간세포 성장 인자의 과다발현 및 Met의 활성화는 다수의 상이한 종양 유형의 발병 및 진행뿐만 아니라 전이성 질병의 증진과 연관되었다.
미국 특허출원 공개 2008/0114033 A1은 Met-관련 암을 치료하기 위해 유용한 피리디논 화합물을 개시하고 있다. 아미드 결합 및 아민 치환된 피리딜 기를 포함하는 개시된 피리디논 화합물은 하기 화학식 Ia의 구조를 갖는다:
<화학식 Ia>
Figure 112010053812554-pct00001
참고문헌은 피리디논 화합물을 제조하기 위한 다단계 합성 방법을 또한 개시하고 있다. 이 방법은 화학식 Ia의 화합물에서 아미드 결합을 형성하기 위한 아닐린 화합물 및 카르복실산 화합물 사이의 반응을 포함한다. 개시된 방법은 아미드 치환기를 아민 기로 전환시키고, 화학식 Ia의 구조에서 아민 치환된 피리딜 기를 제공하기 위한 호프만 재배열 반응을 또한 포함한다.
미국 특허 출원 공개 2008/0114033 A1에 개시된 다단계 합성을 더욱 큰 규모의 합성, 예컨대 파일롯 플랜트 또는 제조 규모에서의 생산에 적응시키는데에는 어려움이 존재한다. 한가지 어려움은 호프만 재배열 단계가 통상적인 규모의 합성에 쉽게 적응될 수 없다는 것이다. 또한, 제조의 경제적 측면을 개선시키고/시키거나 낭비를 감소시키기 위하여 더 높은 수율을 제공하는 방법을 찾아내는 것이 계속 요구되고 있다. 바람직하게는, 신규의 방법은 덜 비싼 출발 물질을 사용할 것이다.
실험실 규모의 방법에 의해 전형적으로 제조되는 것에 비하여 다량의 화학식 I의 피리디논 화합물을 제조하기 위해 적절한 방법이 요망되고 있다. 또한, 앞서 개시된 방법에 비하여 화학식 I의 피리디논 화합물의 더 높은 수율을 제공하는 방법이 요망되고 있다.
본 발명은 이들의 하나 또는 양쪽 모두 뿐만 아니라 다른 중요한 측면에 관한 것이다.
발명의 요약
(a) 화학식 III의 카르복실산 화합물 또는 그의 활성화된 카르복실산 화합물을 화학식 II의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하는 단계; 및
(b) 상기 화학식 IV의 화합물에 부착된 보호된 아민 기를 아민 기로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 본 명세서에 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112010053812554-pct00002
<화학식 III>
Figure 112010053812554-pct00003
<화학식 II>
Figure 112010053812554-pct00004
[식 중, PAm은 보호된 아민 기이다]
<화학식 IV>
Figure 112010053812554-pct00005
[식 중,
G는
Figure 112010053812554-pct00006
이고,
각각의 R1은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 CN이고;
각각의 R2은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 CN이고;
R3은 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 CN으로 치환된 페닐이고;
각각의 R4는 독립적으로 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로겐 또는 CN이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0, 1 또는 2이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다]
또한, 상기 방법에서 유용한 화합물 및 이러한 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다.
본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의가 하기 기재되어 있다. 이러한 정의는 (특별한 경우에 달리 한정되지 않는 한) 개별적으로 또는 더욱 큰 기의 일부로서 명세서 전체에 걸쳐 사용된 용어에 적용된다.
용어 "알킬" 및 "알크"는 1 내지 12개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알칸 (탄화수소) 라디칼을 가리킨다. 일례의 "알킬" 및/또는 "알크"기는, 이에 한정되지 않지만 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 및 도데실을 포함한다.
용어 "저급 알킬"은 1 내지 4개 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 2개 탄소 원자를 함유하는 "알킬" 및/또는 "알크" 기를 가리킨다. 알킬 또는 다른 기를 언급할 때 아래첨자가 사용될 때, 아래첨자는 기가 가질 수 있는 탄소 원자의 수를 가리킨다. 예를 들어, 용어 "C0-C4 알킬"은 결합 및 1 내지 4개 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 포함하고, 용어 "C1-C4 알킬"은 1 내지 4개 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 가리킨다. 일례의 저급 알킬 기는, 이에 한정되지 않지만, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 및 이소부틸을 포함한다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 가리킨다.
용어 "할로알킬"이란 할로 치환기로 하나 이상의 위치에서 치환된 알킬 기를 가리킨다. 일례의 할로알킬 기는, 이에 한정되지 않지만 -CH2F, -CH2Cl 및 -CH2Br과 같은 하나의 할로 치환기를 가진 할로알킬, 및 -CHF2, -CF3, -CHCl2 및 -CCl3과 같은 다수의 할로 치환기를 가진 할로알킬을 포함한다.
용어 "시아노"는 -CN를 가리킨다.
용어 "아민"은 -NH2를 가리킨다.
용어 "카르복실산"은 -C(O)OH를 가리키고, 이는
Figure 112010053812554-pct00007
과 같이 표시될 수도 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 가리킨다. 알콕시 기의 예는 이에 한정되지 않지만 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다.
용어 "아미드 결합"이란 -NHC(O)-를 가리키고, 이는
Figure 112010053812554-pct00008
과 같이 표시될 수도 있다.
화학식 V의 피리디논 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 에놀 형태로 존재할 수도 있다:
Figure 112010053812554-pct00009
여기에서 사용된 용어 "화학식 V의 화합물" 및 "화학식 (V-에놀)의 화합물"은 케토 형태, 에놀 형태, 또는 케토 및 에놀 형태를 포함한 혼합물의 화학식 V의 화합물을 가리킨다.
본 발명의 하나의 측면은 화학식 I의 화합물이 아미드 결합 및 아민으로 치환된 피리딜 기를 포함한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112010053812554-pct00010
화학식 I의 화합물에서 아미드 결합은 화학식 III의 카르복실산 화합물 또는 그의 활성화된 카르복실산 화합물을 화학식 II의 아닐린 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있고, 여기에서 화학식 II의 아닐린 화합물은 보호된 아민 기(PAm)를 가진 피리딜 기를 포함한다. 아미드 결합은 페닐 고리에 부착된 아민 기 (화학식 II의 화합물의 아닐린 기) 및 화학식 III의 화합물의 카르복실산 기 또는 그의 활성화된 카르복실산 기의 반응에 의해 형성된다. 보호된 아민 기는 화학식 II의 화합물의 피리딜 기에 부착된 아민 작용기와 화학식 III의 카르복실산 화합물 또는 그의 활성화된 카르복실산 화합물 간의 경쟁 부 반응을 최소화하고/하거나 제거한다.
Figure 112010053812554-pct00011
아미드 결합의 형성 후에, 화학식 IV의 화합물에 부착된 보호된 아민 기(PAm)를 아민 기로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112010053812554-pct00012
보호된 아민 기(PAm)는 피리딜 고리에 직접 결합된 질소 원자를 포함하고, 질소 원자에 부착된 하나 또는 두 개의 차단 기를 더욱 포함한다. 차단 기는 아닐린 화합물과 카르복실산 화합물 사이에서 아미드 결합의 형성 동안에 피리딜 고리에 결합된 질소 원자의 반응을 최소화하거나 제거한다. 보호된 아민 기는 아미드 결합의 형성 동안에 비반응성이거나 실질적으로 비반응성이다. 아미드 결합의 형성 후에, 차단 기를 제거하여 화학식 I의 화합물의 아민 치환된 피리딜 기를 제공한다. 보호된 아민 기는 질소 원자가 피리달 고리에 직접 부착되지 않은 기, 예컨대 -C(O)NH2를 명백히 배제한다.
다양한 보호된 아민 기가 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 적절한 보호된 아민 기의 예는 이에 한정되지 않지만 이민, 알킬아민, 아릴아민, 카르바메이트, 아미드, 이미드, 벤질아민, 알릴아민, 실릴아민, 포스폰아미드, 술폰아미드 및 트리아지나논을 포함한다.
Figure 112010053812554-pct00013
바람직한 보호된 아민 기는 이민, 아미드, 카르바메이트, 이미드, 술폰아미드, 실릴아민, 벤질아민, 알릴아민, 포스폰아미드 및 트리아지나논을 포함한다. 더욱 바람직한 보호된 아민 기는 이민, 아미드, 카르바메이트, 이미드 및 술폰아미드를 포함한다.
단계 I: 아미드 결합의 형성
화학식 III의 카르복실산 화합물과 화학식 II의 아닐린 화합물의 반응에 의하여 아미드 결합을 형성하기 위해 다양한 합성 경로를 사용할 수 있다. 하나의 경로는, 임의로 적절한 촉매, 예컨대 산 또는 염기 촉매의 존재하에서, 화학식 III의 카르복실산 화합물과 화학식 II의 아닐린 화합물의 반응이다. 다른 경로는 화학식 III의 활성화된 카르복실산과 화학식 II의 아닐린 화합물의 반응이다. 화학식 III의 활성화된 카르복실산 화합물은, 화학식 II의 아닐린 화합물과의 반응에 앞서서, 화학식 III의 카르복실산 화합물을 활성화 제와 접촉시켜 화학식 III의 활성화된 카르복실산 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다. 여기에서 사용된 바와 같이, 화학식 III의 카르복실산 화합물과 화학식 II의 아닐린 화합물을 반응시키는 단계는, 화학식 III의 카르복실산 화합물 및/또는 그의 활성화된 카르복실산 화합물과 화학식 II의 아닐린 화합물 간의 반응을 양쪽 모두 포함한다.
하나의 구현양태에서, 본 발명의 방법은, a) 화학식 III의 활성화된 카르복실산 화합물 및 화학식 II의 아닐린 화합물을 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공하고; b) 화학식 IV의 상기 화합물에 부착된 보호된 아민 기를 아민 기로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 제공함으로써, 화학식 I의 화합물을 제조하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 IIIc의 활성화된 카르복실산 화합물, 예컨대 화학식 IIIc의 산 할라이드 화합물을 화학식 II의 아닐린 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112010053812554-pct00014
[식 중, X는 염소와 같은 활성화 기이다]
활성화제, 용매 및 반응 조건을 포함하여, 아미드 결합을 제조하기 위해 카르복실산 기를 활성화시키는 방법은 문헌 [Han,S.-Y. et al., Tetrahedron 60(2004) 2447-2467]에 기재되어 있다.
