KR101526835B1

KR101526835B1 - Ｓ1ｐ 수용체 조절제의 용도

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Publication number: KR101526835B1
Application number: KR1020147031025A
Authority: KR
Inventors: 이브-알랭 바르드; 그레엄 빌베; 루벤 데오그라시아스; 라이너 알. 쿤; 도모야 마쯔모또; 애니스 커스로 미르; 아나 스펜야 슈바르트
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2007-05-04
Filing date: 2008-05-01
Publication date: 2015-06-05
Also published as: JP2017105823A; ES2707576T3; KR101528125B1; US9265754B2; KR20100021430A; CN101674819A; US20120245129A1; RU2009144846A; RU2498796C2; JP2020037567A; JP5764643B2; CA2684953C; JP2010526116A; US20100093672A1; BRPI0810733A2; US20140011884A1; CN104337808A; MX2009011943A; EP2142184B1; WO2008135522A1

Abstract

본 발명은 뇌 유래 신경영양인자 (BDNF) 발현에 따른 질환 또는 질병의 치료나 예방에서의 S1P 수용체 조절제의 용도에 관한 것이다.

Description

Ｓ1Ｐ 수용체 조절제의 용도{USE OF S1P RECEPTOR MODULATOR}

본 발명은 뇌 유래 신경영양인자(BDNF) 발현에 따른 질환 또는 질병의 치료나 예방에서의 S1P 수용체 조절제의 용도에 관한 것이다.

신경영양인자 중 하나인 뇌 유래 신경영양인자 (이하, BDNF로도 지칭됨)는 생체내에서 표적 세포 또는 뉴런, 아교 세포 및 슈반(Schwann) 세포로부터 공급되는 단백질이며, 뉴런의 생존과 분화를 유지하는 활성을 나타낸다.

본 발명에 이르러, 놀랍게도 S1P 수용체 조절제가 BDNF 생산을 유도할 수 있음이 밝혀졌다.

BDNF는 퇴행성 신경질환 (예: ALS) 또는 당뇨병성 말초 신경병증의 치료를 위한 치료제로 공지되어 있다. BDNF는 또한 진성 당뇨병의 치료를 위한 치료제로도 유용한 것으로 기재되어 있다.

따라서, BDNF 생산 유도 (또는 BDNF 발현 자극)를 통해서, BDNF의 영향을 받는 질병, 즉 BDNF 발현 증가로 치료, 지연 또는 예방할 수 있는 질병을 치료하는 데 S1P 수용체 조절제를 이용할 수 있다.

S1P 수용체 조절제는 일반적으로 스핑고신 유사체, 예컨대 2-치환 2-아미노-프로판-1,3-디올 또는 2-아미노-프로판올 유도체, 예를 들어 하기 화학식 Y의 기를 포함하는 화합물이다.

스핑고신-1 인산염 (이하 "S1P")은 천연 혈청 지질이다. 현재 8개의 S1P 수용체, 즉 S1P1 내지 S1P8이 공지되어 있다. S1P 수용체 조절제는 일반적으로 스핑고신 유사체, 예컨대 2-치환 2-아미노-프로판-1,3-디올 또는 2-아미노-프로판올 유도체, 예를 들어 하기 화학식 Y의 기를 포함하는 화합물이다.

<화학식 Y>

상기 식에서, Z는 H, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, 페닐, OH 치환 페닐, 및 할로겐, C₃ _- ₈시클로알킬, 페닐 및 OH 치환 페닐로 구성되는 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 치환된 C₁ _- ₆알킬, 또는 CH₂-R_4z이며, 여기서 R_4z는 OH, 아실옥시 또는 하기 화학식 a의 잔기이고;

<화학식 a>

(상기 식에서, Z₁은 직접 결합 또는 O, 바람직하게는 O이고;

R_5z와 R_6z는 각각 독립적으로 H, 또는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C₁ _- ₄알킬임)

R_1z는 OH, 아실옥시 또는 화학식 a의 잔기이고; R_2z와 R_3z는 각각 독립적으로 H, C₁ _- ₄알킬 또는 아실이다.

화학식 Y의 기는, 친수성 또는 친유성이고 하나 이상의 지방족, 지환족, 방향족 및/또는 헤테로시클릭 잔기를 포함할 수 있는 영역에 말단기로 부착됨으로써, 이로써 생성된, Z와 R_1z 중 하나 이상이 화학식 a의 잔기이거나 이를 포함하는 것인 분자가 하나 이상의 스핑고신-1-인산염 수용체에서 효능제로서 신호를 보내도록 하는 작용기이다.

S1P 수용체 조절제는 하나 이상의 스핑고신-1 인산염 수용체, 예를 들어 S1P1 내지 S1P8에서 작용제로서 신호를 보내는 화합물이다. S1P 수용체에 결합하는 효능제는 세포내 이질성 삼단위체 G-단백질을 Gα-GTP와 Gβγ-GTP로 해리시킬 수 있고/있거나, 효능제 점유 수용체의 인산화 및 하향 신호전달 경로/키나제의 활성화를 증가시킬 수 있다.

