KR101468796B1 - Multiple layer proliposomes and manufacturing method thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 다층 프로리포솜 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 다층 프로리포솜은 기존의 프로리포솜에 비해 지질층 중 생리활성성분의 함유량을 크게 증가시킬 뿐 아니라, 생리활성성분의 안정성을 유지시켜 주며, 장관내 흡수를 증진시키며, 사용된 고분자 특성에 따라 생리활성성분의 방출속도, 방출량 및 방출장소를 조절할 수 있다. 특히 프로리포솜의 제조에 사용되는 당류의 양을 줄여서 다층 코팅을 함으로써 난용성 약물의 방출속도와 방출량을 높이면서도 부형제의 양을 획기적으로 줄일 수 있는 다층 프로리포솜을 제조할 수 있다. 상기 다층 프로리포솜은 치료 또는 예방용 약제, 화장품 또는 식품첨가제의 개발에 유용하게 사용될 수 있다. The present invention relates to a multi-layered pro-liposome and a method for producing the same, and the multi-layered pro-liposome not only significantly increases the content of the physiologically active component in the lipid layer, but also maintains the stability of the physiologically active component, The release rate of the physiologically active ingredient, the amount of the release of the physiologically active ingredient, and the release site can be controlled according to the characteristics of the polymer used. In particular, by reducing the amount of saccharides used in the production of pro-liposomes, it is possible to produce a multi-layered pro-liposome capable of drastically reducing the amount of excipient while increasing the release rate and release amount of the poorly soluble drug. The multi-layered pro-liposome can be usefully used for the development of pharmaceuticals, cosmetics or food additives for treatment or prevention.
Description
본 발명은 프로리포솜의 제조에 사용되는 당류의 양을 줄여서 다층 코팅을 함으로써 난용성 약물의 방출속도와 방출량을 높이면서도 부형제의 양을 획기적으로 줄일 수 있는 다층 프로리포솜 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a multi-layered pro-liposome capable of dramatically reducing the amount of excipient while increasing the release rate and release amount of a poorly soluble drug by reducing the amount of saccharides used in the production of pro-liposomes, and a method for producing the same.
리포솜은 인지질로 구성된 이중막 구조를 지니는 소포체로써 친수성 및 소수성 물질을 모두 운반할 수 있는 장점을 지니며 세포막의 이중층 지지막과 유사한 구조를 지니고 있어 세포 내 물질 전달에 사용되고 있다. 또한 리포솜은 봉입된 물질의 안전성 및 안정성을 증가시킬 뿐만 아니라 흡수를 증가시키는 특징을 지니고 있어 약물전달체, 화장품제제 그리고 식품 첨가물에서도 널리 적용되고 있다. Liposome is a vesicle having bilayer structure composed of phospholipid. It has the advantage of transporting both hydrophilic and hydrophobic materials. It has a similar structure to the bilayer membrane of the cell membrane and is used for intracellular mass transfer. Liposomes are also widely used in drug delivery systems, cosmetic formulations and food additives, as they not only increase the safety and stability of the encapsulated material, but also have increased absorption.
하지만 리포솜이 수용액상에 존재할 때 응집현상, 융합현상에 의해 입자의 안정성이 떨어지며 또한 인지질의 가수분해와 반감기 감소 등의 영향으로 안정성이 떨어진다. 이를 극복하기 위한 대처 방안으로 동결건조를 통하여 리포솜 수용액상의 물을 제거할 수 있지만 비용이 크게 증가하여 상업적으로 스케일 업해서 사용하기에는 문제가 있다.However, when the liposome is present in the aqueous phase, the stability of the particles is deteriorated due to the aggregation phenomenon and the fusion phenomenon, and the stability is degraded due to the hydrolysis of the phospholipid and the decrease of the half life time. As a countermeasure for overcoming this problem, it is possible to remove water on the liposome aqueous solution by freeze drying, but the cost is increased so that it is difficult to use it in commercial scale-up.
이러한 리포솜의 수용액상에서 지닐 수 있는 단점을 극복하기 위한 대안으로 프로리포솜이 대두되었다 [Proliposomes: a novel solution to an old problem, Journal of Pharmaceutical Sciences 1986, 75, 325-239]. 프로리포솜은 당류에 인지질 용액을 코팅하는 방법으로 회전증발 응축기 또는 유동층 코팅기를 이용하여 제조한다. 프로리포솜은 사용 전에 즉시 수화하여 사용가능하기 때문에 수용액 리포솜에서 발생할 수 있는 응집이나 융합과 같은 단점을 극복할 수 있다. 또한 스케일 업이 쉬워 상업적으로 접근이 용이한 장점을 지닌다.Proliposomes have emerged as an alternative to overcome the disadvantages of these liposomes in aqueous solutions [Proliposomes: a novel solution to an old problem, Journal of Pharmaceutical Sciences 1986, 75, 325-239]. Proliposomes are prepared by coating a phospholipid solution on saccharides using a rotary evaporator or a fluidized bed coater. Proliposomes can be hydrated immediately before use and can overcome the disadvantages such as flocculation or fusion that may occur in aqueous solution liposomes. In addition, it is easy to scale up and is commercially accessible.
그러나, 기존의 프로리포솜은 당류에 코팅할 수 있는 인지질의 양이 매우 제한적 예를들어, 5% 미만이므로, 인지질과 함께 당류에 코팅된 생리활성성분의 양도 매우 적었다. 따라서, 프로리포솜 제형은 생리활성성분 양의 10배 이상의 부형제 즉, 당류를 함께 투여해야 하는 단점이 있으므로, 생리활성성분의 함량을 높여서 부형제의 양을 줄일 수 있는 기술 개발이 시급한 실정이다. However, the amount of physiologically active substance coated on the saccharide as well as the phospholipid is very small because the existing pro-liposome has a very limited amount of the phospholipid capable of being coated on the saccharide, for example, less than 5%. Therefore, there is a disadvantage that the pro-liposome formulation should be administered with an excipient which is 10 times or more the amount of the physiologically active ingredient, that is, a saccharide. Therefore, it is urgent to develop a technique for increasing the content of the physiologically active ingredient so as to reduce the amount of the excipient.
