KR101427291B1 - Pharmaceutical composition for reversing multidrug resistance comprising alkoxyphenylpropenone derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient - Google Patents

Abstract

본 발명은 P-당단백질 활성 저해작용을 나타내는 알콕시페닐프로펜온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 억제용 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 화합물은 경구투여용 약물(항암제)의 흡수를 증가시켜 항암 효능을 증가시킴으로써 저용량으로도 우수한 효과를 나타낼 수 있게 도와주며, P-당단백질(P-gp)활성을 저해하여 세포 밖으로의 항암제의 배출을 억제함으로써 암세포 내로의 항암제의 축적을 증가시키는 효과가 우수할 뿐만 아니라, 세포 외로 배출되는 약물을 최소화함으로써 다약제 내성 억제용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 항암제와 병용 투여 시 약물의 흡수를 용량-의존적으로 증가시킴으로써 약물의 절대생체이용률을 우수하게 증가시켜 암세포 내로의 약물 축적을 증진함으로써 항암효능을 증가시켜 항암제 보조용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.The present invention relates to an alkoxyphenylpropenone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which exhibits an inhibitory action on P-glycoprotein activity, and a pharmaceutical composition for inhibiting multidrug resistance, which comprises the same as an active ingredient. The compound according to the present invention increases the absorption of a drug for oral administration (anti-cancer drug) to increase the anticancer efficacy, thereby making it possible to exhibit an excellent effect even at a low dose. It inhibits P-glycoprotein (P-gp) Inhibits the release of the anticancer drug, thereby increasing the accumulation of the anticancer drug into cancer cells. In addition, it can be effectively used as a pharmaceutical composition for inhibiting multidrug resistance by minimizing the drug excreted into the cell, It is possible to increase the absolute bioavailability of the drug by increasing the absorption of the drug dose-dependently when the combination is administered, thereby increasing the anticancer efficacy by enhancing drug accumulation into the cancer cell, and thus it can be usefully used as a pharmaceutical composition for anticancer drug.

Description

알콕시페닐프로펜온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 억제용 약학적 조성물{Pharmaceutical composition for reversing multidrug resistance comprising alkoxyphenylpropenone derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient}TECHNICAL FIELD The present invention relates to an alkoxyphenylpropenone derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a multidrug resistance-inhibiting pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient,

본 발명은 당단백질 활성 저해작용을 나타내는 알콕시페닐프로펜온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 억제용 약학적 조성물에 관한 것이다.
The present invention relates to an alkoxyphenylpropenone derivative exhibiting an activity of inhibiting glycoprotein activity, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition for inhibiting multidrug resistance, which comprises the compound as an active ingredient.

국내 사망원인을 살펴보면, 심혈관질환, 악성종양, 뇌졸중, 그리고 알츠하이머병 순으로 암으로 인한 사망률이 2위를 차지하고 있어 그 심각성을 짐작할 수 있다. 이와 같이 최근 암 발생률은 산업의 급격한 발달, 지구 생태계 및 식생활의 변화 등으로 과거에 비해서 급격히 증가하고 있으나, 아직도 암에 대한 발생기전이 불명확하여 난치성 질병으로 알려져 있다(한국기술은행, 국내기술동향, 2005). The causes of death in Korea are as follows: cardiovascular disease, malignant tumor, stroke, and Alzheimer's disease. The recent incidence of cancer is rapidly increasing compared to the past due to rapid development of industry, changes in global ecosystem and diet, but it is still known as a refractory disease due to unclear mechanism of cancer (Korea Technology Bank, domestic technology trend, 2005).

암을 치료하는 방법은 크게 수술, 방사선 치료, 항암화학요법, 그리고 생물학적 치료법 등으로 나눌 수 있다. 이 중 수술이나 방사선 치료가 용이하지 않은 환자(전체 암 사례의 약 50%)와 이미 암이 전이된 환자들은 주로 화학요법으로 치료한다(생명공학연구원, 기술동향. 2005). 현재 사용되고 있는 의약품들은 효소제제나 백신 등의 생물학적 제제, 순수합성 의약품 및 천연물 유래의 의약품으로 구분할 수 있는데, 이 중에서 유전자, 효소, 백신 등을 이용한 항암제는 실용 단계에는 아직 미흡한 상태이며, 화학요법에 의해 개발된 많은 항암제는 암의 종류에 따라 약리 작용이 다양하고 독성에 의한 부작용이 다양하게 나타나기 때문에 암의 치료의 문제점으로 지적되고 있다(한국기술은행, 국내기술동향, 2005).
Cancer can be categorized into surgery, radiation therapy, chemotherapy, and biological therapy. Of these, patients who are not easily operated or treated with radiation (about 50% of all cancer cases) and patients who have already metastasized are treated with chemotherapy (Biotechnology Researcher, Technology Trends, 2005). The currently used drugs can be classified into biological agents such as enzymes and vaccines, pure synthetic drugs, and medicines derived from natural products. Among them, anticancer drugs using genes, enzymes, vaccines and the like are not yet in practical use. Many anti-cancer drugs have been reported to be a problem of cancer treatment because of their various pharmacological effects and various side effects due to toxicity (Korea Technology Bank, domestic technology trend, 2005).

암의 화학요법에서 항암제에 대한 내성의 발현은 암 치료의 중대한 장애요소로 남아있으며, 한가지 약제에 대해 내성이 생긴 세포는 작용부위나 작용기작이 상이한 다른 종류의 약제에 대해서도 교차내성이 발생하는 경우가 많아 항암치료 실패의 주요한 원인이 되고 있다. 이러한 항암제에 대한 내성의 발현은 치료의 중대한 장애요소로 남아있으며, 암세포에 대한 내성 기작의 연구는 전 세계적으로 그 중요성이 점차로 증가하는 추세에 있으며, 암세포에 대한 다양한 분자생물학적, 생화학적 정보들이 밝혀지고 있으나, 아직까지 암세포의 약제내성 기작에 대한 이해는 초기단계를 벗어나지 못하고 있는 실정이다.
In chemotherapy of cancer, the expression of resistance to anticancer drugs remains a major obstacle to cancer therapy, and cells resistant to one drug are cross-resistant to other drugs with different action or mechanism Is a major cause of failure in chemotherapy. The expression of resistance to these anticancer drugs remains a major obstacle to therapy, and the study of the resistance mechanism against cancer cells is becoming increasingly important in the world, and various molecular biochemical and biochemical information on cancer cells is revealed However, the understanding of drug resistance mechanism of cancer cells has not yet reached the initial stage.

항암화학요법을 이용한 암치료에 있어서 장애가 되는 요소 중의 하나는 항암제내성이다. 항암제에 대한 약제내성은 암세포를 죽일 수 있는 혈중농도에 도달할 수 있는 양의 항암제를 투여했음에도 불구하고 암세포가 죽지 않는 경우를 말하는 것으로 다양한 생물학적 기전들이 밝혀져 있으나, 최근, 이러한 다약제 내성(multidrug resistance, MDR) 현상에 대하여 P-당단백질(P-glycoprotein, P-gp)이라 불리는 수송 단백질의 과다발현과 밀접한 관계가 있으며, P-gp는 항암제를 포함한 다양한 종류의 지용성 물질들을 세포 밖으로 배출시키는 ATP-의존성 수송단백질로서 암세포 내에서 치료 약물의 농도를 감소시켜 내성을 증가시키는 것으로 알려진 바 있다(Juranka et al., FASEB J., 3, pp2583-2592, 1989; Fuqua et al., Cancer Res ., 47, pp2103-2106, 1987; Endicott et al., Ann . Rev . Biochem ., 58, pp137-171, 1989; Gottesman et al., Ann . Rev . Biochem, 62, pp385-427, 1993).
One of the obstacles to cancer therapy using chemotherapy is resistance to chemotherapy. Drug resistance to anticancer drugs is a disease in which cancer cells do not die despite the administration of an amount of anticancer drugs that can reach blood levels that can kill cancer cells. Various biological mechanisms have been identified. Recently, however, multidrug resistance , P-glycoprotein (P-gp), and P-gp are closely related to overexpression of P-glycoprotein (P-gp) (Juranka et al., FASEB J. , 3 , pp 2583-2592, 1989; Fuqua et al., Cancer Res . , 47, pp2103-2106, 1987; Endicott et al, Ann Rev Biochem, 58, pp137-171, 1989;....... Gottesman et al, Ann Rev Biochem, 62, pp385-427, 1993).

다약제내성 억제제의 개발은 1980년대 초에 츠루오(Tsuruo) 등에 의해 베라파밀의 다약제내성 억제효과가 처음으로 발표된 이후, 베라파밀을 비롯하여, 세팔란틴(cephalanthine), 페노티아진(phenothiazine), 시클로스포린(cyclosporine A), 디피리다몰(dipyridamol), 퀴니딘(quinidine), 프로게스테론(progesterone), 세포페라존(cefoperazone) 등 다수의 약물이 지금까지 보고되고 있으며, 이들 중 덱스베라파밀(dexverapamil)(Knoll Pharm), 덱스니굴디핀(dexniguldipine)(Byk Gulden Lomberg Chem), Ro11-2933(Roche), PSC-833(Sandoz), S9788(Sevier Res.), LY335979(Eli Lilly) 등의 화합물들은 현재 임상실험 단계에 있다. 그러나, 지금까지 알려진 약물의 대부분이 생체 외(in vitro) 또는 생체 내(in vivo)에서의 강력한 P-당단백질 억제효과에도 불구하고, 임상실험에서 심장독성이나 면역독성 등의 문제로 인해 개발이 극히 제한되고 있는 실정이다.The development of multidrug resistance inhibitors has been under way since the first release of multidrug resistance-inhibiting effect of verapamil by Tsuruo et al. In the early 1980's, including verapamil, cephalalanthine, phenothiazine, A number of drugs have been reported to date including cyclosporine A, dipyridamol, quinidine, progesterone, and cell felazone, among which dexverapamil ( Compounds such as Knoll Pharm, dexniguldipine (Byk Gulden Lomberg Chem), Ro11-2933 (Roche), PSC-833 (Sandoz), S9788 (Sevier Res.) And LY335979 (Eli Lilly) Step process. However, despite the fact that most of the drugs known so far have shown potent inhibitory effects on P-glycoprotein in vitro or in vivo, they have been developed in clinical trials due to problems of cardiac toxicity or immunotoxicity It is extremely limited.

국내에서 지금까지 개발된 다약제 내성 억제제로는 위장관에도 존재하는 P-gp를 저해함으로써 항암제의 흡수를 촉진하는 약물로써, 한미약품에서 개발한 HM30181A를 파클리탁셀과 함께 포장하여 약물(Co-Package Drug)으로 개발하여 유방·위·폐암을 타겟으로 ‘오락솔’ 이라는 이름으로 현재 국내 임상 2상이 진행되고 있으며, 폐·대장암을 타겟으로 하여 이리노테칸과 HM30181A를 함께 포장한 약물로 개발한 '오라테칸'의 경우, 임상 1상이 진행중에 있으나, 아직까지 미미하여 다약제 내성 억제제의 지속적인 개발이 요구되고 있다.
As a multi-drug resistance inhibitor developed so far in Korea, it is a drug that promotes the absorption of anticancer drugs by inhibiting P-gp present in the gastrointestinal tract. HM30181A, developed by Hanmi Pharm, is packaged together with paclitaxel, , Which is currently undergoing clinical trials in Korea under the name of 'Opac Sol' targeting breast, stomach, and lung cancer. Targeting lung and colorectal cancer, OraTecan, which was developed as a drug packed with irinotecan and HM30181A, , Clinical phase 1 is ongoing, but it is still insufficient to continue to develop multi-drug resistance inhibitors.

이에, 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하고, 종래 항암제에 내성을 갖는 암세포에 특이적으로 작용하는 다약제 내성 억제제를 개발하기 위해 연구하던 중, 본 발명의 화합물들이 P-gp 활성 저해작용을 함으로써, 다약제 내성 억제용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
The inventors of the present invention have solved the above problems and have found that the compounds of the present invention inhibit P-gp activity during research to develop multidrug resistance-inhibiting agents specifically acting on cancer cells resistant to anticancer drugs, The present invention has been completed upon confirming that it can be effectively used as a pharmaceutical composition for inhibiting multidrug resistance.

본 발명의 목적은 P-당단백질의 활성을 저해하는 다약제 내성 억제용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for inhibiting multidrug resistance which inhibits the activity of P-glycoprotein.

본 발명의 다른 목적은 항암제 보조용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for assisting an anticancer drug.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 억제용 약학적 조성물을 제공한다:In order to achieve the above object, the present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting multidrug resistance comprising a compound represented by the following general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:

[화학식 1][Chemical Formula 1]

(상기 화학식 1에서 R¹ 내지 R³는 본 명세서에서 정의한 바와 같다).(Wherein R ¹ to R ³ in the general formula (1) are as defined herein).

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암제 보조용 약학적 조성물을 제공한다.
In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition for assisting an anticancer agent comprising the compound of Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

본 발명에 의한 화합물은 암세포에 과다발현하여 다약제 내성 유발의 원인이 되는 P-당단백질(P-gp)활성을 저해하여 세포 밖으로의 항암제의 배출을 억제함으로써 암세포 내로의 항암제의 축적을 증가시키는 효과가 우수할 뿐만 아니라, 세포 외로 배출되는 약물을 최소화 하고, 또한, 위장관에도 존재하는 P-gp의 활성을 저해하여 약물의 흡수를 증가시킴으로써 약물의 절대생체이용률을 우수하게 증가시키므로 본 화합물은 다약제 내성 억제용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 항암제와 경구로 병용 투여 시 항암제의 흡수를 증가시키고 암세포 내로의 축적을 증가시켜 항암효능을 증진시키므로 경구투여 흡수 증진제로써, 항암제 보조용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
The compound according to the present invention is overexpressed in cancer cells to inhibit the activity of P-glycoprotein (P-gp), which is a cause of inducing multidrug resistance, thereby suppressing the release of anticancer drugs out of cells, thereby increasing the accumulation of anticancer drugs in cancer cells In addition to being excellent in efficacy, it also minimizes the drug excreted into the cell and further increases the absolute bioavailability of the drug by inhibiting the activity of P-gp present in the gastrointestinal tract to increase drug absorption. In addition to being useful as a pharmaceutical composition for inhibiting drug resistance, it also enhances the anticancer efficacy by increasing the absorption of anticancer drugs and increasing accumulation in cancer cells when administered orally in combination with anticancer drugs, May be useful as pharmaceutical compositions.

