KR101462212B1 - 염증 억제용 약제학적 조성물 및 방법 - Google Patents

염증 억제용 약제학적 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101462212B1
KR101462212B1 KR1020120139522A KR20120139522A KR101462212B1 KR 101462212 B1 KR101462212 B1 KR 101462212B1 KR 1020120139522 A KR1020120139522 A KR 1020120139522A KR 20120139522 A KR20120139522 A KR 20120139522A KR 101462212 B1 KR101462212 B1 KR 101462212B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
vitamin
component
hyaluronic acid
pharmaceutical composition
present
Prior art date
Application number
KR1020120139522A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140071676A (ko
Inventor
린 펭-훼이
후앙 텡-레
수 호릉-치앙
야오 춘-수
첸 유에-셍
수 웬-유
Original Assignee
차이나 메디칼 유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 차이나 메디칼 유니버시티 filed Critical 차이나 메디칼 유니버시티
Priority to KR1020120139522A priority Critical patent/KR101462212B1/ko
Publication of KR20140071676A publication Critical patent/KR20140071676A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101462212B1 publication Critical patent/KR101462212B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 염증 억제용 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적 조성물은 (a) 히알루론산, (b) 비타민 및 (c) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함한다.

Description

염증 억제용 약제학적 조성물 및 방법 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHOD FOR INHIBITING INFLAMMATION}
관련 출원에 대한 참조-문헌
본 출원은 대만 특허청에 2011년 9월 16일자로 출원된 대만 특허 출원 제100133355호의 잇점을 청구하고 있으며, 전문이 본원에 참조로 인용되어 있다.
본 발명은 염증 억제용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 특히, 관절염에 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
관절염은 관절 연골의 퇴행 또는 결합 조직의 염증으로 인하여 관절 통증을 유도함에 따라 관절이 정상적으로 움직이는데 영향을 미치는 흔한 만성 질환이다. 발병 위치 및 원인에 따라, 관절염은 100 종류 이상으로 분류할 수 있다. 가장 일반적인 종류는 골관절염(퇴행성 관절염), 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 세균성 관절염, 강직성 척추염, 및 홍반성 낭창(lupus erythmatosus)을 포함한다.
관절염의 요법에 있어서, 초기 요법은 일반적으로 약물 치료 및 주입 치료와 같은 보존적이고 비수술적인 방법을 채용한다. 초기 요법이 효과가 없는 경우, 외과 수술 치료가 그 다음으로 채용될 것이다. 약물 치료는 스테로이드성 소염 약물 및 비-스테로이드성 소염 약물의 사용을 포함하는 것으로 알려져 있다. 스테로이드성 소염 약물은 신속하고 효율적인 진통 효과를 제공할 수 있으나, 골다공증, 흔적으로 남은 상처, 상부위장관출혈과 같은 다수의 부작용을 야기하거나, 또는 심지어 고혈압 또는 당뇨병의 증상을 악화시킬 수 있다. 따라서, 이들 약물은 약물 치료에서 점차 배제되고 있다. 비-스테로이드성 소염 약물에 대해서는, 비록 이들이 양호한 진통 효과를 제공할 수 있으나, 장기간 사용시, 소화궤양, 하지부종, 신장 기능의 손상 등과 같은 부작용이 발생할 수 있다. 따라서, 비-스테로이드성 약물은 실용적인 적용에 있어서 제한적이다.
