KR102118005B1 - 염증 억제를 위한 키트 - Google Patents

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Abstract

염증억제에 사용하기 위한 키트가 제공되며, 여기서 상기 키트는 (1) 수용공간이 있는 콘테이너이며 광으로부터 내용물을 보호할 수 있는 제1부분; 및 (2) 다음성분: (a) 하이알루론산 및 (b) 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-콘엔자임 A(HMG-CoA) 환원효소 억제제를 포함하는 균질한 용액인 제2 부분을 포함하며, 여기서 상기 제2부분은 상기 수용공간에 있으며 제1 부분과 접촉하고 있다.

Description

염증 억제를 위한 키트{KIT FOR INHIBITING INFLAMMATION}
본 발명은 염증억제에 사용하기 위한 키트(kit)에 관한 것으로, 여기서 상기 키트는 (1) 수용공간이 있는 콘테이너가 광으로부터 내용물을 보호할 수 있는 제1 부분; 및 (2) 다음 성분: (a) 하이알루론산 및 (b) 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-콘엔자임 A (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A, HMG-CoA) 환원효소 억제제를 포함하는 균질한 용액(homogeneous solution)인 제2 부분을 포함하며, 여기서 상기 제2 부분은 상기 수용공간에 있으며 상기 제1 부분과 접촉하고 있다. 바람직하게는, 상기 제2 부분이 소염성(anti-inflammatory) 제약 조성물로, 성분 (a)와 성분 (b)의 총중량을 기준으로, 성분 (a)는 98.5 중량% 내지 99.5 중량% 범위의 양으로 존재하고 성분 (b)는 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재한다.
관절염(Arthritis)은 관절연골의 퇴행 또는 연결조직의 염증으로 인하여 관절통증에 이르게 되고, 이에 따라, 관절의 정상적인 움직임에 영향을 주는, 흔한 만성 질환이다. 발병 위치와 원인에 따라서, 관절염은 백가지 이상의 타입으로 분류될 수 있다. 가장 흔한 타입으로는 골관절염(osteoarthritis)(퇴행성 관절염(degenerative arthritis)), 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis), 통풍성 관절염(gouty arthritis), 세균성 관절염(bacterial arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 및 홍반성 낭창(lupus erythematosus)이 있다.
관절염의 초기 치료법은 통상적으로 보존적이며 비-수술적 방법(non-surgical methods), 예로서 약물요법 및 주사요법을 채택한다. 초기 치료법이 효과가 없을 때, 이후 수술적 치료법이 적용된다. 약물요법은 스테로이스성 및 비-스테로이드성 소염제의 사용을 포함하는 것으로 알려져 있다. 스테로이스성 소염제는 빠르고 효과적인 진통 효과를 제공할 수 있지만, 상기 약물은 골다공증, 아물지 않는 상처(un-cicatrized wounds), 상부 위장관 출혈과 같은 수많은 부작용이 있거나, 심지어 고혈압 또는 당뇨병의 증상을 악화시킬 수 있다. 비-스테로이드성 소염제의 경우, 이들이 양호한 진통 효과를 제공할 수 있지만, 장기간에 걸쳐 사용될 경우, 소화성 궤양(peptic ulcers), 하지 부종(lower limb edema), 신장기능의 손상과 같은 부작용이 일어날 수 있다.
하이알루론산(hyaluronic acid)(하이알루로난(hyaluronan) 또는 알두론산(alduronic acid)으로도 알려져 있음)이 소염에 효과적이란 것은 알려져 있으며, 이에 따라 골관절염을 억제하기 위한 주사제에 널리 사용되고 있다. 예를 들어, 하이알루론산을 포함하는 주사액을 환자의 관절에 직접 주사하여 염증과 통증을 완만하게 완화시킨다. 또한, 하이알루론산은 윤활제로도 작용할 수 있어 관절의 움직임에 도움을 줄 수 있고, 한편으로, 관절기능을 개선할 수 있다. 그러나, 하이알루론산이 효과적으로 통증을 완화시킬 수 있지만, 인체에 투여되었을 때, 수일 내에 일시적인 염증성 반응을 유도할 수 있으며, 심지어 만성 염증의 원인이 될 수 있는 것으로 밝혀졌다 (참조: Leopold et al., Increased frequency of acute local reaction to intra-articular hylan GF-20 (Synvisc) in patients receiving more than one course of treatment. J Bone Joint Surg, 2002;84: 1619-23; Bernardeau et al., Acute arthritis after intra-articular hyaluronate injection: onset of effusions without crystal. Ann Rheum Dis, 2001;60:518-20; and Kroesen et al., Induction of an acute attack of calcium pyrophosphate dihydrate arthritis by intra-articular injection of hylan G-F 20 (Synvisc). Clin Rheumatol, 2000;19:147-9, 이들은 본원에서 참고로 인용됨). 목적하는 소염 효과에 대해 유익하지 않다. 따라서, 목적하는 소염 효과가 더 낮은 투여량의 하이알루론산으로 제공될 수 있다면, 하이알루론산이 인체내로 들어간 후 유도되는 후속의 염증 반응이 완화될 수 있거나 심지어 방지될 수 있다.
