KR100467764B1 - Method for preparing chitosan-acetylsalicyclic acid(aspirin) salt compound and the chitosan-aspirin salt compound thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 수용성 키토산-아세틸살리실산(아스피린) 염 화합물 제조방법 및 이로부터 제조된 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물에 관한 것으로,The present invention relates to a method for preparing a water-soluble chitosan-acetylsalicylic acid (aspirin) salt compound and a water-soluble chitosan-acetylsalicylate salt compound prepared therefrom,
온도 20-50℃의 물에 아세틸살리실산을 용해시킨 0.1-10중량%의 아세틸살리실산 수용액에, 분자량이 1,000 g/mol 내지 2,000,000 g/mol 사이이고 탈아세틸화도가 50% 내지 99% 사이인 키토산을 1-10중량%로 첨가하고 용해시켜 키토산 수용액을 형성하는 단계; 및Chitosan having a molecular weight between 1,000 g / mol and 2,000,000 g / mol and a deacetylation degree between 50% and 99% in 0.1-10% by weight aqueous solution of acetylsalicylic acid in which acetylsalicylic acid was dissolved in water at a temperature of 20-50 ° C. Adding and dissolving at 1-10% by weight to form an aqueous chitosan solution; And
상기 키토산 수용액을 0-60℃의 온도에서 12시간-100일동안 숙성시켜 키토산-아세틸살리실산 염 화합물을 형성하는 단계; 를Aging the chitosan aqueous solution at a temperature of 0-60 ° C. for 12 hours-100 days to form a chitosan-acetylsalicylate compound; To
포함하는 수용성 키토산-아세틸살리실산(아스피린) 염 화합물의 제조방법이 제공된다.A method for producing a water-soluble chitosan-acetylsalicylic acid (aspirin) salt compound is provided.
또한, 분자량 1,000-2,000,000 g/mol 및 탈아세틸화도 50-99%를 갖는 키토산과 아세틸살리실산의 혼합물을 0-60℃의 온도에서 12시간-100일동안 숙성시켜 생성된, 키토산대 아세틸살리실산의 함량비가 10:90-70:30중량비의 조성을 갖는 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물이 제공된다.In addition, the content of chitosan to acetylsalicylic acid produced by a mixture of chitosan and acetylsalicylic acid having a molecular weight of 1,000-2,000,000 g / mol and a degree of deacetylation of 50-99% for 12 hours-100 days at a temperature of 0-60 ℃ A water-soluble chitosan-acetylsalicylate compound having a ratio of 10: 90-70: 30 weight ratio is provided.
본 발명의 키토산-아세틸살리실산 염 화합물은 균일한 양의 아스피린을 방출시키는 것이 가능하여 안정성이 매우 우수하며, 그리고 키토산의 세포접합능력, 단백질 흡착능력, 피막형성능력, 항균작용 및 소취작용과 아스피린의 해열 및 소염작용을 가져 무좀, 습진, 알레지, 염증, 아토피성 피부염 등의 각종 피부질환과 화상, 창상, 찰과상 등의 피부상처를 보호 또는 치료 목적에 효과적으로 사용될 수 있다.The chitosan-acetylsalicylate compound of the present invention is capable of releasing a uniform amount of aspirin, which is very stable, and has the ability to bond to chitosan, protein adsorption, film formation, antibacterial and deodorant activity, and It has antipyretic and anti-inflammatory effects and can be effectively used for the protection or treatment of various skin diseases such as athlete's foot, eczema, allergy, inflammation, atopic dermatitis and skin wounds such as burns, wounds and abrasions.
Description
본 발명은 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물 제조방법 및 이로부터 제조된 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 키토산과 아세틸살리실산을 반응시켜 키토산과 아세틸살리신산이 분자단위로 균일하게 이온 결합된 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물 제조방법 및 이로부터 제조된 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물에 관한 것이다.The present invention relates to a method for preparing a water-soluble chitosan-acetylsalicylate compound and a water-soluble chitosan-acetylsalicylate compound prepared therefrom. More specifically, the chitosan and acetylsalicylic acid are reacted uniformly in molecular units by reacting chitosan and acetylsalicylic acid. A method for preparing a combined water soluble chitosan-acetylsalicylate compound and a water soluble chitosan-acetylsalicylate compound prepared therefrom are provided.
키토산은 자연계로부터 풍부하게 얻어질 수 있으며, 상품으로 널리 공급될 수 있는 물질이다. 키토산은 자연계에 존재하는 아미노폴리사카라이드의 일종으로 게, 새우의 껍질과 오징어 뼈, 곰팡이, 버섯류 및 세균 등의 미생물의 세포벽에 함유되어 있는 키틴을 탈아세틸화하여 얻어지는 천연물질로 독성이 없고 생분해가 가능하여 생체친화성을 가지며, 세포의 결합 및 생체조직배양, 항균성, 지혈작용, 생체적합성 등의 생체학적 특징콜레스테롤 저하작용, 장내대사작용, 면역증강에 의한 항암작용, 간기능 개선 및 혈당저하작용, 중금속 해독작용 등의 생리작용을 하는 것으로 알려져 있다. 키토산은 하기 화학식 1로 나타내어진다.Chitosan is a substance that can be obtained abundantly from nature and can be widely supplied as a commodity. Chitosan is a kind of aminopolysaccharide that exists in nature. It is a natural substance obtained by deacetylating chitin contained in the cell walls of microorganisms such as crab, shrimp shell, squid bone, mold, mushrooms and bacteria. Bioavailability and biocompatibility, biologic characteristics such as cell binding and tissue culture, antimicrobial activity, hemostatic action, biocompatibility, cholesterol lowering action, intestinal metabolism, anticancer action by immune enhancement, liver function improvement and hypoglycemia It is known to have physiological effects such as detoxification and heavy metal detoxification. Chitosan is represented by the following formula (1).
키틴은 갑각류와 곤충의 갑피, 곰팡이 효모 버섯과 같은 진균류의 세포벽에 함유되어 있으며 탄산칼륨을 중심으로 회분, 단백질, 지질, 색소 등과 함께 조직을 구성하고 있다.Chitin is contained in the cell walls of fungi such as crustaceans, insect uppers, and fungal yeast mushrooms, and consists of ash, proteins, lipids, and pigments, mainly potassium carbonate.
미국특허 US 3,533,940호에 의하면 키틴으로부터 키토산을 제조할 수 있으며, 키토산은 초산 등과 같은 유기산수용액에 용해되어 섬유 및 필름 등을 성형할수 있는 용액으로 만들어질 수 있다. 또한 미국특허 US 4,699,135호에서는 키틴을 염화리튬을 함유한 디메틸아세트아마이드 등 극성 유기용매에 용해시켜서 키틴섬유를 제조하고 있으며 초산수용액에 용해시킨 키토산용액으로부터 얻은 키토산 단섬유도 제공하고 있다. 또한 미국특허 US 4,996,307호에서는 동일 시스템에서 단시간내 고수율이 가능한 아실화도 35~65%의 고분자량의 수용성 아실화된 키토산 제조방법을 제시하고 있으며, 미국특허 US 5,900,479호에서는 키토산을 유기산 수용액에 용해시킨 키토산용액을 사용하여 불용성인 키틴성분의 필름 및 섬유를 제조하는 방법을 제시하고 있다. 또한 미국특허 제4,286,087호에서는 지방족 알콜에 인산을 용해시킨 용액에 키틴을 첨가시키고 균일한 분산이 이루어질 때까지 가열하며 교반시켜 가수분해시킨 후 키틴을 분류시켜 건조 후 분쇄하여 얻어지는 것을 특징으로 하는 키틴 파우더의 제조법을 개시하고 있다.According to US Pat. No. 3,533,940, chitosan can be prepared from chitin, and chitosan can be dissolved in an organic acid solution such as acetic acid to form a solution capable of forming fibers and films. In addition, US Pat. No. 4,699,135 discloses chitin fibers by dissolving chitin in polar organic solvents such as dimethylacetamide containing lithium chloride, and also provides chitosan short fibers obtained from chitosan solutions dissolved in acetic acid aqueous solution. In addition, US Pat. No. 4,996,307 proposes a method for producing a high molecular weight, water-soluble acylated chitosan having a high degree of acylation of 35 to 65% in a short time in the same system. US Pat. No. 5,900,479 dissolves chitosan in an aqueous solution of organic acid. A method for producing an insoluble chitin component film and fiber using the prepared chitosan solution is provided. In addition, in US Patent No. 4,286,087, chitin powder is obtained by adding chitin to a solution in which phosphoric acid is dissolved in an aliphatic alcohol, heating and stirring until homogeneous dispersion, followed by hydrolysis, classifying chitin, drying and pulverizing. The preparation method of is disclosed.
