KR101487481B1 - 사이클로파민 유사체 및 이들의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 스무든드 의존성 경로 활성화를 조절하는 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 헤지호그 기능 획득, Ptc 기능 손실 또는 스무든드 기능 획득 돌연변이로부터 유발되는 것과 같은, 헤지호그 경로의 바람직하지 않은 활성화 표현형 발현을 방해하는 데에 사용되는 사이클로파민 유사체를 제공한다. 본 발명의 화합물은 암 치료에 특히 유용하다.

Description

사이클로파민 유사체 및 이들의 사용 방법{CYCLOPAMINE ANALOGUES AND METHODS OF USE THEREOF}
본원은 2004년 8월 7일자 미국 출원 제60/605,020호, 2004년 10월 8일자 미국 출원 제60/617,170호, 2004년 11월 5일자 미국 출원 제60/625,676호 및 2005년 5월 19일자 미국 출원 제60/683,169호에 관련된 것인데, 이들 출원 각각은 그 전체가 본원에 참조로서 편입되어 있다.
헤지호그 신호 전달(hedgehog signaling) 경로는 태아의 발달 중의 여러 과정에 있어서 필수적이다. 분비 단백질의 헤지호그족(hedgehog family) 구성원은 세포 증식, 분화 및 조직 패턴화를 조절한다. 이 경로는 과실 파리 드롭소필라(Drosophila)에서 최초로 해독되었으나, 그 이후에 무척추 동물과 인간을 비롯한 척추 동물에 높게 보존되는 것으로 밝혀졌다. 헤지호그 신호 전달 경로의 전체적인 작용은 대부분의 세포에 있어서 배 발생(embryogenesis) 이후에 감소하지만, 그 경로는 특정의 성인 세포 유형에 활성인 상태로 잔류한다. 최근에는 제어되지 않은 헤지호그 경로의 활성화가 이하에 기술하는 바와 같이 특정 유형의 암을 유발하는 것으로 밝혀졌다.
헤지호그 폴리펩티드는 헤지호그 경로에서 신호 전달 리간드로 작용하는 분비 단백질이다. 예시적인 헤지호그 유전자 및 단백질이 PCT 공보 제95/18856호 및 96/17924에 기술되어 있다. 소닉(Sonic) 헤지호그 (Shh), 데저트(Desert) 헤지호그 (Dhh) 및 인디안(Indian) 헤지호그 (Ihh)라는 서로 다른 세 가지 유형의 헤지호그 단백질이 인간에게서 발견된다. 소닉 헤지호그는 포유 동물에게서 가장 우세한 헤지호그 구성원이고, 특성이 가장 잘 알려진 헤지호그족 리간드이기도 하다. 분비되기 전에 Shh는 분자 내 분해 및 지질 변형 반응(lipid modification reaction)을 일으킨다. 지질 변형(lipid modified) 펩티드는 모든 신호 전달 작용을 책임진다.
12-막투과(twelve-transmembrane) 패치 수용체 [Patched receptor (Ptc)]와 7-막투과 스무든드(Smoothened) 단백질(Smo)이라는 2종의 막투과(transmembrane) 단백질이 헤지호그 경로에 있어서 신호 변환(transduction)에 관여한다.
종래 기술의 발견은 헤지호그가 Ptc에 결합함으로써, Smo 상에서 Ptc의 억제 효과가 나타나도록 작용한다는 것을 시사한다. Ptc와 Smo는 모두 막투과 단백질이므로, 제안된 시나리오는, 간접적인 작용 역시 그럴 듯하지만, 이들이 물리적으로 결합하여 수용체 복합체를 형성한다는 것이다. Ptc 억제로부터 Smo를 활성화(derepression)하는 것은 Smo의 배열 변화와 관련이 있을 가능성이 높다. 그러나, Smo는 패치 단백질이 전혀 존재하지 않는 상태에서도 구조적으로 활성화될 수 있으므로, Ptc가 Smo의 작용에 필수적인 것은 아니다 (Alcedo 외, supra; Quirk 외 (1997) Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 62: 217-226). Smo는 한번 발현되면 신속하고 고도로 인산화되어 Gli 전사 인자 [드로포필리아(Dropophila) Ci 단백질의 동족체]를 통하여 전사를 활성화하는 신호를 변환한다 (Alexandre 외 (1996) Genes Dev. 10: 2003-13)). Gli1 전사 인자는 성장 및 발달에 관여하는 다수의 유전자를 상향 조절(up-regulate)한다 (Alexandre 외, supra). 헤지호그 신호 전달은 다수의 발달 단계, 특히 좌우 대칭 형성에 필수적이다. 헤지호그 신호 전달의 손상 또는 저하는 복합적인 발달 결함과 기형을 초래하는데, 그 중에서 가장 현저한 것은 사이클로피아(cyclopia)이다 (Belloni 외 (1996) Nature Genetics 14: 353-6).
최근에는 활성화된 헤지호그 경로 돌연변이가 돌발성 기저(basal) 세포 암종(Xie 외 (1998) Nature 391: 90-2) 및 중추신경계의 원시 신경 외배엽 종양(Reifenberger 외 (1998) Cancer Res 58: 1798-803)에서 발생하는 것으로 보고되었다. 제어되지 않은 헤지호그 경로의 활성화가 췌장, 식도, 위암을 비롯한 위장관(GI tract) 암(Berman 외 (2003) Nature 425: 846-51, Thayer 외 (2003) Nature 425: 851-56), 폐암(Watkins 외 (2003) Nature 422: 313-317, 전립선암(Karhadkar et al (2004) Nature 431: 707-12, Sheng 외 (2004) Molecular Cancer 3: 29-42, Fan 외 (2004) Endocrinology 145: 3961-70), 유방암(Kubo 외 (2004) Cancer Research 64: 6071-74, Lewis 외 (2004) Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 2: 165-181) 및 간세포(간세포)암(Sicklick 외 (2005) ASCO conference, Mohini 외 (2005) AACR conference)과 같은 다수의 암 유형에서도 발견되었다.
헤지호그 경로 활성의 소분자(small molecule) 억제가 제어되지 않은 헤지호그 경로 활성화를 나타내는 서로 다른 다수의 암 유형에서 세포 사멸를 유발하는 것으로 밝혀졌다 (예를 들면, Berman 외, 2003 Nature 425: 846-51 참조).
현재, 헤지호그 경로 활성의 한 가지 이상의 측면을 억제하는 것에 의하여 증상 또는 질환에 대한 치료 효과를 얻을 수 있는 매우 많은 수의 임상 조건에서 헤지호그 경로 길항제가 탐구되고 있다. 일차적인 초점은 암이지만, 연구자들은 헤지호그 경로의 소분자 억제가 건선의 증상을 개선한다는 것을 발견하였다 [Tas, 외, 2004 Dermatology 209: 126-131, 공개된 미국 특허 출원 제20040072913호 (본원에 참고 문헌으로 편입됨)]. 건선은 신체의 피부 및 기타 부위 양쪽 모두에 변형이 있기는 하지만, 대개 홍반성 구진(erythematous papules) 및 은비늘(silver scale)이 있는 구진을 갖는 피부 장애(lesions)라는 통상적인 특징을 갖는 매우 일반적인 만성 피부 질환이다. 현재, 건선은 자가 면역 질환으로 생각되지만, 그 병인은 아직 제대로 알려져 있지 않다.
커다란 관심을 끌고 있는 헤지호그 경로 억제제는 천연물 사이클로파민(cyclopamine)이다. 사이클로파민은 방목 면양(grazing sheep)의 새끼가 심각한 태생 기형(birth deformities)을 가지고 태어난 이후인 1966년에 백합 베라트룸 칼리포니쿰(Veratrum californicum)으로부터 최초로 분리되었다. 이 태생 기형을 유발시킨 매개체(agent)를 확인하는 과정에서 FDA는 가능한 테트라젠(tetragens)의 근원을 조사하여, 태생 기형의 원인인 테트라젠(tetragens)으로서 화합물 사이클로파민을 비롯하여, 제르빈(jervine)족 스테로이드 알칼로이드를 확인하였다.
한참 후에 사이클로파민의 작용 메커니즘은 헤지호그 경로 활성 억제를 통한 것이라는 점이 밝혀졌다(Cooper 외 (1998) Science 280: 1603-7, Chen 외, (2002) Gene and Development 16: 2743-8). 사이클로파민 및 관련 화합물은 헤지호그 경로에 대한 작용을 통하여 항암 활성을 갖는 것으로 나타났다. 초기의 전망에도 불구하고, 이 화합물족 또는 이들의 유사체 중 어떤 것도 항암제로서 성공적으로 개발되지 못하였다. 본 발명은 이러한 필요성 및 기타의 관련 이점을 충족시킨다.
본 발명은 암과 같은 증식성 질환의 치료에서와 같이, 세포 증식 억제 및/또는 세포 자멸사 촉진에 유용한 사이클로파민족(cyclopamine family) 스테로이드 알칼로이드의 유사체를 제공한다. 본 발명의 헤지호그 경로 길항제는 예컨대 Ptc 기능 손실(loss-of-function) 표현형, Smo 기능 획득(gain-of-function) 표현형 또는 헤지호그 기능 획득 표현형을 갖는 것을 특징으로 하는 환자의 세포 또는 조직의 증식 (또는 기타의 생물학적 서열)을 억제하는 데에 사용될 수 있다.
특정의 용도에 있어서, 본 발명의 방법은, 헤지호그 기능 획득, Ptc 기능 손실 또는 Smo 기능 획득 돌연변이의 결과로 나타나는 것과 같은, 원하지 않는 헤지호그 경로 활성화의 표현형 효과(phenotypic effects)를 방해하는 데에 사용된다.
예를 들면, 본 발명의 방법은 세포를 Smo 의존성 경로 활성화를 길항하는 데에 충분한 양의 본 발명의 헤지호그 경로 길항제(이하에 정의됨)와 (세포 외 또는 세포 내에서) 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 이러한 길항 작용은 바람직하지 않은 세포 증식을 중단시키거나 또는 둔화시키고, 세포 사멸을 이끌어낼 수 있다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 방법 및 화합물은 생체 외 및/또는 생체 내에서 세포의 증식 및/또는 세포 사멸을 조절하는 데에, 예컨대 머리, 목, 비강, 코곁굴(paranasal sinuses), 코인두(nasopharynx), 구강, 입인두(oropharynx), 후두, 후두인두, 침샘, 부신경절종, 췌장, 위, 피부, 식도, 간 및 쓸개계도(biliary tree), 뼈, 장, 결장, 직장, 난소, 전립선, 폐, 유방, 림프계통, 혈액, 골수 중추신경계, 또는 뇌의 질환을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 방법 및 화합물은 환자의 건선의 증상을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독 작용제로서 또는 1종 이상의 항건선 작용제와 병용으로 건선을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 이들을 필요로 하는 환자에게 국소적으로 투여된다.
본 발명의 화합물은 추가로 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 암 치료 수단으로서 환자에게 투여하기 위한 약학 제제로 배합될 수 있다. 본 발명의 헤지호그 경로 길항제 및/또는 이들을 포함하는 제제는 바람직하지 않은 세포 증식, 예를 들면, 머리, 목, 비강, 코곁굴, 코인두, 구강, 입인두, 후두, 후두인두, 침샘, 부신경절종, 췌장, 위, 피부, 식도, 간 및 쓸개계도, 뼈, 장, 결장, 직장, 난소, 전립선, 폐, 유방, 림프계통, 혈액, 골수 중추신경계, 또는 뇌의 암 및/또는 종양과 관련된 증상을 치료하기 위하여 환자에게 투여될 수 있다. 특정의 구체예에 있어서, 이러한 화합물 또는 제제는 전신적으로, 예를 들면 비경구로 및/또는 국부적으로, 예를 들면, 국소적으로 투여된다.
정의
본원에서 사용되는 용어의 정의는 화학 및 약학 분야에서 각 용어에 대하여 현재 인식되는 최신의 정의를 포함하는 의미이다. 적절한 경우, 예시가 제공된다. 개별적으로 또는 큰 그룹의 일부로서 구체적인 사례로서 다르게 제한되지 않는 한, 이 정의는 이들 용어가 본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 용어로서 적용된다.
"헤테로 원자"라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 탄소 또는 수소가 아닌 어떤 원소의 원자를 지칭한다. 예시적인 헤테로 원자는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄을 포함한다.
"알킬"이라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 고리형 알킬 (지환족) 기, 알킬 치환 고리형 알킬기 및 고리형 알킬 치환 알킬기를 비롯한 포화 지방족 기를 포함한다. 특정의 구체예에 있어서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그 골격에 약 30개 이하의 탄소 원자를 가지며(예를 들면, 직쇄에서는 C1-C30, 분지쇄에서는 C3-C30), 대안으로서, 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 유사하게, 고리형 알킬은 그 고리 구조 내에 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 가지며, 대안으로서 고리 구조 내에 약 5, 6 또는 7개의 탄소를 갖는다. 달리 특정되지 않는 한 알킬기는 임의로 적당한 치환기로 치환될 수 있다. 치환기의 수는 통상적으로 알킬기 상의 이용 가능한 원자가(valences)의 수에 의하여 제한되므로, 알킬기는 치환되지 않은 기에 존재하는 수소 원자 1개 이상의 교체에 의하여 치환될 수 있다. 알킬기를 위한 적당한 치환기는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2, SR', SO2R', SO2NR'2, NR'SO2R', NR'CONR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' 및 NO2를 포함하는데, 이때 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 임의로 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 하이드록시, 아미노 및 =O 중에서 선택되는 1개 이상의 기로 치환되며, 여기서 동일한 치환기 또는 이웃 원자에 있는 2개의 R'는 서로 연결되어 임의로 N, O 및 S 중에서 선택되는 최대 3개의 헤테로 원자를 갖는 3-7원 고리를 형성할 수 있다.
탄소의 수가 다르게 특정되지 않는 한 "저급 알킬"은 전술한 알킬기를 지칭하지만, 그 골격 구조 내에 1 내지 약 10개의 탄소, 대안으로서 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 유사하게, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 갖는다.
"아르알킬"이라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 아릴기 (예를 들면, 방향족 또는 헤테로방향족 기)로 치환된 알킬기를 지칭한다.
"알케닐" 및 "알키닐"이라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 전술한 알킬과 길이가 유사하고, 이를 대체할 수 있는 것이지만, 각각 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 가지며, 이중 결합과 삼중 결합 양쪽 모두를 가질 수도 있는 불포화 지방족 기를 지칭한다.　 알케닐기 및 알키닐기 역시 달리 특정되지 않는 한 알킬기에 대하여 앞에서 기술한 것과 동일한 치환기로 임의로 치환된다.
"헤테로알킬", "헤테로알케닐" 및 "헤테로알키닐" 등은 상응하는 탄화수소(hydrocarbyl)(알킬, 알케닐 및 알키닐) 기와 유사하게 정의되지만, '헤테로'라는 용어는 골격 잔기 내에 1-3개의 O, S 또는 N 헤테로 원자 또는 이들의 조합을 가짐으로써, 상응하는 알킬, 알케닐 또는 알키닐 기의 탄소 원자 1개 이상이 특정된 헤테로 원자 중의 하나로 치환되어 헤테로알킬, 헤테로알케닐 또는 헤테로알키닐 기를 형성하는 기를 지칭한다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 기의 헤테로형을 위한 통상의 선호되는 크기는 일반적으로 상응하는 탄화수소기에서와 동일하며, 헤테로형에 존재할 수 있는 치환기는 탄화수소기에 대하여 앞에서 기술한 것과 동일하다. 화학적 안정성의 이유로, 달리 특정되지 않는 한, 이러한 기들은 설포닐기에서와 같이 옥소기가 N 또는 S 상에 존재하는 경우를 제외하고는 2개를 초과하는 연속적인 헤테로 원자를 포함하지 않는다.
"아릴"이라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 0 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5-, 6- 및 7-원 단일 고리 방향족 기, 예를 들면, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 피렌, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 지칭한다. 고리 구조 내에 헤테로 원자를 갖는 이들 아릴기는 "아릴 헤테로 고리" 또는 "헤테로방향족"으로 지칭될 수도 있다. 방향족 고리는 1개 이상의 고리 위치에 전술한 것과 같은 치환기, 예를 들면, 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 고리형 알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스터, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 부분, -CF3 또는 -CN 등이 치환될 수 있다. "아릴"이라는 용어는 2개 이상의 탄소가 2개의 접합하는 고리(이러한 고리는 "융합 고리"이다)를 공유하는 2개 이상의 고리를 갖는 다중 고리 시스템 역시 포함하는데, 이때 고리 중에서 1개 이상은 방향족이고, 다른 고리는 예를 들면 고리형 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다.
오르쏘, 메타 및 파라라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 각각 1,2-, 1,3- 및 1,4-디치환 벤젠류를 지칭한다. 예를 들면, 1,2-디메틸벤젠과 오르쏘-디메틸벤젠이라는 명칭은 동일한 것이다.
"헤테로사이클릴", "헤테로아릴" 또는 "헤테로사이클기"라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 고리 구조가 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는, 3- 내지 약 10-원 고리 구조, 대안으로서 3- 내지 약 7-원 고리를 지칭한다. 헤테로고리 역시 다중 고리일 수 있다. 헤테로사이클기는 예를 들면, 티오펜, 티안트렌, 퓨란, 피란, 이소벤조퓨란, 크로멘, 크산텐, 페녹사텐(phenoxanthene), 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나사진, 페노티아진, 퓨라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 몰폴린, 락톤, 아제티딘온 및 피롤리딘온과 같은 락탐, 설탐, 설톤 등을 포함한다. 헤테로고리는 1개 이상의 위치에서 전술한 것과 같은 치환기, 예를 들면, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 고리형 알킬, 하이드록실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 케톤, 알데히드, 에스터, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 부분, -CF3 또는 -CN 등으로 치환될 수 있다.
"다중 고리(polycyclyl)" 또는 "다중 고리기"라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 2개 이상의 탄소가 2개의 인접한 고리를 공유하는, 예를 들면, 상기 고리가 "융합 고리"인, 2개 이상의 고리 (예를 들면, 고리형 알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭한다. 인접하지 않은 원자를 통하여 연결된 고리는 브리지형(bridged) 고리로 지칭된다. 다중 고리의 각각의 고리는 전술한 것과 같은 치환기, 예를 들면, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 고리형 알킬, 하이드록실, 아미노, 니트로, 설프하이드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 설포닐, 케톤, 알데히드, 에스터, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 부분, -CF3 또는 -CN 등으로 치환될 수 있다.
"탄소 고리(caarbocycle)"라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 각 고리 원자가 탄소인 방향족 또는 비방향족 고리를 지칭한다.
"니트로"라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, -NO2를 지칭하는 것이고, "할로겐"이라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지칭하는 것이며, "설프하이드릴"이라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, -SH를 지칭하는 것이며, "하이드록실"이라는 용어는 -OH를 의미하는 것이고, "설포닐"이라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, -SO2 -를 지칭한다. "할라이드"는 할로겐의 상응하는 음이온을 나타내는 것이고, "슈도할라이드"는 Cotton과 Wilkinson의 "Advanced Inorganic Chemistry" 560에 기재되어 있는 정의를 갖는 것이다.
"아민", "아미노" 및 "암모늄"이라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 비치환 및 치환 아민 양쪽 모두, 예를 들면, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 부분을 지칭한다.
Figure 112007024102662-pct00001
식 중에서, R50, R51 및 R52는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61을 나타내거나, 또는 R50과 R51은 이들이 부착되어 있는 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 갖는 완전한 헤테로 고리에 N 원자와 함께 서로 연결되어 있는 것이고, R61은 아릴, 고리형 알킬, 사이클로알케닐, 헤테로 고리 또는 다중 고리를 나타내며, m은 0 또는 1 내지 8 범위의 정수이다. 다른 구체예에 있어서, R50 및 R51 (및 임의로 R52)은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타낸다. 따라서, "알킬아민"이라는 용어는 아민기에 부착되어 있는 치환 또는 비치환 알킬을 가지는 앞에 정의한 것과 같은 아민기를 포함하는 것으로서, 예를 들면, R50과 R51 중 1개 이상은 알킬기이다.