본 발명의 발병자들은 하이알루론산과 극히 상대적으로 적은 양의 HMG-CoA 환원효소 억제제의 조합이 소염 효과에 있어서 예기치 못한 향상을 제공할 수 있으며, 따라서, 염증이 더 낮은 투여량의 하이알루론산으로 억제될 수 있고, 이에 의해 하이알루론산에 의해 유도되는 일시적인 염증 반응을 완화하거나 피할 수 있음을 발견하였다.
고분자량 하이알루론산의 소염 효과가 저분자량 하이알루론산의 소염 효과보다 더 좋지만, 본 발명의 발명자들은 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A (이후 "HMG-CoA"로 언급됨) 환원효소 억제제와 고분자량 하이알루론산을 혼합함으로써 균질한 용액이 제공될 경우, HMG-CoA 환원효소 억제제가 불안정해지고 용액으로부터 쉽게 침전됨을 발견하였다. 추가적인 연구로, 본 발명의 발명자들은 HMG-CoA 환원효소 억제제와 고분자량 하이알루론산을 혼합함으로써 제공되는 상기 언급한 균질 용액이 암실 환경에서 안정해질 수 있음을 발견하였다. 이런 발견은 상기 언급한 균질 용액을 임상 응용에 사용하는데 있어 유익하다.
Leopold et al., Increased frequency of acute local reaction to intra-articular hylan GF-20 (Synvisc) in patients receiving more than one course of treatment. J Bone Joint Surg, 2002;84: 1619-23. Bernardeau et al., Acute arthritis after intra-articular hyaluronate injection: onset of effusions without crystal. Ann Rheum Dis, 2001;60:518-20. Kroesen et al., Induction of an acute attack of calcium pyrophosphate dihydrate arthritis by intra-articular injection of hylan G-F 20 (Synvisc). Clin Rheumatol, 2000;19:147-9.
본 발명은 염증을 억제하기 위한 키트를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적 중 하나는 (1) 수용공간이 있는 콘테이너가며 광으로부터 내용물을 보호할 수 있는 제1 부분; 및 (2) 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-콘엔자임 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제인 제2 부분을 포함하며, 여기서 상기 제2 부분은 상기 수용공간에 있으며 상기 제1 부분과 접촉하고 있는, 염증 억제에 사용하기 위한 키트를 제공하는 것이다. 상기 제2 부분에서, 성분 (a)가 바람직하게는, 300,000 달톤 내지 6,000,000 달톤 범위의 평균 분자량을 가지며, 더욱 바람직하게는, 2,000,000 달톤 내지 6,000,000 달톤 범위의 평균 분자량을 갖는다. 바람직하게는, 상기 제2 부분 중 성분 (b)가 아토르바스타틴(Atorvastatin), 세리바스타틴(Cerivastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 로바스타틴(Lovastatin), 메바스타틴(Mevastatin), 피타바스타틴(Pitavastatin), 프라바스타틴(Pravastatin), 심바스타틴(Simvastatin), 및 로수바스타틴(Rosuvastatin)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 목적은 (a)하이알루론산, 및 (b) 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-콘엔자임 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제를 포함하는 제약 조성물로, 성분 (a)와 성분 (b)의 총중량을 기준으로, 성분 (a)가 98.5 중량% 내지 99.5 중량% 범위의 양으로 존재하고, 성분 (b)가 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 추가로, 상기 성분 (a)가 바람직하게는, 300,000 달톤(dalton) 내지 6,000,000 달톤 범위의 평균 분자량을 가지며, 더욱 바람직하게는, 2,000,000 달톤 내지 6,000,000 달톤 범위의 평균 분자량을 갖는다. 바람직하게는, 상기 제2 부분 중 성분 (b)가 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 및 로수바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 언급된 제약 조성물은 본 발명에 따라서 제공되는 키트의 제2 부분로 제공될 수 있으며 선택적으로 성분 (c)로서 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 대해 시행되는 세부적인 기술 및 실시양태 중 일부는 당해 기술 분야의 숙련가에 대해 다음 패러그래프에서 설명되어 청구되는 발명의 특징을 잘 알 수 있도록 한다.
본 발명의 제약 조성물이 더 좋은 소염 효과를 제공할 수 있기 때문에, 이는 염증을 억제하기 위하여, 특히 골관절염 (퇴행성 관절염), 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 세균성 관절염, 강직성 척추염, 및 홍반성 낭창을 포함한 관절염을 억제하기 위하여 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물이 골관절염 및 류마티스성 관절염을 억제하기 위하여 사용된다. 본 발명의 실시양태 중 하나로, 제약 조성물이 주사액의 형태로 존재하며, 따라서 관절내 주사용 및 관절염 치료용으로 사용될 수 있다.
도 1과 도 2는 염증을 억제하는데 있어서 HMG-CoA 환원효소 억제제와 하이알루론산을 상이한 중량비로 포함하는 주사액의 효과를 설명하는데, 여기서 도 1은 대조군의 것을 기준으로 각 군의 세포배지 중 TNF-α 수준을 나타내며, 도 2는 대조군의 것을 기준으로 각 군의 세포배지의 MMP-3 수준을 나타낸다 (X는 하이알루론산을 나타내고; Y는 HMG-CoA 환원효소 억제제를 나타내며; *는 p<0.05의 통계적 유의성을 나타내고; **는 p<0.01의 통계적 유의성을 나타낸다).
