CN102574791A - 环杷明类似物的酶促转氨基反应 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了从酮起始材料合成氨基类似物的方法。

Description

环杷明类似物的酶促转氨基反应
本申请要求提交于2009年8月5日的美国临时专利申请61/231,439的权益，该申请以其全文纳入本文作为参考。
技术背景
环杷明是一种从加州藜芦(Veratrum californicum)中分离的天然产物，其已逐渐被证明是一种可验证癌症中Hedgehog(Hh)途径的有效药理学工具。环杷明直接作用于SMO，抑制数种鼠类胰腺癌、成神经管细胞瘤、***癌、小细胞肺癌和消化道癌模型中的肿瘤生长。然而，环杷明作为癌症治疗物的临床开发却受制于其相对于其它已报道的小分子Hh拮抗剂的低溶解性、酸敏感性以及弱效力。
已对开发相对于环杷明而言具有改善的效力和改善的药物动力学和药剂学特性的新环杷明类似物赋予了相当大的关注(参见例如，美国专利7,230,004和7,407,967，纳入本文作为参考)。基于该成果，发现了作为临床开发候选物的环杷明的七元D环磺胺类似物IPI-926(参见Tremblay等，“Discovery of a Potent andOrally Active Hedgehog Pathway Antagonist(1P1-926)”(“强效口服活性Hedgehog途径拮抗剂(IPI-926)的发现”)，J.Med.Chem.(2009)52：4400-4418，纳入本文作为参考)。临床开发需要大量的IPI-926。此外，可采用与用于产生IPI-926的途径类似的途径来合成其它有希望的氨基类似物。
发明概述
本发明提供了由酮起始材料合成氨基类似物(如IPI-926)的新方法。
例如，在一个方面中，提供了一种由式(I)化合物或其盐制备式(II)化合物或其盐的方法：
Figure BPA00001514652500021
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和X如本文中所定义，
所述方法包括在溶液中使得式(I)化合物或其盐、供氨基分子与胺转氨酶接触以提供式(II)化合物或其盐。
在一些实施方式中，所述方法还包括在所述溶液中加入辅助因子。
在一些实施方式中，所述辅助因子是磷酸吡哆醛(PLP)。
在一些实施方式中，所述辅助因子是辅酶。在一些实施方式中，所述辅酶选自：L-丙氨酸脱氢酶(LADH)、乳酸脱氢酶(LDH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、甲酸脱氢酶(FDH)和葡萄糖脱氢酶(GDH)。
在一些实施方式中，所述方法还包括在所述溶液中加入丙酮酸还原酶混合物。如本文所用，术语“丙酮酸还原酶混合物”是指包含能够介导丙酮酸还原的酶以及一种或多种(例如1、2、3、4、5或6，例如2、3或4，例如2或3)其它试剂(例如酶、辅酶或辅助因子、还原剂以及它们的组合)的组合物。
在多个实施方式中，能介导丙酮酸还原的酶是LDH。
在多个实施方式中，所述组合物包含能使得介导丙酮酸还原的辅酶或辅助因子再生的试剂(例如酶)。在一些实施方式中，所述组合物可包含能再生NADPH的酶。此类酶可包括但不限于：GDH和FDH。
在多个实施方式中，所述组合物包含还原剂。还原剂可包括但不限于：葡萄糖或甲酸盐/酯。
在多个实施方式中，所述组合物包含辅酶或辅助因子。辅酶或辅助因子可包括但不限于：NAD。
在多个实施方式中，所述组合物包含：能使得介导丙酮酸还原的辅酶或辅助因子(如本文中任一处所定义)再生的试剂(例如，酶)；以及一种或多种其它试剂(例如，2或3种其它试剂)。例如，所述组合物可包含：能使得介导丙酮酸还原的辅酶或辅助因子(如本文中任一处所定义)再生的试剂(例如，酶)；以及以下物质中的一种或两种：还原剂和辅酶或辅助因子。
在多个实施方式中，丙酮酸还原酶混合物包含：LDH，能使得介导丙酮酸还原的辅酶或辅助因子(如本文中任一处所定义)再生的试剂(例如，酶)；以及一种或多种其它试剂(例如，2或3种其它试剂)，例如以下物质中的一种或两种：还原剂和辅酶或辅助因子。例如，丙酮酸还原酶混合物可包含：LDH、GDH以及葡萄糖，且还可包含NAD，例如，PRM-102(考迪克斯公司，Codexis)，其包含LDH、GDH、葡萄糖和NAD+。作为另一个例子，丙酮酸还原酶混合物可包含LDH、FDH和甲酸盐/酯，且还可包含NAD。
在一些实施方式中，在本文所述的生产过程中产生丙酮酸时，可将该丙酮酸移除、化学转化为其它产品并任选地进一步移除；或再循环(或其组合)。描述此类操作的方法描述于(例如)Koszelewski，D.等，Trends in Biotechnology 2010，28，324-332，以其全文纳入本文作为参考。
在一些实施方式中，所述酶优先产生式(II)化合物或其盐，其中新形成的氨基基团具有(R)或(S)立体化学。
在一些实施方式中，所述酶为ω-胺转氨基酶、广谱转氨基酶、谷氨酸-丙酮酸转氨基酶或谷氨酸-草酰乙酸转氨基酶。
在一些实施方式中，所述酶为ω-胺转氨基酶。
在一些实施方式中，ω-胺转氨基酶选自下组：ATA-101、ATA-102、ATA-103、ATA-104、ATA-105、ATA-106、ATA-107、ATA-108、ATA-109、ATA-110、ATA-113、ATA-114、ATA-115、ATA-116、ATA-117、ATA-124、来自紫色色杆菌(Chromobacterium violaceum)的ω-胺转氨基酶、来自粪产碱杆菌(Alcaligenesdenitrificans)的ω-胺转氨基酶、来自柠檬节杆菌(Arthrobactercitreus)的ω-胺转氨基酶、来自肺炎克氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)的ω-胺转氨基酶、来自苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)的ω-胺转氨基酶、来自蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)的ω-胺转氨基酶和来自河流弧菌(Vibrio fluvialis)的ω-胺转氨基酶。
在一些实施方式中，所述供氨基分子是胺或其盐。在一些实施方式中，所述胺选自：吡哆胺、甲基苄胺、2-氨基丁烷、丙胺、异丙胺、1，1，1-三氟丙-2-胺、1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-胺、苄胺、2-氨基-1-丁醇、1-氨基-1-苯基乙烷、1-氨基-1-(2-甲氧基-5-氟苯基)乙烷、1-氨基-1--苯基丙烷、1-氨基-1-(4-羟基苯基)丙烷、1-氨基-1-(4-溴苯基)丙烷、1-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷、1-苯基-2-氨基丙烷、1-(3-三氟甲基苯基)-2-氨基丙烷、2-氨丙醇、1-氨基-1-苯基丁烷、1-苯基-2-氨基丁烷、1-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-氨基丁烷、1-苯基-3-氨基丁烷、1-(4-羟基苯基)-3-氨基丁烷、1-氨基-1-(2-萘基)乙烷、顺-2-甲基环戊胺、反-2-甲基环戊胺、顺-3-甲基环戊胺、反-3-甲基环戊胺、顺-2-乙基环戊胺、反-2-乙基环戊胺、顺-3-乙基环戊胺、反-3-乙基环戊胺、顺-2-甲基环己胺、反-2-甲基环己胺、顺-3-甲基环己胺、反-3-甲基环己胺、顺-2-乙基环己胺、反-2-乙基环己胺、顺-3-乙基环己胺、反-3-乙基环己胺、1-氨基四氢萘、2-氨基四氢萘、2-氨基-5-甲氧基四氢萘、1-氨基二氢化茚、2-氨基二氢化茚、2-氨基-1-丙醇、顺-1-氨基-2-茚满醇、反-1-氨基-2-茚满醇、1-氨基-6-羟基氨基茚满、牛磺酸、或其盐。
在一些实施方式中，所述供氨基分子是手性供氨基分子。在一些实施方式中，手性供氨基分子是手性胺或其盐，例如包含至少一个不对称中心的胺。示例性的手性胺包括但不限于：(R)-甲基苄胺、(S)-甲基苄胺、(S)-2-氨基丁烷、(R)-2-氨基丁烷、(S)-1-氨基二氢化茚、(R)-1-氨基二氢化茚、(R)-1，1，1-三氟丙-2-胺、(S)-1，1，1-三氟丙-2-胺、(R)-2-氨基-1-丙醇、(S)-2-氨基-1-丙醇、(1R，2S)-顺-1-氨基-2-茚满醇、(1R，2R)-反-1-氨基-2-茚满醇、1-(R)-氨基-6-羟基氨基茚满、1-(S)-氨基-6-羟基氨基茚满、(R)-2-氨基-1-丁醇、(S)-2-氨基-1-丁醇、(R)-1-氨基-1-苯基乙烷、(S)-1-氨基-1-苯基乙烷、(R)-1-氨基-1-(2-甲氧基-5-氟苯基)乙烷、(S)-1-氨基-1-(2-甲氧基-5-氟苯基)乙烷、(R)-1-氨基-1-苯基丙烷、(S)-1-氨基-1-苯基丙烷、(R)-1-氨基-1-(4-羟基苯基)-丙烷、(S)-1-氨基-1-(4-羟基苯基)-丙烷、(R)-1-氨基-1-(4-溴苯基)丙烷、(S)-1-氨基-1-(4-溴苯基)丙烷、(R)-1-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷、(S)-1-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷、(R)-1-苯基-2-氨基丙烷、(S)-1-苯基-2-氨基丙烷、(R)-1-(3-三氟甲基苯基)-2-氨基丙烷、(S)-1-(3-三氟甲基苯基)-2-氨基丙烷、(R)-1-氨基-1-苯基丁烷、(S)-1-氨基-1-苯基丁烷、(R)-1-苯基-2-氨基丁烷、(S)-1-苯基-2-氨基丁烷、(R)-1-(2，5-二-甲氧基-4-甲基苯基)-2-氨基丁烷、(S)-1-(2，5-二-甲氧基-4-甲基苯基)-2-氨基丁烷、(R)-1-苯基-3-氨基丁烷、(S)-1-苯基-3-氨基丁烷、(R)-1-(4-羟基苯基)-3-氨基丁烷、(S)-1-(4-羟基苯基)-3-氨基丁烷、(R)-1-氨基-1-(2-萘基)乙烷、(S)-1-氨基-1-(2-萘基)乙烷、(R)-1-氨基四氢萘、(S)-1-氨基四氢萘、(R)-2-氨基四氢萘、(S)-2-氨基四氢萘、(R)-2-氨基-5-甲氧基四氢萘、(S)-2-氨基-5-甲氧基四氢萘、(1R，2S)-顺-2-甲基环戊胺、(1S，2R)-顺-2-甲基环戊胺、(1R，2R)-反-2-甲基环戊胺、(1S，2S)-反-2-甲基环戊胺、(1R，3S)-顺-3-甲基环戊胺、(1S，3R)-顺-3-甲基环戊胺、(1R，3R)-反-3-甲基环戊胺、(1S，3S)-反-3-甲基环戊胺、(1R，2S)-顺-2-乙基环戊胺、(1S，2R)-顺-2-乙基环戊胺、(1R，2R)-反-2-乙基环戊胺、(1S，2S)-反-2-乙基环戊胺、(1R，3S)-顺-3-乙基环戊胺、(1S，3R)-顺-3-乙基环戊胺、(1R，3R)-反-3-乙基环戊胺、(1S，3S)-反-3-乙基环戊胺、(1R，2S)-顺-2-甲基环己胺、(1S，2R)-顺-2-甲基环己胺、(1R，2R)-反-2-甲基环己胺、(1S，2S)-反-2-甲基环己胺、(1R，3S)-顺-3-甲基环己胺、(1S，3R)-顺-3-甲基环己胺、(1R，3R)-反-3-甲基环己胺、(1S，3S)-反-3-甲基环己胺、(1R，2S)-顺-2-乙基环己胺、(1S，2R)-顺-2-乙基环己胺、(1R，2R)-反-2-乙基环己胺、(1S，2S)-反-2-乙基环己胺、(1R，3S)-顺-3-乙基环己胺、(1S，3R)-顺-3-乙基环己胺、(1R，3R)-反-3-乙基环己胺、(1S，3S)-反-3-乙基环己胺、或其盐。
在一些实施方式中，所述供氨基分子是氨基酸或其多肽和/或其盐。在一些实施方式中，氨基酸选自：甘氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、苯丙氨酸、2-氨基戊二酸、3-氨基丁酸、γ-氨基丁酸、β-丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、以及其多肽和/或其盐。
在一些实施方式中，所述手性供氨基分子是手性氨基酸或其多肽和/或其盐，例如其中包含至少一个不对称中心。示例性的手性氨基酸包括但不限于：(L)-丙氨酸、(D)-丙氨酸、(L)-天冬氨酸、(D)-天冬氨酸、(L)-苯丙氨酸、(D)-苯丙氨酸、(2S)-2-氨基戊二酸、(L)-天冬酰胺、(D)-天冬酰胺、(L)-半胱氨酸、(D)-半胱氨酸、(L)-谷氨酰胺、(D)-谷氨酰胺、(L)-谷氨酸、(D)-谷氨酸、(L)-脯氨酸、(D)-脯氨酸、(L)-硒代半胱氨酸、(D)-硒代半胱氨酸、(L)-丝氨酸、(D)-丝氨酸、(L)-酪氨酸、(D)-酪氨酸、(L)-精氨酸、(D)-精氨酸、(L)-组氨酸、(D)-组氨酸、(L)-异亮氨酸、(D)-异亮氨酸、(L)-亮氨酸、(D)-亮氨酸、(L)-赖氨酸、(D)-赖氨酸、(L)-甲硫氨酸、(D)-甲硫氨酸、(L)-苏氨酸、(D)-苏氨酸、(L)-色氨酸、(D)-色氨酸、(L)-缬氨酸、(D)-缬氨酸、(L)-鸟氨酸、(D)-鸟氨酸、(3R)-氨基丁酸、(3S)-氨基丁酸、其多肽和/或其盐。
在一些实施方式中，所述溶液是缓冲溶液。在一些实施方式中，缓冲溶液是磷酸钠缓冲溶液。
在一些实施方式中，所述溶液的pH为约5～约9，约5～约8，约6～约8，约7～约8，约7～约7.5，或约7.5～约8。
在一些实施方式中，所述溶液的pH小于约9，小于约8.5，或小于约8。在一些实施方式中，所述溶液的pH约为7。在一些实施方式中，所述溶液的pH约为7.5。在一些实施方式中，所述溶液的pH约为8。
在一些实施方式中，式(I)化合物或其盐和式(II)化合物或其盐选自表1、2、3、4或5中所提供任何化合物组。
在一些实施方式中，所述方法还包括将式(II)化合物或其盐与磺酰化试剂接触以提供式(III)化合物或其盐：
Figure BPA00001514652500071
其中，R23是烷基或芳基。
在一些实施方式中，所述磺酰化试剂选自：苯磺酰氯、苯磺酸酐、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲磺酰氯和甲磺酸酐。在一些实施方式中，所述磺酰化试剂是甲磺酰氯或甲磺酸酐，其中R23为-CH3。
如下所述的发明详述和实施例对其它或替代实施方式进行详细描述。本发明的其它方面、目的和优点通过本说明书和权利要求书将很明确。
定义
下文对特定官能团和化学术语的定义进行更详细的描述。化学元素是根据CAS版本的Handbook of Chemistry and Physics(《化学和物理手册》，第75版，封内页)中的元素周期表，特定官能团通常如该书中所定义。此外，有机化学的通用原理以及特定官能部分和反应性描述于Organic Chemistry(《有机化学》，ThomasSorrell，大学科学书籍出版社(University Science Books)，索萨利托，1999)；Smith和March的March′s Advanced Organic Chemistry(《玛曲氏高级有机化学》第5版，约翰威立国际出版公司，纽约，2001)；Larock的Comprehensive OrganicTransformations(《精编有机转化反应》，VCH出版公司，纽约，1989)；以及Carruthers的Some Modern Methods of Organic Synthesis(《有机合成中的某些现代方法》第3版，剑桥大学出版社，剑桥，1987)，各书纳入本文作为参考。