상기한 바와 같이 키틴 또는 키토산을 원료물질로 사용하여 필름 및 섬유의 형태로 제조하는 기술은 많이 공개되어 있으며, 또한 이를 이용한 임상의학용, 생체학적, 위생학적 특성을 갖는 제품을 생산하는 방법과 기능성에 관한 활발한 연구가 진행 중이며 또한 이와 관련된 여러 기술들이 공개되고 있다.As described above, a technique for producing a film and a fiber using chitin or chitosan as a raw material has been widely disclosed, and a method and functionality for producing a product having clinical, biomedical and hygienic properties using the same are also disclosed. Active research is underway and several related technologies are open to the public.
레이 등(J. Macromol. Sci-Rev in Macromol. Chem. & Phys., Vol. 140, No. 1, 69, 2000)은 키틴과 키토산 및 이들의 화합물을 이용한 상처치유재, 인공피부, 약전성재료, 혈액응집제, 인공신장막, 생분해성 수술용 봉합사 및 항균성 재료로의 적용 가능성과 우수한 기능성을 보고하였다. 또한 마리에판 등(IEEE Engineering in Medicine & Biology Magazine, Vol. 18, No. 6, 22, 1999)은 상처치유의 목적으로 키토산 박막이 도포된 침대보를 적용하는 경우 흉터를 예방하고 상처치유를 촉진한다는 연구결과를 보여주었다.Ray et al. ( J. Macromol. Sci-Rev in Macromol. Chem. & Phys ., Vol. 140, No. 1, 69, 2000) describe wound healing, artificial skin, pharmacologic action using chitin and chitosan and their compounds. The applicability and excellent functionality of materials, blood coagulants, artificial renal membranes, biodegradable surgical sutures and antimicrobial materials were reported. In addition, Mariepan et al. ( IEEE Engineering in Medicine & Biology Magazine , Vol. 18, No. 6, 22, 1999) also prevent scars and promote wound healing when applying bedspreads coated with thin chitosan for the purpose of wound healing. Research results.
리스베스일름 등(Pharamaceutical Research, Vol. 15, No. 9, 1998)은 제약산업에 있어서 키토산은 독성이 없고 인체 친화적인 고유의 물성을 가져 알약의 제조에 있어서 약제의 바인더, 습윤제, 겔, 필름, 유화제, 코팅제, 마이크로캡슐, 생접착제, 약전제, 백신유도체, 유전자유도체로의 적용이 가능하며 폭넓은 키토산의 적용을 위한 연구와 개발이 활발하게 진행되고 있다고 보고하였다.Lisbeth-Ilmar et al. (Pharamaceutical Research, Vol. 15, No. 9, 1998) found that chitosan has no inherent toxicity and human-friendly properties in the pharmaceutical industry in the manufacture of tablets, binders, wetting agents, gels, films, etc. It can be applied to emulsifiers, coatings, microcapsules, bioadhesives, pharmacologic agents, vaccine derivatives, and gene derivatives.
왕켱록 등(Journal of Biomedical Materials Research, Vol. 53, No. 1, 8, 2000)은 키틴과 키토산아세테이트로 이루어진 상처피복재를 제조하여 2도 화상의 상처에 적용하여 키토산의 우수한 수분투과도에서 기인된 상처분비물의 축적이 해결되었으며 키토산의 항균작용으로 인하여 상처부위의 세균에 의한 2차 감염도 방지할 수 있다는 연구결과를 보여주었다.Wang Journalock et al. ( Journal of Biomedical Materials Research , Vol. 53, No. 1, 8, 2000), prepared a wound coating composed of chitin and chitosan acetate, and applied it to wounds of second degree burns, resulting from the excellent moisture permeability of chitosan. Accumulation of wound secretions has been resolved and the antimicrobial action of chitosan has shown that secondary infections caused by bacteria in the wound area can be prevented.
미국특허 US 5,836,970호에서는 알긴산염과 키토산을 적정비율로 혼합하여 분말이나 필름 또는 겔 형태로 상처피복제로 적용하는 기술을 제시하였고 이를 적용 시 상처치유 촉진의 효과가 있다고 주장하였다. 또한, 미국특허 US 3,632,754호, US 3,914,413호는 키틴이 창상 치유를 촉진시킨다고 하였고, 키틴은 라이소짐에 의해 분해되는 성질이 있어 생리적으로 용해될 수 있음을 제시하였다. 유럽특허 EP0,089,152호, 일본특허 JP86,141,373호 등은 키토산을 케라틴 또는 콜라겐과 누적시킨 필름으로 창상보호제를 만드는 방법을 제시하였다.U.S. Patent No. 5,836,970 proposes a technique for mixing alginate and chitosan in a proper ratio and applying it as a wound coating in the form of a powder, film or gel and insisted that the application of wound healing is effective. In addition, US Pat. No. 3,632,754, US Pat. No. 3,914,413 suggests that chitin promotes wound healing, and suggests that chitin may be physiologically soluble because it is decomposed by lysozyme. European Patent EP0,089,152, Japanese Patent JP86,141,373 and the like have proposed a method of making a wound protector from a film in which chitosan is accumulated with keratin or collagen.
상기한 바와 같이 키틴과 키토산을 인체병리학적인 용도로 적용하려는 기술들은 이미 보고된 것이 많다. 또한 세계적으로 독일의 Chito-Bios사, Acona사에서 생산되는 건강보조식품 Evalson R, 이탈리아의 Wella사는 키토산을 가수분해시켜 인체모발을 보호하는 용도로 사용하고 있으며, 일본 도쿄의 NihonKayaku사에서 생산되는 다이어트식품, 일본 기푸의 Ichimarn Farukosu사에서 생산되는 피부보호제인 CM-chitin, 일본 교토의 Yunichika사에서 생산되는 키틴부직포, 생분해성 수술사로 사용되는 키틴섬유, 일본 도쿄의 Katakura- chikkarin사에서 생산되는 인공피부의 용도로 사용되는 키토산-콜라겐 누적재료 등 이미 공업화된 키틴 및 키토산을 이용한 다양한 상품이 이미 개발되어 있다. 보다 진보된 형태를 갖는 기술로서는 켄지오쿠요마 등(MacromolecularVol. 30, 5849, 1997)에 의하면 수화 키토산 분자들이 결정화과정에서 2차원적인 입체구조를 형성할 수 있다는 이론적 근거를 제시하고 있으며, 소냐살몬 등(Journal of Polymer Sci. Part B: Polymer Physics,Vol. 33, 1007, 1995)은 키토산을 이용하여 1차원 적인 피브라이드를 제조하는 것만이 가능하다는 것을 보고하고 있다.As described above, techniques for applying chitin and chitosan for human pathology have been reported. In addition, the world's health supplement Evalson R produced by Chito-Bios, Acona, Germany, and Wella, Italy, are used to protect human hair by hydrolyzing chitosan, and diets produced by NihonKayaku, Tokyo, Japan. Food, CM-chitin, a skin protector produced by Ichimarn Farukosu, Gifu, Japan, chitin non-woven fabric produced by Yunichika, Kyoto, Japan, chitin fiber used as a biodegradable surgeon, artificial skin produced by Katakura- chikkarin, Tokyo, Japan Various products using chitin and chitosan which have been industrialized, such as chitosan-collagen accumulating materials, are already developed. As a more advanced form of technology, Kenjiokuyoma et al. ( Macromolecular Vol. 30, 5849, 1997) provide the theoretical basis that hydrated chitosan molecules can form two-dimensional conformation during crystallization. ( Journal of Polymer Sci. Part B: Polymer Physics, Vol. 33, 1007, 1995) reports that it is only possible to produce one-dimensional fibrides using chitosan.