화학식 IIIc의 활성화된 카르복실산 화합물은 화학식 III의 카르복실산 화합물을 이에 한정되지 않지만 산 클로라이드, 예컨대 옥살릴 클로라이드 (COCl)2, 술포닐클로라이드 (SO2Cl), 빌스마이어 시약 (N-클로로메틸렌-N,N-디메틸 암모늄 클로라이드), 포스포릴클로라이드 (POCl3), PO(OEt)2Cl 및 피발로일클로라이드 (t-BuCOCl)를 포함한 산 할라이드; 우로늄 염, 예컨대 O-벤조트리아졸-1-일-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 및 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-히드록세-7-아자벤조트리아졸(HOAt)과 함께 또는 이들 없이, 디카르보디이미드, 예컨대 디시클로헥실카르보디이미드 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸디카르보디이미드; 2-히드록시피리딘-1-옥사이드; 4-(4,6-디메톡시[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드(DMTMM); 클로로포르메이트 (일반식 ROCOCl), 예컨대 tert-부틸클로로포르메이트, 이소-부틸클로로포르메이트 및 이소프로필클로로포르메이트; 프로필포스폰 안히드라이드; 디에틸 클로로포스페이트; 디에틸아자디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀을 포함한 미쓰노부 시약; 및 트리메틸실릴-이소티오시아네이트(TMS-ITC)를 포함하는 다양한 아주반트와 접촉시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직한 시약은 디시클로헥실카르보디이미드, N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸디카르보디이미드, 빌스마이어 시약, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 프로필포스폰 안히드라이드, 디에틸 클로로포스페이트, 피발로일 클로라이드, tert-부틸 클로로포르메이트, 이소-부틸클로로포르메이트, 이소프로필클로로포르메이트를 포함한 클로로포르메이트, 트리메틸실릴-이소티오시아네이트, 및 미쓰노부 시약 (디에틸아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀)을 포함한다. 더욱 바람직한 시약은 빌스마이어 시약, 옥살릴 클로라이드 및 티오닐 클로라이드를 포함한다.
화학식 III의 카르복실산 화합물 또는 화학식 IIIc의 활성화된 카르복실산 화합물과 화학식 II의 아닐린 화합물의 반응을, 예를 들어 트리에틸 아민, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 2-에틸헥사노에이트, 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA)와 같은 유기 염기; 및 탄산나트륨 및 탄산세슘과 같은 무기 염기를 포함한 다양한 합성 아주반트의 존재 하에서 수행할 수 있다. 다른 적절한 아주반트는 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 1-히드록시벤조트리아졸, 2-피리돈, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데크-7-엔 (DBU) 및 2,6-루티딘과 같은 아실화 촉매를 포함한다. 바람직한 합성 아주반트는 트리에틸 아민, 포타슘 tert-부톡시드 및 소듐 2-에틸헥사노에이트와 같은 유기 염기; 및 2-피리돈, 4-디메틸아미노피리딘, 1-히드록시벤조트리아졸, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-운데크-7-엔 및 2,6-루티딘과 같은 아실화 촉매를 포함한다. 가장 바람직한 합성 아주반트는 소듐 2-에틸헥사노에이트를 포함한다.
화학식 III의 카르복실산 화합물 또는 화학식 IIIc의 활성화된 카르복실산 화합물, 및 화학식 II의 아닐린 화합물 간의 반응을 다양한 용매 또는 그의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 적절한 용매의 예는, 이에 한정되지 않지만 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸 포름아미드, 디메틸 술폭시드, 및 N-메틸피롤리디논; 에테르성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 메틸 t-부틸 에테르 및 디에톡시메탄; 탄화수소, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 헥산 및 헵탄; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄; 아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트; 및 기타 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메틸 비닐 케톤, N,N-디메틸아세트아미드; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 용매는 에테르성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 및 디에톡시메탄; 탄화수소, 예컨대 톨루엔 및 헵탄; 및 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄을 포함한다. 더욱 바람직한 용매는 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄을 포함한다.
화학식 III의 카르복실산 화합물 또는 그의 활성화된 카르복실산 화합물과 화학식 II의 아닐린 화합물 간의 반응을 위해 적절한 반응 온도는 약 -50 ℃ 내지 약 150 ℃, 바람직하게는 -25 ℃ 내지 약 100 ℃, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃의 범위의 온도를 포함한다.
하나의 구현양태에서, 화학식 IIIa의 활성화된 카르복실산 화합물은 화학식 III의 카르복실산 화합물 및 옥살릴 클로라이드를 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 및/또는 디메틸 포름아미드 중에서 -20 ℃ 내지 -40 ℃ 범위의 온도에서 반응시킴으로써 제조된다.
단계 II : 아민을 생성하기 위한 보호기의 제거
화학식 IV의 화합물을 형성한 후에, 상기 화합물의 피리딜 기에 부착된 보호된 아민 기를 아민 기로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 제공한다. 아미드 결합에 영향을 미치지 않으면서 보호된 아민 기를 아민 기로 전환시키기 위하여 다양한 방법이 사용될 수 있다. 적절한 방법의 예는 다음을 포함한다:
a) 물의 존재 하에서 유기, 무기 또는 루이스 산으로의 처리. 적절한 산은 예를 들어 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 염산, 황산, 인산, 마그네슘 트리플레이트 및 브롬화리튬을 포함한다.
b) 물의 첨가 없이 유기, 무기 또는 루이스산으로의 처리. 적절한 산은 예를 들어 포름산, 아세트산, 마그네슘 트리플레이트 및 브롬화리튬을 포함한다.
c) 예를 들어 탄산염 (MmCO3)n, 예컨대 K2CO3, Na2CO3 및 Cs2CO3; 수산화물 (Mm(OH)n), 예컨대 KOH, NaOH 및 LiOH; 알콜레이트 (Mm(OR)n), 예컨대 NaOCH3, KO(t-부틸) 및 Na(O-에틸); 포스페이트 (Mm(PO4)n), 예컨대 K2HPO4 및 K3PO4; 및 아민, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸 모르폴린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]-옥탄 (DABCO), 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔을 포함한 유기 또는 무기 염기로의 처리.
d) 물의 존재하에서 가열에 의한 처리.
e) 플루오라이드로의 처리.
f) 세륨 암모늄 니트레이트(CAN) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논(DDQ)와 같은 산화제로의 처리.
보호된 아민 기의 전환을 위해 적절한 용매는, 예를 들어 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 N-메틸피롤리디논; 에테르성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 메틸 t-부틸 에테르, 및 디에톡시메탄; 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 헵탄, 벤젠, 및 헥산; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄; 아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 및 부틸 아세테이트; 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올; 및 다른 용매, 예컨대 아세토니트릴, 메틸 비닐 케톤, 및 N,N-디메틸아세트아미드; 및 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 메틸 t-부틸 에테르, 톨루엔, N-메틸피롤리디논, 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 에탄올을 포함한다.
보호된 아민 기를 아민 기로 전환시키기 위해 적절한 반응 온도는, 약 -78 ℃ 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 -25 ℃ 내지 약 150 ℃, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 범위의 온도를 포함한다.
화학식 I의 화합물 및 화학식 IV의 화합물을 당 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 단리 및/또는 정제할 수 있다. 적절한 방법은 크로마토그래피, 결정화, 여과 및 증류를 포함한다.
하나의 구현양태에서, 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 화학식 II의 아닐린 화합물 및/또는 화학식 IV의 화합물을 사용하고, 식에서 보호된 아민 기 PAm은 -NH-Rb, -NHC(O)ORa, -NHC(=O)Ra, -NH(CH2Rc), -NHSi(Rd)3, -NH(PO(ORd)2), -NHSO2Re, -N(Rb)2, -N(C(O)ORa)2, -N(C(O)Ra)2, -N(CH2Rc)2, -N(Si(Rd)3)2, -N=C(Ra)2 또는
Figure 112010053812554-pct00015
이고;
여기에서, 각각의 Ra은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 벤질 및/또는 아릴이고; 각각의 Rb은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 벤질, 메톡시벤질, 및/또는 아릴이고; 각각의 Rc은 독립적으로 알릴 또는 알콕시이고; 각각의 Rd은 독립적으로 알킬이고; Re은 알킬, -Si(알킬)3로 치환된 알킬, 페닐 또는 니트로페닐이고; 각각의 Rf은 독립적으로 알킬 또는 벤질이다. 바람직하게는, PAm은 이민, 이미드, 카르바메이트, 아미드 또는 술폰아미드이다. 더욱 바람직하게는, PAm은 이민 또는 이미드이다.
하나의 구현양태에서, R1이 할로겐이고 m이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 사용된다. 바람직하게는, m은 1이다. 바람직하게는, R1은 F 또는 Cl이고, 더욱 바람직하게는 F이다. 더욱 바람직하게는, R1이 F이고 m은 1이다.
하나의 구현양태에서, R2이 할로겐이고 n이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 사용된다. 바람직하게는, n은 1이다. 바람직하게는, R2은 F 또는 Cl이고, 더욱 바람직하게는 F이다. 더욱 바람직하게는, R2가 F이고 n은 1이다.
하나의 구현양태에서, R3이 C1-C4 알킬, C1-C3 할로알킬, 할로겐, 또는 CN으로 치환된 페닐이고; 바람직하게는 R3이 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 할로겐 또는 CN이고; 더욱 바람직하게는 R3이 메틸, 트리플루오로메틸, F, Cl 또는 CN인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 사용된다.
하나의 구현양태에서, R3이 할로겐으로 치환된 페닐이고; 더욱 바람직하게는 R3이 F 또는 Cl로 치환된 페닐이고; 더욱 더 바람직하게는 R3이 예를 들어 4-플루오로페닐을 포함한 플루오로페닐인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 사용된다.
하나의 구현양태에서, 화학식 Ia:
<화학식 Ia>
Figure 112010053812554-pct00016
로 표시되는 구조를 가진 피리디논 화합물 N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드; 또는 하기 화학식 Ib:
<화학식 Ib>
Figure 112010053812554-pct00017
로 표시되는 구조를 가진 피리디논 화합물 N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드를 제조하기 위하여 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 사용된다.
미국 특허출원 공개 2008/0114033 A1은 화학식 Ia의 화합물을 개시하고 있으며 그의 전체내용이 여기에서 포함된다. 미국 가 특허출원 61/022848은 화학식 Ib의 화합물 및 그의 전구약물을 개시하고 있으며 그 전체내용이 참고문헌으로 포함된다. 본 출원은 미국 가 특허출원 61/022848에 대한 우선권을 청구한다. 이러한 화합물은 Met 키나제 억제제이고, 암, 예를 들어 방광암, 유방암, 결장직장암, 위암, 머리 및 목 암, 신장암, 간암, 폐암, 난소암, 췌장/담낭암, 전립선 암, 갑상선 암, 골육종, 횡문근육종, 악성 섬유 조직구종(MFH), 섬유육종, 아교모세포종/별아교세포종, 흑색종 및 중피종과 같은 암의 치료에서 유용하다.
하나의 구현양태에서, N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드, 화학식 Ia의 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다.