本发明的某些化合物包含一个或多个不对称中心，由此可以各种同分异构形式存在，例如对映异构体和/或非对映体。本文所提供的化合物可以单独的对映异构体、非对映体或几何异构体的形式存在，或可以立体异构体的混合物的形式存在，其包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。在一些实施方式中，本发明的化合物是光学纯化合物。在一些其它的实施方式中，提供了立体异构体的混合物。
此外，如本文所述的一些化合物可具有一个或多个以顺式或反式存在的双键，或具有E或Z异构体(除非另有说明)。本发明进一步包括作为基本上不含其它异构体的单独异构体，或者作为各种异构体的混合物的化合物，例如E/Z异构体的外消旋混合物或富含一种E/Z异构体的混合物。
术语“富含对映异构体的”、“对映异构纯的”和“非外消旋的”在本文中可互换使用，均是指其中一种对映异构体的重量百分比大于对照外消旋混合物中该对映异构体的量的组合物(例如，大于1∶1的重量比)。例如，(S)-对映异构体的富含对映异构体的制剂是指相对于(R)-对映异构体而言，具有多于50重量％/更优选至少75重量％、更优选至少80重量％的(S)-对映异构体的化合物的制剂。在一些实施方式中，对于“基本上富含对映异构体的”、“基本上对映异构纯的”或“基本上非外消旋的”制剂，所述富含可远大于80重量％，这些术语是指相对于另一种对映异构体而言，具有至少85重量％、更优选至少90重量％、更优选至少95重量％的一种对映异构体的组成的制剂。可采用本领域普通技术人员已知的方法从混合物中分离对映异构体，这些方法包括：手性高压液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或通过不对称合成制备优选的对映异构体。参见例如，Jacques等的Enantiomers，Racemates and Resolutions(《对映异构体、外消旋化合物和拆分》，威利国际出版公司(Wiley lnterscience)，纽约，1981)；Wilen，S.H.等，Tetrahedron33：2725(1977)；Eliel，E.L.的Stereochemistry of Carbon Compounds(《含碳化合物的立体化学》，麦格罗·希尔国际出版公司(McGraw-Hill)，NY，1962)；以及Wilen，S.H.的Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions(《拆分剂和光学拆分表》第268页，E.L.Eliel编，圣母大学出版社(Univ.ofNotre Dame Press)，圣母，IN 1972)，其各自纳入本文作为参考。
除非另有说明，碳原子可任选被一个或多个取代基所取代。取代基的数目通常受限于该碳原子上可用的化合价数，且可通过替换未取代的基团上可用的一个或多个氢原子被取代。合适的取代基是本领域中已知的，包括但不限于：烷基、烯基、炔基、烃氧基、烃氧基、烃硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、卤素、叠氮基、羟基、巯基(thio)、氨基、硝基、氰基、亚氨基(imido)、酰胺基(amido)、羧酸、醛、羰基、酯、甲硅烷基、卤代烷基、卤代烃氧基(例如全氟烃氧基，如-OCF3)、＝O、＝S等。
当列出数值范围时，其包含该范围中的各数值和子范围。例如，包含1-6个碳原子的烷基基团(C1-6烷基)包括：C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C1-5、C2-5、C3-5、C4-5、C1-4、C2-4、C3-4、C1-3、C2-3和C1-2烷基。
如本文所用，术语“烷基”是指包含1至30个碳原子的饱和、直链或支链烃基。在一些实施方式中，烷基基团包含1-20个碳原子。除非另有说明，烷基基团可任选被一个或多个取代基取代。在一些实施方式中，烷基基团包含1-10个碳原子。在一些实施方式中，烷基基团包含1-6个碳原子。在一些实施方式中，烷基基团包含1-5个碳原子。在一些实施方式中，烷基基团包含1-4个碳原子。在一些实施方式中，烷基基团包含1-3个碳原子。在一些实施方式中，烷基基团包含1-2个碳原子。在一些实施方式中，烷基基团包含1个碳原子。烷基基团的例子包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、仲戊基、异戊基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、正癸基、正十一烷基、十二烷基等。
如本文所用，术语“烯基”是指通过去除单个氢原子而具有至少一个碳碳双键的、包含2-30个碳原子的直链或支链烃基。除非另有说明，烯基基团可任选被一个或多个取代基所取代。在一些实施方式中，烯基基团包含2-20个碳原子。在一些实施方式中，烯基基团包含2-10个碳原子。在一些实施方式中，烯基基团包含2-6个碳原子。在一些实施方式中，烯基基团包含2-5个碳原子。在一些实施方式中，烯基基团包含2-4个碳原子。在一个实施方式中，烯基基团包含2-3个碳原子。在一些实施方式中，烯基基团包含2个碳原子。烯基基团包括例如：乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。
如本文所用，术语“炔基”是指通过去除单个氢原子而具有至少一个碳碳三键的、包含2-30个碳原子的直链或支链烃基。除非另有说明，炔基基团可任选被一个或多个取代基所取代。在一些实施方式中，炔基基团包含2-20个碳原子。在一些实施方式中，炔基基团包含2-10个碳原子。在一些实施方式中，炔基基团包含2-6个碳原子。在一些实施方式中，炔基基团包含2-5个碳原子。在一些实施方式中，炔基基团包含2-4个碳原子。在一些实施方式中，炔基基团包含2-3个碳原子。在一些实施方式中，炔基基团包含2个碳原子。代表性的炔基基团包括但不限于：乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
术语“环烷基”(单独使用或用作较大部分的一部分)是指具有3-15个环碳原子的饱和单环或双环烃环***。除非另有说明，环烷基基团可任选被一个或多个取代基所取代。在一些实施方式中，环烷基基团包含3-10个环碳原子。在一些实施方式中，环烷基基团3-9个环碳原子。在一些实施方式中，环烷基基团3-8个环碳原子。在一些实施方式中，环烷基基团3-7个环碳原子。在一些实施方式中，环烷基基团3-6个环碳原子。在一些实施方式中，环烷基基团3-5个环碳原子。环烷基基团包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“环烷基”还可包括与一个或多个芳环或杂芳环(例如十氢萘基或四氢萘基)稠合的饱和烃环***，其中连接点位于饱和烃环上。
术语“芳基”(单独使用或用作较大部分的一部分，例如用于“芳烷基”中)是指总共具有6-10个碳环原子的芳香性单环或双环烃环***。除非另有说明，芳基基团可任选被一个或多个取代基所取代。在本发明的一些实施方式中，“芳基”是指芳香环***，其包括但不限于：苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可带有一个或多个取代基。如本文所用，术语“芳基”的范围中还包括其中的芳环与一个或多个非芳香环稠合的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基或四氢萘基，其中连接点位于芳环上。
如本文所用，术语“芳烷基”是指被本文所定义的芳基取代的本文所定义的烷基，其中连接点在烷基上。
术语“杂原子”是指硼、磷、硒、氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性(abasic)氮的任何季化形式(quaternized form)。
术语“杂芳基”(单独使用或作为较大部分的一部分，例如“杂芳烷基”)是指具有5-10个环原子的芳香性单环或双环烃环***，其中环原子除了碳原子以外还包含1-5个杂原子。除非另有说明，杂芳基基团可任选被一个或多个取代基所取代。当用于表示杂芳基基团的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。杂芳基基团包括但不限于：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、中氮茚基、嘌呤基、1，5-二氮杂萘基和蝶啶基。如本文所用，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中的杂芳环与一个或多个芳基、环烷基或杂环烷基环稠合的基团，其中连接点在杂芳环上。非限制性的例子包括：吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。
术语“杂芳烷基”是指被杂芳基(如本文所定义)取代的烷基(如本文所定义)，其中连接点在烷基基团上。
如本文所用，术语“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和或部分不饱和的稳定的非芳香性5-7元单环烃或稳定的非芳香性7-10元双环烃，其除了碳原子以外还具有一个或多个杂原子。除非另有说明，杂环烷基或杂环基基团可任选被一个或多个取代基所取代。当用于表示杂环烷基基团中的环原子时，术语“氮”包括取代的氮。杂环烷基的连接点可位于其任何杂原子或碳环原子处，其可构成稳定的结构。杂环烷基基团的例子包括但不限于：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、吡咯酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂
Figure BPA00001514652500111
基(diazepinyl)，氧氮杂
Figure BPA00001514652500112
基(oxazepinyl)、硫氮杂
Figure BPA00001514652500113
基(thiazepinyl)、吗啉基和奎宁环基。“杂环烷基”还包括其中的杂环烷基环与一个或多个芳基、杂芳基或环烷基的环稠合的基团，例如二氢吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中原子团或连接点在杂环烷基环上。
如本文所用，术语“不饱和的”是指具有一个或多个双键或三键的部分。
如本文所用，术语“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”包括具有多个不饱和位点的环，但不包括芳香基团(如本文中所定义)，例如芳基或杂芳基部分。
如本文所用，术语“双游离基”是指如本文中所定义的烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基基团，其中除去了两个氢原子以形成二价部分。双游离基通常以词头“亚”开头。例如，烷基双游离基被称为亚烷基(例如：
Figure BPA00001514652500121
以及-(CR′2)x-，其中R′是氢或其它取代基，x为1、2、3、4、5或6)；烯基双游离基被称为“亚烯基”；炔基双游离基被称为“亚炔基”；芳基和芳烷基双游离基分别被称为“亚芳基”和“亚芳烷基”(例如：
Figure BPA00001514652500122
)；杂芳基和杂芳烷基双游离基分别为称为“亚杂芳基”和“亚杂芳烷基”(例如：
Figure BPA00001514652500123
)；环烷基双游离基被称为“亚环烷基”；杂环烷基双游离基被称为“亚杂环烷基”；等等。
如本文所用，术语“卤代”和“卤素”是指选自氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)和碘(碘代，-I)的原子。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指如本文所定义的烷基基团，其中所述烷基基团的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子所取代。在一些实施方式中，卤代烷基基团是全卤代烷基基团，即该烷基基团的所有氢原子均被卤素替换(例如，全氟烷基基团-CF3)。
如本文所用，术语“叠氮基”是指-N3基团。
如本文所用，术语“氰基”是指-CN基团。
如本文所用，术语“硝基”是指-NO2基团。
如本文所用，术语“羟基”或“羟”是指-OH基团。
如本文所用，术语“巯基”或“巯”是指-SH基团。
如本文所用，术语“羧酸”是指-CO2H基团。
如本文所用，术语“醛”是指-CHO基团。
如本文所用，术语“烃氧基(alkyloxy)”是指-OR′基团，其中R′是如本文所定义的烷基、烯基或炔基。
如本文所用，术语“芳氧基”是指-OR′基团，其中各R′为如本文所定义的芳基或杂芳基基团。
如本文所用，术语“烃硫基(alkylthio)”或“烃基硫代氧基(alkylthiooxy)”是指-SR′基团，其中各R′各自独立地为碳部分，例如如本文所定义的烷基、烯基或炔基。
如本文所用，术语“芳硫基”是指-SR′基团，其中各R′是如本文所定义的芳基或杂芳基基团。
如本文所用，术语“氨基”是指-NR′2基团，其中各R′独立地为氢、碳部分，例如如本文所定义的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基基团，或两个R′基团和与它们连接的氮原子共同形成5-8元环。
如本文所用，术语“羰基”是指-C(＝O)R′基团，其中各R′独立地为碳部分，例如如本文所定义的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基基团。
如本文所用，术语“酯”是指-C(O)OR′或-OC(＝O)R′基团，其中各R′独立地为碳部分，例如如本文所定义的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基基团。
如本文所用，术语“酰胺”或“酰胺基”是指-C(＝O)N(R′)2或-NR′C(＝O)R′基团，其中各R′独立地为氢或碳部分，例如如本文所定义的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基基团，或两个R′基团和与它们连接的氮原子共同形成5-8元环。
如本文所用，术语“亚胺”或“亚胺基”是指-C(＝NR′)N(R′)2或-NR′C(＝NR′)R′，其中各R′独立地为氢或碳部分，例如如本文所定义的烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基基团，或两个R′基团和与它们连接的氮原子共同形成5-8元环。
如本文所用，“甲硅烷基”是指-Si(R′)3基团，其中R′为碳部分，例如烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基基团。
术语“盐”是指本发明化合物的无机或有机酸加成盐。代表性的盐的非限制性的例子包括：衍生自合适的无机和有机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)的盐，或与有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐，或通过本领域中采用的其它方法(例如离子交换)获得的盐。其它酸加成盐包括：已二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴莫酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等(参见例如，Berge等(1977)，“Pharmaceutical Salts”(《药用盐》)，J.Pharm.Sci.66：1-19，纳入本文作为参考).