한편, 아세틸살리실산은 아스피린으로 잘 알려져 있으며, 살리실산을 아세트산 무수물에 의해서 살리실화한 것으로, 물에는 잘 녹지 않으나, 알코올, 에테르, 클로로포름 등 유기용매(有機溶媒)에는 잘 녹는다. 아세틸살리실산은 해열, 진통, 소염(消炎)작용이 있으며, 진통제나 류머티즘성 질환의 치료제로서 유효하나, 복용량이 지나치면 위(胃)에 장애를 일으킨다. 이 화합물의 칼슘염은 물에 잘 녹으므로 가용성 아세틸살리실산이라 하며, 의약품으로 널리 사용된다. 아세틸살리실산은 1853년에 처음 합성되어 1899년에 의약품으로 이용되기 시작한 아주 오래된 의약품이지만 아직도 세계적으로 가장 많이 팔리는 진통·해열제 중의 하나이다. 아세틸살리실산은 분자내에서 카르복실기와 에스테르기를 포함하는 구조를 갖는 유기화합물이다(화학식 2).On the other hand, acetylsalicylic acid is well known as aspirin, and salicylic acid is salicylated by acetic anhydride, and is insoluble in water, but soluble in organic solvents such as alcohol, ether and chloroform. Acetylsalicylic acid has antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory effects, and is effective as an analgesic or rheumatoid disease treatment agent, but excessive doses cause stomach disorders. The calcium salt of this compound is well soluble in water, so it is called soluble acetylsalicylic acid and is widely used as a medicine. Acetylsalicylic acid is a very old drug that was first synthesized in 1853 and started to be used as a medicine in 1899, but is still one of the world's best-selling analgesics and antipyretics. Acetylsalicylic acid is an organic compound having a structure containing a carboxyl group and an ester group in a molecule (Formula 2).
일반적으로 아세틸살리실산은 아스피린으로 잘 알려져 있으며, 아스피린 한 알에는 유효성분인 아세틸살리실산이 300mg 들어 있으며, 강력 아스피린에는 500mg이 들어 있다. 아스피린은 우리가 아픔을 느끼거나 열이 나거나 염증이 커지면 나타나는 프로스태글라딘(prostaglandin) 계열의 호르몬을 합성하는 효소 프로스태글래딘 합성효소(prostaglandin synthase)를 방해하는 작용을 한다. 아스피린은 효과가 놀라운 약이지만, 혈액 응고시간을 증가시키고 위에서 위출혈을 유발 할 수 있다. 또한 수두나 유행성 감기에 걸려 있는 청소년에게 투여하는 경우에는 레이예스(Reyes) 신드럼이라는 치명적인 부작용이 나타날 수 있다.In general, acetylsalicylic acid is well known as aspirin, one aspirin contains 300mg of acetylsalicylic acid as an active ingredient, 500mg is contained in a strong aspirin. Aspirin works by interfering with the prostaglandin synthase, an enzyme that synthesizes the prostaglandin family of hormones that appear when we are sick, feverish, or inflamed. Aspirin is an amazing drug, but it can increase blood clotting time and cause gastric bleeding in the stomach. In addition, when administered to adolescents with chickenpox or an influenza, the fatal side effect of the Rays syndrome can occur.
미국특허 US6,177,413호, US6,248,731호에서는 수산화칼륨(KOH)과의 반응에 의해 안정화된 아스피린의 구조와 제조방법을 제시하고 있고, 미국특허 US4,228,162호에서는 디메틸 이소소르비드(dimethyl isosorbide)를 함유하는 아스피린의 안정된 구조 및 제조방법을 제시하고 있다. 한국 특허출원 제 10-1973-001758호에서는 항염증 작용을 유지시키며 위 장애, 출혈 및 궤양을 억제하는데 유용한 아스피린 및 차 공침물의 제조방법을 제시하고 있고, 한국 특허출원 제10-1974-002177호에서는 다가 알콜의 기들 중 하나 이상을 살리실산을 용해시켜 다가 알콜과 아스피린 사이에 전위 에스테르화가 발생되지 않는 안정한 아스피린용액의 제조 방법을 제시하고 있다.US Pat. No. 6,177,413, US Pat. No. 6,248,731 discloses the structure and preparation of aspirin stabilized by reaction with potassium hydroxide (KOH). US Pat. No. 4,228,162 discloses dimethyl isosorbide. It suggests a stable structure and preparation method of aspirin containing. Korean Patent Application No. 10-1973-001758 discloses a method for preparing aspirin and tea co-precipitate which is useful for maintaining anti-inflammatory action and suppressing gastric disorders, bleeding, and ulcers, and Korean Patent Application No. 10-1974-002177 A method for preparing a stable aspirin solution in which at least one of the groups of the polyhydric alcohol dissolves salicylic acid and thus no potential esterification occurs between the polyhydric alcohol and aspirin.
한편, 인체의 피부는 외부 환경으로부터 생체를 보호하는 보호막 역할을 하고 있으므로 손상을 입게 되면 내부 기관이 위험한 상황에 노출되게 된다. 피부의 기능은 복잡하여 인공적으로 제조된 피부의 대체물은 피부가 가지는 모든 기능을 수행할 수는 없지만 상처를 보호할 수 있다. 수술에 의해 피부결손부를 자가 피부이식할 수 없을 정도의 심각한 화상을 입은 환자의 경우 자가 피부이식이 가능할 때까지 일시적인 피부보호를 목적으로 한 인공피부가 필요하다. 현재 이러한 목적으로 사용되고 있는 인공피부로는 콜라겐, 알긴산칼슘염, 키토산 부직포, 하이아론산 부직포, 폴리우레탄막, 실리콘막 등이 있지만, 이러한 상처피복재는 강도와 생체분해성이 떨어지는 단점을 가지고 있어 이를 개선하려는 노력이 진행중이다.On the other hand, the skin of the human body acts as a protective shield to protect the living body from the external environment, if damaged, the internal organs are exposed to dangerous situations. The function of the skin is so complex that artificially manufactured skin substitutes may not be able to perform all the functions of the skin but can protect the wound. Patients with severe burns that are unable to autograft skin defects by surgery require artificial skin for temporary skin protection until autologous skin transplantation is possible. Currently, artificial skins used for this purpose include collagen, calcium alginate salt, chitosan nonwoven fabric, hyaluronic acid nonwoven fabric, polyurethane film, and silicone film. Effort is in progress.
