KR101401386B1 - 신경보호제로서의 (+)-3-하이드록시모르피난 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 신경변성 질환의 예방 또는 치료에 유용한, 신규한 (+)-3-하이드록시모르피난 유도체 및 이를 활성 성분으로서 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 신경보호제로서 효과적인 (+)-3-하이드록시모르피난 유도체에 관한 것이다.
신경 보호의 개념은, 급성 신경학적 증상뿐 아니라, 뇌의 만성 질환에 적용되었는데, 이는 중추 신경계(CNS)에 대한 기본 손상 메커니즘 일부가 이러한 증상과 유사하기 때문이다. 신경변성 질환은 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 헌팅턴병(HD) 및 근위축성 측색 경화증(ALS, amyotrophic lateral sclerosis)을 포함한다. 신경 보호는 이러한 증상의 치료에 사용된 일부 약물의 작용 메커니즘으로 간주된다.
PD, AD 및 다른 신경변성 질환에의 신경변성은, 염증, 글루탐산 신경독성, 철 및 산화 질소의 증가, 내인성 항산화제(endogenous antioxidant)의 고갈, 영양 인자의 감소된 발현, 유비퀴틴-프로테아좀 시스템의 기능 장애 및 뉴런을 사멸로 이끄는 세포사멸 촉진(proapoptotic) 단백질의 발현을 포함하는 유해 반응의 복합체라는 점에서 다인자성인 것으로 보인다. 갱글리오사이드(Ganglioside)는 뉴런 상의 당포합체(glycoconjugate)의 주요 부류이고, CNS 내의 시알산 대부분을 전달한다. 갱글리오사이드 합성은 안정한 CNS의 발달을 위해 필수적이다. 갱글리오사이드 합성의 중단은 CNS 퇴화 및 개질된 엑손-글리알(axon-glial) 상호작용을 생성한다(문헌[Yamashita, T. et al ., PNAS, 2005, 102, 2725-2730]). 따라서, 신경변성 및 신경 보호 연구의 근본적 목적은 이러한 요인들 중 어떠한 요인이 이의 주요한 증상에 관여하고, 이들이 일어나는 순서, 및 이 요인들이 병원성 질병의 진행 과정에 동시에 작용하는지를 결정하는 것이다. 이는, 단일 표적에 대해 언급된 약물이 비효과적일 것이고, 대신 복합적 약리학 특성을 가진 단일 약물 또는 약물 혼합제가 보다 적절할 것이라는 개념을 제공했다. 연관된 많은 요인들 중에, 세포사멸 및 글루타메이트 독성 효과가 중요한 역할을 한다.
세포에 내재된 유전 프로그램으로 매개된 세포사멸은 신경변성 질환과 연관된다. 척추동물 신경계의 정상 발달 중에, 상이한 뉴런 유형의 약 50 %는 표적 세포와 시냅스 연결이 이루어진 후에 대부분 바로 사멸한다. 이 사멸은, 이런 뉴런이 표적 세포로부터 적당한 양의 생존 특이적 향신경성 인자(neurotropic factor)를 수득하지 못했기 때문이라는 가설이 존재해 왔다. 사멸의 메커니즘은, 세포 사멸을 정상적으로 억제하는 세포 외 생존 신호의 박탈이라고 가정된다.
많은 신경변성 질환은 아밀로이드 원섬유(amyloid fibril)의 미스폴딩(misfolding), 응집화(aggregation) 및 내부- 및 외부-뉴런의 축적을 초래하는 단백질 내의 형태 변이로 구별된다. 분자적 샤프론(Molecular chaprone)은 미스폴딩, 응집-경향성 단백질에 대한 1차 방어를 제공하고, 인간 질환의 동물 모델에서 공지된 신경변성의 가장 강력한 억제제 중의 하나이다. 신경 변성에 대한 샤프론-매개된 보호의 분자적 기초의 보다 나은 이해는, 단백질 미스폴딩 및 응집과 연관된 신경변성 질환의 치료법의 발달을 제공할 수 있다.
단독으로 파킨슨병(PD)을 보유한 인구는 전세계에서 약 1억 명이고, 미국에서는 800,000명이 존재한다.
파킨슨병은 뉴런의 만성 진행성 퇴화의 결과이고, 이의 원인은 아직 완전히 밝혀지지 않았다. 파킨슨병의 주요 원인은 아직 알려지지 않았지만, 흑질(SN, substantia nigra)의 도파민작용성 뉴런의 퇴화를 특징으로 한다. 흑질은 하부 뇌 또는 자율 운동 조절을 돕는 뇌간(brain stem)의 일부이다. 이러한 뉴런의 손실로 야기된 뇌의 도파민 부족은 관찰가능한 질환 증상을 야기한다고 여겨진다. 임상적으로, 이는 주요 증상인 안정 떨림, 경직, 운동완만(bradykinesia) 및 자세 불안정(postural instability)의 형태로 나타난다.
MAO-B 억제제 셀레길린(selegiline) 및 COMT 억제제 엔타카폰(entacapone)뿐만 아니라, 레보도파(Levodopa), 도파민 작용제(예컨대, 로티고틴(rotigotine), 프라미페솔(pramipexol), 브로모크립틴(bromocriptine), 로피니롤(ropinirol), 카베르골린(cabergoline), 퍼골리드(pergolide), 아포모르핀(apomorphine) 및 리수라이드(lisuride)), 항콜린작용제(anticholinergics), NMDA 길항제, β-차단제도 운동 증상을 완화하기 위한 약으로서 사용된다. 이러한 제제의 대부분은 도파민 및/또는 콜린 신호 전달계(signal cascade)를 차단하여, 파킨슨-유형의 운동 장애에 징후적으로 영향을 미친다.
파킨슨병에 대한 현재의 치료법에서, 치료는 주요 증상이 나타난 후에 시작된다. 일반적으로, 4가지 주요 증상(운동완만, 안정 떨림, 경직 및 자세 불안정) 중의 2가지 이상이 감지되고, L-도파에 반응하면, 임상적으로 파킨슨병이 명백한 것으로 본다(문헌[Hughes, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 1992, 55, 181]). 불행하게도, 파킨슨병 환자의 운동 기능 장애는 흑질(SN)에의 도파민작용성 뉴런의 약 70-80%가 회복할 수 없을 정도로 손상된 후에만 명백하게 드러난다(문헌[Becker et al., J Neurol 249, 2002, Suppl 3:III, 40; Hornykiewicz, Encyclopaedia of Life Science 2001, 1]). 이 시점에서는 지속적 효과를 갖는 치료의 기회가 매우 희박하다. 따라서, 가능한 빨리 치료를 시작하는 것이 바람직하다.
해부학적 및 유전적 연구뿐만 아니라, 현재의 임상적 관찰은, 초기 단계의 파킨슨 환자의 진단 및 고위험 환자의 식별이 가능함을 보여준다. 파킨슨병의 몇몇 주요 운동 증상이 나타나는 시점보다는, 더욱 많은 뉴런이 아직 존재하는 시점에서 질병의 진행에 영향을 미치는 기회로 인해, 양적으로 더욱 많은 수의 뉴런을 보호할 수 있다. 초기 단계에서 효과적인 신경보호제의 투여가 질병 발생 과정을 상당히 지연시킬 것이라는 점을 기대할 수 있다. 치료를 빨리 시작하면 할수록, 삶의 질을 저하시키는 증상의 시작을 예방할 수 있는 가능성이 크다.
따라서, 이러한 치료법은 도파민작용성 전달에 영향을 미치고, 병이 진행된 상태에서 파킨슨병의 증상의 완화시킬 뿐만 아니라, 초기 단계의 도파민작용성 뉴런 사멸을 반전시키거나, 예방하거나 또는 상당한 정도의 운동-무증상 파킨슨 단계로 가는 것을 적어도 상당히 지연시키는 것을 필요로 한다(문헌[Dawson, Nat . Neurosci. Supplement, 5, 2002, 1058]).
알츠하이머병(AD)은, 기억 손상을 시작으로, 결국 치매, 물리적 손상 및 죽음에 이르게 하는 뇌의 점진적인 퇴행성 질환이다. 병의 진행 과정 중에, 환자들에게 다양한 정신질환 및 신경학적 징후가 발생한다. 치매의 유병률은, 각 나라마다 상당히 다양하지만, 그 범위는 2.1 내지 10.5 %이다. AD는 치매의 가장 흔한 유형이다. 몇몇의 인자, 즉, 노화; 유전적 위험 요소; 아밀로이드 전구체 단백질 및 베타-아밀로이드 축적; 타우 과인산화; 막 장애, 인지질 물질대사, 및 신호 전달 방해; 염증 반응 및 면역학적 방해; 환경적 독소; 신경전달물질 결함 및 불균형; 신경 내분비 방해; 산화적 손상; 및 유리 라디칼 등은 AD의 병인학 및 병의 발병에서 역할을 한다. AD는 특정한 단일 작동 메커니즘의 결과가 아니지만, 내재성 신경세포를 사멸시키는 하나 이상의 과정을 좀 더 포함한다. AD와 같은 복합성 질환은, 단일 접근으로 충분하지 않고 단일의 보편적 치료법의 발달과는 다르기 때문에 치료하기 어렵다. AD 환자의 뇌에서 발견한 가장 두드러진 점은 많은 양의 아밀로이드 β(Aβ)가 침착되어 있다는 것이다. Aβ는 정상 두뇌에서도 소량 발견된다. 자가 아밀로이드 침착물은 뇌를 손상시키지 않지만, apoE의 존재하에, 아밀로이드는 모발-모양의 원섬유, 및 초로성 플라크(neuritic plaque)를 형성한다(문헌[Holtzman, D. M. et al . PNAS , 2000, 97, 2892-2897]). apoE4가 Aβ의 양 및 아밀로이드 원섬유의 형성을 모두 증가시킬 수 있다는 사실은, 이런 형태의 지질 단백질이 AD에 대한 유전적 위험 인자라는 것을 나타내는 것으로 보인다.