<화학식 Ia>
Figure 112010053812554-pct00018
이 구현양태에서, 방법은 (a) 화학식 IIb의 아닐린 화합물을 화학식 IIIa의 카르복실산 화합물 또는 그의 활성화된 카르복실산 화합물과 반응시켜 화학식 IVa의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 IIb>
Figure 112010053812554-pct00019
<화학식 IIIa>
Figure 112010053812554-pct00020
<화학식 IVa>
Figure 112010053812554-pct00021
[식 중, PAm은 보호된 아민 기이다]
(b) 상기 화학식 IVa의 화합물에 부착된 상기 보호된 아민 기를 아민 기로 전환시켜 상기 화학식 Ia의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
하나의 구현양태에서, 화학식 Ib의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
<화학식 Ib>
Figure 112010053812554-pct00022
이러한 구현양태에서, 방법은 a) 화학식 IIb의 아닐린 화합물을 화학식 IIIb의 카르복실산 화합물 또는 그의 활성화된 카르복실산 화합물과 반응시켜 화학식 IVb의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 IIb>
Figure 112010053812554-pct00023
<화학식 IIIb>
Figure 112010053812554-pct00024
<화학식 IVb>
Figure 112010053812554-pct00025
[식 중, PAm은 보호된 아민 기이다]
b) 상기 화학식 IVb의 화합물에 부착된 상기 보호된 아민 기를 아민 기로 전환시켜 상기 화학식 Ib의 화합물을 제공하는 단계를 포함한다.
화학식 Ib의 화합물은 미국 가 출원 61/022848에 개시된 바와 같이 전구약물로서 제공될 수도 있다.
하나의 구현양태는 하기 구조를 가진 화학식 VIIIa의 화합물을 제공한다:
<화학식 VIIIa>
Figure 112010053812554-pct00026
[식 중, PAm은 상기 정의된 바와 같다]. 이 구현양태의 화합물의 하나의 예는 하기 화학식 3A의 구조를 가진 3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노) 피리딘-4(1H)-온이다:
<화학식 3A>
Figure 112010053812554-pct00027
다른 구현양태에서, 2,3-디클로로피리딘 및 벤조페논 이민을 반응시켜 3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4(1H)-온을 제공하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
Figure 112010053812554-pct00028
이 구현양태의 방법에서, 다양한 용매, 합성 아주반트 및 반응 조건을 사용할 수 있다. 적절한 용매의 예는, 이에 한정되지 않지만 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 N-메틸피롤리디논; 에테르성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란 및 디에톡시메탄; 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 헵탄, 벤젠 및 헥산; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄; 아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트; 다른 용매, 예컨대 아세토니트릴 및 메틸 비닐 케톤; 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 반응을 촉매, 염기 및/또는 리간드와 같은 다양한 합성 아주반트의 존재 하에서 수행할 수 있다. 적절한 촉매의 예는, 이에 한정되지 않지만 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐 아세테이트 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐; 구리 촉매, 예컨대 구리(I) 할라이드 및 구리(II) 트리플루오로메탄술포네이트; 및 니켈 촉매, 예컨대 비스(1,5-시클로옥타디엔)니켈(0)을 포함하고; 이것은 0.0001 내지 1.5 당량 범위로 존재할 수 있다. 적절한 리간드의 예는, 이에 한정되지 않지만 포스핀 리간드, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸렌, P(알킬)2(페닐), P(알킬)(페닐)2, 및 P(페닐)3; 및 질소 헤테로고리, 예컨대 이미다졸 및 히드록시 피리딘을 포함하고, 이것은 0.0001 내지 1.5 당량의 범위로 존재할 수 있다. 적절한 염기의 예는, 이에 한정되지 않지만 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨 및 탄산세슘; 및 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 및 포타슘 부톡시드를 포함하고; 이것은 1 내지 10 당량의 범위로 존재할 수 있다. 바람직하게는, 이 구현양태의 반응은 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 디에톡시메탄, 톨루엔 및/또는 헵탄, 더욱 바람직하게는 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란 및/또는 디에톡시메탄으로부터 선택된 적어도 하나의 용매에서 수행된다. 바람직하게는, 이 구현양태의 반응은 탄산나트륨 및/또는 탄산세슘으로부터 선택되는 적어도 하나의 염기의 존재 하에서 수행된다. 바람직하게는, 이 구현양태의 반응은 적어도 하나의 팔라듐 촉매, 예를 들어 팔라듐 아세테이트 및/또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐의 존재 하에서 수행된다. 바람직하게는, 이 구현양태의 반응은 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸렌, P(알킬)2(페닐), P(알킬)(페닐)2 및 P(페닐)3로부터 선택되는 적어도 하나의 포스핀 리간드의 존재 하에서 수행된다. 예를 들어, 이 구현양태의 반응을 탄산세슘, 아세트산팔라듐 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸렌의 존재 하에서 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란 및/또는 디에톡시메탄으로부터 선택된 적어도 하나의 용매 중에서 수행할 수 있다. 본 구현양태에서, 약 -78 ℃ 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 -25 ℃ 내지 약 150 ℃, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4(1H)-온을 제조하기 위한 반응을 수행할 수 있다. 당 기술분야에 공지된 방법에 의하여 반응 생성물을 분리하고 정제할 수 있다.
하나의 구현양태는 하기 구조를 가진 화학식 Vb의 화합물을 제공한다:
<화학식 Vb>
Figure 112010053812554-pct00029
[식 중, PAm은 상기 정의된 바와 같다] 이 구현양태의 화합물의 하나의 예는 화학식 3B의 구조를 갖는 3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4(1H)-온이다.
<화학식 3B>
Figure 112010053812554-pct00030
하나의 구현양태는 화학식 VIIa의 화합물을 제공한다:
<화학식 VIIa>
Figure 112010053812554-pct00031
[식 중, 각각의 R1은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 CN이고; 각각의 R2은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 CN이고; m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; PAm은 보호된 아민 기이다]. 바람직하게는, R1은 할로겐이고, m은 1이고, R2은 할로겐이고 n은 1이다. 바람직하게는, PAm은 이민, 이미드, 카르바메이트, 아미드 또는 술폰아미드이다. 더욱 바람직하게는 PAm은 이민 또는 이미드이다.
하나의 구현양태에서, 화학식 VIIb의 화합물이 제공된다:
<화학식 VIIb>
Figure 112010053812554-pct00032
[식 중, PAm은 상기 정의된 바와 같다]. 바람직하게는, PAm은 이민, 이미드, 카르바메이트, 아미드 또는 술폰아미드이다. 더욱 바람직하게는, PAm은 이민 또는 이미드이다.
하나의 구현양태는 화학식 II의 아닐린 화합물 또는 그의 염:
<화학식 II>
Figure 112010053812554-pct00033
및/또는 화학식 IIa의 아닐린 화합물 또는 그의 염을 제공한다.:
<화학식 IIa>
Figure 112010053812554-pct00034
[식 중, 각각의 R1은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 CN이고; 각각의 R2은 독립적으로 알킬, 할로알킬, 할로겐 또는 CN이고; m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; PAm은 보호된 아민 기이다]. 바람직하게는, R1은 할로겐이고, m은 1이고, R2은 할로겐이고 n은 1이다. 바람직하게는, PAm은 이민, 이미드, 카르바메이트, 아미드 또는 술폰아미드이다. 더욱 바람직하게는 PAm은 이민 또는 이미드이다.
하나의 구현양태에서, 화학식 IIc의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
<화학식 IIc>
Figure 112010053812554-pct00035
[식 중, PAm은 상기 정의된 바와 같다]. 바람직하게는, PAm은 이민, 이미드, 카르바메이트, 아미드 또는 술폰아미드이다. 더욱 바람직하게는, PAm은 이민 또는 이미드이다.
화학식 II 의 아닐린 화합물의 제조
하기 반응식은 화학식 IIc의 화합물에 대한 전구체로서 유용한 화학식 VIIb의 화합물을 제조하기 위한 다양한 일반적 합성 경로를 나타낸다.
Figure 112010053812554-pct00036
하나의 구현양태에서, 화학식 VIII의 화합물을 산화시키는 단계를 포함하는 화학식 V의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
Figure 112010053812554-pct00037
화학식 VII의 화합물을 탈양성자화에 이어서 직접적인 산화에 의해; 또는 대안적으로 탈양성자화에 이어서 붕산화(boralation), 그 다음에 산화에 의해 화학식 V의 화합물로 전환시킨다. 예를 들어, 본 구현양태의 방법은 3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4(1H)-온을 산화시킴으로써 3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4(1H)-온을 제조하기 위해 사용될 수 있다.
Figure 112010053812554-pct00038
이 구현양태의 방법에서 다양한 용매, 합성 아주반트 및 반응 조건이 사용될 수 있다. 적절한 용매의 예는 이에 한정되지 않지만 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 N-메틸피롤리디논; 에테르성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란 및 디에톡시메탄; 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 헵탄, 벤젠 및 헥산; 및 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 반응을 과산화수소, 과탄산나트륨, 포타슘 퍼옥시모노설페이트 (옥손(Oxone)TM 화합물) 및 소듐 테트라플루오로보레이트와 같은 산화제; 퍼옥시드, 예컨대 t-부틸 과산화수소 및 m-클로로퍼옥시벤조산; 트리알콕시보레이트; 및/또는 리튬 아미드, 예컨대 리튬 디이소프로필아미드를 포함하는 다양한 합성 아주반트의 존재하에서 수행할 수 있다. 과산화물, 트리알콕시보레이트 및 리튬 아미드의 적절한 양은 각각 1 내지 4 당량을 포함한다. 바람직한 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 디에톡시메탄, 톨루엔 및 헵탄 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 바람직한 산화제는 과산화수소, 과탄산나트륨 및 포타슘 퍼옥시모노설페이트를 포함한다. 예를 들어, 1 - 3 당량의 리튬 디이소프로필아미드, 1 - 4 당량의 트리이소프로폭시보레이트, 및 과탄산나트륨 및/또는 포타슘 퍼옥시모노설페이트로부터 선택된 산화제의 존재 하에 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 디에톡시메탄, 톨루엔 및 헵탄 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매 중에서 3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4-(1H)-온을 반응시킴으로써 3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4-(1H)-온을 제조하기 위해 이러한 구현양태의 방법을 사용할 수 있다.
다른 구현양태에서, 화학식 Vb의 화합물을 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 VIIb의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112010053812554-pct00039
이 구현양태의 방법에서, 다양한 용매, 합성 아주반트 및 반응 조건을 사용할 수 있다. 적절한 용매의 예는 이에 한정되지 않지만 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 N-메틸피롤리디논; 에테르성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란 및 디에톡시메탄; 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 헵탄, 벤젠 및 헥산; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄; 아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트; 기타 용매, 예컨대 아세토니트릴 및 메틸 비닐 케톤; 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 반응을 염기를 포함한 다양한 합성 아주반트의 존재 하에서 수행할 수 있다. 적절한 염기의 예는 이에 한정되지 않지만 탄산나트륨, 탄산리튬 및 탄산세슘과 같은 무기 염기; 및 트리에틸아민 및 포타슘 부톡시드와 같은 유기 염기를 포함한다. 본 구현양태의 방법은 약 -78 ℃ 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 -25 ℃ 내지 약 150 ℃, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 반응 생성물을 당 기술분야에 공지된 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다. 바람직하게는, 이 구현양태의 반응을 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 및 N-메틸피롤리디논 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 수행한다. 바람직하게는, 이 구현양태의 반응을 적어도 무기 염기, 예컨대 탄산나트륨, 탄산리튬, 및/또는 탄산세슘의 존재 하에서 수행한다. 예를 들어, 본 구현양태의 방법을 탄산리튬 및/또는 탄산세슘의 존재 하에 디메틸 포름아미드, N-메틸피롤리디논 및 이들의 혼합물로부터 선택되는 용매 중에서 수행할 수 있다.