키토산은 이미 우수한 생분해성과 생체친화성을 가지는 것으로 널리 알려진 소재이므로 아스피린과 키토산의 이러한 여러 가지 인체에 유용한 성질을 이용하여 두 가지 재료를 혼용하여 인체에 적용하려는 연구가 심도있게 진행되었는데 미국특허 제6,197,331호에서는 키토산을 포함한 생분해성 고분자재료와 염증완화의 목적으로 무게비 0.5~5% 사이의 고체 아스피린 분말을 함유하는 구강내 상처를 치유하는 패치제품의 제조방법을 개시하고 있다. 또한 미국특허 제6,130,200호에서는 생체이식재료로 겔을 형성할 수 있으며 생체친화성이 우수한 고분자재료로 키토산과 인체활성을 나타내는 아스피린 파우터를 혼용하여 제조된 겔 조성물을 개시하고 있다.Chitosan is already widely known to have excellent biodegradability and biocompatibility, so researches to apply aspirin and chitosan to the human body by using these various properties useful for humans have been in-depth. US Patent No. 6,197,331 No. discloses a method for producing a patch product for healing an oral wound containing a biodegradable polymer material including chitosan and a solid aspirin powder in a weight ratio of 0.5 to 5% for the purpose of alleviating inflammation. In addition, US Patent No. 6,130,200 discloses a gel composition prepared by mixing a chitosan and an aspirin powder showing human activity as a polymer material capable of forming a gel as a biograft material and excellent biocompatibility.
그러나, 이러한 기술들은 모두 키토산과 아스피린의 우수한 기능성을 적용하려는 목적은 동일하나 아스피린과 키토산의 혼용성을 충분히 활용한 기술은 제시된 바 없으며 단순히 물리적으로 두 가지 재료를 혼합하는데 그처 균일하게 생리활성기능을 수행하는 것이 필수적으로 요구되는 인체적용 의료재료로의 적용 가능성이 희박하여 과도한 약물의 방출로 인한 위험성이 높은 문제점을 가지고 있다.However, all of these techniques have the same purpose to apply the superior functionality of chitosan and aspirin, but there is no suggestion of technology that fully utilizes the aspirin and chitosan compatibility. There is a high risk of excessive drug release due to the lack of applicability to medical materials for human application, which is essential to perform.
또한, 종래의 기술에서는 임상병리학적인 피복제로서 키토산을 적용하는데 단순히 섬유, 필름, 분말형태의 재료를 제시하는 것에 불과하여 인체피부와 우수한 밀착성을 기대할 수 없으며, 키토산의 우수한 기능성이 발현되는 것이 불가능하였다.In addition, in the conventional technology, chitosan is applied as a clinical pathological coating agent, and simply presents materials in the form of fibers, films, and powders, so that excellent adhesion to human skin is not expected, and excellent functionality of chitosan cannot be expressed. It was.
이에 본 발명의 목적은 키토산과 아세틸살리실산을 반응시키고 숙성시킴으로써 안정화된, 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a method for preparing a water-soluble chitosan-acetylsalicylate salt compound stabilized by reacting and aging chitosan and acetylsalicylic acid.
본 발명의 다른 목적은 키토산과 아세틸살리실산을 반응하여 생성된 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물을 제공하는 것이다.It is another object of the present invention to provide a water-soluble chitosan-acetylsalicylate compound produced by reacting chitosan and acetylsalicylic acid.
도 1은 1중량%의 아세틸살리실산 수용액에 키토산을 총무게비로 1.5중량% 첨가하여 완전히 용해시킨 후, 숙성 과정을 통한 이온결합을 형성시켜 제조된 수용성 키토산 염 화합물을 H1-NMR을 이용하여 화학구조를 분석한 결과를 나타낸 것이다.1 is a total weight ratio of 1.5% by weight of chitosan in an aqueous solution of acetylsalicylic acid in 1% by weight of completely dissolved, and then formed an ionic bond through the aging process to prepare a water-soluble chitosan salt compound using H 1 -NMR The analysis results are shown.
도 2는 1중량%의 아세틸살리실산 수용액에 키토산을 총무게비로 1.5중량% 첨가하여 완전히 용해시킨 후 숙성 과정을 통한 이온결합을 형성시켜 제조된 수용성 키토산 염 화합물의 화학구조를 FT-IR을 이용하여 분석한 결과를 나타낸 것이다.FIG. 2 shows the chemical structure of a water-soluble chitosan salt compound prepared by adding 1.5% by weight of chitosan to a total weight ratio of 1% by weight of acetylsalicylic acid and completely dissolving it to form an ionic bond through a aging process using FT-IR. The analysis results are shown.
본 발명의 일 견지에 의하면,According to one aspect of the invention,
온도 20-50℃의 물에 아세틸살리실산을 용해시킨 수용액에, 분자량이 1,000 g/mol 내지 2,000,000 g/mol 사이이고 탈아세틸화도가 50% 내지 99% 사이인 키토산을 첨가하고 용해시켜 키토산 수용액을 형성하는 단계 및To an aqueous solution in which acetylsalicylic acid was dissolved in water at a temperature of 20-50 ° C., chitosan having a molecular weight of 1,000 g / mol to 2,000,000 g / mol and a deacetylation degree of 50% to 99% was added and dissolved to form an aqueous chitosan solution. Steps and
상기 키토산 수용액을 0-60℃의 온도에서 12시간-100일동안 숙성시켜 키토산-아세틸살리실산 염 화합물을 형성하는 단계; 를Aging the chitosan aqueous solution at a temperature of 0-60 ° C. for 12 hours-100 days to form a chitosan-acetylsalicylate compound; To
포함하는 수용성 키토산-아세틸살리실산(아스피린) 염 화합물의 제조방법이 제공된다.A method for producing a water-soluble chitosan-acetylsalicylic acid (aspirin) salt compound is provided.
본 발명의 다른 견지에 의하면, 분자량 1,000-2,000,000 g/mol 및 탈아세틸화도 50-99%를 갖는 키토산과 아세틸살리실산의 혼합물을 0-60℃의 온도에서 12시간-100일동안 숙성시켜 생성된, 키토산대 아세틸살리실산의 함량비가 10:90-70:30중량비의 조성을 갖는 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물이 제공된다.According to another aspect of the present invention, a mixture of chitosan and acetylsalicylic acid having a molecular weight of 1,000-2,000,000 g / mol and a degree of deacetylation of 50-99% is produced by aging at a temperature of 0-60 ° C. for 12 hours-100 days. There is provided a water-soluble chitosan-acetylsalicylate compound having a composition ratio of chitosan to acetylsalicylic acid in a 10: 90-70: 30 weight ratio.
이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명은 분자량이 1,000 g/mol 내지 2,000,000 g/mol 사이이고 탈아세틸화도가 50% 내지 99% 사이인 키토산과 아세틸살리실산을 숙성하여 생성된 염 화합물에 관한 것으로, 키토산 함량이 무게비로 70중량% 내지 5중량%사이이고 아세틸살리실산 함량이 무게비로 30중량% 내지 95중량% 사이의 조성을 갖는 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물이 제공된다. 본 발명의 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물은 키틴으로부터 얻은 고순도의 키토산을 특정비율로 약산성의 아세틸살리실산용액에 용해시켜 염 화합물을 만든 후 건조시키는 방법으로 획득되는 것으로, 이는 향상된 피부보호작용, 해열, 소염작용과 생체분해성, 항균성, 지혈작용, 생체적합성 및 항취성 등을 나타내는 특성을 갖는다.The present invention relates to a salt compound produced by aging chitosan and acetylsalicylic acid having a molecular weight of 1,000 g / mol to 2,000,000 g / mol and a deacetylation degree of 50% to 99%, wherein the content of chitosan is 70% by weight. A water soluble chitosan-acetylsalicylate compound is provided having a composition of between 5% by weight to 5% by weight and an acetylsalicylic acid content between 30% and 95% by weight. The water-soluble chitosan-acetylsalicylate salt compound of the present invention is obtained by dissolving a high purity chitosan obtained from chitin in a weakly acidic acetylsalicylic acid solution at a specific ratio to make a salt compound, followed by drying, which provides improved skin protection, antipyretic, Anti-inflammatory and biodegradable, antibacterial, hemostatic, biocompatible and anti-odor properties.
