KR101441539B1 - Adhesive compositions having improved hygroscopicity and preparation methods thereof - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 고분자 분말의 분무건조 분말을 함유하는 흡습성이 개선된 접착제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
The present invention relates to an improved hygroscopic adhesive composition containing a spray-dried powder of a polymer powder and a process for producing the same.
생체 접착제(bioadhesive)는 수술시 조직을 봉합하거나 출혈 방지제 등으로 사용되는 것으로, 생체 접착제는 피부에 접촉하므로 생체 적합성이 요구되며, 생체 내에서 독성과 위해성이 없어야 하고, 생분해성이야 하며, 생체의 치유를 방해하지 않아야 한다.Bioadhesive is used to seal tissues during surgery or to be used as a bleeding agent. Biodegradable adhesives are required to have biocompatibility due to contact with skin, have no toxicity and risk in vivo, are biodegradable, Healing should not be interrupted.
현재 실용화되고 있는 의료용 접착 소재로는 시아노아크릴레이트계, 피브린 글루계, 젤라틴 글루계, 폴리우레탄계 등이 있으며, 미국의 Closure Medical사는 Dermabond라는 옥틸시아노아크릴레이트의 의료용 조직접착제를 상품화하여 1997년 8월 유럽공동체의 판매승인을 얻은 데 이어 1998년 미국 FDA로부터 승인을 받은바 있다.Closure Medical, Inc. of the United States has commercialized a medical tissue adhesive of octyl cyanoacrylate called Dermabond, which is commercially available in 1997, It was approved by the US FDA in 1998 after it was approved for sale by the European Community in August.
또한, 한국공개특허 제10-2009-0083484호에는 동결건조 후 기계적으로 분쇄하여 제조된 알데히드화 덱스트란 분말과 ε-폴리-L-리신 분말을 포함하는 의료용 2반응제형 접착제(상품명: LYDEX, 라이덱스)가 개시되어 있다. 상기 2반응제형 접착제는 분말상의 의료용 접착제라는 점에 특징이 있다. 그러나, 분말상의 물질은 공기 중에 노출 시 흡습의 문제가 있다. 흡습성의 정도는 원료에 따라 차이가 있지만, 심한 경우에는 분말이 액상화 될 때까지 물을 흡수한다. 이러한 흡습이 발생하면, 유동 특성의 변화, 응집의 발생 및 이형성의 저하라는 문제가 발생하고, 취급이 곤란해질 뿐만 아니라, 화학적 안정성이 저하되어 원료나 제품의 조성이 변동될 수 있다. 또한, 함유 활성 고분자의 화학적 안정성의 저하나 결정형태의 변화에 의한 특성의 변화 등의 문제가 발생할 수 있다.
Korean Patent Laid-Open No. 10-2009-0083484 discloses a two-reactive adhesive for medical use (trade name: LYDEX, manufactured by LYDEX) containing an aldehyde dextran powder and an? -Poly-L-lysine powder prepared by mechanically pulverizing after lyophilization Dex). The two-reactive formulation adhesive is characterized by being a powdered medical adhesive. However, the powdery material has a problem of moisture absorption upon exposure to air. Although the degree of hygroscopicity varies depending on the raw material, in the severe case, the water is absorbed until the powder is liquefied. If such moisture absorption occurs, problems such as a change in flow characteristics, occurrence of coagulation, and deterioration in releasability are caused, which makes handling difficult and lowers the chemical stability, and the composition of raw materials and products may be changed. Further, there may arise problems such as a decrease in the chemical stability of the contained active polymer or a change in properties due to a change in crystal form.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
Numerous papers and patent documents are referenced and cited throughout this specification. The disclosures of the cited papers and patent documents are incorporated herein by reference in their entirety to better understand the state of the art to which the present invention pertains and the content of the present invention.
본 발명자들은 분말상의 의료용 접착제(라이덱스)가 갖는, 외부 환경에 노출시 발생하는 정전기적 엉김 현상과 습기로 인한 뭉침 현상이 개선된 새로운 의료용 접착제를 개발하기 위하여 연구 노력하였다. 그 결과, 분말상의 고분자 물질을 분무건조 시키는 경우 흡습성이 현저히 개선됨을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.The present inventors have made efforts to develop a new medical adhesive having improved electrostatic entanglement and moisture accumulation caused by exposure to an external environment of a medical adhesive (Lydex) in powder form. As a result, the present inventors have completed the present invention by confirming that the hygroscopicity is remarkably improved when the powdery polymer material is spray dried.
따라서, 본 발명의 목적은 흡습성이 개선된 의료용 접착제 조성물을 제공하는 데 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a medical adhesive composition with improved hygroscopicity.
본 발명의 다른 목적은 상기 접착제 조성물의 제조방법을 제공하는 데 있다.Another object of the present invention is to provide a method for producing the adhesive composition.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 접착제 조성물의 흡습성을 개선(감소)시키는 방법을 제공하는 데 있다.
It is still another object of the present invention to provide a method for improving (reducing) hygroscopicity of the adhesive composition.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
Other objects and advantages of the present invention will become more apparent from the following detailed description of the invention, claims and drawings.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 알데히드화 덱스트란 분말 또는 이의 분무건조 분말인 제1분말, 및 폴리-L-리신 분말의 분무건조 분말인 제2분말의 혼합분말을 포함하고, 50-65%의 습도와 20-27℃의 온도에서 측정한 상기 제1분말과 제2분말의 혼합분말 30 mg의 10분 후 중량 값을 하기 수학식 1에 대입하여 계산한 흡습성 값이 0.50-0.75인 것을 특징으로 하는, 흡습성이 개선된 의료용 접착제 조성물을 제공한다.According to one aspect of the present invention, the present invention provides a method for producing a dehydrated dextran powder, which comprises a mixed powder of an aldehyde dextran powder or a first powder which is a spray dried powder thereof and a second powder which is a spray dried powder of a poly-L- The hygroscopicity value calculated by substituting the weight value of 30 mg of the mixed powder of the first powder and the second powder at a temperature of 20-27 캜 and a humidity of 65% after 10 minutes into the following
[수학식 1][Equation 1]
흡습성 = (혼합분말의 10분 후 중량 값 - 30 mg)/30 mg X 100
Hygroscopicity = (weight value after 10 minutes of mixed powder - 30 mg) / 30 mg X 100
본 발명자들은 분말상의 의료용 접착제(라이덱스)가 갖는, 외부 환경에 노출시 발생하는 정전기적 엉김 현상과 습기로 인한 뭉침 현상이 개선된 새로운 의료용 접착제를 개발하기 위하여 연구 노력하였다. 그 결과, 분말상의 고분자 물질을 분무건조 시키는 경우 흡습성이 현저히 개선됨을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.The present inventors have made efforts to develop a new medical adhesive having improved electrostatic entanglement and moisture accumulation caused by exposure to an external environment of a medical adhesive (Lydex) in powder form. As a result, the present inventors have completed the present invention by confirming that the hygroscopicity is remarkably improved when the powdery polymer material is spray dried.
