CN103237563A - Ct结肠成像中使用的口服给药用液剂及消化道造影用组合物 - Google Patents

Ct结肠成像中使用的口服给药用液剂及消化道造影用组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供口服给药用液剂以及该口服给药用液剂的制备中使用的消化道造影用组合物，该液剂可以在不牺牲检查精度、并且不延长预处理所需的时间的情况下减少肠道预处理中的肠道清洁液的服用量，减轻受试者的负担。即，本发明提供口服给药用液剂，其是CT结肠成像的消化道造影中的口服给药用液剂，其特征在于，含有碘化合物和水溶性高分子或盐类泻剂，在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用300～1200mL；并且，本发明也提供消化道造影用组合物，其特征在于，含有碘化合物和水溶性高分子或盐类泻剂，使其溶解于水而制成碘含量为3.5～90mg/mL的水溶液，在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用300～1200mL。

Description

CT结肠成像中使用的口服给药用液剂及消化道造影用组合物
技术领域
本发明涉及CT结肠成像的预处理中使用的口服给药用液剂以及该口服给药用液剂的制备中使用的消化道造影用组合物。
背景技术
随着螺旋CT和多排探测器CT的开发，采用计算机断层成像(CT)的结肠检查(CT结肠成像)是越来越普遍化的检查方法。在欧美，结肠的筛查已越来越普及。CT结肠成像是通过肠道清洁将结肠内的便块洗掉后，在用空气使结肠内腔扩张的状态下进行CT成像，以结肠组织和空气的细微的X射线对比度差异为基础来构成、处理图像信息(例如参照专利文献1)。
CT结肠成像与以往进行的灌肠X射线检查和结肠内窥镜检查相比，不需要***内窥镜和钡，检查时间也短，因此对受试者的负担小。除此之外，CT结肠成像可以将成像而得的二维(2D)图像的数字数据重新构成为仿真内窥镜(virtual endoscopy)等三维(3D)图像来显示，可以从多种角度对结肠进行诊断。此外，CT结肠成像还可以在仅仅停止一次呼吸的短时间内一次性地对包括结肠在内的整个腹部进行成像，也能同时对结肠以外的脏器的病变进行诊断。还有，无需进行要求很高技巧的使硫酸钡附着于肠道粘膜的操作。由于这些优点，期待CT结肠成像在今后能得到广泛应用。
CT结肠成像与在视觉上除去残渣的结肠内窥镜检查和能使用强力X射线造影剂硫酸钡来使图像产生对比的灌肠X射线检查相比，能以消化道组织和空气等的细微的X射线对比度差异为基础来构成、处理图像信息，因此残存于结肠内的便块容易被误认为病变。因此，为了使用多排探测器CT、例如MDCT(多排CT(Multi detector - row CT))良好地描绘出结肠的二维图像或三维图像，需要通过肠道预处理来排除肠道内容物。
作为肠道预处理的方法，广泛采用使用口服肠道清洁剂的肠道清洁法。作为经口肠道清洁法的一例，用2～4小时的时间服用肠道清洁液，该肠道清洁液是将由电解质等组成的粉末状组合物用一定量、例如2L左右的水溶解而制备的肠道清洁液。然而，为了减少残便而使用大量的口服肠道清洁液的情况下，存在液状残渣增多的问题。在残留水和肠液贮留的部位无法得到与消化道组织的对比度，无法构成对诊断有用的检查图像。即，残留水和肠液贮留的部位完全成为无法检出病变的区域。
作为通过减少液状残渣来减少无法检出病变的区域的方法，例如公开了在经口肠道清洁时使用消化道运动促进剂的方法(例如参照专利文献1)。通过在口服肠道清洁液的服用前后或者与口服肠道清洁液同时服用消化道运动促进剂，可以减少肠道内的液状残渣的量。
此外，通过和肠道清洁液一起给予造影剂、从而在电子学上消除结肠内的残留水和贮留液的检查方法(电子清洗(electronic cleansing))的有用性正受到关注。通过使用造影剂，残留水和液状残渣贮留的部位被标记(tagging)，CT值(亮度值)提高，因此可以和未被造影剂标记的息肉病变区分开。例如，专利文献2中公开了一种方法，该方法中，在CT结肠成像的预处理过程中，通过服用在口服肠道清洁剂中配合有碘系水溶性造影剂的消化道造影用组合物，从而在检测结肠癌的同时进行能用碘系水溶性造影剂描绘的液体残渣部分的图像、与空气图像(气体图像)一起合成的整个结肠的运行以及病变部位的位置的确认。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2004/087218号
专利文献2：日本特开2005-2006号公报
非专利文献
非专利文献1：Liang, J.Z.著、“3.结肠仿真内窥镜：结肠的新型检查方法(Virtual colonoscopy: An Alternative Approach to Examination of the Entire Colon)”、INNERVISION、2001年、第16卷、第10号、第40～44页。
发明内容
发明所要解决的课题
如上所述，对于CT结肠成像的肠道预处理方法，已经提出了各种方案，但为了能用于集体体检或精密体检，希望在保持检查精度的质量的同时进一步提高受试者的可接受性。
具体而言，现有的CT结肠成像的肠道预处理方法中，为了进行肠道清洁，必须在数小时的时间内服用约2L左右的大量的肠道清洁液，对受试者造成很大负担。
作为减少预处理中的肠道清洁液的服用量时的问题之一，可例举无法用造影剂将肠道内的内容物充分地标记出来这一点。该问题例如可通过用3天或2天这样的长时间进行预处理来解决。其原因在于，即使在预处理期间内服用的口服肠道清洁剂的量少的情况下或原本就不服用口服肠道清洁剂的情况下，通过在检查前用2天以上的时间多次内服造影剂，也可以用造影剂来标记全部肠道内容物。然而，在预处理上花费数天的方法不仅对受试者的负担提高，而且为了进行集体体检或精密体检的情况下，对日常生活造成的影响大，此外，对于能否按照规定进行正确的预处理也存在疑问，并不实用。因此，希望充分地减少口服肠道清洁剂的量，确保受试者的可接受性，并同时进一步将预处理所需的天数(时间)抑制在最低限度。
本发明的目的是提供口服给药用液剂以及该口服给药用液剂的制备中使用的消化道造影用组合物，该液剂可以在不牺牲检查精度、并且不延长预处理所需的时间的情况下减少肠道预处理中的肠道清洁液的服用量，减轻受试者的负担。
用于解决课题的手段
本发明人为了解决上述课题进行了认真研究，结果发现，通过在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用以往的肠道清洁所需量的约一半左右的量的、含有碘化合物、电解质和水溶性高分子的口服给药用液剂，不仅受试者的可接受性得到飞跃性的改善，而且也能维持较高的CT结肠成像的描绘能力，从而完成了本发明。
即，本发明提供：
(1)口服给药用液剂，其是CT结肠成像的消化道造影中的口服给药用液剂，其特征在于，
含有碘化合物和水溶性高分子或盐类泻剂；
在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用300～1200mL。
(2)上述(1)所述的口服给药用液剂，其特征在于，在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用600～1200mL。
(3)上述(1)或(2)所述的口服给药用液剂，其特征在于，所述碘化合物为非离子性。
