KR101566536B1

KR101566536B1 - Process for the preparation of (E)-tert-butyl-2-(6-(2-(4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl,methylsulfonamido)pyrimidin-5-yl)vinyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate as a rosuvastatine intermediate

Info

Publication number: KR101566536B1
Application number: KR1020130131690A
Authority: KR
Inventors: 고승환; 김경일; 고영리; 박용묵; 정훈휘
Original assignee: 웰이앤씨 주식회사
Priority date: 2013-10-31
Filing date: 2013-10-31
Publication date: 2015-11-05
Also published as: KR20150050190A

Abstract

본 발명은 고지혈증 치료에 널리 사용되는 로수바스타틴의 중간체인 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조 방법에 따르면, 고순도의 고체 형태의 광학활성을 갖는 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 사용하여 로수바스타틴 중간체 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 고순도 및 일정한 순도의 고체로 용이하게 대량 생산할 수 있다. (E) -t-butyl 2- (6- (2- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N Methyl) methylsulfonamido) pyrimidin-5-yl) vinyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate. According to the production process of the present invention, t-butyl 2 - ((4R, 6S) -6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate (E) -t-butyl 2- (6- (2- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylsulfonylamino) Pyrimidin-5-yl) vinyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate can be easily mass produced in a solid of high purity and constant purity.

Description

로수바스타틴 중간체인 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조 방법{Process for the preparation of (E)-tert-butyl-2-(6-(2-(4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl,methylsulfonamido)pyrimidin-5-yl)vinyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl)acetate as a rosuvastatine intermediate}(E) -t-butyl 2- (6- (2- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl, methylsulfonamido) pyrimidine Yl) vinyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate - (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methylmethylsulfonamido) pyrimidin-5-yl) vinyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan- a rosuvastatine intermediate}

본 발명은 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조방법에 관한 것이며, 보다 구체적으로, HMG-CoA 환원 저해제인 로수바스타틴(Rosuvastatine)을 제조하기 위한 로수바스타틴 중간체로서 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 신규한 제조 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a process for the preparation of (E) -t-butyl 2- (6- (2- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl- 2- (N-methylmethylsulfonamido) pyrimidin- -2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate. More particularly, the present invention relates to a method for producing rosuvastatin, which is an HMG-CoA reduction inhibitor, (E) -t-butyl 2- (6- (2- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl- 2- (N-methylsulfonylamino) 5-yl) vinyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate.

일반적으로, HMG-CoA 환원제(3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase)의 활성을 저해하는 작용기전을 통해 콜레스테롤 저하 효과를 나타내는 의약품을 ‘스타틴(statin)' 이라고 하는데, 이 중 가장 먼저 개발된 제 1세대 스타틴으로는 미생물 발효산물인 심바스타틴(Simvastatin), 로바스타틴(Lovastatin), 프라바스타틴(Pravastatin) 등이 있고, 제 2세대 스타틴으로는 합성 물질인 아토르바스타틴(Atorvastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 로수바스타틴(Rosuvastatin), 피타바스타틴(Pitavastatin) 등이 있다. 이러한 콜레스테롤 저하 효과로 스타틴 및 이의 중간체들의 상업적인 생산 기술이 많이 연구되어져 오고 있다. Generally, a drug that exhibits a cholesterol-lowering effect through its action mechanism that inhibits the activity of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl coenzyme A reductase is called "statin" Simvastatin, Lovastatin and Pravastatin, which are microbial fermentation products, and Atorvastatin and Fluvastatin, which are synthetic products, are the first generation statins. , Rosuvastatin, Pitavastatin, and the like. This cholesterol-lowering effect has led to much research into the commercial production techniques of statins and their intermediates.

현재 아토르바스타틴과 로수바스타틴이 스타틴(statin) 계열에서 최선두 주자로 가장 많이 판매되고 있다. 특히, 로수바스타틴은 고지질혈증의 치료에 널리 사용되는 바, 다양한 구조의 로수바스타틴 중간체들(예를 들면, 하기 화학식 1의 화합물) 및 로수바스타틴과 그 약학적으로 허용 가능한 염의 상업적 규모의 제조방법에 대해 많은 연구가 진행되고 있다:Currently, atorvastatin and rosuvastatin are the most popular drugs in the statin family. In particular, rosuvastatin is widely used for the treatment of hyperlipidemia, and it is known that rosuvastatin has a wide range of structures, including rosuvastatin intermediates (for example, the compound of the formula 1) and rosuvastatin and its pharmaceutically acceptable salts A lot of research has been carried out on the production method of:

(화학식 1)(Formula 1)

또한, 광학 활성을 갖는 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 키랄 중간체로서, HMG-CoA 환원 저해제인 로수바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴 등의 제조에 있어서 매우 중요한 핵심 중간체이다. The optically active t-butyl 2 - ((4R, 6S) -6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate has a chiral intermediate , Which is a key intermediate in the production of rosuvastatin, fluvastatin, and pitavastatin, which are HMG-CoA reduction inhibitors.

(화학식 2)(2)

상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 3의 t-부틸 2-((4R, 6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트로부터 통상적으로 알려진 방법인 스원 산화반응(Swern oxidation) 또는 TEMPO((2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)옥실: (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)oxyl)를 이용한 산화반응을 통해 합성할 수 있는 것으로 보고되어 있다. The compound of Formula 2 is prepared from t-butyl 2 - ((4R, 6S) -6- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan- (Swern oxidation) or TEMPO ((2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl) oxyl) oxyl) in the presence of hydrogen peroxide.

(화학식 3)(Formula 3)

그러나, 종래 방법에 따른 화학식 2의 화합물의 제조 시, 대부분의 제조 과정에서 얻어지는 생성물들이 열과 보관성에 안정하지 못한 액체이므로 상업적 대량 생산 시 정제에 어려움이 있어 일정한 순도를 갖는 화학식 2의 화합물의 제조에 어려움이 있었다. However, in the preparation of the compound of formula (2) according to the conventional method, the products obtained in most of the production processes are not stable to heat and storage, so that it is difficult to purify the compound in commercial mass production. There was difficulty.