"아실아미노"라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 부분을 지칭한다.
Figure 112007024102662-pct00002
식 중에서, R50은 앞에서 정의한 것과 같고, R54는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타내는 것인데, 여기서 m과 R61은 앞에서 정의한 것과 같다.
"아미도"라는 용어는 본 발명 분야에서 아미노-치환 카보닐로 인식되는 것으로서, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 부분을 포함한다.
Figure 112007024102662-pct00003
식 중에서, R50 및 R51은 앞에서 정의한 것과 같다. 본 발명에 있어서 아미드의 특정 구체예는 불안정할 수 있는 이미드를 포함하지 않을 것이다.
"알킬티오"라는 용어는 알킬기에 부착되어 있는 황 라디칼을 갖는 앞에서 정의한 것과 같은 알킬기를 지칭한다. 특정의 구체예에 있어서, "알킬티오" 부분은 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐 및 -S-(CH2)m-R61 중의 하나로 표시되고, 여기서 m 및 R61은 앞에서 정의한 것과 같다. 대표적인 알킬티오기는 메틸티오, 에틸 티오 등을 포함한다.
"카복실"이라는 용어는 본 발명 분야에 인식되어 있는 것으로서, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 부분을 포함한다.
Figure 112007024102662-pct00004
식 중에서,
X50은 단일 결합이거나, 또는 산소 또는 황을 나타내고, R55 및 R56은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R61 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 나타내고, R56은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R61을 나타내는데, 여기서 m과 R61은 앞에서 정의한 것과 같다. X50은 산소이고, R55 또는 R56은 수소가 아닌 경우, 상기 식은 "에스터"를 나타낸다. X50은 산소이고, R55는 앞에서 정의한 것과 같은 경우, 상기 부분은 본원에서 카복실기로 지칭되며, 특별히 R55가 수소인 경우 상기 식은 "카복실산"을 나타낸다. X50은 산소이고, R56은 수소인 경우, 상기 식은 "포메이트"를 나타낸다. 일반적으로, 상기 식의 산소 원자가 황으로 대체되는 경우, 상기 식은 "티올카보닐"기를 나타낸다. X50은 황이고, R55 또는 R56은 수소가 아닌 경우, 상기 식은 "티올에스터"를 나타낸다. X50은 황이고, R55는 수소인 경우, 상기 식은 "티올카복실산"을 나타낸다. X50은 황이고, R56은 수소인 경우, 상기 식은 "티올포메이트"를 나타낸다. 한편, X50은 단일 결합이고, R55는 수소가 아닌 경우, 상기 식은 "케톤"기를 나타낸다. X50은 단일 결합이고, R55는 수소인 경우 상기 식은 "알데히드"기를 나타낸다.
"카바모일"이라는 용어는 -O(C=O)NRR' 를 지칭하는 것으로서, 이때 R 및 R'는 독립적으로 H, 지방족 기, 아릴기 또는 헤테로아릴기이다.
"옥소"라는 용어는 카보닐 산소 (=O)를 지칭한다.
"알콕실" 또는 "알콕시"라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 알킬기에 부착되어 있는 산소를 갖는, 앞에서 정의한 것과 같은 알킬기를 지칭한다. 대표적인 알콕실기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등을 포함한다. "에테르"는 2개의 탄화수소가 산소에 의하여 공유적으로 연결되어 있는 것이다. 따라서, 알킬을 제공하는 알킬의 치환기 에테르는 알콕실이거나 또는 알콕실과 유사하며, 이들은 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O--(CH2)m-R61로 표시될 수 있고, 여기서 m과 R61은 앞에 기술한 것과 같다.
"설포네이트"라는 용어는 본 발명 분야에 인식되어 있는 것으로서, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 부분을 지칭한다.
Figure 112007024102662-pct00005
식 중에서, R57은 전자쌍, 수소, 알킬, 고리형 알킬 또는 아릴이다.
"설페이트"라는 용어는 본 발명 분야에 인식되어 있는 것으로서, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 부분을 포함한다.
Figure 112007024102662-pct00006
식 중에서, R57은 앞에서 정의한 것과 같다.
"설폰아미도"라는 용어는 본 발명 분야에 인식되어 있는 것으로서, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 부분을 포함한다.
Figure 112013007199240-pct00150
삭제
식 중에서, R50 및 R56은 앞에서 정의한 것과 같다.
"설파모일"이라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 부분을 지칭한다.
Figure 112007024102662-pct00008
식 중에서, R50 및 R51은 앞에서 정의한 것과 같다.
"설포닐"이라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 부분을 지칭한다.
Figure 112007024102662-pct00009
식 중에서, R58은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 고리형 알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 중 한 가지이다.
"설폭시도"라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 부분을 지칭한다.
Figure 112007024102662-pct00010
식 중에서, R58은 앞에 정의되어 있다.
"포스포릴"이라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 일반적으로 하기의 식으로 표시될 수 있다.
Figure 112007024102662-pct00011
식 중에서, Q50은 S 또는 O를 나타내고, R59는 수소, 저급 알킬 또는 아릴을 나타낸다. 예를 들면, 알킬을 치환시키는 데에 사용되는 경우, 포스포릴알킬의 포스포릴기는 하기의 일반식으로 표시될 수 있다.
Figure 112007024102662-pct00012
식 중에서, Q50 및 R59는 각각 독립적으로 앞에 정의되어 있는 것이고, Q51은 O, S 또는 N을 나타낸다. Q50이 S인 경우, 포스포릴 부분은 "포스포로티오에이트"이다.
"포스포라미다이트"는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 하기의 일반식으로 표시될 수 있다.
Figure 112007024102662-pct00013
식 중에서, Q51, R50, R51 및 R59는 앞에서 정의한 것과 같다.
"포스폰아미다이트"라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 하기의 일반식으로 표시될 수 있다.
Figure 112007024102662-pct00014
식 중에서, Q51, R50, R51 및 R59는 앞에서 정의한 것과 같고, R60은 저급 알킬 또는 아릴을 나타낸다.
알케닐 및 알키닐 기에 대하여 유사한 치환을 수행하여 예를 들면, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미도알케닐, 아미도알키닐, 이미노알케닐, 이미노알키닐, 티오알케닐, 티오알키닐, 카보닐-치환 알케닐 또는 알키닐을 생성시킬 수 있다.
각 표현, 예를 들면 알킬, m, n 등의 정의는 어떤 구조에 있어서 한번 이상 나타나는 경우에 동일한 구조에 있는 다른 곳에 있는 그 정의와는 독립적인 것이다.
"셀레노알킬"이라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 알킬기에 부착되어 있는 치환된 셀레노기를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬에 치환될 수 있는 예시적인 셀레노에테르는 Se-알킬, -Se-알케닐, -Se-알키닐 및 -Se-(CH2)m-R61 중에서 1개가 선택되는데, 여기서 m과 R61는 앞에 정의되어 있는 것이다.
트리플릴, 토실, 메실 및 노나플릴이라는 용어 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 각각 트리플루오로메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 메탄설포닐 및 노나플루오로부탄설포닐 기를 지칭한다. 트리플레이트, 토실레이트, 메실레이트 및 노나플레이트라는 용어는 본 발명 기술 분야에서 인식되어 있는 것으로서, 각각 트리플루오로메탄설포네이트 에스터, p-톨루엔설포네이트 에스터, 메탄설포네이트 에스터 및 노나플루오로부탄설포네이트 에스터 관능기 및 각각 상기 기를 함유하는 부분을 지칭한다.
약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, 및 Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄설포닐, 노나플루오로부탄설포닐, p-톨루엔설포닐 및 메탄설포닐을 나타낸다. 본 발명 분야에서 통상의 지식을 가진 유기 화학자가 이용하는 보다 포괄적인 약어 목록은 Journal of Organic Chemistry 각 볼륨의 제1판에 나타나는데, 이 목록은 통상적으로 Standard List of Abbreviations라는 제목 하에 표로 제시된다.
본 발명의 조성물에 함유되는 특정의 화합물은 특정의 기하 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스- 및 트란스-이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, (d)-이성질체, (l)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물 및 본 발명의 범위 내에 들어가는 이들의 기타의 혼합물을 비롯하여, 이러한 모든 화합물을 예상한다. 추가의 비대칭성 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체는 물론, 그 혼합물 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
예컨대, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 필요한 경우, 이것은 비대칭 합성법에 의하여, 또는 얻어지는 부분 입체 이성질체 혼합물을 분리하고, 보조기를 분해시켜 목적하는 순수한 거울상 이성질체를 얻는 것인 키랄 보조제로부터 유도하는 것에 의하여 제조될 수 있다. 대안으로서, 분자가 아미노와 같은 염기성 관능기, 또는 카복실과 같은 산성 관능기를 갖는 경우, 적절한 광학 활성 산 또는 염기로 부분 입체 이성질체 염을 생성시키고, 생성된 부분 입체 이성질체를 본 발명 분야에 잘 알려져 있는 분별 결정 또는 크로마토그래피 수단으로 분할(resolution)하고, 이어서 순수한 거울상 이성질체를 회수한다.
유사하게, 라세미 혼합물 내의 특정의 거울상 이성질체를 본 발명 분야에 알려져 있는 키랄 크로마토그래피법을 이용하여 그 거울상 이성질체로부터 분리할 수 있다.
"치환" 또는 "치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허락된 원자가에 따르며, 치환은, 예를 들면, 재배열, 고리화, 제거 또는 기타의 반응과 같은 자발적인 변환을 일으키지 않는 안정한 화합물이 얻어지도록 한다는 암묵적인 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
"치환된"이라는 용어는 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기 역시 포함하는 것을 예상한다. 넓은 의미에서 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비고리 및 고리, 분지형 및 미분지형, 탄소 고리 및 헤테로 고리, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는 예를 들면 앞에서 기술한 것들을 포함한다. 허용되는 치환기는 적절한 유기 화합물에 대하여 1개 이상일 수 있고, 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여 질소와 같은 헤테로 원자는 헤테로 원자의 원자가를 만족하는 본원에 기술된 유기 화합물의 허용되는 치환기 중의 어떤 것 및/또는 수소 치환기를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용되는 치환기를 어떠한 방식으로든 제한하고자 하는 것이 아니다.
본원에서 사용되는 "보호기"라는 용어는 잠재적 반응성 관능기를 원하지 않는 화학적 전환으로부터 보호하는 일시적인 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예는 카복실산의 에스터, 알코올의 실릴 에테르 및 각각 알데히드와 케톤의 아세탈 및 케탈을 포함한다. 보호기 화학 분야는 검토되어 있다(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2판; Wiley: New York, 1991). 본 발명 화합물의 보호형은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명의 목적을 위하여, 화학 원소를 원소 주기율표 CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 67판, 1986-87, 표지 내부에 따라 확인한다.
유전자의 "비정상적인 변형 또는 돌연변이"라는 구는 유전자의 전체적인 염색체 재배열 및/또는 유전자의 비정상적인 메틸화는 물론, 예를 들면, 유전자에 대한 뉴클레오티드의 삭제, 치환 또는 첨가와 같은 유전적인 장애를 지칭한다. 유사하게, 유전자의 잘못된 발현(mis-expression)은 유전자로부터 전사되는 mRNA의 비야생형 접합(nonwild-type splicing)은 물론, 유사한 조건 하에서 정상 세포에서의 수준에 비하여 유전자의 전사 수준이 비정상적인 것을 지칭한다.
"기저 세포 암종"은 혹이 있는 궤양성, 표피성(superficial), 착색, 국소피부경화증 유사, 섬유 상피종(fibroepithelioma) 및 모반 증후군(nevoid syndrome)과 같은 다양항 임상 및 조직학적 형태로 존재한다. 기저 세포 암종은 인간에게서 발견되는 가장 일반적인 피부 종양(cutaneous neoplasms)이다. 다수의 비흑색종(non-melanoma) 피부 암의 새로운 케이스가 이 카테고리에 들어간다.
"암종"이라는 용어는 주변 조직에 침투하여 전이를 일으키는 경향이 있는 상피 세포로 이루어진 악성의 새로운 성장을 지칭한다. 예시적인 암종은 좀처럼 전이되지 않지만 국소적인 공격 및 파괴력을 갖는 피부의 상피 종양인 "기저 세포 암종", 편평 상피로부터 발생하여 입방형 세포를 갖는 암종을 지칭하는 "편평상피 세포 암종", 암 및 육종 조직으로 이루어진 악성 종양을 포함하는 "암육종", 소(small) 상피 세포의 코드 또는 둥지(nest)로 둘러싸이거나 또는 이에 의하여 분리된 히알린 또는 무친 기질의 실린더 또는 밴드를 특징으로 하고, 젖샘과 침샘 및 기도의 점액샘에서 발생하는 암종인 "선암종(adenocystic carcinoma)", 표피의 것들에서와 동일한 방식으로 분화되는 경향이 있는, 즉, 바늘(prickle) 세포를 형성하여 각질화를 일으키는 경향이 있는 암세포를 지칭하는 것인 "표피 모양 암종", 코의 뒤쪽 공간의 상피 내면에서 발생하는 악성 종양을 지칭하는 것인 "코인두(nasopharyngeal) 암종" 및 변하는 배열 내의 관 모양의 세포로 이루어진 신장 실질(renal parenchyma)의 암종에 속하는 것인 "신장 세포 암종"을 포함한다.
기타의 암성 상피 성장은 상피로부터 유도되며, 파필로마 바이러스를 원인 매개체(causative agent)로서 가지는 양성 종양을 지칭하는 것인 "유두종", 신경 고랑(neural groove)이 닫힐 때 오펙토더말(ofectodermal) 원소가 포함되는 것에 의하여 형성되는 뇌종양 또는 뇌막 종양을 지칭하는 것인 "표피 모양 종양(epidermoidomas)"이다.
"ED50"이라는 용어는 최대 응답 또는 효과의 50%를 나타내는 약물의 투여량을 의미한다.
본 발명의 치료 방법과 관련하여 대상 화합물의 "유효량"은 원하는 투여 섭생의 일부로서 적용될 때 약, 예를 들면, 치료되는 질환에 대하여 임상적으로 수용 가능한 표준에 따라 세포 증식의 속도 및/또는 세포 생존 비율 변화를 가져오는 제제 내의 길항제의 양을 지칭한다.
"상피", "상피성"이라는 용어는 선(glands) 및 이들로부터 유도되는 기타의 구조, 예를 들면, 각막, 식도(esophogeal), 표피(epidermal) 및 모낭 상피 세포를 비롯한, 내부 및 외부 신체 표면(피부, 점막 및 장)의 세포 덮개(covering)를 지칭한다. 기타의 예시적인 상피 조직은 비강의 후각 영역을 정렬시키고, 냄새 감각 수용체를 함유하는 슈도 층상(pseudostratified) 상피인 후각 상피, 분비 세포로 이루어진 상피를 지칭하는 것인 선(glandular) 상피, 평평한 평면과 유사한 세포로 이루어진 상피를 지칭하는 것인 편평 상피를 포함한다. 또한, 상피라는 용어는 수축 및 팽창에 기인하여 기계적으로 크게 변화하는 라이닝 공동 기관(lining hollow organs)에서 특징적으로 발견되는 것과 같은 전이(transitional) 상피, 예를 들면, 층상화된 편평 상피 및 원주형 상피 사이의 전이를 나타내는 조직을 지칭할 수도 있다.
세포의 "성장 상태"는 세포 증식의 속도 및/또는 세포의 분화 상태를 지칭한다. "변화된(altered) 성장 상태"는 비정상적인 증식 속도, 예를 들면, 정상 세포와 비교하여 증가 또는 감속된 증식 속도를 나타내는 세포를 특징으로 하는 상태이다.
"헤지호그 경로 길항제"라는 용어는 헤지호그 경로의 기능을 억제하는, 예를 들면, 정상 세포에서 세포와 헤지호그의 접촉에 의하여 유발되는 표적 유전자 (Glil 및 Ptc genes)의 전사를 억제하는 작용제를 지칭한다.
스무든드 의존성(smoothened-dependent) 경로를 변화시키는 것 이외에, 특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 헤지호그 경로 길항제는 Ptc 기능 손실, 스무든드(smoothened) 기능 획득, 및/또는 헤지호그 기능 획득을 극복하는 데에 사용될 수 있다. "기능 손실" 및 "기능 획득"이라는 용어는 적절하게는, 예를 들면, Ptc 유전자, 헤지호그 유전자, 또는 스무든드 유전자의 비정상적인 변형 또는 돌연변이, 또는 이러한 유전자의 발현 수준의 감소 또는 증가를 지칭하는데, 이것은 예를 들면, 세포가 헤지호그 단백질과 접촉하는 것과 유사한 표현형, 예컨대 헤지호그 경로의 비정상적인 활성화 또는 Smo의 유사한 손실을 초래한다. 돌연변이는 Gli/Ci 단백질, 예를 들면, Glil, Gli2 및 Gli3의 활성 수준을 조절하는 Ptc 또는 Smo 유전자 산물(product)의 능력 손실을 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 "불멸(immortalized) 세포"는 세포가 배양(culture) 중에 무한수(indefinite number)의 세포 분열을 통하여 성장하는 능력을 가지도록 화학적 및/또는 재조합 수단을 이용하여 개조된 세포를 지칭한다.
"LD50"이라는 용어는 시험 환자의 50%에서 사망에 이르는 약물의 투여량을 의미한다.
본 발명의 방법에 의하여 치료되는 "환자" 또는 "대상"은 인간 또는 비(非)인간을 의미할 수 있다.
본원에서 "약학적으로 허용 가능한"이라는 구는 건전한 의학적인 판단 하에 과다한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 기타의 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하는 데에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비율을 갖는 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 제형을 지칭하기 위하여 채용된다.
본원에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 담체"라는 구는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 생산 보조제 (예를 들면, 윤활제, 탈크 마그네슘, 칼슘 또는 아연 스테아레이트, 또는 스테아르산), 또는 물질을 캡슐화하는 용매와 같은, 대상 화합물을 하나의 기관 또는 신체의 부분으로부터 다른 기관 또는 신체의 부분으로의 운송 또는 전달에 관여하는 약학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 운송 수단을 의미한다. 각각의 담체는 제제(제제)의 다른 성분과 호환성(compatible)이고, 환자에 해롭지 않다는 점에서 "허용 가능"하여야 한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로 작용할 수 있는 물질의 몇 가지 예는 (1) 락토오스, 글루코오스 및 스크로오스와 같은 당류, (2) 옥수수 전분 및 전분과 같은 전분, (3) 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스, 4) 분말화 트라가칸스, (5) 맥아, (6) 젤라틴; (7) 탈크, (8) 코코아 버터 및 좌제(suppository) 왁스와 같은 부형제, (9) 땅콩 오일, 면실유, 잇꽃유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일, (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜, (11) 글리세린, 솔비톨, 마니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올, (12) 에틸 올리에이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스터, (13) 아가, (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제, (15) 알긴산, (16) 발열원(pyrogen)이 없는 물, (17) 등장 식염수, (18) 링거액, (19) 에틸 알코올, (20) pH 완충액, (21) 폴리에스터, 폴리카보네이트 및/또는 폴리안하이드라이드 및 (22) 약학 제제 분야에서 사용되는 비독성 호환성 물질을 포함한다.
"전구 약물"이라는 용어는 생리학적 조건에서 본 발명의 치료 활성 작용제로 전환되는 화합물을 포괄하는 의미이다. 전구 약물을 제조하는 통상의 방법은 생리적인 조건에서 가수 분해되어 원하는 분자를 드러내는 선택된 부분을 포함한다. 다른 구체예에 있어서, 전구 약물은 호스트(host) 동물의 효소 활성 (또는 기타의 생리적인 활성)에 의하여 전환된다.
본원에서 사용되는 "증식하는" 및 "증식"은 유사 분열을 일으키는 세포를 지칭한다.