히알루론산(또한, 히알루로난 또는 알두론산(alduronic acid)으로 공지되어 있음)은 골관절염 억제용 주입 제형에 널리 사용되는 것으로 알려져 있다. 이 경우, 히알루론산을 함유하는 주입 용액을 환자의 관절에 직접적으로 주입하여 염증을 적정하게 경감시키고 통증을 완화시킨다. 히알루론산의 메카니즘은 현재까지 여전히 불명확하지만, 히알루론산이 윤활제로서 작용하여 관절의 움직임을 돕고, 동시에 관절 기능을 향상시킬 수 있음이 알려져 있다. 그러나, 히알루론산이 통증을 효과적으로 완화시킬 수 있더라도, 인체에 들어가면, 수일 이내의 일시적인 염증 반응을 유도할 수 있거나, 또는 심지어 만성 염증을 야기할 수 있는 것으로 밝혀져 있다. (문헌 참조: Leopold et al., Increased frequency of acute local reaction to intra-articular hylan GF-20 (Synvisc) in patients receiving more than one course of treatment. J Bone Joint Surg, 2002; 84: 1619-23; Bernardeau et al., Acute arthritis after intra-articular hyaluronate injection: onset of effusions without crystal. Ann Rheum Dis, 2001;60:518-20; and Kroesen et al., Induction of an acute attack of calcium pyrophosphate dihydrate arthritis by intra-articular injection of hylan G-F 20 (Synvisc). Clin Rheumatol, 2000; 19:147-9, 이들 문헌은 전문이 본원에 참조로 인용되어 있다). 그러므로, 목적하는 소염 효과가 적은 투여량의 히알루론산에 의해 제공될 수 있는 경우, 히알루론산이 인체에 들어간 후 유도된 이후의 염증 반응은 경감될 수 있거나 또는 심지어 방지될 수 있다.
히알루론산 제형을 향상시키는 방법이 보고되어 왔다. 이 방법에서, 화학적 합성 방법을 사용함으로써, 히알루론산은 폴리펩타이드를 통해 소염 활성을 갖는 메토트렉세이트(MTX)와 결합하여 콘쥬게이트(conjugate)를 형성하고, 생성된 산물은 향상된 소염효과를 가진다. (문헌 참조: Homma et al., Novel hyaluronic acid-methotrexate conjugates for osteoarthritis treatment, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 17 (2009), 4647-4656, 이들 문헌은 전문이 본원에 참조로 인용되어 있다). 그러나, 상기 문헌에 따르면, 히알루론산과 메토트렉세이트를 단순히 혼합함으로써 수득한 혼합물은 향상시키는 효과를 달성할 수 없으며; 다시 말해서, 콘쥬게이트의 합성이 필수적인 것으로 개시되어 있다. 그러나, 콘쥬게이트의 제조는 폴리펩타이드 물질을 필요로 하고, 복잡한 합성 단계를 포함하므로, 히알루론산 제형의 생산 단가를 증가시키게 된다. 따라서, 이 방법은 제조-규모에 있어서 제조 공정에 어려움을 가지고 있을 뿐만 아니라 사용자에게 경제적인 부담을 증가시키고, 이에 따라 임상적인 적용에 있어서 많은 제약이 따른다.
본 발명의 발명자들은 비타민 및 히알루론산의 조합이 향상된 소염 효과를 제공할 수 있고, 이에 따라 목적하는 소염 효과가 적은 투여량의 히알루론산으로 제공될 수 있어서, 히알루론산이 인체에 들어간 후 유도된 일시적인 염증 반응을 경감시키거나 방지할 수 있음을 밝혀냈다.
본 발명의 1차 목적은 (a) 히알루론산; (b) 비타민; 및 (c) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 염증 억제용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 히알루론산 및 비타민을 포함하는 유효량의 조성물을 대상체에게 투여함을 포함하는, 대상체에서 염증을 억제하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유효량의 히알루론산을 함유하는 제1 부분, 및 유효량의 비타민을 함유하는 제2 부분을 포함하는, 염증 억제용 키트를 제공하는 것이다.
본 발명에서 구현된 상세한 기술 및 바람직한 양태들은 당해 분야의 숙련가가 본 발명의 특징을 잘 이해하도록 첨부된 도면과 이후 단락에 기재되어 있다.
도 1은 비타민 C로 처리한 섬유모세포-유사 윤활막세포에서 염증 매개체, 종양괴사인자-α(TNF-α)의 발현 수준을 나타내는 통계적 칼럼 다이어그램이다.
도 2는 비타민 C로 처리한 섬유모세포-유사 윤활막세포에서 염증 매개체, 인터루킨-1β(IL-1β)의 발현 수준을 나타내는 통계적 칼럼 다이어그램이다.
도 3은 비타민 D로 처리한 섬유모세포-유사 윤활막세포에서 TNF-α의 발현 수준을 나타내는 통계적 칼럼 다이어그램이다.