예를 들어, 미국특허 제4,970,313호에 따르면, 상기 화학식 3의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트, 옥살일 클로라이드(oxalyl chloride) 및 디메틸술폭사이드(DMSO:dimethylsulfoxide)를 메틸렌클로라이드 용매 하에서 반응시켜 상기 화학식 2의 화합물을 제조한다. 그러나, 이 제조 방법은 유독하고 고가인 옥살일 클로라이드를 사용함으로써 다루기가 용이 하지 않는 문제가 있다. 또한 -78^oC의 극저온에서 반응이 진행되어져야 하기 때문에 경제적, 산업적인 측면에서의 적용이 용이하지 못한 단점이 있으며, 반응 시 발열에 의한 온도 제어가 용이하지 못하여 75~90%(GC 분석치)의 일정하지 못한 순도의 화학식 2의 화합물을 액체로 얻는 문제점이 있다. 또한 제품 보관 시 순도가 떨어지는 보관성의 문제도 있다. For example, according to U.S. Patent No. 4,970,313, t-butyl 2 - ((4R, 6S) -6- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyl- Yl) acetate, oxalyl chloride and dimethylsulfoxide (DMSO) are reacted in a methylene chloride solvent to prepare the compound of Formula 2. However, this process is problematic in that it is not easy to handle by using toxic and expensive oxalyl chloride. In addition, since the reaction must be carried out at a cryogenic temperature of -78 ^° C., it is not easy to be applied economically and industrially, and temperature control due to heat generation during reaction is not easy, so 75~90% (GC analysis value) There is a problem in that the compound of the formula (2) is obtained in a liquid state with an irregular purity. In addition, there is also a problem of storage property where the purity is lowered when the product is stored.

한편, 미국 특허 제7,161,004호에 따르면, TEMPO와 NaOCl 및 NaBr을 이용하여 상기 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있으나, 이 제조방법 또한 급격한 발열로 인한 온도 제어가 용이하지 않아 과도한 산화반응으로 이어지는 문제가 있으며, 상업적으로 적용하기에는 여전히 경제적 부담이 있다. 아울러 화학식 2의 화합물이 액체 상태로 얻어지므로 상업적 대량 생산 시 정제에 어려움이 있고, 일정한 순도를 갖는 화합물을 제조하기 어려우며, 열에 안정하지 못하여 보관성이 떨어지는 문제점이 있다. Meanwhile, U.S. Patent No. 7,161,004 discloses a method for producing the compound of Formula 2 using TEMPO, NaOCl, and NaBr. However, this method also has a problem in that the temperature control due to rapid heating is not easy, There is a continuing problem, and there is still an economic burden for commercial application. In addition, since the compound of formula (2) is obtained in a liquid state, it is difficult to purify the compound in commercial mass production, and it is difficult to produce a compound having a constant purity.

아울러 공지된 방법에 의해 제조된 상기 화학식 2의 화합물을 사용하여 로수바스타틴 등을 제조할 경우에는 WO 00/49014에 기재되어 있는 바와 같이, 화학식 2의 화합물을 반응시킨 후 생성되는 물질에 대해 매우 복잡하고 긴 정제과정을 거쳐야 하는 문제점이 있다. 이는 공지된 방법에 의할 경우, 상기 화학식 2의 화합물이 액체 상태로 얻어지기 때문에, 불안정하여 보관 중 또는 반응 중에 화학순도가 떨어져 더 많은 불순물이 발생하기 때문인 것으로 생각된다. In addition, when rosuvastatin or the like is prepared using the compound of Formula 2 prepared by the known method, as described in WO 00/49014, the compound produced by reacting the compound of Formula 2 is very There is a problem that a complicated and long purification process is required. This is because, according to the known method, the compound of formula (2) is obtained in a liquid state, which is unstable, and chemical purity is lowered during storage or reaction to generate more impurities.

따라서, HMG-CoA 환원 저해제 중 스타틴 계열 약물, 특히 로수바스타틴의 제조 시 핵심 중간체들인 상기 화학식 1의 화합물 및 상기 화학식 2의 화합물을 고순도 및 일정한 순도의 고체 상태로 상업적으로 대량 생산할 수 있는 경제적이며 효과적인 제조 방법의 개발이 절실히 요구되어 왔다. Therefore, it is economical and economical to mass-produce the statins in the HMG-CoA reductase inhibitor, especially the compounds of Formula 1 and the compounds of Formula 2, which are key intermediates in the production of rosuvastatin, in a solid state of high purity and constant purity Development of an effective manufacturing method has been urgently required.

(특허 문헌 0001) 1. WO 00/49014, 출원인: 아스트라제네카 유케이 리미티드(Patent Document 0001) 1. WO 00/49014, Applicant: AstraZeneca Yu-K (특허 문헌 0002) 2. WO 10/0023678 출원인: Biocon Limited(Patent Document 0002) 2. WO 10/0023678 Applicant: Biocon Limited (특허 문헌 0003) 3. WO 04/052867 출원인: 란박시(Patent Document 3) 3. WO 04/052867 Applicant: (특허 문헌 0004) 4. WO 03/097614 출원인: 란박시(Patent Document 0004) 4. WO 03/097614 Applicant: (특허 문헌 0005) 5. WO 05/092867 출원인: AVECIA(Patent Document 0005) 5. WO 05/092867 Applicant: AVECIA

본 발명자들은 다양한 HMG-CoA 환원 저해제의 핵심 중간체들인 상기 화학식 1 및 화학식 2의 화합물을 상업적으로 대량생산하는 데 있어서 야기되는 기술적 문제를 극복하고자 예의 연구 검토한 결과, 고분자 지지된 TEMPO를 이용하여 상기 화학식 2의 화합물을 고순도 및 일정한 순도의 고체 상태로 제조할 수 있음을 발견하고, 이를 이용하여 화학식 1의 화합물 또한 고순도 및 일정한 순도의 고체 상태로 제조할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다. The inventors of the present invention have conducted intensive studies to overcome the technical problems caused in the commercial mass production of the compounds of Formula 1 and Formula 2, which are core intermediates of various HMG-CoA reduction inhibitors. As a result, The inventors of the present invention discovered that the compound of formula (2) can be prepared in a solid state of high purity and constant purity and that the compound of formula (1) can also be prepared in a solid state of high purity and constant purity .

따라서, 본 발명의 목적은 로수바스타틴의 핵심 중간체인 상기 화학식 1의 화합물을 상업적 규모의 고체 상태로 제공하는 것이다. Accordingly, it is an object of the present invention to provide a compound of formula 1, a core intermediate of rosuvastatin, in a solid state on a commercial scale.

본 발명의 다른 목적은 고체 상태의 상기 화학식 2의 화합물을 사용하여 고순도 및 일정한 수율의 고체 상태로 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a process for preparing the compound of Formula 1 in a solid state at a high purity and a constant yield using the compound of Formula 2 in the solid state.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 화학식 1의 화합물을 이용하여 고순도의 로수바스타틴을 상업적 규모로 제조하는 방법을 제공하는 것이다. It is another object of the present invention to provide a method for producing rosuvastatin of high purity on a commercial scale using the compound of formula (1).