본원 전반에 걸쳐 "증식성 피부 질환"이라는 용어는 피부 조직의 바람직하지 않은 또는 비정상적인 증식을 특징으로 하는 피부 질병/질환을 지칭한다. 이들 증상은 통상적으로 상피 세포 증식 또는 불완전한 세포 분화를 특징으로 하는데, 이들은, 예를 들면, X-연관 이치티오시스(ichthyosis), 건선, 아토피성 피부염, 알러지성 접촉성 피부염, 표피성 과다 각화증(epidermolytic hyperkeratosis) 및 지루성 피부염을 포함한다. 예를 들면, 표피 형성 이상(epidermodysplasia)은 표피의 불완전한(faulty) 발달 형태이다. 다른 예는 자발적이거나 또는 외상 부위에서의 수포 및 물집 형성이 있는 표피의 늘어진 상태를 지칭하는 것인 "표피 박리증"이다.
"치료 지수"라는 용어는 LD50/ED50으로 정의되는 약물의 치료 지수를 지칭한다.
"변형(transformed) 세포"라는 용어는 자발적으로 제한 없는 성장 상태로 전환되는 세포, 즉, 배양 시에 무한대까지의 분열을 통하여 성장하는 능력을 획득한 세포를 지칭한다. 변형 세포는 이들의 성장 조절력 상실과 관련하여 신생물성(neoplastic), 악성(anaplastic) 및/또는 하이퍼플라스틱으로 특징지워질 수 있다.
본원에서 사용되는 "환자"라는 용어는 통상적으로 치료, 관찰, 및/또는 실험의 대상이 되는 동물, 포유 동물 또는 인간을 지칭한다. 이 용어가 화합물 또는 약물의 투여와 관련하여 사용되는 경우, 환자는 화합물 또는 약물의 치료, 관찰, 및/또는 투여 대상이다. 본원에서 사용되는 "치료적 유효량"이라는 구는 어떤 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이득/위험 비율로 동물 세포의 소집단(sub-population) 이상에서 원하는 치료 효과를 달성하는 데에 유효한 본 발명의 화합물을 포함하는 화합물, 물질, 또는 조성물의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여되는"이라는 구는 장(enteral) 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 대개 주사에 의한 투여 방식을 의미하는 것으로서, 이것은 제한 없이 정맥내, 근육내, 동맥내, 경막내(intrathecal), 캡슐내(intracapsular), 안와내(intraorbital), 심장내(intracardiac), 피내(intradermal), 복막내, 도관 통과(transtracheal), 피하, 하부 표피(subcuticular), 관절내, 하부 캡슐(subcapsular), 하부 거미 망막(subarachnoid), 척추내 및 흉골내 주사, 및 주입을 포함한다.
본원에서 사용되는 "전신 투여", "전신적으로 투여되는", "말초 투여" 및 "말초적으로 투여되는" 이라는 구는, 환자의 전신으로 들어가서 대사 및 기타의 유사한 과정을 겪도록, 헤지호그 경로 매개 질환 부위에 대하여 직접적이 아닌 방식으로 화합물, 약물 또는 기타의 물질을 투여하는 것, 예를 들면, 피하 투여를 의미한다.
본원에서 사용되는 "당류"라는 용어는 1개 이상의 피라노오스 또는 퓨라노오스 고리를 포함하는 천연 또는 비천연 단당류, 이당류 또는 올리고 당류를 지칭한다. 당류는 에테르 결합을 통하여 또는 알킬 결합을 통하여 본 발명의 스테로이드 알칼로이드에 공유 결합될 수 있다. 특정의 구체예에 있어서 당류 부분은 당류 고리의 아노머 중심(anomeric center)에서 본 발명의 스테로이드 알칼로이드에 공유 결합될 수 있다.
본원에서 사용되는 "디라디칼(diradical)"이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아르알킬기로부터의 일련의 2가 기를 지칭한다. 예를 들면,
Figure 112010052902058-pct00015
는 알킬 디라디칼,
Figure 112010052902058-pct00016
역시 알킬 디라디칼,
Figure 112010052902058-pct00017
는 아르알킬 디라디칼이고,
Figure 112010052902058-pct00018
는 (알킬)헤테로아르알킬 디라디칼이다. 통상의 예는 X가 1-6인 일반 구조 (CH2)x의 알킬렌과, 2-6개의 탄소 원자와 1개 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 이에 상응하는 알케닐렌 및 알키닐렌 연결기(linkers), 3-8개의 고리 원자를 갖는 고리형 알킬렌기, 1개의 개방된 원자가는 아릴 고리이고, 하나는
Figure 112010052902058-pct00019
와 같은 알킬 부분 상에 있는 것인 아르알킬기 및 그 이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물
본 발명은 사이클로파민의 유사체, 이들의 분리 및 정제된 형태, 합성 및 반합성 유사체, 이러한 유사체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 1의 화합물로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112007024102662-pct00020
식 중에서, 각 R1과 R8은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할라이드, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 하이드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카복사미드, 설폰아미드, 카복실, 니트릴, 설페이트, -OP(L)(OR20)2, -X-C(L)-R21 또는 -X-C(L)-X-R21이고,
R1 역시 당류일 수 있으며,
X는 O 또는 NR이고, 여기서 R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬 또는 아르알킬이며,
L은 O 또는 S이고,
R2 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 할라이드, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고,
각 R5와 R11은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 할라이드, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 알킬레노, 아르알킬레노, 아릴레노, 알킬티오, 아르알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고,
각 R3, R4, R6, R7, R13 및 R14는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 할라이드, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나,
또는 R1과 R2 및/또는 R8과 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -(C=O)-,　-(C=S)-, -(C=N(OR20))-, -(C=N(R20))-, -(C=N(N(R20)(R20)))을 형성하거나 또는 임의로 치환된 3-8원 고리를 형성하거나, 또는
R4와 R5가 서로 연결되거나 및/또는 R5와 R6이 서로 연결되거나 및/또는 R10과 R11이 서로 연결되어 이중 결합을 형성하거나 또는 하기 화학식 1b로 표시되는 기를 형성하고,
Figure 112007024102662-pct00021
여기서 Z는 NR21, O 또는 C(R23)(R23)이며,
R12는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 하이드록실, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 알콕실, -C(O)R21, -CO2R21, -SO2R21, -C(O)N(R21)(R21), -[C(R21)2]q-R21, -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-C(O)]qR21, -[(W)-C(O)O]qR21, -[(W)-OC(O)]qR21, -[(W)-SO2]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-C(O)N(R21)]qR21, -[(W)-O]qR21, -[(W)-N(R21)]qR21 또는 -[(W)-S]qR21이고,
여기서 W는 디라디칼(diradical)이고, q는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
R15, R16 및 R17은 독립적으로 H, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 할라이드, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노이거나, 또는 R15와 R16은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -C(O)- 또는 -C(S)-를 형성하며,
R18 및 R19는 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 할라이드, 아미도 또는 에스터이고,
R20은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나, 또는 동일한 치환기 상에 있는 2개의 R20이 서로 연결되어 임의로 치환된 4-8원 고리를 형성할 수 있는 것이고,
R21은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 -[C(R20)2]p-R25 이고, 이때 p는 0-6인 것이거나, 또는 2개의 R21은 서로 연결되어 임의로 치환된 4-8원 고리를 형성할 수 있는 것이고,
R23은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할라이드, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 실릴옥시, 니트릴, -C(O)R21, -CO2R21, -SO2R21 및 -C(O)N(R21)2이고,
R25는 하이드록실, 아실아미노, -N(R20)COR20, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)SO2(R20), -COR20N(R20)2, -OC(O)R20N(R20)(R20), -SO2N(R20)(R20), -N(R20)(R20), -COOR20, -C(O)N(OH)(R21), -OS(O)2OR20, -S(O)2OR20, -OP(L)(OR20)(OR20), -NP(O)(OR20)(OR20) 또는 -P(O)(OR20)(OR20)이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 1 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R13, R14, R15, R16 및 R17은 수소이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 1 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R1은 하이드록실, 당류, -OP(L)(OR20)2, -X-C(L)-R21, 또는 -X-C(L)-X-R21이거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -C(O)-를 형성한다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 1 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R4와 R5는 서로 연결되어 이중 결합을 형성한다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 1 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -C(O)-를 형성한다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 1 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R1은 하이드록실이고, R2는　H이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 1 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R1은 하이드록실, R2는 H이고, R5와 R6은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하거나, 또는 R5와 R6은 서로 연결되어 하기 화학식 1b로 표시되는 기를 형성하고,
Figure 112007024102662-pct00022
식 중에서, Z는 C(R23)(R23)이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 1 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R10과 R11은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하거나, 또는 R10과 R11은 서로 연결되어 하기 화학식 1b로 표시되는 기를 형성하고,
Figure 112007024102662-pct00023
식 중에서, Z는 C(R23)(R23)이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 1 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R5와 R6은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하고, R10과 R11은 서로 연결되어 이중 결합을 형성한다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 1 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -C(O)-를 형성하고, R4와 R5는 서로 연결되어 이중 결합을 형성하고, R10과 R11은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하거나, 또는 R10과 R11은 서로 연결되어 하기 화학식 1b로 표시되는 기를 형성하고,
Figure 112007024102662-pct00024
식 중에서, Z는 C(R23)(R23)이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 1 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R1은 하이드록실이고, R2는 H이고, R10과 R11은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하거나, 또는 R10과 R11은 서로 연결되어 하기 화학식 1b로 표시되는 기를 형성하고,
Figure 112007024102662-pct00025
식 중에서, Z는 C(R23)(R23)이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 1 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R8과 R9는 수소이거나, 또는 R8과 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -C(O)-를 형성한다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 1 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R12는 H, 알킬, 고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕실, -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-C(O)N(R21)]qR21, -[(W)-O]qR21, -[(W)-C(O)]qR21 또는 -[(W)-C(O)O]qR21이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 1 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R13, R14, R15, R16 및 R17은 수소이고, R12는 H, 알킬, 고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕실, -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-C(O)N(R21)]qR21, -[(W)-O]qR21, -[(W)-C(O)]qR21 또는 -[(W)-C(O)O]qR21이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 1 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R4와 R5는 서로 연결되어 이중 결합을 형성하고, R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -C(O)-를 형성하고, R12는 H, 알킬, 고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕실, -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-C(O)N(R21)]qR21, -[(W)-O]qR21, -[(W)-C(O)]qR21 또는 -[(W)-C(O)O]qR21이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 1 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R1은 하이드록실이고, R2는 H이고, R12는 H, 알킬, 고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕실, -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-C(O)N(R21)]qR21, -[(W)-O]qR21, -[(W)-C(O)]qR21 또는 -[(W)-C(O)O]qR21이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물로 표시된다.
Figure 112007024102662-pct00026
식 중에서,
R12는 H, 알킬, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 하이드록실, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 알콕실, -C(O)R21, -CO2R21, -SO2R21, -C(O)N(R21)(R21), -[C(R21)2]p-R21, -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-C(O)]qR21, -[(W)-C(O)O]qR21, -[(W)-OC(O)]qR21, -[(W)-SO2]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-C(O)N(R21)]qR21, -[(W)-O]qR21, -[(W)-N(R21)]qR21 또는 -[(W)-S]qR21이고,
각 W는 독립적으로 디라디칼이고,
q는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R20은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나, 또는 2개의 R20이 서로 연결되어 임의로 치환된 4-8원 고리를 형성할 수 있는 것이고,
R21은 H, 알킬, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 -[C(R20)2]p-R25인 것이거나, 또는 2개의 R21은 서로 연결되어 임의로 치환된 4-8원 고리를 형성할 수 있는 것이고,
R25는 하이드록실, 아실아미노, -N(R20)COR20, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)SO2(R20), -COR20N(R20)2, -OC(O)R20N(R20)(R20), -SO2N(R20)(R20), -N(R20)(R20), -COOR20, -C(O)N(OH)(R21), -OS(O)2OR19, -S(O)2OR20, -OP(L)(OR20)(OR20), -NP(O)(OR20)(OR20) 또는 -P(O)(OR20)(OR20)이다.
본 발명은 구체적으로 하기의 것들로 구성된 군으로 표시되는 화합물을 제공한다.
Figure 112007024102662-pct00027
Figure 112007024102662-pct00028
Figure 112007024102662-pct00029
Figure 112007024102662-pct00030
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 전술한 화합물 및 이에 부속하는 정의 중의 어떤 것으로 표시되고, 여기서 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시된다.
Figure 112007024102662-pct00031
한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 2의 화합물로 표시되는 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염을 제공한다.
Figure 112007024102662-pct00032
식 중에서, 각 R1과 R8은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할라이드, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 하이드록실, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 니트로, 아실티오, 카복사미드, 설폰아미드, 카복실, 니트릴, 설페이트, -OP(L)(OR20)2, -X-C(L)-R21 또는 -X-C(L)-X-R21이고,
R1은 당류일 수 있으며,
X는 O 또는 NR이고, 여기서 R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬 또는 아르알킬이며,
L은 O 또는 S이고,
R2 및 R9는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 할라이드, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고,
각 R5와 R11은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 할라이드, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 알킬레노, 아르알킬레노, 아릴레노, 알킬티오, 아르알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고,
각 R3, R4, R6, R7, R13 및 R14는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 할라이드, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고,
R1과 R2 및/또는 R8과 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어, -(C=O)-,　-(C=S)-, -(C=N(OR20))-, -(C=N(R20))-, -(C=N(N(R20)(R20)))을 형성하거나 또는 임의로 치환된 3-8원 고리를 형성하거나, 또는
R4와 R5가 서로 연결되거나 및/또는 R5와 R6이 서로 연결되거나 및/또는 R10과 R11이 서로 연결되어 이중 결합을 형성하거나 또는 하기 화학식 1b로 표시되는 기를 형성하고,
Figure 112007024102662-pct00033
여기서 Z는 NR21, O 또는 C(R23)(R23)이며,
R12는 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 하이드록실, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 알콕실, -C(O)R21, -CO2R21, -SO2R21, -C(O)N(R21)(R21), -[C(R21)2]q-R21, -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-C(O)]qR21, -[(W)-C(O)O]qR21, -[(W)-OC(O)]qR21, -[(W)-SO2]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-C(O)N(R21)]qR21, -[(W)-O]qR21, -[(W)-N(R21)]qR21 또는 -[(W)-S]qR21이고,
여기서 W는 디라디칼이고, q는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
R15, R16 및 R17은 독립적으로 H, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 할라이드, 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 아르알킬아미노이거나, 또는 R15과 R16은 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -C(O)- 또는 -C(S)-를 형성하며,
R18 및 R19는 독립적으로 H, 알킬, 아르알킬, 할라이드, 아미도 또는 에스터이고,
R20은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나, 또는 동일한 치환기 상에 있는 2개의 R20이 서로 연결되어 임의로 치환된 4-8원 고리를 형성할 수 있는 것이고,
R21은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 -[C(R20)2]p-R25 이고, 이때 p는 0-6인 것이거나, 또는 동일한 치환기에 있는 2개의 R21은 서로 연결되어 임의로 치환된 4-8원 고리를 형성할 수 있는 것이고,
R23은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할라이드, 알콕실, 아릴옥시, 아실옥시, 실릴옥시, 니트릴, -C(O)R21, -CO2R21, -SO2R21 및 -C(O)N(R21)2이고,
R25는 하이드록실, 아실아미노, -N(R20)COR20, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)SO2(R20), -COR20N(R20)2, -OC(O)R20N(R20)(R20), -SO2N(R20)(R20), -N(R20)(R20), -COOR20, -C(O)N(OH)(R21), -OS(O)2OR20, -S(O)2OR20, -OP(L)(OR20)(OR20), -NP(O)(OR20)(OR20) 또는 -P(O)(OR20)(OR20)인데,
단 상기 화학식 2의 화합물에는 화학식 1b로 표시되는 1개 이상의 기가 존재한다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 2 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서, R13, R14, R15, R16 및 R17은 수소이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 2 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R1은 하이드록실, 당류, -OP(L)(OR20)2, -X-C(L)-R21, 또는 -X-C(L)-X-R21이거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어　-C(O)-를 형성하는 것이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 2 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R4와 R5는 서로 연결되어 이중 결합을 형성한다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 2 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -C(O)-를 형성한다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 2 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R1은 하이드록실이고, R2는　H이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 2 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R1은 하이드록실, R2는 H이고, R5와 R6은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하거나, 또는 R5와 R6은 서로 연결되어 하기 화학식 1b로 표시되는 기를 형성하고,
Figure 112007024102662-pct00034
식 중에서, Z는 C(R23)(R23)이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 2 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R10과 R11은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하거나, 또는 R10과 R11은 서로 연결되어 하기 화학식 1b로 표시되는 기를 형성하고,
Figure 112007024102662-pct00035
식 중에서, Z는 C(R23)(R23)이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 2 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R5와 R6은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하고, R10과 R11은 서로 연결되어 이중 결합을 형성한다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 2및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -C(O)-를 형성하고, R4와 R5는 서로 연결되어 이중 결합을 형성하고, R10과 R11은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하거나, 또는 R10과 R11은 서로 연결되어 하기 화학식 1b로 표시되는 기를 형성하고,
Figure 112007024102662-pct00036
식 중에서, Z는 C(R23)(R23)이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 2 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R1은 하이드록실이고, R2는 H이고, R10과 R11은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하거나, 또는 R10과 R11은 서로 연결되어 하기 화학식 1b로 표시되는 기를 형성하고,
Figure 112007024102662-pct00037
식 중에서, Z는 C(R23)(R23)이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 2 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R8과 R9는 수소이거나, 또는 R8과 R9는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -C(O)-를 형성한다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 2 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R12는 H, 알킬, 고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕실, -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-C(O)N(R21)]qR21, -[(W)-O]qR21, -[(W)-C(O)]qR21 또는 -[(W)-C(O)O]qR21이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 2 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R13, R14, R15, R16 및 R17은 수소이고, R12는 H, 알킬, 고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕실, -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-C(O)N(R21)]qR21, -[(W)-O]qR21, -[(W)-C(O)]qR21 또는 -[(W)-C(O)O]qR21이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 2및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R4와 R5는 서로 연결되어 이중 결합을 형성하고, R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -C(O)-를 형성하고, R12는 H, 알킬, 고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕실, -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-C(O)N(R21)]qR21, -[(W)-O]qR21, -[(W)-C(O)]qR21 또는 -[(W)-C(O)O]qR21이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학식 2 및 부속하는 정의로 표시되는 것이고, 여기서 R1은 하이드록실이고, R2는 H이고, R12는 H, 알킬, 고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕실, -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-C(O)N(R21)]qR21, -[(W)-O]qR21, -[(W)-C(O)]qR21 또는 -[(W)-C(O)O]qR21이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식의 화합물로 표시된다.
Figure 112010052902058-pct00145
또는
Figure 112010052902058-pct00146
식 중에서,
R12는 H, 알킬, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 하이드록실, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 할로알킬, 알콕실, -C(O)R21, -CO2R21, -SO2R21, -C(O)N(R21)(R21), -[C(R21)2]p-R21, -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-C(O)]qR21, -[(W)-C(O)O]qR21, -[(W)-OC(O)]qR21, -[(W)-SO2]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-C(O)N(R21)]qR21, -[(W)-O]qR21, -[(W)-N(R21)]qR21 또는 -[(W)-S]qR21이고,
삭제
q는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R20은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나, 또는 2개의 R20이 서로 연결되어 임의로 치환된 4-8원 고리를 형성할 수 있는 것이고,
R21은 H, 알킬, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 -[C(R20)2]p-R25인 것이거나, 또는 2개의 R21은 서로 연결되어 임의로 치환된 4-8원 고리를 형성할 수 있는 것이고,
R25는 하이드록실, 아실아미노, -N(R20)COR20, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)SO2(R20), -COR20N(R20)2, -OC(O)R20N(R20)(R20), - SO2N(R20)(R20), -N(R20)(R20), -COOR20, -C(O)N(OH)(R21), -OS(O)2OR19, -S(O)2OR20, -OP(L)(OR20)(OR20), -NP(O)(OR20)(OR20) 또는 -P(O)(OR20)(OR20)이다.