한편, 한국공개특허 제2011-0072996호에 프로리포솜 형태의 화장료 조성물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 화장료 조성물을 개시하고 있을지라도, 단층 프로리포솜을 개시할 뿐이다.On the other hand, Korean Patent Publication No. 2011-0072996 discloses a method for producing a cosmetic composition in the form of a pro-liposome and a cosmetic composition prepared thereby, but discloses a monolayer pro-liposome.
이에, 본 발명자들은 생리활성성분에 비해 90% 이상의 당류를 부형제로서 포함하는 기존 프로리포솜의 문제점을 해결하기 위하여 프로리포솜 내의 생리활성성분 함유량을 증가시키는 방법을 연구한 결과, 프로리포솜의 인지질을 다층으로 코팅하는 제조방법을 개발하였으며, 다층 프로리포솜의 생리활성성분 함유량이 크게 증가하며 생리활성성분의 방출을 실제로 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.Accordingly, the present inventors have studied a method for increasing the content of physiologically active ingredient in pro-liposome in order to solve the problem of existing pro-liposome containing 90% or more saccharide as an excipient in comparison with physiologically active ingredient. As a result, . The present inventors have completed the present invention by confirming the release of physiologically active ingredient by greatly increasing the content of the physiologically active ingredient of the multi-layered pro-liposome.
따라서, 본 발명의 목적은 약물, 화장품이나 식품첨가제의 함유량을 증가시킬 수 있는 다층 프로리포솜 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a multi-layered pro-liposome capable of increasing the content of drugs, cosmetics or food additives and a method for producing the same.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 생리활성성분, 지질 및 안정화제를 포함하는 지질층 1 내지 35 중량%; 고분자, 가소제 및 부착방지제를 포함하는 고분자층 1 내지 30 중량%; 및 잔량의 당류를 포함하며, 상기 당류에 상기 지질층과 상기 고분자층이 순차적으로 코팅된 것을 특징으로 하는 다층 프로리포솜 조성물을 제공한다. In order to achieve the above object, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising 1 to 35% by weight of a lipid layer comprising a physiologically active ingredient, a lipid and a stabilizer; 1 to 30% by weight of a polymer layer comprising a polymer, a plasticizer and an anti-adhesion agent; And a residual saccharide, wherein the saccharide is sequentially coated with the lipid layer and the polymer layer.
상기 다층 프로리포솜 조성물은 상기 지질층과 상기 고분자층이 순차적으로 2층 내지 20층까지 코팅될 수 있다.In the multi-layered pro-liposome composition, the lipid layer and the polymer layer may be sequentially coated to 2 to 20 layers.
상기 지질층은 생리활성성분 1 내지 50 중량%, 지질 25 내지 98 중량% 및 안정화제 1 내지 25 중량%를 포함한다. 이때, 지질층이 상기 함량 범위를 벗어나면 지질 코팅이 되지 않거나 수화시 리포솜이 형성되지 않는 문제가 야기될 수 있다.The lipid layer comprises 1 to 50% by weight of a physiologically active ingredient, 25 to 98% by weight of lipid and 1 to 25% by weight of a stabilizer. At this time, if the lipid layer is out of the above-mentioned content range, there may arise a problem that lipid coating does not occur or liposome is not formed upon hydration.
상기 고분자층은 고분자 50 내지 98 중량%, 가소제 1 내지 25 중량% 및 부착방지제 1 내지 25 중량%를 포함한다. 이때, 고분자층이 상기 함량 범위를 벗어나면 지질층 위에 고분자층이 형성되지 않는 문제가 야기될 수 있다.The polymer layer includes 50 to 98% by weight of a polymer, 1 to 25% by weight of a plasticizer, and 1 to 25% by weight of an anti-sticking agent. At this time, if the polymer layer is out of the above-mentioned content range, there may be a problem that a polymer layer is not formed on the geological layer.
상기 생리활성성분은 약물, 화장품 또는 식품첨가제를 구성하는 유효성분으로서, 친수성 성분 또는 소수성 성분 중 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다.The physiologically active component may be any one or two or more of a hydrophilic component or a hydrophobic component as an active ingredient constituting a drug, cosmetic or food additive.
상기 지질은 포스파티딜콜린, 난황 포스파티딜콜린, 대두 포스파티딜콜린, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디팔미토일 포스파티딜콜린, 디올레오일 포스파티딜콜린, 디라우릴 포스파티딜콜린, 디스테아로일 포스파티딜콜린, 난황 레시틴 및 대두 레시틴으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다.The lipid may be any one selected from the group consisting of phosphatidylcholine, yolk phosphatidylcholine, soybean phosphatidylcholine, dimyristoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine, dioloylphosphatidylcholine, dilaurylphosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine, egg yolk lecithin and soybean lecithin It can be more than two.
상기 안정화제는 폴록사머, 폴리올 유도체, 폴리옥시에틸렌 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 에테르로 이루어진 비이온성 계면활성제에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다.The stabilizer may be any one or two or more selected from non-ionic surfactants consisting of poloxamer, polyol derivatives, polyoxyethylene esters and polyoxyethylene ethers.