본 발명의 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물은 아세틸살리실산과 키토산의 균일한 이온결합의 형성과 혼합을 위해 숙성과정을 통해 제조한다. 아세틸살리실산과 키토산을 물에서 혼합하면, 분자량에 따른 분자의 운동속도가 비교적 빠른 아세틸살리실산은 수중에서 해리되고 용해되어 양성자와 아세틸살리실음이온의 두 가지 이온으로 분리된 후, 양성자가 키토산의 1차 아민기에 결합되어 아민양이온을 가역적으로 형성하여 키토산이 용해되게 된다. 이 후 수중에 잔류하고 있는 아세틸살리실 음이온이 양이온으로 하전된 키토산의 아민양이온에 다가가 이온결합을 형성하여 안정된 염의 구조를 가지게 된다.The water-soluble chitosan-acetylsalicylate compound of the present invention is prepared through a aging process for the formation and mixing of uniform ionic bonds of acetylsalicylic acid and chitosan. When acetylsalicylic acid and chitosan are mixed in water, acetylsalicylic acid, which has a relatively fast molecular motion according to molecular weight, is dissociated and dissolved in water, separated into two ions of proton and acetylsalicylic anion, and then the proton is the primary of chitosan. It is bonded to an amine group to reversibly form an amine cation so that chitosan is dissolved. Thereafter, the acetylsalicyl anion remaining in the water forms a polyvalent ionic bond to the amine cation of chitosan charged with a cation, and thus has a stable salt structure.
본 발명자들은 이때 수중의 살리실산의 농도와 키토산의 농도조절을 통한 수중 이온의 농도 및 이온결합의 반응수율을 조정하는 것이 가능하며 또한 동일한 이온간에 작용하는 척력의 영향으로 자연스럽게 숙성 과정을 통하여 분자량에 따라 무한히 많이 존재하는 키토산 분자의 아민기 전체에 비교적 균일하게 아세틸 살리실산을 이온결합시켜 주는 것이 가능하다는 사실을 발견하여 이를 키토산-아세틸살리실산 염 화합물 제조공정에 적용하여 본 발명을 완성하였다.The present inventors can adjust the concentration of salicylic acid and the reaction yield of ionic bonds in water by adjusting the concentration of salicylic acid and chitosan in the water. The present invention has been found to be capable of ionically bonding acetyl salicylic acid to the entire amine group of an infinitely large amount of chitosan molecules and applying it to a chitosan-acetylsalicylic acid compound manufacturing process.
먼저, 본 발명의 키토산-아세틸살리실산 염 화합물은 온도 20-50℃의 물에아세틸살리실산을 용해시킨 수용액에, 키토산을 첨가하고 용해시켜 키토산 수용액을 형성한다.First, the chitosan-acetylsalicylate salt compound of the present invention is added to and dissolved in an aqueous solution in which acetylsalicylic acid is dissolved in water having a temperature of 20-50 ° C. to form an aqueous chitosan solution.
본 발명에서 사용되는 키토산은 키틴을 탈아세틸화한 것으로 분자량이 1,000g/mol 내지 2,000,000g/mol 사이이고 탈아세틸화도가 50% 내지 99% 사이인 것을 사용한다. 일반적으로, 탈아세틸화도가 50%이상이 되어야 키토산으로 되고, 탈아세틸화도 99%이상의 키토산은 매우 얻어지기 어려우며, 그리고 키토산의 분자량이 1,000g/mol이하인 경우, 올리고당으로 고분자로서 키토산의 특성이 감소되며, 분자량이 2,00,000g/mol이상인 경우에는 키토산-아세틸살리실산 염화합물의 형성이 잘 이루어지지않는다. 보다 바람직하게는 분자량이 10,000g/mol 내지 1,000,000g/mol 사이이고 탈아세틸화도가 70% 내지 95% 사이인 것이 사용된다. 또한 용매로서는 물 또는 아세틸살리실산 수용액이 사용된다.Chitosan used in the present invention is a deacetylated chitin, the molecular weight is between 1,000g / mol to 2,000,000g / mol, and the deacetylation degree is used between 50% and 99%. In general, chitosan with deacetylation degree of 50% or more becomes chitosan, and chitosan with deacetylation degree of 99% or more is hardly obtained, and when chitosan has a molecular weight of 1,000 g / mol or less, the characteristics of chitosan as a polymer are reduced by oligosaccharides. If the molecular weight is more than 2,00,000 g / mol, the formation of the chitosan-acetylsalicylate salt compound is difficult. More preferably, a molecular weight of between 10,000 g / mol and 1,000,000 g / mol and a deacetylation degree of between 70% and 95% are used. As the solvent, water or an acetylsalicylic acid aqueous solution is used.
아세틸살리실산 수용액으로서는 온도 20-50℃의 물에 아세틸살리실산을 바람직하게, 0.1-10중량%의 농도로 용해시킨 것이 사용될 수 있다.As the aqueous solution of acetylsalicylic acid, one obtained by dissolving acetylsalicylic acid in water at a temperature of 20-50 ° C. at a concentration of preferably 0.1-10% by weight can be used.
이러한 아세틸살리실산 수용액에 상기 키토산을 첨가하여 키토산 용액을 제조한다. 이때, 상기 키토산의 첨가량은 바람직하게, 수용액의 총 중량을 기준으로 0.1- 10중량%의 농도로 한다. 여기서, 상기 아세틸살리실산 수용액의 농도가 0.1-10중량%이외의 범위이고, 키토산을 0.1-10중량%이외의 범위로 첨가하는 경우에는 침전물이 형성되거나 염 화합물의 형성이 잘 이루어지지 않는 문제가 발생할 수 있다.The chitosan solution is added to the aqueous acetylsalicylic acid solution to prepare a chitosan solution. At this time, the addition amount of the chitosan is preferably, the concentration of 0.1 to 10% by weight based on the total weight of the aqueous solution. Herein, when the concentration of the acetylsalicylic acid aqueous solution is in the range of 0.1-10% by weight, and chitosan is added in the range of 0.1-10% by weight, a precipitate may be formed or a salt compound may not be formed well. Can be.
그 다음, 이와 같이 제조된 키토산 용액을 0℃내지 60℃ 사이의 온도에서 12시간 내지 100일 동안 유지시켜 숙성시킴으로써 안정화된 키토산-아세틸살리실산 염 화합물 용액을 제조한다. 만일, 숙성온도가 0℃이하인 경우, 온도가 너무 낮아 액체상태를 유지시키기 어려우며, 60℃이상인 경우에는 아세틸살리실산의 가수분해가 심해지기 때문에 그 이하온도로 유지시키는 것이 좋다. 숙성기간은 12시간 이상으로 하는 경우 안정화되며, 100일 이상의 긴 숙성시간은 기간이 너무 길어져 더 이상의 숙성은 불필요하다.Then, the chitosan solution thus prepared is maintained at a temperature between 0 ° C. and 60 ° C. for 12 hours to 100 days to prepare a stabilized chitosan-acetylsalicylic acid compound solution. If the aging temperature is 0 ° C or less, the temperature is too low to maintain a liquid state, and if the temperature is above 60 ° C, hydrolysis of acetylsalicylic acid becomes severe, so it is better to maintain the temperature below that. The ripening period is stabilized when it is 12 hours or more, and the long ripening time of 100 days or more is so long that no further ripening is necessary.
