KR101471987B1 - 일정한 ｃｎｓ-관련 질환을 치료하기 위한 2-알킬-인다졸 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 2-알킬-인다졸 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 제조하기 위한 중간체, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다. 2-알킬-인다졸 화합물은 R1, R2, R3, R4, R6, R7, X, Y, W, n, p 및 m이 상세한 설명에서 기술한 의미를 갖는 다음 일반식(I)을 가진다.

2-알킬-인다졸 화합물, 약학적 조성물

Description

일정한 ＣＮＳ-관련 질환을 치료하기 위한 2-알킬-인다졸 화합물{2-Alkyl-indazole compounds for the treatment of certain CNS-related disorders}

본 발명은 2-알킬-인다졸 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 제조하기 위한 중간체, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 5-HT₂ 수용체 또는 5-HT₁, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆ 및 5-HT₇ 수용체와 같은 다른 세로토닌 수용체에 대한 선택적 친화력을 가진 2-알킬-인다졸 화합물에 관한 것이다. 다양한 5-HT₂ 수용체 아형에 대해서, 본 발명의 화합물들은 5-HT_2A 수용체 또는 5-HT_2B 수용체에 대한 선택적 친화력을 가지며 일반적으로 5-HT_2C 수용체와 비교해서 5-HT_2A 수용체에 대한 차별적인 친화력을 나타낸다.

좀더 구체적으로, 본 발명은, 예를 들어, 수면 장애, 정신 분열증 및 불안과 같은 중추 신경계의 일부 장애뿐만 아니라 위장관계 또는 심혈관계의 평활근의 장애와 같이 5-HT_2A 수용체와 관련이 있는 일부 질환들의 치료에 사용될 수 있는 화합물에 관한 것이다.

세로토닌 2A 수용체(5-HT_2A)는 많은 종들에 존재하고 인체에 널리 분포된 단 백질 G와 결합된 수용체이다. 수용체 활성화에 의한 신호의 전달 과정은 완전히 명확하지 않다. 수용체에 결합된 단백질 G를 통한 이 수용체의 활성화는 포스폴리파제 C(포스파티딜리노시톨 다이포스페이트를 결과적으로 가수분해하여 이노시톨 트라이포스페이트를 생산) 또는 포스폴리파제 A2(아라키돈산의 배출을 유도)와 같은 다양한 효소의 활성화를 유도하는 것으로 알려져 있다. 수용체 반응은 칼슘 이온(Ca^{2 +})의 세포 속으로의 유출 및 단백질 키나아제 C와 같은 기능성 단백질의 활성화를 유도한다. 수용체는 중추 신경계, 혈관 및 위장관 평활근의 세포들 및 혈소판에 존재한다.

5-HT_2A 수용체에 대한 우선적인 친화력을 가진 2-알킬-인다졸아마이드 화합물이 발견되었다.

이런 생물학적 활성은 살충제(아릴 또는 에터-아릴 2-알킬-인다졸아마이드, WO 94/05642), 살충제(2-메틸-인다졸아마이드의 파이리딘 화합물, EP-A-0 726 266) 또는 CRF-1 수용체 길항제(7-아릴 또는 7-에터-아릴-2-알킬-인다졸아마이드, US 2004/0 110 815)로 개시된 공지된 2-알킬-인다졸 화합물의 생물학적 활성과 현저하게 다르다.

또한 이런 생물학적 활성은 진통 활성을 가진 1-알킬-인다졸 화합물의 생물학적 활성과 다르다(WO 04/101548).

또한, 본 발명의 화합물은 5-HT_2A 수용체에 대한 우선적인 친화력을 가진 공지된 화합물들과 현저하게 다른 구조를 가지며, 예를 들어, 불면증 1 단계에서 EMD-281014(7-{4-플루오로-페닐)-에틸]파이러라진-1-카본일}-1H-인돌-3-카보나이트릴 염산) 및 불면증 2 단계에서 MDL-100907((R)-(+)-(2,3-다이메톡시-페닐)-{1-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-피페리딘-4-일}-메탄올) 개발의 임상 단계에 도달하였다.

본 발명의 첫 번째 태양은 일반식 (I)의 2-알킬-인다졸 화합물:

여기서

X는 -C(O)N(R5)- 또는 -N(R5)C(O)-이고;

Y는 CH 또는 N이고;

W는 CH 또는 N이고;

단, Y 및 W 중 적어도 하나는 질소 원자이고;

n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;

m은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;

p는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이다;

R1은 H, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, C_1-3 알킬-CO-, COOH, R'R''NCO-, R'R''NSO₂-, R'SO₂-, 할로겐, R'R''N- 또는 R'CON(R'')- 이고;

R2는 직선형 또는 가지형 C_{1 -6} 알킬, C_{1 -3} 알킬-C_{1 -3} 알콕시, 아릴기가 할로겐, C_1-3 알킬 및 C_{1 -3} 알콕시로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 치환될 수 있는 아릴-C_1-3 알킬이고;

동일하거나 다를 수 있는 R3 및 R4는 H, 하이드록시, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, R'R''N-, 나이트로, 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 R'CON(R'')- 이고;

R5는 H, C_1-3 알킬 및 C_1-3 알콕시이고 또는 R6와 함께, 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 5-원 또는 6-원 포화 고리를 형성한다;

R6는, R5 또는 R7와 함께, 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 5-원 또는 6-원 포화 고리를 형성한다;

R7은 H, 직선형 또는 가지형 C_1-6 알킬, 알킬기가 할로겐, C_1-3 알킬, 하이드록시, C_1-3 알콕시, 나이트로, 트라이플루오로메틸 및 R'R''N-로부터 선택된 1개 또는 2개 치환기로 치환될 수 있는 아릴-C_1-3 알킬이고 또는 R6와 함께, 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 5-원 또는 6-원 포화 고리를 형성한다;

동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R''는 H 또는 C_{1 -3} 알킬이다;

및 약학적으로 허용가능한 유기산 및 무기산에 의한 이들의 산 첨가염들에 관한 것이다.

약학적으로 허용가능한 산들의 전형적인 예는 옥살산, 말레산, 메테인설폰산, 파라톨루엔설폰산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 염산, 인산 및 황산이다.

바람직하게는, X가 -C(O)N(R5)-일 때,

Y는 CH 또는 N이고;

W는 CH 또는 N이고;

단, Y 및 W 중 적어도 하나는 질소 원자이고;

n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;

m은 0, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;

p는 1 및 2로부터 선택된 정수이고;

R1은 H, 메틸 또는 메톡시이고;

R2는 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 메톡시에틸이고;

R3는 H, 4-하이드록시, 4-메톡시, 3-클로로 또는 4-플루오로이고;

R4는 H 또는 2-플루오로이고;

R5는 H, 메틸, 메톡시이고 또는 R6와 함께 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 6-원 포화 고리를 형성한다;

R6는 R5 또는 R7과 함께, 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 6-원 포화 고리를 형성한다;

R7은 H, 에틸, 페닐에틸, 4-플루오로페닐에틸, 2,4-다이플루오로페닐에틸이고 또는 R6와 함께 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 6-원 포화 고리를 형성한다.

바람직하게는, X가 -N(R5)C(O)- 일 때,

Y는 CH이고;

W는 N이고;

n은 0과 1로부터 선택된 정수이고;

m은 2이고;

p는 2이고;

R1은 H, 메틸 또는 메톡시이고;

R2는 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 메톡시에틸이고;

R3는 H, 4-하이드록시, 4-메톡시, 3-클로로 또는 4-플루오로이고;

R4는 H 또는 2-플루오로이고;

R5는 H, 메틸 또는 메톡시이고;

R6는 R7과 함께, 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 6-원 포화 고리를 형성한다;

R7은 R6와 함께 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 6-원 포화 고리를 형성한다.

더욱 더 바람직하게는, X는 -C(O)N(R5)-이고, Y는 CH이고; W는 N이고; n은 1과 2로부터 선택된 정수이고; m은 2이고; p는 1과 2로부터 선택된 정수이고; R1은 H 또는 메톡시이고; R2는 메틸 또는 메톡시에틸이고; R3는 H, 4-하이드록시, 4-메톡시 또는 4-플루오로이고; R4는 H 또는 2-플루오로이고; R5는 H이고 또는 R6와 함께 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 6-원 포화 고리를 형성한다; R6는 R5 또는 R7과 함께, 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 6-원 포화 고리를 형성한다; R7은 H, 에틸이고 또는 R6와 함께 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 6-원 포화 고리를 형성한다.

본 발명의 제 2 태양은 일반식(I)의 2-알킬-인다졸 화합물 및 약학적으로 허용가능한 유기산 및 무기산에 의한 이들의 산 첨가염들의 제조방법에 관한 것이고, 다음을 포함하는 것을 특징으로 한다:

일반식(I)의 2-알킬-인다졸 화합물을 생산하기 위해서,

1a) 일반식(II)의 아민:

(여기서 Y, W, R3, R4, R5, R6, R7, n, m 및 p는 일반식(I)의 화합물에 대해 이미 기술한 의미를 가진다)을 일반식(III)의 인다졸카복실산의 유도체

(여기서 R1 및 R2는 일반식(I)의 화합물에 대해 이미 기술한 의미를 가지며, Z는 할로겐 원자, 바람직하게는 Cl 또는 Br, R은 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 직선형 또는 가지형 알킬인 OR 및 OC(O)R 그룹을 포함하는 그룹으로부터 선택된다)로 응축하는 단계; 또는

일반식(I)의 2-알킬-인다졸 화합물을 생산하기 위해서,

1b) 일반식(IV)의 아민:

(여기서 R1, R2, R5, R6, R7, Y, n 및 p는 일반식(I)의 화합물에 대해 이미 기술한 의미를 가진다)을 일반식(V)의 화합물

(R3, R4 및 m은 일반식(I)의 화합물에 대해 이미 기술한 의미를 가지며, Q는 할로겐 원자, 바람직하게는 Cl 또는 Br, 메실레이트 그룹(MeSO₃-) 및 토실레이트 그룹(p-MePhSO₃-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이탈기이다)과 반응시키는 단계; 또는

일반식(I)의 2-알킬-인다졸 화합물을 생산하기 위해서,

1c) 일반식(VI)의 아민:

(여기서 R1, R2 및 R5는 일반식(I)의 화합물에 대해 이미 기술한 의미를 가진다)을 일반식(VII)의 카복실산

(여기서 R3, R4, R6, R7, Y, W, n, m 및 p는 일반식(I)의 화합물에 대해 이미 기술한 의미를 가지며, Z는 일반식(III)의 화합물에 대해 이미 기술한 의미를 가진다)의 유도체로 응축하는 단계; 및

2) 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산으로 이렇게 얻은 일반식(I)의 2-알킬-인다졸 화합물의 산 첨가염을 형성하는 단계.

단계 1(a)는 통상적인 기술들로 수행될 수 있다. 예를 들어, 일반식(II)의 아민은 선택적으로 적절한 염기의 존재하에서, Z가 바람직하게는 염소 원자인 일반식(III)의 아실 헬라이드와 반응한다. 적절한 염기의 전형적인 예들은 트라이에틸아민과 다이아이소프로필에틸아민이다. 유리하게는, 반응은 0 내지 140℃의 온도에서, 0.5 내지 24시간 동안 적절한 희석제의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 반응 온도는 10 내지 60℃이고, 반응 시간은 1 내지 12시간이다. 통상적으로, 사용된 희석제는 비양성자성, 극성 또는 비극성이다. 적절한 비극성 비양성자성 희석제의 예들은 톨루엔과 자일렌과 같은 방향족 탄화수소이다. 적절한 극성 비양성자성 희석제의 예들은 다이클로로메테인과 N,N-다이메틸포름아마이드이다. 바람직하게는, 비극성 비양성자성 희석제가 사용된다.

단계 1(a)에서 얻은 화합물은 플래쉬 크로마토그래피 및 결정화와 같은 통상적인 기술들에 의해 정제될 수 있다.

단계 1(b)는 통상적인 기술들에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 일반식(IV)의 아민은 선택적으로 적절한 염기의 존재하에서, Q가 바람직하게는 브롬 원자인 일반식(V)의 화합물과 반응한다. 적절한 염기의 전형적인 예들은 탄산칼륨과 탄산나트륨이다. 바람직하게는, 반응은 실온 내지 160℃의 온도와 1 내지 48시간 동안 적절한 희석제의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 반응 온도는 실온 내지 100℃이고, 반은 시간은 6 내지 24시간이다. 통상적으로, 사용된 희석제는 극성, 양성자성 또는 비양성자성이다. 적절한 극성 양성자성 희석제의 예들은 에탄올과 같은 알콜이고, 적절한 극성 비양성자성 희석제의 예는 아세톤이다.

단계 1(b)에서 얻은 화합물은 플래쉬 크로마토그래피 및 결정화와 같은 통상적인 기술들에 의해 정제될 수 있다.

단계 1(c)는 통상적인 기술들에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 일반식(VI)의 아민은 선택적으로 적절한 염기의 존재하에서, Z가 바람직하게는 염소 원자인 일반식(VII)의 아실 헬라이드와 반응한다. 적절한 염기의 전형적인 예들은 트라이에틸아민과 다이아이소프로필에틸아민이다. 유리하게는, 반응은 0 내지 140℃의 온도에서, 0.5 내지 24시간 동안 적절한 희석제의 존재하에서 수행된다. 바람직하게는, 반응 온도는 10 내지 60℃이고, 반응 시간은 1 내지 12시간이다. 통상적으로, 사용된 희석제는 비양성자성, 극성 또는 비극성이다. 적절한 비극성 비양성자성 희석제의 예들은 톨루엔과 자일렌과 같은 방향족 탄화수소이다. 적절한 극성 비양성자성 희석제의 예들은 다이클로로메테인과 N,N-다이메틸포름아마이드이다. 바람직하게는, 비극성 비양성자성 희석제가 사용된다.

단계 1(c)에서 얻은 화합물은 플래쉬 크로마토그래피 및 결정화와 같은 통상적인 기술들에 의해 정제될 수 있다.

약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산에 의한 일반식(I)의 2-알킬-인다졸 화합물의 산 첨가염의 형성은 통상적인 기술들에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 희석제에 일반식(I)의 화합물을 용해하고 이렇게 얻은 용액을 관심 산의 유기 용액 또는 수용액으로 처리하여 수행될 수 있다. 적절한 희석제의 전형적인 예들은 에탄올, 아이소프로판올, 에틸 아세테이트 및 다이에틸 에터이다. 형성되는 염은 통상적인 기술들에 의해 분리될 수 있고, 적절하다면, 결정화에 의해 정제될 수 있다.

일반식(II), (IV) 및 (VI)의 일부 중간체들은 새로운 것이고 따라서 본 발명의 다른 태양을 구성한다.

