KR101462851B1 - 신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 우수한 항균활성을 가지는 신규 펩티드 데포르밀라제(PDF, peptide deformylase) 저해제 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규 펩티드 데포르밀라제 저해제 화합물 및 그 제조방법{New peptide deformylase inhibitor compounds and the manufacturing process thereof}
한해 평균 수백만명 이상이 세균에 의한 감염 질환으로 사망하고 있고 그의 치료을 위해 다양한 항생제들이 많은 제약사와 연구소의 연구자들에 의해서 개발되어 왔다. 이러한 항생제들의 주요 계열을 살펴보면, 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카바페넴을 포함한 β-락탐 계열, 아미노글리코시드 계열, 테트라사이클린 계열, 설폰아미드 계열, 에리트로마이신과 같은 마크롤리드 계열, 퀴놀론 계열, 반코마이신과 같은 글리코펩티드 계열, 옥사졸리디논 계열 등이 있는 것으로 보고되어 있다(J. Med . Chem ., 1996, 39, 3853-3874과 Curr . Opin . Microbiol ., 2004 , 7, 466-476).
그러나 기존 항생제들에 내성을 가지는 수퍼 내성균들이 빠른 속도로 증가하고 있는 실정이다. 그 예로, 1940년대에 플레밍에 의해 발견된 페니실린의 도입 이후 페니실린에 저항성을 보이는 Staphylococcus aureus 계열의 세균이 출현하여 급속히 확산되었고 페니실린의 구조를 변형한 메티실린이 개발되어 페니실린 저항성을 보이는 균주에 효과적으로 사용되었지만, 메티실린도 역시 내성을 가지는 균주들이 출현하고 확산되였다.
최근의 보고된 바에 따르면, 반코마이신(Staphylococcus aureus resistant to vancomycin - United States, 2002. MMWR, 2002, 51(26), 565-567)에 내성을 가지는 균주 뿐만 아니라, 리네졸리드(Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet, 2001, 358(9277), 207-208)와 같은 옥사졸리디논계의 새로운 항생제에 대해서도 내성균들이 보고되었다. 이러한 이유로 새로운 작용 기전을 가지는 항생제의 개발이 시급한 실정이다.
단백질 합성은 항생제의 개발에 있어 중요한 표적으로 알려져 있다. 기존에 잘 알려진 수많은 항생제들은 복잡한 단백질 합성 과정 중에서 한 단계 또는 그 이상을 억제하는 작용을 한다. 이러한 단백질 합성 과정중에 작용하는 효소인 펩티드 데포르밀라제(PDF, peptide deformylase)는 세균의 단백질 생합성과 폴리펩티드 성숙에 관여하는 필수 효소로 알려져 있고, 최근 항생제 개발 연구 분야에 있어서 매력적인 신규 표적 중의 하나이다. 철 이온(Fe2 +)을 포함하는 금속함유효소(metalloenzyme)인 PDF는 아미드 결합의 가수분해를 촉매한다. 보고된 바에 따르면 원핵생물에서 단백질 합성은 N-포밀 메티오닌(fMet, N-formylmethionine)에 의해 개시되고 그 결과 포밀화된 N-말단을 갖는 새롭게 합성된 폴리펩티드가 된다(Biochimie, 1993, 75, 1061-1075). 그 다음 PDF가 이 포밀화된 폴리펩티드로부터 포밀기를 제거하고, 이어서 N-말단이 메티오닌 아미노 펩티다제(MAP, methionine aminopeptidase)에 의해 메티오닌이 제거됨으로써 성숙된 단백질을 생합성하게 된다.
지금까지 보고된 PDF 저해제들의 구조적 특징을 살펴보면, 아래와 같이 천연물로부터 얻어진 actinonine과 같은 골격이 세균의 저해효과를 가지고 있다.
Figure 112012086620010-pat00001
이미 알려진 바에 따르면, PDF 저해제는 필연적으로 금속 킬레이트 구조를 가져야 하고 이러한 금속 킬레이트 구조로는 티올(thiol), 히드록사믹 산(hydroxamic acid), N-포밀 히드록실 아민(N-formyl hydroxylamine) 등 크게 세 가지 형태로 분류할 수 있다.
항생제의 개발 측면에서 볼 때, PDF의 특성인 원핵세포와 진핵세포의 단백질 합성의 차이점이 부각되면서 새로운 항생제의 중요한 표적으로 개발되고 있다.
PDF 저해제와 관련된 선행기술은 다음과 같다.
히드록사믹 산 유도체: WO 99/59568, WO 00/44373, WO 01/44178, WO 01/44179, WO 02/28829, WO 02/081426.
N-포밀 히드록실 아민 유도체: WO 01/85160, WO 01/85170, WO 02/070540, WO 02/070541, WO 02/070653, WO 02/070654, WO 02/098901, WO 03/101442, WO 00/35440, WO 99/39704, WO 00/35440, WO 00/58294, WO 00/61134, WO 01/10834, WO 01/10835, WO 03/089412, WO 06/115353, WO 08/150089.
상기 문헌에 기재된 선행기술들이 연구되고 있으나, 항생제로서 PDF 저해제가 임상적으로 사용된 예는 아직 없어 PDF를 표적으로 하는 화합물들은 현재 사용되고 있는 항생제들과의 교차 내성을 막을 수 있을 것으로 전망한다.
기존의 항생제들에 심각한 내성을 나타내는 내성균들의 출현 속도가 가파른 관점에서 볼 때 새로운 작용 기전을 갖는 항생제 및 항균제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
따라서 본 발명은 이러한 요구를 충족하는 것으로 기대된다.
본 발명은 우수한 항균활성을 가지는 화합물, 특히 신규의 히드록사믹 산 또는 N-포밀 히드록실아민을 함유하는 펩티드 데포르밀라제 저해제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들의 제조방법, 이들 제조에 유용한 중간체 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 다음의 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 그 라세믹체, 광학 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112012086620010-pat00002
상기 화학식 Ⅰ에서,
R1은 수소, C1 -3 알킬이고;
R2는 수소, C4 -6 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1 -6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2 -6 알케닐, C4 -6 시클로알킬, N 또는 O 원자를 포함하는 C4 -6 헤테로시클, 벤질이고;
R3은 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -6 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C2 -6 알케닐, C4 -6 시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -3 알킬, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -3 알케닐, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -3 알키닐, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -3 알킬아민, C3 -6 시클로알킬, C4 -6 헤테로시클, C1 -3 알콕시, C1 -3 아실, C1 -3 아실옥시, 히드록시, 아미드, 할로겐, 할로겐이 치환된 C1 -3 알킬, 시아노 또는 모폴린일이고;
R9은 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1 -3 알킬이고;
k, l은 0 또는 1이다.
본 발명의 화합물들은 부재탄소를 함유함으로써, 라세믹체, 광학 이성질체 또는 부분입체 이성질체의 형태일 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물들은 이러한 라세믹체, 광학 이성질체 및 부분입체 이성질체 모두를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물에 적용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 염의 예로는 염산염, 브롬산염, 황산염, 질산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 인산염, 초산염, 피루브산염, 시트르산염, 석신산염, 락트산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말산염, 말론산염, 말레산염, 스테아르산염, 살리실산염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염 등이 포함된다.
본 발명은 상기 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다.
즉, 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 포함한다.
화학식 Ⅱ의 화학물과 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 단계는 통상의 펩티드 합성방법 예를 들면, 펜타-플루오로페놀, N,O-디메틸히드록실아민, DMAP-EDCI 또는 EDCI-HOBt-NMM 등의 펩티드 결합시약의 존재 하에서 수행할 수 있으며, 사용 가능한 용매는 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매를 포함한다. 벤질과 같은 보호기는 수소화 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매를 아미드 생성물에 첨가하여 수소 분위기 하에서 약 2 내지 24시간 교반하여 수행하거나, 또는 테트라히드로-2H-피란일과 같은 보호기는 아세트 산 또는 트리플루오로아세트 산을 아미드 생성물에 첨가하여 약 1 내지 24시간 교반하여 수행할 수 있다.
Figure 112012086620010-pat00003
상기 화학식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 k, l은 상기에서 정의한 바와 같고, R10은 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 테트라히드로-2H-피란일과 같은 히드록시 보호기이고, Q는 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 트리페닐메틸과 같은 아미노 보호기이다.
화학식 Ⅱ의 화합물은 유기화학 분야에서 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
상기 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그의 염은 화학식 Ⅳ의 화합물과 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 그의 염을 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 하에서 펜타-플루오로페놀, N,O-디메틸히드록실아민, DMAP-EDCI 또는 EDCI-HOBt-NMM 등의 아미드 결합시약과 반응 후 아미노 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
다른 방법으로 화학식 Ⅵ의 화합물과 화학식 Ⅶ의 화합물을 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 용매 하에서 소듐 보로히드리드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드리드 또는 소듐 시아노보로히드리드 등의 환원적 아민화 반응 시약과 반응 후 아미노 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
Figure 112012086620010-pat00004