본 발명은 구체적으로 하기의 것들로 구성된 군으로 표시되는 화합물을 제공한다.
Figure 112007024102662-pct00039
Figure 112007024102662-pct00040
Figure 112007024102662-pct00041
특정의 구체예에 있어서, 본 발명의 화합물은 전술한 화합물 및 이에 부속하는 정의 중의 어떤 것으로 표시되고, 여기서 상기 화합물은 하기 화학식으로 표시된다.
Figure 112010052902058-pct00147
또는
Figure 112010052902058-pct00148
특정의 구체예에 있어서, 본 발명은 전술한 화합물 1종 이상과 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
스테로이드 알칼로이드 화합물의 합성
본 발명의 사이클로프로필 스테로이드 알칼로이드 유도체는 천연물로부터 분리된 (또는 합성된) 스테로이드 알칼로이드로부터 또는 이들의 N-보호형으로부터 직접 제조될 수 있다. 적합한 질소 보호기는 Fmoc, Alloc, Boc, Troc, 트리플루오로아세테이트, 토실, Cbz, 에틸 시아나이드 및 Bn을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
다양한 사이클로프로판화 시약이 스테로이드 알칼로이드를 사이클로프로판화하는 데에 사용될 수 있다. 보통 카베노이드(carbenoids)로 지칭되는 반응성 종을 비롯한 1,1-할로알킬금속 착화합물이 올레핀을 사이클로프로판화하는 데에 사용된다. 이들 시약은 통상적으로 디요오도알칸 또는 디아조알칸 및 Et2Zn, iBu3Al, 사마륨, 구리, 로듐 또는 팔라듐과 같은 금속 또는 유기 금속 종을 사용하여 제조된다. 특정의 구체예에 있어서, Et2Zn과 디요오도메탄이 사이클로프로판화에 사용된다. 황 일리드(ylides)를 사용하여 카보닐에 접합된 올레핀과 반응시켜 CH2 또는 CH-알킬 또는 CH-아릴기를 첨가하는 것, 및 디아조메탄 및 에틸 디아조아세테이트와 같은 다아조알킬 및 α-디아조-카보닐 화합물의 금속 촉매 분해 반응과 같은 기타의 알려진 사이클로프로판화 방법 역시 사용될 수 있고, 이들 방법은 알킬, 아릴, 알콕시카보닐 (-COOR), 또는 아실 치환기를 갖는 사이클로프로판을 용이하게 제공하는데, 예를 들면, 에틸 디아조프로피오네이트 (EtO2C-C(N2)-Me)를 구리 또는 팔라듐과 같은 금속 촉매를 함유하는 유기 용매 내에서 올레핀 화합물에 첨가하는 경우, Z는 C(R23)2를 나타내고, 여기서 1개의 R23은 Me이고, 다른 1개의 R23은 COOEt인, 화학식 1b로 표시되는 기를 갖는 사이클로프로판을 생성시킨다.
사이클로프로판화 시약을 주의 깊게 선택함으로써 스테로이드 알칼로이드를 사이클로프로판화함에 있어서 1개를 초과하는 올레핀으로 부위(site) 선택성을 달성할 수 있다. 예를 들면, 특정 조건 하에서 제르빈(jervine)을 사이클로프로판화하는 데에 디요오도메탄과 Et2Zn을 사용하는 경우, 전자가 더 풍부한 올레핀만이 반응할 것이다.
사이클로프로판화 반응의 부분 입체 이성질체 선택성은 여러가지 방법으로 제어될 수 있다. 예를 들면, 사이클로프로판화 반응의 온도를 낮추는 경우 높은 부분 입체 이성질체 선택성을 이끌어낼 수 있다. 대안으로서, 스테로이드 알칼로이드의 각 부분 입체 이성질체 면(diastereo-face)을 구별할 수 있는 키랄 사이클로프로판화 시약을 사용할 수 있다. 사이클로프로판화의 면 선택성(facial selectivity)은 기질 지향 반응 (substrate directed reactions) (즉, Et2Zn/CH2I2 시약을 사용하는 알릴 알코올의 사이클로프로판화)을 이용하는 것에 의해서도 달성될 수 있다.
사이클로프로판화 반응은 비양성자성 용매, 바람직하게는 반응 성분들이 실질적으로 용해성인 용매 내에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 디에틸 에테르, 1,2-디메톡시에탄, 디글라임, t-부틸 메틸 에테르, 테트라하이드로퓨란 등과 같은 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 용매, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 펜탄 등과 같은 지방족 또는 방향족 탄화수소 용매, 에틸 아세테이트, 아세톤 및 2-부탄온 등과 같은 에스터 및 케톤, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아미드 등과 같은 극성 비양성자성 용매, 또는 2종 이상의 용매의 조합을 포함한다. 바람직한 구체예에 있어서, 디알킬 아연과 디요오도메탄이 사용되는 경우, 디클로로메탄이 사이클로프로판화를 위한 용매로서 사용된다.
사이클로프로판화된 스테로이드 알칼로이드 코어(core)의 합성 이후에 본 발명 분야에 알려져 있는 다양한 관능화 반응(functionalization reactions)을 이용하여 화합물을 유도체화할 수 있다. 대표적인 예는 알케닐할라이드 또는 아릴 할라이드에 대한 팔라듐 커플링 반응, 산화, 환원, 친핵체와의 반응, 친전자체와의 반응, 페리사이클 반응(pericyclic reactions), 보호기의 도입, 보호기의 제거 등을 포함한다.
루이스산 또는 브론스테드 산 존재하에서 본 발명의 사이클로프로필 사이클로파민 유사체는 아직까지 관찰되지 않았던 재배열 반응 및 고리 확장 반응을 일으켜서, D 고리의 탄소 1개가 확장된 신규한 사이클로파민 유사체를 제공한다. 사이클로프로필 고리는 치환 또는 비치환일 수 있다. 사이클로프로필 고리가 치환되어 있는 경우, 사이클로프로판의 메틸렌에 부착된 기는 재배열 및 고리 확장 이후에 D 고리에 도입될 것이다. 적합한 산은 ZnI2, BF3, 메탄설폰산, 디아릴옥시인산 및 HCl을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 본 발명의 바람직한 구체예에 있어서 사용되는 루이스산은 BF3이다. 이들 상동화된(homologated) 유사체는 본 발명 분야에 알려져 있는 다양한 관능기화 반응을 이용하여 추가로 관능화될 수 있다. 대표적인 예는 알케닐할라이드 또는 아릴 할라이드에 대한 팔라듐 커플링 반응, 산화, 환원, 친핵체와의 반응, 친전자체와의 반응, 페리사이클 반응, 보호기의 도입, 보호기의 제거 등을 포함한다.
본 발명의 방법
본 발명은 추가로 과다 증식성(hyperproliferative) 질환, 즉, 암은 물론, 기타의 헤지호그 경로 매개 질환 또는 상태의 한 가지 이상의 증상을 치료, 개선 및 과다 증식성 질환의 심각성을 감소시키는 방법을 제공한다.
현재 헤지호그 경로 활성의 한 가지 이상의 측면을 억제함으로써 상태 또는 질환에 대하여 치료 효과가 달성될 수 있는 다양한 임상 조건에서 헤지호그 경로 길항제가 탐색되고 있다. 일차적인 초점은 암이지만, 연구자들은 헤지호그 경로의 소분자 억제가 건선의 증상을 개선한다는 것을 발견하였다 (Tas, 외, 2004 Dermatology 209: 126-131, 공개된 미국 특허 출원 제20040072913호 (본원에 참고 문헌으로 편입됨)). 건선은 신체의 피부 및 기타 부위 양쪽 모두에 변형이 있기는 하지만, 대개 홍반성 구진(erythematous papules) 및 은비늘(silver scale)이 있는 구진을 갖는 피부 장애(lesions)라는 통상적인 특징을 갖는 매우 일반적인 만성 피부 질환이다. 현재, 건선은 자가 면역 질환으로 생각되지만, 그 병인은 아직 제대로 알려져 있지 않다. 한 가지 연구에 있어서, 건선 손상에 사이클로파민을 국소 적용하는 경우, 염증 세포의 감소와 함께 손상을 완전히 또는 부분적으로 감소시켰다.
본 발명의 헤지호그 경로 길항제는 단독 작용제로 투여하거나, 또는 코르티코스테로이드, 타르, 칼시포트리엔, 타자로텐, 칼시뉴린 억제제, 자외선 조사, 메쏘트렉세이트, 레티노이드, 사이클로스포린, 면역 조절(immunomodulatory) 약물, 에타너셉트(etanercept), 알레파셉트(alefacept), 에팔리저마브(efalizumab) 및 인플릭시마브(infliximab)를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 1종 이상의 기타의 항건선 작용제와 함께 투여하는 경우, 건선을 치료 또는 예방하는 데에 사용될 수 있다.
다수의 종양 및 증식성 증상은 헤지호그 경로에 대하여 의존성인 것으로 밝혀졌다. 그러한 세포의 성장 및 생존은 본 발명의 화합물로 치료하는 것에 의하여 영향을 받을 수 있다. 예를 들면, 헤지호그 경로의 소분자 억제는 기저 세포 암종 (Williams, 외, 2003 PNAS 100: 4616-21), 속질모세포종 (Berman 외, 2002 Science 297: 1559-61), 췌장 암 (Berman 외, 2003 Nature 425: 846-51), 위장 암 (Berman 외, 2003 Nature 425: 846-51, PCT 공개 공보 WO 05/013800), 식도암 (Berman 외, 2003 Nature 425: 846-51), 폐암 (Watkins 외, 2003. Nature 422: 313-7), 및 전립선암 (Karhadkar 외, 2004. Nature 431: 707-12)의 성장을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 그 외에, 다수의 암 유형, 예를 들면, 유방암 (Kubo 외, 2004. Cancer Research 64: 6071-4), heptacellular cancer (Patil 외, 2005. 96th Annual AACR 학술대회, 초록집 #2942 Sicklick 외, 2005. ASCO 연차회의, 초록집 #9610), hematological malignancies (Watkins 및 Matsui, 비발행 결과물), 기저 암종 (Bale & Yu, 2001. Human Molec. Genet. 10:757-762 Xie 외, 1998 Nature 391: 90-92), 속질모세포종 (Pietsch 외, 1997. 암 Res. 57: 2085-88), 및 위암 (Ma 외, 2005 Carcinogenesis May 19, 2005 (Epub))이 제어되지 않은 헤지호그 경로의 활성화를 갖는 것을 밝혀졌다.
본 발명의 화합물 및 조성물을 투여하여 치료할 수 있는 암 또는 신생물성 질병 및 관련 질환은 부신 피질 암, 항문 암, 재생 불량성 빈혈, 담관 암, 방광 암, 뼈 암, 뇌/CNS 종양, 유방암, 경부 암, 비 홉킨스 림프종, 결장 암, 직장 암, 자궁내막 암, 식도 암, 에윙(Ewing) 족 종양, 안암, 담낭 암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 기질 종양, 회태 영양포(Gestational Trophoblastic) 질병, 호지킨(Hodgkin) 질병, 카포시(Kaposi) 육종 신장 암, 후두 및 저인두(Hypopharyngeal) 암, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성(Myeloid) 백혈병, 아동 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 간 암, 폐암, 폐 카르시노이드 종양, 비(非)호지킨 림프종, 남성 유방암, 악성 중피종, 다발 골수종, 골수형성이상 증후군, 비강 및 코곁(paranasal) 암, 코인두(Nasopharyngeal) 암, 신경모세포종, 구강 암, 입인두(Oropharyngeal) 암, 골육종, 난소암, 췌장암, 음경암, 뇌하수체 종양, 전립선암, 망막모세포종, 횡문근 육종, 침샘 암, 육종, 흑색종 피부 암, 비(非)흑색종 피부 암, 위 암, 고환암, 가슴샘 암, 갑상선 암, 자궁 육종, 질 암, 외음부(vulvar) 암, 발데스톰 (Waldenstrom) 고분자글로불린혈증 및 윌름 종양을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 방법 및 조성물은 인간 암, 예를 들면, 기저 세포 암종 및 피부와 같은 상피 조직의 기타의 종양 치료에 사용될 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 1개 이상을 단독으로 또는 다른 항암제와 함께 치료적으로 유효량으로 투여함으로써 기저 세포 암종, 췌장암, 전립선암, 육종, 림프종, 백혈병, 위장 암, 다발 골수종, 소세포 폐암, 신경아교종, 유방암, 간세포, 또는 속질모세포종을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물은 중추신경계에서 발생하는 것과 같은 신생물성 또는 하이포플라스틱(hyperplastic) 변형을 치료하는 데에 사용될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 변형된 세포를 후(post)유사분열 또는 세포 자멸(apoptotic)로 되도록 하는 데에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법은 예를 들면, 악성 신경아교종, 수막종, 속질모세포종, 말초원시신경외배엽 종양 및 뇌실막세포종에 대한 치료의 일부로서 사용될 수 있다.
한 가지 구체예에 있어서, 본 발명의 방법은 악성 속질모세포종 및 기타의 원발성(primary) CNS 악성 말초원시신경외배엽 종양에 대한 치료 섭생의 일부로서 사용될 수 있다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명은 전술한 화합물 1종 이상의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명은 전술한 화합물 1종 이상의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 암은 환자의 머리, 목, 비강, 코곁굴, 코인두, 구강, 입인두, 후두, 후두인두, 침샘, 부신경절종, 췌장, 위, 피부, 식도, 간 및 쓸개계도, 뼈, 장, 결장, 직장, 난소, 전립선, 폐, 유방, 림프계통, 혈액, 골수 중추신경계, 또는 뇌에 있는 것이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명은 전술한 화합물 1종 이상의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 암은 기저 세포 암종, 췌장암, 전립선암, 육종, 림프종, 백혈병, 위암, 식도암, 쓸개 암, 결장 암, 다발 골수종, 소세포 폐암, 신경아교종, 유방암, 간세포, 또는 속질모세포종이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것으로서, 상기 화합물은 방사선 요법 또는 다른 항암 화학 요법제와 병용되는 것이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것으로서, 상기 화합물은 종양에 대하여 국부적으로 또는 환자에게 전신적으로 투여되는 것이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것으로서, 상기 화합물의 투여 방식은 흡입, 경구, 정맥내, 설하, 안구, 경피, 직장, 질, 국소, 근육내, 동맥내, 경막내, 피하, 피하, 또는 코이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명은 전술한 방법에 관한 것으로서, 투여 방식은 경구, 정맥내 또는 국소이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명은 세포 발현 스무든드를 전술한 화합물 1종 이상의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 내의 헤지호그 경로를 길항하는 방법에 관한 것이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명은 세포 발현 스무든드를 전술한 화합물 1종 이상의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 내의 헤지호그 경로를 길항하는 방법에 관한 것으로서, 상기 세포 발현 스무든드는 상기 화합물과 생체 외에서 접촉하는 것이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명은 세포 발현 스무든드를 전술한 화합물 1종 이상의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 내의 헤지호그 경로를 길항하는 방법에 관한 것으로서, 상기 세포 발현 스무든드는 상기 화합물과 생체 내에서 접촉하는 것이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명은 상기 세포 발현 스무든드를 전술한 화합물 1종 이상의 유효량과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 내의 헤지호그 경로를 길항하는 방법에 관한 것으로서, 상기 상기 세포 발현 스무든드는 환자의 신체 내에 있는 것이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명은 전술한 화합물 1종 이상의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자의 건선을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
특정의 구체예에 있어서, 본 발명은 전술한 건선을 치료 예방하는 방법에 관한 것으로서, 상기 화합물의 투여 방식은 국소이다.
특정의 구체예에 있어서, 1종 이상의 본 발명의 화합물이 코르티코스테로이드, 타르, 칼시포트리엔, 타자로텐, 칼시뉴린 억제제, 자외선 조사, 메쏘트렉세이트, 레티노이드, 사이클로스포린, 면역 조절 약물, 에타너셉트, 알레파셉트, 에팔리주마브 및 일플릭시마브를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 1종 이상의 항건선 작용제와 함께 건선을 치료 또는 예방하는 데에 사용된다.
화학 요법 또는 방사선 요법과 조합된 암의 치료
특정의 구체예에 있어서, 1종 이상의 본 발명의 화합물이 겜시타빈, 메쏘트렉세이트, 탁솔, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 하이드록시우레아, 시타라빈, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 니트로소우레아, 시스플라틴, 카보플라틴, 미토마이신, 다카바진, 프로카바진, 에토포시드, 프레드니솔론, 덱사메타손, 시타라빈, 캄파데신, 블레오마이신, 독소루비신, 이다루비신, 다우노루비신, 닥티노마이신, 플리카마이신, 미톡산트론, 아스파라기나아제, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는, 1종 이상의 항암, 화학 요법제와의 조합으로, 암 또는 신생물성 질병을 치료 또는 예방하는 데에 사용된다.
바람직한 구체예에 있어서, 1종 이상의 본 발명의 화합물이 방사선 (예를 들면 γ-방사선), 질소 머스타드(mustards) (예를 들면 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 에스트라무스틴 및 멜팔란), 니트로소우레아 (예를 들면 카무스틴 (BCNU) 및 로무스틴 (CCNU)), 알킬설포네이트 (예를 들면 부설판 및 트레오설판), 트레아젠 (예를 들면 다카바진 및 테모졸로미드), 백금 함유 화합물 (예를 들면 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴), 빈카(Vinca) 알칼로이드 (예를 들면 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈), 탁소이드 (예를 들면 파클리탁셀 및 도세탁솔), 에피포도필린 (예를 들면 에토포시드, 테니포시드, 토포테칸, 9-아미노캄프토테신, 캄프토이리노테칸, 크리스나톨, 마이토마이신 C 및 마이토마이신 C), 항 대사산물, DHFR 억제제 (예를 들면 메쏘트렉세이트 및 트리메트렉세이트), IMP 탈수소효소 억제제 (예를 들면 마이코페놀산, 티아조퓨린, 리바비린 및 EICAR), 리보뉴클레오티드 리덕타아제 억제제 (예를 들면 하이드록시우레아 및 데페록사민), 우라실 유사체 (예를 들면 플루오로우라실, 플록스유리딘, 독시플유리딘, 라티트렉세드 및 카페시타빈), 시토신 유사체 (예를 들면 시타라빈 (아라 C), 시토신 아라비노시드 및 플루다라빈), 퓨린 유사체 (예를 들면 머캅토퓨린 및 티오구아닌), 항에스트로겐 (예를 들면 타목시펜, 랄록시펜 및 메제스트롤), LHRH 작용제 (예를 들면 고스클린(goscrclin) 및 류프롤리드 아세테이트), 항안드로겐 (예를 들면 플루타미드 및 비칼루타미드), 비타민 D3 유사체 (예를 들면 EB 1089, CB 1093, 및 KH 1060), 광역학 치료 (예를 들면 베토포르핀(BPD-MA), 프탈로시아닌, 감광제 Pc4, 및 데메톡시-하이포크렐린 A (2BA-2-DMHA)), 시토킨 (예를 들면 인터페론 α 인터페론 γ 및 종양 괴사 인자), 이소프레닐화 억제제 (예를 들면 로바스타틴), 도파민성 뉴트로톡신 (예를 들면 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온),세포 사이클 억제제 (예를 들면 스타로스포린), 악티노마이신 (예를 들면 악티노마이신 D 및 닥티노마이신), 블레오마이신 (예를 들면 블레오마이신 A2, 블레오마이신 B2, 및 페플로마이신), 안트라사이클린 (예를 들면 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 이다루비신, 에피루비신, 피라루비신, 조루비신 및 미톡산트론), MDR 억제제 (예를 들면 베라파밀), Ca2+ ATP아제 억제제 (예를 들면 탑시가긴), 항체 (예를 들면 아바스틴, 에르비툭스, 리툭산 및 벡사르), 코르티코스테로이드 (예를 들면 프레드니론, 프리드니손 등), 이마티니브, 탈리도마이드, 레날리도마이드, 보르테조미브, 겜시타빈, 에로티니브, 게피티니브, 소라페니브 및 수티니브를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 1종 이상의 화학 요법제 또는 기타의 항암제와의 조합으로, 암 또는 신생물성 질병을 치료 또는 예방하는 데에 사용된다.