개별적인 인간 S1P 수용체에 대한 S1P 수용체 조절제의 결합 친화력은 다음 분석으로 측정할 수 있다:

화합물의 S1P 수용체 조절제 활성을 인간 S1P 수용체인 S1P₁, S1P₂, S1P₃, S1P₄ 및 S1P₅에서 테스트한다. 기능적 수용체 활성화는 적절한 인간 S1P 수용체를 안정적으로 발현하는 형질감염된 CHO 또는 RH7777 세포로부터 준비한 세포막 단백질에 결합하는 화합물 유도 GTP [γ-³⁵S]를 정량화하여 평가한다. 사용된 분석 기술은 SPA(섬광 근접 기반 측정법)이다. 요약하면, DMSO 용해 화합물을 계열 희석하여, 50 mM 헤페스(Hepes), 100 mM NaCl, 10 mM MgCl₂, 10 μM GDP, 0.1％ 무지방 BSA 및 0.2 nM GTP [γ-³⁵S] (1200 Ci/mmol)의 존재 하에 세포막 단백질을 발현하는 SPA-비드 (Amersham-Pharmacia) 고정 S1P 수용체에 첨가한다 (10-20 ㎍/웰). RT에서 120분간 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 인큐베이션한 후, 원심분리 단계에 의해 결합되지 않은 GTP [γ-³⁵S]를 분리한다. 세포막 결합 GTP [γ-³⁵S]에 의해 유발되는 SPA 비드의 발광을 탑카운트 (TOPcount) 플레이트 판독기 (Packard)를 사용하여 정량화한다. 표준 곡선 적합 소프트웨어를 사용하여 EC₅₀를 계산한다. 이 분석에서 S1P 수용체 조절제는 바람직하게는 S1P 수용체에 대해 50 nM 미만의 결합 친화력을 갖는다.

바람직한 S1P 수용체 조절제는, 예를 들어 S1P 결합 특성 외에 림프구 귀환 가속 특성도 갖는 화합물, 예를 들어 전신성 면역 억제를 야기하지 않으면서, 순환계로부터 2차 림프 조직으로의 (바람직하게는 가역적인) 림프구 재분배로부터 비롯되는 림프구 감소를 유도하는 화합물이다. 미접촉(naive) 세포는 격리되고; 혈액 속 CD4와 CD8 T-세포 및 B-세포는 림프절 (LN) 및 파이어반 (PP)으로 이동하도록 자극을 받는다.

림프구 귀환 특성은 다음의 혈중 림프구 고갈 분석으로 측정할 수 있다:

S1P 수용체 조절제 또는 비히클을 위관 영양법을 통해 래트에 경구 투여한다. 혈액학적 모니터링을 위한 꼬리 혈액을, 개별적인 값에 대한 기준선을 얻기 위해 -1일에, 그리고 투여 2, 6, 24, 48 및 72시간 경과 후에 채취한다. 이 분석에서 S1P 수용체 효능제 또는 조절제는, 예를 들어 20 mg/kg 미만의 용량으로 투여 시, 말초 혈중 림프구를 예를 들어 50％까지 고갈시킨다.

적절한 S1P 수용체 조절제의 예는, 예를 들어 하기 화학식 I의 아미노 알코올 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 또는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.

<화학식 I>

상기 식에서, X는 O, S, SO 또는 SO₂이고;

R₁은 할로겐, 트리할로메틸, OH, C₁ _- ₇알킬, C₁ _- ₄알콕시, 트리플루오로메톡시, 페녹시, 시클로헥실메틸옥시, 피리딜메톡시, 신나밀옥시, 나프틸메톡시, 페녹시메틸, CH₂-OH, CH₂-CH₂-OH, C₁ _- ₄알킬티오, C₁ _- ₄알킬술피닐, C₁ _- ₄알킬술포닐, 벤질티오, 아세틸, 니트로 또는 시아노, 또는 페닐, 페닐-C₁ _- ₄알킬 또는 페닐-C₁ _- ₄알콕시이며, 각 페닐 기는 할로겐, CF₃, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시로 임의 치환되고;

R₂는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₇알킬, 페네틸 또는 벤질옥시이고;

R₃은 H, 할로겐, CF₃, OH, C₁ _- ₇알킬, C₁ _- ₄알콕시, 벤질옥시, 페닐 또는 C₁ _- ₄알콕시메틸이고;

R₄와 R₅는 각각 독립적으로 H 또는 하기 화학식 a의 잔기이고;

<화학식 a>

(상기 식에서, R₈과 R₉은 각각 독립적으로 H, 또는 할로겐으로 임의 치환된 C_1-4알킬임)

n은 1 내지 4의 정수이다.

<화학식 II>

상기 식에서,

R_1a는 할로겐, 트리할로메틸, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬티오, C₁ _- ₄알킬술피닐, C₁ _- ₄알킬술포닐, 아르알킬, 임의 치환된 페녹시 또는 아르알킬옥시이고;

R_2a는 H, 할로겐, 트리할로메틸, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, 아르알킬 또는 아르알킬옥시이고;

R_3a는 H, 할로겐, CF₃, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시, C₁ _- ₄알킬티오 또는 벤질옥시이고;

R_4a는 H, C₁ _- ₄알킬, 페닐, 임의 치환된 벤질 또는 벤조일, 또는 저급 지방족 C_1-5아실이고;

R_5a는 H, 모노할로메틸, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알콕시-메틸, C₁ _- ₄알킬-티오메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 페닐, 아르알킬, C₂ _- ₄알케닐 또는 -알키닐이고;

R_6a는 H 또는 C₁ _- ₄알킬이고;

R_7a는 H, C₁ _- ₄알킬 또는 상기 정의된 화학식 a의 잔기이고;

X_a는 O, S, SO 또는 SO₂이고;

n_a는 1 내지 4의 정수이다.

화학식 I 및 II의 화합물과 관련하여, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다. 용어 "트리할로메틸 기"는 트리플루오로메틸 및 트리클로로메틸을 포함한다. "C₁ _-7 알킬"은 직쇄 또는 분지된 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 또는 헵틸을 포함한다. 문구 "치환되거나 치환되지 않은 페녹시 기"는 벤젠 고리의 임의 위치에 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₄알콕시가 있는 기를 포함한다. "아르알킬 기" 또는 "아르알킬옥시 기"에서 용어 "아르알킬 기"는 벤질, 디페닐메틸, 페네틸 및 페닐프로필을 포함한다. "C₁ _- ₄알콕시", "C₁ _- ₄알킬티오", "C₁ _- ₄알킬술피닐" 또는 "C₁ _- ₄알킬술포닐"에 존재하는 임의의 알킬 부분은 직쇄 또는 분지된 C₁ _- ₄알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸을 포함한다. 문구 "치환되거나 치환되지 않은 아르알킬 기"는 벤젠 고리의 임의 위치에 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐 원자, 트리플루오로메틸, 탄소 원자 1~4개의 저급 알킬 또는 탄소 원자 1~4개의 저급 알콕시가 있는 기를 포함한다.