본원은 대만 특허청에 2018년 3월 20일자로 출원된 대만 특허원 제107109517호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 기재내용은 여기에서 전문 참고로 인용된다.
다음 패러그래프(paragraphs)는 본 발명의 실시양태 중 일부를 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않고, 본 발명은 다양한 실시양태로 구체화될 수 있으며 본 명세서에 기재된 실시양태로 제한되어서는 안된다. 여기에서 달리 표시되지 않는 한, 본 발명의 명세서 (특히 특허청구의 범위)에 인용되는 표현 "a," "an," "the," 등에는 단수와 복수 형태 둘다 포함시키고자 한다.
하이알루론산은 황(sulfur)이 없는 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycan)이다. 하이알루론산의 기본 구조는 2개의 다이사카라이드 단위(disaccharide units), D-글루쿠론산(D-glucuronic acid)과 D-N-아세틸글루코사민(D-N-acetylglucosamine)으로 이루어진 큰 폴리사카라이드(large polysaccharide)이며, 다음 화학식 (1)의 화학적 구조를 갖는다:
[화학식 1]
Figure 112018062078310-pat00001
하이알루론산은 세포외 기질(extracellular matrix)의 주요 성분 중 하나이며, 내피 조직(endothelial tissue), 연결 조직(connective tissue), 상피 조직(epidermal tissue), 및 신경 조직(nervous tissue)에 널리 분포되어 있다. 하이알루론산은 또한 증식, 이동 등과 같은, 세포의 생리학적 활성에 있어서 중요하다. 또한, 하이알루론산은 피부의 진피 중 중요한 보습 성분이며 탁월한 점성과 탄성을 가지기 때문에, 이상적인 필러(filler)이며 화장품 및 성형 수술에 통상적으로 사용된다. 현재, 모든 상업적인 하이알루론산 용액 (예, 하이알루론산 나트륨 수용액을 포함하는 제형)은 투명한 용기에 보관되며 실온에서 3년의 유통기한을 갖는다.
본 발명의 발명자들은 용해되어 있는 HMG-CoA 환원효소 억제제(HMG-CoA reductase inhibitor)를 포함하는 고분자량 하이알루론산 용액을 암실 환경에 보관함으로써 HMG-CoA 환원효소 억제제가 상기 용액으로부터 침전되는 것을 방지할 수 있으며, 따라서 유통기한 동안 균질한 용액의 안정성을 효과적으로 향상시킬 수 있음을 발견하였다. 이 발견은 상기 언급한 용액을 임상 응용에 사용하는데 있어서 유익하다. 그러므로, 본 발명은 염증을 억제하는데 사용하기 위한 키트를 제공하는 것으로, 여기서 상기 키트는 (1) 수용공간이 있는 콘테이너이며 광으로부터 내용물을 보호할 수 있는 제1 부분; 및 (2) (a) 하이알루론산과 (b) HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 균질한 용액인 제2 부분을 포함하며, 여기서 상기 제2 부분은 상기 수용공간에 있으며 상기 제1 부분과 접촉하고 있다.
본 발명에 따라서 제공되는 키트에, 제1 부분으로서,상기 콘테이너는 병(bottle), 캔(can), 또는 백(bag)이며, 특별한 제한없이 임의의 적합한 물질을 사용함으로써 제공될 수 있다.
본 발명에 따르는 키트의 제1 부분로서 콘테이너는 광으로부터 내용물을 보호할 수 있으며, 여기서, 명세서에 인용되는 문장 "광으로부터 내용물을 보호할 수 있는"이란 상기 콘테이너가 290㎚부터 450㎚까지의 임의의 파장에서의 광을 10% 미만으로 투과되도록 함을 의미한다. 즉, 상기 콘테이너는 290㎚부터 450㎚까지의 임의의 파장에서의 광이 투과되는 것을 적어도 90% 가려줄 수 있다. 광으로부터 내용물을 보호할 수 있는 콘테이너를 제조하기에 적합한 소재의 예가 본 명세서에서 참고로 전문 인용되는, 문헌: "United States Pharmacopeial Convention, United States Pharmacopeia 29, United States Pharmacopial Convention, Rockville, Md, USA, 2012"와 같은 문헌으로부터 알 수 있다. 예를 들면, 제1 부분로서, 광으로부터 내용물을 보호할 수 있는 콘테이너가 타입 I 글래스(Type I glass), 타입 II 글래스(Type II glass), 타입 III 글래스(Type III glass), 타입 NP 글래스(Type NP glass), 또는 플래스틱 부류 I-VI(Plastic classes I-VI)에 의해 제공될 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라서 제공되는 키트에서, 제2 부분의 성분 (a)로서 하이알루론산은 바람직하게는 300,000 달톤 내지 6,000,000 달톤 범위의 평균 분자량을 가지며, 더욱 바람직하게는, 2,000,000 달톤 내지 6,000,000 달톤 범위의 평균 분자량을 갖는다.