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명은, (a) 하기 화학식 3의 t-부틸2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 하기 화학식 4의 고분자 지지된 TEMPO를 이용하여 산화 반응시켜서 하기 화학식 2의 t-부틸2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 고체 상태로 얻는 단계; 및 (b) 얻어진 고체 상태의 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 염기 존재하에서 70 내지 80^oC에서 결합 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 로수바스타틴 중간체 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조 방법을 제공하는 것이다:The present invention in order to achieve the above object is directed to a method for preparing a t-butyl 2 - ((4R, 6S) -6- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyl- 4) acetate was subjected to an oxidation reaction using a polymer-supported TEMPO of the following formula 4 to obtain t-butyl 2 - ((4R, 6S) -6-formyl-2,2-dimethyl- Oxacan-4-yl) acetate in a solid state; And (b) subjecting the obtained solid-state compound represented by the following formula (2) and the compound represented by the following formula (5) to a coupling reaction at 70-80 ^° C in the presence of a base to obtain a rosuvastatin intermediate (E) Vinyl) -2,2 < RTI ID = 0.0 > (2- < / RTI > -Dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate.

(화학식 1)(Formula 1)

(화학식 2)(2)

(화학식 3)(Formula 3)

(화학식 4)(Formula 4)

상기 식에서, P는 유기 또는 무기 고분자 지지체이고, m은 0 또는 1이다.Wherein P is an organic or inorganic polymeric support, and m is 0 or 1.

(화학식 5)(Formula 5)

본 발명의 한 구체적인 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 로수바스타틴 중간체 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조 방법은; (i) 하기 화학식 3의 t-부틸2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 반응 용매에 용해시킨 다음, 염기를 부가하는 단계; (ii) 생성된 혼합용액에 보조 산화제를 부가한 다음, 산화제를 서서히 부가하는 단계; (iii) 생성된 혼합용액에 하기 화학식 4의 고분자 지지된 TEMPO를 반응 용매에 용해시킨 용액을 적가하고 교반하는 단계; 및 (iv) 얻어진 고체 상태의 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 염기 존재하에서 70 내지 80^oC에서 결합반응시키는 단계를 포함하며, 하기 화학식 1을 만족한다.In one embodiment of the invention, the rosuvastatin intermediate (E) -t-butyl 2- (6- (2- (4- (4-fluorophenyl) -6- - (N-methyl, methylsulfonamido) pyrimidin-5-yl) vinyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate; (i) dissolving t-butyl 2 - ((4R, 6S) -6- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate in the reaction solvent Next, adding a base; (ii) adding a co-oxidant to the resultant mixed solution, and then gradually adding the oxidant; (iii) adding a solution prepared by dissolving a polymer-supported TEMPO represented by the following formula (4) in a reaction solvent to the resulting mixed solution, and stirring the mixture; And (iv) subjecting the obtained compound of the following formula (2) and the compound of the following formula (5) in a solid state to a coupling reaction at 70-80 ^° C in the presence of a base.

이하, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 보다 상세히 설명하고자 한다. Hereinafter, a method of preparing the compound of Formula 1 according to the present invention will be described in detail.

상기 화학식 3의 화합물은 공지된 방법으로 제조하거나 시중에서 구입하여 사용할 수 있다. The compound of Formula 3 may be prepared by a known method or may be purchased commercially.

상기 화학식 4의 고분자 지지된 TEMPO는 하나 이상의 TEMPO 부분(moiety)이 유기 또는 무기 고분자 지지체에 결합되어 있는 화합물로서, 상기 고분자는 폴리스티렌, 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐에테르, 폴리에테르, 폴리노보르넨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 유기 고분자 및 실리카와 같은 무기 고분자를 모두 포함한다. The polymer-supported TEMPO of Formula 4 is a compound in which at least one TEMPO moiety is bonded to an organic or inorganic polymer scaffold, wherein the polymer is selected from the group consisting of polystyrene, polyacrylate, polymethacrylate, polyacrylamide, polyvinyl ether , Organic polymers such as polyethers, polynorbornenes, and polyethylene glycols, and inorganic polymers such as silica.

구체적으로, 상기 화학식 4의 고분자 지지된 TEMPO로는 하기 화학식 6의 화합물(PIPO-TEMPO), 하기 화학식 7의 화합물(PHDM-TEMPO), 하기 화학식 8의 화합물(실리카-TEMPO), 하기 화학식 9 내지 15의 화합물 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. Specifically, the polymer supported TEMPO of Formula 4 may be a compound of Formula 6 (PIPO-TEMPO), a compound of Formula 7 (PHDM-TEMPO), a compound of Formula 8 (silica-TEMPO) , But the present invention is not limited thereto.

(화학식 6)(Formula 6)

(화학식 7)(Formula 7)

(화학식 8)(Formula 8)

(화학식 9)(Formula 9)

(화학식 10)(Formula 10)

(화학식 11)(Formula 11)

(화학식 12)(12)

(화학식 13)(13)

(화학식 14)(14)

(화학식 15)(Formula 15)

상기 식에서, In this formula,

R₁은 C₁-C₁₂의 알킬기, 보다 바람직하게는 1,1,3,3-테트라메틸부틸이고, R 1 is a C 1 -C ₁₂ alkyl group, more preferably 1,1,3,3-tetramethylbutyl,

n은 3 내지 200의 정수이다. n is an integer from 3 to 200;

본 명세서에서 사용된 C₁-C₁₂의 알킬기는 탄소수 1개 내지 12개로 구성된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 의미하며, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸 등이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. An alkyl group of C₁-C _12, as used herein, means a straight-chain or branched hydrocarbon group consisting of one to 12 dogs carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, but include octyl The But is not limited thereto.

상기 고분자 지지된 TEMPO는 공지된 방법으로 제조하거나 시중에서 구입하여 사용할 수 있다. 상기 고분자 지지된 TEMPO의 사용량은 화학식 3의 화합물에 대해 바람직하게는 0.001 내지 0.04 당량 범위이다. The polymer-supported TEMPO may be prepared by a known method or may be purchased commercially. The amount of the polymer supported TEMPO is preferably in the range of 0.001 to 0.04 equivalents relative to the compound of formula (3).

상기 산화반응에서 산화제로는 차아염소산나트륨(NaOCl), 옥손(oxone), 데스-마틴 시약(Dess-Martin reagent) 등을 사용할 수 있으며, 차아염소산나트륨(NaOCl)을 사용하는 것이 가장 바람직하다.As the oxidizing agent, sodium hypochlorite (NaOCl), oxone, Dess-Martin reagent or the like may be used, and sodium hypochlorite (NaOCl) is most preferably used.

상기 보조 산화제로는 할로겐화 알칼리금속, 할로겐화 알칼리토금속 등을 사용할 수 있으며, 브롬화나트륨(NaBr)을 사용하는 것이 가장 바람직하다. As the auxiliary oxidizing agent, an alkali metal halide, a halogenated alkaline earth metal, or the like can be used, and sodium bromide (NaBr) is most preferably used.