특히, 다음은 새로운 것이다:

(a) 일반식(II)의 화합물:

여기서

동일하거나 다를 수 있는 R3 및 R4는 H, R3 및 R4가 H 원자가 아닌 경우, 하이드록시, C_1-3 알킬, C_1-3 알콕시, R'R''N-, 나이트로, 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 R'CON(R'')- 이고,

R5는 C_{1 -3} 알킬이고,

R6 및 R7은 함께 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 5-원 또는 6-원 포화 고리를 형성하고,

Y는 CN이고,

W는 N이고,

n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고,

p는 0 및 1로부터 선택된 정수이고,

m은 2이다.

동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R''는 H 또는 C_{1 -3} 알킬이다;

(b) 일반식(IV)의 화합물:

여기서

R1, R2, R5, R6, R7, Y, n 및 p는 일반식(I)의 화합물에 대해 이미 기술한 의미를 가진다;

(c) 일반식(VI)의 화합물:

여기서

R1 및 R2는 일반식(I)의 화합물에 대해 이미 기술한 의미를 가지며,

R5는 H, C_{1 -3} 알킬 또는 C_{1 -3} 알콕시이다.

아민(II)은, 예를 들어, 출원인의 특허출원 WO 04/101548에 개시된 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.

R5가 H와 다른 경우, 아민(II)은 화합물(XII)를 얻는 아민(XI)의 아민화 및 그 후 아민(II)을 얻는 화합물(XII)의 완전한 환원에 의해 제조되는 것이 유리하다(반응식 1).

일반식(XI) 및 (XII)의 대부분의 중간체들은 새로운 것이다.

특히, 다음 일반식(XX)로 일괄해서 나타내어지는 다음 중간체는 새롭고 본 발명의 다른 목적을 구성한다:

여기서

T₁은 H, C_{1 -3} 알킬 또는 C_{1 -3} 알콕시 또는 R이 H 또는 C_{1 -3} 알킬인 R-C0이고,

동일하거나 같은 R3 및 R4은 H, R3 및 R4가 H 원자가 아닌 경우, 하이드록시, C_{1 -3} 알킬, C_{1 -3} 알콕시, R'R''N-, 나이트로, 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 R'CON(R'')-, 여기서 같거나 다를 수 있는 R' 및 R''는 H 또는 C_{1 -3} 알킬이고;

R6 및 R7은 함께 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 5-원 또는 6-원 포화 고리를 형성하고,

Y는 CN이고,

W는 N이고,

n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고,

p는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고,

m은 2이다.

인다졸카복실산(III)은, 예를 들어, Chem. Pharm. Bull. (1995) 43(11), 1912-1930에 따라 인다졸-3-카복실산(VIII)의 에스터를 알킬 헬라이드(IX)로 알킬화하고, 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물로부터 2-알킬화 화합물을 분리하고, 2-알킬화 화합물(X)을 염기성 가수분해하고, 마지막으로, 다음 반응식 2에 도시된 대로 원하는 카복실 화합물(III)을 얻기 위해 화합물을 변환하는 것과 같은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다:

화합물(IV)은, 예를 들어, 아민(XIII)로부터 제조될 수 있고, 1차 아민 그룹은 Green T.W. and Wuts P. G. M., " Protective groups in organic synthesis ." John Wiley & Sons Publ. (1991)에 의해 기술된 것과 같이 보호기 P에 의해 보호된다(반응식 3). 그런 후에, 이렇게 얻은 화합물(XIV)은 화합물(III)과 반응한다. 다음으로, Green T.W. and Wuts P. G. M., " Protective groups in organic synthesis." John Wiley & Sons Publ. (1991)에 따라 형성된 아마이드(XV)는 탈보호되고, 아마이드(XVII)를 얻기 위해 아실화되고, 화합물(IV)을 얻기 위해, 반응식 1에 개시된 순서대로, 환원되는 1차 아민(XVI)을 형성한다.

일반식(XV),(XVI) 및 (XVII)의 대부분의 중간체들은 새로운 것이다.

특히, 다음 일반식(XXX)으로 일괄해서 나타내어진 다음 중간체들은 새로운 것이고 본 발명의 다른 목적을 구성한다:

여기서

R1 및 R2는 일반식(I)의 화합물에 대해 이미 기술한 의미를 가지며,

T₂는 H, 9-플루오렌일 메틸카바메이트, t-뷰틸카바메이트, 알릴카바메이트, n-벤질 및 n-벤질리덴 또는 R이 C_1-3 알킬인 그룹 R-CO로부터 선택된 보호 그룹(P)이고, R5 및 R6는 함께 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 5-원 또는 6-원 포화 고리를 형성하고,

Y는 CH이고,

n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고,

p는 0, 1 및 2로부터 선택된 정수이고,

m은 2이다.

그러나, 순서(1c)에 관해서, 아민(VI)은, 예를 들어, Fusco R., " The chemistry of heterocyclic compounds , Pyrazoles , Pyrazolines , Indazoles and condensed rings ." (1967) Publ. Wiley N.Y., or by Katritsky A. and Rees CW. , "Comprehensive heterocyclic chemistry ." Vol. 5 (1984) Publ. Pergamon Press.에 의해 기술된 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.

화합물(VII)은 특허출원 WO 04/101548에 개시된 것들과 같은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 다른 태양은 유효량의 적어도 하나의 일반식(I)의 2-알킬-인돌 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제에 의한 이의 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 약학적 조성물은 유효량의 적어도 하나의 일반식(I)의 2-알킬-인돌 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제에 의한 이의 염을 포함하는 적절한 제형으로 제조된다.

본 발명에 따른 약학적 조성물에 의한 치료로부터 이득을 얻을 수 있는 병적 상태의 전형적인 예들은 예를 들어, 수면 장애, 정신 분열증 및 불안과 같은 중추 신경계의 장애뿐만 아니라 위장관계 및 심혈관계의 평활근의 장애이다.

따라서, 본 발명의 다른 태양은 수면 장애, 정신 분열증, 불안, 위장관계 및 심혈관계의 평활근의 장애를 포함하는 그룹으로부터 선택된 병적 상태를 치료하기 위한 상기 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

적절한 제형의 예들은 정제, 캡슐, 코팅 정제, 과립, 용액 및 경구 투여용 시럽; 경피 투여용 의료용 패치; 직장 투여를 위한 좌약 및 주사용 살균 용액이다.

다른 적절한 제형들은 서방형인 것들과 경구, 주사 또는 경피 투여를 위한 리포솜을 기초로 한 것들이다.

다른 적절한 제형들은 방부제, 안정제, 계면활성제, 버퍼, 삼투압 조절 염, 유화제, 스위트너, 착색제, 향료 등과 같은 다른 전통적인 성분을 함유할 수 있다.

특별한 치료가 필요한 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 다른 약리학적 활성 성분을 함유할 수 있으며, 이의 동시 투여는 유익해야 한다.

본 발명의 약학적 조성물에서 일반식(I)의 2-알킬-인다졸 화합물 또는 산 첨가의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 공지된 인자들, 예를 들어, 병의 종류, 심각성, 환자의 체중, 제형, 투여 경로, 일일 투여 횟수 및 일반식(I)의 선택된 2-알킬-인다졸 화합물의 효과에 따라 넓은 범위로 변할 수 있다. 그러나, 최적량은 당업자가 쉽고 일상적으로 결정할 수 있다.

통상적으로, 약학적 조성물에서 일반식(I)의 2-알킬-인다졸 화합물 또는 산 첨가의 이의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 0.0001 내지 100mg/kg/day의 투여 량을 확보할 수 있는 것이다. 바람직하게는, 투여량은 0.001 내지 50mg/kg/day, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 10mg/kg/day이다.

본 발명의 약학적 조성물의 제형은 약학화학자에게 유사하며 혼합, 과립화, 압축, 용해, 살균 등을 포함하는 기술들에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물의 약리학적 특성은 검사 A, B, C에서 기술된 방법들에 의해 평가되었다.

간략하게, 쥐 5-HT_2A 수용체에 대한 친화력은 표준 방법으로 증명하였다: Leysen J. E., Niemegeers CJ. , Van Nueten J. M., Laduron P.M. (1982) "[3H]-Ketanserin, a selective 3H-ligand for serotonin2 receptor binding sites. Binding properties, brain distribution, and functional role." Molecular Pharmacology 21 : 301-314. (검사 A).

5-HT_2A 수용체에 대한 본 발명에 따른 일반식(I)의 일부 화합물들의 친화력의 값들은 표 1에 도시되며, 여기서 친화력은 큰 값의 pKi보다 더 크다.

화합물( No .)	5-HT 2A ( pKi )
8	7.80
1	7.49
3	7.32
4	7.32
7	7.04
10	6.58
9	6.20
2	6.09
5	5.80

다른 수용체들 세로토닌을 수송하고 혼합하기 위한 또는 시스템들을 위한 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물들의 선택적 친화력은 표준 방법(검사 B)을 사용하여 측정하였다.

이런 검사들은 1μM의 농도에서 수용체: 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_2b, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT_{4 (b)}, 5-HT_{5 (A)}, 5-HT₆ 및 5-HT₇에 대한 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물들에 의해 유도된 억제 백분율을 측정하였다. 또한, 1μM에서 세로토닌 수송 시스템 및 10μM에서 세로토닌을 혼합하기 위한 세포 시스템에 대한 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물들에 의해 유도된 억제 백분율을 측정하였다.

모든 경우에서, 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물들은 사용된 농도에서 50% 미만의 억제 백분율을 나타내었다.

5-HT_2C 수용체와 비교된 5-HT_2A 수용체에 대한 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물들의 차별적인 친화력은 표준 방법(검사 B)을 사용하여 측정하였다. 이런 검사들은 6개 다른 농도에서 본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물들에 의해 유도된 백분율을 측정하였고, 이 검사에서 개별 수용체들에 대한 화합물들의 pKi 값을 얻었다.

인간 재조합 세포들의 5-HT_2A 및 5-HT_2C 수용체에 대한 본 발명에 따른 일반식(I)의 일부 화합물들의 친화력의 값들은 표 2에 도시되며, 여기서 친화력은 큰 값의 pKi보다 더 크다.

화합물( No .)	(h)5-HT 2a ( pKi )	(h)5-HT 2c ( pKi )
8	8.79	7.27
1	8.58	7.05
3	8.68	6.83

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물들은 쥐의 "머리 경련" 모델에서 인비보로 측정하였다(검사 C). 이것은 Sztanke K., Fidecka S., Kedzierska E., Karczmarzyk Z., Pihlaja K., Matosiuk D. (2005) "Antinociceptive activity of new imidazole carbonyl derivatives. Part 4. Synthesis and pharmacological activity of 8-aryl-3,4-dioxo-2H,8H-6,7- dihydrimidazo[2,1c][1,2,4]triazine." Eur. J. Med. Chem. 40: 127-134, and in Corne SJ. , Pickering R.W., Warner BT. (1963) "A method for assessing the effects of drugs on the central actions of 5-hydroxytryptamine." Br. J. Pharmacol. Chemother. 20: 106-120에 개시된 세로토닌계 시스템과의 어떠한 상호작용을 탐지하기 위한 표준 검사이다.

이 검사에서, 검사중인 화합물들은 메틸셀룰로오스(MTC) 단독으로 치료한 동물들에 비해 "머리 경련"의 수를 감소시켜서, 5-하이드록시트립토판(5-HTP)의 투여에 의해 유도된 세로토닌계 효과에 반대작용하는 능력을 증명하였다. 검사 화합물들에 의한 "머리 경련" 검사에서 얻은 억제율 값은 도 1에 도시된다.

다음 설명은 본 발명을 제한하지 않으면서 본 발명을 추가로 설명하기 위한 것이다.

도 1은 검사 화합물들에 의한 "머리 경련" 검사에서 얻은 억제율 값을 도시한다.

실시예 1

2-메틸-N-{1-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드 수화물(화합물 No. 1)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = R4 = R5 = H, n = 1 , p = 2, m = 2, Y = CH, W = N, R6+R7 = -CH₂-CH₂-)

1a) 2- 메틸 -2H- 인다졸 -3- 카복실산의 메틸 에스터

(화합물 X: R1 = H, R2 = CH₃)

탄산칼륨(207.1g; 1.498mol) 및 요오드화 메틸(31ml; 0.50mol)을 아세톤(750ml) 속의 1H(2H)-인다졸-3-카복실산(74.0g; 0.499mol)의 메틸 에스터의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류하면서 가열하고, 냉각하고 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발하여 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트로 2회 흡수하였다.

이렇게 대략 80g의 원료 화합물을 얻었다. 고체를 n-헥세인/에틸 아세테이트로 2회 결정화하여, 2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산(50.0g)의 메틸 에스터를 얻었다.

¹H-NMR (δ, DMSO-d₆): 3.93 (s, 3H); 4.17 (s, 3H); 7.3-7.4 (m, 1H); 7.5- 7.6 (m, 1H); 7.7-7.8 (m, 1H); 8.0-8.1 (m, 1H).

1b) 2- 메틸 -2H- 인다졸 -3- 카복실산의 염화물

(화합물 III; R1 = H, R2 = CH₃, Z = Cl)

2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산(1a)(50.0g; 0.260mol)의 메틸 에스터의 가수분해는 수산화나트륨(20.9g; 0.520mol)을 함유하는 물(300ml)에서 수행하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열하고, 실온으로 냉각하고 흰색 고체의 침전화가 멈출 때까지 2N HCl로 산성화하였다. 여과하고 진공하에서 가마 건조후, 45.2g의 2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산을 얻었고 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.

티오닐 클로라이드(39ml; 0.54mol)를 톨루엔 속의 2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산(45.2g; 0.270mol)의 현탁액에 첨가하였고 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하에서 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 톨루엔에서 2회 흡수하였다. 이렇게 47.0g의 2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산의 염화물을 얻었다.

¹H-NMR (δ, DMSO-d₆): 3.97 (s, 3H); 7.3-7.4 (m, 1H); 7.5-7.6 (m, 1H); 7.7-7.8 (m, 1H); 8.0-8.1 (m, 1H).

1c) 1 -[1 -(2-페닐에틸)-4-피페리딘일]메테인아민

(화합물 XI: R3 = R4 = H, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, n = 1 , p = 2, m = 2)

벤즈알데하이드(28.0g; 0.264mol)을 톨루엔(100ml) 속의 4-아미노메틸피페리딘(30.2g; 0.264mol)의 용액에 적하하여 첨가하였다. 이렇게 얻은 용액을 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 톨루엔에서 2회 흡수하였다. 53.4g의 N-헥사하이드로-4-파이리딘일메틸-N-페닐메틸리덴아민을 얻었고 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용되었다.

N-헥사하이드로-4-파이리딘일메틸-N-페닐메틸리덴아민(53.4g; 0.264mol)을 무수 탄산칼륨(73.0g; 0.528mol)과 브롬화 페닐에틸(39.5ml; 0.290mol)을 함유하는 무수 에탄올(500ml)에 용해하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 현탁액을 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 3N HCl(200ml)에 현탁하고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 산성 수성상을 에틸 아세테이트로 4회 세척하고 6N NaOH로 대략 pH 13으로 알칼리화하고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 이렇게 얻은 유기상을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조하고 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다.