다른 구현양태에서, 화학식 VII의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식 II의 아닐린 화합물의 제조 방법이 제공된다.
Figure 112010053812554-pct00040
예를 들어, 화학식 VIIb의 화합물로부터 화학식 IIb의 아닐린 화합물을 제조하기 위하여 본 구현양태의 방법을 사용할 수 있다.
Figure 112010053812554-pct00041
이 구현양태의 방법에서, 다양한 용매, 합성 아주반트, 및 반응 조건을 사용할 수 있다. 적절한 용매의 예는, 이에 한정되지 않지만 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 N-메틸피롤리디논; 에테르성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란 및 디에톡시메탄; 알콜, 예컨대 에탄올 및 이소프로판올; 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 헵탄, 벤젠 및 헥산; 할로겐화 용매, 예컨대 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄; 아세테이트, 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 및 부틸 아세테이트; 기타 용매, 예컨대 아세토니트릴 및 메틸 비닐 케톤; 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 반응을 이에 한정되지 않지만 염기, 환원제, 전이 금속, 촉매 및 수소 공급원을 포함한 다양한 합성 아주반트의 존재 하에서 수행할 수 있다. 적절한 환원제의 예는 이에 한정되지 않지만 소듐 디티오나이트 소듐 설파이드, 암모늄 설파이드, FeSO4, 및 붕수소화나트륨을 포함한다. 적절한 전이 금속의 예는 이에 한정되지 않지만 Fe, Pd, Rh 및 Ir을 포함한다. 적절한 수소 공급원은 수소 기체 및 포름산을 포함한다. 적절한 염기의 예는 이에 한정되지 않지만 탄산나트륨, 탄산리튬 및 탄산세슘과 같은 무기 염기; 및 트리에틸아민 및 포타슘 부톡시드와 같은 유기 염기를 포함한다. 본 구현양태의 방법은 약 -78 ℃ 내지 약 200 ℃, 바람직하게는 -25 ℃ 내지 약 150 ℃, 더욱 바람직하게는 0 ℃ 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다. 반응 생성물인 화학식 II의 화합물을 당 기술분야에 공지된 방법에 의해 분리 및 정제할 수 있다. 바람직하게는, 이 구현양태의 반응을 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, N-메틸피롤리디논, 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 디에톡시메탄, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 수행한다. 바람직하게는, 이 구현양태의 반응을 소듐 설파이드, 암모늄 설파이드 및 FeSO4로부터 선택된 환원제의 존재 하에서 수행한다. 바람직하게는, 이 구현양태의 반응을 Pd 또는 Ni로부터 선택된 전이 금속의 존재 하에서 수행한다. 예를 들어, 암모늄 설파이드, 니켈, 예컨대 라니-Ni, 수소 공급원, 및 염기의 존재 하에서 이소프로판올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 2-메틸 테트라히드로푸란, 및 이들의 혼합물로부터 선택된 용매 중에서 본 구현양태의 방법을 수행할 수 있다.
하나의 구현양태에서, 2,3-디클로로-1,4-디히드로피리딘-4-올 및 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠을 반응시켜 화학식 IX의 화합물을 제공하는 단계, 및 화학식 IX의 화합물을 화학식 II의 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식 VIIb의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 적절한 용매, 합성 아주반트 및 반응 조건은 상기 개시되어 있다.
Figure 112010053812554-pct00042
하나의 구현양태에서,
a) 화학식 V의 피리디논 화합물을 화학식 VI의 4-할로-니트로벤젠 화합물과 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 V>
Figure 112010053812554-pct00043
<화학식 VI>
Figure 112010053812554-pct00044
[식 중, X는 할로겐이고 PAm은 보호된 아민 기이다]
<화학식 VII>
Figure 112010053812554-pct00045
b) 상기 화학식 VII의 화합물을 화학식 II의 아닐린 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식 II의 아닐린 화합물의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 II>
Figure 112010053812554-pct00046
바람직하게는, 이 구현양태의 방법에서, 바람직하게는 X는 F 또는 Cl이다. 용매, 합성 아주반트 및 반응 조건이 상기 개시되어 있다.
하나의 구현양태에서, a) 화학식 Va의 피리디논 화합물을 화학식 VI의 4-할로-니트로벤젠 화합물과 반응시켜 화학식 VIIa의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 Va>
Figure 112010053812554-pct00047
[식 중, PAm은 보호된 아민 기이다]
<화학식 VIIa>
Figure 112010053812554-pct00048
b) 상기 화학식 VIIa의 화합물을 화학식 IIa의 아닐린 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는, 화학식 IIa의 아닐린 화합물의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 IIa>
Figure 112010053812554-pct00049
바람직하게는, 이 구현양태의 방법에서, 바람직하게는 X는 F 또는 Cl이다.
하나의 구현양태에서, a) 화학식 Vb의 피리디논 화합물을 화학식 VI의 4-할로-니트로벤젠 화합물과 반응시켜 화학식 VIIb의 화합물을 제공하는 단계; 및
<화학식 Vb>
Figure 112010053812554-pct00050
[식 중, PAm은 보호된 아민 기이다]
<화학식 VIIb>
Figure 112010053812554-pct00051
b) 화학식 VIIb의 화합물을 화학식 IIb의 아닐린 화합물로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식 IIb의 아닐린 화합물의 제조 방법이 제공된다.
<화학식 IIb>
Figure 112010053812554-pct00052
단계 (a) 및 단계 (b)를 위해 적절한 용매, 합성 아주반트 및 반응 조건이 상기 및 실시예에 개시되어 있다.
실시예
약어
BuOAc 부틸 아세테이트
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아미드
EtOH 에탄올
Et 에틸
EtOAc 에틸 아세테이트
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
hrs 시간
LDA 리튬 디이소프로필아민
LOD 건조 시 손실
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MeTHF 2-메틸테트라히드로푸란
min 분
MTBE 메틸 tert-부틸 에테르
NaOEt 소듐 에톡실레이트
Ph 페닐
rac-BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸렌
THF 테트라히드로푸란
실시예 1
N-(4-(2-아미노-3- 클로로피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-4- 에톡시 -1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복사미드의 제조
Figure 112010053812554-pct00053
단계 1. 3- 클로로 -2-( 디페닐메틸렌아미노 )피리딘-4(1H)-온의 제조
Figure 112010053812554-pct00054
반응기에, 35 L의 MeTHF 및 5.0 kg의 2,3 디클로로피리딘을 넣고 교반을 시작하였다. 이어서, 0.155 kg의 팔라듐 아세테이트, 0.64 kg의 rac-BINAP 및 23.0 kg의 탄산세슘을 상기 반응 혼합물에 첨가한 다음, 25 내지 28 ℃의 온도를 유지하면서 6.2 kg의 벤조페논 이민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 내지 85 ℃로 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 25 내지 30 ℃로 냉각하였다. 침전물을 여과해 내고 고형물을 20 L의 THF로 2회 세척하였다. 여액을 다시 장치로 되돌리고 최소의 부피로 농축하였다.
별도의 반응기에서, 35 L의 THF 및 10 L의 디이소프로필아민을 질소 대기 하에 넣었다. 혼합물을 -20 내지 -25 ℃로 냉각하고, 13.3 kg의 n-부틸리튬을 30 분에 걸쳐 첨가하여 리튬 디이소프로필아미드(LDA) 용액을 제조하였다. 이어서, 혼합물을 -75 내지 -80 ℃로 냉각하고, 온도를 -75 내지 -80 ℃로 유지하면서 25 L의 THF에 용해된 농축 여액을 LDA 용액에 서서히 투여하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 그 후에 10.0 L의 트리이소프로필보레이트를 첨가하고 온도를 20 ℃로 서서히 올렸다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 50 L의 물을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 20 내지 25 ℃의 온도를 유지하면서 30 kg의 옥손(OXONE)TM 화합물 (포타슘 퍼옥시모노설페이트)를 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 270 L의 물을 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 슬러리를 여과하고 고형물을 40 L의 물로 세척하였다. 고형물을 반응기로 다시 되돌리고 25 L의 에틸 아세테이트 중에서 30분 동안 재-슬러리화하였다. 여과 후에, 고형물을 10 L의 석유 에테르로 세척하였다. 얻어진 물질을 필터로부터 제거하고 35 내지 40 ℃에서 12시간 동안 건조시켰다. 3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4(1H)-온의 수율: 회백색 고형물 (6.1 kg; 60％ 수율).
단계 2. 3- 클로로 -N-( 디페닐메틸렌 )-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-2-아 민 의 제조
Figure 112010053812554-pct00055
반응기에 24 g의 3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4(1H)-온, DMF (100 ml), 탄산세슘 (12.7 g; 0.5 eq) 및 디플루오로니트로벤젠 (9.3 mL; 1.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95 ℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 분쇄된 얼음에 쏟아붓고 고형물을 여과해 내고 물로 세척하였다. 조 고형물을 반응기로 되돌리고 THF (200 ml)에 용해시켰다. 메탄올을 첨가하고 THF가 공비증류에 의해 제거될 때까지 혼합물을 350 mL의 일정 부피로 증류하였다. 추가의 메탄올 (100 ml)을 첨가하고 현탁액을 실온으로 냉각하였다. 고형물을 여과하고 진공 하에 건조시켜 3-클로로-N-(디페닐메틸렌)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 (23.3 g; 67％ 수율)을 수득하였다.
단계 3. 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-3- 클로로 -N-( 디페닐메틸렌 )피리딘-2-아 민 의 제조
Figure 112010053812554-pct00056
반응기에 10 g의 3-클로로-N-(디페닐메틸렌)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민, 1.4 g의 Ra-니켈 (유형 A-5001, 존슨 매타이) 및 100 mL의 Me-THF를 첨가하였다. 반응기를 3회의 질소/수소 변동에 의해 불활성화한 다음 수소로 25 psig로 가압하였다. 수소 흡입이 중단될 때까지 (1.6 L 소모) 반응 혼합물을 25 ℃에서 25 psig의 수소 하에 교반하고, HPLC에 의해 반응이 완결되었는지 판단하였다. BuOAc (50 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고 1％ 미만의 Me-THF가 GC에 의해 검출될 때까지 MeTHF를 대기압 하에 증류하였다. 90 ℃의 회분 온도를 유지하면서 헵탄 (50 mL)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 8시간에 걸쳐 실온으로 냉각하였다. 고형물을 여과해 내고 케이크를 50 mL 헵탄으로 세척하였다. 고형물을 60 ℃의 진공 오븐에서 12시간 동안 건조시켜 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-클로로-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 (8.88 g; 95％ 수율)을 담황색 결정성 고형물로서 수득하였다.