상기 단계(i)의 염기로는 알칼리금속의 탄산염, 하이드록사이드, 하이드라이드, 알콕사이드 또는 알킬화합물, 알칼리토금속의 탄산염, 하이드록사이드, 하이드라이드, 알콕사이드 또는 알킬화합물 등을 사용할 수 있으며, 탄산수소나트륨(NaHCO₃)을 사용하는 것이 가장 바람직하다. 상기 염기를 사용하여 혼합용액의 pH를 8.5 내지 9.5로 조절하여 반응을 진행하는 것이 바람직하다. The base of step (i) may be a carbonate, hydroxide, hydride, alkoxide or alkyl compound of an alkali metal, carbonate, hydroxide, hydride, alkoxide or alkyl compound of an alkaline earth metal, It is most preferred to use sodium (NaHCO ₃ ). It is preferable that the pH of the mixed solution is adjusted to 8.5 to 9.5 by using the base.

상기 단계(i) 또는 (iii)의 반응 용매로는 헥산, 벤젠 및 톨루엔과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소, 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤, 에틸아세테이트와 같은 에스테르, 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 디메틸에테르, 디이소프로필에테르 및 테트라히드로퓨란과 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부탄올과 같은 알코올, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있으며, 이들을 단독 혹은 혼합하여 사용할 수 있다. 가장 바람직하게는 톨루엔을 사용한다. Examples of the reaction solvent in step (i) or (iii) include aliphatic or aromatic hydrocarbons such as hexane, benzene and toluene, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, esters such as ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, ethers such as dimethyl ether, diisopropyl ether and tetrahydrofuran, alcohols such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol and butanol, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide , Acetonitrile and the like can be used, and these can be used alone or in combination. Most preferably, toluene is used.

상기 단계 (a), (i), (ii) 및 (iii)의 반응온도는 바람직하게는 -20 내지 5℃ 범위이며, 보다 바람직하게는 -15 내지 -5℃ 범위이다. The reaction temperatures of steps (a), (i), (ii) and (iii) are preferably in the range of -20 to 5 ° C, and more preferably in the range of -15 to -5 ° C.

단계 (a) 및 (iii)에서 생성된 상기 화학식 2의 화합물은 통상의 회수 방법에 따라 간단하고 용이하게 고체 상태로 회수할 수 있으며, 이를 재결정에 의해 추가로 정제할 수 있다. 상기 재결정은 헵탄을 사용하는 것이 가장 바람직하다. The compound of formula (2) produced in steps (a) and (iii) can be recovered in a solid state easily and easily according to a conventional recovery method, which can be further purified by recrystallization. Most preferably, recrystallization uses heptane.

전술한 상기 화학식 1의 화합물의 제조 방법에서 단계 (b) 및 (iv)의 결합반응은 하기 반응식 1로 표시된다:
(B) and (iv) in the above-mentioned process for producing a compound of the above formula (1) is represented by the following reaction formula 1:

(반응식 1)(Scheme 1)

(화학식 1)(Formula 1)

(화학식 2)(2)

(화학식 5)(Formula 5)

상기 반응식 1의 용매로는 지방족 또는 방향족 탄화수소류, 할로겐화 탄화수소류, 에테르류, N,N-디메틸포름아미드 등 다양한 극성 및 비극성 유기용매 하에서 염기 조건으로 수행하는 것이 바람직하다. 그러나 상기 용매를 사용할 경우 용매 추출 및 농축 등 정제 과정이 복잡하다. 따라서 복잡한 정제과정 생략이 가능한 디메틸설폭사이드(DMSO)를 사용하는 것이 바람직하다. As the solvent of the above reaction formula 1, it is preferable to carry out the reaction in a base condition in various polar and nonpolar organic solvents such as aliphatic or aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers and N, N-dimethylformamide. However, when the solvent is used, the purification process such as solvent extraction and concentration is complicated. Therefore, it is preferable to use dimethylsulfoxide (DMSO) which can eliminate a complicated purification process.

상기 염기로는 알칼리금속의 탄산염, 하이드록사이드, 하이드라이드, 알콕사이드 또는 알킬화합물, 또는 알칼리토금속의 탄산염, 하이드록사이드, 알콕사이드 또는 알킬화합물 등을 사용할 수 있으며, 탄산칼륨(K₂CO₃)을 사용하는 것이 가장 바람직하다.The base may be a carbonate, hydroxide, hydride, alkoxide or alkyl compound of an alkali metal, or a carbonate, hydroxide, alkoxide or alkyl compound of an alkaline earth metal. Examples of the base include potassium carbonate (K ₂ CO ₃ ) It is most preferable to use it.

상기 반응 온도는 바람직하게는 50 내지 90^oC 범위이며, 보다 바람직하게는 70내지 80^oC 범위이다.The reaction temperature is preferably in the range of 50 to 90 ^° C, more preferably in the range of 70 to 80 ^° C.

상기 반응 시간은 2 시간인 것이 바람직하다. The reaction time is preferably 2 hours.

상기 반응식에서 고체의 화학식 2의 화합물과 화학식 5의 화합물의 반응 몰비는 1:1.2가 가장 바람직하다. The reaction molar ratio of the compound of the formula (2) and the compound of the formula (5) in the above reaction formula is most preferably 1: 1.2.

상기 반응식에서 화학식 5의 화합물과 염기의 반응 몰비는 1:1.5가 가장 바람직하다.In the above reaction formula, the reaction molar ratio of the compound of Formula 5 to the base is most preferably 1: 1.5.

상기 단계 (b) 및 (iv)에서 생성된 상기 화학식 1의 화합물은 통상의 회수 방법에 따라 간단하고 용이하게 고체 상태로 회수할 수 있으며, 수득물을 추가로 결정화시킬 수 있다. 결정화 용매로는 알코올과 물의 비를 3:2로 사용한다. 결정화 용매 중의 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올 또는 이소프로필알코올이 바람직하며, 이소프로필알코올이 가장 바람직하다. The compound of formula (1) produced in steps (b) and (iv) can be recovered in a solid state easily and easily according to a conventional recovery method, and the product can be further crystallized. As the crystallization solvent, the ratio of alcohol to water is 3: 2. The alcohol in the crystallization solvent is preferably methanol, ethanol, n-propyl alcohol or isopropyl alcohol, most preferably isopropyl alcohol.

상기 단계 (a) 또는 (iii)에서 수득한 화학식 2의 화합물을 이용하여 상기 결합반응을 시킬 경우에는 복잡하고 긴 정제과정 없이 간단하게 화학식 1의 로수바스타틴 중간체를 고순도 및 고수율로 제조할 수 있다. When the coupling reaction is carried out using the compound of the formula (2) obtained in the above step (a) or (iii), the rosuvastatin intermediate of the formula (1) can be easily produced in high purity and high yield without complicated and long purification process have.