상기 고분자는 pH 의존적 수용성 고분자 또는 pH 비의존적 수용성 고분자 중에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다. 특히, 상기 고분자는 카복시메틸셀룰로우스, 셀룰로우스 아세테이트, 셀룰로우스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로우스, 히드록시프로필 셀룰로우스, 히드록시프로필 메틸셀룰로우스 프탈레이트, 메타크릴릭산 공중합체, 메틸셀룰로우스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐알코올, 셀랙, 카나우바 왁스, 제인, 유드라짓 FS30D, 유드라짓 L30 D-55, 유드라짓 L100, 유드라짓 RS PO 및 폴리비닐알코올로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다.The polymer may be any one or two selected from a pH-dependent water-soluble polymer or a pH-independent water-soluble polymer. In particular, the polymer may be selected from the group consisting of carboxymethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, methacrylic acid copolymer, methyl Cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl acetate phthalate, polyvinyl alcohol, celllack, carnauba wax, Jane, Eudragit FS30D, Eudragit L30 D-55, Eudragit L100, Eudragit RS PO and polyvinyl Alcohol, and the like.
상기 가소제는 카스터 오일, 디아세틸레이티드 모노글리세라이드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 글리세린, 모노아세틸레이티드 모노글리세라이드, 디아세틸레이티드 모노글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴 및 트리에틸 시트레이트로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다.The plasticizer may be selected from the group consisting of castor oil, diacetylated monoglyceride, dibutyl sebacate, diethyl phthalate, glycerin, monoacetylated monoglyceride, diacetylated monoglyceride, polyethylene glycol, triacetin and triethyl And citrate. ≪ / RTI >
상기 부착방지제는 트리칼슘 포스페이트, 셀룰로우스, 소듐 바이카보네이트, 소듐 페로시아나이드, 포타슘 페로시아나이드, 칼슘 페로시아나이드, 본 포스페이트, 소듐 실리케이트, 실리콘 디옥사이드, 칼슘 시리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 활석가루, 소듐 알루미노실리케이트, 칼슘 알루미노실리케이트, 벤토나이트, 알루미늄 실리케이트, 스테아릭산 및 폴리디메틸실록산로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다.The anti-adhesion agent may be selected from the group consisting of tricalcium phosphate, cellulose, sodium bicarbonate, sodium ferrocyanide, potassium ferrocyanide, calcium ferrocyanide, bourbon phosphate, sodium silicate, silicon dioxide, calcium silicate, magnesium trisilicate, , Sodium aluminosilicate, calcium aluminosilicate, bentonite, aluminum silicate, stearic acid, and polydimethylsiloxane.
상기 당류는 소르비톨, 만니톨, 글루코오스, 슈크로스, 락토스 및 푸코스로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상일 수 있다.The saccharide may be any one or two or more selected from the group consisting of sorbitol, mannitol, glucose, sucrose, lactose, and fucose.
상기 다층 프로리포솜 조성물은 여러 가지 다양한 제형으로 제공될 수 있지만, 바람직하게는 정제의 형태로 제공될 수 있다.The multi-layer pro-liposome composition may be provided in a variety of different formulations, but may be provided in the form of a tablet, preferably.
또한, 본 발명은 생리활성성분, 안정화제 및 지질을 용해시킨 지질층을 구성하는 제 1용액을 제조하는 단계; 당류 지지체를 유동층 코팅기에서 순환시킨 후 상기 제 1용액을 분사시켜 1차 코팅 프로리포솜을 제조하는 단계; 고분자, 가소제 및 부착방지제를 용해시킨 고분자층을 구성하는 제 2용액을 제조하는 단계; 상기 1차 코팅 프로리포솜을 유동층 코팅기에서 순환시킨 후 상기 제 2용액을 분사시켜 제 2차 코팅 프로리포솜을 제조하는 단계; 및 상기 제 2차 코팅 프로리포솜을 유동층 코팅기에서 순환시킨 후 제 1용액 및 제 2용액을 순차적으로 코팅하여 다층 프로리포솜을 제조하는 단계를 포함하는 다층 프로리포솜의 제조방법을 제공한다.The present invention also provides a method for producing a lipid-containing lipid composition, comprising the steps of: preparing a first solution constituting a lipid layer in which a physiologically active ingredient, a stabilizer and lipid are dissolved; Circulating a saccharide supporter in a fluidized bed coater and spraying the first solution to prepare a primary coating pro-liposome; Preparing a second solution constituting a polymer layer in which a polymer, a plasticizer and an anti-adhesion agent are dissolved; Circulating the primary coated pro-liposome in a fluidized bed coater and spraying the second solution to prepare a second coated pro-liposome; And circulating the second coated pro-liposome in a fluidized bed coater, and then sequentially coating the first solution and the second solution to prepare a multi-layered pro-liposome.
상기 제조방법은 다층 프로리포솜 제조 후, 타정하여 정제의 형태로 제조하는 단계를 더 포함할 수 있다.The preparation method may further include a step of preparing the multilayer proliposome and then preparing it in tablet form.
본 발명에 따른 다층 프로리포솜은 기존의 프로리포솜에 비해 지질층 중 생리활성성분의 함유량을 크게 증가시킬 뿐 아니라, 생리활성성분의 안정성을 유지시켜 주며, 장관내 흡수를 증진시키며, 특히 사용된 고분자 특성에 따라 생리활성성분의 방출속도 및 방출량을 조절할 수 있을 뿐 아니라, 프로리포솜의 제조에 사용되는 당류의 양을 줄여서 다층 코팅을 함으로써 난용성 약물의 방출속도와 방출량을 높이면서도 부형제의 양을 획기적으로 줄일 수 있는 다층 프로리포솜을 제조할 수 있다. 이러한 다층 프로리포솜은 치료 또는 예방용 약제, 화장품 또는 식품첨가제의 개발에 유용하게 사용될 수 있다. The multi-layered pro-liposome according to the present invention not only significantly increases the content of physiologically active components in the lipid layer, but also maintains the stability of the physiologically active component, promotes intestinal absorption, The release rate and the release amount of the physiologically active ingredient can be controlled and the amount of the saccharide used in the production of the pro-liposome can be reduced so that the release rate and release amount of the poorly soluble drug can be increased and the amount of the excipient can be dramatically It is possible to prepare a multi-layered pro-liposome which can be reduced. Such multi-layered pro-liposomes can be usefully used in the development of pharmaceuticals, cosmetics or food additives for treatment or prophylaxis.