상기 화학식에서 R3, R4, R5, R6, R7, R8, Q 및 k, l은 상기에서 정의한 바와 같고, R11은 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸카보닐이다.
화학식 Ⅳ의 화합물과 화학식 Ⅶ의 화합물은 유기화학 분야에서 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
상기 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 그의 염은 유기화학 분야에서 공지된 방법에 따라서 제조하거나, 또는 화학식 Ⅶ의 화합물과 화학식 Ⅷ의 화합물 또는 그의 염을 메탄올, 에탄올, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 등의 용매 하에서 소듐 보로히드리드 또는 소듐 트리아세톡시보로히드리드 또는 소듐 시아노보로히드리드 등의 환원적 아민화 반응 시약과 반응하고, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 에테르 등의 용매 하에서 벤질 클로로포르메이트, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 등과 반응한 후 아미노 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
상기 화학식 Ⅵ의 화합물은 유기화학 분야에서 공지된 방법에 따라서 제조하거나, 또는 화학식 Ⅳ의 화합물과 화학식 Ⅷ의 화합물 또는 그의 염을 테트라히드로퓨란, 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 하에서 펜타-플루오로페놀, N,O-디메틸히드록실아민, DMAP-EDCI 또는 EDCI-HOBt-NMM 등의 아미드 결합시약과 반응하고, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 에틸 아세테이트, 에테르 등의 용매 하에서 벤질 클로로포르메이트, 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 등과 반응한 후 아미노 보호기를 제거하여 제조할 수 있다.
Figure 112012086620010-pat00005

상기 화학식에서 k, l은 상기에서 정의한 바와 같고, R12는 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2,2,2-트리클로로에틸카보닐이다.
본 발명의 화학식 Ⅰ로 표시되는 화합물, 그 라세믹체 또는 부분입체 이성질체 또는, 그 약제학적으로 허용되는 염은 안전성이 뛰어나고, 메티실린 내성 황색 포도상구균, 반코마이신 내성 장구균 및 페니실린 내성 폐렴 구균과 같은 기존의 항생제에 내성을 갖는 세균에 효과적인 활성을 보임으로써 향후 개발을 통해 내성균 치료제로서 유용하다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 설명될 것이나, 이 실시예는 단지 설명을 위한 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
일반절차 Ⅰ: (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-((R)-3-(메틸(2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드의 합성 (반응식 1)
Figure 112012086620010-pat00006