단계 4. (4E)-에틸 2- 시아노 -5-(디메틸아미노)-3- 에톡시펜타 -2,4- 디에노에이 트의 제조
Figure 112010053812554-pct00057
아세트산 (0.43 kg), 에틸 시아노아세테이트 (16 kg) 및 트리에틸 오르소아세테이트 (7.5 kg)를 증류 헤드가 장착된 반응기에 넣었다. 반응 혼합물로부터 EtOH가 증류될 때까지 반응 혼합물을 110 내지 115 ℃로 가열하였다. 추가의 트리에틸 오르소아세테이트 (4.8 kg) 및 아세트산 (0.43 kg)을 넣고 EtOH 증류를 계속하였다. GC에 의해 반응 혼합물 중에서 2％ 미만의 에틸 시아노아세테이트가 검출될 때까지 이 절차를 반복하였다. 110 내지 115 ℃에서 반응 혼합물에 고 진공을 적용하면서 잔류 EtOH 및 트리에틸 오르소아세테이트를 제거하였다. 반응 덩어리를 50 ℃로 냉각하고 N,N'-디메틸 포름아미드 디에틸아세탈 (25.3 kg), DMF 및 EtOH를 첨가하였다. HPLC에 의해 반응이 완결된 것으로 판정될 때까지 혼합물을 2시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후에, DMF (5.6 L) 및 EtOH (200 프루프, 16L)를 첨가하였다. 모든 고형물이 용해될 때까지 혼합물을 40 ℃로 가열하였다. 온도를 35 내지 40 ℃의 범위로 유지하면서 물을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 15 내지 20 ℃로 냉각하였다. 2시간 후에, 고형물을 여과하고 케이크를 30 L의 물로 세척한 다음 64 L의 석유 에테르를 첨가하였다. 진공 하에 건조 후에, (4E)-에틸 2-시아노-5-(디메틸아미노)-3-에톡시펜타-2,4-디에노에이트 (31.5 kg; 93％ 수율)를 갈색 고형물로서 수득하였다.
단계 5. 에틸 4- 에톡시 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복실레이트의 제조
Figure 112010053812554-pct00058
(4E)-에틸 2-시아노-5-(디메틸아미노)-3-에톡시펜타-2,4-디에노에이트 (20 kg) 및 아세트산 (126 L)를 반응기에 넣고, HPLC에 의해 특징결정할 때 반응이 완결될 때까지 3시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응 덩어리를 55 ℃로 냉각하고, 65 내지 75 ℃에서 진공 증류에 의해 아세트산을 제거하였다. 증류 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (3 L)을 첨가하였다. 100 L의 30％ 탄산나트륨 용액의 첨가에 의해 혼합물의 pH를 8로 조절하였다. 고형물을 여과 제거하고 10 L의 물로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM (100 L)으로 3회 추출하였다. 합한 DCM 층을 염수로 세척하고 황산 나트륨 위에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 에틸 아세테이트를 농축물에 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃로 가열한 다음 25 ℃로 냉각하였다. 고형물을 여과 제거하고 석유 에테르로 세척하고 실온에서 12시간 동안 건조시켜 에틸 4-에톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (10.3 kg; 58.5 ％ 수율)를 수득하였다.
단계 6. 에틸 4- 에톡시 -1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카 르복실레이트의 제조
Figure 112010053812554-pct00059
DMF (9 L) 및 탄산세슘 (3.1 kg)을 질소 하에 반응기에 넣고 실온에서 10분간 교반하였다. 이 혼합물에, DMF (1 L) 중의 8-히드록시퀴놀린 (0.275 kg)의 용액, 요오드화구리 (0.27 kg) 및 1-플루오로-4-요오도벤젠 (1.576 kg)을 질소 하에 첨가하였다. 이어서, 에틸 4-에톡시-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (1 kg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 시간 동안 질소 하에 100 ℃로 가열하였다. 반응의 완결 후에, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액에 물 (100 L)을 첨가하고 혼합물을 DCM (25 L)로 3회 추출하였다. 합한 DCM 층을 물 (20 L)로 2회, 1.5N HCl (5 L)로 2회 및 염수 (10 L)로 1회 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축건조시켰다. 석유 에테르 (5 L)를 농축물에 첨가하고 얻어진 슬러리를 30분 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고 진공 하에 실온에서 건조시켜 1.1 kg 조 에틸 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트를 수득하였다.
단계 7. 카르복실산 화합물: 4- 에톡시 -1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히 드로피리딘-3- 카르복실산의 제조
Figure 112010053812554-pct00060
실온에서, 2.75 N HCl (7.7 L)를 EtOH (3.85 L) 중의 조 에틸 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (1.1 kg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10 시간 동안 60 내지 64 ℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 50 내지 54 ℃로 냉각하고, 메탄올을 진공 증류에 의해 제거하였다. 혼합물을 20 내지 25 ℃로 냉각하고 30％ 탄산나트륨 용액 (8.5 L)의 첨가에 의해 pH를 8.0 내지 8.5로 조절하였다. 상을 분리하고 수성 층을 DCM (4 L)로 3회 세척하였다. 이어서, 목탄 (0.7 kg)을 수성 층에 넣고 셀라이트 층을 통해 층을 여과하였다. pH가 2.0에 이르를 때까지 여액에 1.5 N HCl을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 실온에서 20분 동안 교반하였다. 고형물을 여과해 내고 물 (15 L)로 세척하고 건조 시 손실이 5 중량％ 미만이 될 때까지 진공 하에 50 내지 55 ℃에서 건조시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트 (5 L)에 현탁시키고 40 ℃에서 15분 동안 슬러리화하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고형물을 여과해 내고 에틸 아세테이트 (1 L)로 세척하고 진공 하에 40 내지 45 ℃에서 10시간 동안 건조시켜 4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (0.76 kg; 단계 6 및 7에 대해 58％ 수율)을 수득하였다.
단계 8. N-(4-(3- 클로로 -2-( 디페닐메틸렌아미노 )피리딘-4- 일옥시 )-3- 플루오 로페닐)-4- 에톡시 -1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복사미드 의 제조
Figure 112010053812554-pct00061
4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (1.20 당량; 79.62 g), DCM (500.00 mL) 및 옥살릴 클로라이드 (23.88 mL)를 25 ℃에서 켐글라스 반응기에 첨가하였다. DMF (20.00 mL)를 대략 20분에 걸쳐 첨가하고, 용액을 20 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 얻어진 산 클로라이드 용액을 -5 ℃로 냉각하였다.
별도의 반응기에, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-클로로-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 (1.00 당량; 100 g), DCM (500 mL) 및 소듐 2-에틸헥사노에이트 (95.45 g)을 넣고, 얻어진 혼합물 (아닐린 용액)을 -5 ℃로 냉각하였다.
회분 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 미리 냉각된 산 클로라이드 용액을 아닐린 용액에 첨가하였다. 혼합물을 -5 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. HPLC가 반응이 완결되었음을 나타낸 후에, 반응을 메탄올 (29.06 mL)로 정지시켰다. DCM (500 mL), 수성 중탄산나트륨 (500 mL) 및 물 (500 mL)를 용액에 첨가하고 용액을 교반하면서 25 ℃로 가온하였다. 층을 분리하고 수성 층을 버렸다. DCM 층을 중탄산나트륨 (500 mL) 및 물 (500 mL)로 세척하였다. 디에톡시메탄 (총 1500 mL)를 DCM 층에 첨가하고, 부피 상수를 10 L/kg으로 유지하면서 회분 온도가 85 ℃에 이르를 때까지 DCM을 증류하였다. 반응 혼합물의 GC 분석이 99:1 이상의 디에톡시메탄/DCM 비율을 나타낸 후에, 증류를 멈추고 혼합물을 25 ℃로 냉각하였다. 침전물을 여과해 내고 케이크를 디에톡시메탄 (1.00 L), 이어서 메틸 t-부틸 에테르 (500 mL)로 세척하였다. 고형물을 진공 오븐에서 60 ℃에서 12시간 동안 건조시켜 N-(4-(3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (0.97 당량; 157.02 g; 96.90％ 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 9: N-(4-(2-아미노-3- 클로로피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-4- 에톡시 -1-(4-플 루오로페 닐)-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복사미드의 제조
Figure 112010053812554-pct00062
250 mL 용기에, N-(4-(3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (100.0 g, 147.7 밀리몰, 1.0 당량) 및 메탄올 (900 mL)을 넣었다. 백색 슬러리를 10 ℃로 냉각하고 반응 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 진한 HCl (16.3 g, 163.3 밀리몰, 1.105 당량)을 첨가하였다. HPLC가 출발 물질의 0.5 이하 상대 면적 퍼센트를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 대략 2.5 시간 동안 10 ℃로 유지하였다. 물 (500 mL) 및 MTBE (500 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20 ℃로 가온하였다. 이어서, 온도를 15 내지 20 ℃로 유지하면서, 1N NaOH (184.08 g, 177.0 mL, 177 밀리몰, 1.20 당량)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 슬러리를 10 ℃로 냉각하고 적어도 10분 동안 숙성시켰다. 침전물을 여과하고, 케이크를 물 (2×350 mL)로 세척한 다음 메탄올:MTBE (10:90) 혼합물 (1×300 mL)로 세척하였다. 이어서, LOD 분석이 1 중량％ 미만의 휘발성물질을 나타낼 때까지 케이크를 진공 오븐에서 50 내지 60 ℃에서 건조시켰다. N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드: 79.5 g (98.1 AP 및 99.4 중량％ 유효성과 함께 95％ 수율). 얻어진 생성물 (35.0 g)을 THF (367.2 mL)/EtOH(200 프루프, 244.8 mL)/n-헵탄 (350 mL)으로부터 재결정화하여 N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (30.8 g)을 >99.9 AP 및 99.7 중량％ 유효성과 함께 88％ 수율로 수득하였다.