콜린에스테라아제 억제제, 예컨대 리바스티그민, 도네페질 및 갈란타민과 연관된 현재 치료법은 신경보호를 고려하지 않는다. 이러한 약물은 뇌의 아세틸콜린을 증가시키고, 질환의 이른 시기 중에 인지 감퇴의 양상을 상쇄한다. 이러한 화합물의 효과는 보통이고, 질환이 진전됨에 따라 짧은 효력을 보인다. 다중 메커니즘이 AD의 발병과 연관있기 때문에, 현재 치료법은 AD에 몇몇의 교란 요소 중 하나를 표적으로 한다. 유리 라디칼 스캐빈저는 오직 하나의 유형의 교란의 제거를 언급한다. 알맞은 치료법의 설계에서의 문제들 중 하나는 AD에서 뇌세포의 사멸을 유도하고 치매를 초래하는 세포적 사건에 반대되는 것이다. 한가지 관점은, 대부분 아밀로이드 단백질로 구성된 아밀로이드 플라크가 뇌 신경세포 바깥쪽에 축적되고, 세포가 파열되고 사멸시킬 때까지 점점 커진다는 것이다. 또 하나의 관점은 신경 원섬유 엉킴(neurofibrillary tangle)이 세포를 사멸시킨다는 것이다. 일부 치료법은 항-염증성 약물, 칼슘 채널 차단제, 항산화제, 글루타메이트 길항제, 또는 아밀로이드 플라크 형성의 억제를 포함하는 신경보호에 관한 것이다.
시르투인(sirtuin)은 물질대사 및 노화를 포함하는 다양하고, 사실상 세포 기능을 제어하는 효소의 부류이다. 시르투인 활성의 조작은 항-자멸성, 항-염증성, 항-스트레스 반응의 활성, 및 신경변성 질환과 연관된 단백질의 응집의 조절을 유발한다. 최근에, 시르투인이 신경변성의 다양한 모델에서 질환-조절제로 밝혀졌다. 그러나, 거의 모든 경우에서, 신경 보호의 정확한 메커니즘은 불분명하다. 그렇더라도, 시르투인 활성의 이용은 현재의 신경변성 질환, 예컨대 AD 및 PD의 치료를 위한 신규한 치료 전략으로서 눈길을 끈다. 시르투인계 치료법의 발전 가능성 및 노화와 신경변성 질환에 시르투인의 추정 치료 역할을 지지하는 현재의 데이터를 보여주는 논문이 존재한다(문헌[Kazantsev, A. et al . Biochim . Biophys . Acta, 2008, 1782, 363-369]). 상기 문헌에 따르면, 수명을 연장한다고 공지된 레스베라트롤은 미토콘드리아 기능을 향상시키고, SirT1 및 PGC-1을 활성화시켜 물질대사 질환에 대해 보호한다(문헌[Lagouse, M. et al . Cell, 2006, 127, 1109-1122]). 또 다른 기사는, SirT1의 발현이 독성 뉴런 과정, 예컨대 노화 또는 신경변성 과정의 우수한 감지기가 될 수 있다고 보고한다(문헌[Pallas, M. et al . Neurosci . 2008, 154, 1388-1397]).
(+)-3-하이드록시모르피난 ((+)-3-HM) 및 이의 유도체는, PD를 위한 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(MPTP) 모델에서 신경보호적 특성을 나타낸다. 이러한 동물 모델에서, (+)-3-HM 또는 이의 유사체의 일일 투여로 흑질의 치밀부(pars compacta)에 도파민(DA) 뉴런이 보호되었고, 선조체(striatum)에서 DA 수준이 회복되었다(문헌[미국 특허출원 공개 제2005-0256147호 A1]; [국제특허출원 공개 제WO2005/110412호]; [Zhang et al. FASEB J. 2006 Dec. 20(14):2496-2511]; [Zhang et al . FASEB J. 2005 Mar. 19(3):395-397]; 및 [Kim et al . Life Sci . 72(2003) 1883-1895]). 그러나, (+)-3-HM 및 이의 유도체는, 복막으로 또는 정맥으로 투여될 때에만 효과적이다. 본 발명자들의 실험실의 종래 발명은, PD를 위한 신경보호제로서 효과적이고, 경구적으로 전달되는 경구적, 생물학적으로 이용가능한, 신규한 전구약물 (+)-3-하이드록시모르피난에 관한 것이다(문헌[Green Cross Corp., WO 2008/111767(2008)]). 한편, 본 발명은 AD, PD, 헌팅턴병(HD) 및 근위축성 측색 경화증(ALS)을 포함하는 신경변성 질환을 위한 약물 요법에서 신경보호제로서 효과적인 신규한 (+)-3-HM 유도체에 관한 것이다.
본 발명의 주된 목적은, 신경변성 질환에 신경보호제로서 효과적인 화학식 I의 신규한 (+)-3-하이드록시모르피난 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은, 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가적 목적은, AD, PD, 헌팅턴병(HD) 및 근위축성 측색 경화증(ALS)을 포함하는 신경변성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 양태에 따라, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물이 제공된다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소, Cl-C3 알킬, C3-C5 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; 하이드록실; 머캅토; 설판일; 설폰일; 포름일; 카복실; -NR3R4; 할로겐; C1-C10 알킬; C1-C10 알콕시; C3-C7 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; -C1-C4 알킬-Ar; 및 하나 이상의 Z기로 치환된 C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 -C1-C4 알킬-Ar으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Ar은 페닐, 나프틸, 푸릴, 피리딜, 티엔일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 이미다졸일, 이미다졸리딘일, 벤조푸란일, 인돌일, 티아졸리딘일, 이속사졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤일 및 피리미딘일로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z는 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -(CH2)mC(O)OR3, -C(O)NR3R4, -CN, -(CH2)nOH, -NO2, F, Cl, Br, I, -NR3R4 및 -NHC(O)R3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 m은 0 내지 4이고, n은 0 내지 4이고;
R3 및 R4는 수소; C1-C6 알킬; 1 또는 2개의 R7기로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 페닐; 헤테로아릴; 및 1 내지 3개의 R6기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R3 및 R4는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 헤테로사이클로알킬기 또는 1 내지 3개의 R6기로 치환된 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
R6는 각각 하이드록실; C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 R7기로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 할로(C1-C6 알콕시); C3-C6 사이클로알킬; 하나의 -NRaRb 또는 피롤리딘일로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 페닐; 헤테로아릴; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 옥소; 시아노; -NRaRb; 할로겐; (C1-C6 알킬)우레이도, 아릴우레이도 및 (C1-C6 알킬티오)우레이도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 하이드록실; C1-C3 알콕시; 할로겐; 페닐; 시아노; -NRaRb; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; C3-C6 사이클로알킬; 하나의 하이드록실, 헤테로사이클로알킬 또는 -NRaRb기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 하나의 메틸, -NRaRb 또는 하이드록실로 치환된 헤테로아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 각각 수소; C1-C3 알킬; 및 하나의 하이드록실, 메톡시 또는 다이메틸아민으로 치환된 C1-C3 알킬; (C1-C4 알킬)설폰일; 아릴설폰일; (C1-C4 알킬)카본일; 및 (C1-C4 알콕시)카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 각각 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 각각 수소; C1-C3 알킬; 하나의 메톡시기로 치환된 C1-C3 알킬; 페닐; 헤테로사이클로알킬; 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5는 인접한 하이드록실기와 결합하여 2개의 산소를 갖는 헤테로사이클로아릴기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 하기의 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(+)-3-하이드록시모르피난 HBr 염을 아미노 보호 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 II의 화합물의 친전자성 플루오르화를 수행하여 이의 2-플루오로 유사체를 수득하거나; 화학식 II의 화합물을 1-하이드록시-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 1-옥사이드로 처리한 후 환원시켜 상응하는 o-다이페놀 유도체를 수득하거나; 또는 화학식 II의 화합물의 친전자성 요오드화를 수행한 후 NaOMe로 처리하는 단계; 및
생성 화합물을 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화하는 단계:
[화학식 II]
상기 식에서,
X는 아미노 보호기이다.