(4)上述(1)～(3)中任一项所述的口服给药用液剂，其特征在于，所述水溶性高分子是选自聚乙二醇、聚葡萄糖、葡聚糖、糊精、羟乙基淀粉、***胶、茁霉多糖、果胶、白蛋白和羧甲基纤维素中的一种以上。
(5)上述(1)～(4)中任一项所述的口服给药用液剂，其特征在于，渗透压为200～440mOsm/L。
(6)上述(1)～(5)中任一项所述的口服给药用液剂，其特征在于，还含有选自蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藓醇、甘露糖醇、海藻糖、乳糖醇、乳果糖、麦芽糖醇、帕拉金糖、棉子糖和甘油中的一种以上的糖类。
(7)上述(1)～(6)中任一项所述的口服给药用液剂，其特征在于，所述碘化合物的含量为3.5～90mg/mL。
(8)上述(1)～(7)中任一项所述的口服给药用液剂，其特征在于，还含有选自二甲基聚硅氧烷和消化道功能促进剂中的一种以上。
(9)消化道造影用组合物，其特征在于，
含有碘化合物和水溶性高分子或盐类泻剂；
使其溶解于水，制成碘含量为3.5～90mg/mL的水溶液，在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用300～1200mL。
(10)上述(9)所述的消化道造影用组合物，其特征在于，使其溶解于水，制成碘含量为3.5～90mg/mL的水溶液，在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用600～1200mL。
(11)上述(9)或(10)所述的消化道造影用组合物，其特征在于，所述碘化合物为非离子性。
(12)上述(9)～(11)中任一项所述的消化道造影用组合物，其特征在于，
以在溶解于水时渗透压达到200～440mOsm/L的方式含有电解质；
含有选自聚乙二醇、聚葡萄糖、葡聚糖、糊精、羟乙基淀粉、***胶、茁霉多糖、果胶、白蛋白和羧甲基纤维素中的一种以上的水溶性高分子，或
选自柠檬酸镁、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠中的一种以上的盐类泻剂。
(13)上述(9)～(12)中任一项所述的消化道造影用组合物，其特征在于，还含有选自二甲基聚硅氧烷和消化道功能促进剂中的一种以上。
(14)用于CT结肠成像的预处理用药剂，其特征在于，
由碘化合物和水溶性高分子或盐类泻剂组合而成；
在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用300～1200mL。
(15)上述(14)所述的用于CT结肠成像的预处理用药剂，其特征在于，在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用600～1200mL。
(16)用于CT结肠成像的预处理用药剂，其特征在于，
由口服肠道清洁剂和碘造影剂组合而成；
在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用300～1200mL。
(17)上述(16)所述的用于CT结肠成像的预处理用药剂，其特征在于，在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用600～1200mL。
发明的效果
在CT结肠成像的预处理过程中，通过使用本发明的口服给药用液剂，可以在不牺牲检查精度的质量的情况下显著地减轻受试者的负担。
此外，通过使用本发明的消化道造影用组合物，可以将本发明的口服给药用液剂制备成简便且服用感优异的制剂。
附图说明
图1是表示实施例1中的A组的横结肠(T)内的三维图像(内窥镜仿真图像)的图。
图2是表示实施例1中的B组的横结肠(T)内的三维图像(内窥镜仿真图像)的图。
图3是表示实施例1中的B组的横结肠(T)内的三维图像(内窥镜仿真图像)的图。
图4是表示实施例1中的C组的横结肠(T)内的三维图像(内窥镜仿真图像)的图。
图5是表示实施例1中的D组的横结肠(T)内的三维图像(内窥镜仿真图像)的图。
具体实施方式
在CT结肠成像的预处理过程中，口服肠道清洁剂的服用量少的情况下，便块等肠道内容物的清洁、除去不充分，检查精度变差。因此，以往的预处理中，为了清洁肠道、减少便块等，用数小时的时间服用大量的肠道清洁液。
与之相对，本发明人发现，为了提高CT结肠成像的检查精度，只要能从肠道内部拍摄到的图像中排除掉固体残渣即可，优选除去固体残渣，但即使肠道内部残存有固体残渣或者固体残渣变化成液体状或凝胶状的残渣，只要这些残渣被造影剂良好地标记，就能维持与以往相同程度的高提取能力，并且还发现，通过在CT结肠成像的前一天服用以往的肠道清洁所用的量的一半量左右的、使含有电解质和水溶性高分子的口服肠道清洁剂中包含碘系水溶性造影剂而得的液剂，能有效地减少肠道内部残存的固体残渣量。
在仿真内窥镜图像等三维图像中，难以区分固体残渣和息肉病变。为了鉴别是固体残渣和息肉病变中的哪一种，需要针对三维图像中观察到的***物一个一个在二维图像(横断图等)中确认内部性状。固体残渣的内部被口服造影剂标记，因此CT值高，而对于息肉病变，通常CT值低至100HU以下。此外，大多数情况下，固体残渣的内部混入有小的气泡，而息肉病变中没有小的气泡的混入。如上所述，可以通过二维图像来区分固体残渣和息肉病变。
但是，如果固体残渣的数量多，则其内部性状的确认操作变得非常繁琐。即，固体残渣多的情况下，影像解读的难易度升高，影像解读医师的技术上和时间上的负担增加。例如下述实施例1的图2～4所示，仅在横结肠的一小部分的范围内就有大小10个以上的***时，需要进行10处以上的用于鉴别的内部性状的确认操作，因此丧失了能够容易且迅速地实施这一三维图像诊断的优势。
与之相对，没有残渣的情况下或仅存在液体状～凝胶状残渣的情况下，可以采用基于影像解读迅速且容易的三维图像的影像解读方法。仅存在液体状～凝胶状残渣的肠道的三维图像中，因为只有息肉状病变作为***物被观察到，所以只要关注该部分即可。此外，CT结肠成像通常以“仰卧”和“俯卧”这两种***进行检查，而仅存在液体状～凝胶状残渣的情况下，这两个***可以结合起来进行结肠整个区域的观察。其原因在于，对于在一种***下被液体状～凝胶状残渣遮盖的肠道部分，通过***更换，残渣移动至肠道的相反侧，其结果是，该肠道部分在另一种***下被检出。如上所述，在预处理中，重要的是使便块等固体残渣变成能够标记且显示出能够在肠道内移动的流动性的特性。
即，本发明的口服给药用液剂是CT结肠成像的消化道造影中的口服给药用液剂，其特征在于，含有碘化合物、电解质、水溶性高分子和/或糖类，在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用300～1200mL。
使用本发明的口服给药用液剂的预处理不仅口服肠道清洁剂的服用量比以往更少，而且成功地使预处理的天数达到只有一天、即检查前一天，也可以作为集体体检或精密体检的检查***安装在医院检查***内，以便能简便地且在短时间内对多名患者进行检查。
作为本发明的口服给药用液剂的服用方式，只要在CT结肠成像的前一天服用300～1200mL即可，既可以一次性服用300～1200mL，也可以分多次服用300～1200mL。例如，可以分2～3次服用350～450mL，也可以一次性或分多次服用100～400mL。此外，每一次的服用量既可以一口气服用，也可以在30分钟以内少量逐次连续服用。应予说明，CT结肠成像的前一天服用的本发明的口服给药用液剂的量可以在300～1200mL的范围内根据CT结肠成像的受试者的年龄或体重、状态等来决定。此外，可以在餐后服用，也可以在餐前或在进餐的同时服用，也可以在起床后或餐间、入睡前服用。