도 1은 다층 프로리포솜의 형태를 주사전자 현미경으로 나타낸 것이다.
도 2는 수화된 다층 프로리포솜의 형태를 투과전자 현미경으로 나타낸 것이다.
도 3은 난용성 약물인 이트라코나졸이 봉입된 다층 프로리포솜 정제에서 이트라코나졸의 시간에 따른 방출을 나타낸 것이다.
도 4는 1차, 3차 그리고 5차 코팅된 프로리포솜 안에 봉인된 이트라코나졸의 봉입량을 나타낸 것이다. Figure 1 shows the morphology of multilayer proliposomes by scanning electron microscopy.
Figure 2 shows the morphology of hydrated multilayer pro-liposomes by transmission electron microscopy.
FIG. 3 shows the time-dependent release of itraconazole in a multi-layered pro-liposomal tablet encapsulated with the poorly soluble drug itraconazole.
Figure 4 shows the amount of itraconazole encapsulated in primary, tertiary and 5th coating coated proliposomes.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명에서는 프로리포솜을 유동층 코팅기를 이용하여 다층 코팅을 한 다층 프로리포솜을 제공한다. The present invention provides a multi-layered pro-liposome wherein a pro-liposome is multilayer-coated using a fluidized bed coater.
즉, 본 발명의 프로리포솜은 생리활성성분과 안정화제 그리고 지질이 용해된 용매를 당류 분말이 순환하고 있는 유동층 코팅기에 분사한다. 이 과정에서 유기용매와 물을 제거되며 당 분말 표면에 지질과 생리활성성분이 골고루 코팅된 프로리포솜 분말을 수득하게 된다. 상기 수득된 프로리포솜 분말을 유동층 코팅기에 순환시킨 후 고분자가 용해된 용매를 분사하여 고분자층이 표면에 코팅된 이중층의 프로리포솜 분말을 수득하고, 이러한 두 과정을 순차적으로 반복하여 원하는 지질층을 가진 다층 프로리포솜을 얻을 수 있다. That is, the pro-liposome of the present invention injects a physiologically active ingredient, a stabilizer, and a lipid-soluble solvent into a fluidized-bed coater in which saccharide powder circulates. In this process, the organic solvent and water are removed, and a pro-liposome powder having a uniformly coated lipid and physiologically active ingredient on the surface of the sugar powder is obtained. The obtained pro-liposome powder was circulated in a fluidized bed coater and sprayed with a solvent in which a polymer dissolved therein was sprayed to obtain a bilayer pro-liposome powder having a polymer layer coated on its surface. The two steps were sequentially repeated to obtain a multilayer A pro-liposome can be obtained.
다층 프로리포솜에 사용된 고분자층은 지질층 간의 장벽을 형성하게 되어 지질층이 연속적으로 코팅될 때 발생할 수 있는 프로리포솜 분말 간의 응집현상을 방지하는 역할을 하기 때문에 프로리포솜 분말의 안정성을 증가시키기 위하여 지질층간 고분자층이 필수적으로 필요하다. 또한 상기 프로리포솜의 지질층 사이에 존재하는 고분자층에 적용되는 고분자의 특성에 따라 생리활성물질의 방출을 조절할 수 있다.Since the polymer layer used in the multi-layered pro-liposome forms a barrier between the lipid layers, it prevents the aggregation phenomenon between the pro-liposome powders that may occur when the lipid layer is continuously coated. Therefore, in order to increase the stability of the pro- A polymer layer is indispensably required. In addition, release of the physiologically active substance can be controlled according to the characteristics of the polymer applied to the polymer layer present between the lipid layers of the pro-liposome.
일실시예에 따르면, 본 발명의 다층 프로리포솜은 하나의 지질층에 생리활성성분 0.1 내지 5 중량%, 지질 1 내지 20 중량%, 안정화제 0.1 내지 10 중량%; 하나의 고분자층에 고분자 1 내지 20 중량%, 가소제 0.1 내지 5 중량%, 부착방지제 0.1 내지 5 중량%; 그리고 지지제인 잔량의 당류를 유효성분으로 포함할 수 있다. According to one embodiment, the multi-layer proliposome of the present invention comprises 0.1 to 5% by weight of a physiologically active ingredient, 1 to 20% by weight of lipids, 0.1 to 10% by weight of a stabilizer, 1 to 20% by weight of a polymer, 0.1 to 5% by weight of a plasticizer and 0.1 to 5% by weight of an anti-sticking agent in one polymer layer; And a saccharide of a residual amount which is a support agent may be included as an active ingredient.
본 발명의 다층 프로리포솜은 과립의 지질층에 생리활성성분이 봉입되고 고분자층이 다시 코팅되고 다시 지질층에 생리활성성분이 봉입되는 형태로 기존의 프로리포솜이 가지고 있는 물에 의한 생리활성물질의 변성방지와 안정성 증가와 같은 장점을 역시 지니고 있으며 기존의 프로리포솜에서 단점으로 언급되어진 생리활성물질의 낮은 로딩율을 향상시킬 수 있다.The multi-layered pro-liposome of the present invention is characterized in that the physiologically active ingredient is encapsulated in the lipid layer of the granule, the polymer layer is coated again, and the bioactive ingredient is encapsulated in the lipid layer, thereby preventing degeneration of physiologically active substance And increased stability, and it is possible to improve the low loading rate of physiologically active substances, which are referred to as disadvantages in existing pro-liposomes.