附图概述
图1显示了根据Tremblay等在“Discovery of a Potent and Orally ActiveHedgehog Pathway Antagonist(IPI-926)”(“强效口服活性Hedgehog途径拮抗剂(IPI-926)的发现”，J.Med.Chem.(2009)52：4400-4418)中所描述的方法，由酮起始材料通过6个步骤化学合成IPI-926的过程。本发明的转氨基反应方法缩短了该途径中的至少三个步骤。
图2显示了两类酶促转氨基反应。图2a显示了由L-丙氨酸脱氢酶(LADH)/甲酸脱氢酶(FDH)促进的转氨基反应。图2b显示了由乳酸脱氢酶(LDH)/葡萄糖脱氢酶(GDH)促进的转氨基反应。
发明详述
提供了由式(I)化合物或其盐制备式(II)化合物或其盐的方法：
Figure BPA00001514652500141
Figure BPA00001514652500151
其中：
R1为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代烷基、-OR16、-C(O)R16、-CO2R16、-SO2R16、-C(O)N(R17)(R17)、-[C(R16)2]q-R16、-[(W)-N(R17)C(O)]qR16、-[(W)-C(O)]qR16、-[(W-C(O)O]qR16、-[(W)-OC(O)]qR16、-[(W)-SO2]qR16、-[(W)-N(R17)SO2]qR16、-[(W)-C(O)N(R17)]qR17、-[(W)-O]qR16、-[(W)-N(R17)]qR16或-[(W)-S]qR16；其中，W为双游离基，q为1、2、3、4、5或6；
各R2和R3独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代烷基、卤素、-OR16、-OR16、-N(R17)2或-SR16，
或者R2和R3共同形成双键或形成
Figure BPA00001514652500152
基团，其中Z为NR17、O或C(R18)2；
R4独立地为H、卤素、-OR16、-N(R17)2或-SR16；
各R5和R6独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-OR16、-N(R17)2或-SR16；
或R5和R6和与它们连接的碳一起形成C＝O、C＝S、C＝N-OR17、C＝N-R17、C＝N-N(R17)2或形成任选取代的3-8元环；
各R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-OR16、-N(R17)2或-SR16；
或者R10和R11一起或R11和R12一起形成双键或形成
Figure BPA00001514652500161
基团，其中Z为NR17、O或C(R18)2；
各R14和R15独立地为H、卤素、-OR16、-N(R17)2或-SR16；
或者R14和R15和与它们连接的碳一起形成C＝O或C＝S；
X为键或-C(R19)2-基团；其中各R19独立地为H、烷基、芳烷基、卤素、-CN、-OR16或-N(R17)2；
R16为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[C(R20)2]p-R21，其中p为0-6；或者在同一取代基上存在的任何两个R16一起形成任选取代的4-8元环；
R17为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-8O2R20、-C(＝O)N(R20)2或-[C(R20)2]p-R21，其中p为0-6；或者在同一取代基上存在的任何两个R17一起形成任选取代的4-8元环；
R18为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-CN、-OR20、-OSi(R20)3、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-SO2R20或-C(＝O)N(R20)2；
R20为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或者在同一取代基上存在的任何两个R20一起形成任选取代的4-8元环；
R21为-OR22、-N(R22)C(＝O)R22、-N(R22)C(＝O)OR22、-N(R22)SO2(R22)、-C(＝O)R22N(R22)2、-OC(＝O)R22N(R22)(R22)、-SO2N(R22)(R22)、-N(R22)(R22)、-C(＝O)OR22、-C(＝O)N(OH)(R22)、-OS(O)2OR22、-S(O)2OR22、-OP(＝O)(OR22)(OR22)、-N(R22)P(O)(OR22)(OR22)或-P(＝O)(OR22)(OR22)，以及
R22为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基；或者在同一取代基上存在的任何两个R22一起形成任选取代的4-8元环；
所述方法包括在溶液中使得式(I)化合物或其盐、供氨基分子和胺转氨基酶接触以提供式(II)化合物或其盐。
在一些实施方式中，R1为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代烷基、-OR16、-C(O)R16、-CO2R16、-SO2R16、-C(O)N(R17)(R17)或-[C(R16)2]q-R16。在一些实施方式中，R1为H、芳烷基、-C(O)R16、-CO2R16、-SO2R16或-C(O)N(R17)(R17)。在一些实施方式中，R1为H、芳烷基或-CO2R16。
在一些实施方式中，R1为H。
在一些实施方式中，R1为芳烷基。
在一些实施方式中，R1为-CO2R16。在一些实施方式中，R1为-CO2R16，且R16为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。在一些实施方式中，R1为-Boc基团(例如，其中R1为-CO2R16，且R16为叔丁基)。在一些实施方式中，R1为-CBz基团(例如，其中R1为-CO2R16，且R16为苄基)。
在一些实施方式中，R2和R3一起形成双键。
在一些实施方式中，R2和R1形成
Figure BPA00001514652500171
基团，其中Z为-NR17-、-O-或-C(R18)2-。在一些实施方式中，Z为-C(R18)2-。在一些实施方式中，Z为-CH2-。
在一些实施方式中，X为键。例如，在一些实施方式中，当R2和R3一起形成双键，或其中R2和R3形成
Figure BPA00001514652500172
基团，且Z为-NR17-、-O-或-C(R18)2-，则X为键。
在一些实施方式中，X为-C(R19)2-基团。在一些实施方式中，R19为H，例如，其中X为-CH2-。
在一些实施方式中，当R2和R3一起形成双键，则X为-C(R19)2-基团。在一些实施方式中，当R2和R3一起形成双键，则X为-CH2-基团。
在一些实施方式中，R4为H。
在一些实施方式中，各R5和R6独立地为H，或者R5和R6和与它们连接的碳一起形成C＝O。在一些实施方式中，各R5和R6独立地为H。在一些实施方式中，R5和R6和与它们连接的碳一起形成C＝O。
在一些实施方式中，R7和R8各自为H。
在一些实施方式中，R9和R10各自为H。
在一些实施方式中，R11为H。
在一些实施方式中，R12和R13各自为H。
在一些实施方式中，R14和R15各自为H。
在一些实施方式中，各R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15为H。
在一些实施方式中，R9为H，且R10和R11一起形成双键。
在一些实施方式中，R13为H，且R11和R12一起形成双键。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-AA)化合物或其盐，且式(II)化合物为式(II-AA)化合物或其盐：
Figure BPA00001514652500181
其中，R1、R2、R3、R5、R6、R10、R11、R12和X如本文中所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-BB)化合物或其盐，且式(II)化合物为式(II-BB)化合物或其盐：
其中，R1、R2、R3、R5、R6和X如本文中所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物为式(I-CC)化合物或其盐，且式(II)化合物为式(II-CC)化合物或其盐：
Figure BPA00001514652500192
Figure BPA00001514652500201
其中，R1和X如本文中所定义。
示例性的式(I)化合物提供于美国专利号7,230,004、美国专利号7,407,967、美国专利公开号20080293754和美国专利公开号20090012109中，各自以其全文纳入本文作为参考。
在一些实施方式中，式(I)化合物或其盐和式(II)化合物或其盐选自表1、2、3和4中提供的化合物或其盐的组，其中R1如前文和本文中所定义：
Figure BPA00001514652500211
Figure BPA00001514652500222
Figure BPA00001514652500231
Figure BPA00001514652500251
Figure BPA00001514652500261
Figure BPA00001514652500271
Figure BPA00001514652500281
在一些实施方式中，R1为H。
在一些实施方式中，R1为芳烷基。
在一些实施方式中，R1为-CO2R16。在一些实施方式中，R1为-CO2R16，且R16为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。在一些实施方式中，R1为-Boc基团(例如，其中R1为-CO2R16，且R16为叔丁基)。在一些实施方式中，R1为-CBz基团(例如，其中R1为-CO2R16，且R16为苄基)。
在一些实施方式中，所述方法由式(I)化合物或其盐优先产生式(II)化合物或其盐，其中在式(II)化合物中新形成的氨基基团具有(R)或(S)立体化学。
例如，在一些实施方式中，所述方法优先产生式(II)化合物或其盐，其中在式(II)化合物中新形成的氨基基团具有(S)立体化学，例如式(S)-(II)的化合物或其盐：
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和X如本文中所定义。
在一些实施方式中，所述方法优先产生式(II)化合物或其盐，其中在式(II)化合物中新形成的氨基基团具有(R)立体化学，例如式(R)-(II)的化合物或其盐：
Figure BPA00001514652500292
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和X如本文中所定义。
如本文所用，“优先产生”是指所产生的式(II)化合物的一种立体异构体多于另一种立体异构体。在一些实施方式中，所述方法优先产生式(II)化合物或其盐，其中通过HPLC测定，新形成的氨基具有大于40％非对映体过量、大于50％非对映体过量、大于60％非对映体过量、大于70％非对映体过量、大于75％非对映体过量、大于80％非对映体过量、大于85％非对映体过量、大于90％非对映体过量、大于95％非对映体过量、大于98％非对映体过量、大于99％非对映体过量的(R)或(S)立体化学。
在一个优选的实施方式中，所述方法优先产生式(II)化合物或其盐，其中在式(II)化合物中新形成的氨基基团具有(R)立体化学。
例如，在一些实施方式中，式(I)化合物是式(I-AA)化合物或其盐，且式(II)化合物是式(R)-(II-AA)化合物或其盐：
Figure BPA00001514652500301
其中，R1、R2、R3、R5、R6、R10、R11、R12和X如本文中所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物是式(I-BB)化合物或其盐，且式(II)化合物是式(R)-(II-BB)化合物或其盐：
Figure BPA00001514652500311
其中，R1、R2、R3、R5、R6和X如本文中所定义。
在一些实施方式中，式(I)化合物是式(I-CC)化合物或其盐，且式(II)化合物是式(R)-(II-CC)化合物或其盐：
其中，R1和X如本文中所定义。
在另一个优选的实施方式中，式(I)和式(II)化合物选自表1中所提供的化合物或其盐的组。
在一些优选的实施方式中，所述方法优先产生表1的式(II)化合物或其盐，其中新形成的氨基基团具有(R)立体化学。
例如，在一些实施方式中，式(I)和式(II)化合物选自表5中所提供的化合物或其盐的组，其中式(II)化合物中新形成的氨基基团具有(R)立体化学：
Figure BPA00001514652500331
Figure BPA00001514652500341
在一些实施方式中，式(I)化合物是式(I-a)化合物或其盐，式(II)化合物是式(R)-(II-a)化合物或其盐：
Figure BPA00001514652500342
Figure BPA00001514652500351
其中，R1如本文中所定义。
在一些实施方式中，R1为H。
在一些实施方式中，R1为芳烷基。
在一些实施方式中，R1为-CO2R16。在一些实施方式中，R1为-CO2R16，且R16为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。在一些实施方式中，R1为-Boc基团(例如，其中R1为-CO2R16，且R16为叔丁基)。在一些实施方式中，R1为-CBz基团(例如，其中R1为-CO2R16，且R16为苄基)。