도 1은 본 발명에 따른 화합물의 MCF-7/ADR 암세포에서의 DNM(도노마이신) 축적에 대한 효과를 나타내는 도면이다(*p 값<0.05, **p 값<0.01, ***p 값<0.001).
도 2는 본 발명에 따른 화합물의 MCF-7/ADR 암세포로부터의 DNM 배출에 대한 효과를 나타내는 도면이다(*p 값<0.05, **p 값<0.01, ***p 값<0.001).
도 3은 본 발명에서 사용된 파클리탁셀을 단독으로 정맥 투여한 경우의 혈장 중 농도-시간 프로파일을 나타내는 도면이다.
도 4는 본 발명에 따른 화합물을 파클리탁셀과 경구투여한 경우이 혈장 중 농도-시간 프로파일을 나타내는 도면이다.
도 5는 본 발명에서 약물 대조군으로 사용된 베라파밀을 파클리탁셀과 경구투여한 경우의 혈장 중 농도-시간 프로파일을 나타내는 도면이다. 1 shows the effect of compounds according to the present invention on the accumulation of DNM (donomycin) in MCF-7 / ADR cancer cells (* p value <0.05, ** p value <0.01, *** p value < 0.001).
Figure 2 shows the effect of the compounds according to the invention on DNM release from MCF-7 / ADR cancer cells (* p value <0.05, ** p value <0.01, *** p value <0.001).
FIG. 3 is a graph showing the concentration-time profile in plasma when paclitaxel used in the present invention is administered intravenously.
4 is a graph showing the concentration-time profile in plasma when the compound of the present invention is orally administered to paclitaxel.
FIG. 5 is a graph showing the plasma concentration-time profile in the case where verapamil used as a drug control in the present invention is orally administered with paclitaxel.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 억제용 약학적 조성물을 제공한다:The present invention provides a pharmaceutical composition for inhibiting multidrug resistance comprising a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:

상기 화학식 1에서,In Formula 1,

R¹은 수소 또는 O-R⁴이고;R ¹ is hydrogen or OR ⁴ ;

R²는 수소 또는 O-R⁵이고;R ² is hydrogen or OR ⁵ ;

R³는 -NR⁶R⁷이고;R ³ is -NR ⁶ R ⁷ ;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 C₁-C₄ 직쇄 또는 측쇄 알킬, C₅-C₆ 아릴 또는 C₅-C₆ 아릴 C₁-C₄ 알킬이고;R ⁴ and R ⁵ are each independently C ₁ -C ₄ straight or branched chain alkyl, C ₅ -C ₆ aryl or C ₅ -C ₆ aryl C ₁ -C ₄ alkyl;

R⁶은 수소 또는 C₁-C₄ 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;R ⁶ is hydrogen or C ₁ -C ₄ alkyl;

R⁷은 수소, C₁-C₄ 직쇄 또는 측쇄 알킬, 비치환 또는 하이드록시로 치환된 C₅-C₆ 아릴 또는 C₅-C₆ 아릴 C₁-C₄ 알킬이고; R ⁷ is hydrogen, C ₁ -C ₄ straight or branched chain alkyl, C ₅ -C ₆ aryl or C ₅ -C ₆ arylC ₁ -C ₄ alkyl substituted with unsubstituted or hydroxy;

이때, R⁶와 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 비치환되거나, 하이드록시 또는 페닐로 치환된 5-6원자 헤테로사이클로알킬을 형성할 수 있다.
Wherein R &lt; ⁶ &gt; and R &lt; ⁷ &gt; together with the nitrogen atom to which they are attached may form a 5-6 membered heterocycloalkyl which is unsubstituted or substituted by hydroxy or phenyl.

바람직하게는,Preferably,

R¹은 수소 또는 O-R⁴이고;R ¹ is hydrogen or OR ⁴ ;

R²는 수소 또는 O-R⁵이고;R ² is hydrogen or OR ⁵ ;

R³는 -NR⁶R⁷이고;R ³ is -NR ⁶ R ⁷ ;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 또는 벤질이고;R ⁴ and R ⁵ are each independently methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, or benzyl;

R⁶는 수소, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고;R &lt; ⁶ &gt; is hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl;

R⁷은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 하이드록시페닐 또는 벤질이고; R ⁷ is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, phenyl, hydroxyphenyl or benzyl;

이때, R⁶와 R⁷은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 비치환되거나, 하이드록시 또는 페닐로 치환된 피페리딘을 형성한다.
Wherein R &lt; ⁶ &gt; and R &lt; ⁷ &gt; together with the nitrogen atom to which they are attached form a piperidine unsubstituted or substituted by hydroxy or phenyl.

더욱 바람직하게, More preferably,

R¹은 수소 또는 O-R⁴이고;R ¹ is hydrogen or OR ⁴ ;

R²는 수소 또는 O-R⁵이고;R ² is hydrogen or OR ⁵ ;

R³는

,

,

또는

이고;R ³ is

,

,

or

ego;

R⁴는 프로필, 이소부틸 또는 벤질이고; 및R &lt; ⁴ &gt; is propyl, isobutyl or benzyl; And

R⁵는 메틸이다.
R ⁵ is methyl.

가장 바람직하게, 본 발명에 따른 화학식 1의 유도체를 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다:Most preferably, the derivative of formula (1) according to the present invention is more specifically exemplified by:

(1) (E)-3-(3-메톡시-4-프로폭시페닐)-N,N-디메틸아크릴아미드;(1) (E) -3- (3-methoxy-4-propoxyphenyl) -N, N-dimethylacrylamide;

(2) (E)-3-(3-메톡시-4-프로폭시페닐)-1-(피페리딘-1-일)프로-2-펜-1-온; (2) (E) -3- (3-Methoxy-4-propoxyphenyl) -1- (piperidin-1-yl) prop-2-pen-1-one;

(3) (E)-1-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-3-(3-메톡시-4-프로폭시페닐)프로-2-펜-1-온; (3) Synthesis of (E) -1- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin- 1 -yl) -3- (3-methoxy- ;

(4) (E)-N-벤질-3-(3-메톡시-4-프로폭시페닐)-N-메틸아크릴아미드;(4) (E) -N-benzyl-3- (3-methoxy-4-propoxyphenyl) -N-methylacrylamide;

(5) (E)-3-(4-이소부톡시-3-메톡시페닐)-N,N-디메틸아크릴아미드;(5) (E) -3- (4-isobutoxy-3-methoxyphenyl) -N, N-dimethylacrylamide;

(6) (E)-3-(4-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-일)프로-2-펜-1-온;(6) (E) -3- (4-isobutoxy-3-methoxyphenyl) -1- (piperidin-1-yl) prop-2-pen-1-one;

(7) (E)-N-벤질-3-(4-이소부톡시-3-메톡시페닐)-N-메틸아크릴아미드;(7) (E) -N-benzyl-3- (4-isobutoxy-3-methoxyphenyl) -N-methylacrylamide;

(8) (E)-3-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-N,N디메틸아크릴아미드; 및(8) (E) -3- (4- (Benzyloxy) -3-methoxyphenyl) -N, N dimethylacrylamide; And

(9) (E)-3-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-일)프로-2-펜-1-온.
(9) (E) -3- (4- (Benzyloxy) -3-methoxyphenyl) -1- (piperidin-1-yl) prop-2-pen-1-one.

상기 구체적으로 예시한 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물을 하기 표 1에 나타내었다.The compounds of Formula 1 according to the present invention are shown in Table 1 below.

구분division 구조rescue 화학식 1Formula 1

화학식 2(2)

화학식 3(3)

화학식 4Formula 4

화학식 5Formula 5

화학식 66

화학식 7Formula 7

화학식 88

화학식 9Formula 9

본 발명의 화학식 1의 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.The derivatives of formula (I) of the present invention can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts, and as salts, acid addition salts formed by pharmaceutically acceptable free acids are useful. Acid addition salts include those derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid or phosphorous acid, and aliphatic mono- and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxyalkanoates, Derived from organic acids such as acetic acid, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, and the like. Such pharmaceutically innocuous salts include, but are not limited to, sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogenphosphate, dihydrogenphosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, Butyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, succinate, maleic anhydride, maleic anhydride, , Sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzene sulfonate, toluene sulfonate, chlorobenzene sulfide Propyl sulphonate, naphthalene-1-yne, xylenesulfonate, phenylsulfate, phenylbutyrate, citrate, lactate,? -Hydroxybutyrate, glycolate, maleate, Sulfonate, naphthalene-2-sulfonate or mandelate.

본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 유도체를 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다. The acid addition salt according to the present invention can be obtained by a conventional method, for example, by dissolving a derivative of Chemical Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, , Or may be prepared by drying, or after the solvent and excess acid are distilled off under reduced pressure, followed by drying or crystallization in an organic solvent.

또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.In addition, bases can be used to make pharmaceutically acceptable metal salts. The alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess amount of an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the insoluble compound salt, and evaporating and drying the filtrate. At this time, it is preferable for the metal salt to produce sodium, potassium or calcium salt. The corresponding silver salt is also obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable salt (such as silver nitrate).

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 유도체 및 이의 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 이성질체 등을 모두 포함한다.
In addition, the present invention encompasses derivatives of Formula 1 and pharmaceutically acceptable salts thereof, as well as possible solvates, hydrates, isomers and the like which can be prepared therefrom.

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 하기의 방법으로 제조될 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.The compound of formula (I) according to the present invention can be prepared by the following method, but is not limited thereto.

제법 1Recipe 1

하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, As shown in Scheme 1 below,

화학식 2의 화합물과 HCl·NR⁷R⁸ 화합물을 커플링 반응시켜 화학식 1A의 화합물을 얻는 단계를 포함한다:The compound and HCl · NR ⁷ R ⁸ Compound of formula (2) coupling reaction and a step for obtaining a compound of Formula 1A:

[반응식 1][Reaction Scheme 1]

(상기 반응식 1에서 R¹ 및 R³는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐이고, 상기 1A는 상기 화학식 1에 포함된다).
(Wherein R ¹ and R ³ are as defined in Formula 1, X is halogen, and 1A is included in Formula 1).

본 발명에 따른 상기 제법 1에 있어서, 상기 단계는 화학식 2의 화합물과 HCl·NR⁷R⁸ 화합물을 커플링시약(coupling reagent) 존재 하에, 커플링 반응을 수행하여 화학식 1A의 화합물을 얻는 단계이다.In the above production method 1 according to the present invention, the above step is a step of performing a coupling reaction in the presence of a coupling reagent with a compound of the formula (2) and a compound of the formula: HCl · NR ⁷ R ⁸ to obtain the compound of the formula .

이때, 사용가능한 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 디메틸포름아미드(DMF), 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로퓨란, 디에틸에테르 또는 톨루엔 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드를 사용할 수 있다.At this time, as the usable solvent, dimethylformamide (DMF), dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, diethyl ether or toluene which does not adversely affect the reaction can be used, and preferably dimethylformamide can be used .

또한, 커플링 시약으로는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC), 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(HOBt) 또는 1,3-디사이클로헥실 카보디이미드(DCC) 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBOP)를 사용할 수 있다.Examples of coupling reagents include benzotriazol-1-yl-oxytripyridinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide (EDC) 1-hydroxybenzotriazole hydrate (HOBt) or 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) may be used, and preferably benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexa Fluorophosphate (PyBOP) can be used.

상기 커플링 반응은 염기를 사용하지 않고 반응을 수행할 수 있으나, 아미드화반응에 사용될 수 있는 일반적인 염기인 디에틸이소프로필아민, 4-디메틸아미노피리딘, 피리딘, 트리에틸아민, N-메틸모폴린 또는 디메틸페닐아민 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 디에틸이소프로필아민을 사용할 수 있다.The coupling reaction can be carried out without using a base, but the reaction can be carried out in the presence of a base which is a general base which can be used for the amidation reaction, such as diethylisopropylamine, 4-dimethylaminopyridine, pyridine, triethylamine, Or dimethylphenylamine, and diethylisopropylamine can be preferably used.

이때, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
At this time, the reaction temperature is not particularly limited, but can be performed within a range of room temperature to the boiling point of the solvent.

구체적으로, 화학식 2의 화합물을 용매에 녹인 후, 커플링 시약과 HCl·NR⁷R⁸ 화합물을 첨가하여 반응시킨 후, 염기를 첨가하고, 상온에서 반응시킨 후, 반응을 종결하고, 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 화학식 1A의 화합물을 얻을 수 있다.
Specifically, the compound of formula (2) is dissolved in a solvent, and a coupling reagent and a compound of HCl · NR ⁷ R ⁸ are added and reacted. Lt; RTI ID = 0.0 &gt; (IA). &Lt; / RTI &gt;

본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 P-당단백질(P-gp)활성을 저해함으로써 세포 밖으로의 항암제의 배출을 억제하여 암세포 내로의 항암제의 축적을 증가시켜 항암 효능을 증진시키는 다약제 내성 억제용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention inhibits the activity of P-glycoprotein (P-gp) to inhibit the release of the anticancer drug out of the cell, thereby increasing the accumulation of the anticancer drug into the cancer cell and thereby enhancing the anticancer efficacy. May be useful as pharmaceutical compositions.