상기 지질로는 포스파티딜콜린, 난황 포스파티딜콜린, 대두 포스파티딜콜린, 디미리스토일 포스파티딜콜린, 디팔미토일 포스파티딜콜린, 디올레오일 포스파티딜콜린, 디라우릴 포스파티딜콜린, 디스테아로일 포스파티딜콜린, 난황 레시틴 및 대두 레시틴으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 또는 둘 이상을 사용할 수 있다. 이때, 상기 지질이 상기 함량 범위를 벗어나 포함되면 지지제인 당류에 균일하게 얇은 지질막을 형성하는데 문제가 야기되거나 프로리포솜 분말의 안정성이 떨어질 수 있다.The lipid may be any one selected from the group consisting of phosphatidylcholine, yolk phosphatidylcholine, soybean phosphatidylcholine, dimyristoylphosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine, dioloylphosphatidylcholine, dilaurylphosphatidylcholine, distearoylphosphatidylcholine, yolk lecithin and soybean lecithin Or two or more. At this time, if the lipid is contained in an amount outside the above range, it may cause problems in uniformly forming a thin lipid membrane on saccharide, which is a support, or the stability of pro-liposome powder may be deteriorated.
상기 안정화제로는 폴리올 유도체, 폴리옥시에틸렌 에스테르, 폴리옥시에틸렌 에테르 그리고 폴록사머와 같은 비이온성 계면활성제 중 어느 하나 또는 둘 이상을 포함할 수 있으나 이에 한정된 것은 아니다. 이때, 상기 안정화제가 상기 함량 범위를 벗어나 포함되면 수화 후 리포솜 형성시 문제가 야기될 수 있다.The stabilizer may include, but is not limited to, any one or more of nonionic surfactants such as polyol derivatives, polyoxyethylene esters, polyoxyethylene ethers, and poloxamers. At this time, if the stabilizer is included in the content range, it may cause problems in liposome formation after hydration.
상기 고분자층에 포함된 고분자는 수용성 고분자를 사용할 수 있으며 보다 바람직하게는 방출 목적에 따라 위산이나 장관 용액에 쉽게 분해될 수 있는 고분자를 사용하는 것이 바람직하며, 코팅시 사용이 용이하기 위하여 알코올에 녹을 수 있는 고분자를 사용하는 것이 바람직하다. The polymer contained in the polymer layer may be a water-soluble polymer, and more preferably, a polymer capable of easily decomposing into stomach acid or intestinal fluid according to the purpose of release is preferably used. In order to facilitate the coating, It is preferable to use a polymer which can be used.
상기 고분자로는 카복시메틸셀룰로우스, 셀룰로우스 아세테이트, 셀룰로우스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로우스, 히드록시프로필 셀룰로우스, 히드록시프로필 메틸셀룰로우스 프탈레이트, 메타크릴릭산 공중합체, 메틸셀룰로우스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐알코올, 셀랙, 카나우바 왁스, 제인, 유드라짓 FS30D, 유드라짓 L30 D-55, 유드라짓 L100, 유드라짓 RS PO, 폴리비닐알코올 중 어느 하나 또는 둘 이상을 포함할 수 있으나 이에 한정된 것은 아니다. 이때, 상기 고분자가 상기 함량 범위를 벗어나 포함되면 수화시 방출 및 리포솜 형성시 문제가 야기될 수 있다.Examples of the polymer include carboxymethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate phthalate, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, methacrylic acid copolymer, methylcellulose Polyvinyl alcohol, celllack, carnauba wax, Jane, Eudragit FS30D, Eudragit L30 D-55, Eudragit L100, Eudragit RS PO, polyvinyl alcohol But it is not limited thereto. At this time, if the polymer is contained in an amount exceeding the above content range, problems may occur during hydration and liposome formation.
상기 가소제로는 카스터 오일, 디아세틸레이티드 모노글리세라이드, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 글리세린, 모노아세틸레이티드 모노글리세라이드, 디아세틸레이티드 모노글리세라이드, 폴리에틸렌글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트를 사용할 수 있고, 부착방지제로는 트리칼슘 포스페이트, 셀룰로우스, 소듐 바이카보네이트, 소듐 페로시아나이드, 포타슘 페로시아나이드, 칼슘 페로시아나이드, 본 포스페이트, 소듐 실리케이트, 실리콘 디옥사이드, 칼슘 시리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 활석가루, 소듐 알루미노실리케이트, 칼슘 알루미노실리케이트, 벤토나이트, 알루미늄 실리케이트, 스테아릭산, 폴리디메틸실록산를 사용할 수 있으며 방출 조절에 따라 특성에 맞는 고부자를 사용할 수 있으며, 상기 함량 범위를 벗어나 사용되면 지질층 간의 분리를 정확히 할 수 없어 다층 프로리포솜 분말간의 안정성이 떨어지는 문제가 야기될 수 있다. Examples of the plasticizer include castor oil, diacetylated monoglyceride, dibutyl sebacate, diethyl phthalate, glycerin, monoacetylated monoglyceride, diacetylated monoglyceride, polyethylene glycol, triacetin, tri Ethyl citrate may be used. Examples of the adhesion preventive agent include trialkyl phosphate, cellulose, sodium bicarbonate, sodium ferrocyanide, potassium ferrocyanide, calcium ferrocyanide, biphosphate, sodium silicate, silicon dioxide, calcium silicate Sodium aluminosilicate, calcium aluminosilicate, bentonite, aluminum silicate, stearic acid, and polydimethylsiloxane can be used, and high boilers suitable for the characteristics can be used according to the emission control, and the content range Off If used, the separation between the lipid layers can not be precisely performed, which may lead to a problem of poor stability among the multi-layered pro-liposome powders.