例如，通过在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用600～1200mL的本发明的口服给药用液剂，在CT结肠成像的检查时，能形成没有来自肠道内部的固体残渣的状态或仅存在液体状～凝胶状残渣的状态。即，能获得与在CT结肠成像当天服用2L左右的大量的肠道清洁液时大致相同程度的肠道清洁效果。本发明中，例如优选在早餐后和晚餐后分两次服用350～450mL。
此外，也可以在CT结肠成像的前一天一次性或分2～3次服用低于600mL的容量、例如100～450mL的本发明的口服给药用液剂。总服用量为更低容量的情况下，与一次性服用相比，优选分2～3次服用，更优选在早餐后和晚餐后分两次服用。服用者的通便状态没有特别问题的情况下，即使本发明的口服给药用液剂的总服用量少至300～400mL时，也能和服用600～1200mL时同样地进行肠道内的清洁和标记。另一方面，根据服用者的通便状态的不同，服用量为低容量的情况下，有时会在肠道内残留较多的固体残渣。即使在这种情况下，通过预先使本发明的口服给药用液剂中含有足量的碘化合物，可以充分地标记肠道内的固体残渣，其结果是，拍摄的图像可用于诊断等。
本发明的口服给药用液剂与现有的结肠检查中使用的口服肠道清洁剂的常规容量(2L)相比，每一次的服用量十分少，因此能在短时间内服用，受试者的负担小。特别是因为对很难一次性服用大量液体的高龄者的负担减轻，所以本发明的口服给药用液剂优选作为高龄者用的“检查用药物”。此外，也优选作为以包括高龄者在内的广泛的年龄层为对象的集体体检用的“检查用药物”。
CT结肠成像中使用的造影剂一般分为硫酸钡等钡和碘系水溶性造影剂。钡难以和肠道内部的残渣均匀地混合，因比重的差异而沉淀，因此有在成像过程中形成层的问题。此外，因为CT值高，所以有时会因发生伪增强(pseudoenhancement)而遮盖病变，还存在无法在同一天实施CT结肠成像和内窥镜检查的问题。本发明的口服给药用液剂中使用的不是钡，而是碘系水溶性造影剂，因此不仅能通过CT结肠成像得到可靠性更高的成像结果，而且也能在同一天实施CT结肠成像和内窥镜检查。
作为本发明的口服给药用液剂中所含的碘化合物，只要是分子中含有1个以上的碘原子、能作为造影剂使用的水溶性有机化合物即可，无特别限制。作为这种水溶性有机碘化合物，可例举苯环的2、4和6位上键合有碘的三碘苯类。本发明的口服给药用液剂中所含的碘化合物既可以是离子性化合物，也可以是非离子性化合物，优选非离子性化合物。其原因在于，非离子性碘化合物与离子性碘化合物相比，不仅味道更好，更容易服用，而且过敏反应的担忧也少。
作为离子性碘化合物，具体可例举泛影酸(amidotrizoic acid、化学名3,5-二乙酰氨基-2,4,6-三碘苯甲酸)、泛影酸钠葡甲胺、泛影酸葡甲胺、碘他拉酸钠、碘他拉酸葡甲胺、碘曲西酸葡甲胺、碘曲仑、碘克沙酸、碘昔兰、碘普胺等。此外，作为非离子性碘化合物，具体可例举碘帕醇、碘海醇、碘佛醇、碘美普尔等。
各碘化合物分别有时会显现出过敏性反应等副作用，可以根据过敏体质等患者背景来适当选择。在使用离子性碘化合物的情况下，特别是对于发生过敏体质等副作用的风险小的患者，从其制剂学稳定性、成本等方面考虑，优选使用泛影酸钠葡甲胺。
专利文献2中也记载，为了将通过CT成像而得的二维图像以良好的精度重建成三维图像，需要进行电子清洗。而且，为了高效地进行电子清洗，液状残渣贮留的部位的CT值需要足够高。此外，实施CT结肠成像作为集体体检或精密体检等早期筛查的情况下，为了使辐射剂量达到10mSv以下，优选以低放射线剂量进行成像，而残渣和病变的CT值的差异小的情况下，如果减小成像时的放射线剂量，则被口服造影剂标记的残渣和息肉病变的鉴别变得困难。因此，需要预先将残渣的CT值提高至与息肉病变相比足够高。使用本发明的口服给药用液剂进行预处理时的CT结肠成像中，残渣的CT值优选为300HU以上，优选在消化道内的各部位在300HU～700HU的范围内保持均一。通过残渣的CT值在该范围内，即使以低放射线剂量进行成像，也能足以鉴别残渣和息肉病变(低于100HU)。
液状残渣贮留的部位的CT值可根据在CT结肠成像的前一天服用的本发明的口服给药用液剂的碘含量和服用量来调整。因此，本发明的口服给药用液剂的碘含量可以考虑服用量、服用后的CT结肠成像中的残渣的CT值、受试者的状态等来适当调整。
本发明的口服给药用液剂的碘含量优选为90mg/mL以下，更优选为70mg/mL以下，进一步更优选为35mg/mL以下，特别优选为28mg/mL以下。此外，本发明的口服给药用液剂的碘含量优选为3.5mg/mL以上，更优选为7mg/mL，进一步更优选为10mg/mL以上，特别优选为15mg/mL以上。
本发明的口服给药用液剂除了碘化合物以外，还含有水溶性高分子和盐类泻剂中的至少任一方。本发明中，为了进一步减轻对受试者的负担，优选含有碘化合物和水溶性高分子。应予说明，本发明的口服给药用液剂也可以含有水溶性高分子和盐类泻剂这两者。
作为本发明的口服给药用液剂中所含的水溶性高分子，可例举聚乙二醇、聚葡萄糖、葡聚糖、糊精、羟乙基淀粉、***胶、茁霉多糖、果胶、羧甲基纤维素等。其中，从制剂的稳定性等方面考虑，优选选自聚乙二醇、聚葡萄糖、葡聚糖、羟乙基淀粉、***胶、茁霉多糖和果胶的水溶性高分子。
作为本发明的口服给药用液剂，特别优选含有聚乙二醇作为水溶性高分子。作为聚乙二醇的分子量，优选为2000～8000，更优选使用3000～7000的范围内的聚乙二醇。
作为本发明的口服给药用液剂中所含的盐类泻剂，可例举柠檬酸镁、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等。本发明的口服给药用液剂中所含的盐类泻剂的浓度只要是能起到缓泻作用的浓度即可，无特别限制，可以考虑盐类泻剂的种类和服用的受试者的状态等来适当调整。例如，如果钠离子为60mEq/L、钾离子为20mEq/L、镁离子为3mEq/L、氯化物离子为50mEq/L、磷酸盐为10mmol/L、柠檬酸离子为35mEq/L、乳酸离子为20mEq/L，则不会对机体内的电解质的平衡造成过度的影响。因此，盐类泻剂添加至使得本发明的口服给药用液剂中的含量高于这些浓度。
通过使用本发明的口服给药用液剂的预处理，只要在CT结肠成像的检查时固体状的残渣从受试者的肠道中被有效地除去即可，肠道内部可以残存有液体状或凝胶状的内容物。即，本发明的口服给药用液剂不是为了从肠道内将便块等内容物完全或将其大部分清洁除去，因此与进行以往的肠道清洁的预处理相比，受试者的负担进一步减轻。
本发明的口服给药用液剂的渗透压优选为200～440mOsm/L。通过使渗透压在该范围内，可将通过服用该口服给药用液剂而导致的机体内的血清电解质平衡和渗透压的变动抑制在最小限度。作为本发明的口服给药用液剂，更优选调整至280～320mOsm/L的等渗或接近于等渗的渗透压范围内。
本发明的口服给药用液剂例如也可以像日本专利第4131266号公报中记载的肠道清洁液那样，是通过与水等一起服用来调节肠道内的渗透压的制剂。如上所述与水等一起服用的情况下，例如本发明的口服给药用液剂的渗透压可以是比上述渗透压范围更高的渗透压，例如为700mOsm/L以下的渗透压。