이렇게 50.0g의 1-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘일]메테인아민을 얻었다.

¹H-NMR (δ, CDCI₃): 1.3-1.4 (m, 5H); 1.7-1.8 (m, 2H); 1.9-2.1 (m, 2H); 2.5-2.6 (m, 4H); 2.7-2.9 (m, 2H); 2.9-3.1 (m, 2H); 7.1-7.3 (m, 5H).

1d) 2-메틸-N-{[1-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드 수화물

(Compound I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = R4 = R5 = H, n = 1 , p = 2, m = 2, Y = CH, W = N, R6+R7 = -CH₂-CH₂-)

1-[1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘일]메테인아민(1c)(20.3g; 0.0930mol)을 톨루엔(100ml) 속의 2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산(1b)(18.0g; 0.0930mol)의 염화물의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 후 여과하였다. 고체를 1N NaOH에서 흡수시키고 다이클로로메테인(DCM)으로 추출하였다. 유기상들을 결합하고 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조하고 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다.

이렇게 얻은 원료 화합물을 에틸 아세테이트에서 용해하고, 3시간 동안 실온에서 과량의 5N 염산 에탄올(hydrochloric ethanol)로 처리하고, 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하고 에틸 아세테이트/무수 에탄올로부터 얻은 고체를 결정화하여 상응하는 하이드로클로라이드로 변환하였다.

7.2g의 2-메틸-N-{[1-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드 수화물을 얻었다.

m.p. = 130-140℃

C23H31ClN4O2에 대한 원소 분석

C H N Cl

수득 % 64.16 7.37 12.89 8.46

계산 % 64.10 7.25 13.00 8.59

¹H-NMR (δ, DMSO-d₆): 1.59-2.10 (m, 5H); 2.80-3.40 (m, 10H); 3.59 (d, J = 12 Hz, 2H); 4.31 (s, 3H); 7.15-7.40 (m, 7H); 7.69 (d, J = 9 Hz, 1H); 7.84 (d, J = 9 Hz, 1 H); 8.63 (t, J = 6 Hz, 1 H); 10.50-10-70 (s broad, 1 H).

실시예 2

N,2-다이메틸-N-{[1-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드 반수화물(화합물 No.2)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = R4 = H, R5 =CH₃, n = 1 , p = 2, m = 2, Y = CH, W = N, R6+R7 = -CH₂-CH₂-)

2a) N,2-다이메틸-N-{[1-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드 반수화물

실온에서 1시간 동안 교반한 후, 요오드화 메틸(0.83ml; 0.013mol)을 테트라하이드로퓨란(THF)(50ml) 속의 2-메틸-N-{[1-(2-페닐에틸)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-3-카복사마이드(1d)(5.0g; 0.013mol)과 60% 염화나트륨(0.51g; 0.013mol)의 현탁액에 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 증류수를 첨가하여 과량의 수소화물을 제거하였다. 유기상을 분리하고 감압하에서 증발시켜 농축하였다.

이렇게 얻은 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리액 CHCl₃/CH₃OH/NH₃ 85/14/1의 비율)를 사용하여 정제하고 에틸 아세테이트에서 용해하고, 3시간 동안 실온에서 과량의 5N 염산 에탄올로 처리하고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하여 하이드로클로라이드로 변환하였다.

이렇게 얻은 화합물을 에틸 아세테이트/무수 에탄올로 결정화하였다. 이렇게 5.2g의 N,2-다이메틸-N-{[1-(2-페닐-에틸)피페리딘-4-일]메틸}-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드 반수화물을 얻었다.

m.p. = 206-207℃

C24H33ClN4O2에 대한 원소 분석

C H N Cl

수득 % 63.70 7.44 12.26 7.82

계산 % 63.49 7.55 12.34 7.81

¹H-NMR (δ, DMSO-d₆ + D₂O): 1.50-2.30 (m, 5H); 2.80-3.80 (m, 14H); 3.01 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 7.10-7.40 (m, 7H); 7.61 (t, J = 8 Hz, 1 H); 7.69 (d, J = 9 Hz, 1 H).

실시예 3

N3-([1-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]헥사하이드로-4-파이리딘일}메틸-2-메틸-2H-3-인다졸카복사마이드 하이드로클로라이드 수화물(화합물 No.3)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-OH, R4 = H, R5 = H, n = 1 , p = 2, m = 2, Y = CH, W = N, R6+R7 = -CH₂-CH₂-)

3a) 1-(2-(4-하이드록시페닐)에틸)-4-피페리딘일 메테인아민

(화합물 XI: R3 = 4-OH, R4 = H, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, n = 1 , p = 2, m = 2)

제제는 N-헥사하이드로-4-파이리딘일메틸-N-페닐-메틸리덴아민(7.5g, 0.037mol) 및 2-(4-하이드록시페닐)에틸 브로마이드(7.5g; 0.037mol)[Acta Chemica Scandinava (1967), 21 (1), 53- 62에 개시된 대로 제조]로부터 출발한 제제 (1c)에 대해 기술한 것과 유사하다. 이렇게 9.3g의 1-(2-(4-하이드록시페닐)에틸)-4-피페리딘일메테인아민을 얻었다.

¹H-NMR (δ, CDCI₃ + D₂O): 1.15-1.41 (m, 3H); 1.74 (d, J = 9 Hz, 2H); 1.9-2.1 (m, 2H); 2.4-2.6 (m, 4H); 2.65-2.75 (m, 2H); 3.01 (d, J = 12 Hz, 2H); 6.75 (d, J = 9 Hz, 2H); 7.00 (d, J=9 Hz, 2H).

3b) N3-({1-[[2-(4-하이드록시페닐)에틸]헥사하이드로-4-파이리딘일}메틸-2-메틸-2H-3-인다졸카복사마이드 하이드로클로라이드 수화물

1-(2-4-하이드록시페닐)에틸-4-피페리딘일메테인아민(3a)(5.6g; 0.024mol)을 소량으로 톨루엔(100ml) 속의 2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산(1b)(4.7g; 0.024mol)의 염화물의 용액에 첨가하였다.

이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/무수 에탄올로 결정화하여 여러 번 정제하고 에틸 아세테이트에서 용해하고, 3시간 동안 실온에서 과량의 5N 염산 에탄올로 처리하고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하여 하이드로클로라이드로 변환하였다.

에틸 아세테이트/무수 에탄올로 결정화한 후, 5.0g의 N3-({1-[[2-(4-하이드록시페닐)에틸]헥사하이드로-4-파이리딘일}메틸-2-메틸-2H-3-인다졸카복사마이드 하이드로클로라이드 수화물을 얻었다.

m.p. = 236-238℃

C23H29ClN4O2 ¾ H20에 대한 원소 분석

C H N Cl

수득 % 62.43 6.96 12.58 8.06

계산 % 62.43 6.95 12.66 8.09

¹H-NMR (δ, DMSO-d₆): 1.5-2.1 (m, 5H); 2.8-3.4 (m, 9H); 3.57 (d, J = 11 Hz, 2H); 4.30 (s, 3H); 6.73 (d, J = 9 Hz, 2H); 7.06 (d, J = 9 Hz, 2H); 7.2-7.3 (m, 1 H); 7.3-7.4 (m, 1 H); 7.68 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7.84 (d, J = 9 Hz, 1 H); 8.65(t, J = 6 Hz, 1 H); 9.2-9.5 (s broad, 1 H); 10.4-10.7 (s broad, 1 H).

실시예 4

N-({1-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸)-5-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드(화합물 No.4)

(화합물 I: R1 = 5-CH₃O, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-OH, R4 = H, R5 = H, n = 1 , p = 2, m = 2, Y = CH, W = N, R6+R7 = -CH₂-CH₂-)

4a) 5- 메톡시 -2- 메틸 -2H- 인다졸 -3- 카복실산 메틸 에스터

(화합물 X: R1 = 5-CH₃O, R2 = CH₃)

5-메톡시-인다졸-3-카복실산[Gazzetta Chimica ltaliana (1963) 93, 3-14에 따라 제조](11.8g; 0.0610mol), 메탄올(200ml) 및 황산(2ml)의 혼합물을 4시간 동 안 실온에서 교반하였다. 그런 후에 혼합물을 증류수로 희석하였다. 형성된 고체를 여과하여 분리하고, 가마에서 건조하고(9.6g) 다음 반응을 위해 추가 정제 없이 사용하였다.

수산화칼륨(3.6g; 0.064mol)을 소량으로 다이메톡시에테인(DME)(50ml) 속의 5-메톡시-인다졸-3-카복실산(9.6g; 0.047mol)의 메틸 에스터와 요오드화 메틸(3.4ml; 0.054mol)을 함유하는 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류하에서 가열한 후 냉각하였다. 용매를 감압하에서 증발하여 제거하였다. 고체를 톨루엔에서 흡수시키고 물과 6N NaOH로 여러 번 세척하였다. 그런 후에 용매를 감압하에서 증발시키고 얻은 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(n-헥세인/에틸 아세테이트 = 7/3)으로 정제하였다. 이렇게 5.0g의 5-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산 메틸 에스터를 얻었다.

¹H-NMR (δ, CDCI₃): 3.90 (s, 3H); 4.03 (s, 3H); 4.47 (s, 3H); 7.0-7.1 (dd, J1 = 9.3 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1 H); 7.2-7.3 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 7.6-7.7 (dd, J1 = 9.3 Hz, J2 = 0.7 Hz, 1 H).

4b) 5- 메톡시 -2- 메틸 -2H- 인다졸 -3- 카복실산의 염화물

(화합물 III: R1 = 5-CH₃O, R2 = CH_{3 ;} Z = Cl)

수산화나트륨(1.0g; 0.025mol)을 증류수(40ml) 속의 5-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산(실시예 4a에 개시된 대로 제조)(2.8g; 0.013mol)의 메틸 에스터의 현탁액에 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 4시간 동안 환류하에서 반응시켰고, 냉각하고 5-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산의 침전화가 완료될 때까지 2N HCl로 산성화하고 여과 후 다음 반응에서 추가 정제 없이 사용하였다.

티오닐 클로라이드(0.8ml; 0.01mol)를 5-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산(1.1g; 0.0050mol)과 톨루엔(30ml)을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 환류하에서 반응시켰고 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 톨루엔에서 여러 번 흡수시켰다. 이렇게 1.2g의 5-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산의 염화물을 얻었다.

¹H-NMR (δ, CDCI₃): 3.90 (s, 3H); 4.47 (s, 3H); 7.0-7.1 (dd, J1 = 9.3 Hz, J2 = 2.3 Hz, 1 H); 7.2-7.3 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 7.6-7.7 (dd, J1 = 9.3 Hz, J2 = 0.7 Hz, 1 H).

4c) N-({1-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]피페리딘-4-일)메틸-5-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드

1-(2-(4-하이드록시페닐)에틸)-4-피페리딘일 메테인아민(3a)(1.25g; 0.0050mol)을 소량으로 톨루엔(30ml) 속의 1.2g의 5-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산(4b)(1.2g; 0.0050mol)의 염화물의 현탁액에 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 4시간 동안 반응시켰고 추가로 4시간 동안 환류하였다. 그런 후에 현탁액을 냉각하고 여과하였다. 고체를 n-헥세인/에틸 아세테이트로 결정화하여 정제하였다.

이렇게 1.5g의 N-({1-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸)-5-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드를 얻었다.

m.p. = 218-219℃(분해)

¹H-NMR (δ, DMSO-d₆ + D₂O): 1.2-1.3 (m, 2H); 1.5-1.8 (m, 1H); 1.73 (d, J = 12 Hz, 2H); 1.93 (t, J = 12 Hz, 2H); 2.3-2.7 (m, 4H); 2.93 (d, J = 11 Hz, 2H); 3.26 (d, J = 6 Hz, 2H); 3.82 (s, 3H); 4.24 (s, 3H); 6.66 (d, J = 9 Hz, 2H); 6.9-7.1 (m, 4H); 7.59 (d, J = 9 Hz, 1H); 8.40 (t, J = 6 Hz, 1H).

MS는 423(MH⁺) 기본 피크를 보여준다.

실시예 5

N-({1-[2-(4-메톡시페닐)에틸)피페리딘-4-일}메틸)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드(화합물 No.5)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-CH₃O-, R4 = H, R5 = H, n = 1 , p = 2, m = 2, Y = CH, W = N, R6+R7 = -CH₂-CH₂-)

5a) 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일메테인아민

(화합물 XI: R3 = 4-CH₃O, R4 = H, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, n = 1 , p = 2, m = 2)

화합물을 N-헥사하이드로-4-파이리딘일메틸-N-페닐메틸리덴아민(12.9g; 0.0631mol) 및 (2-(4-메톡시페닐)에틸 브로마이드(15.0g; 0.0698mol)[Acta Chemica Scandinava (1967), 21 (1), 53- 62에 개시된 대로 제조]로부터 출발한 제제 1c)에 대해 기술한 것과 유사한 방식으로 얻었다.

5.0g의 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일메테인아민을 얻었다.

¹H-NMR (δ, CDCI₃): 1.1-1.4 (m, 3H); 1.6-1.9 (m, 4H); 1.9-2.1 (m, 2H); 2.4-2.6 (m, 4H); 2.7-2.8 (m, 2H); 2.9-3.1 (m, 2H); 3.77 (s, 3H); 6.7-6.9 (m, 2H); 7.0-7.2 (m, 2H).

5b) N-({1-[2-(4-메톡시페닐)에틸)피페리딘-4-일}메틸)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드

1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일메테인아민(5a)(6.8g; 0.027mol)을 톨루엔(200ml) 속의 2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산(1b)(5.3g;0.027mol)의 염화물의 현탁액에 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고 여과하였다. 고체 화합물을 1N NaOH에 현탁하고 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 아이소프로필 에터/아이소프로판올로 먼저 결정화하고 에틸 아세테이트/무수 에탄올로 결정화하였다. 그런 후에 화합물을 에탄올에 용해시켜 이의 하이드로클로라이드로 변환하고 뒤이어 실온에서 3시간 동안 5N 염산 에탄올로 처리하고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하였다.

에틸 아세테이트/무수 에탄올로 결정화한 후, 5.0g의 N-({1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드를 얻었다.

m.p. = 80℃(분해)

¹H-NMR (δ, DMSO-d₆): 1.5-2.1 (m, 5H); 2.8-3.5 (m, 8H); 3.58 (d, J = 12 Hz, 2H); 3.73 (s, 3H); 4.30 (s, 3H); 6.90 (d, J = 9 Hz, 2H); 7.1-7.4 (m, 4H); 7.69 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7.84 (d, J = 9 Hz, 1 H); 8.67 (t, J = 6 Hz, 1 H); 10.7-11.0 (s broad, 1 H).

MS는 407(MH⁺) 기본 피크를 보여준다.