상기 당류는 만니톨, 글루코오스, 소르비톨, 슈크로스, 락토스 및 푸코스(fucose)와 같은 당류 중 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있으며, 상기 함량 범위를 벗어나 사용되면 생리활성성분의 함량이 줄어들어서 효능이 감소하는 문제가 야기될 수 있다. The saccharides may be one or more of saccharides such as mannitol, glucose, sorbitol, sucrose, lactose, and fucose. When the content is outside the above range, the content of the physiologically active ingredient is reduced, May be caused to decrease.
상기 용매로는 C1 내지 C4의 알코올일 수 있으며, 바람직하게는 에탄올일 수 있다.The solvent may be C1 to C4 alcohol, preferably ethanol.
상기 조성물은 생리활성성분을 안정화시킨 프로리포솜 이외에 약제학적, 화장품학적 또는 식품학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있으며, 또한 첨가제로서 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.The composition may contain a pharmaceutically acceptable, cosmetically or pharmacologically acceptable carrier in addition to a physiologically active ingredient-stabilized proliposome. The composition may further contain a lubricant, a wetting agent, a sweetener, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, May be further included.
상기 조성물은 분말의 상태로 보관하다가 사용 직전에 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엘렉시르제, 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 경고제, 로션제, 연고제 등의 형태일 수 있다.The composition may be prepared in the form of a unit dose by being stored in the form of a powder, and formulated using a pharmaceutically acceptable carrier and / or excipient immediately before use, or may be prepared by inserting it into a multi-dose container. The formulations may be in the form of solutions, suspensions or emulsions, or may be in the form of elixirs, excipients, powders, granules, tablets, alerts, lotions, ointments and the like.
특히, 본 발명에 따른 다층 프로리포솜은 부형제 없이 정제로 타정하여 충분한 경도를 갖는 정제를 제공할 수 있으며, 이렇게 제조된 정제는 현재 시판되는 이트라정과 유사하거나 뛰어난 방출속도와 방출량을 나타내었으며, 특히 5층의 다층 코팅 프로리포솜은 총 방출량을 유지하면서 방출속도를 서방형으로 지연시킴을 관찰할 수 있었다.
In particular, the multi-layer proliposomes according to the present invention can be tableted with tablets without excipients to provide tablets with sufficient hardness, and the tablets thus prepared exhibit similar or superior release rates and release rates to those of the currently available tablets, The 5 layer multilayer coated proliposomes were observed to delay the release rate to sustained release while maintaining the total release.
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the present invention is not limited by these examples.
<실시예 1> 3층 프로리포솜 제조≪ Example 1 > Preparation of three-layer proliposome
2.5 g 이트라코나졸을 30% 에탄올 200 mL에 녹인 후, 5 g 대두 포스파티딜콜린과 0.5 g 폴록사머 407을 상기 용액에 첨가하여 녹였다(제 1용액). 100 g 소르비톨을 유동층 코팅기에서 순환시키고 상기 제 1용액을 분사하여 제 1차 코팅된 프로리포솜을 제조하였다. 10 g 유드라짓 E100과 1 g 트윈 80 그리고 0.5 g 모노 스테아린을 에탄올에 녹인 용액을 제조하였다(제 2용액). 상기 1차 코팅된 프로리포솜을 유동층 코팅기에 순환시키고 상기 제 2용액을 분사하여 제 2차 코팅된 프로리포솜을 제조하였다. 이 후 상기 제조방법과 동일한 방법으로 제 1용액을 순차적으로 코팅시켜 3차 코팅된 다층 프로리포솜 분말을 얻었다.2.5 g of itraconazole was dissolved in 200 mL of 30% ethanol, and then 5 g of soybean phosphatidylcholine and 0.5 g of poloxamer 407 were dissolved in the solution (first solution). 100 g sorbitol was circulated in a fluidized bed coater and the first solution was sprayed to prepare a first coated proliposome. A solution of 10 g of Eudragit E100, 1 g of
<실시예 2> 5층 프로리포솜 제조≪ Example 2 > Preparation of 5-layer proliposome
상기 실시예 1에서 제조된 3차 코팅된 프로리포솜을 유동층 코팅기에 순환시키고 상기 제 2용액을 분사하여 4차 코팅된 프로리포솜을 제조하고 상기 제조방법과 동일한 방법으로 제 1용액을 순차적으로 코팅시켜 5차 코팅된 다층 프로리포솜 분말을 얻었다.The third coated proliposome prepared in Example 1 was circulated in a fluidized bed coater, and the second solution was injected to prepare a fourth coated proliposome, and the first solution was sequentially coated in the same manner as in the above- 5-fold coated multi-layered pro-liposome powder was obtained.
<비교예 1> 단층 프로리포솜 제조≪ Comparative Example 1 > Preparation of monolayer pro-liposome
2.5 g 이트라코나졸을 30% 에탄올 200 mL에 녹인 후, 5 g 대두 포스파티딜콜린과 0.5 g 폴록사머 407을 상기 용액에 첨가하여 녹였다(제 1용액). 100 g 소르비톨을 유동층 코팅기에서 순환시키고 상기 제 1용액을 분사하여 제 1차 코팅된 프로리포솜을 제조하였다.2.5 g of itraconazole was dissolved in 200 mL of 30% ethanol, and then 5 g of soybean phosphatidylcholine and 0.5 g of poloxamer 407 were dissolved in the solution (first solution). 100 g sorbitol was circulated in a fluidized bed coater and the first solution was sprayed to prepare a first coated proliposome.