화학 요법제 및/또는 방사선 요법은 본 발명 분야에 잘 알려져 있는 치료 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 화학 요법제 및/또는 방사선 요법의 투여는 치료되는 질병 및 질병에 대한 화학 요법제 및/또는 방사선 요법의 알려진 효과에 따라 변할 수 있다는 점은 본 발명 분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 또한, 숙련된 임상의의 지식에 따라 치료 프로토콜 (예를 들면, 투여량 및 투여 시간)은 환자에 대하여 투여되는 치료제 (즉, 항 신생물성 약제 또는 방사선)의 관찰 효과의 관점에서 및 투여되는 치료제에 대한 질병의 관찰되는 반응 및 관찰되는 부작용의 관점에서 변할 수 있다.
또한, 일반적으로, 본 발명의 화합물 및 화학 요법제는 동일한 약학 조성물 형태로 투여될 필요는 없으며, 서로 상이한 물리적 및 화학적 특성에 기인하여 서로 다른 경로로 투여되어야 할 수도 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 양호한 혈액 수준을 생성시키고 유지하기 위하여 정맥내에 투여될 수 있으나, 화학 요법제는 경구로 투여될 수도 있다. 가능한 경우, 동일한 약학 조성물에 있어서, 투여 방식 및 투여 권장 사항의 결정은 숙련된 임상의의 지식의 범위 내일 것이다. 초기 투여는 기술 분야에 알려져 있는 정립된 프로토콜에 따라 이루어질 수 있고, 이어서 관찰되는 효과에 따라 투여량, 투여 방식 및 투여 시간이 숙련된 임상의에 의하여 조절될 수 있다.
구체적인 화학 요법제 또는 방사선의 선택은 의사의 진단 및 환자의 상태에 대한 이들의 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 의존할 것이다.
본 발명의 화합물과, 화학 요법제 및/또는 방사선은 동시에 (예를 들면, 동시에, 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜 내에서), 또는 증식성 질병의 본질, 환자의 상태 및 본 발명의 화합물과 결합으로 투여되는 화학 요법제 및/또는 방사선의 실제 선택 (즉, 단일 치료 프로토콜)에 따라 순차적으로 투여될 수도 있다.
본 발명의 화합물과 화학 요법제 및/또는 방사선이 동시에 또는 본질적으로 동시에 투여되지 않는다면, 본 발명의 화합물과, 화학 요법제 및/또는 방사선의 최적의 투여 순서는 상이한 종양에 대하여 상이할 수 있다.
따라서, 특정의 상황에 있어서 본 발명의 화합물을 먼저 투여하고, 이어서 화학 요법제 및/또는 방사선을 투여할 수 있고, 다른 상황에서는 화학 요법제 및/또는 방사선을 먼저 투여하고, 이어서 본 발명의 화합물을 투여할 수 있다. 이 교대 투여는 단일 치료 프로토콜 중에 반복될 수 있다. 치료 프로토콜 중에 각 치료제의 투여 순서 및 투여 반복 횟수 결정은 치료되는 질병 및 환자의 상태를 평가한 이후에 숙련된 의사의 지식의 범위내이다. 예를 들면, 특히 세포 독성 약제인 경우, 화학 요법제 및/또는 방사선을 먼저 투여하고, 이어서 본 발명의 화합물을 투여하여 치료를 계속하고, 유리하다고 결정된 경우에는 다시 화학 요법제 및/또는 방사선을 투여하여, 치료 프로토콜이 완결될 때까지 계속한다.
따라서, 경험 및 지식에 따라 임상 의사는 치료가 진행되는 동안 개별적인 환자의 필요에 따라 치료 성분 (치료제, 즉, 본 발명의 화합물, 화학 요법제 또는 방사선)를 투여하기 위한 각 프로토콜를 변경할 수 있다.
약학 조성물
본 발명의 다른 한 가지 구체예에 있어서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 (첨가제) 및/또는 희석제 1종 이상과 배합된 전술한 화합물 (화학식 1 및 2) 1종 이상의 치료적 유효량을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 (1) 경구 투여, 예를 들면, 드렌치 (수성 또는 ㅂ비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 예를 들면, 피하, 설하, 및 전신 흡수를 목적으로 하는 것들, 큰 환약, 분말, 과립, 혀에 도포하기 위한 페이스트, (2) 예를 들면, 멸균 용액 또는 현탁액, 또는 지연 방출 제제로서 예를 들면, 피하, 근육내, 정맥내 또는 경막외 주사에 의한 비경구 투여, (3) 예를 들면, 크림, 연고, 또는 피부에 도포하는 제어 방출 패치 또는 스프레이로서의 국소 도포, (4) 예를 들면, 질 좌약, 크림 또는 발포제로서의 질내 또는 직장내, (5) 설하, (6) 안구, (7) 경피, (8) 폐, 또는 (9) 코에 적용하는 것들을 포함하여, 고체 또는 액체 형태로 투여하기 위하여 특별히 배합될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명 화합물의 특정 구체예는 아미노 또는 알킬아미노와 같은 염기성 관능기를 함유할 수 있어서, 약학적으로 허용 가능한 산과 함께 약학적으로 허용 가능한 염을 생성시킬 수 있다. "약학적으로 허용 가능한 염"이 라는 용어는 본 발명의 화합물의 상대적으로 비독성, 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 생산 과정에서 투여 운송 수단 또는 투여 제형 내에서 즉석으로 제조하거나, 또는 유리 염기 상태의 정제된 본 발명의 화합물을 적합한 유기산 또는 무기산과 개별적으로 반응시키고, 이에 의하여 얻어지는 염을 후속 정제 과정 중에 분리할 수 있다. 대표적인 염은 브롬화수소, 염화수소, 설페이트, 바이설페이트, 포스페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 발러레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵타노에이트, 락토비오네이트 및 라우릴설포네이트 염 등을 포함한다 (예를 들면, Berge 외 (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19 참조).
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 화합물의, 예를 들면, 비독성 유기산 또는 무기산으로부터의 통상의 비독성 염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들면, 그러한 통상의 비독성 염은 염화수소, 브롬산, 황산, 설파민산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 것들과, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코브산, 팔미트산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이소톤산 등과 같은 유기산으로부터 제조되는 염을 포함한다.
다른 경우에, 본 발명의 화합물은 1개 이상의 산 관능기를 가질 수 있고, 이로써 약학적으로 허용 가능한 염기와 함께 약학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 이 경우에 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 상대적으로 비독성, 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 유사한 방법으로 생산 과정에서 투여 운송 수단 또는 투여 제형 내에서 즉석으로, 또는 유리 산 상태의 정제된 본 발명의 화합물을, 약학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은 적합한 유기 염기 또는 무기 염기, 암모니아, 또는 약학적으로 허용 가능한 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 개별적으로 반응시켜 제조할 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염을 생성시키는 데에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다 (예를 들면, Berge 외, supra 참조).
습윤제, 유화제, 소듐 라우릴 설페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제는 물론, 착색제, 방출제(release agents), 코팅제, 감미제, 향미제 및 향료, 보존제 및 산화방지제가 조성물에 존재할 수도 있다.
약학적으로 허용 가능한 산화방지제의 예는 (1) 아스코브산, 시스테인 염화수소, 소듐 바이설페이트, 소듐 메타바이설파이트, 소듐 설파이트 등과 같은 수용성 산화방지제, (2) 아스코빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔 (BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔 (BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 유용성(oil-soluble) 산화방지제, (3) 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산 (EDTA), 솔비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트화제 등을 포함한다.
이들 제제 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물을 담체 및 임의의 1종 이상의 보조 성분과 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미분화된 고체 담체, 또는 양쪽 모두와 균일하게 및 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우, 제품으로 성형함으로써 제조된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은, 당류, 알코올, 산화방지제, 완충제, 세균 발육 저지제, 제제에 의도하는 수용자의 혈액과 등장성을 부여하는 용질, 또는 현탁제 또는 농후제를 함유할 수도 있는, 사용 직전에 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 멸균 등장 수계 또는 비수계 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 멸균 분말과 조합된 1종 이상의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수계 및 비수계 담체의 예는 물, 에탄올, (글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌글리콜 등과 같은) 폴리올, 및 이들의 적당한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 및 에틸 올리에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스터를 포함한다.
분산액의 경우, 예를 들면, 레시틴과 같은 코팅 물질을 사용하여 필요한 입자 크기를 유지하는 것에 의하여, 및 계면 활성제를 이용하는 것에 의하여 적절한 유동성을 유지할 수 있다.
또한, 이들 조성물은 보존제, 습윤제,유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀소브산(phenol sorbic acid) 등을 함유시킴으로써 본 발명의 화합물에서 미생물이 작용하는 것을 방지하는 것을 보장할 수 있다. 조성물에 당류, 염화나트륨 등과 같은 등장제를 포함시키는 것이 필요할 수도 있다. 그 외에, 주사 가능한 약학 제형의 지연된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 작용제를 함유시키는 것에 의하여 달성될 수 있다.
몇 가지 경우, 약물의 효과를 장기화하기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 둔화시키는 것이 필요할 수 있다. 이것은 물에 대한 용해도가 불량한 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 용해 속도, 다시 말해, 결정 크기 및 결정형에 의존할 수 있다. 대안으로서, 비경구 투여 약물 제형의 지연된 흡수는 오일 운송 수단 내에 약물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.
주사 가능한 저장 형태는 폴리유산(polylactide)-폴리글리콜리드(polyglycolide)와 같은 생분해성 폴리머 내에서 본 발명 화합물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성시킴으로써 제조된다. 폴리머에의 약물 비율에 따라, 사용되는 특정 폴리머의 성질에 따라, 약의 방출되는 비율이 조절될 수 있다. 다른 생분해성 폴리머의 예로는 폴리(오르소에스터) 및 폴리(안하이드라이드)가 포함된다. 주사 가능한 저장 제형은 또한 신체 조직에 친화적인 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 약물을 삽입함으로써 제조된다.
경구 투여에 적절한 본 발명의 제형은 활성 성분으로서 본 발명 화합물의 미리결정된 양을 각각 함유하는, 캡슐, 교갑(cachet), 알약, 정제(tablet), (풍미제, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 사용한) 라진지(lozenge), 분말, 과립의 형태일 수 있고, 또한 수용액 또는 비-수용액에서 용액 또는 현탁액으로서, 또는 유중수 또는 수중유 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르(elixir) 또는 시럽으로서, 또는 (겔라틴 및 글라이세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 비활성제를 이용한) 파스틸(pastilles) 및/또는 구강 세척제 등과 같은 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스(bolus), 연질약(electuary) 또는 페이스트(paste)로서 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물이 인간 및 동물에게 의약으로서 투여될 때, 그것들은 그 자체로 또는 약학적으로 허용가능 담체와 조합하여 0.1 내지 99% (좀더 바람직하게는 10 내지 30%)의 활성 성분을 포함하는 약학 조성물로서 투여될 수 있다.
이들 화합물들은 인간 및 다른 통물에게 치료를 위해 경구적으로, 스프레이에 의한 것 같이 비강으로, 직장으로, 질내로, 비경구적으로, 수조내로(intracisternally) 및 분말, 연고 또는 드롭스에 의한 것과 같이 구강(buccally) 및 설하적(sublingually)인 것을 포함하는 국소 투여 포함하는 임의의 적절한 투여 경로로 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로에 상관없이, 적절하게 수화된 형태 및/또는 본 발명의 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 방법에 의해 약학적으로-허용가능한 투여 형태로 제제화된다.
본 발명의 약학 조성물에서 활성 성분의 실질적인 1회 투여량 수준은 환자에게 독성이 없으면서, 특정 환자, 조성물, 및 투여 형태에 대해 목적 치료 반응을 성취하는 데에 효과적인 활성 성분의 양이 얻어지도록 다양화될 수 있다.
선택된 1회 투여량의 수준은 본 발명에서 사용되는 특정 화학물의 활성, 그들의 에스터, 염 또는 아미드, 투여 경로, 투여 시간, 사용된 특정 화합물의 방출 비율 또는 물질대사, 흡수 비율 및 정도, 치료 지속, 사용된 특정 화합물고 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 나이, 성별, 체중, 상태, 치료받는 환자의 일반적 건강 및 병력, 및 의료업계에 잘 알려진 요인들을 포함하는 다양한 요소에 의존할 것이다.
당업계에서 통상적인 기술을 갖는 내과 의사 또는 수의사는 필요한 약학 조성물의 효과적인 양을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 내과 의사 또는 수의사는 목적 치료 효과를 성취하고 목적 효과가 성취될 때까지 1회 투여량을 점진적으로 증가시키기 위하여, 필요한 것보다 낮은 수준에서 약학 조성물에서 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량을 시작할 수 있다.
일반적으로, 본 발명 화합물의 적절한 1일 투여량은 치료 효과를 나타내는 데에 효과적인 가장 낮은 투여량이 되는 화합물의 양이 될 것이다. 그런 효과적인 투여량은 일반적으로 상기 기재된 요소들에 의존할 것이다. 일반적으로, 지시된 진통 효과를 위해 사용될 때, 환자를 위해 본 발명의 화합물의 경구적, 정맥내, 뇌내 혈관으로(intracerebroventricular) 및 피하내로의 투여량은 1일 체중 kg당 약 0.0001 내지 100mg의 범위가 될 것이다.
필요한 경우, 활성 성분의 효과적인 일일 투여량은 임의적으로 단위 투여량 형태에서, 하루에 적절한 간격으로 분리하여 2회, 3회, 4회, 5회, 6회 또는 그 이상의 하위-투여량으로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 약학 제제(조성물)로서 화합물을 투여하는 것이 바람직하다.
이 치료를 받는 대상은 영장류, 특히 인간 및 다른 포유동물들, 이를 테면 말, 소, 백조 및 양; 및 일반적으로 가축 및 애완동물을 포함하는 임의의 동물이다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체로 또는 그것과의 혼합물로서 투여될 수 있고, 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글라이코시드 및 글라이코펩타이드와 같은 항생제와 함께 투여될 수 있다. 그러므로 결합 치료는 첫 번째 투여 화합물의 치료 효과가 그 다음 것이 투여될 때 완전히 사라지지 않는 방식으로 그 활성 화합물의 연속적, 동시 및 분리 투여를 포함한다.
이제부터 일반적으로 설명된 본 발명은 단지 본 발명의 특정 관점 및 구체예의 예시를 목적으로 하는 것으로서, 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아닌 이하의 실시예를 참조하여 더욱 용이하게 이해될 것이다.
실시예 1
사이클로파민의 유도체의 제조
Figure 112007024102662-pct00043
파트 A
Figure 112007024102662-pct00044
사이클로파민 2 (250 mg, 0.6 mmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 용액에 실온에서 Fmoc-OSu (205 mg, 0.6 mmol, 1 eq)을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 얻어진 조질 Fmoc-사이클로파민의 용액을 0℃로 냉각시키고, 15% 디에틸아연의 톨루엔 (0.5 mL, 0.6 mmol, 1 eq) 용액으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다 (플라스크 A).
0℃의 디요오도메탄 (0.4 mL, 6 mmol, 10 eq)의 DCM (20 mL) 용액을 15% 디에틸아연 톨루엔(3 mL, 3 mmol, 5 eq) 용액으로 처리하고, 얻어진 용액을 5분 동안 교반하였다 (플라스크 B).
플라스크 B의 내용물을 캐뉼라를 이용하여 플라스크 A로 옮기고, 얻어지는 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 HCl (1 M)로 중단시키고, (백색 고체가 재용해될 때까지) 10분 동안 교반하고, DCM(5x)으로 추출하였다. 유기 추출액을 건조(MgSO4)시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(1:1 Hex/AcOEt)로 정제하였다. 20%의 부분 입체 이성질체 비스-사이클로프로판화 생성물과 함께, 목적하는 11,12-모노사이클로프로판을 부분 입체 이성질체의 9:1 혼합물 상태로 얻었다(80% 총 회수율). 이 혼합물을 프렙(preparative) SFC 크로마토그래피를 이용하여 분리하였다.
파트 B
Figure 112007024102662-pct00045
Fmoc-모노사이클로프로필 사이클로파민 3 (100 mg, 0.15 mmol, 1 eq)의 DCM (2 mL) 용액을 실온에서 디에틸아민 (0.5 mL, 4.8 mmol, 32 eq)으로 밤새도록 처리하고, 얻어진 용액을 진공 농축시키고, 잔사를 실리카겔 상에 흡착시키고, 플래시 크로마토그래피 (2:1→1:1 Hex/AcOEt, 그 다음 95:5→90:10→20:80 DCM/MeOH)로 정제하였다. 목적 생성물을 백색 고체로서 얻었다(95% 수율). MS (ESI(+)) m/e 426.31 (M+H)+.
실시예 2
사이클로파민의 유도체의 제조:
Figure 112007024102662-pct00046
파트 A
Figure 112007024102662-pct00047
75℃에서 하이드로신남산 5 (3.01 g, 20 mmol, 1 eq)의 무수 클로로포름 (30 mL) 용액에 티오닐 클로라이드 (1.75 mL, 24.1 mmol, 1.2 eq)를 3분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 환류하였다. 용매를 증류하여 조질 산 염화물을 엷은 황색 점성 액체로 얻었다. 조질을 추가 정제 없이 사용하였다.
파트 B
Figure 112007024102662-pct00048
7 (3.16 g, 24.1 mmol, 1.2 eq)의 DCM (30 mL) 용액과 NaOH (2.0 M, 30 mL, 3 eq) 수용액으로 이루어진 2상(biphasic) 혼합물에 25℃에서 산 염화물 6 (3.38 g, 20 mmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 용액을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 HCl 수용액 (2 M, 30 mL)으로 중화하였다. 그 다음, 유기층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다 (3 x 50 mL). 모은 유기층을 HCl (2.0 M, 25 mL), 물 (3 x 50 mL), 포화 브라인 (50 mL)으로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 용리액으로서 5% MeOH:DCM을 사용하고, 이어서 칼럼을 10% MeOH:DCM으로 용리시켜 조질을 크로마토그래피하여 1.141 g의 화합물 8을 얻었다.
파트 C
Figure 112007024102662-pct00049
DCM (2 mL) 내에서 0℃에서 상기 산 8 (264 mg, 1 mmol, 1 eq), EDCI (231 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq), 및 트리에틸 아민 (168 ㎕ 1.2 mmo, 1.2 eq)의 혼합물에 알릴아민 (90.3 ㎕, 1.2 mmol, 1.2 eq)을 가하고, 얻어지는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 2시간에 걸쳐 25℃까지 올라가게 하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 가하고, DCM 으로 추출(4 x 25 mL)하고, 모아진 유기층을 1 M HCl (2 x 25 mL), 물 (3 x 25 mL), 포화 브라인 (25 mL)으로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증발시켜 287.5 mg의 목적 생성물을 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
파트 D
Figure 112007024102662-pct00050
상기 알릴 아미드 9 (70 mg, 0.23 mmol, 1 eq)의 아세톤 (1 mL) 및 물 (0.3 mL)의 용액에 사산화오스뮴 (0.35 mL, 0.035 mmol, 0.15 eq, 2.5 w/w t-부탄올 용액) 용액을 첨가하였다. OsO4 용액 첨가 후에 반응 혼합물을 즉시 얼음으로 냉각시키고, 얻어지는 어두운 갈색 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 소듐 퍼요데이트 (110 mg, 0.51 mmol, 2.2 eq)를 상기 혼합물에 5 부분으로 나누어 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반을 계속하고, 2시간에 걸쳐 25℃까지 올라가게 하였다. 반응 혼합물을 DCM (3 mL)으로 희석시키고, 짧은 플러그의 마그네슘 설페이트로 여과하고, 여과 케이크를 DCM (4 x 3 mL)으로 세정하였다. 여액을 농축하고, 5% MeOH:DCM을 이용하여 짧은 플러그의 RP 실리카겔을 통과시켜 잔사 (67.9 mg)를 여과하여 38.9 mg의 목적 생성물을 얻었다.