다른 한편으로 본 발명은 On the other hand,

(a) 하기 화학식 3의 t-부틸2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 하기 화학식 4의 고분자 지지된 TEMPO를 이용하여 산화반응시켜서 하기 화학식 2의 t-부틸2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 고체 상태로 얻는 단계; (a) reacting t-butyl 2 - ((4R, 6S) -6- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan- (4R, 6S) -6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate represented by the following formula 2 as a solid state ;

(b) 얻어진 고체 상태의 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 염기 존재하에서 70 내지 80^oC에서 결합반응시켜 하기 화학식 1의 로수바스타틴 중간체인 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 얻는 단계; 및 (b) reacting the resulting compound of the following formula (2) with a compound of the following formula (5) in the presence of a base at 70-80 ^° C to obtain a solution of the rosuvastatin intermediate (E) -t-butyl 2- Yl) vinyl) -2,2-dimethyl-1, 6-dihydroxy-6- (2- (4- (4-fluorophenyl) , 3-dioxan-4-yl) acetate; And

(c) 하기 화학식 1의 로수바스타틴 중간체의 디올 보호기를 제거하고 t-부틸기를 제거하는 단계를 포함하는 하기 화학식 16의 로수바스타틴의 제조 방법에 관한 것이다:(c) removing the diol protecting group of the rosuvastatin intermediate of formula (1) and removing the t-butyl group.

(화학식 1)(Formula 1)

(화학식 2)(2)

(화학식 3)(Formula 3)

(화학식 4)(Formula 4)

상기 식에서, In this formula,

P는 유기 또는 무기 고분자 지지체이고, m은 0 또는 1이다.
P is an organic or inorganic polymeric support, and m is 0 or 1.

(화학식 5)(Formula 5)

(화학식 16)(16)

이하, 본 발명에 따른 로수바스타틴의 제조 방법을 보다 상세히 설명하고자 한다. Hereinafter, the process for preparing rosuvastatin according to the present invention will be described in more detail.

상기 단계 (a) 및 (b)는 상술한 화학식 2의 화합물 및 화학식 1의 화합물을 얻는 반응과 동일하므로 중복을 피하기 위해 기재를 생략한다. Since the steps (a) and (b) are the same as those for obtaining the compound of formula (2) and the compound of formula (1), the description thereof is omitted in order to avoid duplication.

상기 단계(c)에서는 공지된 방법에 따라 산으로 처리하여 디올 보호기를 제거한 다음, 염기로 처리하여 t-부틸기를 제거할 수 있다.In step (c), the diol protecting group may be removed by treatment with an acid according to a known method, followed by treatment with a base to remove the t-butyl group.

본 발명의 제조 방법에 따르면, 고분자 지지된 TEMPO를 사용하여 급격한 발열을 제어하며 짧은 반응 시간 내에 일정한 고순도(97% 이상, GC 분석치)의 고체인 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있으며, 이 화합물을 다음 단계에 사용하여 디메틸설폭사이드 용매하에서 무기염기하에 짧은 반응 시간을 거쳐 일정한 고순도(99% 이상, HPLC 분석치)의 흰색 고체인 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. According to the preparation method of the present invention, it is possible to obtain a compound of the formula (2) which is a solid of a high purity (97% or more, GC analysis value) within a short reaction time by controlling the rapid heat generation by using the polymer supported TEMPO, In a dimethylsulfoxide solvent under a short reaction time under an inorganic base to obtain a compound of formula (1) as a white solid of a high purity (99% or more, HPLC analysis value).

본 발명의 제조방법에 따르면, 고체의 화학식 2의 화합물을 사용함으로써 상기 화학식 1의 화합물을 용이하게 경제적으로 대량 생산할 수 있다. 선행 특허문헌에 제시된 방법들은 상기 화학식 2의 화합물이 액체 상태로 함량이 일정하지 않아 반응 완결이 쉽지 않고, 고가의 화학식 2의 화합물의 사용 당량을 최소량으로 제한할 수가 있다. 또한, 화학식 1의 화합물을 추가적인 정제 없이 손쉽게 얻을 수 있는 잇점이 있다. According to the production method of the present invention, the compound of formula (1) can be economically mass-produced easily by using the solid compound of formula (2). In the methods disclosed in the prior patent documents, since the content of the compound of Formula 2 is not constant in the liquid state, it is difficult to complete the reaction, and the equivalent equivalent of the compound of Formula 2 can be limited to a minimum amount. In addition, there is an advantage that the compound of formula (1) can be easily obtained without further purification.

본 발명의 제조방법에 따르면, 고 순도 및 일정한 순도의 고체로 상기 화학식 1의 화합물을 용이하게 대량 생산할 수 있다. 종래 방법인 액체 상태의 화학식 2의 화합물을 사용하는 공정은 액체 상태의 화학식 2의 화합물의 불안정한 물성에 의해 함량이 일정치 않고 일정한 순도 및 수율을 장담할 수 없다. 본 발명에서는 고체의 화학식 2의 화합물을 사용함으로써 화학식 1의 로수바스타틴 중간체 및 로수바스타틴을 안정한 수율 및 순도로 제공할 수 있다.According to the production method of the present invention, the compound of the formula (1) can be easily mass-produced in a solid of high purity and a constant purity. The process using the compound of the general formula (2) in the liquid state, which is the conventional method, can not guarantee the constant purity and the yield by the unstable physical properties of the compound of the general formula (2) in the liquid state. In the present invention, it is possible to provide the rosuvastatin intermediate of formula (1) and rosuvastatin in stable yield and purity by using the solid compound of formula (2).

이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. It is to be understood by those skilled in the art that these embodiments are for illustrative purpose only and that the scope of the present invention is not limited to these embodiments.

본 발명의 실시예에서 사용된 시약은 별다른 언급이 없는 한, Aldrich 사, TCI 사, Aross 사로부터 구입한 것이며, ¹H-NMR은 Varian 300MH를 사용하고 Mass는 Varian 500-MS(LC-MS,ESI)를 사용하였으며 GC는 Agilent 6890을 사용하여 측정한 값이다. The reagents used in the examples of the present invention were purchased from Aldrich, TCI, and Aross, ¹ H-NMR using Varian 300MH and Mass using Varian 500-MS (LC-MS, ESI) was used and GC was measured using Agilent 6890.