본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 P-gp 활성에 미치는 영향을 검토하기 위하여 P-gp가 과다 발현되어 여러 약물(항암제)에 대한 내성을 가진 인체 유방암 세포(MCF-7/ADR)에서 수행한 세포독성, 항암제 축적 및 배출 실험 결과에 의하면, 종래 약물 흡수 증진제인 베라파밀보다 약물이 세포 내로 축적되는 효과가 우수하고, 세포 외로 배출되는 약물의 양이 적을 뿐만 아니라, 약물의 세포독성을 억제하는 효과가 우수함을 확인하였다(실시예 1 참조). In order to examine the effect of the compound of formula (1) according to the present invention on the activity of P-gp, P-gp was overexpressed, and it was carried out in human breast cancer cells (MCF-7 / ADR) resistant to various drugs One cytotoxic and anticancer drug accumulation and excretion experiments showed that the drug is more effective than the verapamil, which is a conventional drug absorption enhancer, to accumulate in the cells, and that the amount of drug released to the outside of the cell is small and the cytotoxicity of the drug is inhibited (See Example 1).

또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물의 생체 내(in vivo)에 미치는 영향을 알아보기 위하여 약물동태학적 파라미터를 측정한 결과, 약물과 본 발명의 화합물을 경구 투여한 경우, 약물을 단독으로 투여한 경우보다 투여용량에 따른 최대 혈중 약물농도 도달시간이 빨라지고, 최대 혈중 약물농도가 높아졌으며, 혈중 약물 체류시간이 증가하고, 약물의 흡수율 및 흡수속도를 현저하게 증가시키는 효과를 나타냄을 확인하였다(실시예 2 참조). Further, in order to examine the effect of the compound of the formula (1) according to the present invention on the in vivo, the pharmacokinetic parameters were measured. As a result, when the drug and the compound of the present invention were orally administered, It was found that the maximum blood drug concentration reached the peak according to the administration dose, the maximum blood drug concentration was increased, the drug retention time was increased, and the absorption rate and absorption rate of the drug were remarkably increased (See Example 2).

이로부터 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 체내에서 파클리탁셀의 흡수를 증진시킨 후, 체내에서 완전히 배출됨으로써, 체내에서 다른 불필요한 약효 및 독성 등의 영향을 미치지 않으므로 약물의 경구 투여 흡수증진제로 유용하게 사용될 수 있다.Accordingly, the compound of formula (I) according to the present invention promotes the absorption of paclitaxel in the body and is completely discharged from the body, so that it does not have other unnecessary effects on the pharmacological effect and toxicity in the body. Therefore, it is useful as an oral absorption enhancer .

따라서, 본 발명에 의한 화합물은 경구투여용 약물의 세포독성을 감소시키는 효과가 우수하고, P-당단백질(P-gp)활성을 세포 밖으로의 항암제의 배출을 억제함으로써 암세포 내로의 항암제의 축적을 증가시키는 효과가 우수할 뿐만 아니라, 세포 외로 배출되는 약물을 최소화하고, 약물의 흡수를 용량-의존적으로 증가시킴으로써 약물의 절대생체이용률을 우수하게 증가시고, 본 발명의 화합물은 체내에서 약물의 흡수를 증진시킨 후, 체내에서 완전히 배출됨으로서 체내에서 다른 불필요한 약효 및 독성 등의 영향을 미치지 않을 뿐만 아니라, 또한, 본 발명에 따른 화합물은 체내에서 완전히 배출됨으로써 체내에서 다른 불필요한 약효 및 독성 등의 영향을 미치지 않으므로 다약제 내성 억제제로 유용하게 사용될 수 있다.
Therefore, the compound of the present invention is excellent in reducing the cytotoxicity of drugs for oral administration, and the P-glycoprotein (P-gp) activity inhibits the release of anticancer drugs out of the cells, Not only excellently increases the efficacy of the drug but also minimizes the drug excreted into the cell and increases the absolute bioavailability of the drug by dose-dependently increasing the absorption of the drug, Since the compound of the present invention is completely released from the body, it does not exert any other undesirable effects and toxicity in the body, and the compound of the present invention is completely released from the body, Therefore, it can be usefully used as a drug resistance inhibitor.

본 발명에 있어서, 상기 다약제 내성은 바람직하게는 항암제에 대한 다약제 내성이다.In the present invention, the multidrug resistance is preferably multidrug resistance to an anticancer drug.

본 발명에 있어서, 상기 항암제는 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 5-FU, 암사크린(amsacrine), 도노마이신(daunomycin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 나벨빈(navelbine), 파클리탁셀(paclitaxel), 탁소테르(taxotere), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 콜히친(colchicine), 미톡산트론(mitoxantrone), 닥티노마이신(dactinomycin), 토포테칸(topotecan), 트리메트렉스산(trimetrexate), 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신 C(mitomycin C) 등 이다.In the present invention, the anticancer agent is selected from the group consisting of cyclophosphamide, 5-FU, amsacrine, daunomycin, vinblastine, vincristine, navelbine, Paclitaxel, taxotere, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, etoposide, teniposide, ), Colchicine, mitoxantrone, dactinomycin, topotecan, trimetrexate, mithramycin, mitomycin C, and the like. .

바람직하게는 상기 항암제는 파클리텍셀 또는 도노마이신이다.
Preferably, the anticancer agent is Pachlitexel or Donomycin.

상기 항암제는 구강암, 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 대장암, 자궁경부암, 뇌암, 전립선암, 골암, 피부암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 요관암 등에 사용될 수 있다.
The anticancer agent may be selected from the group consisting of oral cancer, stomach cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, liver cancer, bronchial cancer, nasopharyngeal cancer, laryngeal cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, colon cancer, cervical cancer, brain cancer, prostate cancer, , Ureteral cancer, and the like.

또한, 본 발명은 항암제와 병용투여 하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 피페라진 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 함유하는 항암제 보조용 약학적 조성물을 제공한다:The present invention also provides a pharmaceutical composition for assisting an anticancer agent comprising, as an active ingredient, a piperazine derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is administered in combination with an anticancer agent:

[화학식 1][Chemical Formula 1]

(상기 화학식 1의 R¹ 내지 R³은 본 명세서에서 정의한 바와 같다).
(R ¹ to R ³ in the above formula (1) are as defined in the specification).

종래 P-당단백질 저해제인 베라파밀보다 약물이 세포 내로 축적되는 효과가 우수할 뿐만 아니라, P-당단백질(P-gp)활성을 저해하여 세포 밖으로의 항암제의 배출을 억제함으로써 암세포 내로의 항암제의 축적을 증가시키는 효과가 있고(실시예 1 참조), 항암제와 병용 투여 시 항암제의 흡수를 증가시키고 암세포 내로의 축적을 증가시켜 항암 효능을 증진시키므로 항암제 보조용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다(실시예 2 참조).
(P-glycoprotein (P-gp)) activity by inhibiting the release of the anticancer drug out of the cell by inhibiting the accumulation of the drug into the cell as compared with the conventional P-glycoprotein inhibitor verapamil, (See Example 1), it increases the absorption of anticancer drugs and increases the accumulation of the anticancer drugs in combination with the anticancer drugs, thereby enhancing the anticancer efficacy. Therefore, it can be effectively used as a pharmaceutical composition for anticancer drugs See Example 2).

본 발명에 따른 항암제 보조용 약학적 조성물에 있어서, 상기 항암제는 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 5-FU, 암사크린(amsacrine), 도노마이신(daunomycin), 빈크리스틴(vincristine), 나벨빈(navelbine), 파클리탁셀(paclitaxel), 탁소테르(taxotere), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 콜히친(colchicine), 미톡산트론(mitoxantrone), 닥티노마이신(dactinomycin), 토포테칸(topotecan), 트리메트렉스산(trimetrexate), 미트라마이신(mithramycin), 미토마이신 C(mitomycin C) 등이다. In the pharmaceutical composition for adjuvanting an anticancer agent according to the present invention, the anticancer agent is selected from the group consisting of cyclophosphamide, 5-FU, amsacrine, daunomycin, vincristine, navelbine ), Paclitaxel, taxotere, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, etoposide, teniposide (see, for example, such as teniposide, colchicine, mitoxantrone, dactinomycin, topotecan, trimetrexate, mithramycin, mitomycin C, etc. to be.

바람직하게는 상기 항암제는 파클리탁셀 또는 도노마이신이다.
Preferably, the anticancer agent is paclitaxel or donomycin.

상기 항암제는 구강암, 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 대장암, 자궁경부암, 뇌암, 전립선암, 골암, 피부암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 요관암 등에 사용될 수 있다.
The anticancer agent may be selected from the group consisting of oral cancer, stomach cancer, lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, liver cancer, bronchial cancer, nasopharyngeal cancer, laryngeal cancer, pancreatic cancer, bladder cancer, colon cancer, cervical cancer, brain cancer, prostate cancer, , Ureteral cancer, and the like.

본 발명의 화합물은 약제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.The compounds of the present invention may further comprise suitable carriers, excipients and diluents conventionally used in the manufacture of medicaments.

본 발명에 따른 화합물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.The compounds according to the present invention may be formulated in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols or the like, oral preparations, suppositories and sterilized injection solutions according to a conventional method have. Examples of carriers, excipients and diluents that can be included in the composition of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia rubber, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methylcellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.

제제 화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘(calcium carbonate), 슈크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다. In the case of formulation, a diluent or excipient such as a filler, an extender, a binder, a wetting agent, a disintegrant, or a surfactant is usually used. Solid formulations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules and the like, which may be formulated into the compositions of the present invention with at least one excipient such as starch, calcium carbonate, (sucrose), lactose, gelatin and the like. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used. Examples of the liquid preparation for oral use include suspensions, solutions, emulsions, and syrups. In addition to water and liquid paraffin, simple diluents commonly used, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives and the like may be included . Formulations for parenteral administration include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories. Examples of the suspending agent include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, and the like. As a suppository base, witepsol, macrogol, tween 61, cacao paper, laurin, glycerol gelatin and the like can be used.

본 발명의 화합물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여법이라면 어느 것이나 사용 가능하고, 전신 투여 또는 국소 투여가 가능하나, 전신 투여가 더 바람직하며, 정맥 내 투여가 가장 바람직하다.The compound of the present invention can be administered orally or parenterally, and any parenteral administration method can be used, and systemic administration or topical administration is possible, but systemic administration is more preferable, and intravenous administration is most preferable.

본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.0001 내지 0.03 g/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 8 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
The preferred dosage of the compound of the present invention varies depending on the condition and the weight of the patient, the degree of disease, the type of drug, the route of administration and the period of time, but can be appropriately selected by those skilled in the art. However, for the desired effect, the composition of the present invention is preferably administered at 0.0001 to 0.03 g / kg per day, preferably 0.001 to 8 mg / kg per day. The administration may be carried out once a day or divided into several times. The dose is not intended to limit the scope of the invention in any way.

이하, 본 발명을 제조예 및 실시예에 의해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Production Examples and Examples.

하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 제조예 및 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
The following Preparation Examples and Examples are illustrative of the present invention, but the present invention is not limited by the Preparation Examples and Examples.

<< 제조예Manufacturing example 1> (E)-3-(3- 1 >. (E) -3- (3- 메톡시Methoxy -4--4- 프로폭시페닐Propoxyphenyl )-N,N-디메틸아크릴아미드의 제조(화합물 1)) -N, N-dimethylacrylamide (Compound 1)

단계 1: Step 1: 메틸methyl 페룰레이트의Ferulic 제조 Produce

페룰산 2 g(10.3 mmol)을 40 ㎖의 메탄올에 녹인 후 진한 H₂SO₄ 1.2 ㎖를 가해 주었다. 이 혼합물을 밤새 환류교반하에 가열 교반 하였다. 그 후 5 % NaHCO₃수용액을 넣어 염기성화 시키고 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출 후 MgSO₄로 건조 시킨 후 용매를 감압 농축시켜 메틸 페룰레이트를 얻었다.2 g (10.3 mmol) of ferulic acid was dissolved in 40 ml of methanol, and concentrated H ₂ SO ₄ 1.2 ml was added thereto. The mixture was heated and stirred overnight under reflux stirring. The mixture was basified by adding 5% aqueous NaHCO ₃ solution and extracted with diethyl ether. The extract was dried over MgSO _4, and the solvent was concentrated under reduced pressure to obtain methylpaleate.

단계 2: (E)-Step 2: (E) - 메틸methyl 3-(3- 3- (3- 메톡시Methoxy -4--4- 프로폭시페닐Propoxyphenyl )) 아크릴레이트의Acrylate 제조 Produce

상기 단계 1에서 제조된 메틸 페룰레이트 0.5 g(2.4 mmol)을 건조 아세톤 6 ㎖에 녹인 후, 무수 K₂CO₃ 0.4g(2.9mmol)을 가했다. 1-요오드프로판 0.26 ㎖(2.6 mmol)를 가한 후, 이 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 가열 교반 하였다. 혼합물을 냉각한 후, 디에틸 에테르로 추출한 후 MgSO₄로 건조 시키고 감압 농축하였다. 관크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 로 정제하여(E)-메틸3-(3-메톡시-4-프로폭시페닐)아크릴레이트를 얻었다. 0.5 g (2.4 mmol) of the methyl ferulate produced in the step 1 was dissolved in 6 ml of dry acetone, and then anhydrous K ₂ CO ₃ 0.4g (2.9mmol) was added. After 0.26 ml (2.6 mmol) of 1-iodopropane was added, the mixture was heated and stirred at 60 占 폚 for 3 hours. After cooling the mixture was extracted with diethyl ether and dried over MgSO ₄ and concentrated under reduced pressure. And purified by column chromatography (hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain (E) -methyl 3- (3-methoxy-4-propoxyphenyl) acrylate.