파트 E
Figure 112007024102662-pct00051
상기 1 (10 mg, 0.023 mmol, 1 eq)의 아세토니트릴 (2 mL) 내의 현탁액에 상기 알데히드 10 (17 mg, 0.056 mmol, 2.4 eq)의 아세토니트릴 (0.3 mL) 용액을 가하고, 이어서 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 (6.5 mg, 0.031 mmol, 1.3 eq)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 감압 하에서 용매를 증발시키고, 잔사를 실리카겔(7 cm x 10 mm) 상에서 3% 메탄올:DCM을 사용하여 크로마토그래피하여, 24.6 mg의 조질 물질을 얻었다. 이 물질을 2% MeOH:DCM을 이용하여 실리카겔 상에서 다시 칼럼 크로마토그래피하여, 18.2 mg의 순수하지 않은 생성물을 회수하고, 이를 전개 용매로서 3% MeOH:DCM를 사용하여 프렙(preparation) TLC로 추가 정제(2 회)하여 6.3 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (ESI(+)) m/e 714.4 (M+H)+.
실시예 3
사이클로파민의 유도체의 제조:
Figure 112007024102662-pct00052
파트 A
Figure 112007024102662-pct00053
사이클로파민 2 (20 mg, 0.049 mmol, 1 eq)를 건조 톨루엔 (0.6 mL) 및 사이클로헥산온 (150 ㎕, 1.47 mmol, 30 eq)에 현탁시키고, 이어서 알루미늄 이소프로폭사이드 (79 mg, 0.392 mmol, 8 eq)를 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, AcOEt로 희석시킨 다음, Rochelle 염 용액으로 반응을 중단시켰다. 2상 혼합물을 밤새도록 교반하고, 층을 분리시키고, 수층을 AcOEt로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4), 여과하여, 진공 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM, DCM/MeOH 98:2 및 95:5). 목적물을 결정형 고체로 얻었다 (70% 수율).
파트 B
Figure 112007024102662-pct00054
디요오도메탄 (40 ㎕, 0.5 mmol, 25 eq) DCM (0.52 mL) 용액을 0℃에서 15% 디에틸아연 톨루엔 용액 (0.2 mL, 0.2 mmol, 10 eq)으로 처리하고, 얻어진 용액을 5분 동안 교반하였다. 화합물 12 (10 mg, 0.02 mmol, 1 eq)의 DCM (0.35 mL) 용액을 가하고, 얻어지는 혼합물을 실온에서 (얼음 중탕 제거) 3시간 동안 교반하고, 2 N NaOH로 반응을 중단시키고, 10분 동안 교반하고, 층을 분리시키고, 수층을 DCM으로 추출하였다 (2 x). 유기 추출액을 건조(MgSO4)시키고, 여과하여, 진공 농축시켰 다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM/MeOH 92:8). 사이클로프로판화 물질을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI(+)) m/e 424.5 (M+H)+.
실시예 4
사이클로파민의 유도체의 제조
Figure 112007024102662-pct00055
파트 A
Figure 112007024102662-pct00056
사이클로파민 2 (250 mg, 0.6 mmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 용액에 실온에서 Fmoc-OSu (205 mg, 0.6 mmol, 1 eq)를 가하고, 얻어지는 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 진공 농축시켰다. 조질 Fmoc-사이클로파민을 회백색 거품 상태로 얻었다.
파트 B
Figure 112007024102662-pct00057
조질 Fmoc-사이클로파민 3 (15 mg, 0.024 mmol, 1 eq)의 DCM (0.5 mL) 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 탄산수소나트륨 (4 mg, 0.047 mmol, 1.96 eq)으로 처리하고, 이어서 mCPBA (4 mg, 0.024 mmol, 1 eq)로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다 (3 x). 유기 추출액을 10% NaHCO3 및 브라인으로 세정하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 진공 농축시켰다. 조질 물질 프렙 TLC로 정제하여 (Hex/AcOEt 1:2) 에폭사이드를 백색 거품 상태로 얻었다 (70% 수율).
파트 C
Figure 112007024102662-pct00058
화합물 14 (11 mg, 0.017 mmol, 1 eq)의 DCM (0.5 mL) 용액을 실온에서 Et2NH (0.5 mL, 4.8 mmol, 282 eq)으로 처리하고, 얻어진 용액을 실온에서 밤새도록 교반하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 프렙 TLC로 정제하였다 (DCM/MeOH 9:1). 화합물 13을 백색 고체 (90% 수율)로서 얻었다. MS (ESI(+)) m/e 428.5 (M+H)+.
실시예 5
사이클로파민의 유도체의 제조
Figure 112007024102662-pct00059
파트 A
Figure 112007024102662-pct00060
화합물 2 (1.30 g, 3.2 mmol, 1 eq)의 질량을 측정하여 반응 용기에 넣었다. 탄산칼륨 (0.91 g, 6.6 mmol, 2.1 eq)의 질량을 측정하여 반응 용기에 넣은 다음, 디클로로에탄 (6.0 mL, 76 mmol, 23.8 eq.) 및 무수 DMSO (5 mL)을 넣었다. 반응물을 질소 분위기 하에서 36시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, DCM (15 mL)으로 희석하고, 물로 세정하였다 (2 x 15 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 (필요에 따라 DCM으로 세정), 농축 건조시켜 엷은 황색 고체를 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)하여 목적 물질을 백색 결정형 고체로 얻었다.
파트 B
Figure 112007024102662-pct00061
화합물 16 (0.111 g, 0.233 mmol, 1 eq)을 반응 플라스크로 옮기고, 질소 분위기 하에 배치한 다음, 무수 DCM (2 mL)에 용해시켰다. 클로로요오도메탄을 첨가하였다 (0.238 mL, 3.27 mmol, 14 eq.). 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 디에틸 아연 (1M 헵탄 용액, 1.63 mL, 1.63 mmol, 6.5 당량)을 발열을 조절하면서 30분에 걸쳐 적가하였다. TLC가 출발 물질이 소모된 것을 나타낼 때까지 반응물을 수시간 동안 -10℃ 내지 -14℃ 사이로 유지하였다. 그 다음, THF (6 mL)를 조심스럽게 첨가하여 반응을 중단시키고, 시트레이트 완충 수용액 (pH 4.5, 10 mL)를 첨가하였다. 실온까지 올라가도록 층들을 방치하였다. 포화 황산나트륨 (10 mL). 층을 잘 혼합하고, 과량의 DCM과 함께 분별 깔때기로 옮기고, 유기층을 수집하였다. 유기층을 수산화나트륨 수용액 (1N, 10 mL) 및 포화 황산나트륨 (10 mL)으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피하여 목적 생성물을 55% 수율로 얻었다.
실시예 6
사이클로파민의 유도체의 제조
Figure 112007024102662-pct00062
Figure 112007024102662-pct00063
화합물 11 (5 mg, 0.01 mmol, 1 eq) 및 화합물 10 (10 mg, 0.04 mmol, 3 eq)의 무수 DCM (5 mL) 용액에 고체 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 (8 mg, 0.04 mmol, 3 eq)를 첨가하고, 얻어지는 현탁액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨으로 반응 중단 시키고, DCM으로 추출하고 (4 x 10mL), 유기층을 모으고, 포화 브라인으로 세정하고 (1 x 20 mL), 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 농축하였다. 조질 물질을 PTLC로 정제하여(DCM/MeOH 95:5) 8 mg의 목적 생성물을 얻었다.
실시예 7
사이클로파민의 유도체의 제조
Figure 112007024102662-pct00064
파트 A
Figure 112007024102662-pct00065
사이클로파민 2 (20 mg, 0.049 mmol)를 건조 톨루엔 (0.6 mL) 및 사이클로헥산온 (150 ㎕, 1.47 mmol, 30 eq)에 현탁시키고, 이어서 알루미늄이소프로폭사이드 (79 mg, 0.392 mmol, 8 eq)를 첨가하였다. 얻어지는 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, Rochelle 염 용액으로 반응을 중단시켰다. 2상 혼합물을 밤새도록 교반하고, 층을 분리시키고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 모아진 유기 추출액을 건조시키고(MgSO4 상에서), 여과하여, 진공 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM, DCM/메탄올 98:2 및 95:5). 목적물 12를 백색 결정형 고체 상태로 얻었다(70% 수율).
파트 B
Figure 112007024102662-pct00066
디요오도메탄 (40 ㎕, 0.5 mmol, 2.5 eq)의 DCM (0.52 mL) 용액을 0℃에서 15% 디에틸아연 톨루엔 용액 (0.2 mL, 0.2 mmol 1 eq)으로 처리하고, 얻어진 용액을 5분 동안 교반하였다 (이때 백색 침전이 관찰되었다). 상기 에논 12 (10 mg, 0.02 mmol, 1 eq)의 DCM (0.35 mL) 용액을 첨가하고, 얻어지는 혼합물을 실온에서 (얼음 중탕 제거) 3시간 동안 교반하고, NaOH (2 N)로 반응을 중단시키고, 10분 동안 교반하고, 층을 분리시키고, 수층을 DCM으로 추출하였다 (2회). 유기 추출액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (DCM/메탄올 92:8). 사이클로프로판화 물질 11을 백색 고체로서 얻었다.
파트 C
Figure 112007024102662-pct00067
사이클로프로필에논 11 (10 mg, 24 μmol. 1 eq)의 DCM (0.5 ml) 용액에 0℃에서 아르곤 하에서 BF3.Et2O (30 ㎕, 0.24 mmol, 10 eq)를 첨가하고, 얻어진 용액을 0℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨으로 반응을 중단시켰다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨으로 세정하고, 수층을 모아서 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기층을 브라인으로 세정하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 농축시켰다. 잔사를 프렙 TLC로 정제하였다 (DCM/메탄올 9:1). 목적물 18을 백색 고체 상태로 얻었다 (90% 수율). MS (ESI(+)) m/e 424.62 (M+H)+.
실시예 8
사이클로파민의 유도체의 제조
Figure 112007024102662-pct00068
파트 A
Figure 112007024102662-pct00069
사이클로파민 2 (250 mg, 0.6 mmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 용액에 실온에서 Fmoc-OSu (205 mg, 0.6 mmol, 1 eq)를 가하고, 얻어지는 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 얻어진 조질 Fmoc-사이클로파민의 용액을 0℃로 냉각시키고, 15% 디에틸아연 톨루엔 용액 (0.5 mL, 0.6 mmol, 1 eq)으로 처리하고, 30분 동안 교반하였다 (플라스크 A, 노란 빛을 띠는 용액).
디요오도메탄 (0.4 mL, 6 mmol, 10 eq)의 DCM (20 mL) 용액을 0℃에서 15% 디에틸아연 톨루엔 용액 (3 mL, 3 mmol, 5 eq)으로 처리하고, 얻어진 용액을 5분 동안 교반하였다 (플라스크 B, 백색 침전).
플라스크 B의 내용물을 캐뉼라를 이용하여 플라스크 A로 옮기고, 얻어지는 현탁액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 1 N 염산으로 반응을 중단시키고, 10분 동안 교반하고 (백색 고체가 모두 다시 용해될 때까지), DCM으로 추출하였다 (5x). 유기 추출액을 MgSO4로 건조시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 진공 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하였다 (헥산/에틸 아세테이트 1:1). 20%의 부분 입체 이성질체 비스-사이클로프로판화 생성물과 함께, 목적하는 11,12-모노사이클로프로판 5를 부분 입체 이성질체의 9:1 혼합물로서 얻었다 (80% 총 회수율). 이 혼합물을 프렙 SFC 크로마토그래피로 분리하였다.
파트 B
Figure 112007024102662-pct00070
Fmoc-사이클로프로필사이클로파민 3 (14 mg, 22 μmol, 1 eq)을 DCM (0.5 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, BF3·Et2O (27 ㎕, 0.22 mmol, 10 equiv)로 1시간 동안 처리하고, 포화 탄산수소나트륨으로 반응을 중단시키고, 층을 분리시키고, 수층을 DCM으로 추출하였다. 모아진 유기 추출액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 농축시켰다. 잔사를 프렙 박층 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하였다. 목적하는 Fmoc-확장(expanded) 사이클로파민을 투명한 오일 상태로 얻었다.
조질 Fmoc-확장(expanded) 사이클로파민 (20 mg, 31 μmol, 1 eq)의 DCM (0.5 ml) 용액을 Et2NH (0.5 mL, 4.8 mmol, 154 eq)로 밤새도록 처리하고, 진공 농축시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피 (DCM, DCM/메탄올 98:2 및 95:5)로 정제하였다. 목적 화합물을 오일 상태로 얻고, 이를 방치하여 결정화하였다. MS (ESI(+)) m/e 426.29 (M+H)+.
실시예 9
사이클로파민의 유도체의 제조
Figure 112007024102662-pct00071
파트 A
Figure 112007024102662-pct00072
화합물 6 (23 mg, 54 μmol, 1 eq)을 DCM (1 mL)에 용해시키고, 메틸 요다이드 (0.17 mL, 0.54 mmol, 10 eq)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 분위기 하에서 밤새도록 교반하였다. 다음날 아침에도 약간의 SM이 여전히 있는 것을 TLC/LC-MS가 보여주었다. 한 주걱의 Na2CO3를 첨가하고, 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 조질 물질을 Biotage 25 Si+M 상에 적재시키고, DCM/EtOAc/MeOH (82.5/10/7.5)로 용리시켰다. 무정형 물질을 얻었다: 16 mg. MS (ESI(+)) m/e 440.32 (M+H)+.
실시예 10
사이클로파민의 유도체의 제조
Figure 112007024102662-pct00073
파트 A
Figure 112007024102662-pct00074
하이드로시나모일 클로라이드 22 (1.13 g, 6.7 mmol, 1 eq)와 알릴 아민 (0.77 mL, 10 mmol, 1.5 eq)을 THF (20 mL)에 가용화하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 백색 침전이 생성되었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 농축시켰다. 말랑말랑한 고체 (1.1 g)로 변하는 무색 오일을 분리하였다.
상기 알릴 아미드 (0.81 mg, 0.27 mmol, 1 eq)의 아세톤:물 (9 mL; 3:1) 혼합물의 용액에 0℃에서 OsO4 (0.55 mL, 2.5 w/w t-BuOH 용액)의 용액을 가하고, 얻어지는 갈색이 도는 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 고체 소듐 퍼요데이트 (0.13 g, 0.59 mmol, 2.2 eq)를 3부분으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하고, 2시간에 걸쳐 25℃까지 올라가게 하였다. 밝은 회백색 크림 같은 혼합물을 DCM (25 mL)으로 희석하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 고체를 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 조질은 서서히 흑황색으로 된다. 조질 물질을 Biotage 25+S 상에 적재시키고, 헥산/EtOAc (1:1 내지 1:2)로 용리시켜, 무색 오일을 얻었는데, 이것은 건조되었을 때 고체로 된다 (250 mg).
파트 B
Figure 112007024102662-pct00075
18 (108 mg, 0.25 mmol, 1 eq) 및 상기 알데히드 21 (100 mg, 0.52 mmol, 2.1 eq)의 DCM (5 mL) 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (100 mg, 0.47 mmol, 1.9 eq)를 한번에 첨가하고, 슬러리를 실온에서 7시간 동안 교반하였다. MeOH를 첨가하여 반응을 중단시키고, 셀라이트를 통과시켜 여과하였다. 증발 건조로 230 mg의 오일을 얻었다. 물질을 헥산/EtOAc (4:6 내지 2:8)로 용리시키는 크로마토그래피 (SiO2, 칼럼 3 cm X 4 cm)로 정제하여, 38 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (ESI(+)) m/e 599.74 (M+H)+.
실시예 11
사이클로파민의 유도체의 제조
Figure 112007024102662-pct00076
파트 A
Figure 112007024102662-pct00077
2-페닐에탄설포닐 클로라이드 25 (1.13 g, 5.5 mmol, 1 eq) 및 알릴 아민 (0.56 mL, 7.3 mmol, 1.3 eq)을 THF (20 mL) 내에서 가용화하고, 실온에서 24시간 동안 밤새도록 반응시켰다. 백색 침전이 생성되었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 진공 농축시켰다. 약간 노란색 오일 (1.1 g)을 분리하였다. 조질 물질을 다음 단계에 직접 사용하였다.
상기 알릴 설폰아미드 (0.15 g, 0.66 mmol, 1 eq)의 아세톤:물 (4 mL, 3:1) 용액에 0℃에서 OsO4 (0.13 mL, 2.5 w/w t-BuOH 용액)의 용액을 가하고, 얻어지는 갈색이 도는 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 고체 소듐 퍼요데이트 (0.31 g, 1.46 mmol, 2.2 eq)를 3부분으로 나누어 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 교반하고, 2시간에 걸쳐 25℃까지 올라가게 하였다. 밝은 회백색 크림 같은 혼합물을 DCM (25 mL)으 로 희석하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 고체를 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 여액을 감압 농축하였다. 조질 물질을 SiO2 (칼럼 2 cm X 12 cm) 상에서 헥산/EtOAc (7:3)로 용리시켜 정제하여 목적 물질을 얻었다 (16mg).
파트 B
Figure 112007024102662-pct00078
18 (15 mg 35.4 μmol, 1 eq) 및 상기 알데히드 26 (16 mg, 70 μmol, 2 eq)의 DCM (3 mL) 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (20 mg, 94 μmol, 2.6 eq)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 24시간 후에, MeOH를 몇 방을 가하여 반응을 중단시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 조질을 프렙 TLC 1mm (1차: 톨루엔/아세톤 (9:1), 2차 용리: 톨루엔/아세톤 (4:1))로 정제하여, 4 mg의 무색 오일을 얻었다. MS (ESI(+)) m/e 635.43 (M+H)+.
실시예 12
사이클로파민의 유도체의 제조:
Figure 112007024102662-pct00079
파트 A
Figure 112007024102662-pct00080
화합물 2 (1.30 g, 3.2 mmol, 1 eq)의 질량을 측정하여 반응 용기에 넣었다. 탄산칼륨 (0.91 g, 6.6 mmol, 2.1 eq)의 질량을 측정하여 반응 용기에 넣은 다음, 디클로로에탄 (6.0 mL, 76 mmol, 23.8 eq.) 및 무수 DMSO (5 mL)를 넣었다. 반응물을 질소 분위기 하에서 36시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, DCM (15 mL)으로 희석하고, 물로 세정하였다 (2 x 15 mL). 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 (필요에 따라 DCM으로 세정), 농축 건조시켜 엷은 황색 고체를 얻었다. 플래시 크로마토그래피 (DCM/EtOAc)하여 목적 물질을 백색 결정형 고체로 얻었다.
파트 B
Figure 112007024102662-pct00081
화합물 16 (0.111 g, 0.233 mmol, 1 eq)을 반응 플라스크로 옮기고, 질소 분위기 하에 배치한 다음, 무수 DCM (2 mL)에 용해시켰다. 클로로요오도메탄을 첨가하였다 (0.238 mL, 3.27 mmol, 14 eq.). 용액을 -15℃로 냉각시켰다. 디에틸 아연 (1M 헵탄 용액, 1.63 mL, 1.63 mmol, 6.5 당량)을 발열을 조절하면서 30분에 걸쳐 적가하였다. TLC가 출발 물질이 소모된 것을 나타낼 때까지 반응물을 -10℃ 내지 -14℃ 사이로 수시간 동안 유지하였다. 그 다음, THF (6 mL)를 조심스럽게 첨가하여 반응을 중단시키고, 시트레이트 완충 수용액 (pH 4.5, 10 mL)을 가하였다. 실온까지 올라가도록 층들을 방치하였다. 포화 황산나트륨 (10 mL). 층을 잘 혼합하고, 과량의 DCM과 함께 분별 깔때기로 옮기고, 유기층을 수집하였다. 유기층을 수산화나트륨 (1M, 10 mL) 수용액 및 포화 황산나트륨 (10 mL)으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 농축 건조시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피하여 목적 생성물을 55% 수율로 얻었다.