도 4는 비타민 D로 처리한 섬유모세포-유사 윤활막세포에서 IL-1β의 발현 수준을 나타내는 통계적 칼럼 다이어그램이다.
도 5는 비타민 E로 처리한 섬유모세포-유사 윤활막세포에서 TNF-α의 발현 수준을 나타내는 통계적 칼럼 다이어그램이다.
도 6은 비타민 E로 처리한 섬유모세포-유사 윤활막세포에서 IL-1β의 발현 수준을 나타내는 통계적 칼럼 다이어그램이다.
본원에서 달리 언급하지 않는 한, 본 명세서(특히, 이후의 특허청구범위)에 사용된 용어 "하나", "상기", 등은 단수 및 복수 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
위에서 언급한 것처럼, 히알루론산이 인체에 들어간 후, 때때로 수 일 내의 일시적인 염증 반응을 유도할 수 있거나, 또는 심지어 만성 염증을 유발시킴으로써 소염 효과에 불리한 영향을 미칠 수 있다. 다른 국면에서, 상기 문헌에서 제안된, 히알루론산 및 메토트렉세이트의 콘쥬게이트를 제조하기 위한 향상된 방법은 다수의 한계점을 갖는다. 히알루론산 및 비타민의 조합을 통해, 본 발명은 단순한 접근을 사용하는 통상적인 히알루론산 제형의 단점을 개선한다.
따라서, 본 발명은 (a) 히알루론산; (b) 비타민; 및 (c) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 염증 억제용 약제학적 조성물을 제공한다.
히알루론산은 세포외 매트릭스에 있는 주요 성분들 중의 하나로, 내피 조직, 결합 조직, 표피 조직, 및 신경 조직에 널리 분포되어 있다. 또한, 히알루론산은 증식, 이동 등과 같은, 세포의 생리학적 활성에 중요하다. 게다가, 히알루론산이 피부의 진피에 중요한 수분공급 성분이며 월등한 점성과 탄성을 가지기 때문에, 이상적인 필러(filler)이며, 미용 제품 및 성형 수술에 흔히 사용된다.
히알루론산은 황이 없는 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan)이다. 히알루론산의 기본 구조는 2개의 이당류 단위, D-글루쿠론산, 및 N-아세틸글루코사민으로 이루어진 큰 다당류이며, 아래 화학식 I의 화학적 구조를 갖는다:
화학식 I
Figure 112012100416920-pat00001
히알루론산은 천연 물질로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 맨드라미, 탯줄, 연골, 피부 등으로부터 추출할 수 있다. 또한, 화학적 합성 또는 효모 등과 같은 미생물을 사용하여 배양 또는 유전 공학을 이용하여 제조될 수 있다. 또한, 상업적인 히알루론산 제형은 본 발명의 약제학적 조성물에서 히알루론산의 공급원으로서 사용될 수 있는데, 예를 들면, ARTZ Dispo®, SYNVISC®, HYALGAN®, ORTHOVISC® 등과 같은 히알루론산 나트륨 수용액을 포함하는 제형; 또는 SYNVISC® 및 DUROLANE® 과 같은, 가교결합된 히알루론산 유도체의 수용액을 포함하는 제형이 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 히알루론산(성분 (a))에 대해서는 특별한 제한이 존재하지 않지만, 히알루론산의 평균 분자량은 바람직하게는 30 KDa 내지 10,000 KDa, 보다 바람직하게는 500 KDa 내지 6,000 KDa이다. 또한, 히알루론산은 이온 형태(즉, 염을 형성하지 않음) 또는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 히알루론산의 약제학적으로 허용되는 염은 히알루론산과 무기 염기(예를 들면, 나트륨 염 또는 칼륨 염과 같은 알칼리 금속 이온 염; 마그네슘 염 또는 칼슘 염과 같은 알칼리 토금속 이온 염; 알루미늄 염, 등)의 조합으로 형성된 염; 또는 히알루론산과 유기 염기(예를 들면, 디에탄올아민, 사이클로헥실아민, 아미노산, 등)의 조합으로 형성된 염을 포함한다.