화학식 I의 다른 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다.

<화학식 Ia>

상기 식에서,

R₂, R₃, R₄, R₅ 및 n은 상기 정의와 같고;

R₆은 수소, 할로겐, C₁ _- ₇알킬, C₁ _- ₄알콕시 또는 트리플루오로메틸이다.

화학식 Ia의 추가로 바람직한 화합물은 R₃이 염소인 화합물, 예를 들어 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸-프로판-1,3-디올, 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페녹시)-2-클로로페닐]프로필-1,3-프로판-디올 또는 2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]프로필-1,3-프로판-디올 또는 그의 약리학적 염 또는 수화물 및 그의 상응하는 인산염 유도체이다. 또한 예시되는 것은 인산 모노-2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로필] 에스테르이다. 인산 모노-2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로필] 에스테르는 WO 2005/021503에 기재된 절차에 따라 거울상이성질체적으로 순수하게 제조될 수 있다.

화학식 II의 다른 화합물은 하기 화학식 IIa의 화합물이다.

<화학식 IIa>

상기 식에서,

Y는 O 또는 S이고;

R_2a, R_3a, R_5a, R_7a 및 n_a는 상기 정의와 같다.

화학식 IIa의 바람직한 화합물은 R₃이 염소인 화합물이, 예를 들어 2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸부탄-1-올; 상응하는 인산 모노-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-메틸부틸] 에스테르; 2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸부탄-1-올; 및 상응하는 인산 모노-2-아미노-4-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]-2-에틸부틸] 에스테르이다.

화학식 I 및 II의 화합물은 공지되어 있고, 예를 들어 WO03/029205, WO03/029184 및 WO04/026817에 각각 개시되어 있으며, 인산화 유도체는 예를 들어 WO04/074297에 개시되어 있고, 이들의 내용 전체는 본원에 참조로 포함된다. 화학식 I 및 II의 화합물은 상기 참고 문헌에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 인산화 유도체, 예를 들어 인산 모노-2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로필] 에스테르는 WO2005/021503 (예를 들어, 11 및 12페이지 참조)에 기재된 인산화 화합물 합성 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 화학식 I, 특히 화학식 Ia의 광학적 활성 화합물 및 그의 인산화 유도체는, 예를 들어 문헌[Hinterding et al., Synthesis, Vol. 11, pp.1667-1670 (2003)]에 기재된 절차를 이용하여 높은 순도로 제조될 수 있다. 한 예로, 화학식 Ia의 광학적 활성 화합물인 인산 모노-2-아미노-2-[4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐]에틸-프로필] 에스테르는 상기 문헌 [Hinterding et al (2003)]을 이용하여 하기 반응식에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

또한 포함되는 것은,

- EP627406A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 III의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물;

<화학식 III>

(상기 식에서, R₁은 직쇄 또는 분지된 (C₁₂ _-22) 사슬이고,

- 이는 사슬 내에 이중 결합, 삼중 결합, O, S, NR₆에서 선택된 결합 또는 헤테로원자가 포함될 수 있으며, 여기서 R₆은 H, C₁ _- ₄알킬, 아릴-C₁ _- ₄알킬, 아실 또는 (C_1-4알콕시)카르보닐, 및 카르보닐이고/거나

- C₁ _- ₄알콕시, C₂ _- ₄알케닐옥시, C₂ _- ₄알키닐옥시, 아릴C₁ _- ₄알킬-옥시, 아실, C₁ _- ₄알킬아미노, C₁ _- ₄알킬티오, 아실아미노, (C₁ _- ₄알콕시)카르보닐, (C₁ _- ₄알콕시)-카르보닐아미노, 아실옥시, (C₁ _- ₄알킬)카르바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 하이드록시이미노, 하이드록시 또는 카르복시를 치환기로 가질 수 있거나, 또는

R₁은

*- 알킬이 직쇄 또는 분지된 (C₆ _-20)탄소 사슬인 페닐알킬이거나;

- 알킬이 직쇄 또는 분지된 (C₁ _-30)탄소 사슬인 페닐알킬이며, 여기서 상기 페닐알킬은

- 할로겐으로 임의 치환된 직쇄 또는 분지된 (C₆ _-20)탄소 사슬,

- 할로겐으로 임의 치환된 직쇄 또는 분지된 (C₆ _-20)알콕시 사슬,

- 직쇄 또는 분지된 (C₆ _-20)알케닐옥시,

- 페닐-C₁ _- ₁₄알콕시, 할로페닐-C₁ _- ₄알콕시, 페닐-C₁ _- ₁₄알콕시-C₁ _- ₁₄알킬, 페녹시-C_1-4알콕시 또는 페녹시-C₁ _- ₄알킬,

- C₆ _- ₂₀알킬로 치환된 시클로알킬알킬,

- C₆ _- ₂₀알킬로 치환된 헤테로아릴알킬,

- 헤테로시클릭 C₆ _- ₂₀알킬, 또는

- C₂ _- ₂₀알킬로 치환된 헤테로시클릭 알킬

로 치환되고,

알킬 부분은

- 탄소 사슬 내에 이중 결합, 삼중 결합, O, S, 술피닐, 술포닐 또는 NR₆에서 선택된 결합 또는 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 R₆은 상기 정의와 같고,