제조예 1 : t-부틸 2-((4R,6S)-6-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조Preparation Example 1: Preparation of t-butyl 2 - ((4R, 6S) -6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-

반응 용기에 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트(335g, 1.3mol)를 톨루엔 용매(6.7L)에 용해 후, 혼합물을 -15^oC로 냉각하여 탄산수소나트륨(NaHCO₃, 487g, 5.8mol)을 혼합물에 첨가 하였다. 발열에 주의하며 브롬화나트륨(NaBr, 131g, 1.3mol)을 일시 투입 후 -10^oC 이하를 유지하여 차아염소산나트륨(NaOCl, 798ml, 1.42mol)을 서서히 투입한다. 생성된 혼합 용액에 PIPO-TEMPO(0.001당량, 0.838g, 0.0013mol)를 톨루엔 용매(300ml)에 용해 후 -5^oC 이하를 유지하며 서서히 적가 후 -5^oC 이하를 유지 하면서 30 분 동안 교반한다. 반응이 완결되면 Na₂S₂O₃(1.5L)를 투입하고 상온에서 20분간 교반하여 반응을 종결시킨 후, 층 분리하여 유기층을 회수한다. 수층은 톨루엔 용매(1L)를 사용하여 2회 추가 세척하고, 회수된 유기층을 Na₂SO₄로 무수 처리하여 여과하였다. 수득된 유기층을 감압 농축하여 고체 생성물을 얻은 후, 헵탄으로 재결정하여 상기 화학식 2의 표제 화합물을 고순도 고체로 수득(199g, 수율: 65%, 아주 옅은 황백색 고체, GC 분석치 : 98% 이상)하였다. In the reaction vessel (335 g, 1.3 mol) was added to a toluene solvent (6.7 L) at room temperature for 1 hour. , The mixture was cooled to -15 ^° C and sodium bicarbonate (NaHCO ₃ , 487 g, 5.8 mol) was added to the mixture. Pay attention to heat generation and slowly add sodium bromide (NaBr, 131g, 1.3mol) and slowly add sodium hypochlorite (NaOCl, 798ml, 1.42mol) while keeping it below -10 ^° C. And to the resulting mixed solution and then dissolving the PIPO-TEMPO (0.001 equiv., 0.838g, 0.0013mol) in toluene solvent (300ml) kept below -5 ^o C and kept at the same below -5 ^o C and then slowly added dropwise and stirred for 30 minutes do. When the reaction is completed, Na ₂ S ₂ O ₃ (1.5 L) is added and stirred at room temperature for 20 minutes to terminate the reaction. The organic layer is recovered by layer separation. The aqueous layer was further washed twice with toluene solvent (1 L), and the recovered organic layer was subjected to anhydrous treatment with Na ₂ SO ₄ and filtered. The obtained organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain a solid product, which was then recrystallized with heptane to obtain 199 g (yield: 65%, light pale yellow solid, GC analysis value: 98% or more) of the title compound of Formula 2 as a high purity solid.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 1.40(s, 9H), 1.42(s, 3H), 1.45(s, 3H), 1.81-1.85(m, 1H), 2.36-2.50(dd, 3H, J₁=24.7, J₂=7.1 Hz), 4.31-4.35(m, 2H); ¹³C NMR(75MHz, CDCl₃) δ 14.2, 21.7, 22.6, 24.5, 27.5, 33.3, 37.2, 60.5, 61.1, 61.8, 74.9, 93.3, 164.4, 172.4; Mass[M+Na]⁺ : 367. 융점 59 ~ 61^oC
^{1 H-NMR (300 MHz,} CDCl 3) δ 1.40 (s, 9H), 1.42 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.81-1.85 (m, 1H), 2.36-2.50 (dd, 3H, J ₁ = 24.7, J ₂ = 7.1 Hz), 4.31-4.35 (m, 2H); ¹³ C NMR (75 MHz, CDCl ₃ )? 14.2, 21.7, 22.6, 24.5, 27.5, 33.3, 37.2, 60.5, 61.1, 61.8, 74.9, 93.3, 164.4, 172.4; Mass [M + Na] < ⁺ >: 367. Melting point 59-61 ^o C

제조예Manufacturing example 2: 포스포니움[4-(4- 2: Phosphonium [4- (4- 플루오로페닐Fluorophenyl )-6-(1-) -6- (1- 메틸에틸Methyl ethyl )-2[메틸() -2 [methyl ( 메틸메틸설포닐Methyl methylsulfonyl )아미노]-5-) Amino] -5- 피리미디닐Pyrimidinyl ]] 메틸methyl ]] 트리페닐브로마이드의Triphenyl bromide 제조 Produce

반응용기에 출발물질(200g, 0.48mol)을 톨루엔 3L에 용해한 후 트리페닐포스핀(132.3g, 0.5mol)을 더한다. 120℃에서 환류하면서 3시간 교반시켰다. 반응 확인 후 반응용액을 0℃로 냉각한 후 고체를 여과하고 냉각된 톨루엔 1L로 세척한 다음 헵탄 1L로 재세척하여 건조시켜 흰색의 고체로 화학식 5의 표제화합물을 얻었다.Starting material (200 g, 0.48 mol) was dissolved in toluene (3 L) and triphenylphosphine (132.3 g, 0.5 mol) was added to the reaction vessel. And the mixture was stirred for 3 hours while refluxing at 120 deg. After confirming the reaction, the reaction solution was cooled to 0 ° C, and the solid was filtered, washed with 1L of cooled toluene, and then washed again with 1L of heptane and dried to obtain the title compound of Formula 5 as a white solid.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 0.92(d, 6H), 3.21(m, 1H), 3.49(s, 3H), 3.55(s, 3H), 5.25(s, 2H), 7.21(t, 2H), 7.32-7.52(m, 15H), 7.81(t, 2H)
^{1 H-NMR (300 MHz,} CDCl 3) δ 0.92 (d, 6H), 3.21 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 5.25 (s, 2H), 7.21 (t , 2H), 7.32-7.52 (m, 15H), 7.81 (t, 2H)

실시예 1: t-부틸 2-((4R,6S)-6-((E)-2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조 Example 1: Synthesis of t-butyl 2 - ((4R, 6S) -6- (E) -2- (4- (4- fluorophenyl) -6- 5-yl) vinyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate

제조예 2에서 제조한 화합물 (11g, 16.2mmol)과 제조예 1에서 제조한 화합물(5.01g, 19.4mmol)을 디메틸설폭사이드 30ml에 용해하고 상온에서 10분 동안 교반 후에 탄산칼륨(3.35g, 24.3mmol)을 투입하고 70℃에서 2시간 교반하였다. 반응완료 확인 후 온도를 유지하며 이소프로필알코올 90ml를 투입하고 H₂O 60ml를 투입하여 70~80^oC에서 20min 환류 후 서서히 냉각하여 결정을 형성시킨 후, 상온에서 30분 동안 교반하고 침전물을 감압 여과한다. (7.48g, 수율: 80%, HPLC : 99.5%, 흰색 고체)The compound (11 g, 16.2 mmol) prepared in Preparation Example 2 and the compound (5.01 g, 19.4 mmol) prepared in Preparation Example 1 were dissolved in 30 ml of dimethylsulfoxide and stirred at room temperature for 10 minutes. Potassium carbonate (3.35 g, 24.3 mmol) were added thereto, and the mixture was stirred at 70 占 폚 for 2 hours. After confirming the completion of the reaction, 90 ml of isopropyl alcohol was added and 90 ml of H ₂ O was added. The mixture was refluxed at 70-80 ^° C. for 20 minutes and gradually cooled to form crystals. The mixture was stirred at room temperature for 30 minutes, Filter. (7.48 g, yield: 80%, HPLC: 99.5%, white solid)

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 1.15(q, 1H), 1.27(d, 6H), 1.40(s, 3H), 1.46(s, 9H), 1.49(s, 3H), 1.56(m, 1H), 2.28-2.32(m, 1H), 2.42-2.47(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.52(s, 3H), 3.57(s, 3H), 4.28(m, 1H), 4.42(m, 1H), 5.46(dd 1H), 6.50(dd, 1H), 7.08(t, 2H), 7.66(m, 2H); Mass[M+Na]⁺ : 578; 융점 150 ~ 153^oC
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ )? 1.15 (q, 1H), 1.27 (d, 6H), 1.40 (s, 3H) (M, 1H), 2.28-2.32 (m, IH), 2.42-2.47 (m, IH), 3.38 (m, 4.42 (m, 1 H), 5.46 (dd 1H), 6.50 (dd, 1 H), 7.08 (t, 2H), 7.66 (m, 2H); Mass [M + Na] < ⁺ >:578; Melting point 150 ~ 153 ^o C

실시예Example 2: (3R,5S,6E)-7-(4-(4- 2: (3R, 5S, 6E) -7- (4- (4- 플루오로페닐Fluorophenyl )-6-이소프로필-2-(N-) -6-isopropyl-2- (N- 메틸메틸설Methyl methylsulfate 폰아미도)피리미딘-5-일)-3,5-Pyrimido) pyrimidin-5-yl) -3,5- 디히드록시헵트Dihydroxyhept -6--6- 에노에이트의Enoite's 제조 Produce

실온에서 실시예 1에서 제조한 화합물 3g을 ACN 30mL에 녹인 다음 9mL 1N HCl을 더한다. 실온에서 8 시간 동안 교반하여 반응을 완료 시킨다. 이 반응물을 냉각하여 0^oC로 유지한 다음, 0.9g 10% NaOH 수용액을 더한다. 반응물을 실온으로 올린 다음 4시간 동안 교반하여 반응을 완료 시킨다. 여기에 물을 더하여 반응을 정지 시키고 이후 3mL의 1N HCl를 천천히 적가하여 pH가 8.0이 되게 한다. 물층을 메틸렌클로라이드로 세척하여 물층을 분리한다. 여기에 2.7g의 CaCl₂를 더한 후에 실온에서 약 30분간 교반한다. 반응액을 15^oC 아래로 유지하여 고체를 생성시킨 다음 여과한다. 물로 씻어준 다음 최종 물질 로수바스타틴을 감압 건조하여 흰색 고체의 칼슘염 2.6g의 수율로 얻었다. ¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ 1.22(m, 6H), 1.31(m, 1H), 1.51(m, 1H), 1.90(m, 1H), 2.19(m, 1H), 3.33(m, 1H), 3.38(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.64(m, 1H), 4.19(m, 1H), 5.49(dd 1H), 6.43(dd, 1H), 7.31(t, 2H), 7.78(m, 2H).3 g of the compound prepared in Example 1 is dissolved in 30 ml of ACN at room temperature, and then 9 ml of 1N HCl is added. The reaction is completed by stirring at room temperature for 8 hours. The reaction is cooled and maintained at 0 ^° C and 0.9 g 10% NaOH aqueous solution is added. The reaction is allowed to warm to room temperature and then stirred for 4 hours to complete the reaction. Water is added to stop the reaction, and then 3 mL of 1N HCl is slowly added dropwise to bring the pH to 8.0. The water layer is washed with methylene chloride to separate the water layer. 2.7 g of CaCl ₂ was added thereto, followed by stirring at room temperature for about 30 minutes. The reaction solution is kept below 15 ^° C to form a solid and then filtered. After washing with water, suvastatin was dried under reduced pressure to obtain 2.6 g of a calcium salt of a white solid. ^{1 H-NMR (300 MHz,} CDCl 3) δ 1.22 (m, 6H), 1.31 (m, 1H), 1.51 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 3.33 (m (D, IH), 6.43 (dd, IH), 7.31 (t, 2H), 3.38 (s, 3H) ), 7.78 (m, 2H).

본 명세서와 도면에 개시된 본 발명의 실시 예들은 이해를 돕기 위해 특정 예를 제시한 것에 지나지 않으며, 본 발명의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다. 여기에 개시된 실시 예들 이외에도 본 발명의 기술적 사상에 바탕을 둔 다른 변형 예들이 실시 가능하다는 것은, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것이다.The embodiments of the present invention disclosed in the present specification and drawings are merely illustrative of specific examples for the purpose of understanding and are not intended to limit the scope of the present invention. It will be apparent to those skilled in the art that other modifications based on the technical idea of the present invention are possible in addition to the embodiments disclosed herein.

Claims

(a) 하기 화학식 3의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 하기 화학식 4의 고분자 지지된 TEMPO를 이용하여 산화반응시켜 하기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 고체로 얻는 단계;
(b) 고체 상태의 하기 화학식 2의 t-부틸 2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트와 하기 화학식 5의 화합물을 염기 존재하에서 70에서 80^oC에서 결합반응시키는 단계; 및
(c) 얻어진 화학식 1의 화합물을 알코올과 물의 비를 용적비로 3:2로 한 결정화 용매로 결정화시키는 단계;를 포함하는 하기 화학식 1의 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조방법:
(화학식 1)

(화학식 2)

(화학식 5)

(화학식 3)

(화학식 4)
고분자 지지된 TEMPO

상기 식에서, P는 유기 또는 무기 고분자 지지체이고, m은 0 또는 1이다.(a) reacting t-butyl 2 - ((4R, 6S) -6- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan- (4R, 6S) -6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate of Formula 2 was reacted with a solid ;
(b) reacting a t-butyl 2 - ((4R, 6S) -6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan- a step of coupling reaction at 70 80 ^o C in the presence of a base; And
(c) crystallizing the obtained compound of formula (1) with a crystallization solvent in which the ratio of alcohol to water is 3: 2 by volume. (E) (4-fluorophenyl) -6-isopropyl-2- (N-methyl, methylsulfonamido) pyrimidin-5- yl) vinyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxane -4-yl) acetate: < EMI ID =
(Formula 1)

(2)

(Formula 5)

(Formula 3)

(Formula 4)
Polymer supported TEMPO

Wherein P is an organic or inorganic polymeric support, and m is 0 or 1.