실시예 6

N3-2-다이메틸-N3-[(1-{2-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드 수화물(화합물 No.6)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-CH₃O-, R4 = H, R5 = CH₃, n = 1 , p = 2, m = 2, Y = CH, W = N, R6+R7 = -CH₂-CH₂-)

6a) ({1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일}메틸)포름아마이드

(화합물 XII: R3 = 4-CH₃O, R4 = H, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, n = 1 , p = 2, m = 2, R = H)

포름산(0.60ml; 0.016mol)을 무수 아세트산(1.25ml; 0.0112mol)을 함유하는 플라스크에 0℃에서 질소 분위기에서 적하하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열하고 실온으로 냉각한 후, THF(10ml) 속의 1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일메테인아민(5a)(1.24g; 502mmol)의 용액을 첨가하였다.

혼합물을 18시간 동안 반응시켰다. 그런 후에 현탁액을 감압하에서 증발시켜 농축시켰다. 이렇게 1.0g의 ({1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일}메틸}포름아마이드를 얻었다.

GC/MS(m/z: 155 기본 피크; 121; 110)

6b) 1-{1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일}-N-메틸메테인아민

(화합물 II: R3 = 4-CH₃O, R4 = H, R5 = CH₃, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, n = 1 , p = 2, m = 2)

헥세인(6ml) 속의 보레인-다이메틸설파이드 2N 착물의 용액을 0℃에서 THF의 20ml 속의 ({1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일}메틸)포름아마이드(1.0g; 0.0041mol)(6a)의 현탁액에 적하하여 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류하에서 가열하고 0℃으로 냉각하였다. 이 온도에서, 2ml의 메탄올을 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반하였다.

다음으로, 기체 HCl를 산성화가 완료될 때까지 반응 혼합물을 속에 흐르게 하였다. 그런 후에 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 메탄올(10ml)을 첨가하고, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 물에 흡수시키고 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 수상을 6N NaOH로 알칼리화하고 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 위에서 건조하고, 감압하에서 여과하고 증발시켰다. 이렇게 0.6g의 1-{1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일}-N-메틸메테인아민을 얻었다.

GC/MS(m/z: 127; 110;96)

6c) N3-2-다이메틸-N3-[(1-{2-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드 수화물

1-{1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-4-피페리딘일}-N-메틸메테인아민(실시예 6b에서 개시된 대로 제조)(1.4g; 0.0052mol)을 소량으로 톨루엔(20ml) 속의 2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산(1b)(1.1g; 0.0061mol)의 염화물의 용액에 첨가하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 후 여과하였다.

고체 잔류물을 1N NaOH에서 흡수시키고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 결합 유기상들을 Na₂SO₄ 위에서 건조하고 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 고체 잔류물을 에탄올에서 용해하고, 과량의 5N 염산 에탄올을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하여 하이드로클로라이드로 변환시켰다.

에틸 아세테이트/무수 에탄올에 의한 결정화 후, 0.8g의 N3-2-다이메틸-N3-[(1-{2-[4-(메틸옥시)페닐]에틸}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드 수화물을 얻었다.

m.p. = 132.5-136.5℃

C25HT35ClN403에 대한 원소 분석

C H N Cl

수득 % 62.95 7.65 11.61 7.59

계산 % 63.21 7.43 11.79 7.76

¹H-NMR (δ, DMSO-d₆ + D₂O): 1.5-2.3 (m, 5H); 2.7-3.7 (m, 13H); 3.11 (s, 3H); 3.73 (s, 3H); 4.15 (s, 3H); 6.90 (d, J = 8 Hz, 2H); 7.1-7.3 (m, 3H); 7.33 (t, J = 8 Hz, 1H); 7.59 (d, J = 8 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 9 Hz, 1 H).

실시예 7

N-({1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드(화합물 No.7)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₂CH₂OCH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-F, R4 = H, R5 = H, n = 1 , p = 2, m = 2, Y = CH, W = N, R6+R7 = -CH₂-CH₂-)

7a) 2-(2- 메톡시에틸 )-2H- 인다졸 -3-에틸 카복실레이트

(화합물 III: R1 = H, R2 = CH₃OCH₂CH₂, Z = CH₃CH₂O)

탄산 칼륨(33.6g; 0.243mol) 및 2-브로모에틸 메틸 에터(46ml; 0.49mol)를 무수 에탄올(200ml) 속의 1H(2H)-인다졸-3-카복실산(15.4g; 0.0811mol)의 에틸 에스터의 용액에 첨가하였다.

반응 혼합물을 48시간 동안 교반하였다. 그런 후에 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 클로로포름에서 흡수하고 물로 3회 세척하였다.

유기상을 Na₂SO₄ 위에서 건조하고, 용매를 여과하고 증발한 후, 대략 10g의 원료 화합물을 얻었다. 이것은 용리액으로 n-헥세인/에틸 아세테이트 7:3 혼합물을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 4.5g의 2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-3-에틸 카복실레이트를 얻었다.

¹H-NMR (δ, CDCI₃): 1.50 (t, J = 6 Hz, 3H); 3.33 (s, 3H); 3.91 (t, J = 6 Hz, 2H); 4.49 (q, J = 6 Hz, 2H); 5.13 (t, J = 6 Hz, 2H); 7.2-7.4 (m, 2H); 7.79 (d, J = 9 Hz, 1H); 8.02 (d, J = 9 Hz, 1H).

7b) 2-(2- 메톡시에틸 )-2H- 인다졸 -3-카본일 클로라이드

(화합물 III: R1 = H, R2 = CH₃OCH₂CH₂, Z = Cl)

에스터 2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-3-에틸 카복실레이트(실시예 7a에 개시된 대로 제조)(4.26g; 0.0171mol)를 수산화 나트륨(1.16g; 0.0291mol)의 수용액(30ml)에 가수분해하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열하고, 실온으로 냉각하고, 여과하고 감압하에서 가마-건조한 후 흰색 고체(3.6g) 형태인 2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-3-카복실산의 완전한 침전화가 있을 때까지 6N HCl로 산성화하였고, 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.

티오닐 클로라이드(2.6ml; 0.036mol)를 톨루엔(100ml) 속의 2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-3-카복실산(3.6g; 0.016mol)의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하에서 가열하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하고 잔류물을 n-헥세인에서 2회 흡수시켰다. 이렇게 3.9g의 2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-3-카본일 클로라이드를 얻었다.

¹H-NMR (δ, CDCI₃): 3.29 (s, 3H); 3.84 (t, J = 6 Hz, 2H); 5.11 (t, J = 6 Hz, 2H); 7.1-7.4 (m, 2H); 7.74 (d, J = 9 Hz, 1H); 7.99 (d, J = 9 Hz, 1H).

7c) 1-(2- 브로모에틸 )-4- 플루오로벤젠

(화합물 V: R3 = 4-F, R4 = H, m = 2, Q = Br)

60.8g의 47% 브롬화수소산(0.353mol)을 농축 황산(8.5ml; 0.16mol) 속의 2-(4-플루오로페닐)에탄올(20g; 0.143mol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류하에서 가열한 후, 실온으로 냉각하고 50ml의 다이클로로메테인을 첨가하였다.

유기상을 분리하고 1N NaOH와 물로 연속적으로 세척하고 Na₂SO₄ 위에서 건조하였다. 감압하에서 용매를 여과하고 증발시킨 후, 대략 13g의 원료 화합물을 얻었고, 플래쉬 크로마토그래피(n-헥세인/에틸 아세테이트 = 9/1)로 정제하였다. 이렇게 10.6g의 1-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤젠을 얻었다.

¹H-NMR (δ, CDCI₃): 3.13 (t, J = 9 Hz, 2H); 3.54 (t, J = 9 Hz, 2H); 6.9-7.3 (m, 4H)

7d) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘 메테인아민

(화합물 XI: R3 = 4-F, R4 = H, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, n = 1 , p = 2, m = 2)

N-헥사하이드로-4-파이리딘일메틸-N-페닐메틸리덴아민(17.9g; 0.0879mol)을 무수 탄산 칼륨(24.3g; 0.176mol) 및 1-(2-브로모에틸)4-플루오로벤젠(실시예 7c에 개시된 대로 제조)(18.0g; 0.088mol)을 함유하는 무수 에탄올(100ml)에 용해하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 환류하에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 현탁액을 여과하여 용매를 감압하에서 증발하였다. 얻은 잔류물을 3N HCl(120ml)에 현 탁하였고 3시간 동안 실온에서 교반하였다.

산성 수상을 에틸 아세테이트로 4회 세척하고 6N NaOH로 대략 pH 13으로 알칼리화하고, 마지막으로, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 이렇게 얻은 유기상을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하여 17.2g의 1-[2(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘 메테인아민을 얻었다.

¹H-NMR (δ, CDCI₃): 1.2-1.5 (m, 5H); 1.6-1.8 (m, 2H); 1.9-2.1 (m, 2H);

2.4-2.6 (m, 4H); 2.7-2.8 (m, 2H); 2.9-3.1 (m, 2H); 6.9-7.2 (m, 4H).

MS는 237(MH⁺), 220(기본 피크)을 보여준다.

7e) N-({1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드

1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘일 메테인아민(실시예 7d에서 개시한 대로 제조)(3.23g; 0.0131mol) 및 트라이에틸아민(5.4ml; 0.039mol)을 톨루엔(50ml) 속의 2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-3-카본일 클로라이드(실시예 7b에서 개시된 대로 제조)(3.26g; 0.0131mol)의 용액에 첨가하였다.

반응 혼합물을 5시간 동안 환류하면서 교반하였고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 0.1N NaOH와 물로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다. 4.7g의 원료를 얻었고 플래쉬 크로마토그래피(CHCl₃/CH₃OH/NH₃ = 98/2/0.2)로 정제하였다.

얻은 화합물(1.5g)을 에틸 아세테이트에서 용해하고, 3시간 동안 실온에서 과량의 5N 염산 에탄올로 처리하고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하고 마지막으로 무수 에탄올로 결정화하여 상응하는 하이드로클로라이드로 변환하였다.

이렇게 0.6g의 N-{{1-2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드를 얻었다.

m.p. = 193.0-194.0℃

C25H31N4O2F. HCl에 대한 원소 분석

C H N Cl

수득 % 63.21 6.79 11.69 7.50

계산 % 63.20 6.79 11.80 7.46

¹H-NMR (δ, DMSO-d₆): 1.5-2.0 (m, 5H), 2.8-3.7 (m, 10H); 3.19 (s, 3H); 3.80 (t, J = 6 Hz, 2H); 4.88 (t, J = 6 Hz, 2H); 7.1-7.4 (m, 6H); 7.70 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7.82 (d, J = 9 Hz, 1 H); 8.6-8.8 (m, 1 H); 10.7-11.0 (s broad, 1 H).

실시예 8

N-({1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드(화합물 No.8)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-F₁ R4 = H, R5 = H, n = 1 , p = 2, m = 2, Y = CH, W = N, R6+R7 = -CH₂-CH₂-)

8a) N-({1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드

상기 화합물을 4.0g의 2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산(실시예 1b에서 개시된 대로 제조)(0.021mol), 톨루엔(100ml), 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘 메테인아민(7d)(4.8g; 0.021mol) 및 트라이에틸아민(8.6ml; 0.062mol)을 사용하여 실시예 7e에 개시된 대로 얻었다. 10.7g의 원료 화합물을 얻었고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다(CHCl₃/CH₃OH/NH₃ = 97/3/0.3).

이렇게 얻은 화합물(4.1g)을 에탄올에 용해하고, 3시간 동안 실온에서 과량의 5N 염산 에탄올로 처리하고 감압하에서 증발시켜 용매를 제거하고 마지막으로 무수 에탄올/에틸 아세테이트로 결정화하여 상응하는 하이드로클로라이드로 변환하였다.

이렇게 4.3g의 N-({1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드를 얻었다.

m.p. = 208.0-209.0℃

C23H27N4OF.HCl에 대한 원소 분석

C H N Cl

수득 % 64.00 6.54 12.89 8.34

계산 % 64.10 6.55 13.00 8.23

¹H-NMR (δ, DMSO-d₆): 1.6-2.0 (m, 5H); 2.8-3.7 (m, 10H); 4.32 (s, 3H); 7.1-7.4 (m, 6H); 7.69 (d, J = 9 Hz, 1 H); 7.85 (d, J = 9 Hz, 1 H); 8.6-8.8 (m, 1 H); 10.9-11.1 (s broad, 1 H).

실시예 9

2-(2,4-다이플루오로페닐)-N-({1-[(2-메틸-2H-인다졸-3-일)카본일]피페리딘-4-일}메틸)에테인아민 하이드로클로라이드(화합물 No.9)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-F, R4 = 2-F, R5+R6 = -CH₂-CH₂-, n = 2, p = 1 , m = 2, Y = CH, W = N, R7 = H)

9a) 1-{1-[(2-메틸-2H-인다졸-3-일)카본일]피페리딘-4-일}메테인아민

(화합물 XVI: R1 = H, R2 = CH3, R5+R6 = -CH₂-CH₂-, n = 2, p = 1)

N-헥사하이드로-4-파이리딘일메틸-N-페닐메틸리덴아민(11.3g; 0.0558mol) 및 트라이에틸아민(9.3ml; 0.066mol)을 톨루엔(150ml) 속의 2-메틸-2H-인다졸-3-카복실산(실시예 1b에 개시된 대로 제조)(10.8g; 0.0558mol)의 염화물의 용액에 첨가하였다.

혼합물을 5시간 동안 환류하에서 가열하였다. 그런 후에 실온으로 냉각하고 여과하였다. 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 5시간 동안 3N HCl(80ml)로 실온에서 교반하였다. 산성 용액을 에틸 아세테이트로 3회 세척하였다. 그런 후에 12N NaOH로 알킬리화하였다. 알칼리 수상을 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다.

결합된 유기상들을 무수Na₂SO₄ 위에서 건조하였다. 그런 후에 여과하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 대략 16g의 원료 화합물을 얻었고 플래쉬 크로마토그래 피(CHCl₃/CH₃OH/NH₃ = 95/5/0.5)로 정제하였다.

13.4g의 1-{1-[(2-메틸-2H-인다졸-3-일)카본일]피페리딘-4-일}메테인아민을 얻었다.

GC/MS(m/z)는 272, 159(기본 피크)를 보여준다.