本发明的口服给药用液剂优选为了调整至所需的渗透压而含有电解质。本发明的口服给药用液剂中所含的电解质的种类的配合量可适当选择，以使口服给药用液剂的渗透压在上述范围内。
电解质是指在溶液中解离而成为离子的物质，可例举Na+、K+、Ca2+、Mg2+、Cl-、HCO3 -、SO4 2-、HPO4 2-、有机酸基团、有机碱基团等。例如盐类泻剂也包含在电解质中。作为本发明的口服给药用液剂中所含的电解质，可例举与静脉给药的电解质输液等中使用的电解质相同的电解质。更具体而言，作为钠离子源，可例举氯化钠、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、硫酸钠、乳酸钠等，作为钾离子源，可例举氯化钾、乙酸钾、柠檬酸钾、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、硫酸钾、乳酸钾等，作为钙离子源，可例举氯化钙、葡糖酸钙、泛酸钙、乳酸钙、乙酸钙、甘油磷酸钙等，作为镁离子源，可例举硫酸镁、氯化镁、乙酸镁、柠檬酸镁等，作为磷酸离子源，可例举磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、甘油磷酸钠等，作为氯离子源，可例举氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁等，此外，作为碳酸氢离子源，可例举碳酸氢钠等，这些化合物也可以是水合物的形态。
本发明的口服给药用液剂还可以含有糖类。特别是作为为了筛查而进行的CT结肠成像的预处理中优选的口服给药用液剂，由于包括制剂稳定性、服用容易性等在内的患者可接受性优异，因此也优选添加电解质和糖类的混合物。
作为本发明的口服给药用液剂中所含的糖类，可以是糖和糖醇中的任一种。作为本发明的口服给药用液剂中所含的糖类，具体可例举蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藓醇、甘露糖醇、海藻糖、乳糖醇、乳果糖、麦芽糖醇、帕拉金糖、棉子糖、甘油等。其中，由于包括制剂稳定性、服用容易性等在内的患者可接受性等的原因，特别优选木糖醇、山梨糖醇、乳果糖、乳糖醇和棉子糖。
作为本发明的口服给药用液剂中的水溶性高分子和电解质的配合量之和或者水溶性高分子、电解质和糖类的配合量的总和，例如在400mL的液状制剂中为2～40克，优选为10～30克。为了使从肠道吸收的电解质量和分泌至肠道内的电解质量相抵消来维持血清电解质平衡，本发明的口服给药用液剂优选按照Na+为30～150mEq/L、K+为3～20mEq/L、Cl-为20～70mEq/L、且HCO3 -为10～50mEq/L的条件添加电解质。为了抑制肠道内的水分和电解质的吸收，口服给药用液剂中除了这些电解质以外，优选还添加镁离子、硫酸离子之类的难吸收性离子。为镁离子的情况下，优选调整至口服给药用液剂中的镁离子浓度达到40～120mEq/L来配合。为硫酸离子的情况下，优选调整至口服给药用液剂中的硫酸离子浓度达到40～120mEq/L来配合。除了电解质和水溶性高分子以外还使用糖类的情况下，糖类的用量在400mL的口服给药用液剂中为2～40克，优选为5～10克。
本发明的口服给药用液剂除了碘化合物、电解质、水溶性高分子和盐类泻剂以外，优选还含有消化道功能促进剂。利用消化道功能促进剂，服用的口服给药用液剂、该口服给药用液剂和肠道内容物的混合物容易***，能减少CT结肠成像时的肠道内残渣的量。特别是在CT结肠成像的前一天服用的总量为较低容量的情况下，本发明的口服给药用液剂优选还含有消化道功能促进剂。
作为本发明的口服给药用液剂中所含的消化道功能促进剂，可例举5-羟色胺5-HT4受体激动剂。作为5-羟色胺5-HT4受体激动剂，可例举包括柠檬酸莫沙必利在内的以日本特公平3-54937号公报的权利要求书的权项1中记载的通式表示的苯甲酰胺衍生物、西沙必利、甲氧氯普胺等。这些化合物中，从诱发心律失常等的副作用少这一点来看，最优选柠檬酸莫沙必利(医学综述公司(（株）メディカルレビュー社)、1998年发行、“莫沙必利与消化道运动”)。柠檬酸莫沙必利优选适当调整后包含在本发明的口服给药用液剂中，以使每一天的服用量(即1次CT结肠成像的预处理中的用量)达到5～40mg。
通用的结肠刺激性泻剂也可以作为消化道功能促进剂包含在本发明的口服给药用液剂中。作为结肠刺激性泻剂，可例举例如匹可硫酸钠、比沙可啶、番泻苷等。结肠刺激性泻剂可以适当调整后包含在本发明的口服给药用液剂中，以使其在1次CT结肠成像的预处理中的用量达到该制剂所规定的每一天的服用量，或者达到作为结肠检查的预处理用的服用量所规定的量。例如，匹可硫酸钠优选适当调整后包含在本发明的口服给药用液剂中，以使每一天的服用量(即1次CT结肠成像的预处理中的用量)达到5～150mg。
一般来说，在CT结肠成像检查中，人们越来越感到，肠道内的有泡性粘液的存在会导致难以从拍摄到的图像中读取病变。即使在进行服用本发明的口服给药用液剂的预处理的情况下，有时也会在肠道内存在有泡性粘液，难以从图像中读取病变。因此，本发明的口服给药用液剂除了碘化合物、水溶性高分子和盐类泻剂以外，优选还含有二甲基聚硅氧烷。因为二甲基聚硅氧烷对有泡性粘液中的泡显示出消泡作用，所以能改善拍摄到的图像中的病变的读取精度和读取效率。
作为本发明的口服给药用液剂中所含的二甲基聚硅氧烷，可例举作为消化道内气体驱除剂在市场上销售的“GASCON(注册商标)”等。本发明的口服给药用液剂中所含的二甲基聚硅氧烷的量可以调整后包含在本发明的口服给药用液剂中，以使成人的每一天的服用量(即1次CT结肠成像的预处理中的用量)达到30～120mg、优选为40～80mg。另外，也可以在CT结肠成像的前一天分别独立地一次性或分多次口服服用不含有二甲基聚硅氧烷的本发明的口服给药用液剂和含有二甲基聚硅氧烷的液剂。
应予说明，二甲基聚硅氧烷以往被用于由胃肠道内的气体引起的腹部症状的改善、胃内窥镜检查时的胃内有泡性粘液的除去、腹部X射线检查时的肠内气体的驱除等，但未曾在CT结肠成像检查的预处理中使用。因此，二甲基聚硅氧烷的消泡作用与以往的二甲基聚硅氧烷的作用不同，其结果是，出乎意料地能改善拍摄到的图像中的病变的读取精度和读取效率。
碘化合物、水溶性高分子和电解质往往具有特有的味道和气味。因此，优选对本发明的口服给药用液剂实施矫味和矫臭方法。具体而言，可配合甜味剂和香料。
作为本发明的口服给药用液剂中所含的香料，只要能遮掩口服摄取口服给药用液剂时的由水溶性高分子和电解质引起的气味即可，无特别限制。本发明中，合适的是食品香料，特别合适的是水果的香料。作为水果香料，可例举柠檬、香橙、葡萄柚、酸橙、橘子、葡萄、草莓、樱桃、苹果、杏、木莓等的香料。其中，因为能赋予清爽的饮用感受，所以最优选柠檬、香橙、葡萄柚、酸橙之类的柑橘系的液体香料。作为液体香料，可使用从这些水果中通过压榨法或水蒸气蒸馏而得到的精油。此外，可以单独或配合使用苧烯、柠檬醛、香茅醛、芳樟醇、辛醛等。其中优选使用包括苧烯在内的柑橘系的香料。这种香料由香料制造商在市场上销售，实际的是使用该香料。另外，液体香料中包括用含水醇等提取或溶解香料成分而得的水溶性的液体香料、以及使香料成分溶解于油性溶剂而得的油溶性的液体香料。还包括在香料成分(精油)中添加保存剂等而得的液体香料。作为液体香料，从保存稳定性这一点来看，与水溶性的液体香料相比更优选使用油溶性或来源于精油的香料。