비교예 2
US 2008/0114033 A1에 개시된 방법에 의하여 N-(4-(2-아미노-3- 클로로피리딘 -4-일옥시)-3- 플루오로페닐 )-4- 에톡시 -1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피 리딘-3- 카르복사미드의 제조
Figure 112010053812554-pct00063
단계 1. 3,4- 디클로로피콜린산의 제조
Figure 112010053812554-pct00064
문헌 [Marzi, E. et al. Eur.J.Org.Chem. 2001, 1371-1376]에 앞서 기재된 바와 같이, 0 ℃에서 50 mL 에테르 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (8.84 mL, 52 밀리몰, 알드리치)를 n-BuLi (33 mL, 52 밀리몰, 알드리치, 1.6M 헥산)와 함께 넣었다. 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후에, 용액을 -78 ℃로 냉각하고 5 ml 에테르 중의 3,4-디클로로피리딘 (7.0 g, 47 밀리몰, 매트릭스) 용액을 넣었다. -78 ℃에서 2시간 동안 교반한 후, 이산화탄소 (드라이아이스)를 카눌라를 통해 반응 혼합물 내로 기포를 발생시키고 이때 용액이 불균일해졌다. -78 ℃에서 10분 동안 반응 내로 이산화탄소를 기포를 발생시킨 후에, 냉각 욕을 제거하고, 용액을 통해 계속 CO2 기포를 발생시키면서 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액 (약 50 mL)으로 정지시키고, 공기 대기 중에서 실온에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (약 150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (2×75 mL)로 추출하여 나머지 출발 물질을 제거하였다. 수성 층을 1 N HCl 수용액으로 pH 1 내지 2로 산성화하고 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고 진공 하에 농축하여 3,4-디클로로피콜린산 (3.5 g, 39％)를 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112010053812554-pct00065
단계 2. 3,4- 디클로로피콜린아미드의 제조
Figure 112010053812554-pct00066
과량의 티오닐 클로라이드 (10 mL, 알드리치 리에이전트플러스 99.5％) 중의 3,4-디클로로피콜린산 (3.5 g, 18 밀리몰)의 용액을 80 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응 혼합물을 진공 하에 농축하여 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하고 에테르 (50 mL)에 현탁하였다. 에테르성 산 클로라이드 용액을 수산화암모늄 (50 mL)에 0 ℃에서 첨가하였다. 생성물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 에테르로 분쇄하여 베이지색 고형물로서 3,4-디클로로피콜린아미드 (2.6 g, 76％)를 수득하였다.
Figure 112010053812554-pct00067
단계 3: 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-3- 클로로피콜린아미드의 제조
Figure 112010053812554-pct00068
DMF (100 mL) 중의 4-아미노-2-플루오로페놀 (9.3 g, 73 밀리몰, 3 B 메디칼 시스템스, 3B3290)의 용액에 포타슘 t-부톡시드 (8.8 g, 79 밀리몰)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 3,4-디클로로피콜린아미드 (10 g, 52 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 400 mL의 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 중탄산나트륨 수용액 (400 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 300 mL 에틸 아세테이트로 역-추출하였다. 합한 유기 층을 10％ 염화리튬 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 얻어진 갈색 고형물을 에틸 아세테이트에 현탁하고 여과하고 에테르로 세척하여 황갈색 고형물로서 생성물을 수득하였다 (7.4 g). 여액을 진공 하에 농축한 다음 실리카 겔 위에 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (2％ 메탄올/에틸 아세테이트). 얻어진 갈색 고형물을 에테르로 분쇄하여 연한 황갈색 고형물로서 추가의 4.3 g의 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-클로로피콜린아미드를 수득하였다 (79％ 합한 수율).
Figure 112010053812554-pct00069
단계 4. 4- 요오도 -2- 메톡시니코틴알데히드의 제조
Figure 112010053812554-pct00070
무수 THF (6.5 L) 중의 디이소프로필아민 (260 g, 2.57 몰)의 용액에 -30 내지 -40 ℃에서 N2의 블랭킷 하에 n-BuLi (156 g, 2.45 몰)를 카눌라를 통해 적가하였다. 얻어진 용액을 0 ℃로 가온하고 이 온도에서 35분 동안 교반하였다. 용액을 -78 ℃로 냉각하고 2-플루오로피리딘 (250 g, 2.57 몰, Alfa)를 적가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 N2 하에 -20 ℃에서 카눌라를 통해 무수 THF (1.96 L) 중의 요오드 용액 (654 g, 2.57 몰)에 첨가하였다. 반응을 완결한 후에, 혼합물을 빙수로 정지시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 티오황산나트륨으로 세척한 다음 물 및 염수로 세척하였다. 이어서, 유기물을 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에 농축하여 2-플루오로-3-요오도피리딘 (450 g, 78％)를 고형물로서 수득하였다.
N2 블랭킷 하에서 -8 내지 -10 ℃에서 무수 THF (5 L) 중의 디이소프로필아민 (345 mL, 249 g, 2.46 몰)의 용액에 n-BuLi (880 mL, 158 g, 2.46 몰)를 카눌라를 통해 적가하였다. 혼합물을 -10 ℃에서 30분 동안 교반하고, -78 ℃로 냉각하고 무수 THF (2 L) 중의 2-플루오로-3-요오도피리딘 (500 g, 2.24 몰)의 용액으로 적가 처리하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 -60 ℃로 올리고, 이 온도를 2시간 동안 유지하였다. 이어서, 혼합물을 -78 ℃로 냉각하고, 에틸 포르메이트 (183 g, 2.47 몰)로 적가 처리한 다음, MeOH (1.5 L) 중의 소듐 메톡시드 (149 g, 2.75 몰)로 처리한 다음 주변 온도로 가온하였다. 반응 혼합물을 빙수로 정지시키고 EtOAc로 추출하였다. 층을 분리하고 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 위에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-요오도-2-메톡시니코틴알데히드 (380 g, 64％)를 고형물로서 수득하였다.
단계 5. 4- 요오도 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르브알데히드의 제조
Figure 112010053812554-pct00071
4-요오도-2-메톡시니코틴알데히드 (25 g, 95 밀리몰) 및 요오드화나트륨 (31.0 g, 285 밀리몰, 알드리치)를 500 mL의 아세토니트릴 중에서 함께 교반하였다. 이 용액에 클로로트리메틸실란 (36.0 mL, 285 밀리몰, 알드리치 ≥99％)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 생성물을 에틸 아세테이트, 물 및 포화 수성 중탄산나트륨에 현탁하고, 이어서 여과하여 암갈색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 아세토니트릴로 분쇄하여 4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 (21.3 g, 90％)를 황색 고형물 (호변이성질체의 혼합물)로서 수득하였다.
Figure 112010053812554-pct00072
단계 6. 1-(4- 플루오로페닐 )-4- 요오도 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르브 알데히드의 제조
Figure 112010053812554-pct00073
4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 (16.0 g, 64.3 밀리몰), 4-플루오로페닐붕산 (26.8 g, 193 밀리몰, 알드리치), 구리(II) 아세테이트 (23.4 g, 129 밀리몰, 알드리치) 및 미리스트 산 (58.7 g, 257 밀리몰, 알드리치)를 800 mL의 톨루엔 중에서 함께 교반하였다. 이 용액에 2,6-루티딘 (60 mL, 514 밀리몰, 알드리치)를 첨가하고, 반응을 1일 동안 격렬히 교반하였다. 추가의 5 g의 4-플루오로페닐붕산을 첨가하고, 반응을 추가로 3일 동안 격렬히 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 얻어진 물질을 10％ 메탄올/에틸 아세테이트에서 현탁하였다. 셀라이트®를 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 셀라이트®의 마개를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하고 얻어진 물질을 에틸 아세테이트 및 물에 현탁하였다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 다시 여과하여 침전되어진 추가의 구리를 제거하고 에틸 아세테이트로 잘 세척하였다. 여액을 1N 수성 HCl로 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시키고 여과하고 진공하에 농축하였다. 얻어진 고형물을 에틸 아세테이트로 분쇄하여 9.25 g (42％)의 1-(4-플루오로페닐)-4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드를 황색 고형물로서 수득하였다. 여액을 진공 하에 농축하고 나머지 고형물을 에틸 아세테이트로 다시 분쇄하여 추가의 5.75 g (68％ 총 수율)의 목적 생성물을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112010053812554-pct00074
단계 7. 1-(4- 플루오로페닐 )-4- 요오도 -2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복 실산의 제조
Figure 112010053812554-pct00075
1-(4-플루오로페닐)-4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르브알데히드 (10.0 g, 29.2 밀리몰) 및 인산나트륨 일염기성 (10.1 g, 73 밀리몰, 알드리치)를 각각 35 mL의 THF, t-부탄올 및 물 중에서 0 ℃에서 격렬히 교반하였다. 2-메틸-2-부텐 (45.2 mL, THF 중의 2.0 M, 알드리치)를 반응 혼합물에 첨가하고 이어서 아염소산나트륨 (6.06 g, 67.1 밀리몰, 알드리치)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 매우 빨리 교반하였다. 수 분 후에, 목적 생성물이 용액으로부터 침전되기 시작하였다. 교반을 1시간 동안 계속한 다음, 20 mL의 1N 수성 HCl을 첨가하고 교반을 추가 5분 동안 계속하였다. 목적 생성물을 여과해 내고, 물, 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하였다. 여액을 취하고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 여과하고 진공 하에 농축하였다.
얻어진 고형물을 에틸 아세테이트에 현탁시키고 여과하고 에틸 아세테이트 및 에테르로 세척하여 추가의 목적 생성물을 수득하였다. 담황색 고형물을 합하여 8.22 g (78 ％)의 1-(4-플루오로페닐)-4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (92％ 순도, 8％ 남아있는 출발 물질)을 수득하였다. 이 물질을 최소량의 1N 수성 NaOH에 용해시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 5분 동안 격렬히 교반하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 교반하면서 진한 HCl을 사용하여 pH 1까지 산성화하였다. 용액에서 침전된 담황색 고형물을 수집하고 물, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르로 세척한 다음 진공 하에 건조시켜 7.33 g (70％)의 1-(4-플루오로페닐)-4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (HPLC에 의해 95.4％ 순도)을 수득하였다.
