KR101568681B1 - 안정화된 카리스바메이트 소아용 현탁액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 소아 및 성인을 위한 안정화된 카리스바메이트 의약 현탁액을 제공한다. 더욱 구체적으로, 현탁액은 현탁 입자의 결정 성장을 방지하고, 다형상 변화에 따른 약물 제품의 재결정화를 방지하도록 하이프로멜로스(HPMC)로 안정화된다.

Description

안정화된 카리스바메이트 소아용 현탁액{STABILIZED PEDIATRIC SUSPENSION OF CARISBAMATE}
관련 출원의 상호참조
본 출원은 2007년 10월 31일 출원된 미국 가출원 제60/984,144호를 우선권으로 주장한다. 상기 미국 가특허출원의 전체 개시내용은 모든 목적상 본 원에 참고로 원용된다.
본 발명의 분야
본 발명은 소아 및 성인을 위한 안정화된 카리스바메이트 의약 현탁액을 제공한다. 더욱 구체적으로, 현탁액은 현탁 입자의 결정 성장을 방지하고, 다형상 변화에 따른 약물 제품의 재결정화를 방지하도록 안정화된다. 또한, 제제는 정제 또는 캅셀을 삼키기 어려운 환자, 이를테면 소아 환자에 용이하게 투여될 수 있는 제제를 제공하도록 맛이 차폐된다.
본 발명의 배경
제약 산업은 환자에 약제를 경구적으로 투여하기 위해 다양한 제형을 활용한다. 경구 투여를 위한 전형적인 제형은 액체 용액, 에멀젼 또는 현탁액뿐 아니라 캅셀 또는 정제와 같은 고체 형태를 포함한다. 고체 경구 제형은 보통 큰 정제를 통째로 쉽게 삼킬 수 있는 성인을 위해 의도된 것이며, 약제를 제제화는데 있어 약제가 구강에 있는 짧은 시간동안 맛을 느끼지 않게 하기 위한 수단을 제외하고는. 보통 활성 성분의 불쾌한 맛은 고려 대상이 아니다. 이때 맛을 느끼지 않게 하기 위한 수단은 정제상에 적절한 코팅 제공, 캅셀형 사용(캅셀의 젤라틴 외막은 캅셀을 삼키기 까지 내부에 있는 활성 성분을 보유한다), 또는 간단하게는 구강내에 있도록 의도된 짧은 시간동안 붕해가 시작되지 않도록 하기 위한 정제의 견고한 압축을 포함할 수 있다.
아동, 노인 및 기타 많은 다른 사람들도 정제 및 심지어 캅셀을 통째로 삼키는 것이 어렵다. 따라서, 약제는 통째로 삼키도록 의도된 정제나 캅셀 외에, 액체 형태나 씹을 수 있는 고체 형태 또는 다른 고체 형태, 예를 들면 부드러운 음식에 뿌려져 음식과 함께 그대로 삼킬 수 있는 작은 입자로 제공할 것이 빈번히 요망된다. 경구 액체 제형은 소아 환자 및 장년층 환자에 많은 이점을 제공할 수 있다. 많은 약제들은 쓰거나, 불쾌한 맛을 지니며, 이는 심각한 문제가 될 수 있다. 임의의 제형에 요구되는 또 다른 사항은 생체이용성이어야 한다는 것이다; 즉, 제제가 위에 도달하면 실질적으로 활성 성분의 전량이 흡수되도록 하기 위해 활성 성분을 신속하면서 완전히 방출해야 한다.
일부 약제에 있어서, 약물의 제한적인 수용성이 액체 경구 제형의 제제에 문제일 수 있으며, 이 경우에는 보통 현탁액이 사용된다. 그러나, 현탁액은 약물이 물에 약간 용해되어 아주 작은 입자들이 수성 수성 현탁액에 존재하는 경우에는 결정 형태나 크기가 변할 수 있는 그의 고유의 문제를 발현할 수 있다. 이는 결정 크기가 흡수율에 영향을 미칠 수 있거나, 재결정화 공정이 현탁된 결정의 다형상을 변경시키고, 변경된 형태가 상이한 생체이용성을 가질 수 있기 때문에, 적절한 생체이용성을 유지하는데 문제시 될 수 있다.