(i) 하기 화학식 3의 t-부틸2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 반응 용매에 용해시킨 다음, 염기를 부가하는 단계;
(ii) 생성된 혼합용액에 보조 산화제를 부가한 다음, 산화제를 서서히 부가하는 단계;
(iii) 생성된 혼합용액에 하기 화학식 4의 고분자 지지된 TEMPO를 반응 용매에 용해시킨 용액을 적가하고 교반하는 단계;
(iv) 얻어진 고체 상태의 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 염기 존재하에서 70 내지 80^oC에서 결합반응시키는 단계; 및
(v) 얻어진 화학식 1의 화합물을 알코올과 물의 비를 용적비로 3:2로 한 결정화 용매로 결정화시키는 단계;
를 포함하는 하기 화학식 1의 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트의 제조 방법:
(화학식 1)

(화학식 2)

(화학식 5)

(화학식 3)

(화학식 4)
고분자 지지된 TEMPO

상기 식에서, P는 유기 또는 무기 고분자 지지체이고, m은 0 또는 1이다.(i) dissolving t-butyl 2 - ((4R, 6S) -6- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate in the reaction solvent Next, adding a base;
(ii) adding a co-oxidant to the resultant mixed solution, and then gradually adding the oxidant;
(iii) adding a solution prepared by dissolving a polymer-supported TEMPO represented by the following formula (4) in a reaction solvent to the resulting mixed solution, and stirring the mixture;
(iv) coupling the obtained compound of the following formula (2) and the compound of the following formula (5) in the presence of a base at 70 to 80 ^° C; And
(v) crystallizing the obtained compound of formula (1) with a crystallization solvent in which the ratio of alcohol to water is 3: 2 by volume;
(E) -t-butyl 2- (6- (2- (4- (4-fluorophenyl) -6-isopropyl- 2- (N-methylsulfonylamino) Pyrimidin-5-yl) vinyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate:
(Formula 1)

(2)

(Formula 5)

(Formula 3)

(Formula 4)
Polymer supported TEMPO

Wherein P is an organic or inorganic polymeric support, and m is 0 or 1.

제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 염기는 알칼리금속의 탄산염, 하이드록사이드, 하이드라이드, 알콕사이드 또는 알킬화합물, 알칼리토금속의 탄산염 중에서 선택하는 것을 특징으로 하는 화학식 1 화합물의 제조방법.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the base is selected from a carbonate of an alkali metal, a hydroxide, a hydride, an alkoxide or an alkyl compound, and a carbonate of an alkaline earth metal.

제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 염기는 탄산칼륨(K₂CO₃)인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the base is potassium carbonate (K ₂ CO ₃ ).

제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 화학식 2의 화합물과 화학식 5의 화합물을 결합반응시키는 단계의 반응 용매는 디메틸설폭사이드(DMSO)인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the reaction solvent in the step of coupling the compound of Formula 2 with the compound of Formula 5 is dimethylsulfoxide (DMSO).

제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 화학식 2의 화합물과 화학식 5의 화합물을 결합반응시키는 단계의 반응온도는 70^oC이고, 반응시간은 2시간인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the reaction is performed at a reaction temperature of 70 ^° C. and a reaction time of 2 hours in the step of coupling the compound of Formula 2 with the compound of Formula 5.

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제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 알코올이 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올 또는 이소프로필알코올 중에 선택하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물의 제조방법.3. The method according to claim 1 or 2,
Wherein the alcohol is selected from methanol, ethanol, n-propyl alcohol or isopropyl alcohol.

제8항에 있어서,
상기 알코올이 이소프로필알코올인 것을 특징으로 하는 화학식1의 화합물의 제조 방법.9. The method of claim 8,
Wherein the alcohol is isopropyl alcohol.

제1항 또는 제2항의 방법에 따라 제조된 하기 화학식 1의 로수바스타틴 중간체:
(화학식 1)

A rosuvastatin intermediate of formula (1) prepared according to the method of claims 1 or 2:
(Formula 1)

(a) 하기 화학식 3의 t-부틸2-((4R,6S)-6-(하이드록시메틸)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 하기 화학식 4의 고분자 지지된 TEMPO를 이용하여 산화반응시켜서 하기 화학식 2의 t-부틸2-((4R,6S)-6-포밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4일)아세테이트를 고체 상태로 얻는 단계;
(b) 얻어진 고체 상태의 하기 화학식 2의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 염기 존재하에서 70 내지 80^oC에서 결합반응시켜 하기 화학식 1의 로수바스타틴 중간체인 (E)-t-부틸 2-(6-(2-(4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸,메틸설폰아미도)피리미딘-5-일)비닐)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일)아세테이트를 얻는 단계;
(c) 하기 화학식 1의 로수바스타틴 중간체의 디올 보호기를 제거하고 t-부틸기를 제거하는 단계; 및
(d) 얻어진 화학식 1의 화합물을 알코올과 물의 비를 용적비로 3:2로 한 결정화 용매로 결정화시키는 단계;
를 포함하는 하기 화학식 16의 로수바스타틴의 제조 방법:
(화학식 1)

(화학식 2)

(화학식 3)

(화학식 4)

상기 식에서, P는 유기 또는 무기 고분자 지지체이고, m은 0 또는 1이다.
(화학식 5)

(화학식 16)

(a) reacting t-butyl 2 - ((4R, 6S) -6- (hydroxymethyl) -2,2-dimethyl-1,3-dioxan- (4R, 6S) -6-formyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-4-yl) acetate represented by the following formula 2 as a solid state ;
(b) reacting the resulting compound of the following formula (2) with a compound of the following formula (5) in the presence of a base at 70-80 ^° C to obtain a solution of the rosuvastatin intermediate (E) -t-butyl 2- Yl) vinyl) -2,2-dimethyl-1, 6-dihydroxy-6- (2- (4- (4-fluorophenyl) , 3-dioxan-4-yl) acetate;
(c) removing the diol protecting group of the rosuvastatin intermediate of formula (1) and removing the t-butyl group; And
(d) crystallizing the obtained compound of formula (1) with a crystallization solvent in which the ratio of alcohol to water is 3: 2 by volume;
&Lt; / RTI > of formula < RTI ID = 0.0 >
(Formula 1)

(2)

(Formula 3)

(Formula 4)

Wherein P is an organic or inorganic polymeric support, and m is 0 or 1.
(Formula 5)

(16)