<실험예 1><Experimental Example 1>
소르비톨, 비교예 1, 실시예 1 그리고 실시예 2에 의해 제조된 프로리포솜을 주사전자 현미경으로 입자 형태를 확인하였다. 도 1에서 지지제로 사용된 소르비톨과 비교예 1에서 제조된 단층 프로리포솜, 실시예 1에서 제조된 3층 프로리포솜 그리고 실시예 2에서 제조된 5층 프로리포솜을 주사전자 현미경을 사용하여 각각 100배와 500배 확대하여 나타내었다.Sorbitol, Comparative Example 1, Example 1, and Example 2 were confirmed by SEM. The sorbitol used as the support in Fig. 1, the monolayer proliposome prepared in Comparative Example 1, the 3-layer proliposome prepared in Example 1, and the 5-layer proliposome prepared in Example 2 were each subjected to a scanning electron microscope And 500 times magnification.
도 1에 도시된 바와 같이, 소르비톨 지지제는 표면이 불규칙하지만 단층 프로리포솜이나 다층 프로리포솜 제조 후에는 소르비톨 지지제 표면이 균일해진 것을 볼 수 있으며 이는 지질과 이트라코나졸이 지지제 표면에 잘 코팅되었음을 나타낸 것이다. As shown in Fig. 1, the sorbitol supporter is irregular in surface, but the surface of the sorbitol supporter becomes uniform after the preparation of monolayer proliposome or multilayer proliposome, indicating that the lipid and itraconazole are well coated on the surface of the supporter will be.
도 2는 실시예 1에서 제조된 다층 프로리포솜을 물에 수화시킨 후 만들어진 리포솜을 투과전자현미경을 사용하여 나타낸 것으로, 프로리포솜의 모양은 구형의 모습을 나타내었다.FIG. 2 shows a liposome prepared by hydrating the multi-layered pro-liposome prepared in Example 1 with water using a transmission electron microscope. The shape of the pro-liposome was spherical.
<실험예 2> <Experimental Example 2>
실시예 1에 의해 형성된 다층 프로리포솜을 물에 재분산한 리포솜 용액과 비교예 1에 의해 제조된 단층 프로리포솜을 물에 재분산한 리포솜 용액의 입자 크기와 표면 전하를 전기영동 광산란 분광 광도기(ELS-Z, Otuska, Japan)를 이용하여 입자의 크기와 표면전하를 측정하였다. 그리고 HPLC를 이용하여 이트라코나졸의 봉입률을 측정하였다.The particle size and surface charge of the liposome solution redispersed in water and the liposome solution redispersed in water prepared in Comparative Example 1 were measured by electrophoresis light scattering spectrophotometer ELS-Z, Otuska, Japan) was used to measure particle size and surface charge. The inclusion rate of itraconazole was measured using HPLC.
표 1은 비교예 1 및 실시예 1에 의해 만들어진 리포솜의 물리적 특성을 나타낸 것이다.Table 1 shows the physical properties of the liposomes made by Comparative Example 1 and Example 1. < tb > < TABLE >
<실험예 3> <Experimental Example 3>
실시예 1 및 비교예 1의 프로리포솜 분말을 타정한 후 얻어진 정제에 대한 무게, 경도, 두께 및 길이와 같은 물리적 특성을 경도시험기(Hardness tester, ERWEKA)를 이용하여 측정하였고, 그 결과는 표 2와 같다.Physical properties such as weight, hardness, thickness, and length of tablets obtained after tableting the pro-liposome powder of Example 1 and Comparative Example 1 were measured using a hardness tester (ERWEKA) .
<실험예 4> <Experimental Example 4>
실시예 1 및 비교예 1의 프로리포솜 분말을 타정한 후 얻어진 정제에 대하여 시판하는 이트라코나졸 장방형 필름코팅정제(이트라정, 한미약품)와의 용출차이를 비교하였다. The tablets obtained after tableting the pro-liposome powders of Example 1 and Comparative Example 1 were compared for dissolution difference with commercially available itraconazole rectangular film-coated tablets (Itra ", Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd.).
용출된 이트라코나졸의 양은 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제 2법(패들법)에 따라 시험하고 12시간 동안 정해진 시간에 용출액을 취하여 0.45 μm 멤브레인 필터를 사용하여 여과한 다음 아래 분석법에 따라 결정하였다. 비교예 1, 실시예 1, 실시예 2, 이트라정, 이트라코나졸 파우더(동구제약 제공)에서 방출된 이트라코나졸의 12시간까지의 축적 방출퍼센트를 도 3에 나타내었다. The amount of itraconazole eluted was tested according to the dissolution test method 2 (paddle method) in the Korean Pharmacopoeia General Test Methods, and the eluate was taken at a predetermined time for 12 hours, filtered using a 0.45 μm membrane filter, and then determined according to the following method . The cumulative release percentages of itraconazole up to 12 hours released from Comparative Example 1, Example 1, Example 2, Itra, and itraconazole powder (supplied by Dong Gu) are shown in FIG.