使用香料的情况下，需要考虑到各制造工序中的挥发、包装体上的吸附和从包装体中的透过逸散等来调整添加量。优选的添加量是口服给药用液剂的0.001～0.3质量％。本发明中，使香料直接吸附于电解质粉末。使香料预先吸附于糖类而配合时，有产生氢气或甲烷气体的危险，因此必须避免。
本发明中使用的甜味剂在服用大量的口服给药用液剂时使其容易饮用。作为甜味剂，必须是在肠内不产生或极少产生氢气或甲烷气体的甜味剂。但是，在CT结肠成像的成像后实施内窥镜检查、并与内窥镜检查同时将息肉电切除的手术(内窥镜下息肉切除术)不被采用的情况下，可以主动添加糖类、特别是蔗糖(精制白糖)来改善液剂的服用感受和能量补充。作为在肠内不产生或极少产生氢气或甲烷气体的甜味剂，具体而言优选单独或组合使用糖精、糖精钠、丁磺氨钾、甜蜜素(环已基氨基磺酸钠)、阿斯巴甜等。这些甜味剂的优选的添加量是口服给药用液剂的0.001～3质量％。更优选0.01～0.3质量％。
本发明的口服给药用液剂中，只要不影响本发明的效果，就可以含有其它成分。例如，本发明的口服给药用液剂可以含有抗坏血酸和/或其一种以上的盐(抗坏血酸盐成分)。例如，抗坏血酸盐成分优选在每1L本发明的口服给药用液剂中为4～15g的范围内添加。特别是在CT结肠成像的前一天服用的总量为较低容量的情况下，本发明的口服给药用液剂优选还含有抗坏血酸盐成分。
优选的抗坏血酸的盐是碱金属盐和碱土金属盐，例如抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸镁和抗坏血酸钙。特别优选的抗坏血酸的盐是抗坏血酸钠。抗坏血酸盐成分优选包含包括抗坏血酸及其一种以上的盐这两者。抗坏血酸及其盐优选以1:9～9:1的范围内的重量比存在。抗坏血酸及其盐实际上能以水合物的形式提供。如果使用水合物，则这里所述的重量和/或质量比是除去水合水后的抗坏血酸或其盐的重量和/或重量比。抗坏血酸及其盐优选以2:8～8:2、更优选3:7～7:3、进一步更优选4:6～6:4的范围内、例如4.7:5.9的重量比存在。
作为CT结肠成像的预处理，通过服用本发明的口服给药用液剂，可以使大肠深处的液状或凝胶状残渣也良好地含有碘化合物。因此，使用本发明的口服给药用液剂的预处理在结肠或直肠等深处大肠部位的检查中特别有用。
本发明的口服给药用液剂也可以是在作为结肠内窥镜检查、灌肠X射线检查和CT结肠成像用的预处理进行肠道清洁时使用的液状的口服肠道清洁剂(肠道清洁液)中添加以碘化合物作为有效成分的造影剂而得的液剂。即，可以将口服肠道清洁剂和碘系水溶性造影剂组合并将碘含量调整至3.5～90mg/mL的液剂作为本发明的口服给药用液剂。
作为这种口服肠道清洁剂，只要含有水溶性高分子和盐类泻剂的至少一方即可，无特别限制，优选含有电解质，以使服用时的渗透压达到200～440mOsm/L，更优选含有甜味剂和/或香料。具体可例举例如具有由聚乙二醇和电解质组合而成的组成的液剂(例如日本特开平1-125319号公报中公开的发明中的“Niflec(注册商标)”配合内用剂(味之素制药公司制))，具有由选自葡聚糖、糊精、羟乙基淀粉、聚葡萄糖、***胶和果胶中的至少一种水溶性高分子和电解质组合而成的组成的液剂(日本特开平2-25424号公报、日本特开平3-206046号公报)，具有由赤藓醇或木糖醇和电解质组合而成的组成的液剂(日本特开平3-284620号公报)，具有由低聚果糖和电解质组合而成的组成的液剂(日本特开平3-291228号公报)，含有选自乳糖醇、麦芽糖醇和羧甲基纤维素中的至少一种和电解质的组合物(日本特开平5-255092号公报)，柠檬酸镁(日本特开平5-306221号公报)，使用磷酸二氢钠、磷酸氢二钠等盐类泻剂和等渗剂制成的等渗水溶液等。
本发明的口服给药用液剂可以通过预先制备含有各成分的浓缩液、在服用时用适量的水稀释来制备。各成分的浓缩液可以采用填充于铝罐、柔性容器、刚性或准刚性的容器中的形态。此时，溶解液显然可以通过常规方法杀菌或灭菌(日本特开平9-58747号公报、日本特开平8-253220号公报等)。
此外，也可以通过分别准备粉末化、片剂化或粒状化的各成分、在服用时将它们溶解于适量的水来制备。也可以预先制备将两种以上的成分混合而成的组合物，在服用时将该组合物和其它成分溶解于适量的水。
例如，可以通过将粉末制剂和造影剂一起在服用时溶解于规定量的水来制备本发明的口服给药用液剂，所述粉末制剂含有水溶性高分子和盐类泻剂中的至少一方以及根据需要使用的盐类泻剂以外的电解质，能通过溶解于规定量的水来制备成渗透压为200～440mOsm/L的肠道清洁液(例如上述日本特开平1-125319号公报中公开的发明中的上述“Niflec(注册商标)”配合内用剂(味之素制药公司制))，所述造影剂以碘化合物作为有效成分。另外，也可以使用以片剂或颗粒剂的剂型制剂化的制剂来代替粉末制剂。
此外，也可以预先制备含有水溶性高分子和盐类泻剂中的至少一方以及碘化合物(根据需要含有盐类泻剂以外的电解质、二甲基聚硅氧烷和消化道功能促进剂)的组合物，在服用时将该组合物和甜味剂、香料之类的其它成分溶解于适量的水。可以将口服肠道清洁剂和造影剂的有效成分预先制备成一个组合物，并且使其能分别制备甜味剂、香料之类的具有矫味矫臭作用的成分，从而能更简便地制备具有所需味道和气味的口服给药用液剂。
将至少含有构成本发明的口服给药用液剂的成分中的碘化合物以及水溶性高分子或盐类泻剂的组合物称为本发明的消化道造影用组合物。即，本发明的消化道造影用组合物的特征在于，含有碘化合物以及水溶性高分子和盐类泻剂中的至少一方，通过溶解于水或用水稀释而制备成碘含量为3.5～90mg/mL的水溶液。应予说明，还含有盐类泻剂以外的电解质、二甲基聚硅氧烷、消化道功能促进剂、甜味剂、香料等成分的组合物也包含在本发明的消化道造影用组合物中。此外，通过将本发明的消化道造影用组合物溶解于水或用水稀释而得的水溶液的渗透压优选为200～440mOsm/L。
作为本发明的消化道造影用组合物，优选将构成本发明的口服给药用液剂的除碘化合物以外的成分的粒径调整至使得各成分能够混合、然后将其混合而得的组合物。
含有以碘化合物为代表的构成本发明的口服给药用液剂的全部成分的组合物优选填充、密封包装在气密性的容器内，以供流通。特别是为了实现服用的容易性和使用的方便性，1天的服用量或分多次服用时的1次的服用量(例如溶解于350～450mL而使用的量)优选调整为每一个包装物的内容量。
本发明的消化道造影用组合物填充在内贴有热塑性树脂的铝等金属制的袋子或罐之类的包装体内，或填充在由热塑性树脂形成的塑料制的包装体内。此时，因为含有苧烯的香料特别容易吸附于聚烯烃系的热塑性树脂或通过该聚烯烃系的热塑性树脂而透过逸散，所以需要在使用时残存足量的香料的包装体。包装体的内表面的面积和树脂层的厚度一起影响着吸附量和透过逸散量，因此需要在不会招致包装体的密封强度的下降、而且在使用时残存足量的香料的范围内设定树脂层的厚度等。特别优选苧烯的吸附量或透过逸散量直到使用时为止都在每一个包装体1000mg以下的包装体。
本发明的消化道造影用组合物可以从包装体中转移至容器内，用水溶解后服用。但是，如果将包装体本身制成能容纳所需溶解水(例如200～1200mL)的塑料制的容器，在使用时直接将溶解水注入包装体中，溶解后服用，则无需另行准备溶解用的容器，因此方便。此外，优选在包装体上显示出能用肉眼看见分批服用的每一次的服用量的刻度。