본 발명에 따르는 키트에서 사용하기에 적합한 하이알루론산은 천연 소재로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 계관(crista galli), 탯줄(umbilical cord), 연골(cartilage), 및 피부와 같은 동물 기관으로부터 추출될 수 있다. 또한, 화학적 합성법으로, 또는 배양 또는 효모와 같은 미생물을 사용한 유전공학법 등으로 생산될 수 있다. 시판되는 하이알루론산 제형을 또한 사용하여 본 발명에 따르는 키트를 제공할 수 있으며, 예를 들어, ARTZ Dispo®, SYNVISC®, HYALGAN®, 및 ORTHOVISC®와 같은, 하이알루론산 나트륨 수용액을 포함하는 제형, 또는 SYNVISC®, 및 DUROLANE®와 같은 가교-결합된 하이알루론산 유도체의 수용액을 포함하는 제형이 있다.
본 발명에 따르는 키트에 사용하기에 적합한 하이알루론산은 이온 형태로 (즉, 염을 형성하지 않고) 또는 제약상 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 하이알루론산의 제약상 허용가능한 염으로는 하이알루론산과 무기 알칼린 (예, 나트륨염 또는 칼륨염과 같은 알칼리 금속 이온 염; 마그네슘염 또는 칼슘염과 같은 알칼리 토금속 이온 염; 암모늄 염 등)과의 조합에 의해 형성된 염; 또는 하이알루론산과 유기 알칼린 (예, 다이에탄올아민(diethanolamine), 사이클로헥실아민(cyclohexylamine), 아미노산 등)과의 조합에 의해 형성된 염이 있다.
본 발명에 따르는 키트에서, 제2 부분의 성분 (b)로서, HMG-CoA 환원효소 억제제는 "스타틴(statin)"으로 불리우는 약물의 일종을 포함한다. "스타틴"은 하기 표에 열거된 화합물을 포함한다.
Figure 112018062078310-pat00002
Figure 112018062078310-pat00003
따라서, 본 발명에 따르는 키트의 바람직한 실시양태로, 제2 부분로서 성분 (b)는 아토르바스타틴, 세리바스티탄, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 및 로수바스타틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 (a) 하이알루로산 및 (b) HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 소염 제약 조성물을 제공하는데, 여기서 하이알루론산과 HMG-CoA 환원효소 억제제는 모두 상기 기재된 것과 일치한다. 상기 제약 조성물은 본 발명에 따라서 제공되는 키트의 제2 부분로 제공될 수 있으며 특별한 제한없이 임의의 적합한 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 상기 제약 조성물은 피하 주사, 정맥 주사, 또는 관절내 주사에 의해 투여될 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 형태와 목적에 따라서, 제약상 적합한 담체를 선택하고 사용하여 제약 조성물을 제공할 수 있으며, 여기서 상기 담체로는 부형제, 희석제, 보조제, 안정화제, 흡수 지연제, 붕해제, 가용화제(hydrotropic agent), 유화제, 항산화제, 접착제, 결합제, 점착제, 분산제, 현탁화제, 윤활제, 흡습제 등이 있다.
피하 주사, 정맥 주사, 또는 관절내 주사에 적합한 주사 또는 드립(drip)으로서, 본 발명에 따라서 제공되는 제약 조성물은 등장액(isotonic solution), 염-완충된 염수(salt-buffered saline)(예, 인산염-완충된 염수 또는 시트르산염-완충된 염수), 가용화제, 유화제, 5% 슈가(sugar) 용액, 및 기타 담체와 같은 1종 이상의 성분(들)을 포함하여 정맥 주입, 유화된 정맥 주입, 주사용 분말, 주사용 현탁액, 또는 주사용 분말 현탁액 등으로서 제약 조성물을 제공할 수 있다. 달리, 제약 조성물이 주사전 고체(pre-injection solid)로 제조될 수 있다. 주사전 고체는 다른 용액 또는 현탁액에 가용성인 형태로, 또는 유화가능한 형태로 제공될 수 있다. 목적하는 주사제는 필요로 하는 환자에게 투여하기 전에 다른 용액 또는 현탁액에 주사전 고체를 용해시키거나 유화시킴으로써 제공된다.
선택적으로, 본 발명에 따라서 제공되는 소염 제약 조성물은 추가로 완충제, 보존제, 방부제, 항균제, 또는 항진균제와 같은 첨가제를 적합한 양으로 포함할 수 있다. 또한, 다른 활성 성분이 본 발명의 활성 성분들의 목적하는 효과에 나쁜 영향을 주지 않는 한, 본 제약 조성물은 선택적으로 다른 활성 성분(들) 1종 이상을 추가로 포함하여 제약 조성물의 효과를 추가로 증진시키거나, 상기 제공되는 제제의 적용 유연성과 적용 적응성을 증가시킬 수 있다. 다른 활성 성분으로는 스테로이드성 소염 약물, 비스테로이드성 소염 약물, 및 글루코사민과 같은 것들이 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따라서 제공되는 제약 조성물 중, 성분 (a)와 성분 (b)의 비는 특별한 제한을 갖지 않는다. 일반적으로, 성분 (a)와 성분 (b)의 총중량을 기준으로 하여, 성분 (a)는 80 중량% 내지 99.9 중량% 범위의 양으로 존재하고 성분 (b)는 0.1 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 성분 (a)와 성분 (b)의 총중량을 기준으로 하여, 성분 (a)는 98 중량% 내지 99.9 중량% 범위의 양으로 존재하고 성분 (b)는 0.1 중량% 내지 2 중량%의 양으로 존재한다. 더욱 바람직하게는, 성분 (a)와 성분 (b)의 총중량을 기준으로 하여, 성분 (a)는 98.5 중량% 내지 99.5 중량% 범위의 양으로 존재하고 성분 (b)는 0.5 중량% 내지 1.5 중량%의 양으로 존재한다.