또한, 화학식 I의 화합물은, 염기 존재 하에 o-다이페놀 유도체와 다이아이오도메탄을 반응시킨 후 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
상기 화학식 II의 화합물의 선택적 오르토-포름일화를 수행하여, 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계; 및
하기 화학식 III의 화합물을, 팔라듐 촉매를 이용하여 수소화시키고 산화시키고 플루오르화제를 이용하여 플루오르화하거나, 또는 환원제를 이용하여 환원시킨 후 팔라듐 촉매를 이용한 수소화하는 단계:
[화학식 III]
상기 식에서,
X는 아미노 보호기이다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 하기 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(+)-3-하이드록시모르피난 HBr 염을 요오드화하여, (+)-2-아이오도-3-하이드록시모르피난을 수득하는 단계;
(+)-2-아이오도-3-하이드록시모르피난에 아미노 보호기를 도입하여, 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 IV의 화합물을 메틸화하여, 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 V의 화합물을 환형 아민, 아닐린, 알킬아민 또는 티올과 커플링 반응시키거나, 또는 화학식 V의 화합물을 아릴보론산 또는 알킬보론산과 팔라듐-촉매작용된 스즈키-미야우라(Suzuki-Miyaura) 교차-커플링 반응시켜, 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계; 및
화학식 VI의 화합물의 탈메틸화를 수행하는 단계:
상기 식에서, X는 아미노 보호기이고, Y는 -NR3R4; 피페리딘일; 머캅토; 설판일; 아릴; C1-C10 알킬; 및 피페리딘일, 아릴 및 하나 이상의 Z기로 치환된 C1-C10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3, R4 및 Z는 상기에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 하기의 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
(+)-3-하이드록시모르피난 HBr 염을 알칼리 금속의 하이드록사이드로 중화시켜, (+)-3-하이드록시모르피난을 수득하는 단계;
(+)-3-하이드록시모르피난을 HNO3로 처리하여, 2-니트로-3-하이드록시모르피난을 수득하는 단계;
2-니트로-3-하이드록시모르피난에 아미노 보호기를 도입하여 하기 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 VII의 화합물의 메틸화를 수행하여 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물로 환원시키는 단계;
화학식 IX의 화합물을 염기 존재 하에 2-클로로에틸 에터와 반응시키거나, 또는 알데하이드 또는 케톤으로 환원성 알킬화하거나; 또는 화학식 IX의 화합물의 아미노 보호 반응, 알킬화, 탈보호화 및 환원성 알킬화를 순차적으로 수행하여, 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계; 및
화학식 X의 화합물의 탈메틸화를 수행하는 단계:
상기 식에서, X는 아미노 보호기이고, Z는 4-모폴린일 또는 -NR3R4이고, R3 및 R4는 상기에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, (+)-3-하이드록시모르피난 HBr 염을 t-알코올과 반응시키거나, 중화시키거나, 또는 브롬을 사용하여 브롬화시키는 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라, 활성 성분으로서의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 신경변성 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물을 치료가 필요한 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 신경변성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 및 다른 목적 및 특징은 하기 첨부된 도면과 연계된 본 발명의 설명으로부터 명백해 질 것이며,
도 1은 실시예 26 화합물의 반응성 산소 종(ROS) 측정 결과를 도시한 그래프이고;
도 2a 및 2b는 실시예 26 화합물의 역전사-중합효소 연쇄 반응 결과를 도시한 그래프이고;
도 3은 실시예 26 화합물의 웨스턴 블롯 결과를 도시한 그래프이고;
도 4는 실시예 26 화합물의 총 항산화 활성 시험 결과를 도시한 그래프이다.
도 1은 실시예 26 화합물의 반응성 산소 종(ROS) 측정 결과를 도시한 그래프이고;
도 2a 및 2b는 실시예 26 화합물의 역전사-중합효소 연쇄 반응 결과를 도시한 그래프이고;
도 3은 실시예 26 화합물의 웨스턴 블롯 결과를 도시한 그래프이고;
도 4는 실시예 26 화합물의 총 항산화 활성 시험 결과를 도시한 그래프이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 본원에 사용된 "알킬"의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 및 헥실을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 7개의 탄소 원자로 구성된 비-방향족 환형 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예시적 "사이클로알킬"은 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클로알킬"은 S, SO, SO2, O, N 또는 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 잔기를 함유하는 3 내지 7-원 탄화수소 고리를 지칭하고, 이는 임의적으로, 치환된 Cl -3 알킬, 치환된 C2 -3 알켄일, 치환된 C2-3 알킨일, 헤테로아릴, 헤테로환형, 아릴, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1 -3 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설판일, 설핀일, 설폰일, 아미노설폰일, 설폰일아미노, 카복시아마이드, 아미노카본일, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐 및 우레이도를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된다. 이러한 고리는 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화도를 가질 수 있다. 이러한 고리는 하나 이상의 "헤테로환형" 고리(들), 아릴 고리(들), 헤테로아릴 고리(들) 또는 탄소환 고리(들)(이때, 이들 각각은 임의적 치환기를 가짐)에 임의적으로 융합될 수 있다.
"헤테로사이클로알킬" 잔기의 예는 비제한적으로 1,4-다이옥산일, 1,3-다이옥산일, 피롤리딘일, 피롤리딘-2-온일, 피페리딘일, 이미다졸리딘-2,4-다이온피페리딘일, 피페라진일, 피페라진-2,5-다이온일, 모폴린일, 다이하이드로피란일, 다이하이드로시놀린일, 2,3-다이하이드로벤조 [1,4] 다이옥신일, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]-다이옥세핀일, 테트라하이드로피란일, 2,3-다이하이드로푸란일, 2,3-다이하이드로벤조푸란일, 다이하이드로이속사졸일, 테트라하이드로벤조다이아제핀일, 테트라하이드로퀴놀린일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로나프티리딘일, 테트라하이드로푸린일, 테트라하이드로티오피란일, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로퀴녹살린일, 테트라하이드로피리딘일, 테트라하이드로카볼린일, 4H-벤조[1,3]-다이옥신일, 벤조[1,3]다이옥손일, 2,2-다이플루오로벤조-[1,3]-다이옥손일, 2,3-다이하이드로-프탈라진-1, 4-다이온일 및 이소인돌-1,3-다이온일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 임의적으로 치환된 벤젠 고리를 지칭하거나, 또는 하나 이상의 임의적인 치환기를 융합시킴으로써 형성될 수 있는 고리 시스템을 지칭한다. 예시적인 임의적인 치환기는 치환된 Cl -3 알킬, 치환된 C2 -3 알켄일, 치환된 C2 -3 알킨일, 헤테로아릴, 헤테로환형, 아릴, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설판일, 설핀일, 설폰일, 아미노설폰일, 설폰일아미노, 카복시아마이드, 아미노카보닐, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 나이트로, 시아노, 할로겐 또는 우레이도를 포함한다. 이러한 고리 또는 고리 시스템은 임의적으로 하나 이상의 치환기를 갖는 아릴 고리(예컨대, 벤젠 고리), 탄소환 고리 또는 헤테로환형 고리에 임의적으로 융합될 수 있다. "아릴" 기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 바이페닐, 인단일, 안트라실 또는 페난트릴, 및 이들의 치환된 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 S, SO, SO2, O, N 및 N-옥사이드로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 치환을 함유하는 임의적으로 치환된 모노환형 5- 또는 6-원 방향족 고리를 지칭하거나, 또는 각각 임의적인 치환기를 갖는, 헤테로아릴 고리, 아릴 고리, 헤테로환형 고리 또는 탄소환 고리(예를 들어, 바이환형 또는 트라이환형 고리 시스템)와 같은 하나 이상의 고리에 융합된 방향족 고리를 지칭한다.
임의적인 치환기의 예는 치환된 Cl -3 알킬, 치환된 C2 -3 알켄일, 치환된 C2 -3 알킨일, 헤테로아릴, 헤테로환형, 아릴, 임의적으로 1 내지 3개의 불소 치환기를 갖는 C1 -3 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아실, 아로일, 헤테로아로일, 아실옥시, 아로일옥시, 헤테로아로일옥시, 설판일, 설핀일, 설폰일, 아미노설폰일, 설폰일아미노, 카복시아마이드, 아미노카본일, 카복시, 옥소, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐 또는 우레이도로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본원에 사용된 "헤테로아릴" 기의 예는 비제한적으로 벤조이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조피라진일, 벤조트라이아졸릴, 벤조[1,4]다이옥산일, 벤조푸란일, 9H-a-카볼린일, 시놀린일, 푸란일, 푸로[2,3-b]피리딘일, 이미다졸릴, 이미다졸리딘일, 이미다조피리딘일, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 이소퀴놀린일, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 나프티리딘일, 옥사졸릴, 옥소티아다이아졸릴, 옥사다이아졸릴, 프탈라진일, 피리딜, 피롤릴, 푸린일, 프테리딘일, 페나진일, 피라졸릴, 피리딜, 피라졸로피리미딘일, 피롤리진일, 피리다질, 피라진일, 피리미딜, 4-옥소-1, 2-다이하이드로-4H-피롤로[3,2,1-ij]-퀴놀린-4-일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 퀴놀린일, 퀴놀리진일, 티오페닐, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 테트라아졸로피리미딘일, 트라이아졸로피리미딘일, 테트라아졸릴, 티아졸릴, 티아졸리딘일 및 이들의 치환된 형태를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 -NH2기를 지칭한다. 아미노기는, 상기에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 탄소환, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환형으로 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "카본일"은 탄소 원자가 산소 원자와 이중결합을 이루는 즉, =(C=O)로 구성된 기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "카복시"는 -C(O)OH기를 지칭한다. 카복시기는, 상기에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 탄소환, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로환형으로 임의적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "카바모일"은 -(C=O)NH2기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "포름일"은 -(C=O)H기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "머캅토"는 -SH기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 =O기를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 -ORa기를 지칭하며, 이때 Ra는 상기에 정의된 알킬이다. 본 발명에 유용한 예시적 알콕시기는 비제한적으로 메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 및 t-부톡시를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬카본일"은 -(C=O)Ra기를 지칭하며, 이때 Ra는 상기에 정의된 바와 같은 알킬이다. 본원에 유용한 예시적 알킬카본일기는 비제한적으로 메틸카본일, 에틸카본일, n-프로필카본일, 이소프로필카본일, n-부틸카본일기 및 이소-부틸카본일기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카본일"은 -(C=O)Rb기를 지칭하며, 이때 Rb는 상기에 정의된 바와 같은 알콕시이다. 본원에 유용한 예시적 알콕시카본일기는 비제한적으로 메톡시카본일, 에톡시카본일, 및 프로프옥시카본일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "설판일"은 -SRc기를 지칭하며, 이때 Rc는 상기에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "설폰일"은 -S(O)2Rc기를 지칭하며, 이때 Rc는 상기에 정의된 바와 같은 치환된 알킬, 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬이다.