본 발명의 접착제 조성물은 활성성분으로서 알데히드화 덱스트란 분말 또는 이의 분무건조 분말의 제1분말을 포함한다.The adhesive composition of the present invention comprises a first powder of aldehyde dextran powder or a spray-dried powder thereof as an active ingredient.
본 명세서에서 사용된 용어, "분무건조 분말"은 분말상의 고분자 물질(예컨대, 폴리-L-리신)을 분무건조기로 분무건조하여 수득한 분말을 의미한다. 이에 따라, 본 명세서에서는 이미 분말 형태인 고분자 물질을 분무건조하여 수득한 미분의 분체를 "고분자 물질 분말의 분무건조 분말"로 표현하였다.As used herein, the term "spray dried powder" refers to a powder obtained by spray drying a polymeric material in powder form (e.g., poly-L-lysine) with a spray dryer. Accordingly, in the present specification, the powder of the fine powder obtained by spray drying the polymer substance already in powder form is expressed as "spray dried powder of the polymer substance powder ".
본 명세서에서 사용된 용어, "알데히드화 덱스트란"은 산화되어 알데히드기가 도입된 덱스트란을 의미한다. 상기 알데히드기의 도입은 예를 들면, 과요오드산 산화법에 의해 실시할 수 있다.As used herein, the term "aldehyde dextran" means dextran in which an aldehyde group is introduced by oxidation. The introduction of the aldehyde group can be carried out, for example, by periodic acid oxidation.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 알데히드화 덱스트란은 덱스트란을 과요오드산 또는 과요오드산염으로 산화하여 무수 글루코스 유닛(당 잔기) 당 0.1 내지 1.0개의 알데히드기를 도입한 것이다. 하나의 특정예에 따르면, 도입되는 알데히드기는 무수 글루코스 유닛 당 0.2 내지 0.9개이고, 다른 일특정예에서는 무수 글루코스 유닛 당 0.2 내지 0.6개이며, 또 다른 일특정예에서는 무수 글루코스 유닛 당 0.2 내지 0.4개이다.According to one embodiment of the present invention, the aldehyde dextran is obtained by oxidizing dextran with periodic acid or periodate and introducing 0.1 to 1.0 aldehyde groups per anhydroglucose unit (sugar residue). According to one particular example, the amount of aldehyde introduced is from 0.2 to 0.9 per anhydroglucose unit, from 0.2 to 0.6 per anhydroglucose unit in another specific example, and from 0.2 to 0.4 per anhydroglucose unit in another specific example.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 알데히드화 덱스트란을 수득하는데 사용하는 덱스트란의 중량 평균 분자량은 2,000 내지 20만이다. 덱스트란의 중량 평균 분자량을 조절함으로써 접착제 조성물의 자가분해 시간과 겔화 상태 유지시간을적절히 조절할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the weight average molecular weight of dextran used to obtain the aldehyde dextran is 2,000 to 200,000. By controlling the weight average molecular weight of dextran, it is possible to appropriately adjust the self-decomposition time and the gelling state holding time of the adhesive composition.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 알데히드화 덱스트란 분말의 분무건조 분말은 평균 입경이 0.5-2.0 ㎛이다. 하나의 특정예에 따르면, 상기 분무건조 분말의 평균 입경은 0.5-1.5 ㎛이고, 다른 일특정예에서는 0.5-1.3 ㎛이다.According to an embodiment of the present invention, the spray dried powder of the aldehyde dextran powder has an average particle diameter of 0.5-2.0 mu m. According to one particular example, the average particle size of the spray dried powder is 0.5-1.5 [mu] m and in another specific example 0.5-1.3 [mu] m.
본 발명의 일구현예에 따르면, 분무건조되기 전의 상기 알데히드화 덱스트란 분말은 알데히드화 덱스트란-함유 용액을 동결건조한 후 기계적으로 분쇄하여 수득한 분말이다.According to one embodiment of the present invention, the aldehyde dextran powder before spray drying is a powder obtained by freeze-drying an aldehyde dextran-containing solution and then mechanically grinding.
본 발명의 접착제 조성물은 활성성분으로서 제1분말과 함께, 폴리-L-리신 분말의 분무건조 분말인 제2분말을 포함한다.The adhesive composition of the present invention comprises a second powder which is a spray-dried powder of a poly-L-lysine powder together with the first powder as an active ingredient.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 폴리-L-리신의 중량 평균 분자량은 1,000 내지 2만이다. 폴리-L-리신의 중량 평균 분자량을 조절함으로써 접착제 조성물의 자가분해 시간을 용도에 따라 적절히 조절할 수 있다. 하나의 특정예에 따르면, 상기 폴리-L-리신의 중량 평균 분자량은 1,000 내지 1만이고, 다른 일특정예에서는 1,500 내지 8,000이다. 상기 폴리-L-리신의 분자량 분포 및 평균 분자량은 SDS-PAGE, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)의 이온회합 크로마토그래피 및 겔침투 크로마토그래피 등의 방법을 사용하여 측정할 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the poly-L-lysine has a weight average molecular weight of 1,000 to 20,000. By adjusting the weight average molecular weight of the poly-L-lysine, the self-decomposition time of the adhesive composition can be appropriately adjusted depending on the application. According to one particular example, the weight average molecular weight of the poly-L-lysine is from 1,000 to 10,000 and in another specific example from 1,500 to 8,000. The molecular weight distribution and the average molecular weight of the poly-L-lysine can be measured by SDS-PAGE, ion-assisted chromatography of high performance liquid chromatography (HPLC), and gel permeation chromatography.