따라서, 카리스바메이트와 같은 다소 가용성인 결정성 화합물의 재결정화 및/또는 다형상 변화 속도를 감소시키는 현탁액 제제가 요망된다.
본 발명의 개요
본 발명은 결정 구조를 안정화시키고 결정 성장 및 재형성을 제어하며 습윤제로 작용하도록 현탁액을 안정화시키기 위해 하이프로멜로스가 약 1.8 내지 약 2.0 mg/ml 첨가된, 수중 카리스바메이트 입자 현탁액을 포함하는 의약 제제에 관한 것이다.
다른 측면으로, (a) 소듐 벤조에이트를 22 ℃ 실온에서 총 물용적의 약 30%에 용해시켜 제1 용액을 제조하고; (b) 시트르산, 수크랄로스 및 라즈베리 향미제를 혼합하면서 첨가한 후; (c) 하이프로멜로스(HPMC) 및 카리스바메이트를 22 ℃에서 총 물용적의 약 70%에 혼합하면서 분산시켜 제2 용액을 제조하며; (d) 제1 용액을 제2 용액에 혼합하면서 첨가하여 안정화된 현탁액을 형성한 다음; (e) 시트르산 모노하이드레이트를 첨가하여 최종 제제의 pH를 pH 3.5 내지 4.5, 바람직하게는 표적 pH 4.0으로 조정하는 것을 포함하여,상기 현탁액을 제제화하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면으로, 치료적 유효량의 본 발명의 임의의 의약 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 포함하여, 간질, 신경병성 통증, 떨림, 간질발생(epileptogenesis), 신경보호, 정신분열병, 비정신분열성 정신병, 신경병성 장애와 관련된 행동장애, 예를 들어 치매에 따른 행동장애, 정신지체 및 자폐증에서의 행동장애, 양극성 조증, 우울증 및 불안으로 구성된 그룹중에서 선택되는 증상을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 상세한 설명
보싱어(Bossinger) 등에 의한 미국 특허 제3,265,728호에 기술되어 있는 각종 치환된 페닐 알킬 카바메이트 화합물이 포유동물에서 항경련 활성을 갖고 있고, 따라서 인간에서 간질과 같은 질환을 치료하는데 유용하다
더욱 구체적으로, 이후 "카리스바메이트"(하기에 나타냄)로 언급되는 화합물 S-(2-(2-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)옥소카복사미드(실제로 1,2-에탄디올, {1-2-클로로페닐]-2-카바메이트, [S]-로도 명명될 수 있음)가 부분 발병 발작에 시달리는 성인 및 아동을 치료하기 위한 부가 요법제로서의 시판약으로 현재 개발중에 있다:
Figure 112010034396224-pct00001
본 발명은 주로 소아용, 또는 정제를 삼킬 수 없는 환자용으로 의도된 카리스바메이트 수성 현탁액을 제공한다.
카리스바메이트 및 관련 화합물은 그의 개시내용이 본 원에 참고로 원용되는 미국 특허 제6,103,759호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 수중 카리스바메이트 입자의 안정화된 현탁액과 함께 습윤제, 결정 안정화제, 완충제, 항균제 및 풍미 증진을 위한 향미제를 포함하는 의약 제제에 관한 것이다.
카리스바메이트는 2 mg/ml 초과의 수난용성이기 때문에, 온도 변화가 카리스바메이트 입자를 수성 현탁액 매질에 용해되도록 야기한 뒤, 남아 있는 카리스바메이트 결정으로부터 재결정화 생성된 결정의 크기 변화 또는 상이한 다형상으로의 재결정화로 이어질 수 있어서, 수성 현탁액으로 제제화하는데 문제가 있다. 이와 같은 결정 크기 또는 다형상, 예를 들면 A 형에서 B 형으로의 변화는 현탁액의 생체이용성에 바람직하지 않은 변화를 초래할 수 있다. 본 발명은 적절한 농도의 하이프로멜로스(하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 또는 HPMC) 첨가가 이와 같은 결정 성장을 방지하거나 안정화하여 현탁액을 안정화시킴으로써 생체이용성을 유지하면서 제품의 저장 기간을 향상시키는 작용을 한다는 발견에 일부 기초한다.