파트 C
Figure 112007024102662-pct00082
화합물 15 (1.25 g, 2.56 mmol, 1 eq)를 질소 분위기 하에서 DCM (22 mL)에 용해시키고, 용액을 내부 온도 0.9℃로 냉각시켰다. 반응을 LCMS으로 모니터하면서 순수한(neat) BF3-OEt2 (1.6 mL, 12.8 mmol, 5 eq)를 수시간 동안 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응물의 온도를 반응이 완결될 때까지 10℃로 서서히 올라가게 하였다. 0℃에서 MeOH (5 mL)로 반응을 중단시키고, KOH (2 M, 30 mL)로 희석하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물로 세정하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하여 건조 농축시켰다. DCM/EtOAc로 크로마토그래피하여 목적 생성물을 얻었다.
실시예 13
사이클로파민의 유도체의 제조
Figure 112007024102662-pct00083
파트 A
Figure 112007024102662-pct00084
화합물 27 (29 mg, 60 μmol, 1 equiv)을 5 mL 둥근 바닥 플라스크에 넣었다. 부탄온 (2 mL) 및 Al(OiPr)3 (12.3 mg, 60 μmol, 1 equiv)를 첨가하였다. 둥근 바닥의 내용물을 아르곤 하에서 7시간 동안 가열 환류시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 그 다음, 시트르산 (500 g), NaOH (15.7 g) 및 물 (500 mL)을 혼합시켜 만든 용액 (2 mL)으로 반응을 중단시켰다. 얻어지는 혼합물을 에멀젼이 흩어질 때까지 빠르게 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다 (3 X 10 mL). 유기층을 모아서 Na2SO4로 건조시키고, 농축하였다. 조질 물질을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. MS (ESI(+)) m/e 486.26 (M+H)+.
실시예 14
사이클로파민의 유도체의 제조:
Figure 112007024102662-pct00085
파트 A
Figure 112007024102662-pct00086
화합물 28 (25 mg, 0.051 mmol, 1 eq)을 무수 2-메톡시에탄올 (1 mL, 12.7 mmol, 234 eq)에 용해시켰다. 탄산칼륨 (7.1 mg, 0.051 mmol, 1 eq)을 첨가하고, 반응물을 120℃까지 가열하였다. TLC로 반응을 모니터하였다. TLC가 반응이 중지된 것을 나타낼 때 반응물을 실온까지 냉각시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축 건조하였다. DCM/EtOAc로 크로마토그래피하여 목적 생성물을 얻었다. MS (ESI(+)) m/e 526.66 (M+H)+.
실시예 15
사이클로파민의 유도체의 제조:
Figure 112007024102662-pct00087
파트 A
Figure 112007024102662-pct00088
하이드로시남산 5 (3.01 g, 20 mmol, 1 eq)의 30 mL 무수 클로로포름 용액에 75℃에서 티오닐 클로라이드 (1.75 mL, 24.1 mmol, 1.2 eq)를 3분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 3.5시간 동안 환류하였다. 용매를 증류하여 조질 산 염화물을 엷은 황색 점성 액체 상태로 얻었다. 조질을 추가 정제 없이 사용하였다.
파트 B
Figure 112007024102662-pct00089
DCM (30 mL) 내의 7 (3.16 g, 24.1 mmol, 1.2 eq)과 NaOH (2.0 M, 30 mL, 3 eq) 수용액으로 이루어진 2상 혼합물에 25℃에서 산 염화물 6 (3.38 g, 20 mmol, 1 eq)의 DCM (10 mL) 용액을 가하고, 얻어지는 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 HCl 수용액 (2 M, 30 mL)으로 중화하였다. 그 다음, 유기층을 분리하고, 수층을 DCM으로 추출하였다 (3 x 50 mL). 모은 유기층을 HCl (2.0 M, 25 mL), 물 (3 x 50 mL), 포화 브라인 (50 mL)으로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 5% MeOH:DCM을 용리액으로서 사용하고, 그 다음 칼럼을 10% MeOH:DCM으로 용리시켜 조질을 크로마토그래피하여, 1.141 g의 화합물 8을 얻었다.
파트 C
Figure 112007024102662-pct00090
DCM (2 mL) 내의 상기 산 8 (264 mg, 1 mmol, 1 eq), EDCI (231 mg, 1.2 mmol, 1.2 eq)과 트리에틸 아민 (168 ㎕ 1.2 mmo, 1.2 eq)의 혼합물에 0℃에서 알릴아민 (90.3 ㎕, 1.2 mmol, 1.2 eq)을 가하고, 얻어지는 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 2시간에 걸쳐 25℃까지 올라가게 하였다. 반응 혼합물을 물 (50 mL)에 가하고, DCM 으로 추출(4 x 25 mL)하고, 모아진 유기층을 1 M HCl (2 x 25 mL), 물 (3 x 25 mL), 포화 브라인 (25 mL)으로 세정하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 감압 하에서 용매를 증발시켜 287.5 mg의 목적 생성물을 얻었다. 이 물 질을 추가의 정제 없이 사용하였다.
파트 D
Figure 112007024102662-pct00091
상기 알릴 아미드 9 (70 mg, 0.23 mmol, 1 eq)의 1 아세톤 (mL) 및 물 (0.3 mL)의 용액에 사산화오스뮴 (0.35 mL, 0.035 mmol, 2.5 w/w t-부탄올 용액)의 용액을 가하고, OsO4 용액을 첨가한 후 즉시 반응 혼합물을 얼음 중탕 내에서 냉각시켰다. 얻어지는 어두운 갈색 용액을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 소듐 퍼요데이트 (110 mg, 0.51 mmol, 2.2 eq)를 상기 혼합물에 5 부분으로 나누어 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반을 계속하고, 2시간에 걸쳐 25℃까지 올라가게 하였다. 반응 혼합물을 DCM (3 mL)으로 희석시키고, 짤은 플러그의 마그네슘 설페이트로 여과하고, 여과 케이크를 DCM (수회)으로 세정하였다. 여액을 농축하고, 잔사(67.9 mg)를 5% MeOH:DCM을 용리액으로 사용하여 짧은 플러그의 RP 실리카겔을 통과시켜 여과하여 38.9 mg의 목적 생성물을 얻었다.
파트 E
Figure 112007024102662-pct00092
19 (0.0242 g, 0.0569 mmol, 1 eq) 및 상기 알데히드 10 (0.0346 g, 0.114 mmol)의 3.0 mL DCM 용액에 23℃에서 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드 (24.1 mg, 0.114 mmol, 2 eq)를 한번에 가하고, 얻어지는 혼합물을 16시간 동안 교반하였다.
출발 물질이 목적 생성물로 완전히 전환된 것을 LCMS 및 TLC로 확인한 이후에 혼합물을 2.5 mL 메탄올에 용해시키고, 역상 프렙 HPLC (아세토니트릴-20mM 암모늄 카보네이트 완충액, 염기법)로 정제하였다. 분획을 농축시키고, 최소량의 아세토니트릴에 용해시킨 다음, 용액을 냉동시키고 동결 건조하여 백색 고체로서 0.007 g (0.0098 mmol, 17%)을 얻었다. MS (ESI(+)) m/e 714.6 (M+H)+.
실시예 16
사이클로파민의 유도체의 제조:
Figure 112007024102662-pct00093
파트 A
Figure 112007024102662-pct00094
18 (35 mg, 0.08 mmol, 1 eq) 및 알데히드 32 (34 mg, 0.17 mmol, 2.0 equiv)의 THF (2.0 mL) 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (35 mg, 0.17 mmol, 2.0 equiv)를 한번에 첨가하였다. 용액을 23℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 1:1 헥산:에틸 아세테이트 이어서 1:2, 1:4 및 순수한 에틸 아세테이트의 기울기로 실리카겔 크로마토그래피로 혼합물을 정제하였다. 약간의 물질이 여전히 용리되어, 칼럼을 9:1 에틸 아세테이트:메탄올로 흘려주었다. 목적 생성물이 약간의 알데히드와 함께 용리되었으므로, 물질을 프렙 HPLC로 정제하였다 (기본적인 방법 50_100). 목적 분획을 냉동시키고, 동결 건조하여, 오일상 잔사를 얻었다 (12 mg, 0.02 mmol, 24% 수율). MS (ESI(+)) m/e 614.44 (M+H)+.
실시예 17
사이클로파민의 유도체의 제조:
Figure 112007024102662-pct00095
파트 A
Figure 112007024102662-pct00096
18 (8.0 mg, 0.02 mmol, 1 eq) 및 알데히드 34 (6.0 mg, 0.04 mmol, 2.0 eq)의 CH2Cl2 (1.0 mL) 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (8.0 mg, 0.17 mmol, 2.0 eq)를 한번에 첨가하였다. 용액을 23℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 1:2 및 1:4의 기울기를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 약간의 알데히드와 함께 용리되는 목적 생성물을 분리하였다. 그 다음, 물질을 프렙 HPLC로 정제하였다. 목적 분획을 냉동시키고 동결 건조하여 백색 분말을 얻었다(4.9 mg, 0.009 mmol, 46% 수율). MS (ESI(+)) m/e 570.41 (M+H)+.
실시예 18
사이클로파민의 유도체의 제조:
Figure 112007024102662-pct00097
파트 A
Figure 112007024102662-pct00098
18 (6.0 mg, 0.01 mmol, 1 eq) 및 벤즈알데히드 36 (3.0 mg, 0.02 mmol, 2.0 eq)의 CH2Cl2 (0.5 mL) 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (6.0 mg, 0.02 mmol, 2.0 eq)를 한번에 첨가하였다. 용액을 23℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 4:1 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 1:1의 기울기를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 약간의 알데히드와 함께 용리되는 목적 생성물을 분리하였다. 그 다음, 물질을 프렙 HPLC로 정제하였다. 목적 분획을 냉동시키고 동결 건조하여 백색 분말을 얻었다 (0.6 mg, 0.001 mmol, 8% 수율).
실시예 19
사이클로파민의 유도체의 제조:
Figure 112007024102662-pct00099
파트 A
Figure 112007024102662-pct00100
18 (6.0 mg, 0.01 mmol, 1 eq) 및 4-페녹시벤즈알데히드 38 (6.0 mg, 0.02 mmol, 2.0 eq)의 CH2Cl2 (0.5 mL) 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (6.0 mg, 0.02 mmol, 2.0 eq)를 한번에 첨가하였다. 용액을 23℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 4:1 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 1:1의 기울기를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 약간의 알데히드와 함께 용리되는 목적 생성물을 분리하였다. 그 다음, 물질을 프렙 HPLC로 정제하였다. 목적 분획을 냉동시키고 동결 건조하여 백색 분말을 얻었다(1.8 mg, 0.003 mmol, 21% 수율). MS (ESI(+)) m/e 606.4 (M+H)+.
실시예 20
사이클로파민의 유도체의 제조:
Figure 112007024102662-pct00101
파트 A
Figure 112007024102662-pct00102
CH2Cl2 (0.5 mL) 내의 18 (40 mg, 0.09 mmol, 1 eq) 및 탄산수소나트륨 (15 mg, 0.18 mmol, 2.0 eq)의 혼합물에 브로모에탄올 40 (33 ㎕, 0.47 mmol, 5.0 eq)을 가하였다. 용액을 4시간 동안 가열 환류하였다. 혼합물을 농축시키고, DCM 이어서 38:1:1 디클로로메탄:에틸 아세테이트:메탄올, 그 다음 36:3:1, 그 다음 17:2:1의 기울기를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 목적 생성물을 오일 상태로 얻었다 (12 mg, 0.026 mmol, 27% 수율). MS (ESI(+)) m/e 468.24 (M+H)+.
실시예 21
사이클로파민의 유도체의 제조
Figure 112007024102662-pct00103
파트 A
Figure 112007024102662-pct00104
18 (100 mg, 0.24 mmol, 1 eq) 및 알데히드 42 (42 mg, 0.35 mmol, 1.5 eq)의 CH2Cl2 (2.5 mL) 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (100 mg, 0.47 mmol, 2.0 eq)를 한번에 첨가하였다. 용액을 23℃에서 12시간 동안 교반시켰을 때 LCMS는 50%만 전환된 것을 보여주었다. 혼합물에 추가 당량의 알데히드 36 (26 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (48 mg, 0.24 mmol, 1.0 eq)를 첨가하고, 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 1:1 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 1:2 및 1:4의 기울기를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 약간의 알데히드와 함께 용리되는 목적 생성물을 분리하였다. 그 다음, 물질을 프렙 HPLC로 정제하였다. 목적 분획을 냉동시키고 동결 건조하여 백색 분말을 얻었다 (53 mg, 0.10 mmol, 43% 수율). MS (ESI(+)) m/e 526.66 (M+H)+.
실시예 22
사이클로파민의 유도체의 제조:
Figure 112007024102662-pct00105
파트 A
Figure 112007024102662-pct00106
18 (15 mg, 0.04 mmol, 1 eq) 및 알데히드 44 (6.9 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq)의 CH2Cl2 (0.6 mL) 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (15 mg, 0.07 mmol, 2.0 eq)를 한번에 첨가하였다. 용액을 23℃에서 12시간 동안 교반켰을 때 LCMS는 50%만 전환된 것을 보여주었다. 혼합물에 추가 당량의 알데히드 44 (6.9 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (7.5 mg, 0.04 mmol, 1.0 eq)를 첨가하고, 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시키고, 1:1 헥산:에틸 아세테이트 이어서, 1:2 및 1:4의 기울기를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 오일 상태로 분리하였다 (12 mg, 0.19 mmol, 54% 수율). MS (ESI(+)) m/e 635.43 (M+H)+.
실시예 23
사이클로파민의 유도체의 제조
Figure 112007024102662-pct00107
파트 A
Figure 112007024102662-pct00108
DMF (0.5 mL) 내의 18 (12 mg, 0.03 mmol, 1 eq) 및 탄산칼륨 (40 mg, 0.28 mmol, 10 eq)의 혼합물에 2-(디메틸아미노)에틸 클로라이드 염화수소 46 (20 mg, 0.14 mmol, 5.0 eq)를 첨가하였다. 용액을 23℃에서 2시간 동안 교반하였으나, 반응이 일어나지 않았다. 그 다음, 용액을 65℃에서 12시간 동안 가열하고, 물 (2 mL)로 반응을 중단시킨 다음, 디에틸 에테르로 추출하였다 (2 x 10 mL). 모아진 유기 용액을 브라인으로 세정하고, MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 농축시키고, 프렙 HPLC로 정제하였다. 목적 분획을 냉동시키고 동결 건조하여 백색 분말을 얻었다 (17, 1.8 mg, 0.004 mmol, 13% 수율). MS (ESI(+)) m/e 495.71 (M+H)+.
실시예 24
사이클로파민의 유도체의 제조:
Figure 112007024102662-pct00109
파트 A
Figure 112007024102662-pct00110
18 (100 mg, 0.24 mmol, 1 eq) 및 클로로아세트아미드 48 (250 mg, 1.2 mmol, 5.0 eq)의 CH2Cl2 (1.0 mL) 용액에 트리에틸아민 (160 ㎕, 1.2 mmol, 5.0 eq)를 첨가하였다. 용액을 가열 환류하고, 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 4:1 헥산:에틸 아세테이트, 이어서 2:1, 1:1 및 1:2의 기울기를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 지점(spots) 2개의 혼합물로서 목적 생성물을 얻었다. 동일한 칼럼 조건으로 반복하여 목적 생성물을을 오일 상태로 분리하였다 (17 mg, 0.14 mmol, 12% 수율).
실시예 25
사이클로파민의 유도체의 제조:
Figure 112010052902058-pct00111

Figure 112010052902058-pct00149
화합물 18 (103 mg, 0.24 mmol, 1 equiv)을 DCM (3.0 mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 mCPBA (77% wt, 54 mg, 0.24 mmol, 1.0 equiv)를 가한 다음, 용액을 12시간에 걸쳐 22℃까지 되도록 하였다. 반응물이 50% 전환되었다 (LCMS). 용액을 탄산수소나트륨으로 급냉시키고, DCM으로 추출하였다. 모아진 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과 및 농축하였다. 그 다음, 물질을 95:2.5:2.5, 그 다음 92.5:5.0:2.5, 그 다음 85:10:5의 DCM:EtOAc:MeOH의 기울기를 이용하여 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 소량의 다른 물질과 함께 용리되는 목적 생성물을 분리하였다. 모아진 분획을 농축시키고, 프렙 HPLC로 정제하여, 3.4 mg의 목적 생성물을 얻었다. MS (ESI(+)) m/e 440.63 (M+H)+.
실시예 26
사이클로파민 유사체를 사용하는 세포 배양에서 헤지호그 경로의 억제
다음과 같은 분석법을 이용하여 헤지호그 경로 특이적(specific) 암 세포 치사 효과를 확인할 수 있다. C3H10T1/2 세포는 소닉 헤지호그 펩티드 (Shh-N)와 접촉하는 경우 골모세포로 분화한다. 분화시에 이들 골모세포는 효소 분석법 (Nakamura 외, 1997 BBRC 237: 465)으로 측정될 수 있는 알칼리(alkaline) 포스파타아제 (AP)를 높은 수준으로 생성시킨다. 따라서, C3H10T1/2가 골모세포로 분화하는 것(Shh 의존성 사안)을 억제하는 화합물은 AP 생성 감소에 의하여 확인될 수 있다 (van der Horst 외, 2003 뼈 33: 899).　자세한 분석법을 이하에 설명한다. 분화 분석법의 대략적인 결과 (억제에 대한 EC50)는 이하의 표 1에 제시되어 있다.
분석 프로토콜
세포 배양
마우스 태아 중배엽 섬유모세포 C3H10T1/2 세포 (ATCC로부터 얻음)를, 10% 열 불활성화 FBS (Hyclone), 50 단위/ml 페니실린 and 50ug/ml 스트렙토마이신 (Gibco/Invitrogen)으로 보강된 Basal MEM 배지(Gibco/Invitrogen) 내에서 37C에서 공기 분위기 하에서 5% CO2로 배양하였다.
알칼리 포스파타아제 분석법
C3H10T1/2 세포를 96 웰에 8x103 세포/웰의 밀도로 평판화하였다. 세포가 성장하여 합류(confluence)하였다(72시간). 소닉 헤지호그 (250ng/ml), (R&D Systems) 및/또는 화합물 치료 후에 세포를 110ul의 용해 완충액 (50mM Tris pH 7.4, 0.1% TritonX100)에 용해시키고, 플레이트를 초음파 처리하고, 용해물을 0.2um PVDF 플레이트 (Corning)을 통과시켜 실 모양으로 가공하였다. 1mg/ml p-니트로페닐 포스페이트를 함유하는 알칼리 완충액 (Sigma) 내에서 40 ul의 용해물의 AP 활성을 분석하였다. 37C에서 30분 동안 배양한 후에 405 nm에서 Envision 플레이트 판독기로 플레이트를 판독하였다. Pierce의 BCA 단백질 분석 키트로 생산자의 지시 사항에 따라 총 단백질을 정량하였다. AP 활성을 총 단백질에 대하여 표준화(normalize)하였다. "A"는 IC50이 200 nM 미만인 것을 나타내고, "B"는 IC50이 200-500 nM인 것을 나타내며, "C"는 IC50이 > 500 nM인 것을 나타낸다는 것을 주목하라.