Figure 112010053812554-pct00076
단계 8. 3- 클로로 -4-(2- 플루오로 -4-(1-(4- 플루오로페닐 )-4- 요오도 -2-옥소-1,2- 디히 드로피리딘-3- 카르복사미도 ) 페녹시 ) 피콜린아미드의 제조
Figure 112010053812554-pct00077
0 ℃에서 500 mL DCM 및 0.25 mL DMF의 혼합물 중 1-(4-플루오로페닐)-4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (36.3 g, 101 밀리몰)의 현탁액에 0.5 시간에 걸쳐 옥살릴 클로라이드 (38.5 g, 26.5 ml, 303 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간 교반 후에 균질해졌으며 이어서 진공 하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 DCM (200 ml)에 재현탁하고 혼합물을 진공 하에 다시 농축하여 잔류 옥살릴 클로라이드를 제거하였다 (2회 수행). 조 산 클로라이드 화합물을 고 진공 하에 0.5 시간 동안 건조하였다. 카르복실산 클로라이드 화합물을 건조시키면서, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-클로로피콜린아미드 (22.8 g, 81 밀리몰)를 THF (200 mL) 및 DMF (50 mL)에 용해시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각하고 피리딘 (12.8 g, 162 밀리몰)을 첨가하였다. 250 mL DCM 중의 카르복실산 클로라이드 화합물의 용액을 반응 혼합물에 40분에 걸쳐 적가하였다. 냉각 욕을 제거하고 물 (50 mL)로 정지시키기 전에 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 부피가 대략 100 mL로 감소될 때까지 감압 하에 휘발성물질을 제거하였다. 플라스크의 내용물을 EtOAc (1L)에 용해시키고 용액을 1N HCl (2×200 mL), 포화 수성 NaHCO3 (2×200 mL), 10％ LiCl 수용액 (3×200 mL) 및 포화 NaCl 수용액 (200 mL)으로 연속하여 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 실리카겔의 패드를 통해 여과하고 (500 mL의 EtOAc로 세척) 여액을 진공 하에 농축하였다. 조 생성물을 MeOH (100 mL)로 분쇄하고 고형물을 여과하고 MeOH (10 mL)로 세척하고 수집하였다. 여액을 진공 하에 농축하고 분쇄 공정을 반복하였다. 2개 회분의 고형물을 합하고 EtOH (100 mL)에 현탁하고 진공 하에서 농축하였다. 고형물을 EtOH (50 mL)에 현탁시키고, 진공 하에 농축하였다. 얻어진 고형물을 고 진공 하에서 밤새 건조시켜 3-클로로-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미도)페녹시)피콜린아미드 (40.3 g, 80％)를 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112010053812554-pct00078
단계 9. 3- 클로로 -4-(4-(4- 에톡시 -1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로 피리딘-3- 카르복사미도 )-2- 플루오로페녹시 ) 피콜린아미드의 제조
Figure 112010053812554-pct00079
THF (26 mL) 중의 NaH (1.87 g, 77.9 밀리몰)의 현탁액에 질소 하에서 EtOH (80 mL, 알드리치 >99.5％, 200 프루프)를 서서히 첨가하고, 얻어진 균질한 용액을 10분 동안 교반하였다. 소듐 에톡시드 용액을 THF (100 mL) 및 EtOH (46 mL) 중의 3-클로로-4-(2-플루오로-4-(1-(4-플루오로페닐)-4-요오도-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미도)페녹시)피콜린아미드 (37.3 g, 59.9 밀리몰)의 혼합물에 첨가하고, 진공 하에서 농축하기 전에 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물 (500 mL)에 현탁하고 혼합물을 초음파처리하고 남아있는 고형물이 여과가능한 분말이 될 때까지 실온에서 약 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 분말을 수집하고 에틸 에테르 (50 mL)로 분쇄하고 48 시간 동안 고 진공 하에 건조하여 3-클로로-4-(4-(4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미도)-2-플루오로페녹시)피콜린아미드 (30.8 g, 95％)를 담황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112010053812554-pct00080
단계 10. N-(4-(2-아미노-3- 클로로피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-4- 에톡 시-1-(4- 플루오로페닐 )-2-옥소-1,2- 디히드로피리딘 -3- 카르복사미드의 제조
0 ℃에서 EtOAc (200 mL), MeCN (200 mL) 및 물 (100 mL) 중의 3-클로로-4-(4-(4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미도)-2-플루오로페녹시)피콜린아미드 (13.9 g, 25.7 밀리몰)의 혼합물에 요오도벤젠 디아세테이트 (9.93 g, 30.8 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 합한 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 유기 상을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고 진공 하에 농축하였다. 이러한 잔류물 및 원래의 침전물을 합하고 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 0-2％ 메탄올/클로로포름 구배 용출)에 의해 정제하여 N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-4-에톡시-1-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (9.8 g, 74％)를 회백색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112010053812554-pct00081
Figure 112010053812554-pct00082
실시예 3
N-(4-(2-아미노-3- 클로로피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,4- 디히드로피리딘 -3- 카르복사미드
Figure 112010053812554-pct00083
제조 3A: 3- 클로로 -N-( 디페닐메틸렌 )피리딘-2-아민
Figure 112010053812554-pct00084
2,3-디클로로피리딘 (105.00 g, 710 밀리몰), Pd(OAc)2 (3.98 g, 17.74 밀리몰), rac-BINAP (16.57 g, 26.61 밀리몰), 탄산세슘 (346.76 g, 1065 밀리몰), THF (1.05 L) 및 벤조페논 이민 (124.67 mL, 745 밀리몰)을 기계적 교반기 및 환류 응축기가 장착된 2 L 켐-글라스 반응기에 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 가열환류하였다. 물질을 여과하고 THF (100 mL)로 세척하였다. 얻어진 여액을 진공 하에 1/3 부피로 농축하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
Figure 112010053812554-pct00085
제조 3B: 3- 클로로 -2-( 디페닐메틸렌아미노 )피리딘-4(1H)-온
Figure 112010053812554-pct00086
4-L 켐글라스 반응기 (첨가 깔때기, 질소 블랭킷 장착됨)에, 조 3-클로로-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 및 트리이소프로필 보레이트 (196.38 mL, 852 밀리몰)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 별도의 반응기에 디이소프로필아민 (169.78 mL, 1207 밀리몰) 및 THF (1.05 L)를 첨가하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고 n-부틸 리튬 (683.22 mL, 923 밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 0 ℃에서 교반한 후에, 이 용액을 첫 번째 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각 욕 없이 30분 동안 교반하였다 (HPLC는 출발 물질의 소모를 표시하였다). 물 (1.05 L)를 혼합물에 첨가한 다음 과탄산나트륨 (336.34 g, 1065 밀리몰)을 1회 분량으로 첨가하였다. 이 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. NaHSO3의 포화 용액 (약 1 L)을 서서히 첨가하였다. 수성 층을 제거하고 DMF (840.00 mL)를 유기 층에 첨가하고, THF를 증류하였다 (THF로부터 DMF로 용매 교환). 추가의 정제없이 DMF를 사용하였다.
Figure 112010053812554-pct00087
제조 3C: 3- 클로로 -N-( 디페닐메틸렌 )-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-2-아민
Figure 112010053812554-pct00088
2-L 켐-글라스 반응기에 조 3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4(1H)-온 (상기로부터, DMF 중) 및 탄산세슘 (300.52 g, 923 밀리몰)을 첨가한 다음 3,4-디플루오로니트로벤젠 (118.15 mL, 1065 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 대략 90 ℃로 가열하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하면서 25 ℃로 냉각하였다. 이 용액에 물 (1L)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (1 L)로 추출하고, 수성 상을 버렸다. 유기물질을 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 EtOH (200 mL)에 용해시켰다 (때때로 가열이 필요함). 용액을 25 ℃에서 4시간 동안 정치시킨 후에, 고형물을 여과에 의해 수집하여 3-클로로-N-(디페닐메틸렌)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 (104.00 g; 32.73％ 수율)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112010053812554-pct00089
제조 3D: 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )-3- 클로로 -N-( 디페닐메틸렌 )피리딘-2-아민
Figure 112010053812554-pct00090
하기 물질을 2-L 켐-글라스 반응기에 첨가하였다: 3-클로로-N-(디페닐메틸렌)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민 (110.00 g, 221 밀리몰), 이소프로필 알콜 (990.00 mL) 및 황화암모늄 (물 중 약 40％, 297.00 mL, 2324 밀리몰). 혼합물을 20 ℃에서 3 내지 4 시간 동안 교반하였다. 3-클로로-N-(디페닐메틸렌)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민이 HPLC 분석에 의해 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 70 ℃로 가열하고 3 내지 4시간 동안 교반하였다. 반응이 일단 완결되면, 물 (14 mL/g·LR)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃ (반응 온도)로 1시간 동안 냉각하였다. 냉각 시에, 고형물이 침전되고 이것을 여과하고 물 (12.5 mL/g ·LR)에 이어서 헵탄:MTBE (4:1; 5 mL/g·LR)로 세척하였다. LOD (약 25％) 후에, 95.3 g의 조 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-클로로-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 (90AP)을 수득하였다. 조 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-클로로-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민을 대략 85 ℃로 가열함으로써 n-BuOAc (7 mL/g·LR)에 용해시켰다. 85 ℃에서, 용액이 뿌옇게 될 때까지 헵탄 (7 mL/g·LR)을 적가하였다. 용액을 교반하면서 20 ℃로 냉각하였다. 일단 20 ℃에서, 슬러리를 8시간 동안 숙성시켰다. 고형물을 여과하고, 헵탄 (5 mL/g·LR)으로 세척한 다음 60 ℃에서 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-클로로-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 (62.53 g; 67.69％ 수율)을 흐린 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112010053812554-pct00091
제조 3E: 에틸 4-(4- 플루오로페닐 )-3- 옥소부타노에이트
Figure 112010053812554-pct00092
무수 염화메틸렌 (100 mL) 및 피리딘 (11 mL)에 용해된 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (멜드럼의 산, 8.0 g, 56 밀리몰)의 용액에, 0 ℃에서 질소 대기 하에서, 2-(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드 (7.6 mL, 9.6 g, 56 밀리몰)을 서서히 첨가하였다. 적색 용액을 0 ℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (13 mL)로 처리하고 염화메틸렌 (200 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고 유기 층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 건조시키고 진공 하에 농축하여 5-(2-(4-플루오로페닐)아세틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온을 수득하였다. 조 중간체를 무수 EtOH (150 mL)에 현탁하고 얻어진 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, 230-400 메시, 8:1 헥산-에틸 아세테이트 구배 용출)하여 목적 생성물을 수득하였다 (4.6 g, 37％).
Figure 112010053812554-pct00093
제조 3F: 5-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,4- 디히드로피리딘 -3- 카르복실산
Figure 112010053812554-pct00094
무수 EtOH (45 mL) 중의 에틸 4-(4-플루오로페닐)-3-옥소부타노에이트 (4.6 g, 21 밀리몰)의 용액에 NaOEt 용액 (EtOH 중 21％ NaOEt 용액, 7.7 mL) 및 트리아진 (1.67 g, 21 밀리몰)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1.5 시간 동안 85 ℃로 가열하고, 실온으로 냉각하고, 추가 분량의 트리아진 (0.08 g, 1 밀리몰) 및 NaOEt 용액 (EtOH중 21％ NaOEt 용액, 0.4 mL)로 처리하였다. 반응 혼합물을 추가 시간 동안 가열하고 진공 하에 농축하였다. 반응 pH가 약 2가 될 때까지 잔류물을 1N HCl로 처리하였다. 침전물을 수집하여 목적하는 에스테르 중간체, 에틸 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실레이트 (4.5 g, 83％)를 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112010053812554-pct00095
상기 에스테르 (1.0 g, 3.8 밀리몰)를 2N NaOH (20 mL)에 용해시키고 65 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 얻어진 투명 혼합물을 주변 온도로 냉각하고 고형물을 여과하였다. 여액을 1N HCl로 pH=1까지 산성화하고, 얻어진 황색 침전물을 목적 생성물로서 수집하였다 (0.73 g, 82％).