본 발명의 제약 조성물이 더 좋은 소염 효과를 제공할 수 있기 때문에, 이는 염증을 억제하기 위하여, 특히 골관절염 (퇴행성 관절염), 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 세균성 관절염, 강직성 척추염, 및 홍반성 낭창을 포함한 관절염을 억제하기 위하여 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 제약 조성물이 골관절염 및 류마티스성 관절염을 억제하기 위하여 사용된다. 본 발명의 실시양태 중 하나로, 제약 조성물이 주사액의 형태로 존재하며, 따라서 관절내 주사용 및 관절염 치료용으로 사용될 수 있다.
환자의 필요, 연령, 체중, 및 건강 상태에 따라서, 본 발명에 따라서 제공되는 소염 제약 조성물이 일일 1회, 일일 수회, 또는 몇일마다 1회 등과 같은 다양한 빈도로 투여될 수 있다. 본 발명에 따라서 제공되는 제약 조성물 중, 성분 (a)와 성분 (b)의 양의 비는 실제 적용의 필요조건에 따라서 조절될 수 있다.
첨부되는 실시예에 나타내는 바와 같이, 본 발명자들은 하이알루론산과 극히 상대적으로 적은 양의 HMG-CoA 환원효소 억제제 (예를 들면, 하이알루론산과 HMG-CoA 환원효소 억제제의 총중량을 기준으로 하여, HMG-CoA 환원효소 억제제의 양의 범위는 0.5 중량% 내지 1.5 중량%이다)의 조합을 사용함으로써, 놀랍게도 더 좋은 소염 효과가 제공되며, 이에 따라 하이알루론산의 양을 감소시킬 수 있으며, 이에 의해 하이알루론산에 의해 유도되는 일시적인 염증을 완화시키거나 방출시킬 수 있음을 발견하였다.
추가로, 첨부되는 실시예에 나타내는 바와 같이, 광 환경하에서, 본 발명에 따라서 제공되는 소염 제약 조성물 중 HMG-CoA 환원효소 억제제는 장기간 보존 시 안정성을 유지할 수 없으며 HMG-CoA 환원효소 억제제가 침전된다. 실제적 적용에 있어 유익하지 않다. 이에 비해, 암실 환경에서의 보관은 HMG-CoA 환원효소 억제제의 침전과 같은 전술한 문제점을 피할 수 있다.
본 발명에 따라서 제공되는 키트와 제약 조성물은 하이알루론산 제제의 알려져 있는 단점을 개선할 수 있기 때문에, 이는 단지 관절염에 대해서만이 아니라, 하이알루론산의 임의의 알려져 있는 적용에 대해 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 조성물은 스킨 케어 제품 또는 안면용 하이알루론산 주사 용액에 첨가하는 것과 같이, 미용 제품 또는 성형 수술용으로 사용할 수 있다.
본 발명에 따라서 제공되는 키트와 제약 조성물 중, 하이알루론산과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 용이하게 혼합하는 것이 필요할 뿐이다. 따라서, 용이한 제조 및 대규모 생산에 적합한 것과 같은 장점을 갖는다.
본 발명은 다음과 같은 특정 실시예에 의해 상세하게 추가로 설명될 것이다. 그러나, 다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위해서만 제공되며 본 발명의 범주는 이에 의해 제한되지 않는다. 본 발명의 범주는 첨구되는 특허청구의 범위에 표시될 것이다.
실시예
[제조 실시예] 상이한 중량비로 하이알루론산과 HMG-CoA 환원효소 억제제를 함유하는 관절내 주사액의 제조
A-1. 하이알루론산:HMG-CoA 환원효소 억제제=99.5:0.5
하이알루론산 (Felixida Biotech Co., Ltd로부터 구입)이 미리-충전(pre-filled)되어 있는 주사기에, 1㎖의 등장액을 첨가하고, 상기 용액은 0.2㎎의 하이알루론산 (Felixida Biotech Co., Ltd로부터 구입; 평균 분자량 범위는 600,000 달톤 내지 800,000 달톤이다) 및 0.5 중량% (하이알루론산과 HMG-CoA 환원효소 억제제의 총중량을 기준으로)의 HMG-CoA 환원효소 억제제 (로수바스타틴; Forefront Enterprise Co., Ltd. Taiwan로부터 구입)를 주성분으로 포함한다. 이어서, 5 내지 20㎎의 NaCl, NaHSO4, 및 NaH2SO4를 상기 용액에 첨가한다. 마지막으로, 주사용 물을 용액의 용적이 총 2㎖가 되도록 부형제로서 상기 용액에 첨가하여, 하이알루론산의 관절내 주사액을 제조한다. 상기 제공되는 관절내 주사액은 실온에서 암실에 보관한다.