掩蔽的酮
在一些实施方式中，式(I)化合物是掩蔽的酮。在上下文中，“掩蔽的酮”是指含有在原位转化(例如通过水解)为酮的官能团的化学修饰的式(I)化合物或其盐。
示例性的掩蔽的酮包括但不限于：缩醛胺和半缩醛胺(参见例如，Vogel等，J.Org.Chem.(2004)69：4487-4491；Reeder和Meyers，Tetrahedron Letters(1999)40：3115-3118，各自纳入本文作为参考)、缩醛和半缩醛(参见例如，Boyce等，Bioorg.Med.Chem.Lett.(2008)18：5771-5773，纳入本文作为参考)、水合物(参见例如，Silverman等，J.Med.Chem.(1987)31：1566-1570，纳入本文作为参考)、亚胺(参见例如，Hine等，J.Am.Chem.Soc.(1970)92：5194-5199，纳入本文作为参考)、肟(参见例如，Sha等，J.Am.Chem.Soc.(2006)128：9687-9692，纳入本文作为参考)、硫代羰基(参见例如，Kalm，J.Chem.Soc.(1961)2925-2929，纳入本文作为参考)，硫代缩醛和硫代半缩醛(参见例如Ogura等，Tetrahedron Letters(1986)27：3665-3668，纳入本文作为参考)、烯醇醚(参见例如，Manis和Rathke，J.Org.Chem.(1981)46：5348-5351，纳入本文作为参考)、及其盐。
例如，提供了一种由化合物(I)或其盐的掩蔽的酮制备式(II)化合物或其盐的方法：
Figure BPA00001514652500361
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和X如本文中所定义；
所述方法包括在溶液中使得式(I)化合物的掩蔽的酮或其盐、供氨基分子和胺转氨基酶接触以提供式(II)化合物或其盐。
在一些实施方式中，式(I)化合物是具有式(I-DD)的掩蔽的酮或其盐：
Figure BPA00001514652500371
其中：
R24和R25选自：-OR26、-SR26和-N(R26)2，
或者R24和R25一起形成＝S、＝N-R26或＝N-OR26，或者R24是-OR27或-O(C＝O)R27，R25和R8一起或R25和R9一起形成键；
R26为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R27、-C(＝O)OR27或-C(＝O)N(R28)2，或者任何两个存在的R26一起形成任选取代的4-8元环；
R27为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；以及
R28为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或者在同一取代基上存在的任何两个R28一起形成任选取代的4-8元环。
在一些实施方式中，式(I-DD)化合物或其盐是水合物、缩醛或半缩醛。
在一些实施方式中，式(I-DD)化合物或其盐是式(I-EE)的水合物、缩醛或半缩醛或其盐：
Figure BPA00001514652500372
其中：
R26为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R27、-C(＝O)OR27或-C(＝O)N(R28)2，或者任何两个存在的R26一起形成任选取代的4-8元环；
R27为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；以及
R28为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或者在同一取代基上存在的任何两个R28一起形成任选取代的4-8元环。
在一些实施方式中，式(I-DD)化合物或其盐是缩醛胺或半缩醛胺。
在一些实施方式中，式(I-DD)化合物或其盐是式(I-FF)的缩醛胺或半缩醛胺或其盐：
Figure BPA00001514652500381
其中：
R25为-OR26或-N(R26)2；
R26为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R27、-C(＝O)OR27或-C(＝O)N(R28)2；或者任何两个存在的R26一起形成任选取代的4-8元环；
R27为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；以及
R28为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或者在同一取代基上存在的任何两个R28一起形成任选取代的4-8元环。
在一些实施方式中，式(I-DD)化合物或其盐是硫代缩醛或硫代半缩醛。
在一些实施方式中，式(I-DD)化合物或其盐是式(I-GG)的硫代缩醛或硫代半缩醛或其盐：
Figure BPA00001514652500391
其中：
R25为-OR26或-SR26，
R26为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R27、-C(＝O)OR27或-C(＝O)N(R28)2，或者任何两个存在的R26一起形成任选取代的4-8元环；
R27为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；以及
R28为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或者在同一取代基上存在的任何两个R28一起形成任选取代的4-8元环。
在一些实施方式中，式(I-DD)化合物或其盐是亚胺。
在一些实施方式中，式(I-DD)化合物或其盐是式(I-HH)的亚胺或其盐：
Figure BPA00001514652500401
其中：
R26为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R27、-C(＝O)OR27或-C(＝O)N(R28)2，
R27为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；以及
R28为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或者在同一取代基上存在的任何两个R28一起形成任选取代的4-8元环。
在一些实施方式中，式(I-DD)化合物或其盐是肟。
在一些实施方式中，式(I-DD)化合物或其盐是式(I-JJ)的肟或其盐：
Figure BPA00001514652500402
其中：
R26为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R27、-C(O)OR27或-C(＝O)N(R28)2；
R27为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；以及
R28为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或者在同一取代基上存在的任何两个R28一起形成任选取代的4-8元环。
在一些实施方式中，式(I-DD)化合物或其盐是硫代羰基。
在一些实施方式中，式(I-DD)化合物或其盐是式(I-KK)的硫代羰基或其盐：
在一些实施方式中，式(I-DD)化合物或其盐是烯醇醚。
在一些实施方式中，式(I-DD)化合物或其盐是式(I-LL)或(I-MM)的烯醇醚或其混合物和/或其盐：
Figure BPA00001514652500412
其中，R24为-OR27或-O(C＝O)R27，R27为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。
供氨基分子
“供氨基分子”是具有-NH2基团的化合物，在反应过程中，其可转化为式(I)化合物。供氨基分子包括胺和氨基酸。
在一些实施方式中，供氨基分子为胺或其盐(例如伯胺)。示例性的胺包括但不限于：吡哆胺、甲基苄胺、2-氨基丁烷、丙胺、异丙胺、1，1，1-三氟丙-2-胺、1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-胺、苄胺、2-氨基-1-丁醇、1-氨基-1-苯基乙烷、1-氨基-1-(2-甲氧基-5-氟苯基)乙烷、1-氨基-1-苯基丙烷、1-氨基-1-(4-羟基苯基)丙烷、1-氨基-1-(4-溴苯基)丙烷、1-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷、1-苯基-2-氨基丙烷、1-(3-三氟甲基苯基)-2-氨基丙烷、2-氨基丙醇、1-氨基-1-苯基丁烷、1-苯基-2-氨基丁烷、1-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-氨基丁烷、1-苯基-3-氨基丁烷、1-(4-羟基苯基)-3-氨基丁烷、1-氨基-1-(2-萘基)乙烷、顺-2-甲基环戊胺、反-2-甲基环戊胺、顺-S-甲基环戊胺、反-3-甲基环戊胺、顺-2-乙基环戊胺、反-2-乙基环戊胺、顺-3-乙基环戊胺、反-3-乙基环戊胺、顺-2-甲基环己胺、反-2-甲基环己胺、顺-3-甲基环己胺、反-3-甲基环己胺、顺-2-乙基环己胺、反-2-乙基环己胺、顺-3-乙基环己胺、反-3-乙基环己胺、1-氨基四氢萘、2-氨基四氢萘、2-氨基-5-甲氧基四氢萘、1-氨基二氢化茚、2-氨基二氢化茚、2-氨基-1-丙醇、顺-1-氨基-2-茚满醇、反-1-氨基-2-茚满醇、1-氨基-6-羟基氨基茚满(indanamine)、牛磺酸、及其盐。
在一些实施方式中，供氨基分子是氨基酸或其多肽和/或其盐。如本文所用，多肽是指两个或多个氨基酸通过肽键连接。在一些实施方式中，多肽是二肽(例如，两个氨基酸通过肽键连接)。
在一些实施方式中，氨基酸选自：甘氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、苯丙氨酸、2-氨基戊二酸、3-氨基丁酸、γ-氨基丁酸、β-丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、及其多肽和/或其盐。
在一些实施方式中，供氨基分子是手性供氨基分子或其盐，例如包含至少一个不对称中心的供氨基分子。在一些实施方式中，待转化的氨基基团(-NH2)连接于手性碳。在一些实施方式中，所述手性碳具有(R)-立体化学。在一些实施方式中，所述手性碳具有(S)-立体化学。
在一些实施方式中，手性供氨基分子是手性胺或其盐，例如包含至少一个不对称中心的胺。示例性的手性胺包括但不限于：(R)-甲基苄胺、(S)-甲基苄胺、(S)-2-氨基丁烷、(R)-2-氨基丁烷、(S)-1-氨基二氢化茚、(R)-1-氨基二氢化茚、(R)-1，1，1-三氟丙-2-胺、(S)-1，1，1-三氟丙-2-胺、(R)-2-氨基-1-丙醇、(S)-2-氨基-1-丙醇、(1R，2S)-顺-1-氨基-2-茚满醇、(1R，2R)-反-1-氨基-2-茚满醇、1-(R)-氨基-6-羟基氨基茚满、1-(S)-氨基-6-羟基氨基茚满、(R)-2-氨基-1-丁醇、(S)-2-氨基-1-丁醇、(R)-1-氨基-1-苯基乙烷、(S)-1-氨基-1-苯基乙烷、(R)-1-氨基-1-(2-甲氧基-5-氟苯基)乙烷、(S)-1-氨基-1-(2-甲氧基-5-氟苯基)乙烷、(R)-1-氨基-1-苯基丙烷、(S)-1-氨基-1-苯基丙烷、(R)-1-氨基-1-(4-羟基苯基)-丙烷、(S)-1-氨基-1-(4-羟基苯基)-丙烷、(R)-1-氨基-1-(4-溴苯基)丙烷、(S)-1-氨基-1-(4-溴苯基)丙烷、(R)-1-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷、(S)-1-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷、(R)-1-苯基-2-氨基丙烷、(S)-1-苯基-2-氨基丙烷、(R)-1-(3-三氟甲基苯基)-2-氨基丙烷、(S)-1-(3-三氟甲基苯基)-2-氨基丙烷、(R)-1-氨基-1-苯基丁烷、(S)-1-氨基-1-苯基丁烷、(R)-1-苯基-2-氨基丁烷、(S)-1-苯基-2-氨基丁烷、(R)-1-(2，5-二-甲氧基-4-甲基苯基)-2-氨基丁烷、(S)-1-(2，5-二-甲氧基-4-甲基苯基)-2-氨基丁烷、(R)-1-苯基-3-氨基丁烷、(S)-1-苯基-3-氨基丁烷、(R)-1-(4-羟基苯基)-3-氨基丁烷、(S)-1-(4-羟基苯基)-3-氨基丁烷、(R)-1-氨基-1-(2-萘基)乙烷、(S)-1-氨基-1-(2-萘基)乙烷、(R)-1-氨基四氢萘、(S)-1-氨基四氢萘、(R)-2-氨基四氢萘、(S)-2-氨基四氢萘、(R)-2-氨基-5-甲氧基四氢萘、(S)-2-氨基-5-甲氧基四氢萘、(1R，2S)-顺-2-甲基环戊胺、(1S，2R)-顺-2-甲基环戊胺、(1R，2R)-反-2-甲基环戊胺、(1S，2S)-反-2-甲基环戊胺、(1R，3S)-顺-3-甲基环戊胺、(1S，3R)-顺-3-甲基环戊胺、(1R，3R)-反-3-甲基环戊胺、(1S，3S)-反-3-甲基环戊胺、(1R，2S)-顺-2-乙基环戊胺、(1S，2R)-顺-2-乙基环戊胺、(1R，2R)-反-2-乙基环戊胺、(1S，2S)-反-2-乙基环戊胺、(1R，3S)-顺-3-乙基环戊胺、(1S，3R)-顺-3-乙基环戊胺、(1R，3R)-反-3-乙基环戊胺、(1S，3S)-反-3-乙基环戊胺、(1R，2S)-顺-2-甲基环己胺、(1S，2R)-顺-2-甲基环己胺、(1R，2R)-反-2-甲基环己胺、(1S，2S)-反-2-甲基环己胺、(1R，3S)-顺-3-甲基环己胺、(1S，3R)-顺-3-甲基环己胺、(1R，3R)-反-3-甲基环己胺、(1S，3S)-反-3-甲基环己胺、(1R，2S)-顺-2-乙基环己胺、(1S，2R)-顺-2-乙基环己胺、(1R，2R)-反-2-乙基环己胺、(1S，2S)-反-2-乙基环己胺、(1R，3S)-顺-3-乙基环己胺、(1S，3R)-顺-3-乙基环己胺、(1R，3R)-反-3-乙基环己胺、(1S，3S)-反-3-乙基环己胺、及其盐。