- C₁ _- ₄알콕시, C₂ _- ₄알케닐옥시, C₂ _- ₄알키닐옥시, 아릴C₁ _- ₄알킬옥시, 아실, C₁ _- ₄알킬-아미노, C₁ _- ₄알킬티오, 아실아미노, (C₁ _- ₄알콕시)카르보닐, (C₁ _- ₄알콕시)카르보닐아미노, 아실옥시, (C₁ _- ₄알킬)카르바모일, 니트로, 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 카르복시를 치환기로 가질 수 있고,

R₂, R₃, R₄ 및 R₅는 각각 독립적으로 H, C₁ _-4알킬 또는 아실임)

- EP 1002792A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물;

<화학식 IV>

(상기 식에서, m은 1 내지 9이고, R'₂, R'₃, R'₄ 및 R'₅는 각각 독립적으로 H, C₁ _- ₆알킬 또는 아실임)

- EP0778263 A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물;

<화학식 V>

(상기 식에서, W는 H; C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂ _- ₆알키닐; 치환되지 않거나 OH로 치환된 페닐; R"₄O(CH₂)_n; 또는 할로겐, C₃ _- ₈시클로알킬, 페닐 및 OH 치환 페닐로 구성되는 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 치환된 C₁ _- ₆알킬이고;

X는 H, 또는 탄소 원자 p개를 갖는 치환되지 않거나 치환된 직쇄 알킬, 또는 탄소 원자 (p-1)개를 갖는 치환되지 않거나 치환된 직쇄 알콕시이고, 예를 들어 C₁ _-6알킬, OH, C₁ _- ₆알콕시, 아실옥시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 아실아미노, 옥소, 할로C_1-6알킬, 할로겐, 치환되지 않은 페닐, 및 C₁ _- ₆알킬, OH, C₁ _- ₆알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 아실아미노, 할로C₁ _- ₆알킬 및 할로겐으로 구성되는 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 치환된 페닐로 구성되는 군에서 선택된 1~3개의 치환기로 치환된 기이며; Y는 H, C₁ _- ₆알킬, OH, C₁ _- ₆알콕시, 아실, 아실옥시, 아미노, C₁ _- ₆알킬아미노, 아실아미노, 할로C₁ _- ₆알킬 또는 할로겐이고; Z₂는 단일 결합, 또는 다수의 또는 q개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 알킬렌이고;

6<p+q<23의 조건 아래 p와 q는 각각 독립적으로 1 내지 20의 정수이고, m'는 1, 2 또는 3이고, n은 2 또는 3이고;

R"₁, R"₂, R"₃ 및 R"₄는 각각 독립적으로 H, C₁ _- ₄알킬 또는 아실임)

- WO02/18395에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 VIa 또는 VIb의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 수화물;

<화학식 VIa>

<화학식 VIb>

(상기 식에서, X_a는 O, S, NR_1s, 또는 치환되지 않거나 1~4개의 할로겐으로 치환된 기 -(CH₂)_na-이며, 여기서 n_a는 1 또는 2이고; R_1s는 H 또는 (C₁ _-4)알킬이며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환되고; R_1a는 H, OH, (C₁ _-4)알킬 또는 O(C_1-4)알킬이며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 1~3개의 할로겐으로 치환되고; R_1b는 H, OH 또는 (C₁ _-4)알킬이며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환되고; R_2a는 H 또는 (C₁ _-4)알킬에서 각각 독립적으로 선택되며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환되고; R_3a는 H, OH, 할로겐 또는 O(C₁ _-4)알킬이며, 여기서 알킬은 치환되지 않거나 할로겐으로 치환되고; R_3b는 H, OH, 할로겐, 알킬이 치환되지 않거나 하이드록시로 치환된 것인 (C₁ _-4)알킬, 또는 알킬이 치환되지 않거나 할로겐으로 치환된 것인 O(C₁ _-4)알킬이고; Y_a는 -CH₂-, -C(O)-, -CH(OH)-, -C(=NOH)-, O 또는 S이고; R_4a는 (C₄ _-14)알킬 또는 (C₄ _-14)알케닐임)

- WO02/06268A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 VII의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 수화물;

<화학식 VII>

(상기 식에서, R_1d와 R_2d는 각각 독립적으로 H 또는 아미노-보호기이고;

R_3d는 수소, 하이드록시-보호기 또는 다음 화학식의 잔기이고;

R_4d는 C₁ _- ₄알킬이고;

n_d은 1 내지 6의 정수이고;

X_d는 에틸렌, 비닐렌, 에티닐렌, 화학식 -D-CH₂- (여기서 D는 카르보닐, -CH(OH)-, O, S 또는 N임)를 갖는 기, 아릴 또는 이후 정의되는 바와 같은 a 군에서 선택된 최대 3개의 치환기로 치환된 아릴이고;

Y_d는 단일 결합, C₁ _- ₁₀알킬렌, a 및 b 군에서 선택된 최대 3개의 치환기로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬렌, 탄소 사슬의 중앙 또는 말단에 O 또는 S를 갖는 C₁ _- ₁₀알킬렌, 또는 탄소 사슬의 중앙 또는 말단에 O 또는 S를 갖고 a 및 b 군에서 선택된 최대 3개의 치환기로 치환된 C₁ _- ₁₀알킬렌이고;

R_5d는 수소, C₃ _- ₆시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릭 기, a 및 b 군에서 선택된 최대 3개의 치환기로 치환된 C₃ _- ₆시클로알킬, a 및 b 군에서 선택된 최대 3개의 치환기로 치환된 아릴, 또는 a 및 b 군에서 선택된 최대 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클릭 기이고;

R_6d와 R_7d는 각각 독립적으로 H 또는 a 군에서 선택된 치환기이고;

R_8d와 R_9d는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐으로 임의 치환된 C₁ _- ₄알킬이고;