단계 1: (R)-tert-부틸 3-((2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(1-b)
1,2-디클로로에탄(5.4 mL) 중의 화합물 1-a(R4=R6=R7=플루오로, R5=R8=수소, 0.12 mL, 1.07 mmol) 용액에 화합물 1-j(R12=tert-부톡시카보닐, k=0, l=1, 0.20 g, 1.07 mmol)를 첨가한 후 0 ℃로 냉각하였다. 아세트 산(0.061 mL, 1.07 mmol)과 소듐 트리아세톡시보로히드리드(0.45 g, 2.14 mmol, 2.00 eq.)를 첨가한 후 상온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 디클로로메탄으로 희석한 후 소듐 히드록시드 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물(0.35 g, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.24 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.59-3.41 (m, 2H), 3.41-3.28 (m, 2H), 3.19-3.05 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계 2: (R)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카보닐)(2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)-
피롤리딘-1-카복실레이트(1-c)
테트라히드로퓨란(4 mL)과 물(2 mL) 중의 화합물 1-b(0.37 g, 1.12 mmol)에 소듐 히드록시드 수용액(2.24 mL, 4.00 eq.)을 첨가한 후 0 ℃로 냉각하였다. 벤질 클로로포르메이트(0.25 mL, 1.68 mmol, 1.50 eq.)를 천천히 적가한 후 상온에서 16 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 무색의 액체 화합물로서 표제 화합물(0.52 g, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.41-7.18 (m, 6H), 6.90 (m, 1H), 5.17 (m, 2H), 4.70 (d, 1H, J=4.8 Hz), 4.55-4.36 (m, 2H), 3.65-3.37 (m, 2H), 3.23 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H, J=8.8 Hz), 2.03-1.86 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 3: (R)-벤질 피롤리딘-3-일(2,4,5-트리플로로벤질)카바메이트(1-d)
에틸 아세테이트(82 mL) 중의 화합물 1-c(0.55 g, 1.18 mmol) 용액에 6 N 염산 수용액(2.4 mL)을 첨가한 후 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각하고 소듐 히드록시드 수용액으로 pH를 조절한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 증류수로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물(0.45 g, 95%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.38-7.21 (m, 6H), 6.89 (m, 1H), 5.15 (brs, 2H), 4.48 (d, 2H, J=4.4 Hz), 4.40 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 1.99 (brs, 1H), 1.71 (m, 2H).
단계 4: 벤질 ((R)-1-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노일)피롤리딘-3-일)(2,4,5-트리플루오로벤질)카바메이트(1-e)
디클로로메탄(6 mL) 중의 화합물 1-d(0.45 g, 1.12 mmol) 용액에 화합물 1-k(R3=tert-부틸, R11=tert-부톡시카보닐, 0.27 g, 1.18 mmol, 1.05 eq.)와 4-디메틸아미노피리딘(0.33 g, 2.69 mmol, 2.40 eq.) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로리드(0.25 g, 1.30 mmol, 1.16 eq.)를 첨가한 후 상온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석한 후 암모늄 클로리드 수용액과 소듐 히드로겐카보네이트 수용액 및 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물(0.65 g, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.34 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 7.01-6.86 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.25-5.10 (m, 3H), 4.55 (m. 1.5H), 4.45 (s, 1H), 4.33 (m, 0.5H), 4.19 (dd, 1H, J=10.0 Hz, 25.6 Hz), 3.85 (dd, 1H, J=8.0Hz, 12.4Hz), 3.78 (m, 0.5H), 3.68 (m, 1H), 3.59 (m, 0.5H), 3.24 (m, 1H), 2.12 (m, 1H), 1.97 (m, 0.5H), 1.88 (m, 0.5H), 1.41 (s, 9H), 0.97 (s, 9H).
단계 5: 벤질 ((R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)피롤리딘-3-일(2,4,5-트리플루오로벤질)카바메이트(1-f)
에틸 아세테이트(4.5 mL) 중의 화합물 1-e(0.53 g, 0.91 mmol) 용액에 6 N 염산 수용액(1.5 mL)을 첨가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각하고 소듐 히드록시드 수용액으로 pH를 조절한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 증류수로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물(0.44 g, 99%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.39-7.26 (m, 5H), 7.03-6.86 (m, 2H), 5.17 (m, 2H), 4.68-4.37 (m, 3H), 3.83 (m, 1.4H), 3.64 (m, 0.6H), 3.52 (m, 1H), 3.38-3.13 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 2.03-1.83 (m, 1H), 0.96 (s, 9H).
단계 6: 벤질 ((R)-1-((S)-2-((R)-3-(N-(벤질옥시)포름아미도)-2-(시클로펜틸메틸)프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)피롤리딘-3-일)(2,4,5-트리플루오로벤질)카바메이트(1-g)
디클로로메탄(4.4 mL) 중의 화합물 1-f(0.21 g, 0.44 mmol) 용액에 화합물 1-l(R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R10=벤질, 0.24 g, 0.48 mmol, 1.10 eq.)와 4-디메틸아미노피리딘(0.14 g, 1.10 mmol, 2.50 eq.) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로리드(0.13 g, 0.66 mmol, 1.50 eq.)를 첨가한 후 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석한 후 암모늄 클로리드 수용액과 소듐 히드로겐카보네이트 수용액 및 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물(0.28 g, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.13 (brs, 0.6H), 7.84 (brs, 0.4H), 7.43-7.26 (m, 10H), 7.00-6.85 (m, 2H), 6.12 (d, 1H, J=8.8 Hz), 5.26-5.11 (m, 2H), 4.96 (m, 0.5H), 4.78 (m, 1.5H), 4.62-4.43 (m, 2.5H), 4.28 (d, 0.5H, J=16.0 Hz), 3.87 (m, 0.5H), 3.80-3.63 (m, 2.5H), 3.55 (m, 1H), 3.21 (m, 0.6H), 3.07 (m, 0.4H), 2.56 (m, 1H), 2.10 (m, 0.5H), 1.93 (m, 0.5H), 1.85-1.38 (m, 11H), 1.00 (m, 2H), 0.93 (s, 9H).
단계 7: (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-((R)-3-((2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아마이드(1-h)
에탄올(3.6 mL) 중의 화합물 1-g(0.28 g, 0.36 mmol) 용액에 10 wt. % Pd/C(0.028 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 미백색의 고체 화합물로서 표제 화합물(0.20 g, 99%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, 0.4H, J=19.2 Hz), 7.81 (d, 0.6H, J=2.4 Hz), 7.18 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.81 (dd, 1H, J=9.6 Hz, 33.2 Hz), 4.00 (m, 0.4H), 3.81-3.58 (m, 6.6H), 3.50 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.84 (m, 0.6H), 2.68 (m, 0.4H), 2.06 (m, 1H), 1.90-1.36 (m, 11H), 1.06 (m, 2H), 1.00(d, 9H, J=18.0 Hz).
단계 8: (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-((R)-3-(메틸(2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드(1-i)
1,2-디클로로에탄(1 mL) 중의 화합물 1-h(0.024 g, 0.044 mmol) 용액에 37% 포름알데히드 수용액(0.009 mL, 0.12 mmol, 2.80 eq.)를 첨가한 후 0 ℃로 냉각하였다. 아세트 산(1 drop)과 소듐 트리아세톡시보로히드리드(0.019 g, 0.088 mmol, 2.00 eq.)를 첨가한 후 상온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 디클로로메탄으로 희석한 후 소듐 히드록시드 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물(0.010 g, 42%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.42 (d, 0.4H, J=3.6 Hz), 7.82 (s, 0.6H), 7.24 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.07-3.54 (m, 5H), 3.51 (m, 2H), 3.47-3.13 (m, 1.4H), 3.00 (m, 0.6H), 2.82 (m, 0.6H), 2.68 (m, 0.4H), 2.20 (m, 0.5H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (m, 0.5H), 2.00 (m, 1H), 1.89-1.39 (m, 10H), 1.06 (m, 2H), 1.00(d, 9H, J=19.2 Hz).
일반절차 Ⅱ: (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-((4-플로로벤질)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드옥시포름아미도)메틸)프로판아미드 (반응식 2)
Figure 112012086620010-pat00007