비타민은 생물 유기체에게 필수적인 미량원소(micronutrients)이다. 비타민은 생물 유기체가 스스로 생산할 수 없으며 섭취와 같이 외부 공급원으로부터 수득해야만 한다. 비타민은 탄수화물, 단백질 및 지방과 같은 생물 유기체에게 에너지를 제공할 수 없더라도, 유기체의 대사작용에 중요한 조절 작용을 한다. 아래 예에서 나타난 것처럼, 본 발명의 발명자들은, 비타민 또는 히알루론산의 개별 투여와 비교하여, 히알루론산과 비타민의 조합이 향상된 소염 효과를 제공할 수 있다는 것을 놀랍게도 밝혀냈다. 따라서, 히알루론산 및 비타민의 조합은 적은 투여량의 히알루론산에 의해 목적하는 소염 효과를 제공할 수 있고, 이에 따라, 히알루론산이 인체에 들어간 후 유도된 이후의 소염 반응을 경감시키거나 심지어 방지할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에서 성분 (b)는 바람직하게는 비타민 A, 비타민 B, 비타민 C, 비타민 D, 및 비타민 E, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 비타민이다. 보다 바람직하게는, 성분 (b)는 비타민 C, 비타민 D, 비타민 E, 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 약제학적 조성물에서, 성분 (b)에 대한 성분 (a)의 함량비는 특별히 제한되지 않는다. 성분 (b)가 적어도 하나의 비타민 C 또는 비타민 E인 경우, 성분 (a) 및 성분 (b)는 성분 (a)/성분 (b) = 1/1 내지 1,000/1의 중량비로 일반적으로 존재하고, 바람직하게는 성분 (a)/성분 (b) = 1/1 내지 10/1의 중량비로 존재한다. 성분 (b)가 비타민 D인 경우, 성분 (a) 및 성분 (b)는 성분 (a)/성분 (b) = 1,000/1 내지 100,000/1의 중량비로 일반적으로 존재하고, 바람직하게는 성분 (a)/성분 (b) = 8,000/1 내지 15,000/1의 중량비로 존재한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 수의학적 및 인체용 약물 둘 다에 사용할 수 있고, 임의의 적합한 형태로 존재할 수 있으며 특별한 제한 없이 임의의 적합한 방식으로 적용될 수 있다. 예를 들면, 이에 제한되지 않으나, 약제학적 조성물은 경구 투여, 피하 주입, 정맥 주입, 또는 관절 내 주입 등으로 적용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 형태 및 목적에 따라, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체를 성분 (c)로서 포함할 수 있다.
경구 투여에 적합한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 히알루론산 및 비타민의 활성에 부작용을 갖지 않는 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 용매, 유성 용매, 희석제, 안정제, 흡착 지연제, 붕괴제, 유화제, 산화방지제, 결합제, 윤활제, 수분 흡착제 등을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 임의의 적합한 접근 방법으로 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 캡슐, 입자, 분말, 액 추출물, 용액, 시럽, 현탁제, 에멀젼, 팅크제 등으로 제조될 수 있다.
피하, 정맥, 또는 관절내 주입에 적합한 의약에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 첨가제, 예를 들면, pH 조절제, 등장 시약, 안정제(예를 들면, 황산수소나트륨, 황산이수소나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소나트륨, 또는 염화나트륨 등), 등장액, 주입수, 식염 완충 용액, 또는 염 완충(예를 들면, 인산 완충 용액 또는 시트르산 완충 용액), 등을 포함하여 정맥내 주입, 에멀젼 정맥내 주입, 분말 주입, 현탁액 주입, 분말-현탁액 주입 등에 사용할 수 있다.
선택적으로, 기타 첨가제, 예를 들면, 착향료, 토너, 착색제 등을 본 발명의 약제학적 조성물에 가하여 조성물의 맛을 증진시키고 시각적으로 흥미를 끌 수 있다. 또한, 적당량의 보존제, 유지제, 방부제, 항균 시약, 등을 가하여 생성된 의약의 저장성을 향상시킬 수 있다.