9b) 2-[2,4- 다이플루오로페닐 )에틸 메테인설포네이트

(화합물 V: R3 = 2-F, R4 = 4-F, m = 2, Q = CH₃OSO₂)

에틸 에터(100ml) 속의 (2,4-다이플루오로페닐)아세트산(15.0g; 0.0871mol)의 용액을 에틸 에터(100ml) 속의 리튬 알루미늄 수소화물(6.58g; 0.174mol)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 5시간 동안 환류하에서 가열하고 실온이 되게 하였다. 과량의 수화물을 1N HCl(150ml)를 첨가하여 제거하였다. 산성 상을 에틸 에터로 3회 세척하였다. 결합된 유기상들을 1N NaOH로 2회 세척하고, Na₂SO₄ 위에서 건조하고, 여과한 후, 용매를 감압하에서 증발시켰다. 이렇게 6.4g의 원하는 화합물을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

메테인설폰일 클로라이드(3.3ml; 0.043mol) 및 트라이에틸아민(5.9ml; 0.043mol)을 다이클로로메테인(100ml) 속의 2-(2,4-다이플루오로페닐)에탄올(6.4g; 0.0426mol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 0℃에서 1시간 동안 냉각하고 1시간 동안 실온으로 유지하였다. 그런 후에 반응 혼합물을, 연속적으로 5N 황산(20ml), 물(50ml), NaHCO₃(50ml)의 5% 용액 및 물(50ml)로 세척하여 처리하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 위에서 건조하고, 감압하에서 여과하고 농축하였다. 잔류물을 CCl₄에서 2회 흡수시켜, 6.42g의 2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸 메테인설포네이트를 얻었다.

¹H-NMR (δ, CDCI₃): 2.92 (s, 3H); 3.07 (t, J = 6 Hz, 2H); 4.40 (t, J = 6 Hz, 2H); 6.7-6.9 (m, 2H); 7.1-7.3 (m, 1H).

9c) 2-(2,4-다이플루오로페닐)-N-({1-[2-메틸-2H-인다졸-3-일)카본일]피페리딘-4-일}메틸)에테인아민 하이드로클로라이드

K₂CO₃(3.7g; 0.027mol) 및 1-{1-[(2-메틸-2H-인다졸-3-일)카본일]피페리딘-4-일}메테인아민(실시예 9a에 개시된 대로 제조)(6.73g; 0.0247mol)을 무수 에탄올(150ml) 속의 2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸 메테인설포네이트(9b)(6.42g; 0.0271mol)의 용액에 첨가하였다.

혼합물을 30시간 동안 환류하에서 가열하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시켰고 물로 3회 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 위에서 건조하고, 감압하에서 여과하고 농축하였다. 이렇게 대략 15g의 원료 화합물을 얻었고, 플래쉬 크로마토그래피(CHCl₃/CH₃OH/NH₃ = 99/1/0.1)에 의해 정제하였다. 이렇게 얻은 화합물(2.5g)을 무수 에탄올에 용해하고 3시간 동안 과량의 5N 염산 에탄올로 처리하여 이의 하이드로클로라이드로 변환시켰다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 고체 잔류물을 에탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 0.7g의 2-(2,4-다이플루오로페닐)-N-({1-[2-메틸-2H-인다졸-3-일)카본일]피페리딘-4-일}메틸)에테인아민 하이드로클로라이드를 얻었다.

m.p. = 108.0 - 110.0℃

C23H26N4OF2. HCl에 대한 원소 분석

C H N Cl

수득 % 61.68 5.97 12.46 8.00

계산 % 61.53 6.06 12.48 7.90

¹H-NMR (δ, DMSO-d₆): 1.0-2.2 (m, 5H); 2.8-3.3 (m, 8H); 3.4-4.9 (m, 2H), 4.17 (s, 3H); 7.0-7.5 (m, 5H); 7.62 (d, J = 9 Hz, 1H); 7.69 (d, J = 9 Hz, 1H); 9.1-9.5 (s broad, 2H).

실시예 10

2-(4-플루오로페닐)-N-({1-[(2-메틸-2H-인다졸-3-일)카본일)피페리딘-4-일}메틸]에테인아민 하이드로클로라이드(화합물 No.10)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-F, R4 = H, R5+R6 = -CH₂-CH₂-, n = 2, p = 1 , m = 2, Y = CH, W = N, R7 = H)

10a) 2-(4-플루오로페닐)-N({1-[2-메틸-2H-인다졸-3-일)카본일]피페리딘-4-일}메틸)에테인아민 하이드로클로라이드

원하는 화합물을 4.10g의 1-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤젠(실시예 7c에서 개시된 대로 제조)(0.0201mol), 5.0g의 1-{1-[2-메틸-2H-인다졸-3-일)카본일]피페리딘-4-일}메테인아민(실시예 9a에서 개시된 대로 제조)(0.018mol), 2.77g의 K₂CO₃(0.0201mol) 및 100ml의 무수 에탄올을 사용하여 실시예 9c에 개시된 대로 얻었다.

대략 7g의 원료 화합물을 얻었고 플래쉬 크로마토그래피(CHCl₃/CH₃OH/NH₃ = 98/2/0.2)로 정제하였다. 얻은 화합물(3.5g)을 무수 에탄올에 용해하고 3시간 동안 과량의 5N 염산 에탄올로 처리하여 이의 하이드로클로라이드로 변환하였다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 고체 잔류물을 에탄올/다이아이소프로필 에터로 결정화하여 2.5g의 2-(4-플루오로페닐)-N-({-1-[(2-메틸-2H-인다졸-3-일)카본일]피페리딘-4-일}메틸)에테인아민 하이드로클로라이드를 얻었다.

m.p. = 198-199℃

C23H27N4OF. HCl에 대한 원소 분석

C H N Cl

수득 % 64.14 6.54 13.00 8.24

계산 % 64.10 6.55 13.00 8.23

¹H-NMR (δ, DMSO-d₆): 1.1-2.2 (m, 5H); 2.7-3.3 (m, 8H); 3.4-4.9 (m, 2H), 4.17 (s, 3H); 7.1-7.4 (m, 6H); 7.61 (d, J = 9 Hz, 1H); 7.68 (d, J = 9 Hz, 1 H); 9.0-9.4 (s broad, 2H).

실시예 11

N-에틸-2-(4-플루오로페닐)-N-({1-[(2-메틸-2H-인다졸-3-일)카본일]피페리딘-4-일}메틸)에테인아민 하이드로클로라이드(화합물 No.11)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-F, R4 = H, R5+R6 = -CH₂-CH₂-, n = 2, p = 1 , m = 2, Y = CH₁ W = N, R7 = CH₃CH₂)

11a) N-에틸-2-(4-플루오로페닐)-N-({1-[(2-메틸-2H-인다졸-3-일)카본일]피페리딘-4-일}메틸)에테인아민 하이드로클로라이드

K₂CO₃(0.71g; 0.0052mol), 요오드화 칼륨(10mg; 0.062mol) 및 에틸 브로마이드(0.54ml; 0.0072mol)를 무수 에탄올(20ml) 속의 2-(4-플루오로페닐)-N-({1-[(2-메틸-2H-인다졸-3-일)카본일]피페리딘-4-일}메틸)에테인아민(10a)(1.7g;0.0043mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 환류하에서 가열하고 용매를 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 클로로폼에 흡수시키고 2회 물로 세척하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 위에서 건조하고, 감압하에서 여과하고 농축하였다. 이렇게 얻은 원료 화합물(1.5g)을 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헥세인/암모니아 = 96/4/0.2)에 의해 정제하였다. 얻은 화합물(0.5g)을 무수 에탄올에 용해하고 3시간 동안 과량의 5N 염산 에탄올로 처리하여 이의 하이드로클로라이드로 변환시켰다. 감압하에서 용매를 증발시킨 후, 고체 잔류물을 에탄올/에틸 아세테이트로부터 결정화하여, 0.15g의 N-에틸-2-(4-플루오로페닐)-N-({1-[2-메틸-2H-인다졸-3-일)카본일]피페리딘-4-일}메틸)에테인아민 하이드로클로라이드를 얻었다.

¹H-NMR (δ, CDCI₃): 0.6-2.4 (m, 5H); 1.44 (t, J = 9 Hz, 3H); 2.7-3.7 (m, 12H); 4.28 (s, 3H); 6.9-7.4 (m, 6H); 7.46 (d, J = 9 Hz, 1H); 7.72 (d, J = 9 Hz, 1H); 12.0-12.7 (s broad, 2H).

MS는 423(MH⁺), 159(base peak)를 보여준다.

실시예 12

N-({1-[2-(2-플루오로메틸)에틸)피페리딘-4-일}메틸)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드(화합물 No.12)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 2-F, R4 = H, R5 = H, R6 + R7 = -CH₂-CH₂-, n = 1 , p = 2, m = 2, Y = CH, W = N)

12a) {1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘}메테인아민

(화합물 XI: R3 = 2-F, R4 = H, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, Y = CH, W = N, n = 1, p = 2, m = 2)

{1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘}메테인아민을 반응물로서 N-헥사하이드로-4-파이리딘일메틸-N-페닐메틸리덴아민(2.03g; 10mmol), 및 1-(2-브로모에틸)-2-플루오로벤젠(2.04g; 10mmol)을 사용하여 실시예 7d에서 개시된 순서에 따라 제조하였다. 1.42g의 1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘 메테인아민을 얻었다.

¹H-NMR (δ, CDCl₃): 1.0-1.4 (m, 2H), 1.5-2.1 (m, 5H), 2.4-3.0 (m, 10H), 6.8-7.2 (m, 4H).

12b) N-({1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일)메틸)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드

화합물은 반응물로서 2-메틸-2H-인다졸-3-카본일 클로라이드(실시예 1b)(880mg; 4.5mmol) 및 1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘 메테인아민(실시예 12a)(1.06g; 4.5mmol)을 사용하여 실시예 7e에 개시된 순서에 따라 제조하였다.

이렇게 350mg의 N-({1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸)-2-(2-메톡시에틸)-2H-인다졸-3-카복사마이드를 얻었다.

m.p. = 128-130℃

C23H27N4OF에 대한 원소 분석

C H N

수득 % 70.21 6.79 14.39

계산 % 70.03 6.90 14.20

¹H-NMR (DMSO-d₆, δppm): 1.15-1.35 (m, 2 H) 1.50-1.83 (m, 3 H) 1.97 (t, J=10.82 Hz, 2 H) 2.42-2.57 (m, 2 H) 2.77 (t, J=7.60 Hz, 2 H) 2.94 (d, J=10.82 Hz, 2 H) 3.25 (t, J=6.28 Hz, 2 H) 4.28 (s, 3 H) 7.06-7.38 (m, 6 H) 7.67 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.18 Hz, 1 H) 8.54 (t, J=5.70 Hz, 1 H).

실시예 13

2-에틸-N-({1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸)-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드(화합물 No.13)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₂CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-F, R4 = H, R5 = H, R6 + R7 = -CH₂-CH₂-, n = 1 , p = 2, m = 2, Y = CH, W = N)

13a) 2-에틸-2H- 인다졸 -3- 카복실산의 메틸 에스터

(화합물 X: R1 = H, R2 = CH₂CH₃)

화합물을 반응물로서 1H(2H)-인다졸-3-카복실산(7.4g; 49.9mmol)과 에틸 브로마이드(3.73ml; 50mmol)를 사용하여 실시예 1a에 개시된 순서에 따라 얻었다.

4.5g의 2-에틸-2H-인다졸-3-카복실산의 메틸 에스터를 얻었다.

¹H-NMR (δ, DMSO-d₆): 1.55 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 4.09 (s, 3H), 4.62 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 7.2-7.4 (m, 1 H), 7.5-7.6 (m, 1), 7.7-7.8 (m, 1), 7.9-8.1 (m, 1 H).

13b) 2-에틸-2H- 인다졸 -3-카본일 클로라이드

(화합물 III: R1 = H, R2 = CH₂CH₃, Z = Cl)

화합물을 반응물로서 2-에틸-2H-인다졸-3-카복실산(실시예 13a)(4.0g; 19.6mmol)을 사용하여 실시예 1b에 개시된 순서에 따라 얻었다.

이렇게 3.5g의 2-에틸-2-H-인다졸-3-카본일 클로라이드를 얻었다.

¹H-NMR (δ, DMSO-d₆): 1.51 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 4.59 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 7.3-7.4 (m, 1 H), 7.5-7.6 (m, 1), 7.7-7.8 (m, 1), 7.9-8.1 (m, 1 H).

13c) N-({1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일-메틸)-2-에틸-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드

상기 화합물을 2-에틸-2H-인다졸-3-카본일 클로라이드(실시예 13b)(1.05g; 5.4mmol) 및 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘 메테인아민(실시예 7d)(1.1g; 5.4mmol)을 사용하여 실시예 7e에 개시된 대로 얻었다.

190mg의 N-({1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸)-2-에틸-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드를 얻었다.

m.p. = 182-186℃

C24H29N4OF. HCl에 대한 원소 분석

C H N Cl

수득 % 64.60 6.54 12.69 8.04

계산 % 64.78 6.80 12.59 7.97

¹H-NMR (DMSO-d₆, δppm): 1.46 (t, J=7.27 Hz, 3 H) 1.51-1.75 (m, 2 H) 1.91 (br. s., 3 H) 2.66-3.84 (m, 10 H) 4.68 (q, J=7.27 Hz, 2 H) 7.08-7.39 (m, 6 H) 7.70 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=8.26 Hz, 1 H) 8.65 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 10.30 (br. s., 1 H).

실시예 14

N-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드(화합물 No.14)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-F₁ R4 = H, R5 = H, R6 + R7 = -CH₂-CH₂-, n = 0, p = 2, m = 2, Y = CH, W = N)

14a) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-아민

(화합물 XI: R3 = 4-F, R4 = H, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, Y = CH, W = N, n = 0, p = 2, m = 2)

벤즈알데하이드(21.2g; 0.2mol)를 톨루엔(80ml) 속의 4-아미노피페리딘(20g; 0.2mol)의 용액에 적하하여 첨가하였다. 이렇게 얻은 용액을 실온에서 교반하였다. 3시간 후 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였고 잔류물을 톨루엔으로 2회 흡수시켰다. 이렇게 31g N-(페닐메틸렌)피페리딘-4-아민을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다.

이 생성물(1.88g, 10mmol)의 분취량을 1-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤젠(실시예 7c)(2.03g; 10mmol)과 함께 실시예 7d에 개시된 순서에 따라 사용하였다.

이렇게 1.3g의 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-아민을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

14b) N-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드

상기 화합물을 반응물로서 2-메틸-2H-인다졸-3-카본일 클로라이드(실시예 1b)(1.15g; 5.8mmol) 및 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-아민(실시예 14a)(1.1g; 5.8mmol)을 사용하여 실시예 7e에 개시된 대로 얻었다.

이렇게 305mg의 N-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드 하이드로클로라이드를 얻었다.

m.p. = 224-228℃

C22H25N4OF. HCl에 대한 원소 분석

C H N Cl

수득 % 63.20 6.44 13.29 8.54

계산 % 63.38 6.29 13.44 8.50

¹H-NMR (DMSO-d₆, δppm): 2.09 (br. s., 4 H) 2.72-3.83 (m, 8 H) 4.09 (br. s., 1 H) 4.29 (s, 3 H) 7.08-7.26 (m, 3 H) 7.32 (t, J=7.10 Hz, 3 H) 7.68 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.26 Hz, 1 H) 8.78 (br. s., 1 H) 10.63 (br. s., 1 H).