단계 1: (R)-tert-부틸 3-(((벤질옥시)카보닐)아미노)피롤리딘-1-카복실레이트(2-b)
테트라히드로퓨란(8.6 mL)중의 화합물 2-a(R12=tert-부톡시카보닐, k=0, l=1, 0.80 g, 4.30 mmol)에 2 N 소듐 히드록시드 수용액(8.6 mL, 4.00 eq.)을 첨가한 후 0 ℃로 냉각하였다. 벤질 클로로포르메이트(0.67 mL, 4.73 mmol, 1.50 eq.)를 천천히 적가한 후 상온에서 16시간 교반하였다. 반응 혼합액을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 무색의 액체 화합물로서 표제 화합물(1.38 g, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.36 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.25 (m, 1H), 3.61 (dd, 1H, J=6.0 Hz, 11.2 Hz), 3.41 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).
단계 2: (R)-벤질 피롤리딘-3-일카바메이트(2-c)
에틸 아세테이트(8.6 mL) 중의 화합물 2-b(1.38 g, 4.30 mmol) 용액에 6 N 염산 수용액(7.2 mL)을 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각하고 소듐 히드록시드 수용액으로 pH를 조절한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 증류수로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물(0.95 g, 100%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.35 (m, 5H), 5.44 (brs, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.70 (brs, 1H), 4.25 (brs, 1H), 3.14 (m, 2H), 3.06-2.92 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.74 (m, 1H).
단계 3: tert-부틸 (((S)-1-((R)-3-N-(벤질옥시)카보닐)아미노피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트(2-d)
디클로로메탄(6 mL) 중의 화합물 2-c(0.95 g, 4.30 mmol) 용액에 화합물 1-k(R3=tert-부틸, R11=tert-부톡시카보닐, 1.09 g, 4.73 mmol, 1.10 eq.)와 4-디메틸아미노피리딘(1.31 g, 10.75 mmol, 2.50 eq.) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로리드(1.23 g, 6.45 mmol, 1.50 eq.)를 첨가한 후 상온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석한 후 암모늄 클로리드 수용액과 소듐 히드로겐카보네이트 수용액 및 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물(1.62 g, 87%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.35 (m, 5H), 5.52 (m, 1H), 5.21 (dd, 1H, J=10.0Hz, 26.0 Hz), 5.09 (d, 2H, J=8.8Hz), 4.28 (m, 1.5H), 3.90-3.58 (m, 3.5H), 3.35 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.42 (s, 4H), 1.38 (s, 5H), 1.00 (d, 9H, J=6.0 Hz).
단계 4: tert-부틸 ((S)-1-((R)-3-아미노피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트(2-e)
에탄올(19 mL) 중의 화합물 2-d(1.61 g, 3.71 mmol) 용액에 10 wt. % Pd/C(0.16 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 미백색의 고체 화합물로서 표제 화합물(0.97 g, 87%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 5.29(d, 1H, J=8.8 Hz), 4.27 (dd, 1H, J=10.0 Hz, 20.4 Hz), 3.71-3.61 (m, 3.5H), 3.43 (m, 1H), 3.14 (dd, 0.5H, J=3.6 Hz, 12.0 Hz), 2.09 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.00 (d, 9H, J=6.0 Hz).
단계 5: tert-부틸 ((S)-1-((R)-3-((4-플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)카바메이트(2-f)
1,2-디클로로에탄(1.7 mL) 중의 화합물 1-a(R6=플루오로, R4=R5=R7=R8=수소, 0.038 mL, 0.36 mmol, 1.10 eq.) 용액에 화합물 2-e(0.10 g, 0.33 mmol)를 첨가한 후 0 ℃로 냉각하였다. 아세트 산(2 drops)과 소듐 트리아세톡시보로히드리드(0.14 g, 0.66 mmol, 2.00 eq.)를 첨가한 후 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 디클로로메탄으로 희석한 후 소듐 히드록시드 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물(0.12 g, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.27(m, 2H), 7.00 (m, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.84-3.64 (m, 6H), 3.45-3.25 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.42 (d, 9H, J=5.6 Hz), 1.00 (d, 9H, J=4.4Hz).
단계 6: 벤질 ((R)-1-((S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3,3-디메틸부타노일)피롤리딘-3-일)(4-플루오로벤질)카바메이트(2-g)
테트라히드로퓨란(8.6 mL)중의 화합물 2-f(0.12 g, 0.26 mmol)에 2 N 소듐 히드록시드 수용액(0.5 mL, 4.00 eq.)을 첨가한 후 0 ℃로 냉각하였다. 벤질 클로로포르메이트(0.056 mL, 0.39 mmol, 1.50 eq.)를 천천히 적가한 후 상온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합액을 물로 희석하여 에틸 아세테이트로 추출한 후 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 무색의 액체 화합물로서 표제 화합물(0.13 g, 89%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.32 (m, 5H), 7.12 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 5.17 (m, 3H), 4.67 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.76-3.56 (m, 2H), 3.33-3.15 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 0.95 (s, 9H).
단계 7: 벤질 ((R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)피롤리딘-3-일)(4-플루오로벤질)카바메이트(2-h)
에틸 아세테이트(1 mL) 중의 화합물 2-g(0.12 g, 0.22 mmol) 용액에 6 N 염산 수용액(0.37 mL)을 첨가한 후 상온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 0 ℃로 냉각하고 소듐 히드록시드 수용액으로 pH를 조절한 후 디클로로메탄으로 추출하였다. 증류수로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하여 연한 황색의 액체 화합물로서 표제 화합물(0.083 g, 86%)을 얻었고 별도의 정제과정 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 7.32 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 5.16 (m, 2H), 4.65 (brs, 2H), 4.58-4.38 (m, 2H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.47 (m, 0.5H), 3.34 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 3.11 (m, 0.5H), 2.08 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 0.95 (d, 9H, J=10.4 Hz).
단계 8: 벤질 ((R)-1-((S)-2-((R)-3-(N-(벤질옥시)포름아미도)-2-(시클로펜틸메틸)프로판아미도)-3,3-디메틸부타노일)피롤리딘-3-일)(4-플루오로벤질)카바메이트(2-i)
디클로로메탄(2 mL) 중의 화합물 2-h(0.083 g, 0.19 mmol) 용액에 화합물 1-l(R1=수소, R2=시클로펜틸메틸, R10=벤질, 0.064 g, 0.21 mmol, 1.10 eq.)와 4-디메틸아미노피리딘(0.059 g, 0.48 mmol, 2.50 eq.) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 히드로클로리드(0.092 g, 0.48 mmol, 2.50 eq.)를 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 디클로로메탄으로 희석한 후 암모늄 클로리드 수용액과 소듐 히드로겐카보네이트 수용액 및 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축하고 이를 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물(0.092 g, 67%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.13 (brs, 0.6H), 7.85 (brs, 0.4H), 7.45-7.27 (m, 10H), 7.10 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.12 (d, 1H, J=7.2 Hz), 5.16 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.78 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 2.6H), 4.24 (d, 0.4H, J=14.0 Hz), 3.86-3.51 (m, 4.5H), 3.30 (m, 0.5H), 3.17 (m, 0.5H), 3.07 (m, 0.5H), 2.55 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.78-1.37 (m, 10H), 0.98 (m, 2H), 0.93 (s, 9H).
단계 9: (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-((4-플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드(2-j)
에탄올(2 mL) 중의 화합물 2-i(0.090 g, 0.12 mmol) 용액에 10 wt. % Pd/C(0.009 g)을 첨가하고 수소 분위기 하에서 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 미백색의 고체 화합물로서 표제 화합물(0.048 g, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.38 (d, 0.4H, J=22.4 Hz), 7.81 (s, 0.6H), 7.26 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.66-6.52 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H, J=8.8 Hz, 29.6 Hz), 4.00 (dd, 0.5H, J=6.8 Hz, 14.4 Hz), 3.82-3.55 (m, 6.5H), 3.49 (m, 0.5H), 3.39 (m, 2H), 3.29 (m, 0.5H), 2.84 (brs, 0.6H), 2.68 (brs, 0.4H), 2.05 (m, 1H), 1.89-1.36 (m, 10H), 1.06 (m, 2H), 0.99 (d, 9H, J=14.8 Hz).
단계 10: (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-((4-플루오로벤질)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드(2-k)
1,2-디클로로에탄(2 mL) 중의 화합물 2-j(0.026 g, 0.052 mmol) 용액에 37% 포름알데히드 수용액(0.015 mL, 0.21 mmol, 4.00 eq.)를 첨가한 후 0 ℃로 냉각하였다. 아세트 산(1 drop)과 소듐 트리아세톡시보로히드리드(0.022 g, 0.10 mmol, 2.00 eq.)를 첨가한 후 상온에서 26시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고 디클로로메탄으로 희석한 후 소듐 히드록시드 수용액과 증류수로 세척하였다. 마그네슘 설페이트로 건조, 여과, 농축한 후 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 연한 황색의 고체 화합물로서 표제 화합물(0.021 g, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.41(s, 0.4H), 7.82 (s, 0.6H), 7.25 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.73 (d, 0.4H, J=8.4 Hz), 6.59 (brs, 0.6H), 4.71-4.58 (m, 1H), 4.03 (m, 0.4H), 3.89 (m, 0.6H), 3.79 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.15 (m, 0.4H), 2.93 (m, 0.6H), 2.86 (brs, 0.6H), 2.72 (brs, 0.4H), 2.18 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.90-1.37 (m, 10H), 1.05 (m, 2H), 0.99 (s, 9H, J=16.8 Hz).
실시예 1. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-((R)-3-((2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아마이드
Figure 112012086620010-pat00008