在一些实施方式中，手性供氨基分子是手性氨基酸或其多肽和/或其盐，例如包含至少一个不对称中心。示例性的手性氨基酸包括但不限于：(L)-丙氨酸、(D)-丙氨酸、(L)-天冬氨酸、(D)-天冬氨酸、(L)-苯丙氨酸、(D)-苯丙氨酸、(2S)-2-氨基戊二酸、(L)-天冬酰胺、(D)-天冬酰胺、(L)-半胱氨酸、(D)-半胱氨酸、(L)-谷氨酰胺、(D)-谷氨酰胺、(L)-谷氨酸、(D)-谷氨酸、(L)-脯氨酸、(D)-脯氨酸、(L)-硒代半胱氨酸、(D)-硒代半胱氨酸、(L)-丝氨酸、(D)-丝氨酸、(L)-酪氨酸、(D)-酪氨酸、(L)-精氨酸、(D)-精氨酸、(L)-组氨酸、(D)-组氨酸、(L)-异亮氨酸、(D)-异亮氨酸、(L)-亮氨酸、(D)-亮氨酸、(L)-赖氨酸、(D)-赖氨酸、(L)-甲硫氨酸、(D)-甲硫氨酸、(L)-苏氨酸、(D)-苏氨酸、(L)-色氨酸、(D)-色氨酸、(L)-缬氨酸、(D)-缬氨酸、(L)-鸟氨酸、(D)-鸟氨酸、(3R)-氨基丁酸、(3S)-氨基丁酸、及其多肽和/或其盐。
在一些实施方式中，手性供氨基分子是(R)-甲基苄胺或其盐。在另一些实施方式中，手性供氨基分子是(S)-甲基苄胺或其盐。
在一些实施方式中，手性供氨基分子是(L)-丙氨酸或其盐。在一些实施方式中，手性供氨基分子是(D)-丙氨酸或其盐。
在一些实施方式中，手性供氨基分子是(S)-1-氨基二氢化茚。在一些实施方式中，手性供氨基分子是(R)-1-氨基二氢化茚。
在一些实施方式中，所述方法包括在溶液中使式(I)化合物、手性供氨基分子和胺转氨基酶接触以提供式(II)化合物或其盐，其中新形成的氨基基团具有(S)立体化学。
在一些实施方式中，所述方法包括在溶液中使式(I)化合物、手性供氨基分子和胺转氨基酶接触以提供式(II)化合物或其盐，其中新形成的氨基基团具有(R)立体化学。
胺转氨基酶(ATA)
胺转氨基酶(ATA)催化来自供氨基分子的-NH2基团转化为具有酮官能团的化合物(例如式(I)化合物)，从而提供式(II)化合物。
在一些实施方式中，胺转氨基酶优先产生式(II)化合物或其盐，其中新形成的氨基基团具有(R)或(S)立体化学。如本文所用，“优先产生”是指所产生的式(II)化合物的一种立体异构体多于另一种立体异构体。
在一些实施方式中，胺转氨基酶优先产生式(II)化合物或其盐，其中新形成的氨基基团具有(R)立体化学。
在一些实施方式中，胺转氨基酶优先产生式(II)化合物或其盐，其中新形成的氨基基团具有(S)立体化学。
在一些实施方式中，胺转氨基酶优先产生式(II)化合物或其盐，其中，通过HPLC测定，新形成的氨基基团具有大于40％非对映体过量、大于50％非对映体过量、大于60％非对映体过量、大于70％非对映体过量、大于75％非对映体过量、大于80％非对映体过量、大于85％非对映体过量、大于90％非对映体过量、大于95％非对映体过量、大于98％非对映体过量或大于99％非对映体过量的(R)或(S)立体化学。
在一些实施方式中，胺转氨基酶优先产生对映异构纯的式(II)化合物或其盐。
在一些实施方式中，胺转氨基酶是ω-胺转氨基酶、广谱转氨基酶、谷氨酸-丙酮酸转氨基酶或谷氨酸-草酰乙酸转氨基酶。
在一些实施方式中，胺转氨基酶是ω-胺转氨基酶。
示例性的ω-胺转氨基酶包括但不限于：购自考迪克斯公司(Codexis，Inc.，加拿大红杉城，Redwood City，CA)的ω-胺转氨基酶，例如ATA-101、ATA-102、ATA-103、ATA-104、ATA-105、ATA-106、ATA-107、ATA-108、ATA-109、ATA-110、ATA-113、ATA-114、ATA-115、ATA-116、ATA-117和ATA-124；来自河流弧菌(Vibrio fluvialis)、粪产碱杆菌(Alcaligenes denitrificans)、肺炎克氏杆菌(Klebsiellapneumoniae)或苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)的ω-胺转氨基酶，例如WO2007093372(纳入本文作为参考)中所描述的那些；来自紫色色杆菌(Chromobacterium violaceum)的ω-胺转氨基酶，例如Smithies等(TetrahedronAsymmetry(2009)570-574，纳入本文作为参考)中所描述的那些；来自蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)的ω-胺转氨基酶，例如Nakano等(J.Biochem.(1977)81：1375-1381，纳入本文作为参考)中描述的那些；以及来自柠檬节杆菌(Arthrobactercitreus)的ω-胺转氨基酶，例如Cassimjee等(ChemComm(2010)46.5569-5571，纳入本文作为参考)中所描述的那些。
可用于本发明的其它合适的示例性ω-胺转氨基酶描述于Iwa-saki等，Biotechnol.Lett.(2003)25：1843-1846；Shin等，Biotechnol.Bioeng.(1997)55：348-358；Shin和Kim，Biosc.Biotechnol.Biochem.(2001)65：1782-1788；Koszelewski等，Trends in Biotechnology(2010)28：324-332；以及Shin和Kim，Biotechnol.Bioeng.(1998)60：534-540，各自纳入本文作为参考。
还可采用胺转氨基酶的固定化来有效改善酶的稳定性，由此使其可重复使用，从而使得所述方法更为经济。可通过如下方法进行酶的固定化：通过简单吸附于疏水性树脂、或通过具有各种官能团的酶的分子内共价交联、或最终通过将酶掺入膜或聚合物基质的网络结构中。来自河流弧菌的ω-胺转氨基酶的共价固定化已被Lee及其同事报道，其中作者们将酶吸附在壳聚糖珠上，然后用戊二醛交联(Yi等，Proc.Biochem.(2007)42：895-898，纳入本文作为参考)。固定在壳聚糖珠上的胺转氨基酶在连续反应5次后保留其活性的77％(计算量)，以底物指示所述方法的效用。
在一些实施方式中，ω-胺转氨基酶是购自考迪克斯公司(Codexis，Inc)的胺转氨基酶。
在一些实施方式中，ω-胺转氨基酶是ATA-113。
在一些实施方式中，ω-胺转氨基酶是ATA-117。
在一些实施方式中，ω-胺转氨基酶是来自河流弧菌的ω-胺转氨基酶。
在一些实施方式中，ω-胺转氨基酶是来自粪产碱杆菌的ω-胺转氨基酶。
在一些实施方式中，ω-胺转氨基酶是来自柠檬节杆菌的ω-胺转氨基酶。
在一些实施方式中，ω-胺转氨基酶是来自肺炎克氏杆菌的ω-胺转氨基酶。
在一些实施方式中，ω-胺转氨基酶是来自苏云金芽孢杆菌的ω-胺转氨基酶。
在一些实施方式中，ω-胺转氨基酶是来自蜡状芽孢杆菌的ω-胺转氨基酶。
在一些实施方式中，ω-胺转氨基酶是来自紫色色杆菌的ω-胺转氨基酶。
在一些实施方式中，ω-胺转氨基酶是固定化的ω-胺转氨基酶。
辅助因子
在一些实施方式中，所述方法还包含将辅助因子加入溶液。辅助因子包括：在酶反应中结合于酶的修复基团以及在酶反应中在化学基团转化中起作用的辅酶。
示例性的辅助因子包括修复基团磷酸吡哆醛(PLP)和辅酶，例如L-丙氨酸脱氢酶(LADH)、乳酸脱氢酶(LDH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、甲酸脱氢酶(FDH)和葡萄糖脱氢酶(GDH)。
在一些实施方式中，所述方法还包括将辅助因子磷酸吡哆醛(PLP)加入溶液。
在一些实施方式中，加入溶液的胺转氨基酶和辅助因子磷酸吡哆醛在与式(I)化合物接触前是预复合(pre-complexed)。在其它实施方式中，加入溶液的胺转氨基酶(ATA)和磷酸吡哆醛在与式(I)化合物接触前是未经预复合的(即，各自单独加入溶液)。
在一些实施方式中，所述方法还包括将辅酶加入溶液。在一些实施方式中，所述方法还包括将一种或多种选自下组的辅酶加入溶液中：L-丙氨酸脱氢酶(LADH)、乳酸脱氢酶(LDH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、甲酸脱氢酶(FDH)和葡萄糖脱氢酶(GDH)。
在一些实施方式中，所述方法还包括将辅酶LADH加入溶液。
在一些实施方式中，所述方法还包括将辅酶FDH加入溶液。
在一些实施方式中，所述方法还包括将辅酶NAD加入溶液。
在一些实施方式中，所述方法还包括将辅酶LDH加入溶液。
在一些实施方式中，所述方法还包括将GDH加入溶液。
在一些实施方式中，所述方法还包括将LADH、FDH和NAD的混合物加入溶液。
在一些实施方式中，所述方法还包括将辅酶LDH、GDH和NAD的混合物加入溶液。
在一些实施方式中，所述方法还包括将糖加入溶液。在一些实施方式中，所述糖是葡萄糖。
在一些实施方式中，所述方法还包括将丙酮酸还原酶混合物加入溶液。在一些实施方式中，所述方法还包括将辅酶LDH、GDH、NAD和糖葡萄糖的混合物(例如，丙酮酸还原酶混合物PRM-102，可购自考迪克斯公司)加入溶液。
在一些实施方式中，所述方法还包括将氨或铵盐加入溶液。在一些实施方式中，铵盐是甲酸铵(NH4CO2H)。可由甲酸和氨的组合物在原位获得甲酸铵。
其它反应条件
在一些实施方式中，所述溶液包括水溶液。
在一些实施方式中，水溶液是缓冲的水溶液。示例性的缓冲剂包括但不限于：3-{[三(羟甲基)甲基]氨基}丙磺酸(TAPS)、N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸(Bicine)、三(羟甲基)甲胺(Tris)、N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)、4-2-羟乙基-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)、2-{[三(羟甲基)甲基]氨基}乙磺酸(TES)、3-(N-吗啉代)丙磺酸(MOPS)、哌嗪-N，N′-二(2-乙磺酸)(PIPES)、二甲胂酸(二甲砷酸盐、Cacodylate)、2-(N-吗啉代)乙磺酸(MES)、碳酸、磷酸盐缓冲液(PBS)、醋酸盐、磷酸钠、及其盐。
在一些实施方式中，缓冲水溶液是磷酸钠缓冲溶液。
在一些实施方式中，所述溶液还包含共溶剂。在一些实施方式中，共溶剂是有机溶剂。
在一些实施方式中，有机溶剂是水可混溶的。在一些实施方式中，有机溶剂是水不混溶的。
在一些实施方式中，溶液是单相体系，例如包含水溶液和一种或多种水可混溶有机溶剂。合适的水可混溶有机溶剂包括但不限于：有机醇(例如，甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)和2，2，2-三氟乙醇(CF3CH2OH))、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、二醇(例如，乙二醇和丙二醇)、及其混合物。
在一些实施方式中，溶液包含水溶液和有机醇。在一些实施方式中，溶液包含水溶液和甲醇。
然而，在其它实施方式中，溶液是二相体系，例如包含水溶液和一种或多种水不混溶有机溶剂。合适的水不混溶有机溶剂包括但不限于：烷烃(例如己烷、庚烷、全氟己烷)、酯(例如乙酸乙酯(EtOAc)、乙酸异丙酯(iPrOAc))、酮(例如环己酮)、醚(例如2-甲基四氢呋喃)、以及芳烃(例如甲苯、二甲苯、苯)。
在一些实施方式中，所述溶液的pH为约5-约9，约5-约8、约6-约8、约7-约8、约7-约7.5或约7.5-约8。
在一些实施方式中，溶液的pH小于约9、小于约8.5或小于约8。在一些实施方式中，所述溶液的pH约为7。在一些实施方式中，所述溶液的pH约为7.5。在一些实施方式中，所述溶液的pH约为8。
在一些实施方式中，溶液的温度至少约为20℃，至少约为25℃，至少约为30℃或至少约为35℃。在一些实施方式中，溶液的温度为约20℃-约50℃。
在一些实施方式中，所述方法还包括树脂。将酮起始材料(I)或产物胺(II)吸附到树脂降低了它们各自在反应介质中的浓度，从而减小了它们抑制酶的倾向。示例性的树脂包括但不限于：AmberliteTM、AmberlystTM和DowexTM树脂。
在一些实施方式中，所述方法还包括增溶剂，例如环糊精或表面活性剂。示例性的环糊精包括但不限于：β-环糊精和γ-环糊精。示例性的表面活性剂包括但不限于：去水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单月桂酸酯[Tween 20]、聚氧乙烯去水山梨糖醇[Tween 60]、聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯[Tween 80]、去水山梨糖醇单棕榈酸酯[Span 40]、去水山梨糖醇单硬脂酸酯[Span 60]、去水山梨糖醇三硬脂酸酯[Span 65]、甘油单油酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯[Span 80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯[Myrj 45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、多聚甲醛硬脂酸酯和聚乙二醇硬脂酸酯(Solutol))、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂醚[Brij 30])、二甘醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、十二烷基硫酸钠、普朗尼克F 68(Pluronic F 68)、泊洛沙姆188(Poloxamer 188)、和/或它们的组合。