연한 노랑색 고체(30%); Light yellow solid (30%);

mp 113-114℃; mp 113-114 [deg.] C;

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.634(1H, d, J=15.6Hz), 7.083(1H, d, J=6Hz), 7.050(1H, s), 6.860(1H, d, J=8Hz), 6.305(1H, d, J=16Hz), 4.013(2H, t, J=6.8Hz), 3.897(3H, s), 3.799(s, 3H), 1.909-1.856(2H, m), 1.046(3H, t, J=7.6Hz)
^{1 H-NMR (400MHz, CDCl} 3) δ 7.634 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.083 (1H, d, J = 6Hz), 7.050 (1H, s), 6.860 (1H, d, J = 8Hz ), 6.305 (1H, d, J = 16 Hz), 4.013 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.897 (3H, s), 3.799 (s, 3H), 1.909-1.856 3H, t, J = 7.6 Hz)

단계 3: (E)-3-(3-Step 3: (E) -3- (3- 메톡시Methoxy -4--4- 프로폭시페닐Propoxyphenyl )아크릴산의 제조) Production of acrylic acid

상기 단계 2에서 얻은 (E)-메틸 3-(3-메톡시-4-프로폭시페닐)아크릴레이트를 건조 아세톤 6 ㎖에 녹인 후, 2N NaOH 6 ㎖를 가하고 90 ℃에서 2시간 동안 가열 교반 하였다. 냉각한 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한 후, 수층을 10 % 염산을 이용하여 pH 2로 맞추고 다시 디에틸 에테르로 추출 하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시킨 후 감압 농축하여(E)-3-(3-메톡시-4-프로폭시페닐)아크릴산을 얻었다. (E) -methyl 3- (3-methoxy-4-propoxyphenyl) acrylate obtained in the above step 2 was dissolved in 6 ml of dry acetone, 6 ml of 2N NaOH was added, and the mixture was heated and stirred at 90 ° C for 2 hours . The cooled mixture was extracted with diethyl ether, the aqueous layer was adjusted to pH 2 with 10% hydrochloric acid, and extracted again with diethyl ether. The organic layer was dried over MgSO ₄ and concentrated under reduced pressure to obtain (E) -3- (3-methoxy-4-propoxyphenyl) acrylic acid.

흰색 고체(40%); White solid (40%);

mp 180-182℃; mp 180-182 [deg.] C;

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.717(1H, d, J=16Hz), 7.113(1H, d, J=6Hz), 7.704(1H, s), 6.875(1H, d, J=8.4Hz), 6.313(1H, d, J=16Hz), 4.024(2H, t, J=6.8Hz), 3.909(3H, s), 1.916-1.863(2H, m), 1.052(3H, t, J=7.6Hz)
^{1 H-NMR (400MHz, CDCl} 3) δ 7.717 (1H, d, J = 16Hz), 7.113 (1H, d, J = 6Hz), 7.704 (1H, s), 6.875 (1H, d, J = 8.4Hz ), 6.313 (1H, d, J = 16Hz), 4.024 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.909 (3H, s), 1.916-1.863 (2H, m), 1.052 (3H, t, J = 7.6 Hz)

단계 4: (E)-3-(3-Step 4: (E) -3- (3- 메톡시Methoxy -4--4- 프로폭시페닐Propoxyphenyl )-N,N-디메틸아크릴아미드의 제조(F4)) -N, N-dimethylacrylamide (F4)

상기 실시예 3에서 얻은 (E)-3-(3-메톡시-4-프로폭시페닐)아크릴산 0.05 g(0.21 mmol)을 DMF 5 ㎖에 녹인 후 다양한 디메틸아민·HCl 0.02 g(0.23 mmol) 및 PyBOP(벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트) 0.12 g(0.23 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 교반한 후, i-Pr₂NEt 0.007 ㎖(0.46 mmol)를 가한 후, 실온에서 16시간 교반하였다. 교반 후, 에틸 아세테이트로 추출하고 MgSO₄로 건조한 후 감압 농축하여 (E)-3-(3-메톡시-4-프로폭시페닐)-N,N-디메틸아크릴아미드를 얻었다.0.05 g (0.21 mmol) of (E) -3- (3-methoxy-4-propoxyphenyl) acrylic acid obtained in Example 3 was dissolved in 5 ml of DMF, and 0.02 g (0.23 mmol) of various dimethylamine- 0.12 g (0.23 mmol) of PyBOP (benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate) was added. After the reaction mixture was stirred, 0.007 ml (0.46 mmol) of i-Pr ₂ NEt was added thereto, followed by stirring at room temperature for 16 hours. After stirring, the mixture was extracted with ethyl acetate, dried over MgSO ₄ and concentrated under reduced pressure to obtain (E) -3- (3-methoxy-4-propoxyphenyl) -N, N-dimethylacrylamide.

노랑색 고체(23%); Yellow solid (23%);

mp 108-109 ℃; mp 108-109 [deg.] C;

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.611(1H, d, J=15.2Hz), 7.098(1H, d, J=6.4Hz), 7.043(1H, s), 6.858(1H, d, J=8.4Hz), 6.743(1H, d, J=15.6Hz), 4.007(2H, t, J=6.8Hz), 3.905(3H, s), 3.180(3H, s), 3.069(3H, s), 1.905-1.852(2H, m), 1.046(3H, t, J=7.9Hz)
^{1 H-NMR (400MHz, CDCl} 3) δ 7.611 (1H, d, J = 15.2Hz), 7.098 (1H, d, J = 6.4Hz), 7.043 (1H, s), 6.858 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.743 (1H, d , J = 15.6Hz), 4.007 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.905 (3H, s), 3.180 (3H, s), 3.069 (3H, s), 1.905 -1.852 (2H, m), 1.046 (3H, t, J = 7.9 Hz)

<< 제조예Manufacturing example 2> (E)-3-(3- 2 >. (E) -3- (3- 메톡시Methoxy -4--4- 프로폭시페닐Propoxyphenyl )-1-(피페리딘-1-일)프로-2-펜-1-온의 제조(화합물 2)) -1- (piperidin-1-yl) prop-2-pen-1-one (Compound 2)

상기 제조예 1에서 디메틸아민·HCl을 사용하는 대신 피페리딘 0.023 ㎖(0.23 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.The procedure of Preparation Example 1 was repeated, except that 0.023 ml (0.23 mmol) of piperidine was used instead of dimethylamine-HCl to obtain the target compound.

연한 노랑색 고체(47%); Light yellow solid (47%);

mp 91-92℃; mp 91-92 [deg.] C;

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.589(1H, d, J=15.2Hz), 7.082(1H, d, J=6.4Hz), 7.033(1H, s), 6.851(1H, d, J=8.4Hz), 6.751(1H, d, J=15.2Hz), 4.004(2H, t, J=6.8Hz), 3.905(3H, s), 3.653-3.599(4H, m), 1.904-1.851(2H, m), 1.687-1.542(6H, m), 1.044(3H, t, J=7.6Hz)
^{1 H-NMR (400MHz, CDCl} 3) δ 7.589 (1H, d, J = 15.2Hz), 7.082 (1H, d, J = 6.4Hz), 7.033 (1H, s), 6.851 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.751 (1H, d , J = 15.2Hz), 4.004 (2H, t, J = 6.8Hz), 3.905 (3H, s), 3.653-3.599 (4H, m), 1.904-1.851 (2H, m), 1.687-1.542 (6H, m), 1.044 (3H, t, J = 7.6Hz)

<< 제조예Manufacturing example 3> (E)-1-(4- 3> (E) -1- (4- 하이드록시Hydroxy -4--4- 페닐피페리딘Phenylpiperidine -1-일)-3-(3--1-yl) -3- (3- 메톡시Methoxy -4--4- 프로Pro 폭시페닐)프로-2-펜-1-온의 제조(화합물 3)Phenoxy) prop-2-phen-1-one (Compound 3)

상기 제조예 1에서 디메틸아민·HCl을 사용하는 대신 4-페닐피페리딘-4-올 0.041 g(0.23 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.In the same manner as in Preparation Example 1, except that 0.041 g (0.23 mmol) of 4-phenylpiperidin-4-ol was used instead of dimethylamine HCl, the target compound was obtained.

연한 노랑색 고체(52%); Light yellow solid (52%);

mp 163-164℃; mp 163-164 [deg.] C;

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.646(1H, d, J=15.6Hz), 7.4815(2H, d, J=8.8Hz), 7.381(2H, t, J=11.6Hz), 7.305(1H, d, J=5.6Hz), 7.104(1H, d, J=8.8Hz), 7.050(1H, s), 6.860(1H, d, J=8.4Hz), 6.805(1H, d, J=15.2Hz), 4.697(1H, s), 4.131-4.008(3H, m), 3.911(3H, s), 3.668(1H, s), 3.241(1H, s), 2.100-2.045(2H, m), 2.045-1.798(4H, m), 1.046(3H, t, J=7.6Hz) ^{1 H-NMR (400MHz, CDCl} 3) δ 7.646 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.4815 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.381 (2H, t, J = 11.6Hz), 7.305 (1H , d, J = 5.6Hz), 7.104 (1H, d, J = 8.8Hz), 7.050 (1H, s), 6.860 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.805 (1H, d, J = 15.2Hz ), 4.697 (1H, s), 4.131-4.008 (3H, m), 3.911 (3H, s), 3.668 1.798 (4H, m), 1.046 (3H, t, J = 7.6Hz)

<< 제조예Manufacturing example 4> (E)-N-벤질-3-(3- 4> (E) -N-benzyl-3- (3- 메톡시Methoxy -4--4- 프로폭시페닐Propoxyphenyl )-N-) -N- 메틸아크릴아미드의Methyl acrylamide 제조(화합물 4) Preparation (Compound 4)

상기 제조예 1에서 디메틸아민·HCl을 사용하는 대신 N-벤질메틸아민 0.028 ㎖(0.23 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 수행하여 목적 화합물을 얻었다.Except that 0.028 ml (0.23 mmol) of N-benzylmethylamine was used in place of dimethylamine-HCl in Preparation Example 1 to obtain the desired compound.

노랑색 오일(56 %); Yellow oil (56%);

¹H-NMR(400 MHz, CDCl₃) δ 7.705(1H, d, J=15.2Hz), 7.377-7.237(5H, m), 7.124-7.032(1H, m), 6.951(1H, s), 6.872-6.705(2H, m), 4.709(1H, s), 3.999(2H, d, J=8.4Hz), 3.878(3H, s), 3.078(3H, s), 1.889-1.854(2H, m), 1.045(3H, t, J=7.6Hz)
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )? 7.705 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.377-7.237 (5H, m), 7.124-7.032 (2H, m), 6.705 (2H, m), 4.709 (1H, s), 3.999 (2H, d, J = 8.4 Hz), 3.878 (3H, s), 3.078 1.045 (3H, t, J = 7.6 Hz)

<< 제조예Manufacturing example 5> (E)-3-(4- 5 >. (E) -3- (4- 이소부톡시Isobutoxy -3--3- 메톡시페닐Methoxyphenyl )-N,N-디메틸아크릴아미드의 제조(화합물 5)) -N, N-dimethylacrylamide (Compound 5)

상기 제조예 1에서 (E)-3-(4-이소부톡시-3-메톡시페닐)아크릴산 0.05 g(0.2 mmol)과 디메틸아민 HCl 0.018 g(0.22 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.Except that 0.05 g (0.2 mmol) of (E) -3- (4-isobutoxy-3-methoxyphenyl) acrylic acid and 0.018 g (0.22 mmol) of dimethylamine HCl were used in the above Production Example 1 To give the desired compound.

흰색 고체(46%); White solid (46%);

mp 109-111℃; mp 109-111 [deg.] C;

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.611(1H, d, J=15.6Hz), 7.092(1H, d, J=6.0Hz), 7.043(1H, s), 6.847(1H, d, J=8.4Hz), 6.737(1H, d, J=15.6Hz), 3.898(3H, s), 3.795(2H, d, J=6.8Hz), 3.176(3H, s), 3.069(3H, s), 2.189-2.156(1H, m), 1.046(3H, s), 1.030(3H, s)
^{1 H-NMR (400MHz, CDCl} 3) δ 7.611 (1H, d, J = 15.6Hz), 7.092 (1H, d, J = 6.0Hz), 7.043 (1H, s), 6.847 (1H, d, J = 3H, s), 2.189 (2H, d, J = 6.8Hz), 6.737 (1H, d, J = 15.6Hz) -2.156 (1H, m), 1.046 (3H, s), 1.030 (3H, s)

<< 제조예Manufacturing example 6> (E)-3-(4- 6 >. (E) -3- (4- 이소부톡시Isobutoxy -3--3- 메톡시페닐Methoxyphenyl )-1-(피페리딘-1-일)프로-2-펜-1-온의 제조(화합물 6)) -1- (piperidin-1-yl) prop-2-pen-1-one (Compound 6)

상기 제조예 1에서 (E)-3-(4-이소부톡시-3-메톡시페닐)아크릴산 0.05 g(0.2 mmol)과 피페리딘 0.022 ㎖(0.22 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.The same procedure was followed except that 0.05 g (0.2 mmol) of (E) -3- (4-isobutoxy-3-methoxyphenyl) acrylic acid and 0.022 ml (0.22 mmol) To give the desired compound.