A-2. 하이알루론산:HMG-CoA 환원효소 억제제=99:1
제조는 A-1의 것과 동일하게 수행한다. HMG-CoA 환원효소 억제제 (로수바스타틴)의 양을 하이알루론산과 HMG-CoA 환원효소 억제제 (로수바스타틴)의 총중량을 기준으로 하여 1 중량%로 변화시켜, 하이알루론산의 관절내 주사액을 제조한다. 상기 제공되는 관절내 주사액은 실온에서 암실에 보관한다.
A-3. 하이알루론산:HMG-CoA 환원효소 억제제=98.5:1.5
제조는 A-1의 것과 동일하게 수행한다. HMG-CoA 환원효소 억제제 (로수바스타틴)의 양을 하이알루론산과 HMG-CoA 환원효소 억제제 (로수바스타틴)의 총중량을 기준으로 하여 1.5 중량%로 변화시켜, 하이알루론산의 관절내 주사액을 제조한다. 상기 제공되는 관절내 주사액은 실온에서 암실에 보관한다.
A-4. 98 중량% 하이알루론산과 2 중량% HMG-CoA 환원효소 억제제
제조는 A-1의 것과 동일하게 수행한다. HMG-CoA 환원효소 억제제 (로수바스타틴)의 양을 하이알루론산과 HMG-CoA 환원효소 억제제 (로수바스타틴)의 총중량을 기준으로 하여 2 중량%로 변화시켜, 하이알루론산의 관절내 주사액을 제조한다. 상기 제공되는 관절내 주사액은 실온에서 암실에 보관한다.
B. 섬유아세포-유사 윤활막세포의 제조
관절경괴사조직제거수술에서, 섬유아세포-유사 윤활막세포(fibroblast-like synoviocytes, FLS)를 골관절염을 앓고 있는 4명의 환자로부터 수집하여 다음 공정을 통하여 배양한다.
먼저, 환자의 관절활액을 작은 조각으로 절단하고, 그 조각들을 DMEM 배지 (Dulbecco modified eagle's medium)에 현탁시켜 37℃ 및 5% CO2의 환경하에서 3일간 배양시킨다. 이 배지에는 1.5 g/L NaCO3 (S6297, Sigma-Aldrich, St Louis, Missouri, USA), 1%의 페니실린-스트렙토마이신-네오마이신(penicillin-streptomycin-neomycin)(P4083, Sigma-Aldrich), 및 10%의 소태아혈청(fetal bovine serum)(04-001-1A, Biological Industries, Grand Island, New York, USA)이 포함되어 있다.
이어서, 인산염-완충된 염수(phosphate-buffered saline, PBS)를 사용하여 비-접착성 세포(non-adherent cells)를 세척하여 제거한다. 이 배지를 다시 채우고 접착성 세포를 연속해서 2주간 배양시킨다. 상기 언급한 공정을 3 내지 6회 반복한다. 남게되는 세포가 섬유아세포-유사 윤활막세포이다.
실시예 1: 하이알루론산 주사액의 암실에서의 실험
(1-1)
[제조 실시예 A-2]에 의해 제공되는 하이알루론산 주사액을 2개의 군으로 나누고 투명한 유리 튜브에 각각 포장하여, 다음 조건하에 실온에서 3개월간 보관한다.
1. 명(light) 군 (총 4개의 튜브 포함): 튜브를 명실에 넣고 내내 램프광에 노출시킨다; 및
2. 암(dark) 군 (총 4개의 튜브 포함): 튜브를 온도와 습도 조절 박스 (온도:30℃; 상대습도: 65%)에 넣는다.
보관 기간 동안, 각 군의 주사액의 레올로지 특성(rheological property) G'와 G"를 1개월마다 규칙적으로 측정한다. 이어서, 각 군의 튜브들 중 하나를 체로 여과하고 HPLC 분석하여 각 군의 여액 중 HMG-CoA 환원효소 억제제 (로수바스타틴)의 양을 검출한다. 결과가 표 1 내지 3에 제시된다.
레올로지 특성 (G')
명군(Light group) 암군(Dark group)
0th 개월 111.6 111.6
1st 개월 103.8 108.4
2nd 개월 89.51 102.66
3rd 개월 60.56 92.44
레올로지 특성 (G")
명군(Light group) 암군(Dark group)
0th 개월 26.10 26.10
1st 개월 23.2 24.1
2nd 개월 19.49 20.26
3rd 개월 13.89 20.1
HMG-CoA 환원효소 억제제 (로수바스타틴)의 양(mM)
명군(Light group) 암군(Dark group)
0th 개월 0.090 0.090
1st 개월 0.091 0.096
2nd 개월 0.082 0.098
3rd 개월 0.047 0.089
(1-2) [제조 실시예 A-4]에 의해 제공되는 하이알루론산 주사액을 2개의 군으로 나누고, 각 군 주사액의 레올로지 특성 G'와 G"를 (1-1)과 동일한 방법으로 측정한다. 각 군의 주사액 중 HMG-CoA 환원효소 억제제 (로수바스타틴)의 양을 검출하고 주사액 중 외관 변화를 관찰한다. 결과가 표 4 내지 7에 제시된다.