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-h(R1=R5=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=R6=R7=플루오로, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, 0.4H, J=19.2 Hz), 7.81 (d, 0.6H, J=2.4 Hz), 7.18 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 4.81 (dd, 1H, J=9.6 Hz, 33.2 Hz), 4.00 (m, 0.4H), 3.81-3.58 (m, 6.6H), 3.50 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.84 (m, 0.6H), 2.68 (m, 0.4H), 2.06 (m, 1H), 1.90-1.36 (m, 11H), 1.06 (m, 2H), 1.00(d, 9H, J=18.0 Hz).
실시예 2. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-((R)-3-(메틸(2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00009

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-i(R1=R5=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=R6=R7=플루오로, R9=메틸, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.42 (d, 0.4H, J=3.6 Hz), 7.82 (s, 0.6H), 7.24 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.07-3.54 (m, 5H), 3.51 (m, 2H), 3.47-3.13 (m, 1.4H), 3.00 (m, 0.6H), 2.82 (m, 0.6H), 2.68 (m, 0.4H), 2.20 (m, 0.5H), 2.18 (s, 3H), 2.11 (m, 0.5H), 2.00 (m, 1H), 1.89-1.39 (m, 10H), 1.06 (m, 2H), 1.00(d, 9H, J=19.2 Hz).
실시예 3. (R)-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-((R)-3-((2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드
Figure 112012086620010-pat00010

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-h(R1=R5=R8=수소, R2=n-부틸, R3=tert-부틸, R4=R6=R7=플루오로, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.38 (d, 0.4H, J=20.0 Hz), 7.80 (d, 0.6H, J=2.4 Hz), 7.29-7.15 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.66 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.00 (m, 0.4H), 3.83-3.61 (m, 5.6H), 3.59-3.28 (m, 3H), 2.82 (brs, 0.6H), 2.65 (brs, 0.4H), 2.16-2.00 (m, 1H), 1.90-1.75 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.37-1.17 (m, 5H), 0.99 (d, 9H, J=16.8Hz), 0.85 (m, 3H).
실시예 4. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-((S)-3-((2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00011

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-h(R1=R5=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=R6=R7=플루오로, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40(d, 0.4H, J=8.4 Hz), 7.81 (d, 0.6H, J=3.2 Hz), 7.23 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 4.66-4.51 (m, 1H), 4.05-3.84 (m, 1.5H), 3.77 (m, 2.5H), 3.62-3.29 (m, 5H), 2.86 (m, 0.6H), 2.70 (m, 0.4H), 2.11 (m, 1H), 1.91-1.36 (m, 10H), 1.05 (m, 2H), 0.99 (d, 9H, J=17.6 Hz).
실시예 5. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-((S)-3-(메틸(2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00012

일반절차 I에 따라 표제 화합물 1-i(R1=R5=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=R6=R7=플루오로, R9=메틸, k=0, l=1)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.42 (s, 0.4H), 7.82(s, 0.6H), 7.23 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.66 (dd, 0.4H, J=9.2 Hz, 9.2 Hz), 6.65 (m, 0.6H), 4.66-4.52 (m, 1H), 4.11-3.95 (m, 1.4H), 3.77 (m, 1H), 3.69-3.26 (m, 5.6H), 3.17-3.01 (m, 1H), 2.84 (brs, 0.6H), 2.69 (brs, 0.4H), 2.18 (d, 3H, J=10.0 Hz), 2.07 (m, 1H), 1.98-1.37 (m, 10H), 1.05 (m, 2H), 0.99 (dd, 9H, J=5.2 Hz, 20.0 Hz).
실시예 6. (R)-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-((S)-3-((2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드
Figure 112012086620010-pat00013

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 1-h(R1=R5=R8=수소, R2=n-부틸, R3=tert-부틸, R4=R6=R7=플루오로, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (d, 0.4H, J=8.4 Hz), 7.80 (d, 0.6H, J=4.4 Hz), 7.22 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.72-6.56 (m, 1H), 4.66-4.51 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.91 (m, 0.5H), 3.78 (d, 2H, J=5.2 Hz), 3.74 (m, 0.5H), 3.65-3.30 (m, 5H), 2.80 (brs, 0.6H), 2.64 (m, 0.4H), 2.11 (m, 1H), 1.88 (m, 0.5H), 1.73 (m, 0.5H), 1.59 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.37-1.20 (m, 5H), 0.99 (d, 9H, J=17.6 Hz), 0.86 (m, 3H).
실시예 7. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-((4-플로로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00014

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-j(R1=R4=R5=R7=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=플루오로, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.38 (d, 0.4H, J=22.4 Hz), 7.81 (s, 0.6H), 7.26 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 6.66-6.52 (m, 1H), 4.62 (dd, 1H, J=8.8 Hz, 29.6 Hz), 4.00 (dd, 0.5H, J=6.8 Hz, 14.4 Hz), 3.82-3.55 (m, 6.5H), 3.49 (m, 0.5H), 3.39 (m, 2H), 3.29 (m, 0.5H), 2.84 (brs, 0.6H), 2.68 (brs, 0.4H), 2.05 (m, 1H), 1.89-1.36 (m, 10H), 1.06 (m, 2H), 0.99 (d, 9H, J=14.8 Hz).
실시예 8. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-((4-플루오로벤질)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00015