본원에 사용된 용어 "우레이도"는 -NHC(O)NHRd기를 지칭하며, 이때 Rd는 상기에 정의된 수소, 상기에 정의된 바와 같은 알킬, 알킬티오, 사이클로알킬, 또는 아릴이다.
본 발명은 또한, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 산부가 염, 예컨대 염산 염, 트라이플루오로아세트산, 포름산, 시트르산, 푸마르산, 푸마레이트 모노-나트륨, p-톨루엔 설폰산, 스테아르산, 시트레이트 다이-나트륨, 타타르산, 말산, 젖산, 숙신산 또는 살리실산 부가 염을 포함한다는 것을 이해해야 할 것이다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미 형태 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 화합물 및 부분 입체 이성질체 모두 본 발명의 범위 내에 든다.
본 발명의 하나의 양태에 따라, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물, 및 이를 제조하기 위한 방법이 제공된다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소, Cl-C3 알킬, C3-C5 사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소; 하이드록실; 머캅토; 설판일; 설폰일; 포름일; 카복실; -NR3R4; 할로겐; C1-C10 알킬; C1-C10 알콕시; C3-C7 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; -C1-C4 알킬-Ar; 및 하나 이상의 Z 기로 치환된 C1-C10 알킬, C3-C7 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 -C1-C4 알킬-Ar로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Ar은 페닐, 나프틸, 푸릴, 피리딜, 티엔일, 티아졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 트라이아졸일, 테트라졸일, 이미다졸일, 이미다졸리딘일, 벤조푸란일, 인돌일, 티아졸리딘일, 이속사졸일, 옥사다이아졸일, 티아다이아졸일, 모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 피롤일 및 피리미딘일로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z는 하이드록실, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, -(CH2)mC(O)OR3, -C(O)NR3R4, -CN, -(CH2)nOH, -NO2, F, Cl, Br, I, -NR3R4 및 -NHC(O)R3로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이때 m은 0 내지 4이고, n은 0 내지 4이고;
R3 및 R4는 수소; C1-C6 알킬; 1 또는 2개의 R7기로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 페닐; 헤테로아릴; 및 1 내지 3개의 R6기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 페닐 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 치환되거나; 또는 R3 및 R4는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여, 1 내지 3개의 R6기로 치환된 헤테로사이클로알킬기 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성하고;
R6는 각각 하이드록실; C1-C6 알킬; 1 내지 3개의 R7기로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 알콕시; 할로(C1-C6 알콕시); C3-C6 사이클로알킬; 하나의 -NRaRb 또는 피롤리딘일로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 페닐; 헤테로아릴; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; -C(O)ORc; 옥소; 시아노; -NRaRb; 할로겐;(C1-C6 알킬)우레이도, 아릴우레이도 및 (C1-C6 알킬티오)우레이도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 각각 하이드록실; C1-C3 알콕시; 할로겐; 페닐; 시아노; -NRaRb; -C(O)NRaRb; -C(O)Rc; C3-C6 사이클로알킬; 하나의 하이드록실, 헤테로사이클로알킬 또는 -NRaRb기로 치환된 C3-C6 사이클로알킬; 헤테로사이클로알킬; 헤테로아릴; 및 하나의 메틸, -NRaRb 또는 하이드록실로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 각각 수소; C1-C3 알킬; 및 하나의 하이드록실, 메톡시 또는 다이메틸아민으로 치환된 C1-C3 알킬; (C1-C4 알킬)설폰일; 아릴설폰일; (C1-C4 알킬)카본일; 및 (C1-C4 알콕시)카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
Rb는 각각 수소 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 각각 수소; C1-C3 알킬; 하나의 메톡시기로 치환된 C1-C3 알킬; 페닐; 헤테로사이클로알킬; 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5는 인접한 하이드록실기와 함께 결합하여, 2개의 산소를 갖는 헤테로사이클로아릴을 형성한다.
화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는, R6는 각각 C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 할로겐, 하이드록실, 메톡시, 에톡시, C1-C3 할로알콕시, 아미노, 페닐, 벤질, 카바모일, 시아노, 메톡시카본일, 에톡시카본일, 카복실, (C1-C4 알킬)설폰아미도, 벤젠설폰아미도, 피발아미도, 아세트아미도, 에틸우레이도, 페닐우레이도, 부틸우레이도 및 부틸티오우레이도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R7은 C1-C3 알콕시 또는 플루오로이다.
본 발명의 바람직한 화합물은, 화학식 I에서 R1이 수소, 메틸, 사이클로프로필, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2가 하이드록실, 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티올, 페닐티올, 포름일, 카복실, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, (C1-C4 알킬)C3-C7 사이클로알킬, -NR3R4, 시아노페닐, 할로페닐, 아제판일, 피페리딘일, (C1-C4 알킬)피페리딘일, 피롤리딘일, (C1-C4 알킬)피페라진일 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4가 수소, C1-C4 알킬, 페닐, 피리딘일, 벤조다이옥솔, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 1H-인다졸-5-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 플루오로페닐 및 피페리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 화합물이다.
본 발명에 특히 유용한 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
(+)-2-플루오로-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-4-클로로-2-플루오로-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-4-브로모-2-플루오로-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2,4-다이클로로-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-4-클로로-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2,4-다이브로모-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-4-브로모-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-4-브로모-2-클로로-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-아이오도모르피난 TFA 염;
(+)-2,3-다이하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3,4-(메틸렌다이옥시)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-메톡시모르피난 TFA 염;
(+)-2-포름일-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
((+)-3-하이드록시모르피난)-2-카복실산 TFA 염;
(+)-2-(다이플루오로메틸)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(아제판-1-일)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(메틸아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-메틸피페리딘-1-일)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(t-부틸아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(피페리딘-1-일)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(피롤리딘-1-일)모르피난 TFA 염;
(+)-2-에틸아미노-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-메틸피페라진-1-일)모르피난 2TFA 염;
(+)-2-(4-클로로페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(3,5-다이메틸페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-메틸페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(4-플루오로페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(4-아미노페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(4-브로모페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(피리딘-2-일아미노)모르피난 2TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-((3,4-메틸렌다이옥시)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-((3,4-에틸렌다이옥시)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-플루오로페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(3-플루오로페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2,4-다이메톡시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-메틸페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-메톡시페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2,4-다이하이드록시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(4-하이드록시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2,6-다이하이드록시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-클로로페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-에틸페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-이소프로필페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-t-부틸페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(4-에틸페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-이소프로필페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(3-클로로-2-하이드록시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(5-플루오로-2-하이드록시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(3-플루오로-2-하이드록시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(바이페닐-2-일아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-카바모일페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-벤질페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(3,4-다이메톡시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2,5-다이클로로페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(3,4-다이클로로페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(퀴놀린-8-일아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(이소퀴놀린-5-일아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(퀴놀린-6-일아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-((1H-인다졸-5-일)아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-((1H-인다졸-5-일)아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-메틸티오모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-페닐티오모르피난 TFA 염;
(+)-2-(4-클로로페닐)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-메틸페닐)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2,4-다이클로로페닐)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(3-시아노페닐)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-트라이플루오로페닐)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-페닐모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-이소부틸모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-프로필모르피난 TFA 염;
(+)-2-부틸-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-에틸-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-메틸모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-모폴리노모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-이소프로필아미노모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-프로필아미노모르피난 TFA 염;
(+)-2-(헵탄-4-일아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-부틸아미노-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(1-페닐에틸아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-사이클로펜틸아미노-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-사이클로헥실아미노-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-사이클로헵틸아미노-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(sec-부틸아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(다이프로필아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(3-트라이플루오로프로필아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(다이메틸아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-에톡시에틸아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-하이드록시에틸아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(다이에틸아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(메틸프로필아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(에틸메틸아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-t-부틸-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(1-메틸사이클로헥실)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-모폴리노모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-시아노페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(메톡시카본일)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-카복시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(메탄설폰아미도)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(에탄설폰아미도)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(부탄설폰아미도)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(벤젠설폰아미도)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-(메탄설폰아미도)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(피발아미도)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(아세트아미도)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(에톡시카본일아미노)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(부톡시카본일아미노)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(이소부틸옥시카본일아미노)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(에틸우레이도)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(부틸우레이도)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(페닐우레이도)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(부틸티오우레이도)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(4-플루오로페닐(메틸)아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(메탄설폰아미도)페닐(메틸)아미노) 모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(다이메틸아미노)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(메틸아미노)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(피페리딘-1-일)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(다이에틸아미노)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(에틸아미노)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(에틸(메틸)아미노)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-1-브로모-3-하이드록시-2-(2-(메탄설폰아미도)페닐아미노) 모르피난 TFA 염;
(+)-1-클로로-3-하이드록시-2-(2-(메탄설폰아미도)페닐아미노) 모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(메탄설폰아미도)페닐아미노)-1-메틸모르피난 TFA 염; 및
(+)-1-사이클로프로필-3-하이드록시-2-(2-(메탄설폰아미도)페닐아미노) 모르피난 TFA 염.