在一些实施方式中，所述方法还包括硫酸盐(例如硫酸氢钠)。例如，将苄胺用作供氨基分子时，硫酸氢钠与副产物苯甲醛反应形成不溶的亚硫酸氢盐加合物。
在一些实施方式中，所述方法还包括脱氢酶(例如酵母醇脱氢酶(YADH)，例如来自啤酒酵母(Saccharomyces cerevisiae))。例如，将异丙胺用作供氨基分子时，YADH酶将副产物丙酮转化为异丙醇，由此使得平衡移动并驱动反应完成(参见Cassimjee等人，Chem Comm(2010)46：5569-5571，纳入本文作为参考)。
其它实施方式
在一些实施方式中，提供了由式(I-a)化合物或其盐制备式(R)-(II-a)化合物或其盐的方法：
Figure BPA00001514652500501
其中：
R1为H、芳烷基或-CO2R16；
R16为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[C(R20)2]p-R21，其中p为0-6；
R20为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或在同一取代基上存在的任何两个R20一起形成任选取代的4-8元环；
R21为-OR22、-N(R22)C(＝O)R22、-N(R22)C(＝O)OR22、-N(R22)SO2(R22)、-C(＝O)R22N(R22)2、-OC(＝O)R22N(R22)(R22)、-SO2N(R22)(R22)、-N(R22)(R22)、-C(＝O)OR22、-C(＝O)N(OH)(R22)、-OS(O)2OR22、-S(O)2OR22、-OP(＝O)(OR22)(OR22)、-N(R22)P(O)(OR22)(OR22)或-P(＝O)(OR22)(OR22)；以及
R22为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基；或在同一取代基上存在的任何两个R22一起形成任选取代的4-8元环；
所述方法包括在溶液中使式(I-a)化合物或其盐、供氨基分子和胺转氨基酶接触以提供式(R)-(II-a)化合物或其盐。
在一些实施方式中，R1为H、芳烷基或-CO2R16。
在一些实施方式中，R1为H。
在一些实施方式中，R1为芳烷基。
在一些实施方式中，R1为-CO2R16。在一些实施方式中，R1为-CO2R16和R16为烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。在一些实施方式中，R1为-Boc基团(例如，其中R1为-CO2R16，R16为叔丁基)。在一些实施方式中，R1为-CBz基团(例如，其中R1为-CO2R16，R16为苄基)。
在一些实施方式中，供氨基分子为手性供氨基分子。在一些实施方式中，手性供氨基分子为(R)-甲基苄胺或其盐。在其它实施方式中，手性供氨基分子为(S)-甲基苄胺或其盐。
在一些实施方式中，手性供氨基分子为(L)-丙氨酸或其盐。在一些实施方式中，手性供氨基分子为(D)-丙氨酸或其盐。
在一些实施方式中，胺转氨基酶为ω-胺转氨基酶。在一些实施方式中，ω-胺转氨基酶为购自考迪克斯公司的ATA-113。在一些实施方式中，ω-胺转氨基酶为购自考迪克斯公司的ATA-117。在一些实施方式中，ω-胺转氨基酶为来自河流弧菌的ω-胺转氨基酶。
其它步骤
在一些实施方式中，所述方法还包括使得式(II)化合物或其盐与磺酰化试剂接触以提供式(III)化合物：
Figure BPA00001514652500521
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和X如本文中所定义，
Figure BPA00001514652500522
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15和X如本文中所定义，并且
R23为烷基或芳基。
示例性的磺酰化试剂包括但不限于：苯磺酰氯、苯磺酸酐、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲磺酰氯和甲磺酸酐。
在一些实施方式中，磺酰化试剂为苯磺酰氯或苯磺酸酐，R23为苯基(即-C6H5)。
在一些实施方式中，磺酰化试剂为对甲苯磺酰氯或对甲苯磺酸酐，R23为甲苯基(即-C6H4(p-CH3))。
在一些实施方式中，磺酰化试剂为甲磺酰氯或甲磺酸酐，R23为甲基(即-CH3)。
在一些实施方式中，式(II)化合物为：
Figure BPA00001514652500531
或其盐，
式(III)化合物为：
Figure BPA00001514652500532
或其盐，
其中R1和R23如本文中所定义。
在一些实施方式中，式(II)化合物为：
Figure BPA00001514652500541
或其盐，
式(III)化合物为：
或其盐，
其中，R1和R23如本文中所定义。
在一些实施方式中，R1为H。
在一些实施方式中，R1为芳烷基。
在一些实施方式中，R1为-CO2R16。
在一些实施方式中，R1为芳烷基或-CO2R16时，所述方法还包括使得式(III)化合物脱保护，其中R1为芳烷基或-CO2R16，以提供式(III)化合物，其中R1为H。示例性的脱保护方法包括但不限于：还原条件，例如氢化作用。
例如，在一些实施方式中，所述方法还包括使得式(R)-(III-a)化合物或其盐脱保护以提供式(R)-(III-b)化合物或其盐：
Figure BPA00001514652500551
其中R1为芳烷基或-CO2R16，
Figure BPA00001514652500552
其中，R23如本文中所定义。
实施例
已总体描述了本发明，通过参考以下的实施例将更容易理解本发明，这些实施例仅用于示例性说明，而不用于限制本发明。
式(I-a)化合物的酶促转氨基反应
Figure BPA00001514652500561
材料和方法
酶.胺转氨基酶购自商业途径，存储于-20℃，如收到时使用：ATA-113(考迪克斯公司，加拿大红杉城；批号104020902)；ATA-117(考迪克斯公司，加拿大红杉城；批号104020902)；来自河流弧菌的ω-转氨基酶(福禄卡公司(Fluka)；目录号08374)；谷氨酸-丙酮酸转氨基酶(福禄卡公司)；广谱转氨基酶(福禄卡公司)。
辅酶.在研究过程中使用的辅酶包括：L-丙氨酸脱氢酶(LADH，西格马公司(Sigma)，no.A7653-100U)，甲酸脱氢酶(FDH，考迪克斯公司，FDH-101)和丙酮酸还原酶混合物(PRM-102，考迪克斯公司)，其为乳酸脱氢酶(LDH)、葡萄糖脱氢酶(GDH)、葡萄糖和NAD+的混合物。
pH.在研究过程中使用了如下缓冲剂：100mM磷酸钠缓冲液(pH 7；福禄卡公司，no.82637)；20mM磷酸钠缓冲液(pH 7.5；福禄卡公司，no.82592)；20mM磷酸钠缓冲液(pH 8；福禄卡公司，no.82593)。
HPLC方法1.对称C18柱4.6×150mm；流速1.5mL/min；流动相A＝0.1％TFA水溶液；流动相B＝0.1％TFA的乙腈溶液；10μL注射；40℃柱温；检测波长＝215nm(所有种类)。式(II-a)化合物的保留时间(R1＝H：S-(II-a)＝5.9min；R-(II-a)，＝6.8min)。
HPLC方法1的梯度：
  时间(分钟)   流动相A％   流动相B％
  0   90   10
  1.0   90   10
  10.0   40   60
  11.0   5   95
  12.0   5   95
  13.0   90   10
  15.0   90   10
HPLC方法2.XBridge C8柱4.6×75mm；流速1.0ml/min；流动相A＝10mM甲酸铵缓冲液，pH 3.8；流动相B＝0.05％甲酸的乙腈溶液；5μL注射；40℃柱温；检测波长＝215nm(所有种类)。式(II-a)化合物的保留时间(R1＝Bn：S-(II-a)＝7.0min；R-(II-a)＝7.5min)。
HPLC方法2的梯度：
  时间(分钟)   流动相A％   流动相B％
  0   80   20
  2   80   20
  16   5   95
  18   5   95
  18.1   80   20
  20   80   20
HPLC方法3.Eclipse XDB-C8柱4.6×50mm；流速1.5mL/min；流动相A＝0.1％TFA水溶液；流动相B＝0.1％TFA的乙腈溶液；10μL注射；40℃柱温；检测波长＝215nm(所有种类)。式(II-a)化合物的保留时间(R1＝Cbz：S-(II-a)＝6.0min；R-(11-a)＝6.1min)。
HPLC方法3的梯度：
  时间(分钟)   流动相A％   流动相B％
  0   70   30
  2.0   70   30
  8.0   0   100
  10.0   0   100
  12.0   70   30
  15.0   70   30
通用实验方法
方法A：将化合物(I-a)、磷酸钠缓冲溶液、1mM磷酸吡哆醛(PLP)、胺转氨基酶、供氨基分子、PRM-102和任选的共溶剂加入管形瓶中。将管形瓶加盖，在30℃下搅拌反应72小时。然后对反应混合物进行冷冻干燥，在甲醇(2mL)中再溶解残余物。过滤甲醇溶液的100μL部分，通过HPLC进行分析。采用方法A获得的试验1-8的结果总结在表6中。
方法B：将化合物(I-a)、磷酸钠缓冲溶液、1mM磷酸吡哆醛(PLP)、胺转氨基酶、D-丙氨酸、甲酸铵(NH4CO2H)、L-丙氨酸脱氢酶(LADH)溶液(8.05U/mL)、甲酸脱氢酶(FDH)溶液(10U/mL)、NAD(1mM)和共溶剂加入管形瓶。将管形瓶加盖，在30℃下搅拌反应72小时。然后对反应混合物进行冷冻干燥，在甲醇(2mL)中再溶解残余物。过滤甲醇溶液的100μL部分，通过HPLC进行分析。采用方法B获得的试验1-10的结果总结在表7中。
方法C：将化合物(I-a)、磷酸钠缓冲溶液、磷酸吡哆醛(PLP)(0.5mM-1mM)、胺转氨基酶、供氨基分子和任选的共溶剂以及PRM-102加入管形瓶。将管形瓶加盖，在37℃下搅拌反应24小时至约6天(144小时)。然后对反应混合物进行冷冻干燥，在甲醇(2mL)中再溶解残余物。过滤甲醇溶液的100μL部分，通过HPLC进行分析。采用方法C获得的试验1-28的结果总结在表8中。
方法D：将化合物(I-a)、磷酸钠缓冲溶液、磷酸吡哆醛(PLP)(0.5mM)、胺转氨基酶、供氨基分子(5当量)、PRM-102和任选的共溶剂加入管形瓶。将管形瓶加盖，在37℃下搅拌反应24小时至约7天(168小时)。用1体积MeOH稀释反应混合物的100μL部分，通过HPLC进行分析。采用方法D获得的试验1-13的结果总结在表9中。
方法E：将化合物(I-a)、磷酸钠缓冲溶液、磷酸吡哆醛(PLP)(0.5mM)、胺转氨基酶、L-丙氨酸(5当量)、PRM-102和甲醇(10％v/v)加入管形瓶。将管形瓶加盖，在37℃下搅拌反应24小时至约7天(168小时)。用1体积MeOH稀释反应混合物的100μL部分，通过HPLC进行分析。采用方法E获得的试验1-5的结果总结在表10中。
方法F：将化合物(I-a)、磷酸钠缓冲溶液(pH＝7.5)、磷酸吡哆醛(PLP)(0.5mM)、胺转氨基酶、L-丙氨酸(5当量)、PRM-102和甲醇(10％v/v)加入管形瓶。将管形瓶加盖，在37℃下搅拌反应24小时至约7天(168小时)。从开始时和在反应过程中起监控水层的pH，如需要的话，用0.1M NaOH溶液调节pH至7.5。用1体积MeOH稀释反应混合物的100μL部分，通过HPLC进行分析。采用方法F获得的试验1-9的结果总结在表11中。
方法G：将化合物(I-a)、磷酸钠缓冲溶液(pH＝7.5)、磷酸吡哆醛(PLP)(0.5mM)、胺转氨基酶、L-丙氨酸(5当量)、PRM-102、添加剂(100％wt/wt)和甲醇(10％v/v)加入管形瓶。将管形瓶加盖，在37℃下搅拌反应24小时至约7天(168小时)。用1体积MeOH稀释反应混合物的100μL部分，通过HPLC进行分析。采用方法G获得的试验1-5的结果总结在表12中。
方法H：将化合物(I-a)、磷酸钠缓冲溶液(pH＝7.5)、磷酸吡哆醛(PLP)(0.5mM)、胺转氨基酶、L-丙氨酸(5当量)、PRM-102、共溶剂(10-20％v/v)加入管形瓶。将管形瓶加盖，在37℃下搅拌反应24小时至约7天(168小时)。用1体积MeOH稀释反应混合物的100μL部分，通过HPLC进行分析。采用方法H获得的试验1-12的结果总结在表13中。
Figure BPA00001514652500601
Figure BPA00001514652500611
Figure BPA00001514652500621
Figure BPA00001514652500631
Figure BPA00001514652500641
Figure BPA00001514652500651
Figure BPA00001514652500661
Figure BPA00001514652500671
Figure BPA00001514652500681
Figure BPA00001514652500691
Figure BPA00001514652500701
Figure BPA00001514652500711
Figure BPA00001514652500721
Figure BPA00001514652500731
Figure BPA00001514652500741
Figure BPA00001514652500751
Figure BPA00001514652500761
Figure BPA00001514652500771
Figure BPA00001514652500781
讨论
表的符号说明
 PLP   磷酸吡哆醛
 PRM 102   购自考迪克斯公司的丙酮酸还原酶混合物