<a 군>은 할로겐, 저급 알킬, 할로게노 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 하이드록시, 저급 지방족 아실, 아미노, 모노-저급 알킬아미노, 디-C₁ _- ₄알킬아미노, 아실아미노, 시아노 또는 니트로이고;

<b 군>은 C₃ _- ₆시클로알킬, 아릴 또는 헤테로시클릭 기이며, 각각은 a 군에서 선택된 최대 3개의 치환기로 임의 치환되고;

단, R_5d가 수소인 경우, Y_d는 단일 결합 또는 선형 C₁ _-10알킬렌임)

- JP-14316985(JP2002316985)에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식의 VII 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 에스테르 또는 수화물;

<화학식 VIII>

(상기 식에서, R_1e, R_2e, R_3e, R_4e, R_5e, R_6e, R_7e, n_e, X_e 및 Y_e는 JP-14316985에 개시된 바와 같음)

- WO03/062252A1에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 IX의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물;

<화학식 IX>

(상기 식에서,

Ar은 페닐 또는 나프틸이고; m_g와 n_g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고; A는 COOH, PO₃H₂, PO₂H,SO₃H,PO(C₁ _- ₃알킬)OH 및 1H-테트라졸-5-일에서 선택되고; R_1g와 R_2g는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, COOH 또는 할로겐으로 임의 치환된 C₁ _- ₄알킬이고; R_3g는 H, 또는 할로겐 또는 OH로 치환된 C₁ _- ₄알킬이고; R_4g는 각각 독립적으로 할로겐, 또는 할로겐으로 임의 치환된 C₁ _- ₄알킬 또는 C₁ _- ₃알콕시이고; R_g와 M은 각각 WO03/062252A1에서 각각 B와 C에 대해 명시된 의미 중 하나를 가짐)

- WO 03/062248A2에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 X의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물;

<화학식 X>

(상기 식에서, Ar은 페닐 또는 나프틸이고; n은 2, 3 또는 4이고; A는 COOH, 1H-테트라졸-5-일, PO₃H₂, PO₂H₂, -SO₃H 또는 PO(R_5h)OH이며, 여기서 R_5h는 C₁ _- ₄알킬, 하이드록시C_1- ₄알킬, 페닐, -CO-C₁ _- ₃알콕시 및 -CH(OH)-페닐에서 선택되고, 상기 페닐 또는 페닐 부분은 임의 치환되고; R_1h와 R_2h는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, COOH, 또는 할로겐으로 임의 치환된 C₁ _- ₆알킬 또는 페닐이고; R_3h는 H, 또는 할로겐 및/또는 OH로 임의 치환된 C₁ _- ₄알킬이고; R_4h는 각각 독립적으로 할로겐, OH, COOH, C_1-4알킬, S(O)_{0,1 또는 2}C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₃알콕시, C₃ _- ₆시클로알콕시, 아릴 또는 아르알콕시이며, 여기서 알킬 부분은 1~3개의 할로겐으로 임의 치환될 수 있고; R_h와 M은 각각 WO03/062248A2에서 각각 B와 C에 대해 명시된 의미 중 하나를 가짐)

- WO 04/103306A, WO 05/000833, WO 05/103309 또는 WO 05/113330에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XIa 또는 XIb의 화합물, 및 그의 N-산화물 유도체 또는 전구체, 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물이다.

<화학식 XIa>

<화학식 XIb>

상기 식에서,

A_k는 COOR_5k, OPO(OR_5k)₂, PO(OR_5k)₂, SO₂OR_5k, POR_5kOR_5k 또는 1H-테트라졸-5-일이고, R_5k는 H 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

W_k는 결합, C₁ _- ₃알킬렌 또는 C₂ _- ₃알케닐렌이고;

Y_k는 할로겐, OH, NO₂, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시에서 선택된 1~3개의 라디칼로 임의 치환된 C₆ _- ₁₀아릴 또는 C₃ _- ₉헤테로아릴; 할로-치환 C₁ _- ₆알킬 및 할로-치환 C₁ _- ₆알콕시이고;

Z_k는 WO 04/103306A에 명시된 헤테로시클릭 기, 예를 들어 아제티딘이고;

R_1k는 C₁ _- ₆알킬, C₆ _- ₁₀아릴, C₆ _- ₁₀아릴C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₉헤테로아릴, C₃ _- ₉헤테로아릴C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₈시클로알킬, C₃ _- ₈시클로알킬C₁ _- ₄알킬, C₃ _- ₈헤테로시클로알킬 또는 C₃ _- ₈헤테로시클로알킬C_1- ₄알킬로 임의 치환된 C₆ _- ₁₀아릴 또는 C₃ _- ₉헤테로아릴이며, 여기서 R_1k의 임의의 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬은 할로겐, C₁ _- ₆알킬, C_1-6알콕시 및 할로 치환-C₁ _- ₆알킬 또는 -C₁ _- ₆알콕시에서 선택된 1~5개의 기로 치환될 수 있고;

R_2k는 H, C₁ _- ₆알킬, 할로 치환 C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐 또는 C₂ _- ₆알키닐이고;

R_3k 또는 R_4k는 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시 또는 할로 치환 C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알콕시임)

화학식 III 내지 XIb의 화합물은 유리 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 화학식 III 내지 VIII 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 예에는 무기산 함유 염, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염 및 황산염, 유기산 함유 염, 예를 들어 아세트산염, 푸마르산염, 말레산염, 벤조산염, 구연산염, 말산염, 메탄술폰산염 및 벤젠술폰산염, 또는 적합할 경우에 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄과 같은 금속 함유 염, 트리에틸아민과 같은 아민 함유 염, 및 리신과 같은 2염기성 아미노산 함유 염이 포함된다. 본 발명의 조합 화합물 및 염에는 수화물 및 용매화물 형태가 포함된다.