하이프로멜로스(HPMC)는 서방성 약물 제제화시 친수성 매트릭스의 제조 및 고체 화합물의 고체 분산물내 습윤제 및 담체로서의 기능을 비롯하여, 제약 산업에서 다양한 방식으로 이용된다. 본 발명은 하이프로멜로스(하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 또는 HPMC)를 약 1.8 내지 약 22.0 mg/ml의 양으로 첨가하게 되면 카리스바메이트의 수성 현탁액중에 결정을 안정화시키고, 결정 성장 및 재형성을 제어함으로써 결정 구조를 안정화하고, 다형상을 유지한다는 발견에 일부 기초한다. HPMC는 또한 본 발명의 제제에서 습윤제로도 작용할 수 있다. 카리스바메이트의 수성 현탁액에 HPMC를 첨가하게 되면 현탁된 카리스바메이트 결정의 결정 크기 변화, 용해 및 재결정화와 이에 따른 다형상 A에서 다형상 B로의 전이가 현저히 느려질 것이다. 현탁액을 안정화시키기 위한 적절한 농도의 HPMC를 첨가하지 않으면, 카리스바메이트 결정 크기 변경 및 다형상 변화가 시간이 지남에 따라 활성 약물의 바람직하지 않은 생체이용성 변화를 불러올 수 있다.
경구 조성물은 임의로 감미제, 향미 물질, 점도조절제 등의 성분과 같은 제형 업계에 공지된 추가의 성분들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 현탁화제 용액을 첨가함으로써 현탁액의 물리적 안정성을 증진시킬 수 있다.
카리스바메이트 및 완충제의 쓴맛, 및 일부 제제의 pH에 따른 불쾌한 맛은 본 발명에서 수크랄로스, 사카린, 소듐 또는 포타슘 또는 칼슘 사카린, 아세설팜 포타슘 또는 소듐 시클라메이트와 같은 하나 이상의 강력 감미제를 사용하거나, 만니톨, 프럭토스, 수크로스, 말토스 등의 당을 사용함으로써 임의로 차폐될 수 있다. 감미제의 농도는 0.04% 내지 0.5% 및 특히 약 0.4%일 수 있다. 본 발명에서 바람직한 감미제는 수크랄로스 약 4 mg/ml이다.
대상 용액의 식미성은 하나 이상의 향미 물질을 첨가함으로써 임의로 더 최적화될 수 있다. 적합한 향미 물질은 체리 향미제, 라즈베리 향미제, 블랙베리 향미제 또는 딸기 향미제와 같은 과일 향미제, 또는 카라멜 초콜렛 향미제, 민트쿨 향미제, 환상적인 맛의 향미제 등과 같은 강력 향미제이다. 라즈베리 과일 향미제를 사용하는 것이 본 발명의 조성물에서 맛을 매우 우수하게 차폐하는 것으로 나타났다. 향미 물질의 총 농도는 0.1 내지 5.0 mg/ml, 바람직하게는 0.3% 내지 3.0 mg/ml 및 가장 바람직하게는 1.5 내지 2.5 mg/ml일 수 있다.
본 발명에 따른 수성 현탁액의 약물동태성은 추가로 카리스바메이트 고체의 물리화학적 성질에 대한 제한 한도, 예컨대 입자 크기 및 결정형에 따라 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 수성 조성물은 편의상 현탁화제 및 습윤제, 및 임의로 하나 이상의 보존제 또는 향균제, 완충제 또는 pH-조절제 및 등장화제를 추가로 포함한다. 특정 성분은 예를 들면 보존제 및 완충제와 같이 행동하거나, 또는 완충제 및 등장화제와 같이 행동하는 등과 같이, 2 이상의 이들 제제로서 작용할 수 있다.
본 발명에 따른 수성 현탁액에 사용하기에 적합한 현탁화제는 셀룰로스 유도체, 예를 들면 메틸 셀룰로스, 소듐 카복시메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 알기네이트, 키토산, 덱스트란, 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌- 및 폴리옥시프로필렌 에테르이다. 바람직하게는, 미정질 셀룰로스 및 소듐 카멜로스가 0.5 내지 25 mg/ml, 더욱 바람직하게는 3.0 내지 15 mg/ml 및 가장 바람직하게는 13 mg/ml의 농도로 사용된다.