본 발명의 일구현예에 따르면, 분무건조되기 전의 상기 폴리-L-리신 분말은 폴리-L-리신-함유 용액을 동결건조한 후 기계적으로 분쇄하여 수득한 분말이다.According to one embodiment of the present invention, the poly-L-lysine powder before spray drying is a powder obtained by freeze-drying the poly-L-lysine-containing solution and then mechanically grinding.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 폴리-L-리신은 미생물(예컨대, 스트렙토마이세스 아불러스) 또는 효소를 사용하여 생산된 ε-폴리-L-리신이다. 하나의 특정예에 따르면, 상기 ε-폴리-L-리신의 분자량은 1,000 내지 2만이고, 다른 일특정예에서는 1,000 내지 6,000이다.According to one embodiment of the present invention, the poly-L-lysine is epsilon-poly-L-lysine produced using a microorganism (e.g., streptomyces adjuvirus ) or an enzyme. According to one particular example, the molecular weight of the? -Poly-L-lysine is from 1,000 to 20,000, and in another specific example from 1,000 to 6,000.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 폴리-L-리신 분말의 분무건조 분말은 평균 입경이 0.5-2.0 ㎛이다. 하나의 특정예에 따르면, 상기 분무건조 분말의 평균 입경은 0.5-1.5 ㎛이고, 다른 일특정예에서는 0.5-1.3 ㎛이다.According to one embodiment of the present invention, the spray-dried powder of the poly-L-lysine powder has an average particle diameter of 0.5-2.0 mu m. According to one particular example, the average particle size of the spray dried powder is 0.5-1.5 [mu] m and in another specific example 0.5-1.3 [mu] m.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 폴리-L-리신 분말 또는 알데히드화 덱스트란 분말의 분무건조 분말은 고분자성 코팅제, 활택제 또는 항산화제로 표면이 코팅된 것이다. 이와 같이 폴리-L-리신 또는 알데히드화 덱스트란 분무건조 분말의 표면을 코팅함으로써 이의 흡습성을 보다 개선시킬 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the spray dried powder of the poly-L-lysine powder or the aldehyde dextran powder is coated with a polymeric coating agent, a lubricant or an antioxidant. The hygroscopicity of the poly-L-lysine or aldehydated dextran spray-dried powder can be further improved by coating the surface thereof.
본 발명에서 이용 가능한 고분자 코팅제에는, 메타크릴산 공중합체, 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리에틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 폴리이소부틸메타크릴레이트, 폴리헥실메타크릴레이트, 몰리이소데실메틸크릴레이트, 폴리라우릴메타크릴레이트, 폴리페닐메타크릴레이트, 폴리케틸아크릴레이트, 폴리이소프로필아크릴레이트, 폴리이소부틸아크릴레이트, 폴리옥타데실아크릴레이트, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리덱스트로오스, 폴리(아크릴산), 카보머, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스아세테이트석시네이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 하이드록시프로필셀룰로오스, 키토산(올리고당, 저분자, 중분자 및 고분자량 포함), 히알루론산, 아가(agar), 카라게난, 잔탄, 하이록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 조합 등이 있다.Examples of the polymer coating agent usable in the present invention include a methacrylic acid copolymer, carboxymethylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate, cellulose propionate, cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate phthalate, cellulose triacetate, Examples of the polyfunctional acrylate include methacrylate, polyethyl methacrylate, polybutyl methacrylate, polyisobutyl methacrylate, polyhexyl methacrylate, molyisodecyl methyl acrylate, polylauryl methacrylate, polyphenyl methacrylate, poly (Meth) acrylate, poly (meth) acrylate, polyoxyethylene (meth) acrylate, polyoxyethylene (meth) acrylate, hydroxypropyl Hydroxypropylcellulose phthalate, hydroxypropylcellulose, chitosan (including oligosaccharides, low molecular weight, high molecular weight and high molecular weight), hyaluronic acid, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, Agar, carrageenan, xanthan, hydroxypropyl methylcellulose, polyethylene glycol, and combinations thereof.
하나의 특정예에 따르면, 상기 고분자 코팅제는 메타크릴산 공중합체이다. 본 발명에서는 메타크릴산 공중합체로서 유드라짓(예컨대, 분말형의 유드라짓 E)을 사용할 수 있다. 상기 유드라짓 E는 부틸 메타크릴레이트/디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸 메타크릴레이트 공중합체이다(Poly(butyl methacylate-co- (2-dimethylaminoethyl)methacrylate-co-methyl methacrylate)).According to one particular example, the polymeric coating agent is a methacrylic acid copolymer. In the present invention, Eudragit (for example, powdered Eudragit E) may be used as the methacrylic acid copolymer. The Eudragit E is a butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate / methyl methacrylate copolymer (Poly (butyl methacrylate-co- (2-dimethylaminoethyl) methacrylate-co-methyl methacrylate).
본 발명에서 이용 가능한 활택제에는, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아린산 아연, 스테아린산, 경화된 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크 및 이들의 조합 등이 있다.Examples of the lubricant usable in the present invention include magnesium stearate, calcium stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, sodium laurylsulfate, sodium stearyl fumarate, zinc stearate, stearic acid, cured vegetable oil, polyethylene glycol, Sodium benzoate, talc, and combinations thereof.
본 발명에서 이용 가능한 항산화제에는, 부틸하이드록시아니솔(BHA), 부틸히드록시톨루엔(BHT), 토코페롤, 아스코르빈산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 아황산나트륨, 베타-카로틴 및 이들의 조합 등이 있다.Examples of antioxidants that can be used in the present invention include butylhydroxyanisole (BHA), butylhydroxytoluene (BHT), tocopherol, ascorbic acid, citric acid, fumaric acid, malic acid, sodium sulfite, beta- have.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 분무건조 분말들은 현미경 하에서 구형의 형상이다. 즉, 분무건조 되기 전의 분말들은 불규칙한 모양(구체와 거리가 먼 램덤한 형상)을 가지고 있으나, 본 발명의 분무건조 분말들은 대체적으로 구형의 모양을 가지고 있다.According to one embodiment of the present invention, the spray dried powders of the present invention have a spherical shape under a microscope. That is, although the powder before spray drying has an irregular shape (a random shape far from the spherical shape), the spray dried powder of the present invention generally has a spherical shape.
본 발명은 접착제 조성물은 분말을 포함하나, 흡습성이 현저히 개선된 특성을 갖는다. 하기 도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명의 접착제 조성물은 LYDEX에 비하여 약 20% 정도 흡습성이 개선되었다. 본 발명에 따르면, 흡습성은 상기 수학식 1에 따라 계산할 수 있으며, 본 발명의 접착제 조성물(제1분말과 제2분말의 혼합분말 30 mg)의 10분 후 흡습성 값은 0.50-0.75이다.The present invention is characterized in that the adhesive composition contains powder but has a remarkably improved hygroscopicity. As shown in FIG. 2, the adhesive composition of the present invention has improved hygroscopicity by about 20% as compared with LYDEX. According to the present invention, the hygroscopicity can be calculated according to the above formula (1), and the hygroscopicity value after 10 minutes of the adhesive composition of the present invention (30 mg of the mixed powder of the first and second powders) is 0.50-0.75.