상기 명시된 아실은 R_y-CO- 잔기일 수 있으며, 여기서 R_y는 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, 페닐 또는 페닐-C₁ _- ₄알킬이다. 달리 언급하지 않는 한, 알킬, 알콕시, 알케닐 또는 알키닐은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다.

아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐이다.

화학식 I의 화합물에서 R₁의 탄소 사슬이 치환될 때, 이는 바람직하게는 할로겐, 니트로, 아미노, 하이드록시 또는 카르복시로 치환된다. 임의 치환된 페닐렌이 탄소 사슬에 삽입될 때, 탄소 사슬은 치환되지 않는 것이 바람직하다. 페닐렌 부분이 치환될 때, 이는 바람직하게는 할로겐, 니트로, 아미노, 메톡시, 하이드록시 또는 카르복시 기로 치환된다.

바람직한 화학식 III의 화합물은 R₁이 니트로, 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 카르복시로 임의 치환된 C₁₃ _- ₂₀알킬인 화합물이고, 더 바람직하게는 R₁이 할로겐으로 임의 치환된 C₆ _-14-알킬 사슬로 치환된 페닐알킬이고 알킬 부분은 하이드록시로 임의 치환된 C₁ _- ₆알킬인 화합물이다. 더 바람직하게는, R₁은 직쇄 또는 분지된, 바람직하게는 직쇄 C₆ _- ₁₄알킬 사슬로 페닐에서 치환된 페닐-C₁ _- ₆알킬이다. C₆ _- ₁₄알킬 사슬은 오르토, 메타 또는 파라, 바람직하게는 파라 형태일 수 있다.

R₂ 내지 R₅ 각각으로는 H가 바람직하다.

상기 화학식 VII에서 "헤테로시클릭 기"는 S, O 및 N에서 선택된 1~3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7원 헤테로시클릭 기를 나타낸다. 이러한 헤테로시클릭 기의 예에는 상기 명시된 헤테로아릴 기, 및 부분적 또는 전체적으로 수소화된 헤테로아릴 기에 상응하는 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라하이드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속아졸리디닐, 티아졸리디닐 또는 피라졸리디닐이 포함된다. 바람직한 헤테로시클릭 기는 5 또는 6원 헤테로아릴 기이고, 가장 바람직한 헤테로시클릭 기는 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 피페리디닐 기이다.

바람직한 화학식 III의 화합물은 2-아미노-2-테트라데실-1,3-프로판디올이다. 특히 바람직한 화학식 I의 S1P 수용체 효능제는 FTY720, 즉 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태 (이하, 화합물 A로 지칭됨), 예를 들어 하기와 같은 염산염 형태의 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올이다.

바람직한 화학식 IV의 화합물은 R'₂ 내지 R'₅가 각각 H이고, m이 4인 화합물, 즉 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-아미노-2-{2-[4-(1-옥소-5-페닐펜틸)페닐]에틸}프로판-1,3-디올 (이하, 화합물 B로 지칭됨), 예를 들어 염산염 형태이다.

바람직한 화학식 V의 화합물은 W가 CH₃이고 R"₁ 내지 R"₃이 각각 H이며, Z₂가 에틸렌이고, X가 헵틸옥시이고, Y가 H인 화합물, 즉 유리 형태 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 2-아미노-4-(4-헵틸옥시페닐)-2-메틸-부탄올 (이하, 화합물 C로 지칭됨), 예를 들어 염산염 형태이다. R-거울상이성질체가 특히 바람직하다.

바람직한 화학식 VIa의 화합물은 FTY720-인산염이다 (R_2a는 H이고, R_3a는 OH이고, X_a는 O이고, R_1a 및 R_1b는 OH임). 바람직한 화학식 IVb의 화합물은 화합물 C-인산염이다 (R_2a는 H이고, R_3b는 OH이고, X_a는 O이고, R_1a 및 R_1b는 OH이고, Y_a는 O이고, R_4a는 헵틸임). 바람직한 화학식 V의 화합물은 화합물 B-인산염이다.

바람직한 화학식 VIII의 화합물은 (2R)-2-아미노-4-[3-(4-시클로헥실옥시부틸)-벤조[b]티엔-6-일]-2-메틸부탄-1-올이다.

바람직한 화학식 XIa의 화합물은, 예를 들어 1-{4-[1-(4-시클로헥실-3-트리플루오로메틸-벤질옥시이미노)-에틸]-2-에틸-벤질}-아제티딘-3-카르복실산 또는 그의 전구체이다.

본원에 기재된 화합물은 직접 활성 물질이거나 전구체일 수 있음이 인지될 것이다. 예를 들어, 화합물은 인산화된 형태일 수 있다.

본 발명에 이르러, S1P 수용체 조절제가 BDNF 수준과 연관되거나 이에 좌우되거나 이로부터 영향을 받는 질병을 억제, 예방 또는 지연하는 효과가 있음이 밝혀졌다.

본 발명의 특정한 한 측면에서, S1P 수용체 조절제 종류를 나타내는 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 BDNF의 수준을 증가시키고, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 화합물은 BDNF 생산을 자극한다.

뇌 유래 신경영양인자 (BDNF) 발현을 유도하는 화합물은 신경계 장애 및 질환의 치료, 또는 진성 당뇨병의 치료를 위한 치료제로 사용할 수 있다.

더 구체적으로, 상기 화합물은 부상, 수술, 허혈, 감염, 대사성 질환, 영양실조, 악성 종양 또는 독성 약물 등으로 인해 손상된 신경계에 유용하다. 특히, 상기 화합물은 감각 뉴런 또는 망막 신경절 세포가 손상된 질병의 치료에 사용할 수 있다.