노랑색 고체(83%); Yellow solid (83%);

mp 96-97℃; mp 96-97 [deg.] C;

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.586(1H, d, J=15.2Hz), 7.078(1H, d, J=6.8Hz), 7.036(1H, s), 6.842(1H, d, J=8.4Hz), 6.749(1H, d, J=15.2Hz), 3.899(3H, s), 3.793(2H, d, J=6.8Hz), 3.652-3.603(4H, m), 2.204-2.137(1H, m), 1.686-1.535(6H, m), 1.046(3H, s)
^{1 H-NMR (400MHz, CDCl} 3) δ 7.586 (1H, d, J = 15.2Hz), 7.078 (1H, d, J = 6.8Hz), 7.036 (1H, s), 6.842 (1H, d, J = 8.4Hz), 6.749 (1H, d , J = 15.2Hz), 3.899 (3H, s), 3.793 (2H, d, J = 6.8Hz), 3.652-3.603 (4H, m), 2.204-2.137 (1H, m), 1.686-1.535 (6H, m), 1.046 (3H, s)

<< 제조예Manufacturing example 7> (E)-N-벤질-3-(4- 7> (E) -N-Benzyl-3- (4- 이소부톡시Isobutoxy -3--3- 메톡시페닐Methoxyphenyl )-N-) -N- 메틸아크릴아미드Methyl acrylamide 의 제조(화합물 7) (Compound 7)

상기 제조예 1에서 (E)-3-(4-이소부톡시-3-메톡시페닐)아크릴산 0.05 g(0.2 mmol)과 N-벤질메틸아민 0.028 ㎖(0.22 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.Except that 0.05 g (0.2 mmol) of (E) -3- (4-isobutoxy-3-methoxyphenyl) acrylic acid and 0.028 ml (0.22 mmol) of N- benzylmethylamine were used in the above- Was carried out to obtain the target compound.

노랑색 오일(57%); Yellow oil (57%);

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.701(1H, d, J=15.2Hz), 7.375-7.234(5H, m), 7.118-7.026(1H, m), 6.955(1H, s), 6.861-6.702(2H, m), 4.707(2H, s), 3.871(3H, s), 3.785(2H, t, J=7.2Hz), 3.076(3H, s), 2.170-2.156(1H, m), 1.031(6H, s)
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )? 7.701 (1H, d, J = 15.2 Hz), 7.375-7.234 (5H, m), 7.118-7.026 (2H, m), 4.707 (2H, s), 3.871 (3H, s), 3.785 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.076 (3H, s), 2.170-2.156 (6H, s)

<< 제조예Manufacturing example 8> (E)-3-(4-( (E) -3- (4- ( 벤질옥시Benzyloxy )-3-) -3- 메톡시페닐Methoxyphenyl )-N,N디메틸아크릴아미드의 제조(화합물 8)) -N, N &lt; / RTI &gt; Dimethylacrylamide (Compound 8)

상기 제조예 1에서 (E)-3-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)아크릴산 0.05 g(0.176 mmol)과 디메틸아민·HCl 0.015 g(0.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.Except that 0.05 g (0.176 mmol) of (E) -3- (4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl) acrylic acid and 0.015 g (0.19 mmol) of dimethylamine HCl were used in the above Production Example 1 The same procedure was followed to obtain the desired compound.

연한 노랑색 고체(67%); Light yellow solid (67%);

mp 135-136 ℃; mp 135-136 [deg.] C;

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.597(1H, d, J=15.2Hz), 7.445-7.306(5H, m), 7.058-7.042(2H, m), 6.864(1H, d, J=8.8Hz), 6.737(1H, d, J=15.6Hz), 5.860(2H, s), 3.928(3H, s), 3.172(3H, s), 3.067(3H, s).
^{1 H-NMR (400MHz, CDCl} 3) δ 7.597 (1H, d, J = 15.2Hz), 7.445-7.306 (5H, m), 7.058-7.042 (2H, m), 6.864 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.737 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.860 (2H, s), 3.928 (3H, s), 3.172 (3H, s), 3.067 (3H, s).

<< 제조예Manufacturing example 9> (E)-3-(4-( (E) -3- (4- ( 벤질옥시Benzyloxy )-3-) -3- 메톡시페닐Methoxyphenyl )-1-(피페리딘-1-일)프로-2-펜-1-온의 제조(화합물 9)) -1- (piperidin-1-yl) prop-2-pen-1-one (Compound 9)

상기 제조예 1에서 (E)-3-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)아크릴산 0.05 g(0.176 mmol)과 피페리딘 0.015 ㎖(0.19 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 동일한 방법을 수행하여 목적화합물을 얻었다.Except that 0.05 g (0.176 mmol) of (E) -3- (4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl) acrylic acid and 0.015 ml (0.19 mmol) of piperidine were used in Preparation Example 1 Was carried out to obtain the target compound.

연한 갈색 고체(30%); Light brown solid (30%);

mp 127-128 ℃; mp 127-128 [deg.] C;

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ 7.574(1H, d, J=15.2Hz), 7.445-7.304(5H, m), 7.047-7.023(2H, m), 6.860(1H, d, J=8.8Hz), 6.748(1H, d, J=15.6Hz), 5.183(2H, s), 3.928(3H, s), 3.648-3.585(4H, m), 1.683-1.608(6H, m)
^{1 H-NMR (400MHz, CDCl} 3) δ 7.574 (1H, d, J = 15.2Hz), 7.445-7.304 (5H, m), 7.047-7.023 (2H, m), 6.860 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.748 (1H, d , J = 15.6Hz), 5.183 (2H, s), 3.928 (3H, s), 3.648-3.585 (4H, m), 1.683-1.608 (6H, m)

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 P-당단백질 저해 효과 및 약물 흡수 증진효과를 확인하기 위해 하기의 실험들을 실시예 1-2에서 수행하였다.
In order to confirm the P-glycoprotein inhibitory effect and the drug absorption enhancement effect of the compound of Chemical Formula 1 according to the present invention, the following experiments were carried out in Examples 1-2.

시약 및 기기Reagents and devices

세포 배양 배지인 RPMI 1640, 트립신-EDTA(0.25% 트립신-1mM EDTA) 및 항생제(Antibiotic-antimycotic) 시약은 인비트로겐(Invitrogen)(Calsbad, USA)사로부터 구입하여 사용하였고, 소태아혈청(fetal bovine serum, FBS)은 히클론(Hyclone)(South Logan, USA)사로부터 구입하였다. 도노마이신(daunomycin; DNM), 베라파밀(verapamil), DMSO, 설포로다민(sulforhodamine B; SRB), 탄산수소나트륨, L-글루타민, 트리클로로아세트 산(trichloroacetic acid; TCA), Cremophor^® EL, 무수에탄올, NaCl, KCl, MgCl₂는 시그마(Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)사에서 구입하여 사용하였다. CaCl₂과 인산은 쇼와화학(Showa chemical, Tokyo, Japan)사, 아세트산(Acetic acid)는 대정(Daejung, Siheung, Korea)사에서 구입하였다. HEPES(N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-2-에탄설폰산), 트리톤(Triton) X-100 및 트리스 염기(Tris base)는 USB(Cleveland, USA)사에서 구입하였고, 마이크로신트(Microscint TM40, scintillation cocktail)는 패커드(Packard Instrument Co. Inc., Meriden, USA)사에서 구입하였으며, [³H]-DNM(1-5 Ci/mmol)은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer Inc., Wellesley, USA)사로부터 구입하였고, 4-하이드록시벤조산 n-헥실 에스테르는 도쿄 카제이 코교(Tokyo Kassei Kogyo Co, Ltd., Tokyo, Japan)로부터 구입하였고, 파클리탁셀은 삼양제넥스사(Daejeon, Korea)에서 구입하였다. HPLC 구배(grade)용 아세토니트릴은 머크사(Darmstadt, Germany)로부터 구입하였고, 디에틸 에테르는 덕산(Ansan, Korea)에서, 그리고 헤파린 나트륨염은 신풍제약(Seoul, Korea)에서 구입하였다.RPMI 1640, trypsin-EDTA (0.25% trypsin-1mM EDTA) and antibiotic-antimycotic reagents were purchased from Invitrogen (Calsbad, USA), and fetal bovine serum serum, FBS) was purchased from Hyclone (South Logan, USA). L-glutamine, trichloroacetic acid (TCA), Cremophor ^® EL, anhydrous ethanol (DMEM) , NaCl, KCl and MgCl ₂ were purchased from Sigma-Aldrich (St. Louis, USA). CaCl ₂ and phosphoric acid were purchased from Showa chemical, Tokyo, Japan, and acetic acid was purchased from Daejung, Siheung, Korea. HEPES (N- (2-hydroxyethyl) piperazine-N'-2-ethanesulfonic acid), Triton X-100 and Tris base were purchased from USB (Cleveland, USA) Microscint TM40 (scintillation cocktail) was purchased from Packard Instrument Co. Inc., Meriden, USA, and [ ³ H] -DNM (1-5 Ci / mmol) was purchased from Perkin-Elmer 4-hydroxybenzoic acid n-hexyl ester was purchased from Tokyo Kassei Kogyo Co., Ltd., Tokyo, Japan, and paclitaxel was purchased from Daejeon Co., Ltd., Wellesley, , Korea). Acetonitrile for HPLC grade was purchased from Merck Co. (Darmstadt, Germany), diethyl ether was purchased from Ansan, Korea and heparin sodium salt was purchased from Shinpoong Pharmaceutical Co., Seoul, Korea.

옴니오레(Omnioire) 0.45㎛ 멤브레인 필터는 밀리포어사(Bedford, MA, USA), 인트라메딕 폴리에틸렌 튜빙(Intramedic polyethylene tubing(PE60))은 크래이 아담사(Parsippamy, NJ, USA), 블랙 실크 봉합사는 앨리사(Pusan, Korea), 1 ㎖ 실린지는 성심매디컬사(Seoul, Korea), 2 ㎖, 5 ㎖ 및 10 ㎖ 실린지는 한국백신사(Ansam, Korea), 실험용 동물인 스프래그-다우리종 수컷 래트는 오리엔트 바이오사(Seongnam, Korea)에서 구매하였다. The Omnioire 0.45 μm membrane filter is available from Millford (MA, USA), Intramedic polyethylene tubing (PE60) is from Parsippamy, NJ, USA, 2 ml, 5 ml, and 10 ml of syringes were applied to a Korean rat (Ansam, Korea), a laboratory animal, Sprague-Dawauria male rats Purchased from Orient Bios Co. (Seongnam, Korea).

세포실험을 위해 사용한 6 웰 플레이트(well plate) 및 96 웰 플레이트는 BD 바이오사이언스(Biosciences, Bedford, USA)사로부터 구입하여 사용하였다. 기기로는 세포배양기(3158, Forma Scientific Inc., Marietta, USA), 방사성 측정기(Topcount NXT, Packard Instrument Co. Inc., Meriden USA), 오비탈 진탕기(orbital shake, SLOS-20, SLB, Seoul, Korea), 역상 현미경(Inverted Microscope, Axiovert 200, Carl Zeiss, Oberkochen, Germany) 및 ELISA 리더(Reader)(3550, Bio-Rad, Hercules, USA)를 사용하였다. 분석용 기기로는 어글리언트 HP1100 시리즈 시스템(Hewlett-Packrad L.P., Palo Alto, CA, USA), 마이크로-12 센트리퓨즈와 유니온 32R 센트리퓨즈(Hanmil Science Industrial Co. Ltd., Anyang, Korea), 볼텍스-제니 2(Scientific industries Inc., Bohemia, NY, USA), 울트라소닉 클리너 3210-DTH(Branson ㎕trasonic Co., Danbury, CT, USA), 웰치 압력/진공펌프 2522C(Thomas Industries, Inc., Skokie, IL, USA)를 사용하였다.
6 well plates and 96 well plates used for cell experiments were purchased from BD Biosciences (Bedford, USA). (Orbital shaker, SLOS-20, SLB, Seoul, Korea) was used as a device for measuring the number of cells in the culture medium (3158, Forma Scientific Inc., Marietta, USA), a radioactivity meter (Topcount NXT, Packard Instrument Co. Inc., Meriden USA) Korea), an inverted microscope (Axiovert 200, Carl Zeiss, Oberkochen, Germany) and an ELISA reader (3550, Bio-Rad, Hercules, USA). (Hewlett-Packard LP, Palo Alto, CA, USA), Micro-12 Sentry fuse and Union 32R Sentry fuse (Hanmil Science Industrial Co. Ltd., Anyang, Korea), Vortex- Ultrasonic Cleaner 3210-DTH (Branson 占 tr trasonic Co., Danbury, CT, USA), Welch Pressure / Vacuum Pump 2522C (Thomas Industries, Inc., Skokie, IL, USA) was used.

<< 실시예Example 1> 생체 외( 1> in vitro ( inin vitrovitro ) 약물의 축적 및 배출 실험) Accumulation and release experiment of drug

본 발명에 따른 화합물들이 P-gp 활성에 미치는 영향을 검토하기 위하여 P-gp가 과다 발현되어 여러 항암제에 대한 내성을 가진 인체 유방암 세포(MCF-7/ADR)에서 세포독성, 항암제 축적 및 배출 실험을 수행하였다(Skehan et al., J. Nat ‘l.. Cancer . Inst., 82, 1107-1112, 1990; Critch field et al., Biochem . Pharmacol., 48, 1437-1445, 1994; Harker et al., Cancer Res ., 45, 4091-4096, 1985; Yeh et al., Cancer Res ., 52, 6692-6695, 1992; Zhang et al., J. Pharmacol. Exp . Ther ., 304, 1258-1267, 2004; Chung et al ., Phytother Res , 21, 565-569, 2007; Chung et al ., Phytother Res , 23, 472-476, 2009).
To examine the effect of the compounds according to the present invention on the activity of P-gp, P-gp was overexpressed, and cytotoxicity, accumulation and release of anticancer drugs in human breast cancer cells (MCF-7 / ADR) (Skehan et al., &Lt; RTI ID = 0.0 &gt;J. Nat 'l .. Cancer . Inst.,82, 1107-1112, 1990; Critch field et al.,Biochem . Pharmacol., 48, 1437-1445, 1994; Harker et al.Cancer Res .,45, 4091-4096, 1985; Yeh et al.Cancer Res .,52, 6692-6695, 1992; Zhang et al.J. Pharmacol. Exp . Ther ., 304, 1258-1267, 2004; Chungmeat get ., Phytother Res , 21, 565-569, 2007; Chungmeat get ., Phytother Res , 23, 472-476, 2009).