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-k(R1=R4=R5=R7=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=플루오로, R9=메틸, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.41(s, 0.4H), 7.82 (s, 0.6H), 7.25 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 6.73 (d, 0.4H, J=8.4 Hz), 6.59 (brs, 0.6H), 4.71-4.58 (m, 1H), 4.03 (m, 0.4H), 3.89 (m, 0.6H), 3.79 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.28 (m, 1H), 3.15 (m, 0.4H), 2.93 (m, 0.6H), 2.86 (brs, 0.6H), 2.72 (brs, 0.4H), 2.18 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.98 (m, 1H), 1.90-1.37 (m, 10H), 1.05 (m,2H), 0.99 (s, 9H, J=16.8 Hz).
실시예 9. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(3-((2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)아제티딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00016

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-j(R1=R5=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=R6=R7=플루오로, k=l=0)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.38 (d, 0.4H, J=10.8 Hz), 7.75 (s, 0.6H), 7.20 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.83 (m, 0.6H), 6.55 (m, 0.4H), 4.51 (m, 0.5H), 4.33 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.98 (dd, 0.5H, J=7.6 Hz, 14.4 Hz), 3.87 (m, 0.5H), 3.81-3.56 (m, 5H), 3.48 (m, 0.5H), 2.91(brs, 0.6H), 2.70 (brs, 0.4H), 1.84-1.36 (m, 9H), 1.07 (m, 2H), 0.97 (d, 9H, J=19.2 Hz).
실시예 10. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(3-(메틸(2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)아제티딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00017

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-k(R1=R5=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R4=R6=R7=플루오로, R9=메틸, k=l=0)을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.40 (d, 0.4H, J=3.6 Hz), 7.80 (s, 0.6H), 7.19 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.78 (m, 0.4H), 6.65 (m, 0.6H), 4.47-4.28 (m, 1.5H), 4.24 (m, 1H), 4.09 (m, 1.5H), 4.00 (m, 0.5H), 3.95-3.73 (m, 1.5H), 3.60-3.35 (m, 4H), 2.86(brs, 0.6H), 2.72 (brs, 0.4H), 2.11 (d, 3H, J=10.4Hz), 1.84-1.65 (m, 4H), 1.64-1.36 (m, 5H), 1.08 (m, 2H), 0.98 (d, 9H, J=18.0 Hz).
실시예 11. (R)-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(3-((2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)아제티딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드
Figure 112012086620010-pat00018

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-j(R1=R5=R8=수소, R2=n-부틸, R3=tert-부틸, R4=R6=R7=플루오로, k=l=0) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.39 (d, 0.4H, J=11.2 Hz), 7.75 (s, 0.6H), 7.20 (m, 1H), 7.06 (m, 0.6H), 6.92 (m, 1H), 6.49 (m, 0.4H), 4.53 (m, 0.5H), 4.33 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.97 (dd, 0.5H, J=6.8 Hz, 14.4 Hz), 3.88 (m, 0.5H), 3.82-3.57 (m, 4.5H), 3.49 (m, 1H), 2.87 (brs, 0.6H), 2.65 (brs, 0.4H), 1.59 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.35-1.21 (m, 4H), 0.97 (d, 9H, J=17.2 Hz), 0.87 (m, 3H).
실시예 12. (R)-N-((S)-3,3-디메틸-1-(3-(메틸(2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)아제티딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드
Figure 112012086620010-pat00019

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-k(R1=R5=R8=수소, R2=n-부틸, R3=tert-부틸, R4=R6=R7=플루오로, R9=메틸, k=l=0) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.41 (d, 0.4H, J=4.0 Hz), 7.82 (s, 0.6H), 7.19 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.58 (m, 0.4H), 6.49 (m, 0.6H), 4.47-4.22 (m, 2.5H), 4.09 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.90 (m, 0.5H), 3.81 (m, 1H), 3.62 (m, 0.5H), 3.54-3.36 (m, 3.5H), 2.79 (brs, 0.6H), 2.66 (brs, 0.4H), 2.12 (d, 3H, J=12.4 Hz), 1.60 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.30 (m, 4H), 0.98 (d, 9H, J=18.4 Hz), 0.88 (m, 3H).
실시예 13. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((S)-3-((4-플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00020

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-j(R1=R4=R5=R7=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.39 (brs, 0.2H), 7.74 (brs, 0.8H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.03-6.93 (m, 2H), 4.67-4.51 (m, 1H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.02-3.86 (m, 1H), 3.77-3.66 (m, 2H), 3.61-3.27 (m, 5H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.84-1.37 (m, 14H), 1.06-0.95 (m, 11H).
실시예 14. (R)-N-((S)-1-((R)-3-((4-시아노벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00021

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-j(R1=R4=R5=R7=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=시아노, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.41 (s, 0.4H), 8.33 (s, 0.6H), 7.63-7.60 (dd, 2H, J=2.8 Hz, 8.0 Hz), 7.47-7.42 (q, 2H, J= 8.0 Hz, 8.0 Hz, 16.0 Hz), 6.60 (m, 1H), 4.66-4.54 (m, 1H), 4.02-3.89 (m, 2H), 3.83-3.59 (m, 7H), 3.44-3.32 (m, 1H), 2.83-2.69 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.89-1.38 (m, 11H), 0.98 (s, 9H).
실시예 15. (R)-N-((S)-1-((S)-3-((4-시아노벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00022

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-j(R1=R4=R5=R7=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=시아노, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.16 (brs, 0.2H), 7.75 (brs, 0.8H), 7.20 (d, 2H, J=7.6 Hz), 7.14 (d, 2H, J=7.6 Hz), 4.68-4.59 (m, 1H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.60-3.52 (m, 5H), 3.19-2.91 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.13-2.04 (m, 2H), 1.77-1.37 (m, 13H), 1.06-0.95 (m, 10H).
실시예 16. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-((R)-3-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00023

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-j(R1=R4=R5=R7=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=트리플루오로메틸, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.40 (brs, 0.2H), 7.81 (brs, 0.8H), 7.58 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 4.68-4.61 (m, 1H), 3.95-3.61 (m, 7H), 3.55-3.27 (m, 4H), 2.87-2.73 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.88-1.40 (m, 11H), 1.02-0.96 (m, 11H).
실시예 17. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-((R)-3-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00024

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-k(R1=R4=R5=R7=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=트리플루오로메틸, R9=수소, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.41 (brs, 0.3H), 7.80 (brs, 0.7H), 7.57 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H), 3.93-3.46 (m, 10H), 3.36-3.26 (m, 1H), 2.20-1.96 (m, 5H), 1.82-1.43 (m, 10H), 1.04-0.97 (m, 11H).
실시예 18. (R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-((R)-3-((4-메톡시벤질)아미도)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00025