화합물의 일반적 합성
본 발명의 화합물 및 이의 제조 방법은 하기 반응식과 관련하여 더욱 잘 이해될 것이나, 이는 단지 본 발명의 화합물의 제조 방법을 예시하기 위한 것이지 첨부된 특허청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 벤질옥시카본일 클로라이드(Cbz-Cl)를 사용해 (+)-3-하이드록시모르피난 HBr(3-HM·HBr)의 아미노 보호 반응을 수행하고, 가열 조건에서 1-플루오로피리디늄 트라이플레이트(NFPT)로 친전자성 플루오르화를 수행해 2-플루오로 유사체 2로 변환하여, 화학식 1(Cbz-HM 1)의 화합물을 제조한다. 알코올계 용매 중에서 팔라듐(10% Pd/C) 촉매를 사용해 2-플루오로 유사체 2의 Cbz-보호기의 수소화를 수행하여, Cbz-탈보호된 유사체 3을 수득한다. 이 모노플루오라이드 화합물 3을 아세트산 중에서 설퓨릴 클로라이드로 염소화하여 4-클로로 유사체 4를 수득하거나, 아세트산 중에서 브롬과 브롬화하여 4-브로모 유사체 5를 수득한다.
반응식 1
하기 반응식 2에 도시된 바와 같이, 3-HM·HBr를 중화시켜 염소화를 방해하는 브로마이드 염을 제거한다. 생성된 HM 유리 아민 형태(3- HM)를 설푸릴 클로라이드를 사용해 2- 및 4-위치 모두에서 염소화시킨다. 임의적으로, 생성된 화학식 6의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재 하에 수소화시켜 화학식 7의 화합물을 수득한다.
다르게는, 브롬을 사용하여 3-HM·HBr를 2- 및 4-위치에서 브롬화시킨다. 임의적으로, 생성된 화학식 8의 화합물을 팔라듐 촉매 하에 수소화시켜 화학식 9의 화합물을 수득한 후에, 설푸릴 클로라이드를 사용해 2-위치에서 염소화시켜 상응하는 화학식 10의 화합물을 수득한다.
반응식 2
하기 반응식 3에 도시된 바와 같이, 친전자성 요오드화제로서 N-아이오도숙신이미드(NIS)를 사용해 (+)-3-하이드록시-N-(t-부틸옥시카본일)모르피난(N-Boc-보호된 HM) 11의 2-아이오도 유사체 12를 수득한다. 다이옥산 중에서 4M HCl로 N-Boc 보호기를 효과적으로 탈보호화시켜 모노-아이도다이드 유도체 13을 수득할 수 있다.
반응식 3
하기 반응식 4에 도시된 바와 같이, Cbz-HM 1을 1-하이드록시-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 1-옥사이드(IBX)로 처리하여 2,3- 및 3,4-퀴논 중간체 둘 다를 수득하고, 이들을 후속적으로 차가운 메탄올계 NaBH4로 환원시켜 상응하는 o-다이페놀 유도체(14, 16)를 수득하였다. 염기로서 K2CO3의 존재 하에 3,4-다이올 화합물 16을 다이아이오도메탄과 반응시켜 상응하는 벤조다이옥솔 유도체 17로 전환할 수 있다. Cbz-HM 1의 2-아이오도 유사체 19는 친전자성 요오드화제로서 N-아이오도숙신이미드(NIS)를 사용하여 제조한다. CuCl2의 존재 하에 2-아이오도 유사체 19를 NaOMe로 처리하여 상응하는 메톡시 유도체 20을 수득한다. 알코올계 용매 중에서 팔라듐(10% Pd/C) 촉매 존재 하에 일반적 수소화 절차를 수행해 화학식 14, 17 또는 20의 화합물의 Cbz-탈보호를 달성하여 상응하는 Cbz-탈보호된 유사체(15, 18, 21)를 수득할 수 있다.
반응식 4
아세토니트릴(ACN) 중에서 환류 하에 Cbz-HM 1, 무수 MgCl2, 트라이에틸아민(TEA) 및 파라포름알데히드의 혼합물의 가열을 수반하는 Cbz-HM 1의 선택적 오르토-포름일화가 하기 반응식 5에 도시된다(문헌[Hansen, T. V. et al . Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3357-3358]). 생성 벤즈알데히드 22를 Pd/C상의 수소화에 의해 소량의 트라이플루오로아세트산(TFA)의 존재 하에 분취용 HPLC로 정제하여 포름일 유도체 A를 수득한다.
반응식 5
하기 반응식 6에 도시된 바와 같이, 적합한 산화제, 예컨대 KMnO4를 사용하여 벤즈알데히드 22를 산화시켜 상응하는 카복실산 23을 수득할 수 있다. 벤즈알데히드 22로부터, 다이클로로 메탄(DCM) 중에서 플루오르화제로서 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST)를 사용해 같은자리(geminal) 다이플루오라이드 유사체 25를 효과적으로 제조한다. 환원제, 예컨대 알코올성 NaBH4를 사용해 벤즈알데히드 22의 환원을 수행하여, 상응하는 벤질 알코올 27을 수득할 수 있다. 팔라듐 촉매(예컨대, 10% Pd/C)를 사용한 수소화로 화학식 23, 25 및 27의 화합물의 최종 탈보호를 수행하여, 목적하는 화합물(24, 26, 28)을 우수한 수율로 수득한다.
반응식 6
하기 반응식 7에 도시된 바와 같이, 수성 수산화 나트륨 중에서 요오드와 요오드화 칼륨의 혼합물 조건 하에 3-HM·HBr를 요오드화 반응시켜, 요오드화물 13을 수득한다(문헌[Danso-Danquah, R. et al . J. Med . Chem . 1995, 38, 2986-2989]). 요오드화물 13을 Cbz-Cl로 보호하고, 후속적 메틸화를 수행하여, 주요 중간체 20을 약 60 % 수율로 수득한다.
반응식 7
하기 반응식 8에 도시된 바와 같이, Pd2(dba)3, 라세미성 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1-바이나프틸(BINAP), NaOt-Bu 및 15-크라운-5의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 상기에서 제조된 주요 중간체 20을 환형 아민과 커플링시킨다(문헌[Miguel, G. B. et al . WO 2005/030188(2005)]참조). 생성된 커플링된 생성물을 소량의 TFA의 존재 하에 BBr3로 처리하고, 분취용 HPLC로 정제한 후 화학식 29의 화합물을 적절한 수율로 수득한다. 유사하게, (dppf)PdCl2.CH2Cl2, dppf, 및 NaOt-Bu의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 아닐린 또는 알킬아민을 주요 중간체 20과 커플링시킨다(문헌[Hartwig, J. F. et al . J. Am . Chem . Soc. 1996, 118, 7217-7218]). 생성된 커플링된 생성물을 상기에 기재된 바와 동일한 방법을 사용해 처리하여, 화학식 30의 화합물을 수득한다.
반응식 8
상기 식에서, Z 및 R3는 상기에 정의된 바와 같다.
하기 반응식 9에 도시된 바와 같이, S-연결된 화합물을 유사한 방식으로 제조한다. 이에 따라서, 촉매(예컨대, Pd(PPh3)4) 및 NaOt-Bu의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 EtOH 중에서 주요 중간체 20을 다양한 티올로 처리하고, BBr3를 사용한 후속적 탈메틸화를 수행하고, 소량의 TFA의 존재 하에 분취용 HPLC로 정제한 후 화학식 31의 화합물을 적절한 수율로 수득한다. 한편, 주요 중간체 20과 아릴보론산의 팔라듐-촉매작용된 스즈키-미야우라 교차-커플링 반응을 수행한 후 BBr3을 사용해 탈메틸화하여, 다이아릴 화합물 32를 순조롭게 수득한다. 반응식 10에 도시된 바와 같이, 스즈키-미야우라 커플링 반응이용시 아릴기 대신에 알킬기를 이용할 수 있고, 일반적 탈메틸화 과정 후에 화학식 33의 화합물을 수득한다.