이렇게 형성된 아세틸살리실산과 키토산의 염 화합물은 키토산대 아세틸살리실산의 함량비가 10:90-70:30중량비의 조성을 갖는 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물이 되며, 바람직하게는 키토산대 아세틸살리실산의 함량비가 30:70-60:40중량비의 조성을 가지며 그리고 함수율은 0.1-20중량%를 갖게된다. 본 발명의 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물의 구조식을 하기 화학식 3에 나타내었다.The salt compound of acetylsalicylic acid and chitosan thus formed is a water-soluble chitosan-acetylsalicylic acid compound having a composition ratio of chitosan to acetylsalicylic acid in a 10: 90-70: 30 weight ratio, and preferably, the content ratio of chitosan to acetylsalicylic acid is 30: It has a composition of 70-60: 40 weight ratio and has a water content of 0.1-20% by weight. The structural formula of the water-soluble chitosan-acetylsalicylate compound of the present invention is shown in the following formula (3).
이러한 키토산-아세틸살리실산 염 화합물의 안정성을 향상시키기 위하여 0.1-30중량%의 수용성 첨가물을 혼합시킬 수 있다. 첨가물로서 유연제, 계면활성제, 안정제, 부형제, 의약제, 용매, 가소제, 경화제, 흡습제, 충전제, 강화제, 향료, 착색제, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤, 에리드르톨, 자이리톨, 솔비톨, 실리콘오일, 고무질, 천연지방, 천연오일, 왁스, 식물추출물, 파라핀, 스쿠알렌, 스쿠알란, 광유, 지방산, 불포화지방산, 어유, 리피드, 비타민, 자외선차단제, 레티놀, 항균제 중에서 1개 또는 2개 이상 혼합하여 사용할 수 있다.In order to improve the stability of the chitosan-acetylsalicylate compound, 0.1-30% by weight of water-soluble additives may be mixed. Additives such as softeners, surfactants, stabilizers, excipients, pharmaceuticals, solvents, plasticizers, curing agents, hygroscopics, fillers, reinforcing agents, fragrances, coloring agents, polyethylene glycols, glycerol, erythritol, ziitol, sorbitol, silicone oil, rubber, natural fat Natural oils, waxes, plant extracts, paraffins, squalene, squalane, mineral oil, fatty acids, unsaturated fatty acids, fish oils, lipids, vitamins, sunscreens, retinol, antimicrobial agents can be used in combination.
본 발명의 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물은 키토산을 아세틸살리실산 수용액에 용해시킨 키토산 용액을 상기와 같은 조건하에서 숙성시킨 후, 필요에 따라, 건조시켜 분말, 필름, 성형물 및 코팅 등의 형태를 가지는 염 화합물로 제조할 수 있다. 예를들어, 본 발명의 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물은 동결건조, 진공건조, 스프레이건조, 가열건조 및 자연건조 등의 다양한 건조방법으로 고화 추출하는 과정을 통해 얻어질 수 있으며, 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물을 제공하기 위해서는 용액을 동결건조하여 얻어지는 것이 바람직하다.In the water-soluble chitosan-acetylsalicylate compound of the present invention, the chitosan solution in which chitosan is dissolved in an aqueous acetylsalicylic acid solution is aged under the above conditions, followed by drying, if necessary, to form a salt having a form of a powder, a film, a molding, and a coating. It can be prepared as a compound. For example, the water-soluble chitosan-acetylsalicylate compound of the present invention can be obtained through the solidification extraction by various drying methods such as freeze drying, vacuum drying, spray drying, heat drying and natural drying, water-soluble chitosan-acetyl In order to provide a salicylate compound, it is preferable that the solution is obtained by lyophilization.
동결건조는 재료를 동결시킨 다음 높은 진공장치 내에서 액체상태를 거치지 않고, 기체상태의 증기로 승화시켜 건조하는 방법으로, 일반의 건조방법보다 훨씬 고품질의 제품을 얻을 수 있고, 동결된 상태에서 수분이 제거되므로 건조된 제품은 가벼운 필름구조 형태를 가지는 특징을 가지고 현재 식품과 제약, 미생물의 건조에이용되는 고품질의 상품을 얻을 수 있는 건조방법으로 예비동결, 승화건조, 탈습건조의 3단계 건조 처리된다. 예비동결처리는 동결온도가 건조품의 품질에 큰 영향을 미치므로 이의 조절에 세심한 주의가 요구되는데 본 발명에서는 영하 10℃ 내지 영하 60℃의 온도에서 예비동결처리 되며 보다 바람직하게는 영하 35℃ 내지 영하 40℃의 온도에서 예비동결 처리하는 것이 필요하다.Freeze-drying is a method of freezing the material and then subliming it to gaseous vapor in a high vacuum apparatus to dry it, and obtaining a much higher quality product than a general drying method. Since this product is removed, the dried product is characterized by having a light film structure, and is a drying method to obtain high-quality products currently used for drying food, pharmaceuticals, and microorganisms. Three steps of pre-freezing, sublimation drying, and dehumidification drying are performed. do. Pre-freezing treatment requires careful attention to its control because the freezing temperature has a significant effect on the quality of the dried product, in the present invention, pre-freezing treatment at a temperature of minus 10 ℃ to minus 60 ℃, more preferably minus 35 ℃ to below zero It is necessary to prefreeze at a temperature of 40 ° C.
승화건조처리시 키토산 용액에 존재하는 총 용매의 50-90중량%에 해당하는 유리용매를 제거시키는 것이 필요하며 이는 일정한 주기로 가열 및 영하 10℃ 내지 영하 60℃의 온도에서 10분 내지 2시간의 시간동안 100 Torr 내지 0.1 Torr의 압력에서 승화건조처리 하는 것이 요구된다. 승화건조처리된 키토산용액은 총 용매의 50-3중량%의 결합용매를 가지며 이는 탈습건조처리로 제거될 수 있다.During the sublimation drying process, it is necessary to remove 50-90% by weight of the glass solvent of the total solvent present in the chitosan solution, which is heated for 10 minutes to 2 hours at a temperature of -10 ° C to -60 ° C at regular intervals. Sublimation drying is required at a pressure of 100 Torr to 0.1 Torr. Sublimation dried chitosan solution has a binding solvent of 50-3% by weight of the total solvent, which can be removed by dehumidification drying.
상기 숙성과정은 바람직하게, 키토산을 아세틸살리실산 수용액에 용해시킨 pH 4.5 ~ 6.5이고 점성액인 키토산 용액을 0℃내지 60℃에서, 바람직하게는 20℃에서 침전이 생성되지 않도록 농도를 조절하여 12시간이상, 바람직하게는 24시간 동안 숙성시킴으로써 키토산과 아세틸살리실산을 반응시키면 안정화된 염 화합물이 형성된다.The aging process is preferably 12 hours by adjusting the concentration of the chitosan solution in which the chitosan is dissolved in an aqueous solution of acetylsalicylic acid and a precipitated chitosan solution at 0 ° C. to 60 ° C., preferably at 20 ° C., for 12 hours. Above, preferably, by reacting chitosan and acetylsalicylic acid by aging for 24 hours, a stabilized salt compound is formed.