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-j(R1=R4=R5=R7=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=메톡시, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.40 (brs, 0.4H), 7.81 (brs, 0.6H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.87-6.84 (m, 2H), 4.66-4.57 (m, 1H), 3.80-3.61 (m, 10H), 3.57-3.24 (m, 4H), 2.83-2.64 (m, 1H), 2.10-1.99 (m, 1H), 1.89-1.37 (m, 10H), 1.06-0.96 (m, 11H).
실시예 19. (R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-((R)-3-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00026

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-k(R1=R4=R5=R7=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=메톡시, R9=메틸, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.41 (brs, 0.3H), 7.81 (brs, 0.7H), 7.20 (dd, 2H, J=7.6 Hz, 8.4 Hz), 6.85 (dd, 2H, J=7.4 Hz, 8.4 Hz), 4.69-4.58 (m, 1H), 3.91-3.65 (m, 7H), 3.63-3.42 (m, 3H), 3.31-2.84 (m, 3H), 2.19-1.95 (m, 5H), 1.92-1.33 (m, 11H), 1.06-0.96 (m, 11H).
실시예 20. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-((R)-3-((4-모폴리노벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00027

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-j(R1=R4=R5=R7=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=모폴린일, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.41 (brs, 0.2H), 8.25 (brs, 0.2H), 7.80 (brs, 0.6H), 7.23 (m, 2H), 6.87 (dd, 2H, J=3.2 Hz, 8.4 Hz), 4.66-4.56 (m, 1H), 3.87-3.60 (m, 6H), 3.58-3.26 (m, 12H), 2.17-2.08 (m, 4H), 1.83-1.33 (m, 10H), 1.13-0.96 (m, 11H).
실시예 21. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-((R)-3-(메틸(4-모폴리노벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00028

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-k(R1=R4=R5=R7=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=모폴린일, R9=수소, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 88.41 (brs, 0.3H), 7.81 (brs, 0.7H), 7.18 (m, 2H), 6.87 (m, 2H), 4.68-4.56 (m, 1H), 3.97-3.40 (m, 10H), 3.29-2.83 (m, 7H), 2.19-1.95 (m, 5H), 1.77-1.35 (m, 11H), 1.10-0.96 (m, 12H).
실시예 22. (R)-N-((S)-1-((R)-3-((4-아세트아미도벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00029

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-j(R1=R4=R5=R7=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=아세트아미도, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.41 (brs, 0.2H), 7.82 (brs, 0.8H), 7.55 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 4.69-4.60 (m, 1H), 3.94-3.62 (m, 7H), 3.59-3.20 (m, 4H), 2.88-2.75 (m, 1H), 2.15-2.00 (m, 4H), 1.89-1.45 (m, 11H), 1.00-0.95 (m, 11H).
실시예 23. (R)-N-((S)-1-((R)-3-((4-클로로벤질)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00030

일반절차 Ⅰ에 따라 표제 화합물 2-k(R1=R4=R5=R7=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=클로로, R9=메틸, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3): δ 8.44 (brs, 0.3H), 7.83 (brs, 0.7H), 7.23 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.50 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.07-3.54 (m, 5H), 3.51 (m, 2H), 3.47-3.02 (m, 3H), 2.83-2.65 (m, 1H), 2.26 (m, 3H), 2.11 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.89-1.39 (m, 10H), 1.06 (m, 2H), 1.00(m, 9H).
실시예 24. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-((4-히드록시벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00031

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-j(R1=R4=R5=R7=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=히드록시, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.42 (brs, 0.3H), 7.80 (brs, 0.7H), 7.36-7.28 (m, 2H), 6.89-6.78 (m, 2H), 4.66-4.53 (m, 1H), 3.83-3.62 (m, 7H), 3.54-3.26 (m, 4H), 2.83-2.63 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H), 1.88-1.37 (m, 10H), 1.04-0.99 (m, 11H).
실시예 25. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-((R)-3-((4-니트로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00032

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-j(R1=R4=R5=R7=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=니트로, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.43 (brs, 0.3H), 7.84 (brs, 0.7H), 7.80 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.92-3.63 (m, 7H), 3.56-3.25 (m, 4H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.89-1.43 (m, 11H), 1.05-0.95 (m, 11H).
실시예 26. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-((3,4-디메틸벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00033

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-j(R1=R4=R7=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R5=R6=메틸, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.43 (brs, 0.3H), 7.84 (brs, 0.7H), 7.42-7.15 (m, 3H), 4.75-4.63 (m, 1H), 3.92-3.65 (m, 7H), 3.59-3.34 (m, 4H), 2.85-2.74 (m, 1H), 2.34 (s, 6H), 2.17-2.05 (m, 1H), 1.90-1.53 (m, 11H), 1.02-0.95 (m, 11H).
실시예 27. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드
Figure 112012086620010-pat00034

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-k(R1=R4=R5=R7=R8=수소, R2=시클로펜틸메틸, R3=tert-부틸, R6=트리플루오로메틸, R9=에틸, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.41 (brs, 0.2H), 7.82 (brs, 0.8H), 7.58 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 4.68-4.61 (m, 1H), 3.83-3.58 (m, 7H), 3.53-3.21 (m, 4H), 2.86-2.71 (m, 1H), 2.45 (q, 2H, J=8.0 Hz), 1.89-1.45 (m, 11H), 1.03 (t, 3H, J=8.0 Hz), 1.01-0.96 (m, 11H).
실시예 28. (R)-N-((S)-1-((R)-3-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드
Figure 112012086620010-pat00035