실시예 15

N-{1-[2-(4- 플루오로페닐 )에틸] 파이롤리딘 -3-일}-2- 메틸 -2H- 인다졸 -3- 카복사 마이드(화합물 No .15)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-F, R4 = H, R5 = H, R6 + R7 = -CH₂-CH₂-, n = 0, p = 1, m = 2, Y = CH, W = N)

삭제

삭제

15a) 1-[2-(4- 플루오로페닐 )에틸] 파이롤리딘 -3-아민

(화합물 XI: R3 = 4-F, R4 = H, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, Y = CH, W = N, n = 0, p = 1 , m = 2)

벤즈알데하이드(21.2g; 0.20mol)를 톨루엔(80ml) 속의 3-아미노파이롤리돈(17.2g; 0.20mol)의 용액에 적하하여 첨가하였다. 이렇게 얻은 용액을 실온에서 교반하였다. 3시간 후 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 흡수시켰다. 이렇게 21g N-(페닐메틸렌)파이롤리딘-3-아민을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

이 생성물(1.7g, 10mmol)의 분취량을 1-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤젠(실시예 7c)(2.0g; 10mmol)과 함께 실시예 7d에 개시된 순서에 따라 사용하였다.

이렇게 1.4g의 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]파이롤리딘-3-아민을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

15b) N-{1-[2-(4- 플루오로페닐 )에틸] 파이롤리딘 -3-일}-2- 메틸 -2H- 인다졸 -3-카복사마이드

상기 화합물을 반응물로서 2-메틸-2H-인다졸-3-카본일 클로라이드(실시예 1b)(1.3g; 6.7mmol) 및 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]파이롤리딘-3-아민(실시예 15a)(1.4g; 6.7mmol)을 사용하여 실시예 7e에 개시된 대로 얻었다.

이렇게 235mg의 N-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]파이롤리딘-3-일}-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드를 얻었다.

m.p. = 117-119℃

C21H23N4OF에 대한 원소 분석

C H N

수득 % 69.01 6.44 15.29

계산 % 68.83 6.33 15.29

¹H-NMR (DMSO-d₆, δppm): 1.83 (dddd, J=13.01 , 7.67, 5.70, 5.48 Hz, 1 H) 2.11-2.26 (m, 1 H) 2.53-2.82 (m, 7 H) 2.92 (dd, J=9.35, 7.31 Hz, 1 H) 4.27 (s, 3 H) 4.39-4.53 (m, 1 H) 7.03-7.13 (m, 2 H) 7.19 (ddd, J=8.33, 6.58, 0.88 Hz, 1 H) 7.25-7.35 (m, 3 H) 7.66 (ddd, J=8.50, 1.00, 0.80 Hz, 1 H) 7.71 (ddd, J=8.33, 1.17, 1.02 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=7.02 Hz, 1 H).

실시예 16

N-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-3-일}-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드(화합물 No.16)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-F, R4 = H, R5 = H, R6 + R7 = -CH₂-CH₂-CH₂-, n = 0, p = 1 , m = 2, Y = CH, W = N)

16a) 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-3-아민

(화합물 XI: R3 = 4-F, R4 = H, R6+R7 = -CH₂-CH₂-CH₂-, Y = CH, W = N, n = 0, p = 1 , m = 2)

벤즈알데하이드(21.2g; 0.2mol)를 톨루엔(80ml) 속의 3-아미노피페리딘(20g; 0.2mol)의 용액에 적하하여 첨가하였다. 이렇게 얻은 용액을 실온에서 교반하였다. 3시간 후 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 톨루엔으로 2회 흡수시켰다. 이렇게 29g N-(페닐메틸렌)피페리딘-3-아민을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

이 생성물(1.88g, 10mmol)의 분취량을 1-(2-브로모에틸)-4-플루오로벤젠(실시예 7c)(2.0g; 10mmol)과 함께 실시예 7d에 개시된 순서에 따라 사용하였다.

이렇게 1.5g의 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-3-아민을 얻었다.

¹H-NMR (δppm, CDCI₃): 1.00-2.20 (m, 8 H), 2.40-2.90 (m, 7 H), 6.80- 7.20 (m, 4 H)

16b) N-{1-[2-(4- 플루오로페닐 )에틸] 파이롤리딘 -3-일}-2- 메틸 -2H- 인다졸 -3-카복사마이드

상기 화합물을 반응물로서 2-메틸-2H-인다졸-3-카본일 클로라이드(실시예 1b)(1.13g; 5.8mmol) 및 1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-3-아민(실시예 16a)(1.3g; 5.8mmol)을 사용하여 실시예 7e에 개시된 대로 얻었다.

이렇게 335mg의 N-{1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]파이롤리딘-3-일}-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드를 얻었다.

m.p. = 194-197℃

C22H25N40F에 대한 원소 분석

C H N

수득 % 69.31 6.64 14.79

계산 % 69.45 6.62 14.73

¹H-NMR (DMSO-d₆, δppm): 1.38-1.64 (m, 2 H) 1.66-1.92 (m, 2 H) 2.05- 2.26 (m, 2 H) 2.53-2.62 (m, 2 H) 2.67-2.82 (m, 3 H) 2.95 (d, J=8.18 Hz, 1 H) 3.94-4.13 (m, 1 H) 4.28 (s, 3 H) 7.00- 7.11 (m, 2 H) 7.15-7.38 (m, 4 H) 7.67 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.18 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.30 Hz, 1 H).

실시예 17

2-메틸-N-[(1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-3-카복사마이드(화합물 No.17)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-CF₃, R4 = H, R5 = H, R6 + R7 = -CH₂-CH₂-, n = 1 , p = 2, m = 2, Y = CH, W = N)

17a) 1-(1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸)피페리딘-4-일)메테인아민

(화합물 XI: R3 = 4-CF₃, R4 = H, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, Y = CH, W = N, n = 1 , p = 2, m = 2)

1-(1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸)피페리딘-4-일)메테인아민을 반응물로서 N-헥사하이드로-4-파이리딘일메틸-N-페닐메틸리덴-아민(2.36g; 10mmol) 및 1-(2-브로모에틸)-4-(트라이플루오로메틸)벤젠(2.5g; 10mmol)을 사용하여 실시예 7d에 개시된 순서에 따라 제조하였다.

1.8g의 1-(1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸)피페리딘-4-일)메테인아민을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

17b) 2-메틸-N-[(1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-3-카복사마이드

상기 화합물을 반응물로서 2-메틸-2H-인다졸-3-카본일 클로라이드(실시예 1b)(1.28g; 6.6mmol) 및 1-(1-{2-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}피페리딘-4-일)메테인아민(실시예 17a)(1.8g; 6.6mmol)을 사용하여 실시예 7e에 개시된 순서에 따라 얻었다.

이렇게 415mg의 2-메틸-N-[(1-2[4-(트라이플루오로메틸)페닐]에틸}피페리딘-4-일)메틸]-2H-인다졸-3-카복사마이드를 얻었다.

m.p. = 174-176℃

C24H27N4OF3에 대한 원소 분석

C H N

수득 % 64.71 6.29 12.59

계산 % 64.85 6.12 12.60

¹H-NMR (DMSO-d₆, δppm): 1.14-1.34 (m, 2 H) 1.52-1.81 (m, 3 H) 1.97 (t, J=10.82 Hz, 2 H) 2.54 (t, J=8.00 Hz, 2 H) 2.83 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 2.95 (d, J=11.11 Hz, 2 H) 3.25 (t, J=6.14 Hz, 2 H) 4.29 (s, 3 H) 7.16- 7.25 (m, 1 H) 7.27-7.35 (m, 1 H) 7.46 (d, J=8.18 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=8.18 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=8.77 Hz_: 1 H) 7.77 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 8.54 (t, J=5.70 Hz, 1 H).

실시예 18

N-(1-[2-(2-플루오로페닐)에틸)피페리딘-4-일}-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드(화합물 No.18)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 2-F, R4 = H, R5 = H, R6 + R7 = -CH₂-CH₂-, n = 0, p = 2, m = 2, Y = CH, W = N)

18a) 1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-아민

(화합물 XI: R3 = 2-F, R4 = H, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, Y = CH, W = N, n = 0, p = 2, m = 2)

상기 생성물을 반응물로서 N-(페닐메틸렌)피페리딘-4-아민(실시예 14a)(1.8g; 10mmol) 및 1-(2-브로모에틸)-2-플루오로벤젠(2.5g; 10mmol)을 사용하여 실시예 7d에 개시된 순서를 사용하여 제조하였다.

이렇게 1.3g의 1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-아민을 얻었고 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

18b) N-{1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드

상기 화합물을 반응물로서 2-메틸-2H-인다졸-3-카본일 클로라이드(실시예 1b)(1.14g; 5.8mmol) 및 1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-아민(실시예 18a)(1.3g; 5.8mmol)을 사용하여 실시예 7e에 개시된 순서에 따라 얻었다.

이렇게 188mg의 N-{1-[2-(2-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드를 얻었다.

m.p. = 164-166℃

C22H25N4OF에 대한 원소 분석

C H N

수득 % 69.61 6.59 14.59

계산 % 69.45 6.62 14.73

¹H-NMR (DMSO-d₆, δppm): 1.64 (qd, J=11.55, 3.07 Hz, 2 H) 1.89 (d, J=11.98 Hz, 2 H) 2.13 (t, J=10.96 Hz, 2 H) 2.54 (t, J=8.48 Hz, 2 H) 2.79 (t, J=7.60 Hz, 2 H) 2.95 (d, J=11.69 Hz, 2 H) 3.73-3.98 (m, 1 H) 4.27 (s, 3 H) 7.07-7.39 (m, 6 H) 7.66 (dt, J=8.70, 0.91 Hz, 1 H) 7.73 (dt, J=8.40, 0.91 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=7.70 Hz, 1 H).

실시예 19

N-{2-[4-(4-플루오로페닐)-피페리딘-1-일]에틸)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드(화합물 No.19)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-F, R4 = H, R5 = H, R6 + R7 = -CH₂-CH₂-, n = 2, p = 2, m = 0, Y = N, W = CH)

19a) N-(2-아미노에틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘

(화합물 II: R5 = H, R6 + R7 = -CH₂-CH₂-, R3 = 4-F, R4 = H, Y = N, W = CH, n = 2, p = 2, m = 0)

K₂CO₃(1.61g; 11.7mmol)을 소량으로 무수 아세톤(25ml) 속의 4-(4-플루오로페닐)피페리딘(1.05g; 5.85mmol)의 용액에 첨가하였다. 그런 후에 무수 아세톤(25ml) 속의 (2-브로모에틸)프탈이미드(164g, 6.44mmol)의 용액을 혼합물에 천천히 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 첨가의 마지막(30분)에 혼합물을 24시간 동안 환류 온도로 가열하였다.

반응의 마지막에서, 혼합물을 냉각하고 여과하였다. 그런 후에 잔류 용액을 에틸 아세테이트(50ml)로 희석하고 1.5N HCl(3 x 20ml)로 추출하였다. 결합된 산 상들을 에틸 아세테이트(2 x 10ml)로 세척하고 3N NaOH로 강하게 알칼리화하고 다이클로로메테인(5 x 20ml)으로 추출하였다. 결합된 유기상들을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다.

그런 후에 얻은 잔류물(607mg)을 메탄올(11ml)에 용해하고 2시간 동안 90℃에서 하이드라진 모노수화물(2ml, 41mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메테인(50ml)으로 희석하고 3N NaOH(5 x 15ml)로 수회 추출하였다. 그런 후에 유기상을 무수 Na₂SO₄ 위에서 건조하고 감압하에서 증발시켰다.

이렇게 400mg의 N-(2-아미노에틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘을 얻었고 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

19b) N-{2-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드

상기 화합물을 반응물로서 2-메틸-2H-인다졸-3-카본일 클로라이드(실시예 1b)(240mg; 1.22mol) 및 N-(2-아미노에틸)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘(실시예 19a)(400mg)을 사용하여 실시예 7e에 개시된 순서에 따라 얻었다.

이렇게 190mg의 N-{2-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]에틸}-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드를 얻었다.

m.p. = 105-107℃

C22H25FN4O에 대한 원소 분석

C H N

수득 % 69.21 6.62 14.99

계산 % 69.45 6.62 14.73

¹H NMR (DMSO-d₆ δppm): 1.55-1.83 (m, 4 H) 2.05-2.19 (m, 2 H) 2.53-2.56 (m, 0 H) 2.59 (t, J=6.58 Hz, 2 H) 3.06 (d, J=11.40 Hz, 2 H) 3.42- 3.58 (m, 2 H) 4.31 (s, 3 H) 7.11 (t, J=8.92 Hz, 2 H) 7.17-7.37 (m, 5 H) 7.68 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 8.37 (t, J=5.41 Hz, 1 H)

실시예 20

N-{3-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]프로필}-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드(화합물 No.20)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-F, R4 = H, R5 = H, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, n = 3, p = 2, m = 0, Y = N, W = CH)

20a) N-(3-아미노프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘

(화합물 II: R5 = H, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, R3 = 4-F, R4 = H, Y = N, W = CH, n = 3, p = 2, m = 0)

상기 화합물을 반응물로서 4-(4-플루오로페닐)피페리딘(1.10g; 6.14mol) 및 N-(3-브로모프로필)프탈이미드(1.82g; 6.78mmol)를 사용하여 실시예 19a에 개시된 순서에 따라 얻었다.

이렇게 1.6g의 N-(3-아미노프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘을 얻었고 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

20b) N-{3-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]프로필}-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드

상기 화합물을 반응물로서 2-메틸-2H-인다졸-3-카본일 클로라이드(실시예 1b)(236mg; 1.21mol) 및 N-(3-아미노프로필)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘(실시예 20a)(550mg)을 사용하여 실시예 7e에 개시된 순서에 따라 얻었다.

이렇게 120mg의 N-{3-[4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-일]프로필}-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드를 얻었다.

m.p. = 136-140℃

C23H27FN4O에 대한 원소 분석

C H N

수득 % 69.91 6.72 14.29

계산 % 70.03 6.90 14.20

¹H NMR (CDCl₃, δppm): 1.26 (dq, J=12.9, 3.6 Hz, 2 H) 1.57 (bd, J = 12.9 Hz, m, 2 H) 1.84 (q, J = 5.7 Hz, 2 H) 1.94 (dt, J=11.7, 1.5 Hz, 2 H) 2.31 (tt, J=12.9, 4.4 Hz, 1 H) 2.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H) 3.39 (bd, J = 11.7 Hz, 2 H) 3.70 (q, J = 5.4 Hz, 2 H) 4.46 (s, 3 H) 6.58 (dd, J=8.4, 5.4 Hz, 2 H) 6.2 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15-7.25 (m, 1 H) 7.3-7.4 (m, 1 H), 7.81 (t, J=8.7 Hz, 2 H) 8.4 (bs, 1 H).