반응식 9
상기 식에서, Z 및 R4는 상기에 정의된 바와 같다.
반응식 10
상기 식에서, a는 알킬이다.
아미노-모르피난의 또 다른 제조 방법이 하기 반응식 11에 도시된다. 이에 따라서, 중화된 3-HM을 HNO3/포름산으로 처리하여, 2-니트로-3-하이드록시모르피난을 수득하고, 이를 보호기, 예컨대 cbz를 사용하여 아미노 보호한 후, 화학식 34의 화합물로 전환한다(문헌[Peng, X. et al. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 4106-4112]). 화학식 34의 화합물의 메틸화에 이어서 촉매 레이니 Ni의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 MeOH 중에서 환원제, 예컨대 하이드라진을 사용한 선택적 환원을 수행하여 주요 중간체인 아닐린 36을 약 80 % 수율로 수득한다(문헌[Yuste, F. et al. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 147-148]참조).
반응식 11
하기 반응식 12에 설명된 바와 같이, 염기, 예컨대 나트륨 바이카보네이트의 존재 하에 적합한 용매, 예컨대 DMF 중에서 아닐린 36을 2-클로로에틸 에터로 처리하여, 생성 화합물을 90 % 수율로 수득한다. 그 후에, 생성 화합물을, BBr3을 사용해 메틸렌 클로라이드 중에서 탈메틸화하여, 화학식 37의 화합물을 수득한다. 한편, 아닐린 36을 환원성 알킬화에 이어서 BBr3를 사용해 탈메틸화하여, 화학식 38의 화합물을 우수한 수율로 수득하였다.
반응식 12
상기 식에서, R3 및 R4는 상기에 정의된 바와 같다.
하기 반응식 13에 아닐린 유도체의 또 다른 제조 방법이 도시된다. 이에 따라서, 아닐린 36을 다이-t-부틸-다이카보네이트((BOC)2O)로 보호하여 화학식 39의 화합물을 생성하고, 이를 알킬화하여 화학식 40의 화합물을 수득한다. TFA를 이용한 화학식 40의 화합물의 BOC기의 탈보호화 후에, 상응하는 아닐린 유도체를 환원성 알킬화하여, 목적 아닐린 유사체 41을 수득한다.
반응식 13
상기 식에서, R3는 상기에 정의된 바와 같다.
하기 반응식 14에 도시된 바와 같이, 산, 예컨대 진한 황산의 존재 하에 3-HM·HBr을 t-알코올, 예컨대 t-부탄올로 처리한 후 소량의 TFA의 존재 하에 분취용 HPLC로 정제하여 2-t-부틸 유형 화합물 42를 수득한다(문헌[Jean-Michel, B. et al. US5387594(1995)]).
반응식 14
상기 식에서, b, c 및 d는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 본 발명의 화합물은 결정형 또는 비결정형 형태 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 결정형 형태의 본 발명의 화합물에서, 당 분야의 숙련가는, 결정화 중에 용매 분자가 결정 격자에 혼입될 때, 약학적으로-허용가능한 용매 화합물이 형성될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 용매 화합물은 비수성 용매, 예컨대 아세톤, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, DMSO, 아세트산, 에탄올아민 및 에틸 아세테이트와 연관되거나, 또는 결정 격자에 혼입되는 용매로서의 물과 연관될 수 있다. 용매 화합물은, 물이 결정 격자로 혼입되는 용매일 때, 전형적으로 "수화물"로써 지칭된다. 수화물은 다양한 양의 물을 함유하는 조성물뿐만 아니라 화학양론적인 수화물을 포함한다. 본 발명은 이러한 모든 용매 화합물을 포함한다.
당 분야의 숙련가는, 다양한 용매 화합물을 포함하는 결정형 형태로 존재하는 본 발명의 특정 화합물이 다형성(즉, 상이한 결정형 구조가 가능함)으로 나타내어질 수 있다는 것을 추가로 인식할 것이다. 이러한 상이한 결정형 형태는 전형적으로 "다형체"로서 공지되어 있다. 본 발명은 이러한 모든 다형체를 포함한다. 다형체는 동일한 화학 조성을 갖지만, 결정형 고체 상태의 패킹, 입체 배열 및 다른 기술적 특성이 상이하다. 그러므로, 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 모양, 밀도, 경도, 변형성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 확인을 위해 사용될 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X-ray 분말 회절 패턴을 나타낸다. 당 분야의 숙련가는, 예컨대 반응 조건 또는 상기 화합물을 제조하는데 사용되는 시약을 변화시키나 또는 조절하여 상이한 다형체를 생성시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예컨대, 온도, 압력 또는 용매의 변화가 다형체를 야기할 수 있다. 또한, 하나의 다형체가 특정 조건하에서 또 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 생체 내에서 가수분해된 후에, 이의 모 화합물(즉, (+)-3-HM은 신경변성 질환을 위한 신경변성제로서 효과적임)로 전환된다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD) 및 헌팅턴병(HD)를 포함한 신경변성 질환을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 신경변성 질환의 예방 또는 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 전구 약물, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 신경변성 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물이 제공된다.
약학 조성물은 경구적으로, 근육내로 또는 피하로 투여될 수 있다. 경구 투여용 제형은 시럽, 정제, 캡슐, 크림 및 로젠지와 같은 다양한 형태를 취할 수 있다. 시럽 제형은 일반적으로, 에탄올, 땅콩 오일, 올리브유, 글리세린 또는 물과 같은 액체 담체 중의 상기 화합물 또는 이의 염과, 임의적인 감미제 또는 착색제의 현탁액 또는 용액을 포함한다. 상기 조성물이 정제 형태인 경우, 고형 제형의 제조에 일반적으로 사용되는 임의의 약학적 담체가 사용될 수 있다. 이러한 담체의 예는 마그네슘 스테아레이트, 백토, 활석, 젤라틴, 아카시아, 스테아르산, 전분, 락토스 및 수크로스를 포함한다. 상기 조성물이 캡슐 형태인 경우, 임의의 일반적인 캡슐화 공정이 사용될 수 있으며, 예컨대 경질의 젤라틴 캡슐 껍질에 상기 담체를 포함할 수 있다. 상기 조성물이 연질의 젤라틴 캡슐 껍질의 형태로 제형화되는 경우에는 분산액 또는 현탁액의 제조에 일반적으로 사용되는 임의의 약학적 담체가 사용될 수 있으며, 이러한 담체는 수성 검, 셀룰로스, 실리케이트 또는 오일이다. 근육내 또는 피하내 투여를 위한 제형은 물, 생리 식염수 및 링거 용액과 같은 수성 용매; 또는 지방유, 참기름, 옥수수유 및 합성 지방산 에스터와 같은 친유성 용매를 포함하는 용액, 현탁액 및 에멀젼과 같은 액체 형태로 제조될 수 있다.
상기 조성물은 특정 환자에게 특이적인 투여용량 형태로 제형화되는 것이 바람직하다.
경구 투여용 제형의 각 단위용량은 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 적절하게는 0.1 내지 500 mg/kg, 바람직하게는 1 내지 100 mg/kg으로 함유한다.
경구 투여에 적절한 일일 용량은 0.1 mg/kg 내지 3 g/kg의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이며, 이를 환자의 상태에 따라 하루 또는 이틀에 한 번씩 1 내지 3회 투여할 수 있다.
본 발명은 하기에 제기된 실시예로 추가로 기술되고 예시되지만, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
본원에서 달리 언급하지 않는 한, 모든 출발물질들은 시판중인 것을 추가의 정제 없이 사용하였다.
본 발명의 공정, 반응 및 실시예를 기술하는데 사용된 기호 및 규정은 최근의 과학 문헌, 예컨대 문헌[Journal of the American Chemical Society] 또는 문헌[Journal of Biological Chemistry]에서 사용된 것들과 일치한다. 하기 약어들이 실시예에서 사용된다:
Hz(헤르츠)
TLC(박층 크로마토그래피)
Tr(체류 시간)
RP(역상)
MeOH(메탄올)
i-PrOH(이소프로판올)
TFA(트라이플루오로아세트산)
TEA(트라이에틸아민)
EtOH(에탄올)
THF(테트라하이드로푸란)
DMSO(다이메틸설폭사이드)
EtOAc(에틸 아세테이트)
DCM(다이클로로메탄)
HOAc(아세트산)
DMF(N,N- 다이메틸포름아마이드)
Ac(아세틸)
CDI(1,1-카브닐다이이미다졸)
Bn(벤질)
HOSu(N-하이드록시숙신이미드)
HOBT(1-하이드록시벤조트라이아졸)
Boc(t-부틸옥시카본일)
mCPBA(메타-클로로퍼벤조산)
FMOC(9-플루오렌일메톡시카본일)
DCC(다이사이클로헥실카보다이이미드)
Cbz(벤질옥시카본일)
NMM(N-메틸 모폴린)
HOAt(1-하이드록시-7-아자벤조트라이아졸)
TBAF(테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드)
THP(테트라하이드로-2H-피란-2-일)
DMAP(4-다이메틸아미노피리딘)
HPLC(고압 액체 크로마토그래피)
BOP(비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스핀 클로라이드)
EDCI(1-에틸-3-[3-다이메틸아미노프로필]카보다이이미드 염산 염)
HBTU(O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트)
DBU(1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔)
IPA(2-프로판올)
NIS(N-아이오도숙신이미드)
NFPT(1-플루오로피리디늄 트라이플레이트)
DAST(다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드)
BINAP(라세믹-2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸)
에터에 대한 모든 언급은 다이에틸 에터에 대한 것이며, 염수는 NaCl의 포화 수용액을 지칭한다. 달리 표시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨)로 표시된다. 모든 반응은, 달리 언급되지 않는 한, 실온에서 불활성 대기하에 수행되고, 모든 용매는 달리 기재되지 않는 한 이용가능한 가장 고순도이다.