일반절차 Ⅱ에 따라 표제 화합물 2-k(R1=R4=R5=R7=R8=수소, R2=n-부틸, R3=tert-부틸, R6=트리플루오로메틸, R9=에틸, k=0, l=1) 을 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3): δ 8.42 (brs, 0.3H), 7.83 (brs, 0.7H), 7.58 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 4.65-4.57 (m, 1H), 3.84-3.55 (m, 7H), 3.56-3.22 (m, 4H), 2.87-2.75 (m, 1H), 2.44 (q, 2H, J=8.3 Hz), 2.12 (m, 1H), 1.90-1.71 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.05 (t, 3H, J=8.3 Hz), 1.37-1.18 (m, 5H), 1.01-0.87 (m, 12H).
제제 실시예
다음의 실시예들은 화학식 Ⅰ의 화합물을 포함하는 대표적인 약제학적 제제이다.
제제 실시예 1: 정제 제제
하기 표1의 성분을 잘 혼합하여 정제를 만들었다.
성분 함량
본 발명의 화합물 400 mg
옥수수 전분 40 mg
미결정 셀룰로오즈 NF 10 mg
크로스카르멜로스 나트륨 25 mg
락토스 110 mg
스테아르산 마그네슘 5 mg
제제 실시예 2: 캡슐 제제
하기 표2의 성분을 잘 혼합하여 캡슐에 넣었다.
성분 함량
본 발명의 화합물 250 mg
락토스, 분무-건조 148 mg
스테아르산 마그네슘 2 mg
제제 실시예 3: 주사용 제제
하기 표3의 성분을 혼합하여 주사용 제제를 형성하였다.
성분 함량
본 발명의 화합물 0.2-20 mg
아세트산 나트륨 완충액, 0.4 M 20 mL
HCl (1 N) 또는 NaOH (1 N) 적당한 pH를 만드는 충분량
물 (증류수, 살균) 총 20 mL를 만드는 충분량
실험예
실험예 1. 효소활성시험
E. coli와 S. aureus의 PDF 효소에 대한 화합물의 활성도를 측정하기 위해 PDF/FDH coupled assay 방법을 이용하였다. PDF/FDH coupled assay에서는 PDF의 기질(substrate)인 formyl-Methionine-Alanine-Serine(fMAS)을 PDF와 반응한 후 생성된 formate를 다시 formate dehydrogenase(FDH) 효소와 NAD+로 반응시키면 formate가 formaldehyde로 산화되면서 NADH가 생성된다. 부산물로 생성되는 NADH의 양은 340 nm에서의 흡광도를 측정하여 NADH 양을 정량함으로써 간접적으로 PDF의 활성 정도를 측정하였다.
표 4는 상기 assay 방법을 이용해 얻은 대표 화합물들의 IC50 값으로 단위는 nM이다.
화합물 Escherichia coli Streptococcus Pneumoniae Streptococcus pyogenes
실시예 1 97 55 74
실시예 2 110 66 79
실시예 9 101 54 68
실시예 13 159 67 95
실시예 18 131 99 56
실시예 21 210 120 112
실험예 2. 항균활성시험
최저억제농도(MIC)는 96-웰 형태의 판에서 미세희석 방법을 사용하여 결정하였다.
실시예에서 제조한 화합물과 표준항생물질인 리네졸리드, 반코마이신을 디메틸 설폭시드에 용해시켜 2 mg/mL의 농도로 제조하여 사용 때까지 4 ℃에서 보관하였다. 이를 밀러-힌톤 배지(Mueller-Hinton Broth(MHB))로 희석하고 MIC 결정에 사용하였다. 시험된 농도의 범위는 2배 희석 시스템을 사용한 64-0.0625 μg/mL 최종 농도였다. Mueller-Hinton Agar plate에 접종하고, 이를 37 ℃ 배양기에 넣었다. 최소 발육 저지농도는 균을 접종하고 24시간이 지난 후 Agar 위에 육안으로 균 성장이 억제된 가장 낮은 항생제 농도로 결정하였다.
MIC는 배양 후에 가시적인 성장을 일으키지 않는 본 발명의 화합물의 최소 농도로 정의된다.
본 발명의 화합물에 대한 최소억제농도는 다음 표 5와 같다.
화합물 MIC (μg/mL)
Methicillin-
resistant Staphylococcus aureus 		Vancomycin-
resistant
Enterococcus faecalis 		Vancomycin-
resistant
Enterococcus faecium 		Penicillin-
resistant Streptococcus
Pneumoniae
실시예 1 2 4 0.25 0.25
실시예 2 1 8 1 0.5
실시예 4 2 4 1 0.25
실시예 6 4 16 2 1
실시예 7 2 8 1 0.25
실시예 9 8 16 1 0.125
실시예 11 8 32 2 0.25
실시예 13 4 4 1 0.5
실시예 17 4 4 4 1
실시예 18 4 8 2 0.5
실시예 21 16 16 4 0.5
Linezolid 2 2 2 1
Vancomycin 2 >64 >64 0.25
실험예 3. 급성독성시험
본 발명에 의한 상기 화합물들의 약품으로서의 유용성을 보다 명백하게 하기 위해 마우스를 이용한 급성독성시험을 실시하였다.
본 발명의 화합물들을 50% PEG에 용해시키고 경구투여하여 2주 간 관찰하였으며, 그 결과를 표 6에 나타내었다.
화합물 LD50 (mg/kg)
실시예 2 >1,000
실시예 5 >1,000
실시예 12 >1,000

Claims (6)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물, 그 라세믹체, 광학 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

    Figure 112014029411781-pat00036


    상기 화학식에서,
    R1은 수소이고;
    R2는 수소이거나 C4-6 시클로알킬로 치환되거나 비치환된 직쇄상 또는 분지상의 C1-6 알킬이고;
    R3은 수소이거나 직쇄상 또는 분지상의 C1-6 알킬이고;
    R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1-3 알킬, C1-3 알콕시, 할로겐, 할로겐이 치환된 C1-3 알킬, 니트로, 히드록시, 아미도, 시아노 또는 모폴린일이고;
    R9은 수소, 직쇄상 또는 분지상의 C1-3 알킬이고;
    k, l은 0 또는 1이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1은 수소이고, R2는 이소부틸, n-부틸, n-펜틸, 또는 시클로펜틸메틸이고, R3은 tert-부틸 또는 이소프로필이고, R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아미도, 시아노, 히드록시, 니트로 또는 모폴린일이고, R9는 수소, 메틸 또는 에틸이고, k 및 l 은 0 또는 1인 화합물 또는 그 라세믹체, 광학 이성질체 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-((R)-3-((2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아마이드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-((R)-3-(메틸(2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-((R)-3-((2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-((S)-3-((2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-((S)-3-(메틸(2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-((S)-3-((2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-((4-플로로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-((4-플루오로벤질)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(3-((2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)아제티딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-(3-(메틸(2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)아제티딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-(3-((2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)아제티딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
    (R)-N-((S)-3,3-디메틸-1-(3-(메틸(2,4,5-트리플루오로벤질)아미노)아제티딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((S)-3-((4-플루오로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-1-((R)-3-((4-시아노벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-1-((S)-3-((4-시아노벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-옥소-1-((R)-3-((4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피롤리딘-1-일)부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-((R)-3-(메틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-((R)-3-((4-메톡시벤질)아미도)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)-N-((S)-1-((R)-3-((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-((R)-3-((4-모폴리노벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-((R)-3-(메틸(4-모폴리노벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-1-((R)-3-((4-아세트아미도벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-N-((S)-1-((R)-3-((4-클로로벤질)(메틸)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-3-시클로펜틸-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-((4-히드록시벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-3,3-디메틸-1-((R)-3-((4-니트로벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-((3,4-디메틸벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드;
    (R)-3-시클로펜틸-N-((S)-1-((R)-3-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)프로판아미드 및
    (R)-N-((S)-1-((R)-3-(에틸(4-(트리플루오로메틸)벤질)아미노)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-2-((N-히드록시포름아미도)메틸)헥산아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 그 라세믹체, 광학 이성질체, 또는 부분입체 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 삭제
  5. 화학식 Ⅱ의 화합물을 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법:

    Figure 112014071532816-pat00038


    상기 화학식에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6 R7, R8, R9, k 및 l은 제 1항에서 정의한 바와 같고, R10은 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질 또는 테트라히드로-2H-피란일이고, Q는 tert-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 트리페닐메틸이다.
  6. 치료학적 유효량의 제 1항에 따른 화합물 또는 그의 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 항균 조성물.
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