레올로지 특성 (G')
명군(Light group) 암군(Dark group)
0th 개월 124.1 124.1
1st 개월 118.7 120.3
2nd 개월 99.59 118.1
3rd 개월 80.32 106.4
레올로지 특성 (G")
명군(Light group) 암군(Dark group)
0th 개월 26.99 26.99
1st 개월 22.3 25
2nd 개월 21.06 23.47
3rd 개월 18.46 23.23
HMG-CoA 환원효소 억제제 (로수바스타틴)의 양(mM)
명군(Light group) 암군(Dark group)
0th 개월 0.199 0.199
1st 개월 0.174 0.204
2nd 개월 0.146 0.208
3rd 개월 0.127 0.197
외관
명군(Light group) 암군(Dark group)
3rd 개월 백색 혼탁 투명
표 1 내지 7에 나타낸 바와 같이, 3개월 보관 후, 명군의 하이알루론산 주사액의 레올로지 특성과 HMG-CoA 환원효소 억제제 (로수바스타틴)의 양은 모두 유의적으로 감소하였으며, 주사액의 백색 혼탁을 육안으로 관찰할 수 있었다. 그러나, 3개월 보관 후, 암군의 하이알루론산 주사액의 레올로지 특성과 HMG-CoA 환원효소 억제제 (로수바스타틴)의 양은 유의적으로 변화되지 않았다.
위의 결과는 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 고분자량 하이알루론산 용액을 암실 환경에 보관하면 고분자량 하이알루론산 용액으로부터 HMG-CoA 환원효소 억제제가 침전되는 것을 방지할 수 있으며, 따라서 유통기한 중 균질한 용액의 안정성을 효과적으로 향상시킬 수 있으며, 이에 의해 임상 응용에 사용하는데 있어 유익함을 보여준다.
실시예 2: 하이알루론산 주사액에 대한 세포 검정
(2-1) 세포 처리
[제조 실시예 B]로부터 수득한 섬유아세포-유사 윤활막세포를 혈청이 없는 배지와 함께 24시간 동안 배양한다. 이어서, 세포를 5개의 군으로 나누고 다음과 같은 배지와 함께 24시간 동안 연속해서 배양한다:
(1) 대조군(Control group): 10% 소태아혈청을 포함하는 DMEM 배지;
(2) 하이알루론산군: 10% 소태아혈청과 0.1 ㎎/㎖ 하이알루론산 (Felixida Biotech Co., Ltd로부터 구입; 평균 분자량 범위 600,000 달톤 내지 800,000 달톤);
(3) 0.6%RC 군 (하이알루론산: HMG-CoA 환원효소 억제제 = 99.4:0.6): 10% 소태아혈청, 0.1 ㎎/㎖ 하이알루론산 및 0.6 중량% (하이알루론산과 로수바스타틴의 총중량을 기준으로) 로수바스타틴을 함유하는 DMEM 배지;
(4) 1.5%RC 군 (하이알루론산: HMG-CoA 환원효소 억제제 = 98.5:1.5): 10% 소태아혈청, 0.1 ㎎/㎖ 하이알루론산 및 1.5 중량% (하이알루론산과 로수바스타틴의 총중량을 기준으로) 로수바스타틴을 함유하는 DMEM 배지;
(5) 2%RC 군 (하이알루론산: HMG-CoA 환원효소 억제제 = 98:2): 10% 소태아혈청, 0.1 ㎎/㎖ 하이알루론산 및 2 중량% (하이알루론산과 로수바스타틴의 총중량을 기준으로) 로수바스타틴을 함유하는 DMEM 배지.
추가로, 각 군에서 배양된 배지의 상등액을 다음 실험을 위하여 각각 수집한다.
(2-2) 관절염-관련 인자의 발현에 대한 검출
샌드위치 결합 단백질 검정 키트 또는 샌드위치 ELISA 키트 (eBioscience company로부터 구입)를 사용하여 안내책자에 따라서, (2-1)로부터 수집한 상등액 중 2개의 퇴행성 관절염-관련 인자의 농도를 ELISA 판독기 (Sunrise Remote, TECAN)로 측정하고, 이에 따라, 발현 수준을 관찰할 수 있으며, 이에 의해 세포의 염증 상황을 측정할 수 있다. 2개의 사이토카인(cytokines)은 종양괴사 인자-α (TNF-α; 표준 샘플(standard sample): 88-7340; eBioscience로부터 구입)와 기질금속단백질분해효소-3(matrix metalloproteinase-3,MMP-3)(MMP-3; 표준 샘플: DY513; R&D systems으로부터 구입)이다. 각 군에서 샘플의 검출은 2회 반복한다. 최종적으로, 상기 수득한 데이터를 2개-샘플 t-테스트하고, 각 군에서 관절염-관련 인자의 발현을 대조군의 결과를 기준으로 하여 계산한다. 결과가 표 8 내지 9 및 도 1 내지 2에 제시된다.