약제학적 조성물은 하나 이상의 기타 활성 성분을 선택적으로 포함하여 의약의 효과를 강화시키고 제형에 대한 융통성을 증가시킬 수 있다. 예를 들면, 기타 활성 성분이 히알루론산 및 비타민에 부작용을 갖지 않는 한, 스테로이드성 소염 약물, 비-스테로이드성 소염 약물, 글루코사민, 및 기타 활성 성분 등과 같은 하나 이상의 활성 성분을 본 발명의 약제학적 조성물로 삽입할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 향상된 소염 효과를 제공할 수 있기 때문에, 염증, 특히 골관절염(퇴행성 관절염), 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 세균성 관절염, 강직성 척추염, 및 홍반성 낭창 등과 같은 관절염을 억제하는데 사용될 수 있고, 바람직하게는 골관절염 및 류마티스성 관절염을 억제하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 관절 내 주입을 사용하는 치료 방법에 적합한 주입 제형으로 제조된다.
류마티스성 관절염에 상당한 치료학적 효과를 제공할 수 없는 통상적인 히알루론산 제형과 비교하여, 본 발명의 약제학적 조성물의 장점들 중의 하나는 무릎 관절의 윤활막 세포로부터 종양 괴사 인자(TNF, 류마티스성 관절염의 중요한 발명 인자)의 분비를 억제함으로써 류마티스성 관절염에 월등한 억제 효과를 제공할 수 있고, 이에 따라, 류마티스성 관절염을 치료하는데 사용될 수 있다는 점이다. 게다가, 본 발명의 약제학적 조성물은 인터루킨-1(IL-1)을 억제함으로써 소염 효과를 제공할 수 있다. 최근 몇 년 동안, 퇴행성 관절염은 비-전형적인 염증 질환으로서 인식되어 왔고, 퇴행성 관절염의 진행 또한 인터루킨-1을 억제함으로써 저해될 수 있으며, 이에 따라 퇴행성 관절염의 본질적인 질환 히스토리를 변화시키는 목적을 달성하였다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 환자의 관절 통증을 효과적으로 경감시키고 관절 움직임을 향상시킬 뿐만 아니라 관절염의 진행을 예방할 수 있다. 더욱이, 폴리펩타이드를 사용하는 복잡한 접근을 통해 콘쥬게이트를 형성하여 목적하는 소염 효과를 제공하는 히알루론산과 메토트렉세이트의 통상적인 조합과는 달리, 본 발명의 약제학적 조성물은 히알루론산과 비타민을 간단히 혼합함으로써 제조된다. 따라서, 본 발명은 제조 공정이 간단하고 큰 규모의 제조에 적합하다는 장점을 갖는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 통상적인 히알루론산 제형의 단점을 개선시킬 수 있기 때문에, 항관절염에 제한되지 않고, 히알루론산의 임의의 공지된 적용에 적용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약제학적 조성물은 미용 제품 및 성형 수술에서 적용될 수 있다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 피부 관리 제품 또는 히알루론산의 얼굴 주입 제형에 가해질 수 있다.
본 발명은 또한 유효량의 (a) 히알루론산 및 (b) 비타민을 대상체에게 투여함을 포함하는, 염증을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 특히 골관절염, 류마티스성 관절염, 또는 통풍성 관절염을 억제하는데 사용될 수 있다. 히알루론산과 비타민의 종류, 특성, 공급원, 비율, 조제형태, 및 투여 방법은 위에 기재된 바와 같다. 본 발명의 하나의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 환자의 관절에 주입 제형 형태로 주입되어 관절염의 치료효과를 달성한다.
또한, 본 발명은 유효량의 히알루론산을 함유하는 제1 부분, 및 유효량의 비타민을 함유하는 제2 부분을 포함하는, 염증 억제용 키트를 제공한다. 히알루론산 및 비타민의 종류, 특성, 공급원, 및 비율은 위에 기재된 바와 같다.