본 발명에 따라 제조된 키토산-아세틸살리실산 염 화합물은 키토산의 분해거동과정에서 분자단위로 균일한 양의 아스피린을 방출시키는 것이 가능하여 안정성이 획기적으로 향상되며 키토산의 우수한 세포접합능력과 단백질 흡착능력 및 우수한 피막형성능력, 항균작용, 소취작용과 아세틸살리실산의 해열, 소염작용을 효과적으로 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명의 키토산-아세틸살리실산 염 화합물은 인체에 적용하는 투약용 약물, 연고, 상처도포제, 생체이식재료 등의 용도로 적용가능하며 특히, 피부에 도포시 무좀, 습진, 피부 알레지, 생체분해성, 항균성, 생체적합성, 세포포집성, 생체조직배양, 항취성, 해열 또는 소염작용 등의 작용을 나타낼 수 있을 것으로 기대된다. 특히, 본 발명의 수용성 키토산-아세틸살리실산산 염 화합물은 이를 유효성분으로 하는 상처치료 및 감염예방제, 소취제 및 진통·해열제로 사용될 수 있다.The chitosan-acetylsalicylate compound prepared according to the present invention is capable of releasing a uniform amount of aspirin on a molecular basis during the decomposition behavior of chitosan, which greatly improves the stability and provides excellent cell adhesion and protein adsorption capacity and Excellent film-forming ability, antibacterial action, deodorant action and acetylsalicylic acid antipyretic, anti-inflammatory action can be effectively exhibited. Therefore, the chitosan-acetylsalicylate salt compound of the present invention is applicable to the use of pharmaceutical drugs, ointments, wound coatings, biotransplantation materials, etc. applied to the human body, in particular, athlete's foot, eczema, skin allergy, biodegradable, Antimicrobial activity, biocompatibility, cell trapping, biotissue culture, anti-odor, antipyretic or anti-inflammatory action is expected to be exhibited. In particular, the water-soluble chitosan-acetylsalicylate salt compound of the present invention can be used as a wound treatment and infection prevention agent, deodorant and analgesic / antipyretic agent using the same as an active ingredient.
이하 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples.
실시예 1Example 1
키토산-아세틸살리실산 염 수용액 제조Chitosan-Acetylsalicylate Aqueous Solution Preparation
1g의 아세틸 살리실산을 99g의 물에 용해시켜서 약산성 수용액을 제조하고 온도를 40℃로 유지시키면서 1중량%의 아세틸살리실산 수용액에 점도가 11.6cps(분자량 약 30,000g/mol), 탈아세틸화도가 94%인 키토산 1g을 넣고 40℃를 유지하면서 교반기를 사용해 저어주면서 용해시켜서 1중량%의 투명한 키토산 용액을 제조한다. 아세틸살리실산은 물에 용해성이 아주 낮기 때문에 수용액이 냉각되면 아세틸살리실산 침전이 생성되는 반면 아세틸살리실산과 키토산을 함께 용해시킨 수용액은 냉각시켜도 침전이 생성되지 않는다.A weakly acidic aqueous solution was prepared by dissolving 1 g of acetyl salicylic acid in 99 g of water, and the viscosity was 11.6 cps (molecular weight: about 30,000 g / mol) and 94% deacetylation rate in 1 wt% aqueous solution of acetylsalicylic acid while maintaining the temperature at 40 ° C. 1 g of phosphorus chitosan was added and dissolved while stirring using a stirrer while maintaining 40 ° C to prepare a 1% by weight of a clear chitosan solution. Since acetylsalicylic acid has very low solubility in water, when the aqueous solution is cooled, acetylsalicylic acid precipitation is produced, whereas an aqueous solution in which acetylsalicylic acid and chitosan are dissolved together does not produce precipitation.
키토산 용액의 숙성Aging of Chitosan Solution
상기 과정을 거친 아세틸살리실산을 함유하는 키토산 용액은 pH 4.5 ~ 6.5가 되고, 점성을 갖게된다. 이러한 키토산 용액을 20℃에서 24시간 동안 숙성시켜서 그 안에 함유된 키토산과 아세틸살리실산을 반응시키면 이온결합이 형성되어 안정화된 키토산-아세틸살리실산 염 화합물이 형성된다.Chitosan solution containing acetylsalicylic acid after the above process will have a pH of 4.5 to 6.5, it becomes viscous. When the chitosan solution is aged at 20 ° C. for 24 hours and the chitosan and acetylsalicylic acid contained therein are reacted, an ionic bond is formed to form a stabilized chitosan-acetylsalicylic acid compound.
상온건조처리Room temperature drying
이와 같이 형성된 키토산-아세틸살리실산 염 화합물을 상온(25℃)에서 12시간동안 건조 처리하여 반투명한 고체 프레이크 상의 키토산-아세틸살리실산 염 화합물이 얻어진다.The chitosan-acetylsalicylate compound thus formed is dried at room temperature (25 ° C.) for 12 hours to obtain a chitosan-acetylsalicylate compound on a semi-transparent solid flake.
실시예2Example 2
실시예1의 키토산 용액 제조와 숙성등 동일한 과정을 거치고 다음의 동결건조처리에 의해 키토산-아세틸살리실산 염 화합물을 제조하였다.The chitosan-acetylsalicylate salt compound was prepared by the following lyophilization treatment after the same process as the preparation and aging of the chitosan solution of Example 1.
예비동결 처리Prefreeze treatment
상온 건조처리를 제외하고 실시예 1과 같은 방법으로 형성된 키토산-아세틸살리실산 염 화합물을 동결건조기에 넣어 온도 영하 30℃까지 냉각시켜 예비동결 처리하였다.The chitosan-acetylsalicylate salt compound formed in the same manner as in Example 1 except for drying at room temperature was placed in a freeze dryer and cooled to a temperature of minus 30 ° C., and pre-freezing treatment.
승화건조처리 및 탈습건조처리Sublimation drying treatment and dehumidification drying treatment
예비건조된 키토산-아세틸살리실산 염 화합물을 압력 0.1 Torr에서 영하 5℃에서 영하30℃까지 변화시키며 2시간 동안 동결건조 처리하여 키토산 함량이 60%이고, 아세틸살리실산 함량이 40%인 키토산-아세틸살리실산 염 화합물을 제조하였다.The pre-dried chitosan-acetylsalicylate compound was lyophilized at a pressure of 0.1 Torr from minus 5 ° C. to minus 30 ° C. for 2 hours, and then chitosan-acetylsalicylate with 60% chitosan content and 40% acetylsalicylic acid content. The compound was prepared.
실시예 3∼7Examples 3-7
점도가 11.6cps이고 탈아세틸화도가 94%인 고순도의 키토산과 아세틸살리실산을 이용하여, 실시예 1과 같은 방법으로 고순도의 키토산과 아세틸살리실산을 농도별로 반응시켜 키토산-아세틸살리실산 염 염화합물을 제조하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.Chitosan-acetylsalicylate salt compound was prepared by reacting high purity chitosan and acetylsalicylic acid by concentration in the same manner as in Example 1 using high purity chitosan and acetylsalicylic acid having a viscosity of 11.6 cps and 94% deacetylation. . The results are shown in Table 1 below.
실시예 8 H1-NMR 및 FT-IR을 이용한 화학구조 분석결과Example 8 Results of Chemical Structure Analysis Using H 1 -NMR and FT-IR
1중량%의 아세틸살리실산 수용액에 키토산을 총무게비로 1.5중량% 첨가하여 완전히 용해시킨 후, 실시예 1의 숙성 과정을 통하여 이온결합을 형성시켜 수용성키토산-아세틸살리실산 염 화합물을 제조하였다. 이와 같이 제조된 수용성 키토산-아세틸살리실산 염 화합물을 H1-NMR 및 FT-IR을 이용하여 화학구조를 분석하였으며, 그 결과를 각각 도 1 및 도 2에 나타내었다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 키토산과 아세틸살리실산이 분자단위로 균일하게 결합되어 있슴을 알 수 있다. 또한, 도 2에 나타낸 바와 같이, 키토산을 특징지어주는 1145cm-1에서의 -O-결합의 신축진동 피크, 1380cm-1에서의 (+)N-C 신축진동피크, 1565cm-1에서의 (+)N-H 결합, 3200cm-1에서의 광범위하게 수소결합된 O-H 신축진동 피크 및 3300cm-1에서의 N-H 스트레치 피크를 선명하게 보여주고 있으며 또한 2921cm-1에서의 아세틸살리실산의 -O(-) 및 1250cm-1에서의 강한 C-O 피크를 선명하게 보여주고 있어 키토산과 아세틸살리실산이 이온결합을 형성하고 분자단위로 균일하게 혼합되어 있슴을 확인할 수 있다.Chitosan was added to the aqueous solution of acetylsalicylic acid in 1% by weight of 1.5% by weight of the total weight to completely dissolve the ionic bond was formed through the aging process of Example 1 to prepare a water-soluble chitosan-acetylsalicylic acid compound. The chemical structure of the water-soluble chitosan-acetylsalicylate compound thus prepared was analyzed using H1-NMR and FT-IR, and the results are shown in FIGS. 1 and 2, respectively. As shown in FIG. 1, it can be seen that chitosan and acetylsalicylic acid are uniformly bound on a molecular basis. Further, too, the stretching vibration of the -O- bond at 1145cm -1, which characterized the chitosan peak at 1380cm -1 (+) of the NC in the stretching vibration peak, 1565cm -1 (+), as shown in 2 NH Binding, broadly hydrogenated OH stretching vibration peaks at 3200 cm -1 and NH stretch peaks at 3300 cm -1 , clearly showing -O (-) of acetylsalicylic acid at 2921 cm -1 and at 1250 cm -1 The strong CO peak of shows clearly that the chitosan and acetylsalicylic acid form ionic bonds and are homogeneously mixed in molecular units.