여기서, 흡습성 측정조건의 습도는 50-65%이고, 일특정예에서는 55-63%이며, 다른 특정예에서는 57-63%이고, 또 다른 특정예에서는 58-62%이다. 또한, 흡습성 측정조건의 온도는 20-27℃이고, 일특정예에서는 21-25℃이며, 다른 특정예에서는 21-24℃이고, 또 다른 특정예에서는 22-24℃이다.Here, the humidity of the hygroscopicity measurement condition is 50-65%, in one specific example 55-63%, in another specific example 57-63%, and in another specific example 58-62%. The temperature of the hygroscopicity measurement conditions is 20-27 占 폚, 21-25 占 폚 in one specific example, 21-24 占 폚 in another specific example, and 22-24 占 폚 in another specific example.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 흡습성 값은 0.53-0.75이다.According to one embodiment of the present invention, the hygroscopicity value is 0.53-0.75.
본 발명에 따르면, 생체 조직의 접착, 충전, 유착 방지, 창상 피복 및 지혈 등을 위하여, 본 발명의 제1분말과 제2분말은 동시에 혹은 순차적으로 피착체(생체 내외의 피부면)에 도포되고 겔화되어 상기한 바와 같은 목적을 달성할 수 있다. 이때, 상기 제1 및 제2분말의 겔화를 위하여 식염수 혹은 증류수를 분사할 수 있다.According to the present invention, the first powder and the second powder of the present invention are simultaneously or sequentially applied to an adherend (skin surface inside and outside the living body) for adhesion, filling, adhesion prevention, wound coating and hemostasis of a living tissue And thus the above-mentioned object can be achieved. At this time, saline or distilled water may be sprayed for gelling the first and second powders.
본 발명에 따르면, 제1분말의 알데히드기와 제2분말의 아미노기의 비율을 조절함으로써 생성겔의 분해 시간과 겔화에 걸리는 시간을 조절할 수 있다. According to the present invention, by controlling the ratio of the aldehyde group of the first powder and the amino group of the second powder, the decomposition time of the produced gel and the time taken for gelation can be controlled.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 접착제 조성물은 2-6:1의 중량비로 제1분말과 제2분말을 포함한다. 다른 일구현예에 따르면, 제1분말과 제2분말을 혼합한 상태에서의 알데히드기:아미노기의 몰비는 0.1 내지 5이다. 하나의 특정예에서는 상기 몰비는 0.2 내지 4이고, 다른 일특정예에서는 0.9 내지 3.5이며, 또 다른 일특정예에서는 1 내지 3.5이다.According to one embodiment of the present invention, the adhesive composition of the present invention comprises a first powder and a second powder in a weight ratio of 2-6: 1. According to another embodiment, the molar ratio of the aldehyde group to the amino group in the mixed state of the first powder and the second powder is 0.1 to 5. In one specific example, the molar ratio is 0.2 to 4, in another specific example 0.9 to 3.5, and in another specific example 1 to 3.5.
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 접착제 조성물은 제1분말과 제2분말의 혼합물을 포함하며, 상기 제1분말과 제2분말은 동일한 용기에 담겨지거나, 또는 별도의 용기에 담겨진다.According to one embodiment of the present invention, the adhesive composition of the present invention comprises a mixture of a first powder and a second powder, wherein the first powder and the second powder are contained in the same container or in a separate container .
본 발명의 일구현예에 따르면, 본 발명의 접착제 조성물은 pH 조절제를 포함하며, 이에 따라 제1분말과 제2분말의 혼합분말은 pH 범위가 5-8이다. 상기 pH 조절제로는 아세트산, 시트르산, 숙신산, 글루타르산, 말산, 푸마르산 및 말레산과 같은 카본산 또는 그 무수물 등을 들 수 있다. 또한, 상기 pH 조절제는 제2분말에 첨가될 수 있다.
According to one embodiment of the present invention, the adhesive composition of the present invention comprises a pH adjusting agent, whereby the mixed powder of the first powder and the second powder has a pH range of 5-8. Examples of the pH regulator include carbonic acid such as acetic acid, citric acid, succinic acid, glutaric acid, malic acid, fumaric acid and maleic acid, and anhydrides thereof. In addition, the pH adjusting agent may be added to the second powder.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 다음의 단계를 포함하는 흡습성이 개선된 의료용 접착제 조성물의 제조방법을 제공한다:According to another aspect of the present invention, the present invention provides a method of preparing a hygroscopically improved medical adhesive composition comprising the steps of:
(a) 폴리-L-리신 분말; 또는 고분자 코팅제 분말, 활택제 분말 및 항산화제 분말로 구성된 군으로부터 선택된 코팅 분말과 폴리-L-리신 분말의 혼합물을 함유하는 용액을 분무건조하여 폴리-L-리신 분말의 분무건조 분말; 또는 상기 코팅 분말이 표면 코팅된 폴리-L-리신 분말의 분무건조 분말을 수득하는 단계; 및 (b) 상기 폴리-L-리신 분말의 분무건조 분말 및 코팅 분말이 표면 코팅된 폴리-L-리신 분말의 분무건조 분말로 구성된 군으로부터 선택된 분무건조 분말을 알데히드화 덱스트란 분말 또는 이의 분무건조 분말과 혼합하여 혼합분말을 제조하는 단계.(a) poly-L-lysine powder; Or a spray-dried powder of poly-L-lysine powder by spray drying a solution containing a mixture of a coating powder selected from the group consisting of a polymer coating agent powder, a lubricant powder and an antioxidant powder and poly-L-lysine powder; Or spray-dried powder of the poly-L-lysine powder with the coating powder surface-coated; And (b) a spray-dried powder selected from the group consisting of spray-dried powder of the poly-L-lysine powder and spray-dried powder of a poly-L-lysine powder surface-coated with the coating powder is sprayed onto the aldehyde dextran powder or spray- Powder to prepare a mixed powder.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 폴리-L-리신 분말 및 알데히드화 덱스트란 분말을 모두 함유하는 용액을 분무건조하는 단계; 및 (b) 단계 (a)에서 분무건조된 폴리-L-리신 분말의 분무건조 분말과 알데히드화 덱스트란 분말의 분무건조 분말의 혼합분말을 수확하는 단계를 포함하는, 흡습성이 개선된 의료용 접착제 조성물의 제조방법을 제공한다.According to another aspect of the present invention, there is provided a process for producing a polylactic acid, comprising: (a) spray drying a solution containing both poly-L-lysine powder and aldehyde dextran powder; And (b) harvesting a mixed powder of spray-dried powder of spray-dried poly-L-lysine powder and spray dried powder of aldehyde dextran powder in step (a). Of the present invention.