본 발명의 키트에서, 제1 부분과 제2 부분의 형태는 특별히 제한되지 않는다. 예를 들면, 관절 내 주입용 키트에서, 제1 부분 및 제2 부분은 용액 형태로 존재할 수 있고, 별개의 멸균팩(예를 들면, 플라스틱 병 또는 앰플과 같은 유리병)에 별도로 위치한다. 각각의 팩은 복합 투여량을 포함할 수 있고, 바람직하게는, 제1 부분 또는 제2 부분의 단일 투여량을 포함할 수 있다. 본원에서 제1 부분 및 제2 부분은 바람직하게는 주입에 적합한 용액 형태로 존재하고, 본 발명의 키트는 추가로 주입 시린지(예를 들면, 1회용 주입 시린지)를 포함할 수 있거나, 또는 선택적으로 지시사항을 더 포함할 수 있다. 관절 내 주입이 수행되는 경우, 두 개의 부분은 지시사항의 정보(키트의 작동 방법, 용액의 혼합 비 등과 같은 정보를 포함함)에 따라 주입 시린지에 넣어져서 제형으로 적용할 수 있다.
다른 국면에서, 경구 투여용 키트에서, 제1 및 제2 부분은 개별적으로 정제 또는 캡슐 형태로 존재할 수 있고, 두 개의 부분은 상이한 패키지에서 단일 또는 복합 투여량으로 별개로 위치할 수 있다. 본원에서, 본 발명의 키트는 지시사항을 선택적으로 포함할 수 있다. 경구 투여가 수행되는 경우, 두 개의 부분은 지시사항의 정보(투여 섭생, 권고된 투여량 등과 같은 정보를 포함함)에 따라 결합되고 투여될 수 있다.
본 발명에 구현된 상세한 기술 및 바람직한 양태는 다음 단락에서 기재된다; 그러나, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
[제조 실시예 ] 히알루론산 관절내 주입의 제조
예비-로딩된 히알루론산 주입 시린지에, 히알루론산 등장 용액 1ml(0.5 내지 2mg/ml의 농도, 600 내지 800 KDa의 평균 분자량을 가짐) 및 비타민 C 또는 비타민 E 0.01mg 내지 1mg, 또는 비타민 D 10-4 내지 10-5mg을 가하였다. 총 용량이 5mg 내지 20mg으로 염화나트륨, 황산 수소 나트륨, 및 소듐 디하이드로설페이트(sodium dihydrosulphate)을 시린지에 가하였다. 최종적으로 2ml 주사용 증류수를 부형제로 가하여 히알루론산 관절내 주입 용액을 수득하였다. 용액을 4℃의 암흑에서 보관하였다.
[ 실시예 1] 히알루론산 관절내 주입 용액의 세포 분석
실험 A. 세포 배양
퇴행성 관절염을 앓고 있는 5명의 환자로부터 섬유모세포-유사 윤활막세포(FLS)를 수집하고 배양하였다. 먼저, 환자의 관절 윤활막을 작은 조각으로 잘라서 DMEM (Dulbecco modified eagle's medium) 배양 배지에 현탁시킨 다음, 37℃에서 5% CO2의 환경 하에 3일 동안 배양시켰다. 배양 배지는 1.5g/L 중탄산나트륨(제품명: S6297, 제조원: 미국 미주리주 세인트루이스 소재의 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)), 1% 페니실린-스트렙토마이신-네오마이신(제품명: P408, 시그마-알드리치), 및 10% 소태아혈청(FBS)(제품명: 04-001-1A, 제조원: 미국 뉴욕주 그랜드 아일랜드 소재의 바이오로지컬 인더스트리(Biological Industries)을 함유한다.
비-부착된 세포는 인산 완충 식염 용액(PBS)로 제거하고, 배양 배지를 새롭게 한 다음, 부착된 세포를 2주 동안 배양하였다. 위의 단계를 3회 내지 6회 반복한 후, 남아있는 세포는 섬유모세포-유사 윤활막세포이었다. 이후, 수득한 세포를 다음 실험에 사용하였다.
실험 B. 세포 처리
실험 A에서 수득한 섬유모세포-유사 윤활막세포를 무혈청 배양 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 이후, 섬유모세포-유사 윤활막세포를 24시간 동안 다음의 4개의 배양 배지에서 별개로 배양하였다: (1) 10% 소태아혈청만을 포함하는 DMEM 배양 배지(대조군); (2) 10% 소태아혈청 및 히알루론산(600 KDa 내지 800 KDa의 평균 분자량을 가짐)을 포함하는 DMEM 배양 배지; (3) 10% 소태아혈청 및 비타민 C, 비타민 D, 또는 비타민 E를 포함하는 DMEM 배양 배지; 및 (4) 10% 소태아혈청, 히알루론산(600 KDa 내지 800 KDa의 평균 분자량을 가짐), 및 비타민 C, 비타민 D, 또는 비타민 E를 포함하는 DMEM 배양 배지. 상기 4개의 배양 배지에서 히알루론산 및 비타민의 농도는 제조 실시예와 동일하였다.