용출시험장치: Electrolab TDT-08LElution Tester: Electrolab TDT-08L
용출액: 0.1 N 염산용액 900 mLEluent: 900 mL of 0.1 N hydrochloric acid solution
용출액의 온도: 37 ± 0.5 ℃Temperature of eluent: 37 ± 0.5 ° C
회전속도: 100 ± 4 rpmRotation speed: 100 ± 4 rpm
분석법: 액체 크로마토그라피법Analytical method: liquid chromatography
칼 럼: 쉬세이도(Shiseido) C18 (150 mm X 4.6 mm)Column: Shiseido C18 (150 mm X 4.6 mm)
이동상: 아세토니트릴:증류수(70:30)Mobile phase: acetonitrile: distilled water (70:30)
주입량: 10 μLInjection volume: 10 μL
유 속: 1.0 mL/minFlow rate: 1.0 mL / min
검출기: UV 255 nmDetector: UV 255 nm
도 3에 도시한 바와 같이, 난용성 약물인 이트라코나졸은 분말로서는 12시간 동안 방출이 전혀 되지 않음을 알 수 있었다. 그러나, 비교예 1의 단층 프로리포솜은 신속하고 완전히 이트라코나졸이 방출됨을 확인하였고, 실시예 1과 같이 3층의 다층 코팅을 하여도 방출의 속도와 양이 변화하지 않음을 확인하였다. 또한, 시판 중인 이트라정과 비교하여도 방출 속도와 방출량의 차이가 관찰되지 않았다. 특히, 실시예 2와 같이 5층의 다층 코팅 프로리포솜은 총 방출량은 변화가 없으면서 방출속도는 서방형으로 지연됨을 관찰하였다.As shown in Fig. 3, the insoluble drug, itraconazole, was found to have no release for 12 hours at all. However, it was confirmed that the monolayer proliposome of Comparative Example 1 rapidly and completely released itraconazole, and it was confirmed that the rate and amount of release did not change even when the multilayer coating of three layers was performed as in Example 1. [ In addition, no difference was observed between the release rate and the release amount even when compared with commercially available tracings. Particularly, as in Example 2, it was observed that the 5-layer multi-layer coated proliposomes were delayed to the sustained release rate with no change in the total release amount.
<실험예 5> <Experimental Example 5>
비교예 1, 실시예 1 그리고 실시예 2의 프로리포솜 분말에 봉입된 이트라코나졸의 양을 측정하였다. 즉, 동량의 50 mg 프로리포솜을 500 mL 0.1N 염산용액에 녹인 후 100 ㎕ 샘플을 취한 후, 이트라코나졸을 완전히 녹이기 위해 900 ㎕ 메탄올을 첨가하여 충분히 녹였다. 이트라코나졸의 총량은 실험예 4에 사용된 분석법을 사용하여 측정하였다.The amount of itraconazole encapsulated in the pro-liposome powder of Comparative Example 1, Example 1, and Example 2 was measured. That is, the same amount of 50 mg of pro-liposome was dissolved in 500 mL of 0.1 N hydrochloric acid solution, and then 100 μL of the sample was taken. 900 μL of methanol was added to completely dissolve itraconazole. The total amount of itraconazole was determined using the assay used in Experimental Example 4.
도 4에 도시된 바와 같이, 3차 코팅 다층 프로리포솜에서 총 분말 중량에 대한 이트라코나졸의 중량(약 8 중량%)이 비교예 1(약 4 중량%)보다 두 배 이상 높음을 확인하였다. 이는 프로리포솜의 양을 절반 이하로 줄이더라고 동일한 유효성분(이트라코나졸)을 함유하게 할 수 있음을 의미한다. 또한, 코딩의 횟수를 5차로 반복할수록 총 프로리포솜에 대한 이트라코나졸의 함량을 12 중량%까지 올릴 수 있음을 확인하였다. As shown in FIG. 4, it was confirmed that the weight of itraconazole (about 8% by weight) was more than twice that of Comparative Example 1 (about 4% by weight) in terms of the total powder weight in the tertiary coated multilayer proliposomes. This means that the amount of proliposomes can be reduced to less than half and the same active ingredient (itraconazole) can be contained. In addition, it was confirmed that the itraconazole content of the total pro-liposomes can be increased up to 12 wt% as the number of coding cycles is repeated five times.
따라서, 프로리포솜의 제조에 사용되는 당류의 양을 줄여서 다층 코팅을 하는 본 발명은 난용성 약물의 방출속도와 방출량을 높이면서도 부형제의 양을 획기적으로 줄일 수 있는 프로리포솜 제조가 가능함을 확인하였다.
Accordingly, it has been confirmed that the present invention of reducing the amount of saccharides used in the production of pro-liposomes to multi-layer coating enables proliposomes capable of drastically reducing the amount of excipients while increasing the release rate and release amount of poorly soluble drugs.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다. While the present invention has been particularly shown and described with reference to specific embodiments thereof, those skilled in the art will appreciate that such specific embodiments are merely preferred embodiments and that the scope of the present invention is not limited thereby. something to do. It is therefore intended that the scope of the invention be defined by the claims appended hereto and their equivalents.
Claims (15)
당류 지지체를 유동층 코팅기에서 순환시킨 후 상기 제 1용액을 분사시켜 1차 코팅 프로리포솜을 제조하는 단계;
고분자, 가소제 및 부착방지제를 용해시킨 고분자층을 구성하는 제 2용액을 제조하는 단계;
상기 1차 코팅 프로리포솜을 유동층 코팅기에서 순환시킨 후 상기 제 2용액을 분사시켜 제 2차 코팅 프로리포솜을 제조하는 단계; 및
상기 제 2차 코팅 프로리포솜을 유동층 코팅기에서 순환시킨 후 제 1용액 및 제 2용액을 순차적으로 코팅하여 다층 프로리포솜을 제조하는 단계
를 포함하는 다층 프로리포솜의 제조방법.Preparing a first solution constituting a lipid layer in which a physiologically active ingredient, a stabilizer and a lipid are dissolved;
Circulating a saccharide supporter in a fluidized bed coater and spraying the first solution to prepare a primary coating pro-liposome;
Preparing a second solution constituting a polymer layer in which a polymer, a plasticizer and an anti-adhesion agent are dissolved;
Circulating the primary coated pro-liposome in a fluidized bed coater and spraying the second solution to prepare a second coated pro-liposome; And
Circulating the second coated pro-liposome in a fluidized bed coater, and then sequentially coating the first solution and the second solution to prepare a multi-layered pro-liposome
Lt; RTI ID = 0.0 > of proliposomes < / RTI >
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