(1) 세포 독성 측정(1) Cytotoxicity measurement

본 발명에 따른 제조예 화합물의 항암제에 대한 내성을 가진 인체 유방암 세포(MCF-7/ADR)에서 세포독성을 알아보기 위해 하기 실험을 수행하였다.
The following experiments were carried out to examine the cytotoxicity of the compounds of the preparation examples according to the present invention in human breast cancer cells (MCF-7 / ADR) having resistance to an anticancer agent.

세포 배양Cell culture

다약제 내성을 가지는 인체 유방암 세포(P-gp 과다발현 세포)인 MCF-7/ADR 세포는 CO₂ 5% 및 공기 95%가 공급되는 37 ℃의 세포 배양기 안에서 FBS 10%, 10 mM HEPES, 24 mM 탄산수소나트륨, 2 mM L-글루타민 및 항생제를 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양하였다.
MCF-7 / ADR cells, which are multidrug resistant human breast cancer cells (P-gp overexpressing cells), were cultured in a 37 ° C cell incubator supplied with 5% CO ₂ and 95% air, supplemented with 10% FBS, 10 mM HEPES, 24 mM sodium bicarbonate, 2 mM L-glutamine, and antibiotics.

실험Experiment

MCF-7/ADR 세포를 각 웰 당 5,000 개정도 들어가도록 96 웰 플레이트에 넣은 후, 세포들이 플레이트에 부착할 수 있도록 37 ℃에서 24 시간 동안 배양하였다. 1.0×10^-7M-1.0×10^-4M농도 범위의 도노마이신(daunomycin; DNM)과 100 μM 농도의 대표적인 P-gp 저해제인 베라파밀(verapamil; 양성대조군) 및 본 발명에 따른 유도체 화합물 시료들을 각 웰에 넣어주었다. 이때, 본 발명에 따른 화합물들 대신에 DMSO 용매만을 넣은 그룹을 대조군으로 사용하였다. 2시간이 지난 후, 배양액(DNM±본 발명에 따른 화합물 또는 베라파밀)을 제거하고 세포들을 RPMI 1640으로 2회 세척한 후 새 배지를 첨가하였다. 3일 후, SRB 염색법 통해 세포 독성을 검토하였다. 그 방법을 간단히 서술하면 하기와 같다.MCF-7 / ADR cells were plated in 96-well plates to contain 5,000 cells per well, and then cultured at 37 ° C for 24 hours so that the cells could be attached to the plates. Verapamil (a positive control), a representative P-gp inhibitor at a concentration of 100 μM, and derivative compounds according to the present invention, in a concentration range of 1.0 × 10 ^-7 M-1.0 × 10 ^-4 M and daunomycin Were added to each well. At this time, instead of the compounds according to the present invention, a group containing only DMSO solvent was used as a control. After 2 hours, the culture medium (DNM + compound according to the invention or verapamil) was removed and the cells were washed twice with RPMI 1640 and fresh medium was added. Three days later, cytotoxicity was examined by SRB staining. The method is briefly described as follows.

세포들을 10% TCA로 1 시간 동안 고정시킨 후, 물로 4회 세척하고, 건조시켰다. SRB 시약(0.4% w/v in 1% 아세트산)을 각 웰에 넣고 1시간 후에 1% 초산으로 4회 세척하였다. 플레이트를 건조시킨 후, 단백질에 결합된 색소를 10 mM 트리스 염기(Tris base)로 90분 동안 용해시켜 530 nm에서의 흡광도를 측정한 후 IC₅₀값을 구하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다. The cells were fixed with 10% TCA for 1 hour, washed 4 times with water, and dried. SRB reagent (0.4% w / v in 1% acetic acid) was added to each well and washed four times with 1% acetic acid after 1 hour. After drying the plate, the dye bound to the protein was dissolved in a 10 mM Tris base for 90 minutes, and the absorbance at 530 nm was measured. The IC ₅₀ value was then determined. The results are shown in Table 2 below.

이때, IC₅₀값은 어떠한 반응 A의 크기를 100%로 가정하였을 때, B라는 약물을 이용하여 반응 A의 크기를 50%로 감소시킬 수 있는 B의 농도를 의미한다.
In this case, the IC ₅₀ value means the concentration of B that can reduce the size of reaction A to 50% by using drug B, assuming that the size of any reaction A is 100%.

구분(100 uM)Category (100 uM) 도노마이신 IC₅₀(μM)Donomycin IC ₅₀ (μM) DNM+화합물 1DNM + Compound 1 35.835.8 DNM+화합물 2DNM + Compound 2 33.433.4 DNM+화합물 3DNM + Compound 3 2.62.6 DNM+화합물 4DNM + Compound 4 6.5 6.5 DNM+화합물 5DNM + Compound 5 19.119.1 DNM+화합물 6DNM + Compound 6 12.112.1 DNM+화합물 7DNM + Compound 7 2.72.7 DNM+화합물 8DNM + Compound 8 7.27.2 DNM+화합물 9DNM + Compound 9 2.22.2 용매대조군(DNM)The solvent control (DNM) 31.731.7 약물대조군
(DNM+베라파밀)Drug control
(DNM + verapamil) 3.13.1

표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 도노마이신의 IC₅₀값을 2.2 μM까지 감소시키고, 특히, 화합물 3, 7 및 9의 경우, 용매 대조군(P-gp 저해제 없이 DNM으로만 처리)보다 세포독성 증가 효과가 약 12-14배 우수한 것으로 확인되었고, 대표적인 P-gp 저해제로 알려진 베라파밀(3.1 μM)보다 항암제의 세포 독성을 감소시키는 효과가 우수한 것으로 확인되었다.
As shown in Table 2, the compounds according to the present invention reduce the IC ₅₀ value of donomycin to 2.2 μM, especially for compounds 3, 7 and 9, the solvent control (treated with DNM alone without P-gp inhibitor) (P-gp) inhibitor (3.1 μM), which is known as a typical P-gp inhibitor, has been shown to be superior in reducing the cytotoxicity of anticancer drugs.

(2) 세포 내 [(2) intracellular [ ³³ H]-H] - 도노마이신Donomycin 축적에 미치는 영향 Impact on Accumulation

상기 세포독성을 측정한 화합물 중, 100 μM 농도로 사용했을 때 MCF-7/ADR 세포 생존율에 전혀 영향을 미치지 않으면서도 P-gp 저해제로서 가능성이 있다고 판단되는 화합물의 P-gp 활성에 미치는 영향에 관하여 연구하고자 하기 실험을 수행하였다.Among the compounds measuring the above cytotoxicity, the effect on the P-gp activity of the compounds which are considered to be potential P-gp inhibitors without affecting the survival rate of MCF-7 / ADR cells when used at a concentration of 100 μM The following experiments were carried out to investigate.

MCF-7/ADR 세포를 6 웰 플레이트에 150,000개/웰이 되도록 넣어준 후 72 시간 동안 배양하였다. 그 후, 각 웰에 100 μM 농도의 베라파밀, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 0.05 μM 농도의 [³H]-DNM을 함유하는 흡수 완충액(uptake buffer)(137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 2.8 mM CaCl₂,1.2mM MgCl₂,10mM HEPS, pH7.4) 1 ㎖ 넣어 2시간 동안 배양하였다. 다음으로, 각 웰의 흡수 완충액을 제거하고 빙냉 반응중지액(ice-cold stop solution)(137 mM NaCl, 14 mM Tris, pH 7.4)을 넣어 [³H]-DNM축적을 종결시킨 뒤, 용해 완충액(lysis buffer)(1 % 트리톤 X-100) 1 ㎖을 각 웰에 넣고 150 rpm에서 1시간 동안 진탕한 후 100 ㎕를 취하여 방사성 측정기(LSC)로 방사능을 측정하였다. 대조군의 세포 내 축적 결과와 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물로 세포를 처리한 후, 얻어진 세포 내 축적 결과를 스튜던트 시험법(student's t-test)로 통계 처리하여 p값이 0.05 이하이면(p<0.05) 통계적으로 유의성이 있다고 판정하였다. 그 결과를 하기 표 3 및 도 1에 나타내었다.
MCF-7 / ADR cells were plated on a 6-well plate at 150,000 cells / well and cultured for 72 hours. Then, 100 μM of verapamil, 100 μM of the compound of formula (1) according to the present invention was added to an uptake buffer (137 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 2.8 mM) containing [ ³ H] mM CaCl ₂ , 1.2 mM MgCl ₂ , 10 mM HEPS, pH 7.4) and incubated for 2 hours. Next, the absorption buffer was removed from each well, and the [ ³ H] -DNM accumulation was terminated by adding an ice-cold stop solution (137 mM NaCl, 14 mM Tris, pH 7.4) 1 ml of lysis buffer (1% Triton X-100) was added to each well and shaken at 150 rpm for 1 hour. Then, 100 μl was taken and radioactivity was measured with a radioactivity meter (LSC). The results of the intracellular accumulation of the control group and the cells treated with the compound of formula (1) according to the present invention and the obtained intracellular accumulation results were statistically processed by Student's t-test to find that the p value was 0.05 or less (p < 0.05) were statistically significant. The results are shown in Table 3 and Fig.

세포 내 축적된
도노마이신의 양(%)Intracellularly accumulated
Amount of donomycin (%) 화합물 3Compound 3 438 %438% 화합물 4Compound 4 382 %382% 화합물 8Compound 8 297 %297% 화합물 9Compound 9 426 %426% 약물 대조군
(베라파밀)Drug control
(Verapamil) 335 %335% 용매 대조군Solvent control 100 %100%

상기 표 3 및 도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 첨가한 경우, 세포 내 축적된 도노마이신의 양이 297-438%로 용매 대조군(100%)에 비해 약 3-4.4배 정도 우수한 것으로 확인되었고, 특히, 화합물 3, 4 및 9의 경우, 약물 대조군으로 사용된 베라파밀(335%)보다 우수한 효과가 있는 것으로 확인되었다.
As shown in Table 3 and FIG. 1, when the compound of Formula 1 according to the present invention was added, the amount of donomycin accumulated in the cells was 297-438%, which was about 3-4.4% (335%), which is used as a drug control, in the case of the compounds 3, 4 and 9.

(3) 세포로부터의 [(3) ³³ H]-H] - 도노마이신Donomycin 배출에 On discharge 미치는 영향Impact

본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 인체 유방암 세포 내 도노마이신(DNM)의 축적을 증가시킨 것이 세포 내로 유입된 DNM의 배출을 억제했기 때문인지를 재확인하기 위하여 하기 실험을 수행하였다.The following experiment was conducted to confirm whether the compound of Chemical Formula 1 according to the present invention suppressed the release of DNM introduced into cells by increasing the accumulation of donor mucin (DNM) in human breast cancer cells.

MCF-7/ADR 세포를 6 웰 플레이트에 150,000개/웰이 되도록 넣어준 후 72 시간 동안 배양한 다음 0.05 μM 농도의 [³H]ㄴ-DNM을 함유하는 흡수 완충액 1 ㎖을 각 웰에 넣어 37 ℃에서 1 시간 동안 배양하여 세포 내로 DNM을 축적시켰다. 그 다음, [³H]-DNM을 함유하는 흡수 완충액을 제거하고 세포들을 씻은 후 각 웰에 100 μM 농도의 베라파밀, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 함유하는 흡수 완충액을 넣어 1시간 동안 배양하였다. 반면, 대조군에는 이들 물질을 함유하지 않는 약물 비함유(drug-free) 흡수 완충액을 넣어주었다. 1시간 후에 빙냉 반응 정지액(ice-cold stop solution)으로 세포들을 두 번 씻어준 다음 용해 완충액(lysis buffer) 1 ㎖을 각 웰에 넣고 150 rpm에서 1시간 동안 진탕한 후, 100 ㎕를 취하여 200 ㎕의 신틸레이션 혼합액(scintillation cocktail)에 넣고 80 rpm으로 overnight동안 섞어준 다음 방사성 측정기(LSC)로 방사능(radioactivity)을 측정하였다. MCF-7 / ADR cells were plated on a 6-well plate at 150,000 cells / well, followed by incubation for 72 hours. Then, 1 ml of an absorption buffer containing [ ³ H] Lt; 0 &gt; C for 1 hour to accumulate DNM into cells. Subsequently, the absorbing buffer containing [ ³ H] -DNM was removed and the cells were washed. Then, an absorption buffer containing 100 μM of verapamil and a compound of formula 1 according to the present invention was added to each well and incubated for 1 hour . On the other hand, a control-free drug-free absorption buffer solution containing no such substances was added. After 1 hour, cells were washed twice with ice-cold stop solution, and 1 ml of lysis buffer was added to each well. After shaking at 150 rpm for 1 hour, 100 ㎕ was taken and 200 L of scintillation cocktail, mixed at 80 rpm overnight, and radioactivity was measured with a radioactivity meter (LSC).

이때 측정된 값은 세포 내 남아있는 DNM양이므로 1시간 동안 0.05 μM 농도의 [³H]-DNM으로 세포들을 배양한 직후 세포 내 유입된 DNM양(total amount)에서 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물로 1시간 동안 세포들을 배양한 후 세포 내에 남아있는 양(remaining amount)의 차이로부터 1시간 동안 세포로부터 배출된 [³H]-DNM양을 계산하였다. 그 결과를 하기 표 4 및 도 2에 나타내었다.Since the measured value is the remaining amount of DNM in the cells, the amount of DNM introduced into the cell immediately after culturing the cells with [ ³ H] -DNM at a concentration of 0.05 μM for 1 hour results in the compound of formula And the amount of [ ³ H] -DNM released from the cells for 1 hour was calculated from the difference in the remaining amount of the cells after culturing the cells for 1 hour. The results are shown in Table 4 and FIG.