마이크로파 반응은 바이오타지(Biotage) 마이크로파 반응기를 이용하여 수행하였다.
1H NMR 스펙트럼은 제올(Jeol) ECX-400 또는 제올 JNM-LA300 분광계를 이용하여 기록하였다. 화학적 이동은 "ppm(δ 단위)"으로 표시하였다. 결합 상수는 헤르츠(Hz) 단위이다. 분리 패턴은 겉보기 다중도를 나타내고, s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), q(오중선), m(다중선), br(넒음)로서 표시된다.
질량 스펙트럼은 마이크로매스(Micromass), 콰트로 LC 트리플 콰드러폴 탄뎀 매스 스펙트로미터(Quattro LC Triple Quadrupole Tandem Mass Spectometer), ESI, 또는 애질런트(Agilent) 6110 콰드러폴 LC/MS, ESI 중 하나를 이용하여 수득하였다. 분취용 HPLC 분석은 선파이어(SunFire™) Prep C18 OBD 5 um 19×100 mm 컬럼 상에서 약 100 mg의 생성물을 1 ㎖의 DMSO 중에 주입한 후, H2O 중 10 % CH3CN 내지 90 % CH3CN까지의 구배 용리를 10분간 이용하여 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 실리카 겔 60(230-400메쉬, 이 메르크(E. Merck))을 사용하여 수행하였다. 대부분의 반응은 0.25 mm 실리카 겔 플레이트(60F-254, 이. 머크)상에서, 5% 에탄올성 포스포몰리브덴산 또는 p-아니스알데히드 용액을 사용하여 자외선(UV) 광에 의해 가시화되는 박층 크로마토그래피로 모니터링하였다.
실시예
1: (+)-2-
플루오로
-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
단계 1: (+)-3-
하이드록시
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
실온에서 1,4-다이옥산(200 mL) 및 물(200 mL)의 혼합물 중의 (+)-3-하이드록시모르피난 HBr(50.0 g, 154 mmol) 및 수산화 나트륨(12.3 g, 308 mmol)에 Cbz-Cl(24.2 mL, 170 mmol)을 적가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 밤새 격렬하게 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 물(200 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 다이에틸 에터(500 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 고 진공에서 유지시켜 표제 화합물(57.7 g, 99 %)을 연황색 고체로서 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.36-7.32(m, 5H), 6.91(m, 1H), 6.76(s, 1H), 6.62(m, 1H), 5.17-5.12(m, 2H), 4.35(d, J = 29.25 Hz, 1H), 3.92-3.82(m, 1H), 3.11-3.03(m, 1H), 2.72-2.56(m, 2H), 2.31-2.28(m, 1H), 1.63-1.26(m, 10H), 1.11-1.00(m, 1H).
MH+ 378.
단계 2: (+)-2-
플루오로
-3-
하이드록시
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
1,1,2-트라이클로로에탄(8 mL) 중의 (+)-3-하이드록시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(1.13 g, 3 mmol) 및 NFPT(0.74 g, 3 mmol)의 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(50 mL)에 붓고, DCM(50 mL)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(길슨(Gilson), C18 컬럼)로 정제하여, 표제 화합물(0.29 g, 24.5 %)을 수득하였다.
MH+ 396.
단계 3: (+)-2-
플루오로
-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
정제된 (+)-2-플루오로-3-하이드록시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(224 mg, 0.566 mmol)의 분획을 EtOH(20 mL)에 용해시킨 후, 생성 용액에 차콜 상의 10% Pd(45 mg)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에서 24시간 동안 교반하였다. 이와 같이하여 수득된 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(153 mg, 72 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.92-6.82(m, 2H), 3.65-3.62(br, 1H), 3.29-3.20(m, 1H), 3.15-3.07(m, 1H), 2.95-2.85(m, 2H), 2.78-2.70(m, 1H), 1.90-1.64(m, 4H), 1.56-1.41(m, 3H), 1.40-1.09(m, 3H).
MH+ 262.
실시예
2: (+)-4-
클로로
-2-
플루오로
-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
질소 분위기 하에서 빙초산(15 mL) 중의 실시예 1에서 수득한 조질 (+)-2-플루오로-3-하이드록시모르피난 TFA 염(357 mg, 1.44 mmol)의 용액에 설푸릴 클로라이드(0.233 mL, 2.87 mmol)를 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(346 mg, 59 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.99-6.88(m, 1H), 3.59(br, 1H), 3.30-3.20(m, 1H), 3.16-3.07(m, 2H), 2.85(d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.72(br, 1H), 2.07-1.96(m, 2H), 1.92-1.81(m, 1H), 1.78-1.60(m, 3H), 1.51-1.41(m, 2H), 1.38-1.05(m, 2H).
MH+ 296.
실시예
3: (+)-4-
브로모
-2-
플루오로
-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
질소 분위기 하에서 빙초산(15 mL) 중의 실시예 1에서 수득한 조질 (+)-2-플루오로-3-하이드록시모르피난 TFA 염(357 mg, 1.44 mmol) 및 TEA(0.95 mL, 7.2 mmol)의 용액에 아세트산(1 mL) 중의 브롬(0.07 mL)을 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 생성 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 수산화 암모늄 용액(8.6 mL)을 반응 혼합물에 교반하면서 첨가하였다. 이와 같이하여 수득된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(461 mg, 70 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.14-6.92(m, 1H), 3.62(br, 1H), 3.35-3.04(m, 2H), 2.85(d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.77-2.71(m, 1H), 2.14-1.95(m, 2H), 1.93-1.84(m, 1H), 1.80-1.60(m, 3H), 1.51-1.05(m, 5H).
MH+ 340.
실시예
4: (+)-2,4-
다이클로로
-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
단계
1: (+)-3-
하이드록시모르피난의
제조
0℃에서 1,4-다이옥산(200 mL) 중의 (+)-3-하이드록시모르피난 HBr(32.4 g, 100 mmol)의 용액에 물(200 mL) 중의 수산화 나트륨(8.00 g, 200 mmol)을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, EtOAc(100 mL)을 첨가하였다. 이와 같이하여 수득된 혼합물을 추가 30분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과된 고체물을 고 진공에서 건조시켜, 표제 화합물(21.9 g, 90 %)을 황색 고체로서 수득하였다. 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
MH+ 244.
단계
2: (+)-2,4-
다이클로로
-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
질소 분위기 하에서 빙초산(40 mL) 중의 (+)-3-하이드록시모르피난(0.973 g, 4 mmol)의 용액에 설푸릴 클로라이드(0.65 mL, 8 mmol)를 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(0.334 g, 20 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.14(s, 1H), 3.61-3.57(br, 2H), 3.29-3.23(m, 1H), 3.18-3.08(br, 2H), 2.70(br, 1H), 2.05(t, J = 13.6 Hz, 2H), 1.85(t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.70-1.60(m, 2H), 1.50-1.41(m, 2H), 1.31-1.07(m, 3H).
MH+ 312.
실시예
5: (+)-4-
클로로
-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
MeOH(15 mL) 중의 (+)-2,4-다이클로로-3-하이드록시모르피난(187 mg, 0.439 mmol)의 용액에 차콜 상의 10% Pd(150 mg)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(67 mg, 39 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.03(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.61-3.59(br, 2H), 3.29(dd, J = 18.8, 6.0 Hz, 1H), 3.15-3.05(br, 2H), 2.73(br, 1H), 2.05-2.01(m, 2H), 1.84(t, J = 13.6 Hz, 1H), 1.70-1.60(m, 2H), 1.50-1.41(m, 2H), 1.31-1.10(m, 3H).
MH+ 278.
실시예
6: (+)-2,4-
다이브로모
-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
질소 분위기 하에서 빙초산(50 mL) 중의 (+)-3-하이드록시모르피난 HBr(3.24 g, 10 mmol) 및 TEA(6.97 mL, 50 mmol)의 용액에 5 mL 아세트산 중의 브롬(1 mL)을 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 생성 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 수산화 암모늄 용액(60 mL)을 교반하면서 반응 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 물과 세척하고, 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(1.71 g, 33 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.33(s, 1H), 3.86(d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.58(br, 1H), 3.35-3.28(m, 1H), 3.20-3.06(br, 2H), 2.74(br, 1H), 2.20-2.05(m, 2H), 1.82(t, J = 13.8 Hz, 1H), 1.72-1.58(m, 2H), 1.54-1.42(m, 2H), 1.29-1.04(m, 3H).
MH+ 402.