 (R)   优先产生(R)异构体
 (S)   优先产生(S)异构体
 ％   通过HPLC测定的优选异构体转化百分比
 n/a   通过HPLC未检测到产物
 Me   甲基，-CH3
 Bn   苯基，-CH2C6H5
 Cbz   苄氧羰基，-C(＝O)OCH2C6H5
 DMSO   二甲基亚砜
 MeOH   甲醇
 EtOAc   乙酸乙酯
实施例：候选转氨基酶的评估.采用上述方法A中所描述的反应条件来评估候选转氨基酶(参见表6)。采用这些试验采用PRM-102(粉末形式)作为辅酶***和D-丙氨酸或L-丙氨酸作为供氨基分子进行。在除了两个试验以外的全部试验中，采用了水可混溶的共溶剂(甲醇或三氟乙醇(CF3CH2OH))。如表6中所示，当转氨基反应在ω-胺转氨基酶ATA-113存在下进行时，观察到的转化％为5％和15％，当转氨基反应在ω-胺转氨基酶ATA-117存在下进行时，观察到的转化％为2％和3％ATA-113。通常被认为是(R)-选择性转氨基酶的ω-胺转氨基酶ATA-117产生(S)-(II-a)化合物甚于(R)-(II-a)化合物。通常被认为是(S)-选择性转氨基酶的ATA-113产生(S)-(II-a)化合物。符号“n/a”是指通过HPLC在反应混合物中未检测到转氨基反应产物(II-a)。
实施例：FDH/LADH/NAD辅酶混合物的评估.采用上述方法B中所描述的反应条件来评估辅酶FDH、LADH和NAD的候选混合物(参见表7)。采用如下材料进行这些试验：采用ATA-117和ATA-113作为胺转移酶；D-丙氨酸作为供氨基分子；DMSO、甲醇或三氟乙醇作为共溶剂。如表7所示，采用该辅酶***可观察到1％-37％的转化％。此外，采用ATA-117或ATA-113作为转氨基酶完成转氨基反应。符号“n/a”是指通过HPLC在反应混合物中未检测到转氨基反应产物(II-a)。
实施例：来自河流弧菌的ω-转氨基酶与ATA-117和ATA-113的比较.采用上述方法C中所描述的反应条件来比较来自河流弧菌的ω-转氨基酶与ATA-117和ATA-113的活性(参见表8)。采用如下材料进行这些试验：将PRM-102用作辅酶***，以及采用以下之一的供氨基分子：D-丙氨酸、L-丙氨酸、(S)-甲基苄胺和(R)-甲基苄胺。将ATA-117或ATA-113用作转氨基酶时，产生化合物(S)-(II-a)。如表8中所示，该产物立体化学(S)采用供氨基分子D-丙氨酸、L-丙氨酸和(S)-甲基苄胺获得。相反，将来自河流弧菌的ω-胺转氨基酶用作胺转氨基酶时，产生化合物(R)-(II-a)。如表8中所示，该产物立体化学在将(R)或(S)甲基苄胺用作供氨基分子时获得。符号“n/a”是指通过HPLC在反应混合物中未检测到转氨基反应产物(II-a)。
实施例：候选供氨基分子的评估.采用上述方法D中所描述的反应条件来评估候选供氨基分子(参见表9)。采用如下材料进行这些试验：采用来自河流弧菌的ω-胺转氨基酶；20mM磷酸缓冲液(pH＝7.0)；将甲醇用作共溶剂。测试了L-丙氨酸、D-丙氨酸、(R)-甲基苄胺、(S)-甲基苄胺、2-氨基二氢化茚、(R)-1-氨基二氢化茚、(R)-2-氨基-1-丙醇、(S)-2-氨基-1-丙醇、(1R，2S)-顺-1-氨基-2-茚满醇、(1R，2R)-反-1-氨基-2-茚满醇、1-(R)-氨基-6-羟基氨基茚满和异丙胺。如表9中所示，仅观察到化合物(R)-(II-a)。将L-丙氨酸用作供氨基分子在7天的时间内提供了16.1％的转化％。符号“n/a”是指通过HPLC在反应混合物中未检测到转氨基反应产物(II-a)。
实施例：候选反应pH和缓冲剂强度的评估.采用上述方法E中所描述的反应条件来评估候选反应pH和缓冲剂强度(参见表10)。这些试验采用具有不同pH和摩尔浓度的缓冲剂进行。如表10中所示，发现20mM磷酸缓冲液(保持pH＝8.0)提供了14.9％的转化％。发现提高缓冲剂的摩尔浓度(100mM)可引起起始材料(I-a)沉淀，降低向产物(R)-(II-a)的转化。符号“n/a”是指通过HPLC在反应混合物中未检测到转氨基反应产物(II-a)。
表11显示了在pH＝7.5时进行的转氨基反应的结果。监控这些反应的任何pH变化，采用0.1N氢氧化钠溶液调整反应混合物pH的任何变化(方法F)。然而，同时发现转化反应依赖于酶的老化。发现采用L-丙氨酸经过7天时间和2单位/mg的底物化合物(I-a)，一瓶新鲜的酶能将转化％提高达31％。在第6天结束时，在反应混合物中加入额外单位的新鲜酶可将转化提高到48.7％。符号“n/a”是指通过HPLC在反应混合物中未检测到转氨基反应产物(II-a)。
实施例：候洗添加剂的评估.采用上述方法G中所描述的反应条件来评估候选添加剂(参见表12)。这些试验采用添加剂(例如树脂、环糊精和亚硫酸盐)进行。筛选了能吸附起始材料化合物(I-a)和产物化合物(II-a)的树脂。此外，还测试了已知可使得有机化合物增溶的β-和γ-环糊精(采用β-和γ-环糊精分别观察到14.0％和11.4％的转化％)。符号“n/a”是指通过HPLC在反应混合物中未检测到转氨基反应产物(II-a)。
实施例：候选共溶剂的评估.采用上述方法H中所描述的反应条件来评估候选共溶剂(参见表13)。对于单相体系，发现采用甲醇作为共溶剂提供了这些测试物中最高的转化％。对于二相体系，发现采用乙酸乙酯作为共溶剂提供了这些测试物中最高的转化％。符号“n/a”是指通过HPLC在反应混合物中未检测到转氨基反应产物(II-a)。
示例性的式(II)化合物的磺酰化反应
Figure BPA00001514652500811
过程描述于Tremblay等，“Discovery of a Potent and Orally Active HedgehogPathway Antagonist(1P1-926)”(“强效口服活性Hedgehog途径拮抗剂(IPI-926)的发现”)，J.Med.Chem.(2009)52：4400-4418，纳入本文作为参考)。
用二异丙基乙胺(5.88g，45.5mmol，5.0当量)处理胺的二氯甲烷(60mL)溶液(R1＝CBz，5.10g，9.09mmol，1当量)，冷却至0℃，用甲磺酰氯(2.08g，18.2mmol，2.0当量)处理。搅拌反应混合物30min，在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯间进行分配。分离有机层，用硫酸钠干燥，浓缩至干燥以提供粗制残余物。采用硅胶色谱(10-30％EtOAc/己烷)纯化残余物以提供N-Cbz磺酰化产物。将分离产物和10％钯碳(1.0g)的2-丙醇(50mL)悬浮液置于氢气氛下，在室温下搅拌4小时。然后在硅藻土(Celite)上过滤反应混合物，将滤液浓缩至干燥。然后用硅胶色谱(0-5％DCM/MeOH)纯化残余物得到IPI-926(4.06g，8.05mmol，95％两步)。NMR 8H(400MHz，CDC13)6.90(br s，1H)，3.31(dt，J＝10.6，3.8Hz，1H)，3.20(br s，1H)，3.10(dd，J＝13.7，4.5Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.62(dd，J＝9.9，7.6Hz，1H)，2.33(br d，J＝14.5Hz，1H)，2.27-2.15(m，1H)，2.10(dd，J＝14.5，6.9Hz，1H)，1.99-1.17(m，28H)，1.05(q，J＝11.6Hz，1H)，0.93(d，J＝7.4Hz，3H)，0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.86(s，3H)；NMR δC(100MHz，CDC13)140.47，124.53，82.48，76.97，63.73，54.08，53.87，50.12，49.98，47.19，44.73，42.27，42.10，40.24，37.55，37.44，36.04，34.44，31.87，31.33，30.46，29.79，28.37，27.94，26.26，24.19，22.70，18.92，10.19；m/z＝505.29[M+H]+；HPLC 99.1a/a％(215nm).
等同方式
本领域普通技术人员应认识到或能仅采用常规试验方法确定本文所描述的特定实施方式的等同方式。这些等同方式也包含在权利要求书中。

Claims (40)

1.一种由式(I)化合物或其盐制备式(II)化合物或其盐的方法：
Figure FPA00001514652400011
其中：
R1为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代烷基、-OR16、-C(O)R16、-CO2R16、-SO2R16、-C(O)N(R17)(R17)、-[C(R16)2]q-R16、-[(W)-N(R17)C(O)]qR16、-[(W)-C(O)]qR16、-[(W)-C(O)O]qR16、-[(W)-OC(O)]qR16、-[(W)-SO2]qR16、-[(W)-N(R17)SO2]qR16、-[(W)-C(O)N(R17)]qR17、-[(W)-O]qR16、-[(W)-N(R17)]qR16或-[(W)-S]qR16；其中W为双游离基，q为1、2、3、4、5或6，
各R2和R3独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代烷基、卤素、-OR16、-OR16、-N(R17)2或-SR16，或者R2和R3一起形成双键或形成
Figure FPA00001514652400012
基团，其中Z为NR17、O或C(R18)2；
R4独立地为H、卤素、-OR16、-N(R17)2或-SR16；
各R5和R6独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-OR16、-N(R17)2或-SR16；或R5和R6和与它们连接的碳一起形成C＝O、C＝S、C＝N-OR17、C＝N-R17、C＝N-N(R17)2，或者形成任选取代的3-8元环；
各R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-OR16、-N(R17)2或-SR16，或者R10和R11一起或R11和R12一起形成双键或形成
Figure FPA00001514652400021
基团，其中Z为NR17、O或C(R18)2；
各R14和R15独立地为H、卤素、-OR16、-N(R17)2或-SR16；或者，R14和R15和与它们连接的碳一起形成C＝O或C＝S；
X为键或-C(R19)2-基团；其中各R19独立地为H、烷基、芳烷基、卤素、-CN、-OR16或-N(R17)2；
R16为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[C(R20)2]p-R21，其中p为0-6；或者，在同一取代基上存在的任何两个R16一起形成任选取代的4-8元环；
R17为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-SO2R20、-C(＝O)N(R20)2或-[C(R20)2]p-R21，其中p为0-6；或者，在同一取代基上存在的任何两个R17一起形成任选取代的4-8元环；
R18为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-CN、-OR20、-OSi(R20)3、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-SO2R20或-C(＝O)N(R20)2；
R20为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或者，在同一取代基上存在的任何两个R20一起形成任选取代的4-8元环；
R21为-OR22、-N(R22)C(＝O)R22、-N(R22)C(＝O)OR22、-N(R22)SO2(R22)、-C(＝O)R22N(R22)2、-OC(＝O)R22N(R22)(R22)、-SO2N(R22)(R22)、-N(R22)(R22)、-C(＝O)OR22、-C(＝O)N(OH)(R22)、-OS(O)2OR22、-S(O)2OR22、-OP(＝O)(OR22)(OR22)、-N(R22)P(O)(OR22)(OR22)或-P(＝O)(OR22)(OR22)；以及
R22为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基；或者，在同一取代基上存在的任何两个R22一起形成任选取代的4-8元环；
所述方法包括在溶液中，使得式(I)化合物或其盐、供氨基分子和胺转氨基酶接触，以提供式(II)化合物或其盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将辅助因子加入所述溶液。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述辅助因子是磷酸吡哆醛(PLP)。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述辅助因子是辅酶。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述辅酶选自：L-丙氨酸脱氢酶(LADH)、乳酸脱氢酶(LDH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)、甲酸脱氢酶(FDH)和葡萄糖脱氢酶(GDH)。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将丙酮酸还原酶混合物加入所述溶液。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酶优先产生式(II)化合物或其盐，其中新形成的氨基基团具有(R)立体化学或(S)立体化学.