더 구체적으로, 상기 화합물은 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병 (파킨슨병의 증상은 도파민성 뉴런의 변성으로 인해 유발될 수 있음), 파킨슨 플러스 증후군 (예: 진행성 핵상 마비 (스틸-리차드슨-올스제위스키(Steele-Richardson-Olszewski) 증후군), 올리브교소뇌위축 (OPCA), 샤이-드래거(Shy-Drager) 증후군 (다계통 위축), 및 괌의 파킨슨 치매 복합증), 헌팅턴병 (헌팅턴 무도병), 및 레트(Rett) 증후군이지만 이에 국한되지 않는 선천성 병증 또는 퇴행성 신경질환의 치료에 사용할 수 있다.

추가로, 상기 화합물은 망막 변성과 연관된 감각신경 기능장애 및 선천성 질환 또는 퇴행성 신경질환의 치료에도 사용할 수 있다.

또한 망막 변성과 연관된 유전적 경련성 대마비 (키엘린 바너드-숄츠(Kjellin and Barnard-Scholz) 증후군), 색소성 망막염, 스타가르트(Stargardt)병, 어셔(Usher) 증후군 (선천성 난청에 의해 수반되는 색소성 망막염) 및 레후섬(Refsum) 증후군 (색소성 망막염, 선천성 난청 및 다발성 신경병증)의 치료에도 사용할 수 있다.

추가로, 상기 화합물은 비만 치료에도 사용할 수 있다.

상기 화합물은 또한 인지 장애 및/또는 주의력 결핍 장애, 예를 들어 주의력 및 경계심, 집행 기능 및 기억력 (예: 작업 기억력 및 일화 기억력)의 결핍 및 이상의 치료에도 사용할 수 있다. 인지 기능장애와 연관된 다른 장애에는 수면 관련 호흡 장애 (SRBD), 행동 장애, 정보 처리 능력 결핍 및 노화 관련 질환, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 아동 ADHD, 성인 ADHD, 수면 과다, 수면성 무호흡증, 외상성 뇌손상, 기억력 및 인지 문제와 연관된 퇴행성 신경질환 (예컨대, 알츠하이머병, 루이소체(Lewy body) 치매, 노인성 치매, 혈관성 치매, 파킨슨병), 만성 피로 증후군, 수면 박탈 또는 장시간 불면과 연관된 피로, 노화와 관련된 기억 및 인지 기능 감퇴 (예컨대, 경증 인지 장애), 기분 장애 (예컨대, 우울증) 및 불안증과 연관된 인지 장애, 정신분열증, 기면증과 연관된 주간 졸림증이 포함된다.

또한, 상기 화합물은 수면 장애, 예를 들어 기면증, 일차성 불면증, 수면-각성 주기 장애 (예: 교대근무 증후군, 시간대 변화 증후군 (시차증))의 치료에도 사용할 수 있다.

또한, 상기 화합물은 우울 장애, 예를 들어 조울 정신병의 치료에도 사용할 수 있다.

추가 용도로, 상기 화합물은 환자의 기분을 개선시키는 데에도 유용할 수 있다.

일련의 특정하거나 대안적인 추가 실시양태에서 본 발명은 다음을 제공한다:

1.1 BDNF 생산에 의해 영향을 받는 질병을 예방, 억제 또는 치료하는 것을 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 S1P 수용체 조절제, 예를 들어 화학식 I 내지 XIb의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BDNF 생산에 의해 영향을 받는 질병을 예방, 억제 또는 치료하는 방법.

1.2 비만, 수면 장애 또는 우울 장애의 증상을 완화시키거나 증상의 진행을 지연시키는 것을 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 S1P 수용체 조절제, 예를 들어 화학식 I 내지 XIb의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환과 연관된 BDNF 의존성 인자를 방해 또는 억제하는 방식으로 상기 대상체에서 비만, 수면 장애 또는 우울 장애의 증상을 완화시키거나 증상의 진행을 지연시키는 방법.

1.3 대상체에 치료적 유효량의 S1P 수용체 조절제, 예를 들어 화학식 I 내지 XIb의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 BDNF 생산을 유도하는 방법.

1.4 비만, 수면 장애 또는 우울 장애의 진행을 늦추는 것을 필요로 하는 대상체에 치료적 유효량의 S1P 수용체 조절제, 예를 들어 화학식 I 내지 XIb의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환과 연관된 BDNF 의존성 인자를 방해 또는 억제하는 방식으로 상기 대상체에서 비만, 수면 장애 또는 우울 장애의 진행을 늦추는 방법.

1.5 S1P 수용체 조절제를 간헐적으로 투여하는, 상기 명시된 바와 같은 방법.

예를 들어, S1P 수용체 조절제는 2일째 또는 3일째마다, 또는 매주 1회 투여할 수 있다.

2. 약학적으로 허용되는 1종 이상의 희석제 또는 담체와 함께 S1P 수용체 조절제, 예를 들어 상기 정의된 화학식 I 내지 XIb의 화합물을 포함하는, 방법 1.1 내지 1.5 중 어느 하나에서 사용하기 위한 약학적 조성물.

3. 방법 1.1 내지 1.5 중 어느 하나에서 사용하기 위한 S1P 수용체 조절제, 예를 들어 상기 정의된 화학식 I 내지 XIb의 화합물.

4. 방법 1.1 내지 1.5 중 어느 하나에서 사용하기 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한 S1P 수용체 조절제, 예를 들어 상기 정의된 화학식 I 내지 XIb의 화합물.

도 1 내지 6은 실시예 1 내지 5의 실험 결과는 나타낸다.

<실시예>

상기 명시된 바와 같은 BDNF와 연관된 질환의 예방 또는 치료에서의 S1P 수용체 조절제, 예를 들어 화학식 Y의 기를 포함하는 S1P 수용체 조절제의 유용성은 동물 테스트 방법에서뿐만 아니라 임상에서, 예를 들어 다음에 기재된 방법에 따라 입증할 수 있다.