상기 제조방법에 의하여 제조되는 의료용 접착제 조성물의 예는 다음과 같다:Examples of medical adhesive compositions prepared by the above process are as follows:
(i) 제1분말로서 알데히드화 덱스트란 분말 및 제2분말로서 폴리-L-리신 분말의 분무건조 분말을 포함하는 접착제 조성물,(i) an adhesive composition comprising an aldehyde dextran powder as a first powder and a spray dried powder of a poly-L-lysine powder as a second powder,
(ii) 제1분말로서 알데히드화 덱스트란 분말 및 제2분말로서 코팅 분말이 표면 코팅된 폴리-L-리신 분말의 분무건조 분말을 포함하는 접착제 조성물,(ii) an adhesive composition comprising spray dried powder of a poly-L-lysine powder having aldehyde dextran powder as a first powder and a coating powder as a second powder,
(iii) 제1분말로서 알데히드화 덱스트란 분말의 분무건조 분말 및 제2분말로서 폴리-L-리신 분말의 분무건조 분말을 포함하는 접착제 조성물,(iii) an adhesive composition comprising a spray-dried powder of an aldehyde dextran powder as a first powder and a spray-dried powder of a poly-L-lysine powder as a second powder,
(iv) 제1분말로서 알데히드화 덱스트란 분말의 분무건조 분말 및 제2분말로서 코팅 분말이 표면 코팅된 폴리-L-리신 분말의 분무건조 분말을 포함하는 접착제 조성물, 또는(iv) an adhesive composition comprising a spray-dried powder of an aldehyde dextran powder as a first powder and a spray-dried powder of a poly-L-lysine powder having a surface-coated coating powder as a second powder, or
(v) 상기 조성물들의 조합.(v) combinations of the above compositions.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 분무건조의 조건은 내부온도 75-110℃, 외부온도 30-70℃, 압출구 온도 85-135℃, 및 기체흐름속도 105-145 ℓ/분이다. 하나의 특정예에 따르면, 상기 분무건조 조건에는 분무양 20-50%가 더 포함된다.According to one embodiment of the present invention, the spray drying conditions are an internal temperature of 75-110 DEG C, an external temperature of 30-70 DEG C, an extrusion port temperature of 85-135 DEG C, and a gas flow rate of 105-145 L / min. According to one particular example, the spray drying conditions further include a spray amount of 20-50%.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 각 분말을 함유하는 용액은 0.1-3% (W/V)의 농도를 갖는다.According to one embodiment of the present invention, the solution containing each powder has a concentration of 0.1-3% (W / V).
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 폴리-L-리신 분말과 코팅 분말을 함유하는 용액은 폴리-L-리신 분말과 코팅 분말을 1:0.01-1.3 중량비로 혼합하여 제조된다.
According to one embodiment of the present invention, the solution containing the poly-L-lysine powder and the coating powder is prepared by mixing the poly-L-lysine powder and the coating powder at a weight ratio of 1: 0.01-1.3.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:The features and advantages of the present invention are summarized as follows:
(i) 본 발명은 흡습성이 개선된 의료용 접착제 조성물 및 이의 제조방법을 제공한다.(i) The present invention provides a medical adhesive composition with improved hygroscopicity and a method for producing the same.
(ii) 본 발명의 접착제 조성물은 분무건조법으로 제조된 분무건조 분말을 함유하며, 이에 의하여 외부환경에 의해 발생되는 정전기적 엉김 현상과 습기로 인한 뭉침 현상을 효과적으로 방지할 수 있다.(ii) The adhesive composition of the present invention contains a spray-dried powder prepared by the spray-drying method, thereby effectively preventing electrostatic entanglement caused by the external environment and aggregation due to moisture.
(iii) 본 발명의 접착제 조성물은 생체 조직의 접착, 충전, 유착 방지, 창상 피복 및 지혈 등의 다양한 의료 용도로 활용될 수 있다.
(iii) The adhesive composition of the present invention can be used for various medical applications such as adhesion, filling, adhesion prevention, wound coating and hemostasis of a living tissue.
도 1은 기존의 점착성 고분자 분말과 제조예 1 내지 3에서 제조한 분무건조 분말의 현미경 사진이다.
도 2는 기존물질과 본 발명의 제 1 제제 및 제 2 제제의 흡습성을 보여주는 그래프이다.
도 3은 기존물질과 본 발명의 제 2 제제의 점착력을 보여주는 그래프이다.
도 4는 기존물질과 본 발명의 제 2 제제의 재점착력을 보여주는 그래프이다.
도 5는 기존물질과 본 발명의 제 1 제제 및 제 2 제제의 피부에 대한 접착력을 보여주는 사진이다.
도 6은 기존물질의 생체 내에서의 분해를 보여주는 사진이다.
도 7은 본 발명의 제 2 제제의 생체 내에서의 분해를 보여주는 사진이다.1 is a photomicrograph of a conventional adhesive polymer powder and the spray-dried powder prepared in Production Examples 1 to 3. FIG.
2 is a graph showing the hygroscopicity of the existing substance and the first and second preparations of the present invention.
3 is a graph showing the adhesion of the existing material and the second agent of the present invention.
4 is a graph showing the re-adhesion of the existing material and the second preparation of the present invention.
FIG. 5 is a photograph showing the adhesion of the existing substance and the first and second agents of the present invention to the skin.
Fig. 6 is a photograph showing decomposition of existing substances in vivo. Fig.
7 is a photograph showing decomposition in vivo of the second preparation of the present invention.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. It is to be understood by those skilled in the art that these embodiments are only for describing the present invention in more detail and that the scope of the present invention is not limited by these embodiments in accordance with the gist of the present invention .
실시예Example
제조예 1. 분무건조를 이용한 알데히드화 덱스트란 분무건조 분말의 제조PREPARATION EXAMPLE 1 Preparation of Aldehyde Dextran Spray Drying Powder Using Spray Drying
알데히드화 덱스트란 분말(제조사: BMG)을 3차 증류수에 1%(W/V)가 되게 녹이고, 분무건조기(Nano spray dryer B-90, Buchi)로 분무건조 분말 제제를 제조하였다. 이때, 분무건조 조건은 다음과 같았다: 내부온도(inlet temp) 100℃, 외부온도(outlet temp) 40-55℃, 압출구 온도(Head temp) 90-110℃, 기체흐름속도(gas flow) 135-140ℓ/분, 분무양 50%.