실시예 21

N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드(화합물 No.21)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = H, R4 = H, R5= H, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, n = O, p = 2, m = 1 , Y = CH, W = N)

21a) 1-벤질피페리딘-4-아민

(화합물 XI: R3 = H, R4 = H, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, Y = CH, W = N, n = 0, p = 2, m = 1)

생성물을 반응물로서 N-[페닐메틸렌]피페리딘-4-아민(실시예 14a)(1.88g; 10mmol) 및 벤질 브로마이드(1.7g; 10mol)를 사용하여 실시예 7d에 개시된 순서를 사용하여 제조하였다.

이렇게 1.7g의 1-벤질피페리딘-4-아민을 얻었고 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

21b) N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드

상기 화합물을 반응물로서 2-메틸-2H-인다졸-3-카본일 클로라이드(실시예 1b)(1.74g; 8.9mmol) 및 1-벤질피페리딘-4-아민(실시예 21a)(1.7g; 8.9mmol)을 사용하여 실시예 7e에 개시된 순서에 따라 얻었다.

이렇게 460mg의 N-(1-벤질피페리딘-4-일)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드를 얻었다.

m.p. = 167-169℃

C21H24N4O에 대한 원소 분석

C H N

수득 % 72.21 7.02 16.09

계산 % 72.39 6.94 16.08

¹H-NMR (DMSO-d₆, δppm): 1.66 (dq, J=11.80, 2.90 Hz₁ 2 H) 1.82-1.94 (m, 2 H) 2.09 (t, J=10.67 Hz, 2 H) 2.83 (d, J=11.69 Hz, 2 H) 3.49 (s, 2 H) 3.76-3.95 (m, 1 H) 4.27 (s, 3 H) 7.19 (ddd, J=8.18, 6.87, 1.02 Hz, 1 H) 7.24-7.38 (m, 6 H) 7.66 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.72 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=7.89 Hz, 1 H).

실시예 22

N-{1-[3-(4-플루오로페닐)프로필]피페리딘-4-일}-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드(화합물 No.22)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-F, R4 = H, R5 = H, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, n = 0, p = 2, m = 3, Y = CH, W = N)

22a) 1-[3-(4-플루오로페닐)프로필]피페리딘-4-아민

(화합물 XI: R3 = 4-F, R4 = H, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, Y = CH, W = N, n = 0, p = 2, m = 3)

생성물을 반응물로서 N-(페닐메틸렌)피페리딘-4-아민(실시예 14a)(1.9g; 10mol) 및 1-(3-브로모프로필)-4-플루오로벤젠(2.2g; 10mmol)을 사용하여 실시예 7d에 개시된 순서를 사용하여 제조하였다.

이렇게 1.8g의 1-[3-(4-플루오로페닐)프로필]피페리딘-4-아민을 얻었고 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하엿다.

22b) N-{1-[3-(4-플루오로페닐)프로필]피페리딘-4-일}-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드

상기 화합물을 반응물로서 2-메틸-2H-인다졸-3-카본일 클로라이드(실시예 1b)(1.49g; 7.6mmol) 및 1-[3-(4-플루오로페닐)프로필]피페리딘-4-아민(실시예 22a)(1.8g; 7.6mmol)을 사용하여 실시예 7e에 개시된 순서에 따라 얻었다.

이렇게 165mg의 N-{1-[3-(4-플루오로페닐)프로필]피페리딘-4-일}-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드를 얻었다.

m.p. = 162-165℃

C23H27N4OF에 대한 원소 분석

C H N

수득 % 69.91 6.79 14.19

계산 % 70.03 6.90 14.20

¹H-NMR (DMSO-d₆, δppm): 1.55-1.79 (m, 4 H) 1.88 (d, 2 H) 2.01 (t, J=10.82 Hz, 2 H) 2.28 (t, J=7.16 Hz, 2 H) 2.58 (t, J=7.60 Hz, 2 H) 2.86 (d, J=11.69 Hz, 2 H) 3.71-3.96 (m, 1 H) 4.27 (s, 3 H) 7.09 (t, J=8.92 Hz, 2 H) 7.15-7.35 (m, 4 H) 7.66 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.73 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=7.60 Hz, 1 H).

실시예 23

N-({1-[2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드(화합물 No.23)

(화합물 I: R1 = H, R2 = CH₃, X = -C(O)N(R5)-, R3 = 4-F, R4 = 2-F, R5 = H, R6 + R7 = -CH₂CH₂-, n = 1 , p = 2, m = 2, Y = CH, W = N)

23a) {1-[2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘}메테인아민

(화합물 XI: R3 = 4-F, R4 = 2-F, R6+R7 = -CH₂-CH₂-, Y = CH, W = N, n = 1 , p = 2, m = 2)

{1-[2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘}메테인아민을 반응물로서 N-헥사하이드로-4-파이리딘일메틸-N-페닐메틸리덴 아민(2.0g; 10mmol) 및 1-(2-브로모에틸)-2,4-다이플루오로벤젠(2.2g; 10mol)을 사용하여 실시예 7d에 개시된 순서에 따라 제조하였다.

1.9g의 {1-[2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘}메테인아민을 얻었고, 추가 정제 없이 다음 반응에 사용하였다.

23b) N-({1-[2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드

상기 화합물을 반응물로서 2-메틸-2H-인다졸-3-카본일 클로라이드(실시예 1b)(1.45g; 7.4mmol) 및 {1-[2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘}메테인아민(실시예 23a)(1.9g; 7.4mmol)을 사용하여 실시예 7e에 개시된 순서에 따라 얻었다.

이렇게 350mg의 N-({1-[2-(2,4-다이플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일}메틸)-2-메틸-2H-인다졸-3-카복사마이드를 얻었다.

m.p.= 122-126℃

C23H26N4OF2에 대한 원소 분석

C H N

수득 % 66.81 6.39 13.39

계산 % 66.97 6.35 13.58

¹H-NMR (DMSO-d₆, δppm): 1.23 (qd, J=11.79, 3.51 Hz, 2 H) 1.48-1.80 (m, 3 H) 1.96 (t, J=10.96 Hz, 2 H) 2.47 (t, J=7.50 Hz, 2 H) 2.74 (t, J=7.45 Hz, 2 H) 2.93 (d, J=11.40 Hz, 2 H) 3.25 (t, J=6.28 Hz, 2 H) 4.29 (s, 3 H) 6.95-7.04 (m, 1 H) 7.09-7.25 (m, 2 H) 7.27-7.42 (m, 2 H) 7.67 (d, J=8.77 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=8.18 Hz, 1 H) 8.54 (t, J=5.70 Hz, 1 H).

약리학

검사 A

쥐 5-HT_2A 세로토닌 수용체에 대한 결합은 출발 물질로서, [3H]-케탄세린이 α1 아드레날린성 및 H1 히스타민성 수용체에 결합하는 것을 막기 위해 37℃에서 15분 동안 미리 배양된 100nM 프라존과 100nM 파이릴아민으로 선처리된 쥐 대뇌 피질의 균질 현탁액의 막들의 제제를 사용하여 이루어졌다.

치환 연구는 방사성리간드로서 1nM[3H]-케탄세린을 사용하여 수행하였다. 이 농도는 709.9nM의 Bmax 및 1.7nM의 Kd를 얻게 할 수 있는 다양한 농도의 방사성리간드(0.04nM 내지 10nM)를 사용하는 포화 연구들을 기초로 선택하였다.

비특이적 결합은 10μM 메티세르자이드의 존재하에서 측정하였다. 측정은 Tris-HCl 50mM 버퍼(pH 7.4, 37℃)에서 37℃에서 2시간 동안 배양하면서 수행하였다. 검사 화합물들을 DMSO에 용해시킨 후, 버퍼(최종 DMSO 농도 0.01%)에 희석하고 96-웰 플레이트에 놓았다. 메티세르자이드 및/또는 케탄세린을 기준 화합물로 사용하였다.

결합은 200㎕의 균질 현탁액(450㎍/ml 단백질 함량)의 첨가에 의해 개시되며; 배양 후, 막을 0.3% 폴리에틸렌이민으로 처리한 유리-섬유 필터(GF/B)(유니필터, 팩카드)에 여과하였다. 그런 후에 필터를 버퍼 용액으로 세척하고 45℃에서 30분 동안 가마-건조하였다. 섬광 액체를 각 웰에 첨가하고 10시간 후 방사능을 탑카운트(팩카드)를 사용하여 1분 동안 측정하였다. 검사 화합물들을 8개 농도(10-12 내지 10-5M)에서 이중으로 검사하였다.

각 화합물에 대한 IC50 값들은 비선형 회귀 분석(GraphPad PRISM 소프트웨어)을 사용하여 계산하였고 억제 상수 Ki는 Cheng Y. and Prussof W.H. (1973) "Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (I50) of an enzyme reaction." Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108 에 개시된 방정식을 사용하여 측정하였다.

검사 B

세로토닌 5-HT_1A 수용체에 대한 결합은 Martin G. R. and Humphrey P.P.A. (1994) "Receptor for 5-hydroxytryptamine: current perspectives on classification and nomenclature." Neuropharmacol. 33: 261-273 and in May JA, McLaughlin MA, Sharif NA, Hellberg M. R. and Dean T.R. (2003) "Evaluation of the ocular hypotensive response of serotonin 5-HT_1A and 5-HT₂ receptor ligands in conscious ocular hypertensive cynomolgus monkeys." J. Pharmacol. Exp. Ther. 306(1): 301-309에 개시된 표준 방법을 사용하여 이루어졌다. 인간 효소의 발현을 위한 재조합 CHO 세포 및 기준 화합물로서 미터골린을 출발 물질로 사용하였다. 검사 화합물들을 1μM의 단일 농도에서 이중으로 검사하였다.

세로토닌 5-HT_1B 수용체에 대한 결합은 Hoyer D., Engel G. and Kalkman H.O. (1985) "Characterization of the 5-HT_1B recognition site in rat brain: binding studies with (-)[125l]iodocyanopindolol." Eur. J. Pharmacol. 18: 1-12에 개시된 표준 방법을 사용하여 이루어졌다. 위스타 쥐 대뇌 피질로부터 균질 현탁액을 출발 물질로 사용하였고 세로토닌을 기준 화합물로 사용하였다. 검사 화합물들을 1μM의 단일 농도에서 이중으로 검사하였다.

세로토닌 5-HT_1D 수용체에 대한 결합은 Heuring R. E. and Peroutka S.J. (1987) "Characterization of a novel 3H-5-hydroxytryptamine binding site subtype in bovine brain membranes." J. Neurosci. 7(3): 894-903에 개시된 표준 방법을 사용하여 이루어졌다. 소 대뇌 미상핵의 균질 현탁액을 출발 물질로 사용하였고 세로토닌을 기준 화합물로 사용하였다. 검사 화합물들을 1μM의 단일 농도에서 이중으로 검사하였다.

인간 세로토닌 5-HT_2A 수용체에 대한 결합은 Bonhaus D.W., Bach C, De Souza A., Salazar F.H., Matsuoka B. D., Zuppan P., Chan H.W., Eglen R.M. (1995) "The pharmacology and distribution of human 5- hydroxytryptamine2B (5-HT_2B) receptor gene products: comparison with 5-HT_2A and 5-HT₂₀ receptors." Br. J. Pharmacol. 115(4): 622-628; and Saucier C, Albert P. R. (1997) "Identification of an endogenous 5- hydroxytryptamine2A receptor in NIH-3T3 cells: agonist-induced down- regulation involves decreases in receptor RNA and number." J. Neurochem. 68(5): 1998-2011에 개시된 표준 방법에 의해 이루어졌다. 검사 화합물들을 1μM의 단일 농도에서 이중으로 검사하였고 그 후 개별 화합물들의 pKi 값을 찾기 위해 6개 농도에서 검사하였다.

세로토닌 5-HT_2B 수용체에 대한 결합은 Bonhaus D.W., Bach C, De-Souza A., Rich Salazar F.H., Matsuoka B. D., Zuppan P., Chan H.W. and Eglen R. M. (1995) "The pharmacology and distribution of human 5- hydroxytryptamine2B (5-HT_2B) receptor gene products: comparison with 5-HT₂A and 5-HT_2C receptors." Br. J. Pharmacol. 115: 622-628에 개시된 표준 방법을 사용하여 이루어졌다. 인간 효소의 발현을 위한 CHO-K1 재조합 세포를 출발 물질로 사용하였고 케탄세린을 기준 화합물로 사용하였다. 검사 화합물들을 1μM의 단일 농도에서 이중으로 검사하였다.

세로토닌 5-HT_2C 수용체에 대한 결합은 Wolf W.A. and Schutz J. S. (1997) "The serotonin 5-HT_2C receptor is a prominent serotonin receptor in basal ganglia: evidence from functional studies on serotonin-mediated phosphoinositide hydrolysis." J. Neurochem. 69: 1449-1458에 개시된 표준 방법을 사용하여 이루어졌다. 인간 효소의 발현을 위한 CHO-K1 재조합 세포를 출발 물질로 사용하였고 SB242084를 기준 화합물로 사용하였다. 검사 화합물들을 1μM의 단일 농도에서 이중으로 검사하였고 그 후 개별 화합물들의 pKi 값을 찾기 위해 6개 농도에서 검사하였다.

세로토닌 5-HT₃ 수용체에 대한 결합은 Boess F. G., Steward L.J., Steele J.A., Liu D., Reid J., Glencorse T.A. and Martin I. L. (1997) "Analysis of the ligand binding site of the 5-HT₃ receptor using site-directed mutagenesis: importance of glutamate 106." Neuropharmacology 36: 637-647 and in Millerk W.E., Fletcher P.W. and Teitler M. (1992) "Membrane-bound and solubilized brain 5-HT₃ receptor: improved radioligand binding assay using bovine area postrema or rat cortex and the radioligand [3H]GR65630, [3H]BRL43694, and [3H]LY278584." Synapse 11 : 58-66에 개시된 표준 방법을 사용하여 이루어졌다. 인간 효소의 발현을 위한 HEK293 재조합 세포를 출발 물질로 사용하였고 MDL-72222를 기준 화합물로 사용하였다. 검사 화합물들을 1μM의 단일 농도에서 이중으로 검 사하였다.

세로토닌 5-HT₄ 수용체에 대한 결합은 Grossman CJ. , Kilpatrick G.J. and Bunce KT. (1993) "Development of a radioligand binding assay for 5-HT₄ receptors in guinea-pig and rat brain." Br. J. Pharmacol. 109: 618-624에 개시된 표준 방법을 사용하여 이루어졌다. 기니-피그 대뇌 선조체의 균질 현탁액을 출발 물질로 사용하였고 RS-23597190을 기준 화합물로 사용하였다. 검사 화합물들을 1μM의 단일 농도에서 이중으로 검사하였다.