실시예 1: 생체내 : S1P 수용체 조절제 유도 BDNF 생산

9일간 (5일 지속, 2일 중단, 4일 지속) 암컷 DA 래트를 FTY720 경구 투여로 처리했다.

실험 1: 0.3 mg/kg/d 대 비히클.

N=3마리 래트/군.

마지막 처리 1일 후, 얼음으로 냉각시킨 PBS로 래트를 관류시키고, 상이한 CNS 영역을 단리했다.

결과를 도 1에 나타냈다.

실시예 2: 생체내 : S1P 수용체 조절제 유도 BDNF 생산

0.1; 0.3 또는 1 mg/kg/d 대 비히클.

N=3마리 래트/군.

결과를 도 2에 나타냈다.

실시예 3: 시험관내 : S1P 수용체 조절제 유도 BDNF 생산

배양된 CTX, STR 및 HIP 뉴런에서의 BDNF 발현에 대한 FTY720의 효과를 조사했다.

마지막 6일간 인산화 FTY720 (FTY-p) (1 및 10 nM)으로 뉴런을 처리했다.

21일째에 시험관내에서 세포 용해물을 수집했다.

Y축은 대조군에 대해 표준화한 BDNF 수준을 나타낸다.

* P<0.05 대 DMSO

결과를 도 3A, B 및 C에 나타냈다.

실시예 4: 시험관내 : S1P 수용체 조절제 유도 BDNF 생산

배양된 CTX 및 HIP 뉴런에서의 BDNF 발현에 대한 FTY720의 효과를 조사했다.

마지막 6일간 FTY720 (FTY-p) (0.01, 0.1, 1 및 10 nM)으로 뉴런을 처리했다.

21일째에 시험관내에서 세포 용해물을 수집했다.

Y축은 대조군에 대해 표준화한 BDNF 수준을 나타낸다.

결과를 도 4에 나타냈다.

실시예 5: 임상 시험: S1P 수용체 조절제의 기분 개선 효과

6개월 기간의 MS 재발 환자 281명이 참여하는 위약 대조 II상 시험에서, FTY720은 일일 1회 1.25 mg 및 5 mg의 용량에서 위약 대조군에 비해, 가돌리늄 조영증강 자기공명영상화(MRI) 병변을 80％까지 감소시켰고, 연율 환산 재발률은 50％ 넘게 감소시켰다.³ MRI와 재발률에서의 이와 같이 낮은 질환 활성은 FTY720으로 치료한 환자에서 용량 미지 연장 단계 동안 최대 24개월간 지속되었다. 위약을 투여받은 환자도 연장 단계에서 FTY720으로 전환한 후 호전을 보였다.

이 연구에서 우울증상은 벡(Beck) 우울척도 2판 (BDI-II)을 사용해 평가했다. 그 결과를 여기에 제시한다.

방법

MS 재발 (재발-완화성 또는 2차 진행성) 환자를 6개월 동안 위약 또는 FTY720 1.25 또는 5 mg/일을 투여받도록 무작위 배정했다 (핵심 연구). 이 기간이 끝날 때, 다시 위약 치료 환자를 두 가지 FTY720 용량 중 하나에 무작위 배정하고, 본래 FTY720에 무작위 배정된 환자들은 동일한 용량으로 치료를 계속했다. 약 18-24개월 후, 더 높은 용량이 더 낮은 용량보다 이득인 효능을 제공하지 않는다는 증거가 확인됨에 따라 FTY720 5 mg 투여 환자의 용량을 1.25 mg으로 전환했다.

BDI-II를 기준선, 및 핵심 연구 동안의 3개월째 및 6개월째, 및 연장 단계 동안의 12개월째 및 24개월째 (즉, 연장 단계 시작 후 6개월째 및 18개월째)에 시행했다. 이는 우울증과 연관된 다양한 증상과 태도를 측정하는 21개 항목의 자가 보고 척도이다. 응답자는 지난 2주간 경험한 우울증상을 심각도에 따라 0~3점의 4점 척도로 평가한다. 21개 항목 전체의 총점을 산출할 수 있으며, 총점이 낮을수록 우울증상의 전반적 심각도가 낮음을 나타낸다. BDI-II 총점 14점 이상은 임상적 우울증을 나타낸다. BDI-II 점수의 Ny 감소는 우울증 호전을 나타낸다.

결과

환자

치료에 본래 무작위 배정된 281명의 환자 중 255명이 핵심 연구를 완료했다. 기준선 및 6개월 동안의 BDI-II 점수는 239명의 환자에게서 측정할 수 있었다.

핵심 연구 동안의 BDI - II 점수 변화

핵심 연구 동안의 평균 BDI-II 점수는 도 5에 나타냈고, 핵심 연구 동안의 기준선 대비 점수 변화는 도 6에 나타냈다. FTY720 1.25 mg/일 투여 환자의 BDI-II 점수는 기준선으로부터 감소했고, FTY720 5.0 mg/일 투여 환자의 점수는 일정하게 유지되었으며, 위약 투여 환자의 점수는 증가했다. 6개월 경과 후 FTY720 1.25 mg/일 치료 환자의 기준선 대비 BDI-II 점수 변화는 위약 치료 환자에서보다 유의하게 컸다. FTY720의 두 가지 용량 사이의 BDI-II 점수 변화 차이는 5％ 수준에서 유의하지 않았다.

Claims

2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 치료적 유효량으로 포함하는, 레트 증후군(Rett syndrome)을 예방, 억제 또는 치료하기 위한 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 간헐적으로 투여되는 것인 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약학적으로 허용되는 1종 이상의 희석제 또는 담체와 함께 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 치료적으로 유효한 비독성적 양의 제2 치료 물질을 더 포함하는 약학적 조성물.
a) 2-아미노-2-[2-(4-옥틸페닐)에틸]프로판-1,3-디올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및
b) 레트 증후군에서의 사용 지침
을 포함하는 키트인 약학적 조합물.