실시예 9 - 항균성 시험Example 9 Antibacterial Test
상기 표 1의 실시예 5로 제조된 본 발명의 키토산-아세틸살리실산 염 화합물을 한국의류시험연구원(KATRI)에 의뢰하여, 직물의 항균도 시험방법(KS K 0693 - 2001)으로 항균성 시험을 수행하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다(본 발명의 키토산-아세틸살리실산 염 화합물로 가공된 가공포는 실시예 5의 키토산-아세틸살리실산 염 화합물 수용액에 피처리포를 침지시킨 후 건조시켜 준비됨). The chitosan-acetylsalicylate salt compound of the present invention prepared in Example 5 of Table 1 was commissioned by the Korea Testing and Research Institute (KATRI), and the antimicrobial test was performed by the antimicrobial test method of the fabric (KS K 0693-2001). . The results are shown in Table 2 below (a processed cloth prepared with the chitosan-acetylsalicylate compound of the present invention is prepared by immersing the treated cloth in an aqueous solution of the chitosan-acetylsalicylate salt compound of Example 5 and then drying) .
참고로, 직물의 항균도 시험방법(KS K 0693 - 2001)은 일반적으로 다음과 같이 이루어진다.For reference, the antimicrobial test method for fabrics (KS K 0693-2001) is generally made as follows.
① 시험균 전배양 : 시험균의 활성도를 높이기 위해 시행① Pre-cultivation of test bacteria: To increase the activity of test bacteria
② 시료 및 미가공포(또는 표준포)에 시험균 접종 : 미가공포에서 접종후 즉시 균을 중화용액을 이용하여 추출② Inoculation of test bacteria in samples and unprocessed cells (or standard cells): Extract the bacteria immediately after inoculation from the untreated cells using neutralizing solution.
③ 접종한 시료 및 표준포를 18시간 배양③ Incubate the inoculated sample and standard cloth for 18 hours
④ 배양된 시료 및 표준포에서 중화용액을 이용하여 균을 추출④ Extract the bacteria from the cultured sample and standard cloth using neutralization solution
⑤ ②와 ④의 추출액을 단계별로 희석하여 배지에서 배양⑤ Dilute extracts of ② and ④ step by step and incubate in medium
⑥ 배양된 배지에서 균수측정 후 살균율 및 정균율 계산⑥ Calculation of bactericidal rate and bacteriostatic rate after measuring the number of bacteria in cultured medium
*항균가공제품과 대조편에 공시균을 접종하여 배양한 후, 생균수를 측정하여, 항균가공제품(가공포)과 대조편(표준포)을 비교함으로써 균의 성장을 억제하는 활성도(정균감소율)는 다음과 같이 수학식 1에 의해 계산된다.* Inoculation of antibacterial processed products and control pieces by inoculation with the test bacteria, and measuring the number of live bacteria, and comparing the antibacterial products (processed fabrics) and the control pieces (standard fabrics), the activity of inhibiting the growth of bacteria (bactericidal reduction rate) ) Is calculated by Equation 1 as follows.
(B=가공포의 배양후 균수, C=표준포의 배양후 균수)(B = number of bacteria after culture of processed cells, C = number of bacteria after culture of standard cells)
*공시균: 1) 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) ATCC 6538Species: 1) Staphylococcus aureus ATCC 6538
2) 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae) ATCC 43522) Klebsiella pneumoniae ATCC 4352
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 키토산-아스피린 염 화합물로 가공된 가공포는 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae)에 대하여 모두 99.9%이상의 정균율을 나타내어 매우 우수한 항균성을 가짐을 알 수 있다.As shown in Table 2, the processed cloth fabricated with the chitosan-aspirin salt compound of the present invention is more than 99.9% of the bacterium against Staphylococcus aureus and Klebsiella pneumoniae It can be seen that it has a very good antibacterial property by showing the rate.
실시예 10 - 소취성 시험Example 10-Deodorant Test
상기 표 1의 실시예 5로 제조된 키토산-아세틸살리실산 염 화합물을 한국의류시험연구원(KATRI)에 의뢰하여, 가스검지관법으로 소취성 시험을 수행하였다.The chitosan-acetylsalicylate salt compound prepared in Example 5 of Table 1 was commissioned by KATRI, and a deodorant test was performed by a gas detection tube method.
가스검지관법은 시험 시료가 들어있는 용기와 시험 시료를 넣지않은 빈 용기에 시험가스 수성액을 투입하여 각각 30분마다 120분까지의 가스 농도를 측정하여 다음과 같이 수학식 2에 의해 소취율을 평가한다.In the gas detection tube method, a test gas aqueous solution is added to a container containing a test sample and an empty container without a test sample, and the gas concentration is measured up to 120 minutes every 30 minutes. Evaluate.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.The results are shown in Table 3 below.
* 시험조건* Exam conditions
- 시료크기 : 3g-Sample size: 3g
- 주입된 암모니아 수용액의 양 : 1㎕-Amount of injected ammonia solution: 1 μl
- 용기의 부피 : 500ml-Volume of container: 500ml
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 키토산-아스피린 염 화합물은 주입된 암모니아에 대하여 100%의 소취율을 나타내었다.As shown in Table 3, the chitosan-aspirin salt compound of the present invention exhibited a deodorization rate of 100% with respect to the injected ammonia.
본 발명에 따라 제조된 키토산-아스피린 염 화합물은 키토산의 분해거동과정에서 분자단위로 균일한 양의 아스피린을 방출시키는 것이 가능하여 안정성이 획기적으로 향상되며 키토산의 우수한 세포접합능력과 단백질 흡착능력 및 우수한 피막형성능력, 항균작용, 소취작용과 아세틸살리실산의 해열, 소염작용이 효과적으로 부과되어 무좀, 습진, 알레지, 염증, 아토피성 피부염 등의 각종 피부질환과 화상, 창상, 찰과상 등의 피부상처를 보호 또는 치료하는 목적에 효과적으로 사용될 수 있다.The chitosan-aspirin salt compound prepared according to the present invention is capable of releasing a uniform amount of aspirin on a molecular basis during the decomposition behavior of chitosan, which greatly improves its stability and provides excellent cell bonding ability, protein adsorption ability, and excellent chitosan. The ability to form, antibacterial, deodorant and antipyretic and anti-inflammatory effects of acetylsalicylic acid is effectively applied to protect various skin diseases such as athlete's foot, eczema, allergy, inflammation, atopic dermatitis and skin wounds such as burns, wounds and abrasions. It can be effectively used for the purpose of treatment.
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