作为此时的塑料容器，优选由聚烯烃系的热塑性树脂形成。作为聚烯烃系的热塑性树脂，可例举聚乙烯、聚丙烯。软质聚烯烃的容器的成型上所需的树脂之间的粘接性好，但含有苧烯的香料的气体吸附性/透过性高。另一方面，硬质聚烯烃的气体吸附性/透过性低，但树脂之间的粘接性差。因此，为了满足成型上的要素和气体吸附性/透过性的要素这两者，如果在内层(与消化道造影用组合物接触的面)使用软质聚烯烃，在其上层叠硬质聚烯烃，则可以制成整体的气体吸附性/透过性低、粘接性(成型性)好、而且也能兼用作溶解用容器的大容量的包装体。还有，特别优选在最内层(与消化道造影用组合物接触的面)层叠软质聚烯烃，在其外侧层叠硬质聚烯烃，再在其外侧层叠软质聚烯烃，形成共计三层。
最内层优选使用软质聚乙烯，特别优选使用直链状聚乙烯。关于此时的最内层的厚度，为了抑制含有苧烯的香料因吸附或透过逸散而导致的减少，优选由100μm以下、优选50μm的聚烯烃系的热塑性树脂形成。用由软质聚烯烃形成的内层和由硬质聚烯烃形成的外层这两层形成塑料制的包装体的情况下，总厚度优选为70～200μm，内层和外层各自的厚度优选为35～100μm。以软质聚烯烃作为最内层、在其外侧层叠硬质聚烯烃、再在其外侧层叠软质聚烯烃、形成由三层构成的塑料制的包装体的情况下，总厚度优选为70～200μm，各层的厚度优选为15～70μm、特别优选20～40μm。
为了达到抑制有效成分中的碳酸氢钠随着时间的推移产生二氧化碳气体而含量降低、并且防止苧烯从包装体逸散这两个目的，包装体的气体透过度优选在20cc/m2･天･atm(25℃)以下。
优选在上述双层或三层的聚乙烯层的更外侧层叠聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚酰胺等热塑性树脂，形成包装体对下坠冲击和扎刺的强度得以提高的包装体。
包装体的形状没有限制，兼用作能容纳溶解水的塑料制的容器的情况下，优选具备溶解水的注入口，并设置有在溶解时构成该容器的底面。如果考虑到制造的方便，则优选具有高度比底边高很多的纵向较长的大致为三角形的两面侧壁、安装于该侧壁的上部的注入口、以及安装于该侧壁的下部的具有山茶叶形状的底面。两面侧壁和底面由具有柔软性的塑料构成，注入口由硬的塑料构成，注入口带有盖子。通过采用两面侧壁和底面由具有柔软性的塑料构成、底面直到加入溶解水为止都能朝内部折叠的结构，直到注入溶解水为止，只要从包装体(容器)中排除空气，就能使整个包装体都很紧凑，因此适合于贮藏、运输。两面侧壁优选由透明或半透明的塑料构成，以使内容量能用眼睛来确认。通过在该侧壁上加上显示溶解水的量的刻度，溶解水的注入无需计量器，在服用时可以用眼睛来确认服用量。
本发明的消化道造影用组合物可以通过现有公知的方法将规定的成分混合来制备。填充于包装体的情况下，若预先尽可能地排除空气，则可防止对氧不稳定的有效成分的经时品质劣化，体积也不会很大，因此保存、运输方便。 此外，需要长期保存的情况下，可以将本包装体进一步放入由铝层合膜等形成的气体非透过性的外包装用袋子将其密封。
为了制备以本发明的消化道造影用组合物为代表的本发明的口服给药用液剂而使用的各成分和组合物等优选制成一个试剂盒或包装品。例如，由上述口服肠道清洁剂和碘造影剂组合而成的药剂、由分别制备的碘化合物和水溶性高分子以能配合的方式组合而成的药剂、由分别制备的碘化合物和盐类泻剂以能配合的方式组合而成的药剂、由分别制备的碘化合物、水溶性高分子和盐类泻剂以能配合的方式组合而成的药剂等可以作为CT结肠成像用的预处理用药剂。
这种试剂盒或包装品的制造无特别限制，可适当采用常规方法。即，只要在一个包装形态中至少包含为了制备本发明的口服给药用液剂而使用的各成分和组合物即可。这些试剂盒或包装品中优选放入记载有服用顺序、服用方法的说明书，记载有必须中止服用的症状，产生副作用时的应对措施的注意事项。还可以预先加入杯子、服用量的核查表、计时器、溶解液等。
作为一例，将含有电解质和水溶性高分子(根据需要含有糖类、二甲基聚硅氧烷和消化道功能促进剂)、能通过溶解于规定量的水来制备成渗透压为200～440mOsm/L的肠道清洁液的粉末制剂填充于塑料容器(参照日本特开平4-259461号公报)，在该容器内装入含有碘化合物的液剂或片剂、以及将记载有服用顺序的说明书及记载有副作用的症状及其应对方法的注意事项分隔收纳的泡罩包装，使其可以取出。有用的是将上述带泡罩包装的塑料容器***消化道造影用组合物溶解用的容器或安装于外壁的形态。如果预先在上述溶解用的容器中填充矿泉水等溶解液，则方便性更高。
此外，也可以在填充有含有电解质和水溶性高分子(根据需要含有糖类、二甲基聚硅氧烷和消化道功能促进剂)、渗透压为200～440mOsm/L的肠道清洁液的容器上安装上述泡罩包装。
作为另一例，可例举被称为三联袋(トリプルバッグ)的试剂盒用包装作为优选例，该例中，将柔性的塑料制包装通过熔接部划分成3个区域，在这3个区域内可以收纳本发明的口服给药用液剂的各成分和组合物。该试剂盒用包装具有如下特征：在使用时，可以通过用手等进行按压来剥离中间的熔接部，将粉末的各成分或组合物与其溶解液混合，制备成口服给药用液剂。而且，如果预先在该试剂盒用包装的表面印刷说明书、注意事项，则可以用一个袋子将包装试剂盒化(日本意愿2000-2619号)。
在炎性肠病患者中，因为担心造影剂会刺激肠道粘膜的炎症，对溃疡部等疾病部造成不良影响，所以为了防止炎症，可以在试剂盒或包装品中加入甾体药剂。
实施例
接着，揭示实施例来对本发明进行更详细的说明，但本发明不局限于以下实施例。
[实施例1]
在CT结肠成像检查的前一天，对于服用800mL本发明的口服给药用液剂的情况(A组，2名)、服用800mL不含水溶性高分子且不含盐类泻剂(不含足以起到缓泻作用的浓度的电解质)的含碘化合物的溶液的情况(B组，2名)、服用400mL(A组的一半量)与A组相同的液剂的情况(C组，3名)、除了服用与A组相同容量的与A组相同的液剂以外还服用40mg柠檬酸莫沙必利的情况(D组，1名)，对通过CT成像而得的结肠图像进行评价。
各组的具体的预处理如下所述。应予说明，碘系水溶性造影剂使用商品名“Omnipaque(注册商标)注350(第一三共制药制)”(通用名:碘海醇)、“Ioverin(注册商标)注350(大洋药品制)”(通用名:碘海醇)或“Optiray(注册商标)350(柯惠日本公司(コヴィディエンジャパン社)制)”(通用名:碘佛醇)中的任一种。
A组：检查前一天的早上7点，在380mL口服肠道清洁剂(商品名“Niflec(注册商标)配合内用剂”，(味之素制药公司制))中配合20mL碘系水溶性造影剂，将该共计400mL液剂内服，在检查前一天的傍晚19点，内服400mL相同液剂。一天的服用总量为800mL(口服肠道清洁剂760mL和碘系水溶性造影剂40mL)。
B组：检查前一天的早上7点，在380mL运动饮料(商品名：宝矿力水特(pocari sweat)，大塚制药公司制)中配合20mL碘系水溶性造影剂，将该共计400mL液剂内服，在检查前一天的傍晚19点，内服400mL相同液剂。一天的服用总量为800mL(运动饮料760mL和碘系水溶性造影剂40mL)。
C组：在检查前一天的睡前21点，在380mL口服肠道清洁剂(商品名“Niflec(注册商标)配合内用剂”，(味之素制药公司制))中配合20mL碘系水溶性造影剂，将该共计400mL液剂内服。一天的服用总量为400mL(口服肠道清洁剂380mL和碘系水溶性造影剂20mL)。