A spray-dried powder preparation was prepared by dissolving aldehyde dextran powder (manufacturer: BMG) in tertiary distilled water to 1% (W / V) and using a spray dryer (Nano spray dryer B-90, Buchi). The spray drying conditions were as follows: inlet temp 100 ° C, outlet temp 40-55 ° C, head temp 90-110 ° C, gas flow 135 -140 l / min, spray amount 50%.
제조예 2. 분무건조를 이용한 폴리-L-리신 분무건조 분말의 제조Production Example 2. Preparation of poly-L-lysine spray dried powder using spray drying
ε-폴리-L-리신 분말(제조사: BMG)을 3차 증류수에 1%(W/V)가 되게 녹이고, 분무건조기(Nano spray dryer B-90, Buchi)로 분말 제제를 제조하였다. 분무건조 조건은 제조예 1과 동일하게 하였다.
A powder formulation was prepared by dissolving ε-poly-L-lysine powder (manufacturer: BMG) to 1% (w / v) in the third distilled water and using a Nano spray dryer B-90, Buchi. The spray drying conditions were the same as in Production Example 1.
제조예 3. 분무건조를 이용한 고분자-코팅 폴리-L-리신 분무건조 분말의 제조Preparation Example 3. Preparation of polymer-coated poly-L-lysine spray dried powder using spray drying
ε-폴리-L-리신 분말 : Eudragitⓡ E PO(제조사: EVONIK)를 1:0.05 중량비로 혼합하였다. 상기 혼합물을 50% 에탄올에 녹이고, 분무건조기로 건조시켜 Eudragitⓡ E PO-코팅 ε-폴리-L-리신 분무건조 분말 제제를 제조하였다. 분무건조 조건은 제조예 1과 동일하게 하였다.
a: (EVONIK manufacturer) 1:: ε- poly -L- lysine powder ⓡ Eudragit E PO were mixed at a weight ratio of 0.05. Dissolve the mixture in 50% ethanol, and dried with a spray dryer ⓡ Eudragit E PO- coating was prepared ε- poly -L- lysine spray-dried powder formulations. The spray drying conditions were the same as in Production Example 1.
제조예 4. 분무건조를 이용한 활택제-코팅 폴리-L-리신 분무건조 분말의 제조Production Example 4. Preparation of a lubricant-coated poly-L-lysine spray dried powder using spray drying
ε-폴리-L-리신 분말 : 스테아린산 마그네슘을 1:0.03 중량비로 혼합하였다. 상기 혼합물을 50% 에탄올에 녹이고, 분무건조기로 건조시켜 스테아린산 마그네슘-코팅 ε-폴리-L-리신 분무건조 분말 제제를 제조하였다. 분무건조 조건은 제조예 1과 동일하게 하였다.
poly-L-lysine powder: magnesium stearate were mixed at a weight ratio of 1: 0.03. The mixture was dissolved in 50% ethanol and dried with a spray dryer to prepare a magnesium stearate-coated? -Poly-L-lysine spray dried powder preparation. The spray drying conditions were the same as in Production Example 1.
제조예 5. 분무건조를 이용한 항산화제-코팅 폴리-L-리신 분무건조 분말의 제조Production Example 5. Preparation of antioxidant-coated poly-L-lysine spray dried powder using spray drying
ε-폴리-L-리신 분말 : BHA(Butylated Hydroxy Anisole)을 1:0.03 중량비로 혼합하였다. 상기 혼합물을 50% 에탄올에 녹이고, 분무건조기로 건조시켜 BHA-코팅 ε-폴리-L-리신 분무건조 분말 제제를 제조하였다. 분무건조 조건은 제조예 1과 동일하게 하였다.
poly-L-lysine powder: BHA (Butylated Hydroxy Anisole) was mixed at a weight ratio of 1: 0.03. The mixture was dissolved in 50% ethanol and dried with a spray dryer to prepare a BHA-coated ε-poly-L-lysine spray dried powder preparation. The spray drying conditions were the same as in Production Example 1.
실시예 1. 분무건조법으로 제조된 분무건조 분말 제제의 입자 형태 관찰Example 1. Particle morphology observation of spray dried powder preparation prepared by spray drying
상기 제조예 1-3에서 제조된 분무건조 분말을 금 이온으로 코팅한 다음, 주사전자 현미경(SirionTM/SUPER DRY II)으로 10,000배 배율에서 관찰하여 결과를 도 1에 나타내었다.The spray dried powder prepared in Preparation Example 1-3 was coated with gold ions and observed with a scanning electron microscope (Sirion TM / SUPER DRY II) at a magnification of 10,000 times. The results are shown in FIG.
도 1에 나타난 바와 같이, 분무처리 되지 않은 알데히드화 덱스트란 분말과 ε-폴리-L-리신 분말은 불규칙한 형태를 이루고 있었으나, 본 발명의 분무건조법으로 제조된 알데히드화 덱스트란 분무건조 분말과 ε-폴리-L-리신 분무건조 분말은 구형의 규칙적인 형태를 가지고 있었다. 알데히드화 덱스트란 분무건조 분말과 ε-폴리-L-리신 분무건조 분말의 크기는 2 ㎛ 미만이었으며, 평균 입경은 1 ㎛ 이었다.
As shown in FIG. 1, the aldehyde dextran powder and the? -Poly-L-lysine powder which were not sprayed had an irregular shape, but the aldehyde dextran spray dried powder prepared by the spray drying method of the present invention and the? The poly-L-lysine spray dried powder had a spherical regular shape. The sizes of the aldehyde dextran spray dried powder and the ε-poly-L-lysine spray dried powder were less than 2 μm and the average particle diameter was 1 μm.