이후, 상기한 4개의 그룹의 세포를 수집하고 원심분리한 다음, 상층액을 다음 분석을 위해 수집하였다.
실험 C. 관절염과 관련된 단백질의 정량
염증 반응은 자유 라디칼 분자(예를 들면, 산화 질소 및 과산화수소 등), 및 사이토카인(cytokine)(예를 들면, 프로스타글란딘 E2 (PGE 2), 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 인터페론-γ(TNF-γ), 인터루킨-2(IL-2), 인터루킨-1β(IL-1β), 등)의 생성을 포함하는 복잡한 과정이다. 따라서, 염증-관련된 자유 라디칼 분자 또는 사이토카인의 정량화를 통해, 염증 수준이 결정될 수 있다.
본 실험에서, 실험 B로부터 수집된 상층액에서 퇴행성 관절염과 관련된 2개의 사이토카인의 농도는 제조업자의 메뉴얼에 따라 표준 커브를 기초로 하는 샌드위치 결합 단백질 검정 키트(sandwich binding protein assay kit)(또는 샌드위치 ELISA 키트, 제조업자: 이바이오사이언스 컴퍼니(eBioscience company))를 사용하여 측정하여 이들 사이토카인의 발현 수준을 분석하고 세포의 염증 수준을 결정하였다. 2개의 사이토카인은 종양 괴사 인자-α(표준, 88-7340, 제조업자: 이바이오사이언스 컴퍼니) 및 인터루킨-1β(표준, 88-7010, 제조업자: 이바이오사이언스 컴퍼니)이었다. 각 샘플을 2회 분석한 다음, 효소-결합된 면역흡착제 검정(ELISA) 판독기(Sunrise Remote, TECAN)를 이용하여 측정을 수행하였다. 이에 대한 결과가 표 1 내지 3 및 도 1 내지 6에 나타나 있다.
Figure 112012100416920-pat00002
Figure 112012100416920-pat00003
Figure 112012100416920-pat00004
[분석 결과]
표 1 내지 3 및 도 1 내지 6의 결과는 퇴행 관절염을 앓고 있는 환자의 관절 세포가 심각한 염증을 발생시키는 것으로 알려진 염증 매개체, TNF-α, 및 IL-1β를 다량 분비하는 것을 나타내고 있다. 그러나, 히알루론산 및 비타민의 조합은 염증 매개체의 발현을 효과적으로 억제할 수 있다. 도 1, 3, 및 5에 도시된 것처럼, 본 발명의 히알루론산 및 비타민의 조합은 TNF-α(류마티스성 관절염의 중요한 발병 인자)의 발현을 효과적으로 억제할 수 있고, 이에 따라, 관절염, 특히 류마티스성 관절염에 월등한 억제 효과를 제공할 수 있다. 또한, 도 2, 4, 및 6에 도시된 것처럼, IL-1β의 발현을 억제함으로써 본 발명의 히알루론산 및 비타민의 조합은 또한 염증, 특히 퇴행성 관절염의 억제 효과를 제공할 수 있다. 또한, 상기 분석 데이타는 본 발명의 약제학적 조성물이 소염에 대한 향상된 효과를 제공할 수 있음을 나타내고 있다.
위에 기재된 내용은 상세한 기술적 내용 및 이의 발명 특징에 관한 것이다. 당해 분야의 숙련가는 기재된 본 발명의 기재 및 개시를 기초로 하여 본 발명의 특징에서 벗어나지 않고 다양한 변형 및 대체가 가능하다. 결국, 이러한 변형 및 대체는 위의 기재에 완전히 개시되지 않더라도, 첨부된 다음의 특허청구범위에 실질적으로 포함된다.