D组：检查前一天的早上7点，在380mL口服肠道清洁剂(商品名“Niflec(注册商标)配合内用剂”，(味之素制药公司制))中配合20mL碘系水溶性造影剂，将该共计400mL液剂内服，接着用少量的水内服20mg柠檬酸莫沙必利(商品名“Gasmotin(注册商标)片”，大日本住友制药公司制)。然后，在检查前一天的傍晚19点内服400mL相同液剂，接着用少量的水内服20mg柠檬酸莫沙必利。一天的服用总量为800mL(口服肠道清洁剂760mL和碘系水溶性造影剂40mL)及柠檬酸莫沙必利40mg。
在服用含碘系水溶性造影剂的口服肠道清洁剂或运动饮料的第二天早上9点进行MDCT成像。MDCT使用多层CT装置(东芝医疗***公司(東芝メディカルシステムズ社)制)。使用能进行三维图像处理的结肠分析软件(AZE公司制)进行三维图像处理，经***注入二氧化碳气体进行成像，根据成像的数据来构建两种三维图像(仿真内窥镜图像以及由液体残渣部分的图像和气体图像合成的仿真灌肠图像)。此外，作为二维图像，构建横断图，在A～C三组中对造影剂对残渣的标记程度和残渣的性状进行比较研究，对用各方法进行肠道预处理的质量进行评价。残渣的评价将大肠分为盲肠(C)、升结肠(A)、横结肠(T)、降结肠(D)、乙状结肠(S)、直肠(R)这6个大肠区域来进行。
表1所示为碘系水溶性造影剂对肠道内的残渣的标记程度的评价结果，表2所示为肠道内残渣的状态的评价结果。表1中，“良好”是指造影剂均匀地混合在残渣中，“中度”是指造影剂在残渣中的混合存在不均，“低度”是指造影剂在残渣中的混合少或不含造影剂。此外，表1和表2中，“－”表示因为不存在残渣而未进行评价。
[表1]
[表2]
Figure 873654DEST_PATH_IMAGE002
A组中，虽然只服用了以往的2L的一半量以下的口服肠道清洁剂，但整个大肠都被造影剂良好地标记。另外，在所有大肠区域内，残渣都呈液体状或凝胶状。图1所示为A组的横结肠(T)内的三维图像(仿真内窥镜图像)。如上所述，因为不存在固体残渣，所以所得的三维图像中，只有息肉状病变作为***物被观察到，能容易且迅速地进行影像解读。另外，通过将以“仰卧”和“俯卧”这两种***拍摄到的三维图像组合，能观察整个大肠。
另一方面，未内服任何口服肠道清洁剂的B组以及只服用了A组和D组的一半量的C组中，根据大肠区域的不同，存在造影剂和残渣的混合不均匀的区域以及造影剂未到达残渣的区域，造影剂对残渣的标记程度低。特别是大肠区域的直肠(R)、升结肠(A)和盲肠(C)中，造影剂的标记程度低。推测其原因在于，因为口服肠道清洁剂的量不足，所以造影剂未同等地混合在预处理前后摄取的食物内容中。
此外，B组和C组中的残渣多为固体。图2和3所示为B组的横结肠(T)内的三维图像(仿真内窥镜图像)，图4所示为C组的横结肠(T)内的三维图像(仿真内窥镜图像)。这些三维图像分别表示不同患者的横结肠内部。如上所述，存在很多固体残渣，根据三维图像无法从这些残渣中区分出息肉病变，检查精度低。而且，因为所得三维图像的影像解读困难，所以与A组和D组相比，影像解读花费更多时间。
此外，将本发明的口服给药用液剂和作为消化道功能促进剂的柠檬酸莫沙必利一起服用的D组中，与A组同样，整个大肠都被造影剂良好地标记。另外，不仅在所有大肠区域内残渣都呈凝胶状，而且残渣的存在量非常少。推测其原因在于，通过和口服肠道清洁剂一起服用的柠檬酸莫沙必利，肠道内的残渣***在自开始进行预处理的检查前一天起到检查为止的时间段内都得到促进。图5所示为D组的横结肠(T)内的三维图像(仿真内窥镜图像)。如上所述，因为几乎没有残渣，所以所得的三维图像与A组相比，能更容易且迅速地进行影像解读。
对于受试者的可接受性，在检查后进行问卷调查。A～D组的所有例子在预处理当天(检查前一天)，都能进行包括常规工作或饮食在内的日常生活。此外，未因排便而对工作和生活造成影响。关于预处理当天(检查前一天)的夜间睡眠，A组的病例2因排便而有2次起夜(但能睡着)，B组的病例4因为工作(夜班)而熬了通宵，除此之外可以睡着而没有中途起夜。另外，关于作为预处理而内服的碘系水溶性造影剂的味道，所有例子都未见不满。推测其原因在于，离子性碘系造影剂(商品名“Gastrografin(注册商标)”拜尔制药，通用名：泛影酸钠葡甲胺)的苦味非常强，与之相对，这次所用的非离子性碘系造影剂没有苦味，而是甜味。此外，A～D组的所有例子中都未确认到任何伴随预处理的副作用和有害迹象。
由这些结果可知，在CT结肠成像的前一天以以往的肠道清洁中使用的口服肠道清洁剂的一半量以下的量服用含有碘化合物和水溶性高分子的液剂的预处理对受试者的负担小，且可接受性高，并且能维持与以往相同程度的高描绘能力，能获得进行高精度的影像解读所需的足够的肠道预处理效果。
[实施例2]
对于在CT结肠成像检查的前一天服用了300～450mL本发明的口服给药用液剂的A～G组(每组各2名)，对通过CT成像而得的大肠图像进行评价。所有组的病例在检查前一天的早餐后和晚餐后内服20mg柠檬酸莫沙必利(商品名“Gasmotin(注册商标)片”，大日本住友制药公司制)2次，自晚餐后起到MDCT成像结束时为止禁食，只能摄取水分。另外，在检查前一天的晚餐后内服2片匹可硫酸钠(商品名“Shinluck(注册商标)片2.5”岩城制药公司制)(以匹可硫酸钠水合物计为5mg)。但是，C组的病例5不内服柠檬酸莫沙必利和匹可硫酸钠中的任一种。
各组的具体的预处理如下所述。应予说明，各组2名中，1名服用离子性碘系造影剂(商品名“Gastrografin(注册商标)”拜尔制药)(碘含量:370mg/mL)作为碘化合物，另一名服用非离子性碘系造影剂(商品名“Oypalomin(注册商标)注370”富士制药工业，通用名:碘帕醇)(碘含量:370mg/mL)作为碘化合物。此外，各组的口服给药用液剂的服用总量(mL)、单次服用容量(mL)、服用次数(次)、服用的碘化合物的总量(碘总量(mg))、服用的口服给药用液剂中的碘化合物的浓度(碘浓度(mg/mL))汇总于表3。
A组：在检查前一天，在130mL口服肠道清洁剂(商品名“Niflec(注册商标)配合内用剂”，(味之素制药公司制))中配合20mL碘系水溶性造影剂，将该共计150mL液剂(造影剂浓度:13.3容量％)在早餐后、午餐后和晚餐后分3次服用。一天的服用总量为450mL(口服肠道清洁剂390mL和碘系水溶性造影剂60mL)。
B组：在检查前一天的晚餐后，在380mL口服肠道清洁剂(商品名“Niflec(注册商标)配合内用剂”，(味之素制药公司制))中配合20mL碘系水溶性造影剂，将该共计400mL液剂(造影剂浓度:5容量％)内服。一天的服用总量为400mL(口服肠道清洁剂380mL和碘系水溶性造影剂20mL)。
C组：在检查前一天，在180mL口服肠道清洁剂(商品名“Niflec(注册商标)配合内用剂”，(味之素制药公司制))中配合20mL碘系水溶性造影剂，将该共计200mL液剂(造影剂浓度:10容量％)在早餐后和晚餐后分2次服用。一天的服用总量为400mL(口服肠道清洁剂360mL和碘系水溶性造影剂40mL)。
D组：在检查前一天，在160mL口服肠道清洁剂(商品名“Niflec(注册商标)配合内用剂”，(味之素制药公司制))中配合40mL碘系水溶性造影剂，将该共计200mL液剂(造影剂浓度:20容量％)在早餐后和晚餐后分2次服用。一天的服用总量为400mL(口服肠道清洁剂320mL和碘系水溶性造影剂80mL)。