본 발명에 따른 수성 현탁액에 사용하기에 적합한 습윤제는 하이프로멜로스(HPMC), 소르비탄 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예를 들면 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80, 레시틴, 폴리옥시에틸렌- 및 폴리옥시프로필렌 에테르, 소듐 데옥시콜레이트이다. 바람직하게는, 하이프로멜로스 5 mPa.s가 0.1 내지 20 mg/ml, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 15 mg/ml 및 가장 바람직하게는 10 mg/ml의 농도로 사용된다. 요컨대, 본 발명의 현탁액에서 HPMC는 결정 안정화제 및 습윤제로서 두가지 주요 역할을 한다
반복적으로 사용될 것으로 예상되는 경구 조성물에서 박테리아, 효모 및 진균과 같은 미생물 증식을 방지하기 위하여, 보존제가 첨가될 수 있다. 보존제는 벤조산, 소듐 벤조에이트, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 클로르부톨, 갈레이트, 하이드록시벤조에이트 및 EDTA로 구성된 그룹중에서 선택될 수 있는 항균제 및 항산화제이다. 적합한 보존제는 상기 언급된 pH 범위에서 생리화학적으로 안정하고, 효과적이어야 한다.
보존제의 농도는 0.05% 내지 1%, 특히 0.1% 내지 0.5% 및 가장 특히는 약 0.2%이다. 가장 바람직한 보존제는 약 2 mg/ml의 농도로 사용되는 벤조산이다. 그러나, 본 발명에서 제제화 편의상 가장 바람직한 보존제는 0.1 내지 2.0 mg/ml, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.5 mg/ml 및 가장 바람직하게는 1.18 mg/ml의 농도로 사용되는 소듐 벤조에이트이다.
또한, 특정 완충제가 수성 현탁액의 pH를 유지하기 위해 사용될 수 있다. 0.1 내지 2.0 mg/ml, 바람직하게는 1.0 내지 1.5 mg/ml 및 가장 바람직하게는 1.3 mg/ml의 농도로 사용되는 시트르산 모노하이드레이트의 혼합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
실시예
하기 실시예가 본 발명을 보다 구체적으로 설명할 목적으로 제공되나, 본 발명이 이들 특정 실시예로 제한되지는 않는다.
성분, 농도(mg/ml) 및 기능:
성분 농도
(mg/ml)		 기능
카리스바메이트 20 활성 성분 (API)
소듐 벤조에이트* 1.18 항균성 보존제
시트르산
모노하이드레이트		 1.3 pH-조절제, 완충제,
소듐 벤조에이트 증강제
미정질 셀룰로스 및
소듐 카멜로스		 13 현탁화제
하이프로멜로스 5 mPa.s 10 습윤제, 보호 콜로이드
수크랄로스 4 감미제
라즈베리 2 향미제
정제수 1 ml에
적량 첨가		 비히클
*1.18 mg 소듐 벤조에이트 = 1 mg 벤조산
방출 pH: 3.5-4.5(표적: pH 4.0)
상기 실시예를 제형화하기 위해, 소듐 벤조에이트를 22 ℃의 실온에서 총 물용적의 약 30%에 시트르산, 수크랄로스 및 라즈베리 향미제와 함께 용해시켜 제1 용액을 제조한다. 소듐 벤조에이트가 실온에서 물에 잘 용해되고, 벤조산은 물을 가열하여 용해시키는 것을 필요로 하며, 분산이 가능치 않은 응집물이 형성됨으로써 생성된 벤조산 용액에 HPMC를 분산시키는 것이 어렵기 때문에, 벤조산 대신 소듐 벤조에이트가 사용된다.
현탁화제, 즉, 하이프로멜로스(HPMC) 및 API, 즉, 카리스바메이트를 22 ℃의 온도에서 총 물용적의 약 70%에 분산시켜 제2 용액을 제조한다. 그 다음, 제1 용액을 API-HPMC 분산물에 혼합하면서 첨가하여 안정화된 현탁액을 형성한다. 시트르산 모노하이드레이트를 첨가하여 최종 제제의 pH를 pH 3.5 내지 4.5, 바람직하게는 표적 pH 4.0으로 조정한다.