세포 외 배출된
도노마이신의 양(%)Exocytosed
Amount of donomycin (%) 화합물 3Compound 3 40.5 %40.5% 화합물 4Compound 4 38.0 %38.0% 화합물 8Compound 8 48.2 %48.2% 화합물 9Compound 9 43.6 %43.6% 약물 대조군
(베라파밀)Drug control
(Verapamil) 48.6 %48.6% 용매 대조군Solvent control 64.8 %64.8%

상기 표 4 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 첨가한 경우, 세포 외로 배출된 도노마이신의 양이 38-48.2%로 용매 대조군(64.8%)에 비해 약 25-41% 정도 적은 양을 배출하는 것으로 나타나 우수한 효과가 있는 것으로 확인되었고, 특히, 화합물 3, 4 및 9의 경우, 약물대조군으로 사용된 베라파밀(48.6%)보다 우수한 것으로 확인되었다.
As shown in Table 4 and FIG. 2, when the compound of Chemical Formula 1 according to the present invention was added, the amount of donomycin released from the cells was 38-48.2%, which was about 25-41 times that of the solvent control (64.8% %, Respectively. In particular, compounds 3, 4 and 9 were found to be superior to verapamil (48.6%) used as a drug control.

따라서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 약물인 도노마이신의 세포독성을 증가시키는 효과가 우수하고, 종래 P-gp 저해제인 베라파밀보다 약물이 세포 내로 축적되는 효과가 우수할 뿐만 아니라, 세포 외로 배출되는 약물의 양을 감소시킴을 알 수 있다.
Therefore, the compound of formula (I) according to the present invention is excellent in the effect of increasing the cytotoxicity of the drug donomycin and is superior to the conventional P-gp inhibitor verapamil in that the drug accumulates in the cells, The amount of the drug to be administered is reduced.

<< 실시예Example 2> 생체 내( 2> in vivo inin vivovivo ) 약물의 경구흡수율 증진 효과측정) Measurement of oral absorption rate enhancement effect of drug

본 발명에 따른 화합물의 항암제의 경구 흡수에 미치는 영향을 검토하기 위하여, 종래 항암제인 파클리탁셀과 본 발명에 따른 화합물을 병용 투여하여 파클리탁셀의 경구 흡수율에서의 변화를 관찰하였다(Malingre et al., Invest. New. Drugs., 19, pp155-162, 2001). 이때, 약물대조군으로는 베라파밀을 사용하여 결과를 비교하였다(Perez-Tomas R., Curr. Med. Chem., 13, pp1859-1876, 2006).
In order to examine the effect of the compound of the present invention on the oral absorption of the anticancer agent, the change in the oral absorption rate of paclitaxel was observed by the combination administration of the anticancer agent paclitaxel and the compound of the present invention (Malingre et al., Invest. New. Drugs., 19, pp 155-162, 2001). The results were compared using Verapamil as a drug control (Perez-Tomas R., Curr. Med. Chem., 13, pp1859-1876, 2006).

(1) 동물 실험(1) Animal experiment

온도, 습도 및 빛이 일정하게 조절되는 환경에서(23±2 ℃, 50±5%, 12시간-명/12시간-암) 일반적인 사료와 물을 공급하면서 건강한 스프래그-다우리종 수컷 래트(6-7주령, 260-280 g)를 사용하여 동물실험을 진행하였다. 동물 실험을 위해 최소 1주일간 위의 환경에서 동물을 안정화시킨 후 약물을 처리하기 하루 전에 경동맥을 PE-60 튜브로 삽관술을 수행하였다. 이때 디에틸에테르를 사용하여 가볍게 흡입 마취한 후 수술을 진행하였으며 수술에서 회복되도록 각각의 케이지에 쥐들을 한 마리씩 넣어 자유롭게 움직일 수 있도록 하였고, 사료와 물 또한 자유롭게 섭취할 수 있도록 하였다. 약물 투여는 수술한 다음날 오전부터 진행되었다.
A healthy sprague-dauris male rat (female) was fed with normal feed and water in a constant temperature, humidity and light controlled environment (23 ± 2 ° C, 50 ± 5% 6-7 weeks old, 260-280 g). Animals were stabilized in the above environment for at least 1 week and then carotid arteries were anesthetized with PE-60 tubes one day prior to drug treatment. At this time, diethyl ether was used to lightly inhale and anesthetize, and the mice were allowed to move freely by putting one rat in each cage to recover from the surgery. Feed and water were also freely ingested. Drug administration was carried out the morning after surgery.

(2) 약물 투여(2) Drug administration

파클리탁셀은 현재 시판되고 있는 Taxol^® 제형(무수에탄올:크레모포 EL:살린=1:1:4)으로 제조하였고, 시험 물질인 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물과 약물대조군으로 베라파밀 또한 동일한 제형으로 제조하였다. Paclitaxel was prepared from the currently available Taxol ^占 formulation (anhydrous ethanol: Crmpo EL: saline = 1: 1: 4) and the compound of formula 1 according to the present invention as a test substance and verapamil Respectively.

파클리탁셀은 정맥으로 2 mg/kg, 경구로 25 mg/kg씩 단독으로 투여하였으며, 베라파밀과 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 각각 경구로 0.5, 2 및 5 mg/kg씩 파클리탁셀 25 mg/kg과 병용 투여하였다. 약물 투여 시, 파클리탁셀의 최종 농도는 2 mg/㎖이었으며, 베라파밀과 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또한 동일한 농도로 제조하여 사용하였다. 단, 베라파밀과 시험 물질의 투여 용량이 0.5 mg/kg인 경우, 소량 투여 시 발생할 수 있는 오차를 고려하여 최종 농도를 1 mg/㎖로 하였다. 이때, 각각의 용제의 비율은 위와 동일하였다.Paclitaxel was administered intravenously 2 mg / kg, orally 25 mg / kg, and verapamil and the compound of formula 1 according to the present invention were orally administered 0.5, 2 and 5 mg / kg paclitaxel 25 mg / kg, Respectively. When the drug was administered, the final concentration of paclitaxel was 2 mg / ml, and verapamil and the compound of formula (1) according to the present invention were also prepared and used at the same concentration. However, when the dose of verapamil and the test substance was 0.5 mg / kg, the final concentration was set to 1 mg / ml in consideration of errors that may occur when a small amount is administered. At this time, the proportions of the respective solvents were the same as above.

혈액 샘플은 0.9% 생리식염수로 희석된 헤파린(100 IU/㎖)으로 코팅된 1 ㎖ 주사기를 사용하여 정해진 채혈 시점별로 200 ㎕씩 채취하였으며, 혈액 채취 후 동량의 헤파린 함유 생리식염수로 대체하였다. 혈액 샘플은 11,000 rpm에서 15분 동안 원심 분리함으로써 혈장을 얻었고, 이를 분석 전까지 -70 ℃에서 보관하였다. 정맥 투여 시 채혈 시점은 0, 0.033, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 10, 24시간이었고, 경구 투여 시 채혈 시점은 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24시간이었다.
Blood samples were collected in 200 μl of each blood sampling point using a 1 ml syringe coated with heparin (100 IU / ml) diluted with 0.9% physiological saline. Blood samples were taken and replaced with equivalent amounts of physiological saline containing heparin. Blood samples were obtained by centrifugation at 11,000 rpm for 15 minutes and stored at -70 ° C until analysis. The time of sampling was 0, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, and 4 hours after oral administration, and the time of sampling was 0, 0.033, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 4, 6, 8, 10, and 24 hours.

(3) (3) HPLCHPLC 분석을 위한 혈장 샘플 준비 Plasma sample preparation for analysis

50 ㎕의 혈장 샘플에 5 ㎕의 n-헥실 p-하이드록시 벤조산(3 ug/㎖)을 내부표준물질로 첨가하고 추출액인 아세토니트릴 45 ㎕를 넣어 2분간 볼텍싱한 후, 13,000 rpm에서 15분간 원심 분리하였다. 그리고 나서 상층액을 취한 뒤 HPLC에 40 ㎕를 주입하였다.
5 μl of n-hexyl p-hydroxybenzoic acid (3 μg / ml) was added to 50 μl of the plasma sample as an internal standard, and 45 μl of acetonitrile as an extract was added thereto. The sample was vortexed for 2 minutes, And centrifuged. Then, supernatant was taken and 40 μl was injected into HPLC.

(4) (4) HPLCHPLC 분석 analysis

혈장 샘플을 분석하기 위한 기기로 HPLC를 사용하였으며, 분석 조건은 다음과 같았다. 이동상의 조성은 0.1% 인산:아세토니트릴 = 50:50(v/v)이었으며 유속은 0.5 ㎖/min, 지속시간(running time)은 30분으로 설정하였다. 컬럼은 Capcell Pak C18 MG120 컬럼(3 mm×250 mm, 5 μM, Shiseido, Tokyo, Japan)을 사용하였고, UV 검출기의 파장은 227 nm로 설정하였다.
HPLC was used as a device for analyzing plasma samples. The analysis conditions were as follows. The composition of the mobile phase was 0.1% phosphoric acid: acetonitrile = 50:50 (v / v), the flow rate was 0.5 ml / min and the running time was 30 minutes. The column was a Capcell Pak C18 MG120 column (3 mm × 250 mm, 5 μM, Shiseido, Tokyo, Japan) and the wavelength of the UV detector was set at 227 nm.

(5) 화학식 1의 화합물이 (5) The compound of formula 파클리탁셀의Paclitaxel 위장관 흡수에 미치는 영향 Effect on gastrointestinal absorption

본 발명에 따른 화합물이 항암제인 파클리탁셀의 위장관 흡수에 미치는 영향을 조사하기 위하여, 파클리탁셀(25 mg/kg)과 베라파밀(0.5, 2, 5 mg/kg) 또는 본 발명의 화학식 1의 화합물(0.5, 2, 5 mg/kg)를 실험동물에 경구로 동시 투여하였다. 이때 얻은 혈장 샘플을 HPLC를 이용하여 분석하였으며, 윈논린(WinNonlin) 프로그램을 사용하여 PK 파라미터들을 도출하였다. In order to investigate the effect of the compound of the present invention on the gastrointestinal tract absorption of the anticancer drug paclitaxel, paclitaxel (25 mg / kg) and verapamil (0.5, 2, 5 mg / kg) 2, 5 mg / kg) was orally administered to experimental animals simultaneously. The plasma samples obtained were analyzed using HPLC, and PK parameters were derived using the WinNonlin program.

이때, 정맥 투여 후의 초기 농도(C₀), 최고 혈장 농도(C_max), 최고 혈장 농도에 도달하는 시간(T_max), 생체 내 소실반감기(t_{1 /2}), 소실속도 정수(ke), 마지막 채혈시점까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적(AUC_last), 무한대까지의 혈장 약물 농도-시간 곡선하 면적(AUC_inf), 전신 클리어런스(Cl 또는 Cl/F)와 겉보기 분포용적(Vd 또는 Vd/F)의 파라미터를 도출하였다.In this case, the initial concentration after intravenous administration (C _0), the peak plasma concentration (C _max), time (T _max) to reach maximum plasma concentration, in vivo elimination half-life (t _1/2), elimination rate constant (ke), (AUC _last ), plasma drug concentration to infinity (AUC _inf ), whole body clearance (Cl or Cl / F) and apparent distribution volume (Vd or Vd / F) was derived.

파클리탁셀만을 정맥 투여한 경우(표 5 및 도 3 참조), 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 파클리탁셀과 경구로 투여한 경우(표 6 및 도 4 참조) 및 파클리탁셀과 베라파밀을 경구투여한 경우(표 7 및 도 5 참조)의 파클리탁셀의 혈장 농도-시간 프로파일을 나타내었다.
When paclitaxel alone was administered intravenously (see Table 5 and FIG. 3), when the compound of formula 1 according to the present invention was orally administered with paclitaxel (see Table 6 and FIG. 4) and when paclitaxel and verapamil were orally administered 7 and FIG. 5) of the paclitaxel.

파클리탁셀Paclitaxel 단독 정맥 투여한 경우의  In the case of single intravenous administration 약물동태학적Pharmacokinetics 파라미터 parameter PK 파라미터PK parameter PTX 2 mg/kg(IV)PTX 2 mg / kg (IV) C₀(μg/㎖)C ₀ (μg / ml) 3.89±0.253.89 ± 0.25 AUC_last(μg·h/㎖)AUC _last (μg · h / ml) 1.53±0.181.53 + - 0.18 AUC_INF(μg·h/㎖)AUC _INF (μg · h / ml) 1.83±0.201.83 0.20 t_{1 /2}(h)t _1/2 (h) 11.9±1.4811.9 ± 1.48 ke(1/h)ke (1 / h) 0.059±0.0070.059 ± 0.007 Vz(㎖)Vz (ml) 5166±8425166 ± 842 Cl(㎖/h)Cl (ml / h) 301±32.2301 ± 32.2