E组：在检查前一天，在130mL口服肠道清洁剂(商品名“Niflec(注册商标)配合内用剂”，(味之素制药公司制))中配合20mL碘系水溶性造影剂，将该共计150mL液剂(造影剂浓度:13.3容量％)在早餐后和晚餐后分2次服用。一天的服用总量为300mL(口服肠道清洁剂260mL和碘系水溶性造影剂40mL)。
F组：在检查前一天，在105mL口服肠道清洁剂(商品名“Niflec(注册商标)配合内用剂”，(味之素制药公司制))中配合45mL碘系水溶性造影剂，将该共计150mL液剂(造影剂浓度:30容量％)在早餐后和晚餐后分2次服用。一天的服用总量为300mL(口服肠道清洁剂210mL和碘系水溶性造影剂90mL)。
G组：在检查前一天，在70mL口服肠道清洁剂(商品名“Niflec(注册商标)配合内用剂”，(味之素制药公司制))中配合30mL碘系水溶性造影剂，将该共计100mL液剂(造影剂浓度:30容量％)在早餐后、午餐后和晚餐后分3次服用。一天的服用总量为300mL(口服肠道清洁剂210mL和碘系水溶性造影剂90mL)。
[表3]
Figure DEST_PATH_IMAGE003
服用本发明的口服给药用液剂的第二天，与实施例1同样地进行MDCT成像，对所得的图像进行三维图像处理，构建两种三维图像(仿真内窥镜图像以及由液体残渣部分的图像和气体图像合成的仿真灌肠图像)。此外，作为二维图像，构建横断图，在各组中对造影剂对残渣的标记程度和残渣的性状进行比较研究，对用各方法进行肠道预处理的质量进行评价。残渣的评价将大肠分为盲肠(C)、升结肠(A)、横结肠(T)、降结肠(D)、乙状结肠(S)、直肠(R)这6个大肠区域来进行。表4～17所示为各病例的残渣的评价结果。表4～17中，“HU max”表示各区域中的CT值的最大值，“HU min”表示各区域中的CT值的最小值。此外，残渣形态一栏中，“SC”是“scattered”的缩写，是指分散存在的小残渣。
[表4]
Figure 610969DEST_PATH_IMAGE004
[表5]
[表6]
Figure 453023DEST_PATH_IMAGE006
[表7]
Figure DEST_PATH_IMAGE007
[表8]
Figure 848233DEST_PATH_IMAGE008
[表9]
Figure DEST_PATH_IMAGE009
[表10]
Figure 990501DEST_PATH_IMAGE010
[表11]
Figure DEST_PATH_IMAGE011
[表12]
Figure 609701DEST_PATH_IMAGE012
[表13]
[表14]
Figure 939051DEST_PATH_IMAGE014
[表15]
[表16]
Figure 465847DEST_PATH_IMAGE016
[表17]
Figure DEST_PATH_IMAGE017
虽然也有存在标记(tagging)略有不良的区域(特别是盲肠(C)和升结肠(A))的病例，但在所有病例中，大肠的绝大部分都被良好地标记，可进行影像解读。此外，虽然也有存在固体残渣的病例，但均被良好地标记，而且残渣的量也不多，因此固体残渣是否是息肉病变等肠道内的***部分的鉴别也比较容易。特别是在G组中，虽然1次的服用量仅为100mL，且服用总量仅为300mL，非常少，但在整个大肠内，固体残渣也非常少，并且被良好地标记，从所得的图像非常容易进行影像解读。此外，在未服用柠檬酸莫沙必利和匹可硫酸钠中的任一种的C组的病例5中，也与其它病例同样地被良好地标记，可进行影像解读。
产业适用性
本发明的口服给药用液剂可优选用于CT结肠成像的预处理，可以在结肠检查诊断等临床检查领域、特别是集体体检等早期筛查中使用。

Claims (17)

1.口服给药用液剂，其是CT结肠成像的消化道造影中的口服给药用液剂，其特征在于，
含有碘化合物和水溶性高分子或盐类泻剂；
在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用300～1200mL。
2.权利要求1所述的口服给药用液剂，其特征在于，在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用600～1200mL。
3.权利要求1或2所述的口服给药用液剂，其特征在于，所述碘化合物为非离子性。
4.权利要求1～3中任一项所述的口服给药用液剂，其特征在于，所述水溶性高分子是选自聚乙二醇、聚葡萄糖、葡聚糖、糊精、羟乙基淀粉、***胶、茁霉多糖、果胶、白蛋白和羧甲基纤维素中的一种以上。
5.权利要求1～4中任一项所述的口服给药用液剂，其特征在于，渗透压为200～440mOsm/L。
6.权利要求1～5中任一项所述的口服给药用液剂，其特征在于，还含有选自蔗糖、山梨糖醇、木糖醇、赤藓醇、甘露糖醇、海藻糖、乳糖醇、乳果糖、麦芽糖醇、帕拉金糖、棉子糖和甘油中的一种以上的糖类。
7.权利要求1～6中任一项所述的口服给药用液剂，其特征在于，所述碘化合物的含量为3.5～90mg/mL。
8.权利要求1～7中任一项所述的口服给药用液剂，其特征在于，还含有选自二甲基聚硅氧烷和消化道功能促进剂中的一种以上。
9.消化道造影用组合物，其特征在于，
含有碘化合物和水溶性高分子或盐类泻剂；
使其溶解于水，制成碘含量为3.5～90mg/mL的水溶液，在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用300～1200mL。
10.权利要求9所述的消化道造影用组合物，其特征在于，使其溶解于水，制成碘含量为3.5～90mg/mL的水溶液，在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用600～1200mL。
11.权利要求9或10所述的消化道造影用组合物，其特征在于，所述碘化合物为非离子性。
12.权利要求9～11中任一项所述的消化道造影用组合物，其特征在于，
以在溶解于水时渗透压达到200～440mOsm/L的方式含有电解质；
含有选自聚乙二醇、聚葡萄糖、葡聚糖、糊精、羟乙基淀粉、***胶、茁霉多糖、果胶、白蛋白和羧甲基纤维素中的一种以上的水溶性高分子，或
选自柠檬酸镁、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠中的一种以上的盐类泻剂。
13.权利要求9～12中任一项所述的消化道造影用组合物，其特征在于，还含有选自二甲基聚硅氧烷和消化道功能促进剂中的一种以上。
14.用于CT结肠成像的预处理用药剂，其特征在于，
由碘化合物和水溶性高分子或盐类泻剂组合而成；
在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用300～1200mL。
15.权利要求14所述的用于CT结肠成像的预处理用药剂，其特征在于，在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用600～1200mL。
16.用于CT结肠成像的预处理用药剂，其特征在于，
由口服肠道清洁剂和碘造影剂组合而成；
在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用300～1200mL。
17.权利要求16所述的用于CT结肠成像的预处理用药剂，其特征在于，在CT结肠成像的前一天一次性或分多次服用600～1200mL。
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