Claims (12)

  1. (a) 히알루론산(hyaluronic acid);
    (b) 비타민; 및
    (c) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하되,
    상기 성분 (b)는 비타민 D, 비타민 C, 비타민 E 또는 비타민 C와 E의 조합이며, 상기 성분 (b)가 비타민 D일 경우 성분 (a)/성분 (b) = 1,000/1 내지 100,000/1의 중량비로 존재하며, 상기 성분 (b)가 비타민 C, 비타민 E 또는 비타민 C와 E의 조합일 경우 성분 (a)/성분 (b) = 1/1 내지 1,000/1의 중량비인 염증 억제에 사용되는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 성분 (a)는 30,000 달톤(Dalton) 내지 10,000,000 달톤의 범위로 평균 분자량을 갖는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 성분 (a)는 500,000 달톤(Dalton) 내지 6,000,000 달톤의 범위로 평균 분자량을 갖는 약제학적 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 성분(b)가 비타민 C, 비타민 E 또는 비타민 C와 비타민 E의 조합일 경우 성분 (a)/성분 (b)의 중량비가 1/1 내지 10/1인 약제학적 조성물.
  8. 삭제
  9. 제1항 내지 제3항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 관절염 억제에 사용되는 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제3항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 골관절염, 류마티스성 관절염, 또는 통풍성 관절염 억제에 사용되는 약제학적 조성물.
  11. 유효량의 성분 (a)를 함유하는 제1 부분, 및
    유효량의 성분 (b)를 함유하는 제2 부분을 포함하는 염증 억제용 키트로서,
    성분 (a) 및 성분 (b)가 제1항 내지 제3항 및 제7항 중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 키트.
  12. 제11항에 있어서, 제1 부분과 제2 부분은 주입용으로 용액 형태로 존재하고, 상기 키트는 주입 시린지(injection syringe)를 추가로 포함하는 키트.
KR1020120139522A 2012-12-04 2012-12-04 염증 억제용 약제학적 조성물 및 방법 KR101462212B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120139522A KR101462212B1 (ko) 2012-12-04 2012-12-04 염증 억제용 약제학적 조성물 및 방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120139522A KR101462212B1 (ko) 2012-12-04 2012-12-04 염증 억제용 약제학적 조성물 및 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140071676A KR20140071676A (ko) 2014-06-12
KR101462212B1 true KR101462212B1 (ko) 2014-11-17

Family

ID=51125933

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020120139522A KR101462212B1 (ko) 2012-12-04 2012-12-04 염증 억제용 약제학적 조성물 및 방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101462212B1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020068718A1 (en) * 2000-10-03 2002-06-06 Pierce Scott W. Chondroprotective/restorative compositions and methods of use thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020068718A1 (en) * 2000-10-03 2002-06-06 Pierce Scott W. Chondroprotective/restorative compositions and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20140071676A (ko) 2014-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5639604B2 (ja) 炎症を抑制するための医薬組成物
US11090328B2 (en) Compositions and methods for treating joints
JP7443443B2 (ja) 関節を治療するための組成物及びキット
CN108125980A (zh) 用于稳定的多糖制剂的组合物和方法
JP5513430B2 (ja) 炎症を抑制するための薬剤組成物及び方法
JP2005521629A (ja) 関節炎の関節を治療するためのグリコサミノグリカンとヒアルロニダーゼ阻害剤を含んで成る組成物
EP1369119B1 (en) Il-12 expression controlling agents
EP1677806B1 (en) Methods for treating acute and overuse sprain and strain using hyaluronic acid
EP2465512A1 (en) Pharmaceutical composition for suppressing pain
EP2857024A1 (en) Cystitis treatment with high dose chondroitin sulfate
KR101462212B1 (ko) 염증 억제용 약제학적 조성물 및 방법
RU2737380C2 (ru) Комбинированное средство для внутрисуставного введения
CN105982911A (zh) 一种氨基葡萄糖和玻璃酸钠组合的高粘弹性注射液的制备方法
JP7365478B2 (ja) 治療用組成物
CN110038027A (zh) 用于抑制发炎的医药组合物
KR102118005B1 (ko) 염증 억제를 위한 키트
KR101784673B1 (ko) 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN114366807A (zh) 一种用于预防和/或治疗骨关节炎的组合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171012

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181004

Year of fee payment: 5