파클리탁셀Paclitaxel 단독; 및  Exclusive; And 파클리탁셀과Paclitaxel 화학식 1의 화합물을 동시에 경구투여한 경우의  When the compound of formula (I) is administered orally at the same time 약물동태학적Pharmacokinetics 파라미터 parameter PK 파라미터PK parameter PTX (25 mg/kg)
(n=5)PTX (25 mg / kg)
(n = 5) PTX (25 mg/kg)와 병용 투여된 화합물 9의 용량The dose of Compound 9 co-administered with PTX (25 mg / kg) 0.5 mg/kg (n=5)0.5 mg / kg (n = 5) 2 mg/kg (n=4)2 mg / kg (n = 4) 5 mg/kg (n=5)5 mg / kg (n = 5) C_max (μg/mL)C _max (μg / mL) 0.19±0.040.19 + 0.04 0.19±0.100.19 + - 0.10 0.25±0.050.25 ± 0.05 0.20±0.030.20 ± 0.03 T_max (h)T _max (h) 2.0±0.02.0 ± 0.0 2.0±0.02.0 ± 0.0 3.5±1.03.5 ± 1.0 2.2±0.452.2 ± 0.45 AUC_last (μg·h/mL)AUC _last (μg · h / mL) 0.70±0.180.70 + 0.18 0.83±0.540.83 + - 0.54 1.69±0.651.69 ± 0.65 1.31±0.371.31 + - 0.37 AUC_INF (μg·h/mL)AUC _INF (μg · h / mL) 0.77±0.160.77 ± 0.16 0.91±0.540.91 + - 0.54 1.88±0.751.88 0.75 1.46±0.371.46 ± 0.37 t_{1 /2} (h)t _1/2 (h) 2.85±0.862.85 ± 0.86 2.30±0.512.30 ± 0.51 6.53±0.156.53 ± 0.15 6.82±1.326.82 ± 1.32 ke (1/h)ke (1 / h) 0.26±0.070.26 + 0.07 0.31±0.060.31 ± 0.06 0.16±0.150.16 ± 0.15 0.11±0.020.11 + 0.02 Vz/F (mL)Vz / F (mL) 35142±1684035142 ± 16840 32302±1910432302 ± 19104 34798±1772534798 ± 17725 44607±1227244607 ± 12272 Cl/F (mL/h)Cl / F (mL / h) 8224±18358224 ± 1835 9384±48159384 ± 4815 4105±15284105 ± 1528 4528±10394528 ± 1039 Absolute BA (%)Absolute BA (%) 3.683.68 4.354.35 8.88.8 6.96.9 Relative BA (%) Relative BA (%) 118.4118.4 239.5239.5 186.6186.6

파클리탁셀Paclitaxel 단독; 및  Exclusive; And 파클리탁셀과Paclitaxel 베라파밀을Verapamil 동시에 경구투여한 경우의  At the same time, 약about 물동태학적 파라미터Water dynamic parameter PK 파라미터PK parameter PTX(25 mg/kg)
(n=5)PTX (25 mg / kg)
(n = 5) PTX(25 mg/kg)와 병용 투여된 베라파밀의 용량The dose of verapamil co-administered with PTX (25 mg / kg) 0.5 mg/kg(n=5)0.5 mg / kg (n = 5) 2 mg/kg(n=4)2 mg / kg (n = 4) 5 mg/kg(n=4)5 mg / kg (n = 4) C_max(μg/mL)C _max (μg / mL) 0.19±0.040.19 + 0.04 0.23±0.050.23 ± 0.05 0.16±0.060.16 ± 0.06 0.21±0.050.21 ± 0.05 T_max(h)T _max (h) 2.0±0.02.0 ± 0.0 2.2±0.452.2 ± 0.45 2.4±0.552.4 ± 0.55 2.6±0.92.6 ± 0.9 AUC_last(μg·h/mL)AUC _last (μg · h / mL) 0.70±0.170.70 + 0.17 1.50±0.381.50 + - 0.38 1.18±0.351.18 0.35 2.04±0.752.04 ± 0.75 AUC_INF(μg·h/mL)AUC _INF (μg · h / mL) 0.77±0.160.77 ± 0.16 1.82±0.361.82 0.36 1.36±0.311.36 0.31 2.28±0.842.28 ± 0.84 t_{1 /2}(h)t _1/2 (h) 2.85±0.862.85 ± 0.86 10.3±5.3010.3 ± 5.30 8.77±3.008.77 ± 3.00 7.13±0.507.13 + - 0.50 ke(1/h)ke (1 / h) 0.26±0.070.26 + 0.07 0.09±0.050.09 ± 0.05 0.09±0.030.09 0.03 0.10±0.010.10 ± 0.01 Vz/F(mL)Vz / F (mL) 35142±1684035142 ± 16840 56313±2933956313 ± 29339 70085±3169170085 ± 31691 36674±1524136674 ± 15241 Cl/F(mL/h)Cl / F (mL / h) 8224±18358224 ± 1835 3803±988.53803 ± 988.5 5375±12795375 ± 1279 3584±15883584 ± 1588 Absolute BA(%)Absolute BA (%) 3.683.68 7.847.84 6.146.14 10.610.6 Relative BA(%) Relative BA (%) 213.1213.1 167.1167.1 289.1289.1

표 6 또는 도 4를 참조하면, 파클리탁셀과 본 발명의 화합물을 경구 투여한 경우, 파클리탁셀을 단독으로 투여한 경우보다 투여용량에 따른 최대 혈장 중 약물농도가 높아졌으며, 약물의 소실반감기가 증가하였고, 약물의 흡수율이 현저하게 증가하는 것을 확인하였다.Referring to Table 6 or FIG. 4, when the paclitaxel and the compound of the present invention were orally administered, the drug concentration in the maximum plasma was increased according to the administration dose, the half-life of the drug was increased, It was confirmed that the absorption rate of the drug remarkably increased.

한편, 표 7 및 도 5를 참조하면, 베라파밀과 함께 파클리탁셀을 경구 투여한 경우, 베라파밀 2.0 mg/kg을 투여했을 때, 최대 혈장 중 농도(C_max)는 0.16±0.06 μg/mL로서 동일 용량의 화합물 9를 투여한 경우(0.25±0.05 μg/mL)에 비해 약 36% 정도 낮았고 체내 노출 정도 (AUC)의 경우도 약 30% 정도 더 낮았다 . On the other hand, referring to Table 7 and FIG. 5, when paclitaxel was orally administered with verapamil, the maximum plasma concentration (C _max ) was 0.16 ± 0.06 μg / mL when verapamil 2.0 mg / (AUC) was about 30% lower than that of Compound 9 (0.25 ± 0.05 μg / mL).

이러한 결과로부터, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 2 mg/kg 용량에서 베라파밀보다 더 효과적으로 파클리탁셀의 흡수를 증가시킴으로써 파클리탁셀의 절대생체이용률 및 상대생체이용률이 화학식 1의 화합물에 의해 현저히 증가함을 알 수 있다.These results show that the compound of formula 1 according to the present invention increases the absorption of paclitaxel more effectively than verapamil at a dose of 2 mg / kg and thus the absolute bioavailability and relative bioavailability of paclitaxel is markedly increased by the compound of formula 1 .

이로부터 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 다약제 내성 억제제 또는 항암제 보조용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
From this, it can be seen that the compound of formula (I) according to the present invention can be effectively used as a multidrug resistance-inhibiting agent or a pharmaceutical composition for assisting an anticancer agent.

한편, 본 발명에 따른 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
Meanwhile, the compound according to the present invention can be formulated into various forms depending on the purpose. The following are illustrative of some formulations containing the compound according to the present invention as an active ingredient, but the present invention is not limited thereto.

<< 제제예Formulation example 1> 약제의 제조 1> Manufacture of Pharmaceuticals

1. 산제의 제조1. Manufacturing of powder

피페라진 화합물 500 ngPiperazine Compound 500 ng

유당 1 gLactose 1 g

상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
The above components were mixed and packed in airtight bags to prepare powders.

2. 정제의 제조 2. Preparation of tablets

피페라진 화합물 500 ngPiperazine Compound 500 ng

옥수수전분 100 ㎎Corn starch 100 mg

유당 100 ㎎Lactose 100 mg

스테아린산 마그네슘 2 ㎎2 mg of magnesium stearate

상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
After mixing the above components, tablets were prepared by tableting according to a conventional method for producing tablets.

3. 캡슐제의 제조3. Preparation of capsules

피페라진 화합물 500 ngPiperazine Compound 500 ng

옥수수전분 100 ㎎Corn starch 100 mg

유당 100 ㎎Lactose 100 mg

스테아린산 마그네슘 2 ㎎2 mg of magnesium stearate

상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
After mixing the above components, the capsules were filled in gelatin capsules according to the conventional preparation method of capsules.

4. 주사제의 제조4. Preparation of injections

피페라진 화합물 500 ngPiperazine Compound 500 ng

만니톨 180 ㎎180 mg mannitol

Na₂HPO₄ㆍ2H₂O 26 ㎎Na ₂ HPO ₄ .2H ₂ O 26 mg

증류수 2974 ㎎2974 mg of distilled water

통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.According to the conventional method for preparing an injectable preparation, an injectable preparation was prepared by incorporating the aforementioned components in the amounts indicated.

Claims (9)

하기 화학식 1로 표시되는 알콕시페닐프로펜온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암제에 대한 다약제 내성 억제용 약학적 조성물:
[화학식 1]

(상기 화학식에서,
R¹은 O-R⁴이고;
R²는 O-R⁵이고;
R³는

,

,

또는

이고;
R⁴는 프로필, 이소부틸 또는 벤질이고; 및
R⁵는 메틸이다.)A pharmaceutical composition for inhibiting multidrug resistance to an anticancer agent comprising an alkoxyphenylpropion derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient:
[Chemical Formula 1]

(In the above formula,
R ¹ is OR ⁴ ;
R ² is OR ⁵ ;
R ³ is

,

,

or

ego;
R &lt; ⁴ &gt; is propyl, isobutyl or benzyl; And
R ⁵ is methyl.) 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은
(1) (E)-3-(3-메톡시-4-프로폭시페닐)-N,N-디메틸아크릴아미드;
(2) (E)-3-(3-메톡시-4-프로폭시페닐)-1-(피페리딘-1-일)프로-2-펜-1-온;
(3) (E)-1-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-3-(3-메톡시-4-프로폭시페닐)프로-2-펜-1-온;
(4) (E)-N-벤질-3-(3-메톡시-4-프로폭시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
(5) (E)-3-(4-이소부톡시-3-메톡시페닐)-N,N-디메틸아크릴아미드;
(6) (E)-3-(4-이소부톡시-3-메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-일)프로-2-펜-1-온;
(7) (E)-N-벤질-3-(4-이소부톡시-3-메톡시페닐)-N-메틸아크릴아미드;
(8) (E)-3-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-N,N디메틸아크릴아미드; 및
(9) (E)-3-(4-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)-1-(피페리딘-1-일)프로-2-펜-1-온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 항암제에 대한 다약제 내성 억제용 약학적 조성물.
The compound according to claim 1, wherein the compound of formula (1)
(1) (E) -3- (3-methoxy-4-propoxyphenyl) -N, N-dimethylacrylamide;
(2) (E) -3- (3-Methoxy-4-propoxyphenyl) -1- (piperidin-1-yl) prop-2-pen-1-one;
(3) Synthesis of (E) -1- (4-hydroxy-4-phenylpiperidin- 1 -yl) -3- (3-methoxy- ;
(4) (E) -N-benzyl-3- (3-methoxy-4-propoxyphenyl) -N-methylacrylamide;
(5) (E) -3- (4-isobutoxy-3-methoxyphenyl) -N, N-dimethylacrylamide;
(6) (E) -3- (4-isobutoxy-3-methoxyphenyl) -1- (piperidin-1-yl) prop-2-pen-1-one;
(7) (E) -N-benzyl-3- (4-isobutoxy-3-methoxyphenyl) -N-methylacrylamide;
(8) (E) -3- (4- (Benzyloxy) -3-methoxyphenyl) -N, N dimethylacrylamide; And
(9) A compound selected from the group consisting of (E) -3- (4- (benzyloxy) -3-methoxyphenyl) -1- (piperidin- 1 -yl) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 다약제내성을 유발하는 P-당단백질의 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는 항암제에 대한 다약제내성 억제용 약학적 조성물.

The pharmaceutical composition for inhibiting multidrug resistance according to claim 1, wherein the pharmaceutical composition inhibits the activity of P-glycoprotein causing multidrug resistance.

제1항에 있어서, 상기 항암제는 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 5-FU, 암사크린(amsacrine), 도노마이신(daunomycin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 나벨빈(navelbine), 파클리탁셀(paclitaxel), 탁소테르(taxotere), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 콜히친(colchicine), 미톡산트론(mitoxantrone), 닥티노마이신(dactinomycin), 토포테칸(topotecan), 트리메트렉스산(trimetrexate), 미트라마이신(mithramycin) 및 미토마이신 C(mitomycin C)로 이루어지는 군에서 선택되는 약물인 것을 특징으로 하는 항암제에 대한 다약제 내성 억제용 약학적 조성물.
The method of claim 1, wherein the anticancer agent is selected from the group consisting of cyclophosphamide, 5-FU, amsacrine, daunomycin, vinblastine, vincristine, navelbine, ), Paclitaxel, taxotere, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, etoposide, teniposide (see, for example, (such as, for example, teniposide, colchicine, mitoxantrone, dactinomycin, topotecan, trimetrexate, mithramycin, and mitomycin C Wherein the drug is selected from the group consisting of:
항암제와 병용투여 하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 알콕시페닐프로펜온 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항암제 보조용 약학적 조성물:
[화학식 1]

(상기 화학식 1에서 R¹ 내지 R³은 제1항에 정의한 바와 같다).
A pharmaceutical composition for assisting an anticancer agent comprising an alkoxyphenylpropion derivative represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, which is administered in combination with an anticancer agent:
[Chemical Formula 1]

(Wherein R ¹ to R ³ in the general formula (1) are as defined in claim 1).
제5항에 있어서, 상기 항암제는 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 5-FU, 암사크린(amsacrine), 도노마이신(daunomycin), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 나벨빈(navelbine), 파클리탁셀(paclitaxel), 탁소테르(taxotere), 독소루비신(doxorubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 콜히친(colchicine), 미톡산트론(mitoxantrone), 닥티노마이신(dactinomycin), 토포테칸(topotecan), 트리메트렉스산(trimetrexate), 미트라마이신(mithramycin) 및 미토마이신 C(mitomycin C)로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 항암제 보조용 약학적 조성물.6. The method of claim 5, wherein the anticancer agent is selected from the group consisting of cyclophosphamide, 5-FU, amsacrine, daunomycin, vinblastine, vincristine, navelbine, ), Paclitaxel, taxotere, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, etoposide, teniposide (see, for example, (such as, for example, teniposide, colchicine, mitoxantrone, dactinomycin, topotecan, trimetrexate, mithramycin, and mitomycin C Or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 삭제delete 삭제delete 삭제delete

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