인간 재조합 세포들의 5-HT_{4 (b)} 수용체에 대한 검사 화합물들의 선택성은 Mialet J., Berque-Bestel I., Eftekhari P., Gastineau M., Giner M., Dahmoune Y., Donzeau-Gouge P., Hoebeke J., Langlois M., Sicsic S., Fischmeister R. and Lezoualc'h F. (2000) "Isolation of the serotoninergic 5-HT_{4 (e)} receptor from human heart and comparative analysis of its pharmacological profile in C6-glial and CHO cell lines." Br. J. Pharmacol. 129: 771-781에 개시된 표준 방법으로부터 유도된 절차를 사용하여 측정하였다.

5-HT_{4 (b)} 수용체에 대한 결합은 출발 물질로서 인간 5-HT_{4 (b)} 수용체를 위한 H293 재조합 세포들의 제제를 사용하여 이루어졌다. 실험하는 날, -80℃로 저장한 세포 펠렛을 해동하고 얼음에 보관하였다. 펠렛을 버퍼(25mM Tris-HCl pH 7.4; 0.1mM EDTA)에서 균질화하고 현탁액을 20분 동안 30000g에서 원심분리하였다. 펠렛 을 세척 버퍼로 3회 세척하고 마지막으로 대략 6x10⁵ cells/ml의 최종 농도에서 배양 버퍼(25mM Tris-HCl pH 7.4; 0.1mM EDTA; 10mM MgSO₄)에 재현탁하였다. 치환 연구는 방사성리간드로 0.2nM[3H]-GR113808을 사용하여 수행하였다. 이 농도는 다양한 농도의 방사성리간드(0.02nM 내지 2.5nM)를 사용하는 포화 연구들을 기초로 선택하였다. 비특이적 결합은 10μM 피보세로드의 존재하에서 측정하였다. 측정은 버퍼 25mM Tris-HCl pH 7.4; 0.5mM EDTA; 10mM MgSO₄의 250㎕의 전체 부피에서 27℃에서 2시간 동안 배양하면서 수행하였다. 검사 화합물들을 DMSO에 용해시킨 후, 버퍼(최종 DMSO 농도 0.01%)에 희석하고 96-웰 플레이트에 놓았다. 피보세로드를 기준 화합물로 사용하였다. 결합은 200㎕의 균질 현탁액(35-92㎍/ml 단백질 함량)의 첨가에 의해 개시되며; 배양 후, 막을 0.1% 폴리에틸렌이민으로 처리한 유리-섬유 필터(GF/B)(유니필터, 팩카드)에 여과하였다. 그런 후에 필터를 버퍼 용액으로 세척하고 45℃에서 30분 동안 가마-건조하였다. 섬광 액체를 각 웰에 첨가하고 16시간 후 방사능을 탑카운트(팩카드)를 사용하여 1분 동안 측정하였다. 단백질 농도는 표준으로 BSA에 의한 BCA 방법(피어스)을 사용하여 측정하였다. 검사 화합물들을 8개 농도(10-12 내지 10-5M)에서 이중으로 검사하였고, 각 화합물에 대한 IC50 값들은 비선형 회귀 분석(GraphPad PRISM 소프트웨어)을 사용하여 계산하였고 억제 상수 Ki는 Cheng Y. and Prussof W.H. (1973) "Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (I50) of an enzyme reaction." Biochem. Pharmacol. 22: 3099-3108 에 개시된 방정식을 사용하여 측정하였다.

세로토닌 5-HT_{5 (A)} 수용체에 대한 결합은 Rees S., den Daas l.,' Foord S., Goodson S., Bull D., Kilpatriele G. and Lee M. (1994) "Cloning and characterization of the human 5-HT_SA serotonin receptor." FEBS Lett. 355: 242-246에 개시된 표준 방법을 사용하여 이루어졌다. 인간 효소의 발현을 위한 CHO-K1 재조합 세포를 출발 물질로 사용하였고 메티오더핀을 기준 화합물로 사용하였다. 검사 화합물들을 1μM의 단일 농도에서 이중으로 검사하였다.

세로토닌 5-HT₆ 수용체에 대한 결합은 Monsma F.J. Jr, Shen Y., Ward R.P., Hamblin M.W. and Sibley D.R. (1993) "Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs." MoI. Pharmacol. 43: 320-327에 개시된 표준 방법을 사용하여 이루어졌다. 인간 수용체의 발현을 위한 HeLa 재조합 세포들을 출발 물질로 사용하였고 메티오더핀을 기준 화합물로 사용하였다. 검사 화합물들을 1μM의 단일 농도에서 이중으로 검사하였다.

세로토닌 5-HT₇ 수용체에 대한 결합은 Roth B. L, Craigo S. C, Choudhary M.S., Uluer S., Monsma F.J. Jr, Shen Y., Meltzer H.Y. and Sibley D. R. (1994) "Binding of typical and atypical antipsychotic agents to 5- hydroxytryptamine-6 and 5-hydroxytryptamine-7 receptors." J. Pharmacol. Exp. Ther. 268: 1403-1410 and in Shen Y., Monsma F.J. Jr, Metcalf M.A., Jose P.A., Hamblin M.W. and Sibley D.R. (1993) "Molecular cloning and expression of a 5-hydroxytryptamine 7 serotonin receptor subtype." J. Biol. Chem. 268: 18200-18204에 개시된 표준 방법을 사용하여 이루어졌다. 인간 수용체의 발현을 위한 CHO 재조합 세포들을 출발 물질로 사용하였고 메티오더핀을 기준 화합물로 사용하였다. 검사 화합물들을 1μM의 단일 농도에서 이중으로 검사하였다.

세로토닌 운반체에 대한 결합은 Shearman L.P., McReynolds A.M., Zhou F.C., Meyer J. S. (1998) "Relationship between [125l]RTI-55-labeled ***e binding sites and the serotonin transporter in rat placenta." Am. J. Physiol. 275(6 Pt 1): C1621-1629 and in Wolf W.A. and Kuhn D.M. (1992) "Role of essential sulfhydryl groups in drug interactions at the neuronal 5-HT transporter. Differences between amphetamines and 5-HT uptake inhibitors." J. Biol. Chem. 267(29): 20820-20825에 개시된 표준 방법을 사용하여 이루어졌다. 인간 운반 시스템의 발현을 위한 HEK293 재조합 세포들을 출발 물질로 사용하였고 플록세틴을 기준 화합물로 사용하였다. 검사 화합물들을 1μM의 단일 농도에서 이중으로 검사하였다.

세로토닌 혼합의 세포 측정법은 Gu H., Wall S. and Rudnick G. (1994) "Stable expression of biogenic amine transporter reveals differences in inhibitor sensitivity, kinetics, and ion dependence." J. Biol. Chem. 269(10): 7124-7130에 개시된 표준 방법을 사용하여 이루어졌다. HEK293 세포들을 사용하였고 플록세틴을 기준 화합물로 사용하였다. 검사 화합물들을 1μM의 단일 농도에서 이중으로 검사하였다.

검사 C

25-30g의 수컷 CD-1 생쥐를 생쥐 머리 경련 검사에 사용하였다. 동물들을 메틸셀룰로오스(MTC)에 현탁된 검사 화합물(5mg/kg)로 복강내로 처리하였다. 대조 동물들을 동일한 경로로 운반체(MTC)만으로 처리하였다.

검사 화합물들로 처리 후 30분에, 세로토닌의 중심적인 양을 증가시킴으로써 동물들에서 일어나는 특징적인 머리 흔들기인 "머리 경련"을 일으키기 위해, 동물들에 5-하이드록시트립토판(5-HTP; 300mg/kg), 세로토닌 수용체를 복강내로 주사하였다.

세로토닌성 반응의 측정을 위한 변수를 구성하는 머리 경련의 횟수를 5-HTP의 투여 후 24분 내지 26분 간격으로 측정하였다.

도 1에 도시된 것처럼, 본 발명의 화합물들은 MTC만으로 처리된 동물들과 비교해서 머리 경련의 횟수를 감소시켜서, 5-HTP의 투여에 의해 유도된 세로토닌성 효과의 상쇄작용에 대한 능력을 증명하였다.

본 발명의 내용 중에 포함되어 있음.

Claims (16)

1. 일반식 (I)의 2-알킬-인다졸 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산에 의한 이들의 산 첨가염:

   

   여기서

   X는 -C(O)N(R5)-이고;

   Y는 CH 또는 N이고;

   W는 CH 또는 N이고;

   단, Y 및 W 중 적어도 하나는 질소 원자이고;

   n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;

   m은 0, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;

   p는 1 및 2로부터 선택된 정수이고;

   R1은 H, 메틸 또는 메톡시이고;

   R2는 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 메톡시에틸이고;

   R3는 H, 4-하이드록시, 4-메톡시, 3-클로로 또는 4-플루오로이고;

   R4는 H 또는 2-플루오로이고;

   R5는 H, 메틸, 메톡시이고 또는 R6와 함께 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 5-원 또는 6-원 포화 고리를 형성하고;

   R6는 R5 또는 R7과 함께, 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 5-원 또는 6-원 포화 고리를 형성하고;

   R7은 H, 에틸이고 또는 R6와 함께 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 5-원 또는 6-원 포화 고리를 형성한다.
2. 제 1 항에 있어서,

   약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산은 옥살산, 말레산, 메테인설폰산, 파라톨루엔설폰산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 염산, 인산 및 황산을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
3. 제 1 항에 있어서,

   X는 -C(O)N(R5)- 이고, Y는 CH이고; W는 N이고; n은 1과 2로부터 선택된 정수이고; m은 2이고; p는 1과 2로부터 선택된 정수이고; R1은 H 또는 메톡시이고; R2는 메틸 또는 메톡시에틸이고; R3는 H, 4-하이드록시, 4-메톡시 또는 4-플루오로이고; R4는 H 또는 2-플루오로이고; R5는 H이고 또는 R6와 함께 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 5-원 또는 6-원 포화 고리를 형성하고; R6는 R5 또는 R7과 함께, 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 5-원 또는 6-원 포화 고리를 형성하고; R7은 H, 에틸이고 또는 R6와 함께 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 5-원 또는 6-원 포화 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
4. R1, R2, R3, R4, R6, R7, X, Y, W, n, p 및 m은 제 1 항에 이미 기술한 의미를 갖는 (i) 일반식 (I)의 2-알킬-인다졸 화합물 또는 (ii) 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산에 의한 이들의 염의 제조방법으로서,

   R1, R2, R3, R4, R6, R7, X, Y, W, n, p 및 m은 제 1 항에 이미 기술한 의미를 갖는 일반식(I)의 2-알킬-인다졸 화합물을 생산하기 위해서,

   1a) 일반식(II)의 아민:

   

   (여기서 Y, W, R3, R4, R5, R6, R7, n, m 및 p는 제 1 항에서 이미 기술한 의미를 가진다)을 일반식(III)의 인다졸카복실산의 유도체

   

   (여기서 R1 및 R2는 제 1 항에서 이미 기술한 의미를 가지며, Z는 할로겐 원자, R은 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 직선형 또는 가지형 알킬인 OR 및 OC(O)R 그룹을 포함하는 그룹으로부터 선택된다)로 응축하는 단계; 또는

   R1, R2, R3, R4, R6, R7, X, Y, W, n, p 및 m은 제 1 항에 이미 기술한 의미를 갖는 일반식(I)의 2-알킬-인다졸 화합물을 생산하기 위해서,

   1b) 일반식(IV)의 아민:

   

   (여기서 R1, R2, R5, R6, R7, Y, n 및 p는 제 1 항에서 이미 기술한 의미를 가진다)을 일반식(V)의 화합물

   

   (R3, R4 및 m은 제 1 항에서 이미 기술한 의미를 가지며, Q는 할로겐 원자, 메실레이트 그룹(MeSO₃-) 및 토실레이트 그룹(p-MePhSO₃-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이탈기이다)과 반응시키는 단계; 또는

   R1, R2, R3, R4, R6, R7, X, Y, W, n, p 및 m은 제 1 항에 이미 기술한 의미를 갖는 일반식(I)의 2-알킬-인다졸 화합물을 생산하기 위해서,

   1c) 일반식(VI)의 아민:

   

   (여기서 R1, R2 및 R5는 제 1 항에서 이미 기술한 의미를 가진다)을 일반식(VII)의 카복실산

   

   (여기서 R3, R4, R6, R7, Y, W, n, m 및 p는 제 1 항에서 이미 기술한 의미를 가지며, Z는 일반식(III)의 화합물에 대해 이미 기술한 의미를 가진다)의 유도체로 응축하는 단계; 및

   2) 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산으로 이렇게 얻은 일반식(I)의 2-알킬-인다졸 화합물의 산 첨가염을 형성하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
5. 제 4 항에 있어서,

   할로겐 원자는 Cl 또는 Br인 것을 특징으로 하는 제조방법.
6. 일반식(IV)의 중간체:

   

   Y는 CH 또는 N이고;

   n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;

   p는 1 및 2로부터 선택된 정수이고;

   R1은 H, 메틸 또는 메톡시이고;

   R2는 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 메톡시에틸이고;

   R5는 H, 메틸, 메톡시이고 또는 R6와 함께 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 5-원 또는 6-원 포화 고리를 형성하고;

   R6는 R5 또는 R7과 함께, 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 5-원 또는 6-원 포화 고리를 형성하고;

   R7은 H, 에틸이고 또는 R6와 함께 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 5-원 또는 6-원 포화 고리를 형성한다.
7. 일반식(XXX)의 중간체:

   

   여기서

   R1은 H, 메틸 또는 메톡시이고;

   R2는 메틸, 에틸, 아이소프로필 또는 메톡시에틸이고;

   T₂는 H, 9-플루오렌일 메틸카바메이트, t-뷰틸카바메이트, 알릴카바메이트, n-벤질 및 n-벤질리덴 또는 R이 C_1-3 알킬인 그룹 R-CO로부터 선택된 보호 그룹(P)이고, R5 및 R6는 함께 파이롤리딘, 이미다졸린, 파이라졸리딘, 피페리딘 및 피페라진을 포함하는 그룹으로부터 선택된 5-원 또는 6-원 포화 고리를 형성하고;

   Y는 CH이고;

   n은 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;

   p는 1 및 2로부터 선택된 정수이다.
8. R1, R2, R3, R4, R6, R7, X, Y, W, n, p 및 m은 제 1 항에 이미 기술한 의미를 갖는 유효량의 적어도 하나의 일반식 (I)의 2-알킬-인다졸 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산에 의한 이의 염 및 적어도 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 수면 장애, 정신 분열증, 불안, 위장관계 및 심혈관계의 평활근의 장애를 포함하는 그룹으로부터 선택된 병적 상태를 치료하기 위한 약학적 조성물.
9. 제 8 항에 있어서,

   0.0001 내지 100mg/kg/day의 투여량을 제공하기 위해, 일반식(I)의 2-알킬-인다졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가염의 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
10. 제 9 항에 있어서,

    0.001 내지 50mg/kg/day의 투여량을 제공하기 위해, 일반식(I)의 2-알킬-인다졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가염의 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
11. 제 10 항에 있어서,

    0.01 내지 10mg/kg/day의 투여량을 제공하기 위해, 일반식(I)의 2-알킬-인다졸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가염의 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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