실시예 2. 분무건조법으로 제조된 분무건조 분말 제제의 흡습성 분석Example 2. Hygroscopicity analysis of spray-dried powder formulations prepared by spray drying
분말상의 알데히드화 덱스트란과 상기 제조예 2에서 분무건조법으로 제조한 ε-폴리-L-리신 분무건조 분말을 4:1(w/w)로 혼합하여 제 1 제제를 제조하였다. 분말상의 알데히드화 덱스트란과 상기 제조예 3에서 분무건조법으로 제조한 Eudragitⓡ E PO-코팅 ε-폴리-L-리신 분무건조 분말을 4:1(w/w)로 혼합하여 제 2 제제를 제조하였다. 상기 제 1 제제와 제 2 제제 각각을 30 mg씩 취하여 습도가 유지되어 있는(약 60%, 23℃) 저울(AT200, METTER)에서 10분간 30초 단위로 무게를 측정하여 각 제제의 흡습율을 측정하였다. 이때, 흡습율은 하기 수학식에 따라 계산하였으며, 계산결과는 도 2에 나타내었다.Aldehyde dextran in powder form was mixed with 4: 1 (w / w) ε-poly-L-lysine spray dried powder prepared by spray drying in Preparation Example 2 to prepare a first preparation. Powdered aldehyde dextran was mixed with 4: 1 (w / w) Eudragit ⓡ E PO-coated ε-poly-L-lysine spray dried powder prepared by spray drying in Preparation Example 3 to prepare a second preparation Respectively. 30 mg of each of the first and second preparations was weighed and weighed in a 30-second unit (AT200, METTER) with humidity maintained (about 60%, 23 ° C) for 10 minutes to determine the moisture absorption rate of each formulation Respectively. At this time, the moisture absorption rate was calculated according to the following equation, and the calculation result is shown in FIG.
[수학식][Mathematical Expression]
흡습율 = (W2 - W1)/W1 X 100Moisture absorption rate = (W 2 - W 1 ) / W 1 X 100
W1: 흡습 전 무게, W2: 흡습 후 무게.
W 1 : Weight before moisture absorption, W 2 : Weight after moisture absorption.
도 2에 나타난 바와 같이, 제 1 제제 및 제2 제제는 기존 물질(LYDEX, BMG; 알데히드화 덱스트란과 ε-폴리-L-리신 분말을 4:1(w/w)로 혼합)에 비해 각각 15% 및 18% 정도 흡습성이 감소(개선)하였다.
As shown in FIG. 2, the first agent and the second agent were compared with the conventional materials (LYDEX, BMG, aldehyde dextran and? -Poly-L-lysine powder mixed at 4: 1 (w / 15% and 18%, respectively.
실시예 3. 분무건조법으로 제조된 분무건조 분말 제제의 점착력 분석Example 3. Adhesion analysis of spray-dried powder formulations prepared by spray drying
분말상의 알데히드화 덱스트란과 제조예 3에서 분무건조법으로 제조한 Eudragitⓡ E PO-코팅 ε-폴리-L-리신 분무건조 분말을 혼합한 다음 120 mg을 취하였다(제 2 제제). 기존 제품(LYDEX, BMG)과 제 2 제제를 24-웰 플레이트에 넣고 3차 증류수를 700 ㎕ 넣어 겔화시킴과 동시에 점착력 측정기(Topac200, 연진코퍼레이션)를 이용하여 점착력을 측정하였다. 결과는 도 3에 나타내었다.A mixture of powder of aldehyde Chemistry dextran as in Preparation Example 3 A Eudragit E ⓡ PO- coating ε- poly -L- lysine spray-dried powder produced by spray drying, and then was taken in a 120 mg (second agent). The existing product (LYDEX, BMG) and the second preparation were placed in a 24-well plate and 700 μl of tertiary distilled water was added to the gel, which was then measured using an adhesion tester (Topac200, JINJIN CORPORATION). The results are shown in FIG.
도 3에 나타난 바와 같이, 상기 제 2 제제는 기존 물질과 동등한 점착력을 나타내었다.
As shown in FIG. 3, the second agent exhibited an adhesive force equivalent to that of the existing material.
실시예 4. 분무건조법으로 제조된 분무건조 분말 제제의 표면 재점착력 분석Example 4. Surface re-adhesion analysis of spray-dried powder formulations prepared by spray drying
분말상의 알데히드화 덱스트란말과 제조예 3에서 분무건조법으로 제조한 Eudragitⓡ E PO-코팅 ε-폴리-L-리신 분무건조 분말을 혼합한 다음 100 mg을 취하였다(제 2 제제). 기존 제품(LYDEX, BMG)과 제 2 제제를 24-웰 플레이트에 넣고 3차 증류수를 겔화가 완료 될 때까지(700-1000 ㎕) 첨가하였다. 겔화가 완료된 후 점착력 측정기를 이용하여 각 분말 제제 표면의 재점착력을 측정하여 도 4에 나타내었다.A mixture of powder of aldehyde Chemistry dextran end of the preparation example 3 ⓡ a Eudragit E-coated PO- ε- poly -L- lysine spray-dried powder produced by spray drying were then taken from the 100 mg (second agent). The existing product (LYDEX, BMG) and the second preparation were placed in a 24-well plate and the third distilled water was added (700-1000 μl) until the gelation was completed. After the gelation was completed, the re-adhesion of the surface of each powder preparation was measured using an adhesion tester and is shown in FIG.
도 4에 나타난 바와 같이, 본 발명의 분무건조법으로 제조된 Eudragitⓡ E PO 코팅 ε-폴리-L-리신 분말 제제와 알데히드화 덱스트란 분말의 혼합 제제는 기존물질에 비하여 표면 재점착력이 낮았다.4, the mixed formulation of the Eudragit E PO coated ⓡ ε- poly -L- lysine powder preparation and screen aldehyde dextran powder prepared by spray drying method of the present invention is low in surface adhesion material than the conventional materials.
이러한 결과는 2차 유착 및 감염위험에 있어 본 발명의 제제가 기존물질에 비하여 유리함을 보여준다.
These results show that the preparation of the present invention is more advantageous than the existing materials in the risk of secondary adhesion and infection.
실시예 5. 분무건조법으로 제조된 분무건조 분말 제제의 점착력 평가Example 5. Evaluation of cohesion of spray dried powder preparation prepared by spray drying
탈지한 SD 래트(Orient)의 등쪽 피부(1X1 cm)를 준비하고, 시판제품(LYDEX, BMG)과 제 2 제제를 각각 등쪽 피부 표면에 30 mg씩 도포하였다. 도포 후 생리식염수 100 ㎕를 첨가하여 겔화시켰다. 이후, 10 ㎖ 생리식염수가 들어있는 바이알에 넣은 후 교반 배양기에서(37℃, 100 rpm) 시간 별로 제제가 부착되어 있는지 확인하였다. 결과는 도 5에 나타내었다.The back skin (1 x 1 cm) of the defatted SD rats (Orient) was prepared, and 30 mg of the commercial product (LYDEX, BMG) and the second preparation were applied to the dorsal skin surface, respectively. After the application, 100 占 퐇 of physiological saline was added to gel. Thereafter, it was placed in a vial containing 10 ml of physiological saline, and it was confirmed whether the preparation was adhered by time in a stirring incubator (37 ° C, 100 rpm). The results are shown in Fig.