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酶优先产生对映异构纯的式(II)化合物或其盐。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述酶是：ω-胺转氨基酶、广谱转氨基酶、谷氨酸-丙酮酸转氨基酶或谷氨酸-草酰乙酸转氨基酶。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述酶是ω-胺转氨基酶。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述ω-胺转氨基酶选自下组：ATA-101、ATA-102、ATA-103、ATA-104、ATA-105、ATA-106、ATA-107、ATA-108、ATA-109、ATA-110、ATA-113、ATA-114、ATA-115、ATA-116、ATA-117、ATA-124、来自紫色色杆菌(Chromobacterium violaceum)的ω-胺转氨基酶、来自粪产碱杆菌(Alcaligenes denitrificans)的ω-胺转氨基酶、来自柠檬节杆菌(Arthrobactercitreus)的ω-胺转氨基酶、来自肺炎克氏杆菌(Klebsiella pneumoniae)的ω-胺转氨基酶、来自苏云金芽孢杆菌(Bacillus thuringiensis)的ω-胺转氨基酶、来自蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus)的ω-胺转氨基酶和来自河流弧菌(Vibrio fluvialis)的ω-胺转氨基酶。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述供氨基分子是胺或其盐。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述供氨基分子是氨基酸、其多肽和/或其盐。
14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述供氨基分子选自：吡哆胺、甲基苄胺、2-氨基丁烷、丙胺、异丙胺、1，1，1-三氟丙-2-胺、1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-胺、苄胺、2-氨基-1-丁醇、1-氨基-1-苯基乙烷、1-氨基-1-(2-甲氧基-5-氟苯基)乙烷、1-氨基-1-苯基丙烷、1-氨基-1-(4羟基苯基)丙烷、1-氨基-1-(4-溴苯基)丙烷、1-氨基-1-(4-硝基苯基)丙烷、1-苯基-2-氨基丙烷、1-(3-三氟甲基苯基)-2-氨基丙烷、2-氨丙醇、1-氨基-1-苯基丁烷、1-苯基-2-氨基丁烷、1-(2，5-二甲氧基-4-甲基苯基)-2-氨基丁烷、1-苯基-3-氨基丁烷、1-(4-羟基苯基)-3-氨基丁烷、1-氨基-1-(2-萘基)乙烷、顺-2-甲基环戊胺、反-2-甲基环戊胺、顺-3-甲基环戊胺、反-3-甲基环戊胺、顺-2-乙基环戊胺、反-2-乙基环戊胺、顺-3-乙基环戊胺、反-3-乙基环戊胺、顺-2-甲基环己胺、反-2-甲基环己胺、顺-3-甲基环己胺、反-3-甲基环己胺、顺-2-乙基环己胺、反-2-乙基环己胺、顺-3-乙基环己胺、反-3-乙基环己胺、1-氨基四氢萘、2-氨基四氢萘、2-氨基-5-甲氧基四氢萘、1-氨基二氢化茚、2-氨基二氢化茚、2-氨基-1-丙醇、顺-1-氨基-2-茚满醇、反-1-氨基-2-茚满醇、1-氨基-6-羟基氨基茚满、牛磺酸、及其盐。
15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述供氨基分子选自：甘氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、苯丙氨酸、2-氨基戊二酸、3-氨基丁酸、γ-氨基丁酸、β-丙氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、脯氨酸、硒代半胱氨酸、丝氨酸、酪氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、色氨酸、缬氨酸、和其多肽和/或其盐。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述供氨基分子是手性供氨基分子。
17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶液是缓冲溶液。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶液的pH为约5-约9。
19.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为H、芳烷基或-CO2R16。
20.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R2和R3一起形成双键或形成
Figure FPA00001514652400051
基团，其中Z为NR17、O或C(R18)2。
21.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R2和R3一起形成双键。
22.如权利要求1所述的方法，其特征在于，X为键。
23.如权利要求1所述的方法，其特征在于，X为-C(R19)2-基团。
24.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R4为H。
25.如权利要求1所述的方法，其特征在于，各R5和R6独立地为H，或者R5和R6和与它们连接的碳一起形成C＝O。
26.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R7和R8各自为H。
27.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R9和R10各自为H。
28.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R11为H。
29.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R12和R13各自为H。
30.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R9为H，且R10和R11一起形成双键。
31.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R13为H，且R11和R12一起形成双键。
32.如权利要求1所述的方法，其特征在于，各R9、R10、R11、R12和R13为H。
33.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R14和R15各自为H。
34.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物或其盐以及式(II)化合物或其盐选自表1、2、3、4或5中所提供的化合物。
35.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是(I-a)的化合物或其盐：
Figure FPA00001514652400061
所述式(II)化合物是式(R)-(II-a)化合物或其盐：
Figure FPA00001514652400062
36.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使得式(II)化合物或其盐与磺酰化试剂接触以提供式(III)化合物或其盐：
Figure FPA00001514652400063
其中，R23为烷基或芳基。
37.如权利要求39所述的方法，其特征在于，所述磺酰化试剂选自：苯磺酰氯、苯磺酸酐、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐、甲磺酰氯和甲磺酸酐。
38.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述磺酰化试剂为甲磺酰氯或甲磺酸酐，且R23为-CH3。
39.采用权利要求1所述的方法制备的式(II)化合物或其盐：
所述方法包括在溶液中使得式(I)化合物或其盐与供氨基分子和胺转氨基酶接触以提供式(II)化合物或其盐；
Figure FPA00001514652400072
其中：
R1为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代烷基、-OR16、-C(O)R16、-CO2R16、-SO2R16、-C(O)N(R17)(R17)、-[C(R16)2]q-R16、-[(W)-N(R17)C(O)]qR16、-[(W)-C(O)]qR16、-[(W)-C(O)O]qR16、-[(W)-OC(O)]qR16、-[(W)-SO2]qR16、-[(W)-N(R17)SO2]qR16、-[(W)-C(O)N(R17)]qR17、-[(W)-O]qR16、-[(W)-N(R17)]qR16或-[(W)-S]qR16；其中，W为双游离基，q为1、2、3、4、5或6；
各R2和R3独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代烷基、卤素、-OR16、-OR16、-N(R17)2或-SR16，或者R2和R3一起形成双键或形成
Figure FPA00001514652400081
基团，其中Z为NR17、O或C(R18)2；
R4独立地为H、卤素、-OR16、-N(R17)2或-SR16；
各R5和R6独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-OR16、-N(R17)2或-SR16；或者，R5和R6和与它们连接的碳一起形成C＝O、C＝S、C＝N-OR17、C＝N-R17、C＝N-N(R17)2，或形成任选取代的3-8元环；
各R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-OR16、-N(R17)2或-SR16；或者，R10和R11一起或R11和R12一起形成双键或基团，其中Z为NR17、O或C(R18)2；
各R14和R15独立地为H、卤素、-OR16、-N(R17)2或-SR16；或者，R14和R15和与它们连接的碳一起形成C＝O或C＝S；
X为键或-C(R19)2-基团；其中，各R19独立地为H、烷基、芳烷基、卤素、-CN、-OR16或-N(R17)2；
R16为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[C(R20)2]p-R21，其中p为0-6；或者，在同一取代基上存在的任何两个R16一起形成任选取代的4-8元环；
R17为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-SO2R20、-C(＝O)N(R20)2或-[C(R20)2]p-R21，其中p为0-6；或者，在同一取代基上存在的任何两个R17一起形成任选取代的4-8元环；
R18为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-CN、-OR20、-OSi(R20)3、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-SO2R20或-C(＝O)N(R20)2；
R20为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或者，在同一取代基上存在的任何两个R20一起形成任选取代的4-8元环；
R21为-OR22、-N(R22)C(＝O)R22、-N(R22)C(＝O)OR22、-N(R22)SO2(R22)、-C(＝O)R22N(R22)2、-OC(＝O)R22N(R22)(R22)、-SO2N(R22)(R22)、-N(R22)(R22)、-C(＝O)OR22、-C(＝O)N(OH)(R22)、-OS(O)2OR22、-S(O)2OR22、-OP(＝O)(OR22)(OR22)、-N(R22)P(O)(OR22)(OR22)或-P(＝O)(OR22)(OR22)；以及
R22为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基；或者，在同一取代基上存在的任何两个R22一起形成任选取代的4-8元环。
40.采用权利要求38所述的方法制备的式(III)化合物或其盐：
Figure FPA00001514652400091
所述方法包括在溶液中使得式(I)化合物或其盐与供氨基分子和胺转氨基酶接触以提供式(II)化合物或其盐；还包括使得式(II)化合物或其盐与磺酰化试剂接触以提供式(III)化合物或其盐：
Figure FPA00001514652400101
其中：
R1为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代烷基、-OR16、-C(O)R16、-CO2R16、-SO2R16、-C(O)N(R17)(R17)、-[C(R16)2]q-R16、-[(W)-N(R17)C(O)]qR16、-[(W)-C(O)]qR16、-[(W)-C(O)O]qR16、-[(W)-OC(O)]qR16、-[(W)-SO2]qR16、-[(W)-N(R17)SO2]qR16、-[(W)-C(O)N(R17)]qR17、-[(W)-O]qR16、-[(W)-N(R17)]qR16或-[(W)-S]qR16；其中，W为双游离基，q为1、2、3、4、5或6；
各R2和R3各自独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤代烷基、卤素、-OR16、-OR16、-N(R17)2或-SR16，或者R2和R3一起形成双键或形成
Figure FPA00001514652400102
基团，其中Z为NR17、O或C(R18)2；
R4独立地为H、卤素、-OR16、-N(R17)2或-SR16；
各R5和R6独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-OR16、-N(R17)2或-SR16；或者，R5和R6和与它们连接的碳一起形成C＝O、C＝S、C＝N-OR17、C＝N-R17、C＝N-N(R17)2，或形成任选取代的3-8元环；
各R7、R8、R9、R10、R11、R12和R13独立地为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-OR16、-N(R17)2或-SR16；或者，R10和R11一起或R11和R12一起形成双键或形成基团，其中Z为NR17、O或C(R18)2；
各R14和R15独立地为H、卤素、-OR16、-N(R17)2或-SR16；或者，R14和R15和与它们连接的碳一起形成C＝O或C＝S；
X为键或-C(R19)2-基团；其中，各R19独立地为H、烷基、芳烷基、卤素、-CN、-OR16或-N(R17)2；
R16为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或-[C(R20)2]p-R21，其中p为0-6；或者，在同一取代基上存在的任何两个R16一起形成任选取代的4-8元环；
R17为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-SO2R20、-C(＝O)N(R20)2或-[C(R20)2]p-R21，其中p为0-6；或者，在同一取代基上存在的任何两个R17一起形成任选取代的4-8元环；
R18为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、卤素、-CN、-OR20、-OSi(R20)3、-C(＝O)R20、-C(＝O)OR20、-SO2R20或-C(＝O)N(R20)2；
R20为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；或者，在同一取代基上存在的任何两个R20一起形成任选取代的4-8元环；
R21为-OR22、-N(R22)C(＝O)R22、-N(R22)C(＝O)OR22、-N(R22)SO2(R22)、-C(＝O)R22N(R22)2、-OC(＝O)R22N(R22)(R22)、-SO2N(R22)(R22)、-N(R22)(R22)、-C(＝O)OR22、-C(＝O)N(OH)(R22)、-OS(O)2OR22、-S(O)2OR22、-OP(＝O)(OR22)(OR22)、-N(R22)P(O)(OR22)(OR22)或-P(＝O)(OR22)(OR22)；
R22为H、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基；或者，在同一取代基上存在的任何两个R22一起形成任选取代的4-8元环；以及
R23为烷基或芳基。
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