본 원에 사용된 "치료적 유효량"이란 치료하고자 하는 질환의 증상 완화를 포함하여, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 의상의들이 추구하는 조직, 시스템, 애니메이터(animator) 인간에서 생물학적 또는 의학적인 반응을 이끌어내는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "부형제"는, 예를 들어, 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 감미제를 비롯하여, 편리한 제형을 제조하기 위해 활성 시약과 배합될 수 있는 임의의 불활성 물질을 의미한다.
다수의 장애를 치료하는데 있어 카리스바메이트의 유용성에 비추어, 본 발명은 또한 간질, 신경병성 통증, 떨림, 간질발생, 신경보호, 정신분열병, 비정신분열성 정신병, 신경병성 장애와 관련한 행동장애, 예를 들어 치매에 따른 행동장애, 정신지체 및 자폐증에서의 행동장애, 양극성 조증, 우울증, 불안을 치료하는데 약제로 사용하기 위한 상술한 바와 같은 의약 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 간질, 신경병성 통증, 떨림, 간질발생, 신경보호, 정신분열병, 비정신분열성 정신병, 신경병성 장애와 관련한 행동장애, 예를 들어 치매에 따른 행동장애, 정신지체 및 자폐증에서의 행동장애, 양극성 조증, 우울증, 불안 치료용 약제를 제조하기 위한 상술한 바와 같은 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 그밖에도, 치료적 유효량의 상술된 바와 같은 수성 현탁액을 투여하는 것을 포함하여, 간질, 신경병성 통증, 떨림, 간질발생, 신경보호, 정신분열병, 비정신분열성 정신병, 신경병성 장애와 관련한 행동장애, 예를 들어 치매에 따른 행동장애, 정신지체 및 자폐증에서의 행동장애, 양극성 조증, 우울증 및 불안으로 고통받는 온혈 동물, 특히 인간을 치료하는 방법에 관한 것이다. 카리스바메이트의 치료적 유효량은 총 1일 용량 50 내지 1200 mg으로, 1 내지 4회 동등량으로 투여된다.

Claims (7)

  1. a) 카리스바메이트 10 내지 30 mg;
    b) 하이프로멜로스 5.0 내지 15.0 mg; 및
    c) 물 1 ml를 포함하는
    수성 현탁액 형태의 의약 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 현탁화제 및 습윤제와, 임의로 보존제, 완충제, 감미제 및 향미제중의 하나 이상을 추가로 포함하는 의약 조성물.
  3. (a) 소듐 벤조에이트를 22 ℃ 실온에서 총 물용적의 30%에 용해시켜 제1 용액을 제조하고;
    (b) 시트르산, 수크랄로스 및 향미제를 혼합하면서 첨가한 후;
    (c) 하이프로멜로스(HPMC) 및 카리스바메이트를 22 ℃에서 총 물용적의 70%에 혼합하면서 분산시켜 제2 용액을 제조하며;
    (d) 제1 용액을 제2 용액에 혼합하면서 첨가하여 안정화된 현탁액을 형성한 다음;
    (e) 시트르산 모노하이드레이트를 첨가하여 최종 제제의 pH를 pH 3.5 내지 4.5로 조정하는 것을 포함하는,
    의약 조성물의 형성방법:
  4. 제 1 항에 있어서, 소듐 벤조에이트, 시트르산, 수크랄로스 및 시트르산 모노하이드레이트를 더 포함하는 의약 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 보존제로서 벤질 알콜 및 등장화제로서 만니톨 또는 포스페이트 완충제를 더 포함하는 의약 조성물.
  6. 제 1 항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항의 의약 조성물을 포함하는 간질 치료용 약제.
  7. 제 1 항, 제2항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항의 의약 조성물을 포함하는, 간질, 신경병성 통증, 떨림, 간질발생, 신경보호, 정신분열병, 비정신분열성 정신병, 치매, 정신지체 및 자폐증에서의 행동장애, 양극성 조증, 우울증 및 불안으로 구성된 그룹중에서 선택되는 장애 치료용 약제.
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