억제에 대한 대략적인 EC 50
화합물 분화 분석 EC 50
1
4
11
17
18
19
20
21
24
27
28
29
30
31
33
35
37
39
41
43
45
47		 C
A
C
A
A
B
C
A
B
C
C
A
A
A
A
A
C
C
A
B
B
B
프렙 초임계 유체 크로마토그래피 ( SFC ) 정제 방법
본 발명의 화합물을 정제하기 위한 프렙 초임계 유체 크로마토그래피법을 설명한다.
사용된 하드웨어:
SFC: Berger PrepSFC 시스템
자외선 검출기: Knauer Model K-2501
칼럼: Berger 5 마이크론 실리카, 20 mm에서 250 mm까지
SFC 조건:
이동상: CO2 - 95%; 메탄올 - 5%
유속: 50.00 mL/분
칼럼 온도: 35 C
초임계 CO2 내의 5% 메탄올에서 40분 동안 Isocratic
주입 부피: 1000 uL
시료 농도를 보통 5.0 mg/mL로 한다.
시료 제조: 시료를 20% DCM/80% 메탄올에 용해시킨다.
생성물을 25 내지 40분 사이에 용리시킨다.
자외선 검출기 변수
파장 = 210 nm; 및 분해능 = 1.0 nm
실시예 28
액체 크로마토그래피 질량 분석(LCMS)법
본 발명의 화합물에 대한 액체 크로마토그래피 질량 분석법을 설명한다.
[A] 주입 방법 보고서
Figure 112007024102662-pct00112
Figure 112007024102662-pct00113
[B] 실험 보고서
Figure 112007024102662-pct00114
[C] ZQ 조정 변수
Figure 112007024102662-pct00115
참조에 의한 편입
본원에 인용된 모든 미국 특허 및 공개된 미국 특허 출원은 참조로서 편입된다.
등가물
본 발명 분야의 숙련자는 통상적인 것을 넘지 않는 실험 절차를 이용하여 본원에 설명된 본 발명의 특정 구체예에 대한 다수의 등가물을 인식하거나 또는 얻을 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 이하의 청구범위에 의하여 포함된다.

Claims (69)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염:
    [화학식 1]
    Figure 112013007199240-pct00116
    식 중에서, 각 R1과 R8은 독립적으로 H 또는 하이드록실이고,
    각 R2 및 R9는 독립적으로 H 또는 하이드록실이고,
    R5는 H이고,
    각 R3, R4, R6, R7, R13 및 R14는 독립적으로 H이거나,
    또는 R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께, 서로 연결되어 -(C=O)-를 형성하거나; 또는
    R4와 R5가 서로 연결되어 이중 결합을 형성하거나; 또는
    R5와 R6은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하고;
    R10와 R11은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하거나 또는 하기 화학식 1b로 표시되는 기를 형성하고,
    Figure 112013007199240-pct00117
    식 중에서, Z는 C(R23)(R23)이며,
    R12는 H, 알킬, 하이드록실, 아르알킬, 할로알킬, 알콕실, -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-O]qR21, 또는 -[(W)-N(R21)]qR21이고,
    여기서 W는 독립적으로 이가의 알킬 또는 아르알킬 라디칼이고, q는 1, 2, 3, 또는 4이며,
    각 R15, R16 및 R17은 독립적으로 H이고,
    각 R18 및 R19는 H이고,
    각 R21은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 또는 아르알킬이고,
    각 R23은 H이고,
    여기서, 각각의 경우 알킬은 C1-C10 직쇄 알킬이고, 각각의 경우 아릴은 페닐이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, R1은 하이드록실이고, 또는 R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -C(O)-를 형성하는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R4와 R5는 서로 연결되어 이중 결합을 형성하는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -C(O)-를 형성하는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1은 하이드록실이고, R2는　H인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R5와 R6은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R10과 R11은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R5와 R6은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하고, R10과 R11은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하는 것인 화합물.
  10. 제5항에 있어서, R10과 R11은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하는 것인 화합물.
  11. 제6항에 있어서, R10과 R11은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R8과 R9가 수소인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R12는 H, 알킬, 아르알킬, 할로알킬, 하이드록실, 또는 알콕실인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R12는 -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, 또는 -[(W)-O]qR21 인 화합물.
  15. 제5항에 있어서, R12는 H인 화합물.
  16. 제6항에 있어서, R12는 H인 화합물.
  17. 하기 화학식의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염:
    Figure 112013007199240-pct00122
    또는
    Figure 112013007199240-pct00123
    식 중에서,
    R12는 H, 알킬, 하이드록실, 아르알킬, 할로알킬, 알콕실, -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-O]qR21, 또는 -[(W)-N(R21)]qR21이고,
    각 W는 독립적으로 이가의 알킬 또는 아르알킬 라디칼이고,
    q는 1, 2, 3, 또는 4이고,
    각 R21은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 또는 아르알킬이고,
    여기서, 각각의 경우에 알킬은 C1-C10 직쇄 알킬이고, 각각의 경우 아릴은 페닐이다.
  18. 하기의 것들로 구성된 군에서 선택되는 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염:
    Figure 112014074152615-pct00151
    Figure 112014074152615-pct00162
    Figure 112014074152615-pct00153
    Figure 112014074152615-pct00154
  19. 제1항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염.
    Figure 112013007199240-pct00129
    또는
    Figure 112013007199240-pct00130
  20. 하기 화학식 2의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이들의 염:
    Figure 112013007199240-pct00131
    식 중에서, 각 R1과 R8은 독립적으로 H이고,
    각 R2 및 R9는 독립적으로 H 또는 하이드록실이고,
    R5는 H이고,
    각 R3, R4, R6, R7, R13 및 R14는 독립적으로 H이고; 또는,
    R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 서로 연결되어 -(C=O)-를 형성하거나, 또는
    R4와 R5가 서로 연결되어 이중 결합을 형성하고, 또는
    R5와 R6은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하고;
    R10와 R11은 서로 연결되어 하기 화학식 1b로 표시되는 기를 형성하고,
    Figure 112013007199240-pct00132
    여기서 Z는 C(R23)(R23)이며,
    R12는 H, 알킬, 하이드록실, 아르알킬, 할로알킬, 알콕실, -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-O]qR21, 또는 -[(W)-N(R21)]qR21 이고,
    여기서 각 W는 독립적으로 이가의 알킬 또는 아르알킬 라디칼이고, q는 1, 2, 3 또는 4이며,
    각 R15, R16 및 R17은 독립적으로 H이고,
    각 R21은 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고,
    각 R23은 독립적으로 H이고,
    여기서, 각각의 경우 알킬은 C1-C10 직쇄 알킬이고, 각각의 경우 아릴은 페닐이다.
  21. 삭제
  22. 제20항에 있어서, R1은 하이드록실이거나, 또는 R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -C(O)-를 형성하는 것인 화합물.
  23. 제20항에 있어서, R4와 R5는 서로 연결되어 이중 결합을 형성하는 것인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R1과 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -C(O)-를 형성하는 것인 화합물.
  25. 제20항에 있어서, R1은 하이드록실이고, R2는 H인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, R5와 R6은 서로 연결되어 이중 결합을 형성하는 것인 화합물.
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 제20항에 있어서, R8과 R9는 수소인 화합물.
  32. 제20항에 있어서, R12는 H인 화합물.
  33. 제20항에 있어서, R12는 H, 알킬, 아르알킬, 할로알킬, 하이드록실 또는 알콕실인 화합물.
  34. 제20항에 있어서, R12는 -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, 또는 -[(W)-O]qR21인 화합물.
  35. 삭제
  36. 하기 화학식의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염:
    Figure 112013007199240-pct00138
    또는
    Figure 112013007199240-pct00139
    식 중에서,
    R12는 H, 알킬, 하이드록실, 아르알킬, 할로알킬, 알콕실, -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-O]qR21, 또는 -[(W)-N(R21)]qR21 이고,
    각 W는 독립적으로 이가의 알킬 또는 아르알킬 라디칼이고,
    q는 1, 2, 3 또는 4이고,
    각 R21은 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 또는 아르알킬이고,
    여기서, 각각의 경우 알킬은 C1-C10 직쇄 알킬이고, 각각의 경우 아릴은 페닐이다.
  37. 하기의 것들로 구성된 군에서 선택되는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염.
    Figure 112013007199240-pct00155
    Figure 112013007199240-pct00156
    Figure 112013007199240-pct00157
    Figure 112013007199240-pct00158
  38. 제20항에 있어서, 하기 화학식을 갖는 것인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 이들의 염.
    Figure 112013007199240-pct00143
    또는
    Figure 112013007199240-pct00144
  39. 삭제
  40. 치료적으로 유효한 양의, 제1항, 제3항 내지 제20항, 제22항 내지 제26항, 제31항 내지 제34항 또는 제36항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 1종 이상을 포함하는 암 치료용 약학 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 암은 머리, 목, 비강, 코곁굴, 코인두, 구강, 입인두, 후두, 후두인두, 침샘, 부신경절종, 췌장, 위, 피부, 식도, 간 및 쓸개계도, 뼈, 장, 결장, 직장, 난소, 전립선, 폐, 유방, 림프계통, 혈액, 골수 중추신경계, 또는 뇌에 위치하는 것인 약학 조성물.
  42. 제40항에 있어서, 상기 암은 기저 세포 암, 췌장암, 전립선암, 육종, 림프종, 백혈병, 위암 (gastric cancer), 식도암, 담도암 ( biliary cancer), 대장암, 다발성 골수종, 소세포 폐암, 신경교종, 유방암, 간세포암 또는 수모세포종 (medulloblastoma)인 것인 약학 조성물.
  43. 제40항에 있어서, 상기 조성물은 방사선 요법 또는 다른 항암 화학 요법제와 병용되는 것인 약학 조성물.
  44. 제40항에 있어서, 상기 조성물은 종양에 대하여 국부적으로 또는 전신적으로 투여하는 것인 약학 조성물.
  45. 제40항에 있어서, 상기 조성물은 고체 또는 액체 투여 형태로 폐, 경구, 정맥내, 설하, 안구, 경피, 직장, 질, 국소, 근육내, 동맥내, 경막내, 피하, 구강(buccal), 또는 비강 (nasal) 투여를 위해 제제화되는 것인 약학 조성물.
  46. 제40항에 있어서, 상기 조성물은 고체 또는 액체 투여 형태로 경구, 정맥내, 또는 국소 투여를 위해 제제화되는 것인 약학 조성물.
  47. 제1항, 제3항 내지 제20항, 제22항 내지 제26항, 제31항 내지 제34항 또는 제36항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물은 세포 발현 스무든드와 접촉함으로써 세포 내에서 헤지호그 경로를 길항하는데 사용되는 것인 화합물.
  48. 제47항에 있어서, 상기 접촉은 생체 외에서 이루어지는 것인 화합물.
  49. 제47항에 있어서, 상기 접촉은 생체 내에서 이루어지는 것인 화합물.
  50. 제47항에 있어서, 상기 세포 발현 스무든드는 유기체의 체내에 존재하는 것인 화합물.
  51. 치료적으로 유효한 양의, 제1항, 제3항 내지 제20항, 제22항 내지 제26항, 제31항 내지 제34항 또는 제36항 내지 제38항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 1종 이상을 포함하는 건선 치료용 약학 조성물.
  52. 제51항에 있어서, 상기 조성물은 고체 또는 액체 투여 형태로 국소 투여를 위해 제제화되는 것인 약학 조성물.
  53. 제40항에 있어서, 상기 암은 기저세포암, 췌장암, 전립성암, 육종, 림프종, 백혈병, 위암 (Gastric Cancer), 식도암, 담관암, 대장암, 다발성 골수종, 소세포 폐암, 신경교종, 유방암, 간세포암, 수모세포종, 부신피질암, 항문암, 재생불량성 빈혈, 담도암, 방광암, 뼈암, 뇌/CNS 종양, 자궁경부암, 비 홉킨스 림프종, 직장암, 자궁내막암, 에윙 (Ewing)족 종양, 안암, 담낭암, 위장 카르시노이드 종양, 위장관 기질 종양, 회태 영양포 (Gestational Trophoblastic) 질병, 호지킨 (Hodgkin) 질병, 카포시 (Kaposi) 육종 신장암, 후두 및 하인두 (Hypopharyngeal)암, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수성(Myeloid) 백혈병, 아동 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 간암, 폐암, 폐 카르시노이드 종양, 비(非)호지킨 림프종, 남성 유방암, 악성 중피종, 다발성 골수종, 골수형성이상 증후군, 비강 및 부비동 (paranasal)암, 비인두 (Nasopharyngeal)암, 신경모세포종, 구강 암, 구인두 (Oropharyngeal)암, 골육종, 난소암, 음경암, 뇌하수체 종양, 망막아세포종, 횡문근육종, 타액선암, 흑색종 피부 암, 비(非)흑색종 피부 암, 위암 (Stomach Cancer), 고환암, 흉선암, 갑상선암, 자궁 육종, 질암, 외음부(vulvar)암, 발데스트롬 (Waldenstrom) 마크로글로불린혈증 및 윌름 종양으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  54. 제40항에 있어서, 상기 암은 급성 림프구성 백혈병, 기저세포암, 담관암, 신경교종, 유방암, 연골육종, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 대장암, 식도암, 위암 (gastric cancer), 위장관 기질 종양, 간세포암, 신장암, 폐암, 수모세포종, 흑색종, 다발성 골수종, 신경외배엽성 종양 (neuroectodermal tumors), 비호지킨 림프종, 골육종, 난소암, 췌장암, 전립성암, 고환암 또는 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  55. 제40항에 있어서, 상기 암은 기저세포암, 췌장암, 전립성암, 골육종, 연골육종, 비호지킨 림프종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 위암 (gastric cancer), 식도암, 담도암, 다발성 골수종, 폐암, 신경교종, 유방암, 간세포암, 난소암, 대장암 또는 수모세포종으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  56. a. 하기의 화학식 2의 제1화합물과:
    Figure 112013106698019-pct00159
    (2)
    (여기서, 각 R1 및 R8 은 독립적으로 H, 하이드록실, -OP(L)(OR20)2, -X-C(L)-R21 또는 -X-C(L)-X-R21이고,
    각 R2 및 R9 는 독립적으로 H 또는 하이드록실이고,
    R5 는 H이고,
    각 R3, R4, R6, R7, R13 및 R14 는 독립적으로 H이고,
    또는 R1 및 R2 는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -(C=O)-를 형성하며,
    R4 및 R5 가 서로 연결되거나 또는 R5 및 R6 가 서로 연결되어 이중결합을 형성하고,
    R10 및 R11 는 서로 연결되어 이중 결합을 형성하고,
    R12는 H, 알킬, 하이드록실, 아르알킬, 할로알킬, 알콕실, -CO2R21,
    -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-O]qR21, 또는 -[(W)-N(R21)]qR21이고,
    여기서 각 W 는 독립적으로 이가의 라디칼 또는 아르알킬 라디킬이고, q 는 1, 2, 3, 또는 4이고,
    각 R15, R16, 및 R17 는 독립적으로 H이고,
    각 R21 은 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고),
    사이클로프로판화 시약을 반응시켜 화학식 2의 제2화합물을 형성하고,
    (여기서, 화학식 2의 제2화합물에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14 R15, R16, 및 R17 는 상기에 정의된 바와 같고, 화학식 2의 제2화합물에서 R10 및 R11 는 서로 연결되어 화학식 1b로 표시되는 기를 형성하고,
    Figure 112013106698019-pct00160
    (여기서, Z 는 C(R23)(R23)이고, 각 R23 는 H이고, )
    b. 화학식 2의 제2화합물과 루이스산 또는 브론스테드산을 반응시켜 화학식 1의 화합물 또는 그 약학적으로 수용가능한 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
    Figure 112013106698019-pct00161
    (1)
    (각 R1 및 R8 는 독립적으로 H, 하이드록실, -OP(L)(OR20)2, -X-C(L)-R21 또는 -X-C(L)-X-R21이고,
    X는 O 또는 NR이고, 여기서 R은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬 또는 아르알킬이며,
    L은 O 또는 S이고,
    R20은 H, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 고리형 알킬, 헤테로고리형 알킬, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이거나, 또는 동일한 치환기 상에 있는 2개의 R20이 서로 연결되어 치환된 4-8원 고리를 형성할 수 있는 것이고,
    각 R2 및 R9 는 독립적으로 H 또는 하이드록실이고,
    R5 는 H이고,
    각 R3, R4, R6, R7, R13 및 R14 는 독립적으로 H이고,
    또는 R1 및 R2 는 이들이 결합되어 이는 탄소 원자와 함께 서로 연결되어 -(C=O)- 를 형성하고,
    R4 및 R5 가 서로 연결되거나 또는
    R5 및 R6 가 서로 연결되어 이중 결합을 형성하고,
    R10 및 R11 가 서로 연결되어 이중 결합을 형성하고,
    R12는 H, 알킬, 하이드록실, 아르알킬, 할로알킬, 알콕실, -CO2R21,
    -[(W)-N(R21)C(O)]qR21, -[(W)-N(R21)SO2]qR21, -[(W)-O]qR21, 또는 -[(W)-N(R21)]qR21이고,
    여기서 각 W 는 독립적으로 이가의 알킬 또는 아르알킬 라디칼이고, q는 1, 2, 3, 또는 4이고,
    각 R15, R16, 및 R17 는 독립적으로 H이고,
    각 R18 및 R19 는 독립적으로 H이고,
    각 R21 는 독립적으로 H, 알킬 또는 아르알킬이고),
    여기서 각각의 경우 알킬는 C1-C10 직쇄 알킬이고, 각각의 경우 아릴은 페닐이다.
  57. 제56항에 있어서, R1 은 하이드록실, -OP(L)(OR20)2, -X-C(L)-R21, 또는 -X-C(L)-X-R21 이고, R2 는 H; 또는 R1 및 R2 는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 연결되어 -C(O)-를 형성하는 것인 방법.
  58. 제56항에 있어서, R4 및 R5 는 서로 연결되어 이중 결합을 형성하는 것인 방법.
  59. 제58항에 있어서, R1 및 R2 는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함게 연결되어 -C(O)-를 형성하는 것인 방법.
  60. 제57항에 있어서, R1 은 하이드록실이고, R2　는 H인 것인 방법.
  61. 제60항에 있어서, R5 및 R6 는 서로 연결되어 이중 결합을 형성하는 것인 방법.
  62. 제57항에 있어서, R1 은 -X-C(L)-X-R21 이고, R2　 는 H인 것인 방법.
  63. 제57항에 있어서, R12 는 -CO2R21 이고, R21 는 아르알킬인 것인 방법.
  64. 제56항에 있어서, R8 및 R9 는 각각 수소인 것인 방법.
  65. 제56항에 있어서, 상기 사이클로프로판화 시약은 1,1-할로알킬금속 착화합물인 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 1,1-할로알킬금속 착화합물은 디요오도메탄 및 Et2Zn로 형성되고, 사이클로프로판화는 디클로로메탄에서 수행되는 것인 방법.
  67. 제56항에 있어서, 상기 루이스산 또는 브론스테드산은 ZnI2, BF3, 메탄설폰산, 디아릴옥시인산 및 HCl로부터 선택되는 것인 방법.
  68. 제56항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물을 위한 상기 화학식 1의 제2화합물 및 화학식 1의 화합물에서, R1 은 보호기 -X-C(L)-X-R21이고, R2 는 H, R5 및 R6 는 서로 연결되어 이중 결합을 형성하고, R12 는 보호기 -CO2-아르알킬이고,
    또한, R1 및 R12 보호기를 제거하여 화학식 1의 제2화합물을 형성하는 단계를 더 포함하며, 여기서 R1 은 하이드록실, R2는 H, R5 및 R6 는 서로 연결되어 이중 결합을 형성하고, R12 는 H인 것인 방법.
  69. 제68항에 있어서, 상기 화학식 1의 제2화합물은 Al(Oi-Pr)3 를 이용하여 산화되어 화학식 1의 제3화합물을 형성하고, 여기서 R1 및 R2 는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 서로 연결되어 -(C=O)-를 형성하고, R4 및 R5 는 서로 연결되어 이중 결합을 형성하고, R12 는 H인 것인 방법.
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