TNF-α의 상대적 발현(배(Fold)) 표준편차
대조군 1.000 0.000
하이알루론산군 0.959 0.061
0.6%RC 군 0.867 0.118
1.5%RC 군 0.874 0.101
2%RC 군 0.945 0.048
MMP-3의 상대적 발현(배(Fold)) 표준편차
대조군 1.000 0.000
하이알루론산군 0.967 0.073
0.6%RC 군 0.850 0.117
1.5%RC 군 0.857 0.118
2%RC 군 0.950 0.100
(2-3) 실험 결과
표 8 및 도 1에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여, 각 군에서 세포의 TNF-α 발현은 모두 유의적으로 감소하였는데, 여기서 하이알루론산군은 4.1%까지 감소하였고; 0.6%RC 군은 13.3%까지 감소하였으며; 1.5%RC 군은 12.6%까지 감소하였고; 2%RC 군은 5.5%까지 감소하였다. 한편, 하이알루론산군 또는 2%RC 군과 비교할 때, 0.6%RC 군 및 1.5%RC 군에서 TNF-α 발현이 또한 유의적으로 감소하였다.
표 9 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 대조군과 비교하여, 각 군에서 세포의 MMP-3 발현은 유의적으로 감소하였는데, 여기서 하이알루론산군은 3.3%까지 감소하였고; 0.6%RC 군은 15%까지 감소하였으며; 1.5%RC 군은 14.3%까지 감소하였고; 2%RC 군은 5%까지 감소하였다. 한편, 하이알루론산군 또는 2%RC 군과 비교할 때, 0.6%RC 군 및 1.5%RC 군에서 MMP-3 발현이 또한 유의적으로 감소하였다.
위의 결과는 골관절염 환자로부터의 관절세포는 다량의 염증 매개인자, TNF-α 및 MMP-3을 분비함을 보여준다 (대조군에서 나타낸 바와 같이). 이는 염증 상황이 심각함을 나타낸다. 하이알루론산만을 사용한 치료도 전술한 염증을 감소시킬 수 있다. 그러나, HMG-CoA 환원효소 억제제와 하이알루론산을 조합하면 하이알루론산의 소염 효과를 더 향상시킬 수 있다. 추가로, 하이알루론산과 2 중량% 이상의 HMG-CoA 환원효소 억제제 (하이알루론산과 HMG-CoA 환원효소 억제제의 총중량을 기준으로)의 조합과 비교하여, 하이알루론산과 극히 상대적으로 적은 양의 HMG-CoA 환원효소 억제제의 조합 (예를 들면, 하이알루론산과 HMG-CoA 환원효소 억제제의 총중량을 기준으로, HMG-CoA 환원효소 억제제가 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재한다)은 염증을 억제하는데 있어서 더 좋은 효과를 제공할 수 있다. 이러한 실험 결과는 본 발명에서 규정되는 특허청구되는 수치 범위의 양의 하이알루론산과 HMG-CoA 환원효소 억제제가 역치에 대한 의미(meaning for threshold)를 가짐을 증명한다. 본 발명은 분명한 효과를 제공할 수 있다.

Claims (10)

  1. 염증억제에 사용하기 위한 키트(kit)로,
    (1) 수용공간이 있는 콘테이너이며 광으로부터 내용물을 보호할 수 있는 제1 부분; 및
    (2) 다음 성분: (a) 하이알루론산 및 (b) 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-콘엔자임 A (HMG-CoA) 환원효소 억제제를 포함하는 균질한 용액인 제2 부분을 포함하며,
    여기서 상기 제2 부분은 상기 수용공간에 있으며 상기 제1 부분과 접촉하고 있고,
    상기 제2 부분에 성분 (a)와 성분 (b)의 총중량을 기준으로, 성분 (a)가 98.5 중량% 내지 99.5 중량% 범위의 양으로 존재하고 성분 (b)가 0.5 중량% 내지 1.5 중량% 범위의 양으로 존재하는 키트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 콘테이너가 병, 캔, 또는 백인 키트.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제2 부분이 제약상 허용되는 담체를 성분 (c)로서 추가로 포함하는 키트.
  4. 제3항에 있어서, 상기 제2 부분이 피하주사, 정맥주사, 또는 관절내 주사의 형태로 존재하는 키트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 (a)의 평균 분자량 범위가 300,000 달톤 내지 6,000,000 달톤인 키트.
  6. 제5항에 있어서, 상기 성분 (a)의 평균 분자량 범위가 2,000,000 달톤 내지 6,000,000 달톤인 키트.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분 (b)가 아토르바스타틴(Atorvastatin), 세리바스타틴(Cerivastatin), 플루바스타틴(Fluvastatin), 로바스타틴(Lovastatin), 메바스타틴(Mevastatin), 피타바스타틴(Pitavastatin), 프라바스타틴(Pravastatin), 심바스타틴(Simvastatin), 및 로수바스타틴(Rosuvastatin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 키트.


  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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JP2012097066A (ja) * 2010-10-29 2012-05-24 China Medical Univ 炎症を抑制するための薬剤組成物及び方法

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