Figure 112010053812554-pct00096
제조 3G: N-(4-(3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4- 플루오로페닐 )-4-옥소-1,4- 디히드로피리딘 -3- 카르복사미드
Figure 112010053812554-pct00097
실온에서 DMF (10 mL) 중의 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-3-클로로-N-(디페닐메틸렌)피리딘-2-아민 (836 mg, 2.0 밀리몰) 및 5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복실산 (490 mg, 2.0 밀리몰)의 용액에 HATU (913 mg, 2.4 밀리몰) 및 DIPEA (1.05 ml, 6.0 밀리몰)을 첨가하였다. 냉수(50 mL)의 첨가에 의해 정지시키기 전에 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 형성된 고형물을 여과에 의해 수집하고 물 및 에테르로 세척하였다. 고형물을 DCM에 용해시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM 내지 DCM 중 10％ MeOH)에 의해 정제하여 목적 생성물 (987 mg, 78％)을 담황색 고형물로서 수득하였다. MS (ESI+) m/z 633 (M+H)+.
실시예 3
실온에서 THF (10 mL) 중의 N-(4-(3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (410 mg, 0.65 밀리몰)의 용액에 수성 HCl (2M, 0.81 mL, 1.62 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 진공 하에 농축하였다. 차가운 5％ NaHCO3 수용액 (5 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 형성된 고형물을 여과에 의해 수집하고, 물에 이어서 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 목적 생성물을 수득하였다 (275 mg, 90％).
Figure 112010053812554-pct00098
N-(4-(2-아미노-3- 클로로피리딘 -4- 일옥시 )-3- 플루오로페닐 )-5-(4- 플루오로페 닐)-4-옥소-1,4- 디히드로피리딘 -3- 카르복사미드 , 히드로클로라이드 염
THF 중의 N-(4-(3-클로로-2-(디페닐메틸렌아미노)피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드 용액 (제조 3G)을 실온에서 과량의 수성 HCl로 처리함으로써, N-(4-(2-아미노-3-클로로피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-카르복사미드 (실시예 3)의 HCl 염을 수득하였다. 휘발성물질을 진공 하에 제거하여 목적 화합물을 제공하였다.
실시예 4
3- 클로로 -N-( 디페닐메틸렌 )-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-2- 아민의 대안적인 합성
제조 4A: 2,3- 디클로로피리딘 -4-올
Figure 112010053812554-pct00099
2,3-디클로로피리딘 (100 g, 0.68 몰) 및 트리이소프로필 보레이트 (315 mL, 1.37 몰)을 THF (150 mL)에 용해시킴으로써 첫 번째 용액을 제조하였다. 얻어진 용액을 -10 ℃로 냉각하였다. 별도의 반응기에서, 디이소프로필아민 (150 mL, 1.07 몰)을 THF (500 mL)에 용해시킴으로써 두 번째 용액을 제조하였다. 두 번째 용액을 -10 ℃로 냉각하고 질소 하에서 n-부틸리튬 (420 mL, 1.05 몰)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, 두 번째 용액을 진공 트랜스퍼에 의해 첫 번째 용액에 서서히 첨가하였다.
HPLC 분석이 반응 완결을 나타낼 때까지 반응 혼합물을 22 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (1.00 L)을 혼합물에 첨가한 다음 과탄산나트륨 (238 g)을 2회 분량으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 20 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 진한 HCl (300 mL)의 첨가에 의해 혼합물의 pH를 pH 2-3으로 조절하였다. 이어서, 고형물 NaHSO3 (85 g)을 첨가하였다. 수성 층을 분리하고 톨루엔(150 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 (2회 100 mL)로 세척하고 대기 증류 (90 ℃ 이하의 증류 온도)에 의해 약 500 mL로 농축하였다. 얻어진 슬러리를 20 ℃로 냉각하고 부흐너 깔때기에서 여과하였다. 케이크를 헵탄 (2회 100 mL)로 세척하고 이어서 건조시켜 100.9 g (91％)의 2,3-디클로로피리딘-4-올을 백색 고형물로서 수득하였다.
제조 4B: 2,3- 디클로로 -4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘
Figure 112010053812554-pct00100
2-L 켐-글라스 반응기에 2,3-디클로로피리디놀 (90 g, 0.55 몰), 3,4-디플루오로니트로벤젠 (100 g, 0.63 몰), 탄산리튬 (59.4 g, 0.80 몰) 및 디메틸 술폭시드 (360 mL)를 첨가하였다. HPLC 분석에 의해 반응이 완결된 것으로 추측될 때까지 혼합물을 115 ℃에서 21시간 동안 가열하였다. 혼합물을 25 ℃로 냉각하고 메탄올 (180 mL)를 첨가하고 이어서 물 (960 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 진한 HCl (60 g)의 첨가에 의해 중화하고 얻어진 슬러리를 35 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 28 ℃로 냉각한 후에, 슬러리를 부흐너 깔때기에서 여과하고 필터 케이크를 물 (4회 250 mL)로 세척하였다. 조 케이크를 메탄올 (20 mL) 및 물 (250 mL)에 현탁하고, 얻어진 혼합물을 45 ℃에서 20분 동안 교반하였다. 25 ℃로 냉각한 후에 슬러리를 여과하였다. 얻어진 케이크를 헵탄 (2회 75 mL)으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 164.68 g (99％)의 2,3-디클로로-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘을 황색 고형물로서 수득하였다.
제조 4C: 3- 클로로 -N-( 디페닐메틸렌 )-4-(2- 플루오로 -4- 니트로페녹시 )피리딘-2-아민
Figure 112010053812554-pct00101
2.5-L 켐-글라스 반응기에 2,3-디클로로-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘 (50 g, 0.165 몰), 벤조이민 (30 g, 0.165 몰), 탄산세슘 (110 g, 0.321 몰), 팔라듐 아세테이트 (0.9 g, 4.0 밀리몰), 라세미 2,2'-비스(디페닐포스피노)1,1'-비나프틸 (3.25 g, 5.1 밀리몰) 및 크실렌 (300 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 11시간 동안 125 ℃로 가열하였다. 혼합물을 50 ℃로 냉각하고, 실리카겔 (20 g) 및 크실렌(300 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 50 내지 55 ℃에서 30분 동안 교반하고 부흐너 깔때기에서 여과하였다. 필터 케이크를 크실렌 (2회 100 mL)로 세척하였다. 여액을 합하고 물 (2회 150 mL)로 세척하고 회전 증발기에서 증류에 의해 약 150 mL로 농축하였다. 25 ℃로 냉각한 후에, 헵탄 (300 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 25 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가의 헵탄 (150 mL)을 슬러리에 첨가하고 슬러리를 부흐너 깔때기에서 여과하였다. 케이크를 크실렌 1:10 헵탄의 혼합물 (100 mL)로 세척한 다음 n-헵탄 (2회 100 mL)으로 세척하였다. 진공 하에 건조시킨 후에, 47.41 g (64％)의 3-클로로-N-(디페닐메틸렌)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-아민을 수득하였다. 1H NMR (CDCl3)δ :MS (ESI+) m/z (M+H)+.

Claims (10)

  1. (a) 화학식 IIIa 또는 IIIb의 카르복실산 화합물 또는 그의 활성화된 카르복실산 화합물을 화학식 IIb의 아닐린 화합물과 반응시켜 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (b) 상기 화학식 IVa 또는 IVb의 화합물에 부착된 보호된 아민 기 PAm을 아민 기로 전환시켜 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112015080274797-pct00125

    <화학식 IIIa>
    Figure 112015080274797-pct00126

    <화학식 IIIb>
    Figure 112015080274797-pct00127

    <화학식 IIb>
    Figure 112015080274797-pct00128

    <화학식 IVa>
    Figure 112015080274797-pct00129

    <화학식 IVb>
    Figure 112015080274797-pct00130

    [상기 식들에서,
    G는
    Figure 112015080274797-pct00131
    또는
    Figure 112015080274797-pct00132
    이고,
    PAm은 -NH-Rb, -NHC(O)ORa, -NHC(=O)Ra, -NH(CH2Rc), -NHSi(Rd)3, -NH(PO(ORd)2), -NHSO2Re, -N(Rb)2, -N(C(O)ORa)2, -N(C(O)Ra)2, -N(CH2Rc)2, -N(Si(Rd)3)2, -N=C(Ra)2 또는
    Figure 112015080274797-pct00133
    이고;
    여기에서, 각각의 Ra는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질 또는 페닐이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 메톡시벤질 또는 페닐이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 알릴, 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시 또는 t-부톡시이고;
    각각의 Rd는 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    Re는 C1-C6 알킬; -Si(C1-C6 알킬)3로 치환된 C1-C6 알킬; 페닐; 또는 니트로페닐이고;
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 벤질이다.]
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 (a)가 화학식 IIIa 또는 IIIb의 상기 활성화된 카르복실산 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, PAm이 -N=C(Ra)2, -NHC(=O)Ra, -NHC(O)ORa, -N(C(O)ORa)2, -N(C(O)Ra)2 또는 -NHSO2Re인 방법.
  4. 제1항에 있어서, PAm이
    Figure 112014006664539-pct00110

    인 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이
    Figure 112014006664539-pct00111
    이고;
    상기 단계 (a) 또는 (b)에서
    상기 화학식 IIb의 아닐린 화합물
    Figure 112014006664539-pct00112
    ;
    상기 화학식 IIIa의 카르복실산 화합물
    Figure 112014006664539-pct00113
    ; 및
    상기 화학식 IVa의 화합물
    Figure 112014006664539-pct00114
    이 사용된 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I의 화합물이
    Figure 112014006664539-pct00115
    이고;
    상기 단계 (a) 또는 (b)에서
    상기 화학식 IIb의 아닐린 화합물
    Figure 112014006664539-pct00116
    ;
    상기 화학식 IIIb의 카르복실산 화합물
    Figure 112014006664539-pct00117
    ; 및
    상기 화학식 IVb의 화합물
    Figure 112014006664539-pct00118
    이 사용된 것인 방법.
  7. 하기 구조를 가진 화합물 또는 그의 염.
    Figure 112015080274797-pct00119

    [식 중,
    X는 NO2 또는 NH2이고;
    PAm은 -NH-Rb, -NHC(O)ORa, -NHC(=O)Ra, -NH(CH2Rc), -NHSi(Rd)3, -NH(PO(ORd)2), -NHSO2Re, -N(Rb)2, -N(C(O)ORa)2, -N(C(O)Ra)2, -N(CH2Rc)2, -N(Si(Rd)3)2, -N=C(Ra)2 또는
    Figure 112015080274797-pct00134
    이고;
    여기에서, 각각의 Ra는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질 또는 페닐이고;
    각각의 Rb는 독립적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질, 메톡시벤질 또는 페닐이고;
    각각의 Rc는 독립적으로 알릴, 또는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시 또는 t-부톡시이고;
    각각의 Rd는 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    Re는 C1-C6 알킬; -Si(C1-C6 알킬)3로 치환된 C1-C6 알킬; 페닐; 또는 니트로페닐이고;
    각각의 Rf는 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 벤질이다.]
  8. 제7항에 있어서, PAm이
    Figure 112014006664539-pct00120
    인 화합물 또는 그의 염.
  9. 삭제
  10. 삭제
KR1020107018581A 2008-01-23 2009-01-22 ４-피리디논 화합물 및 암을 위한 그의 용도 KR101608096B1 (ko)

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