도 5에 나타난 바와 같이, 본 발명의 제 2 제제는 점착력에 있어 시판제품과 차이가 없었다.
As shown in Fig. 5, the second formulation of the present invention was not different from the commercially available product in adhesive strength.
실시예 6. 분무건조법으로 제조된 분무건조 분말 제제의 생체 내 분해 속도 평가Example 6. Assessment of in vivo degradation rate of spray dried powder formulations prepared by spray drying
기존 물질(LYDEX, BMG)과 본 발명 물질의 분해 속도를 평가하기 위하여 SD 래트를 사용하여 이하의 실험을 실시하였다. 체중 1kg 당 0.6 ㎖ 졸레틸, 0.4 ㎖ 럼푼을 복강에 주사하여 마취 처치를 실시하였다. 개복 후 위를 노출 시킨 후 대만곡 부위를 절개 하여 위의 점막 부위가 나타나게 하였다. 위의 점막 부위에 소량의 생리식염수를 주사한 후 절개하여 궤양 출혈을 유발하였다. 출혈 부위에 기존 물질과 제 2 제제를 50 mg씩 도포하였다. 소량의 생리식염수를 도포하여 완벽히 겔화시킨 후 노출 부위를 봉합하였다. 처치 후 6시간 및 12시간 뒤 개복하여 분말 제제의 분해 정도를 확인하였다. 결과는 도 6(기존물질) 및 7(제 2 제제)에 나타내었다.In order to evaluate the decomposition rate of the existing substances (LYDEX, BMG) and the substance of the present invention, the following experiments were carried out using SD rats. Anesthesia was performed by injecting 0.6 ml of Zoletil and 0.4 ml of rumball per 1 kg of body weight into the abdominal cavity. After opening the stomach, the stomach area was opened and the stomach area of the stomach was exposed. A small amount of saline solution was injected into the mucosa of the stomach and incision was made to induce ulcer bleeding. 50 mg of the existing substance and the second agent were applied to the bleeding site. A small amount of physiological saline was applied to complete gelling, and the exposed area was sealed. After 6 hours and 12 hours after treatment, the cells were lyophilized to confirm the degree of degradation of the powder preparation. The results are shown in Fig. 6 (existing substance) and 7 (second preparation).
도 6과 7에 나타난 바와 같이, 본 발명의 분무건조법으로 제조된 제 2 제제는 생체 내에서의 분해 속도에 있어 기존 물질과 차이가 없었다.
As shown in FIGS. 6 and 7, the second formulation prepared by the spray drying method of the present invention was not different from the existing materials in the rate of degradation in vivo.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.While the present invention has been particularly shown and described with reference to exemplary embodiments thereof, it is evident that many alternatives, modifications, and variations will be apparent to those skilled in the art. Accordingly, the actual scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.
Claims (10)
50-65%의 습도와 20-27℃의 온도에서 측정한 상기 제1분말과 제2분말의 혼합분말 30 mg의 10분 후 중량 값을 하기 수학식 1에 대입하여 계산한 흡습성 값이 0.50-0.75인 것을 특징으로 하는, 흡습성이 감소된 의료용 접착제 조성물.
[수학식 1]
흡습성 = (혼합분말의 10분 후 중량 값 - 30 mg)/30 mg X 100
A first powder as an aldehyde dextran powder, and a second powder as an atomized dry powder of a poly-L-lysine powder having an average particle diameter of 0.5-2.0 m,
The hygroscopicity value calculated by substituting the weight value after 10 minutes of 30 mg of the mixed powder of the first powder and the second powder at a temperature of 50-65% and a temperature of 20-27 캜 into the following formula (1) Lt; RTI ID = 0.0 > 0.75. ≪ / RTI >
[Equation 1]
Hygroscopicity = (weight value after 10 minutes of mixed powder - 30 mg) / 30 mg X 100
The composition of claim 1, wherein the aldehyde dextran is oxidized to dextran with periodic acid or periodate, and 0.1 to 1.0 aldehyde groups per anhydroglucose unit are introduced.
2. The composition of claim 1, wherein the poly-L-lysine is epsilon-poly-L-lysine.
The composition of claim 1, wherein the spray dried powder of the poly-L-lysine powder is surface-coated with a polymeric coating, a lubricant or an antioxidant.
The composition of claim 1, wherein the weight ratio of the first powder to the second powder is 2-6: 1.
The composition of claim 1, wherein the spray dried powder of the poly-L-lysine powder is spherical under a microscope.
(a) 폴리-L-리신 분말을 함유하는 용액을 분무건조하여 평균 입경이 0.5-2.0 ㎛인, 폴리-L-리신 분말의 분무건조 분말을 수득하거나; 또는 고분자 코팅제 분말, 활택제 분말 및 항산화제 분말로 구성된 군으로부터 선택된 코팅 분말과 폴리-L-리신 분말의 혼합물을 함유하는 용액을 분무건조하여 상기 코팅 분말이 표면 코팅된 평균 입경이 0.5-2.0 ㎛인, 폴리-L-리신 분말의 분무건조 분말을 수득하는 단계; 및
(b) 상기 폴리-L-리신 분말의 분무건조 분말 및 코팅 분말이 표면 코팅된 폴리-L-리신 분말의 분무건조 분말로 구성된 군으로부터 선택된 분무건조 분말을 알데히드화 덱스트란 분말과 혼합하여 혼합분말을 제조하는 단계.
A method of making a hygroscopic reduced medical adhesive composition comprising the steps of:
(a) spray-drying a solution containing poly-L-lysine powder to obtain a spray-dried powder of poly-L-lysine powder having an average particle diameter of 0.5-2.0 m; Or a solution containing a mixture of a coating powder selected from the group consisting of a polymer coating agent powder, a lubricant powder and an antioxidant powder and a poly-L-lysine powder is spray-dried to form a coating powder having an average particle size of 0.5-2.0 μm To obtain a spray-dried powder of poly-L-lysine powder; And
(b) a spray-dried powder selected from the group consisting of the spray-dried powder of the poly-L-lysine powder and the spray-dried powder of the poly-L-lysine powder surface-coated with the coating powder is mixed with the aldehyde dextran powder, ≪ / RTI >
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TAKAGI, K. 외 9명, INT. J. MED. SCI., VOL.10, pp.467-474(2013.3.5.) * |
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