실시예
7: (+)-4-
브로모
-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
MeOH(50 mL) 중의 실시예 6에서 수득한 2,4-다이브로모-3-하이드록시모르피난 TFA 염(1.39 g, 2.70 mmol)의 용액에 차콜 상의 10% Pd(700 mg)를 첨가하고, 수소 분위기 하에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(0.798 g, 68 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.06(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.84(d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.58(br, 1H), 3.32(dd, J = 18.8, 5.6 Hz, 1H), 3.16-3.09(m, 2H), 2.74(br, 1H), 2.09(t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.83(t, J = 10.8 Hz, 1H), 1.69-1.58(m, 2H), 1.50-1.42(m, 2H), 1.27-1.09(m, 3H).
MH+ 322.
실시예
8: (+)-4-
브로모
-2-
클로로
-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
질소 분위기 하에서 빙초산(13 mL) 중의 실시예 7에서 수득한 4-브로모-3-하이드록시모르피난 TFA 염(0.550 g, 1.26 mmol)의 용액에 설푸릴 클로라이드(0.204 mL, 2.52 mmol)를 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(0.490 g, 83 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.18(s, 1H), 3.87(d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.58(br, 1H), 3.36-3.26(m, 1H), 3.16-3.08(br, 2H), 2.73(br, 1H), 2.16-2.01(m, 2H), 1.88-1.76(m, 1H), 1.72-1.57(m, 2H), 1.52-1.41(m, 2H), 1.25-1.07(m, 3H).
MH+ 358.
실시예
9: (+)-3-
하이드록시
-2-
아이오도모르피난
TFA
염의 제조
단계 1: (+)-3-
하이드록시
-
N
-(
t
-
부틸옥시카본일
)
모르피난의
제조
실온에서 1,4-다이옥산(200 mL) 및 물(200 mL)의 혼합물 중의 (+)-3-하이드록시모르피난 HBr(50.0 g, 154 mmol) 및 수산화 나트륨(13.6 g, 339 mmol)에 다이-t-부틸 다이카보네이트(37.0 g, 167 mmol)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 물(200 mL)을 첨가하였다. 이와 같이하여 수득된 혼합물을 EtOAc(500 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(47.8 g, 90 %)을 연황색 고체로서 수득하였다.
MH+ 344.
단계 2: (+)-3-
하이드록시
-2-
아이오도
-
N
-(
t
-
부틸옥시카본일
)
모르피난의
제조
DMF(125 mL) 중의 단계 1에서 수득한 (+)-3-하이드록시-N-(t-부틸옥시카본일)모르피난(8.59 g, 25 mmol)의 용액에 DMF(75 mL) 중의 NIS(8.44 g, 37.5 mmol)을 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, EtOAc(500 mL)으로 희석하였다. 생성 혼합물을 순차적으로 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지, 실리카)로 정제하여, 표제 화합물(7.23 g, 15.4 mmol, 62 %)을 수득하였다.
MH+ 470.
단계 3: (+)-3-
하이드록시
-2-
아이오도모르피난
TFA
염의 제조
단계 2에서 수득한 (+)-3-하이드록시-2-아이오도-N-(t-부틸옥시카본일)모르피난(345 mg, 0.735 mmol) 및 HCl 용액(5 mL, 다이옥산 중의 4M)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 생성 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(247 mg, 70 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.47(s, 1H), 6.92(s, 1H), 3.63(br, 1H), 3.17-3.04(m, 3H), 2.76(br, 1H), 2.32(d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.04(d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.93(t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.68(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.58(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.51-1.38(m, 3H), 1.28-1.23(m, 2H), 1.10-1.00(m, 1H).
MH+ 370.
실시예
10: (+)-2,3-
다이하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
단계 1: (+)-2,3-
다이하이드록시
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
-25℃에서, 고체 1-하이드록시-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 1-옥사이드(IBX)(2.24 g, 8 mmol)를, CHCl3/MeOH(100 mL, 3/2, 부피/부피) 중의 실시예 1의 단계 1에서 수득한 (+)-3-하이드록시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(1.51 g, 4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 24시간 동안 교반한 후에, 생성 반응 혼합물에, -25℃에서, 메탄올성 NaBH4(5 mL 중의 85.1 mg)를 격렬하게 교반하면서, 주황색이 사라질 때까지(20분 이내) 첨가하였다. 이와 같이하여 수득된 반응 혼합물을 아세트산(2 mL)으로 산성화한 후에, CHCl3/MeOH(150 mL, 2/1, 부피/부피)로 희석하였다. 생성 혼합물을 3배의 PBS 완충 용액(100 mL, pH 7.4, 10 % 나트륨 다이티오나이트가 함유됨)으로 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(길슨, C18 컬럼)로 정제하여, 표제 화합물(0.229 g, 15 %)을 수득하였다.
MH+ 394.
단계 2: (+)-2,3-
다이하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
단계 1에서 수득한 정제된 (+)-2,3-다이하이드록시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(229 mg, 0.58 mmol)의 분획을 EtOH(15 mL)에 용해시킨 후에, 차콜 상의 10% Pd(50 mg)를 첨가하였다. 실온에서 생성 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하고, 여과하여 촉매를 제거하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(103 mg, 48 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.77(s, 1H), 6.59(s, 1H), 3.62-3.60(br, 1H), 3.18(dd, J = 18.8, 6.0 Hz, 1H), 3.08(d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.83-2.74(m, 2H), 2.35(d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.85(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.78-1.70(m, 2H), 1.56-1.28(m, 6H), 1.20-1.10(m, 1H).
MH+ 260.
실시예
11: (+)-3,4-(
메틸렌다이옥시
)
모르피난
TFA
염의 제조
단계 1: (+)-3,4-(
메틸렌다이옥시
)-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
아세톤/DMF(5 mL, 1/1, 부피/부피) 중의 3,4-다이하이드록시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(실시예 10의 단계 2로부터 정제됨, 150 mg, 0.381 mmol), K2CO3(263 mg, 1.91 mmol) 및 다이아이오도메탄(510 mg, 1.91 mmol)의 혼합물을 150℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성 반응 혼합물을 1 M HCl 수성 용액(30 mL)으로 희석한 후에, EtOAc(30 mL×3)으로 추출하였다. 합친 EtOAc을 염수로 세척하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(길슨, C18 컬럼)로 정제하여, 표제 화합물(65 mg, 42 %)을 수득하였다.
MH+ 406.
단계
2: (+)-3,4-(메틸렌
다이옥시
)
모르피난
TFA
염의 제조
단계 1에서 수득한 정제된 (+)-3,4-(메틸렌다이옥시)-N-(벤질옥시카본일)모르피난(65 mg, 0.16 mmol)을 MeOH(10 mL)에 용해시킨 후에, 차콜 상의 10% Pd(30 mg)를 첨가하였다. 실온에서 생성 혼합물을 수소 분위기 하에서 3시간 동안 교반하고, 여과하여 촉매를 제거하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(34 mg, 55 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 6.74(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.68(d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.91(s, 2H), 3.64(br, 1H), 3.24-3.03(m, 3H), 2.92-2.82(m, 2H), 1.95(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.87-1.61(m, 4H), 1.51-1.36(m, 2H), 1.30-1.12(m, 3H).
MH+ 272.
실시예
12: (+)-3-
하이드록시
-2-
메톡시모르피난
TFA
염의 제조
단계
1: (+)-3-
하이드록시
-2-
아이오도
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
DMF(50 mL) 중의 실시예 1의 단계 1에서 수득한 (+)-3-하이드록시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(3.77 g, 10 mmol)의 용액에 DMF(30 mL) 중의 NIS(3.38 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, EtOAc(300 mL)으로 희석하였다. 생성 혼합물을 순차적으로 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(길슨, C18 컬럼)로 정제하여, 표제 화합물(3.09 g, 61 %)을 수득하였다.
MH+ 504.
단계
2: (+)-3-
하이드록시
-2-
메톡시
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
DMF(6.4 mL) 중의 단계 1에서 수득한 (+)-3-하이드록시-2-아이오도-N-(벤질옥시카본일)모르피난(0.805 g, 1.6 mmol)과 CuCl2(71.0 mg, 0.528 mmol)의 혼합물에 NaOMe(3.6 mL, MeOH 중의 25 %)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 120℃에서 30분 동안 가열한 후에, 여과하여 고체 입자를 제거하였다. 생성 용액을 분취용 역상 HPLC(길슨, C18 컬럼)로 정제하여, 표제 화합물(130 mg, 20 %)을 수득하였다.
MH+ 408.
단계 3: (+)-3-
하이드록시
-2-
메톡시모르피난
TFA
염의 제조
MeOH(10 mL) 중의 단계 2에서 수득한 (+)-3-하이드록시-2-메톡시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(130 mg, 0.319 mmol)의 용액에 차콜 상의 10% Pd(40 mg)를 첨가하였다. 실온에서 생성 혼합물을 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 이와 같이하여 수득된 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(92 mg, 74 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 6.83(s. 1H), 6.62(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.64(br, 1H), 3.16-3.02(m, 3H), 2.81(br, 1H), 2.31(d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.01(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.86(t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.67(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.57-1.26(m, 6H), 1.16-1.05(m, 1H).
MH+ 274.
실시예
13: (+)-2-
포름일
-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
단계
1: (+)-2-
포름일
-3-
하이드록시
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
아세토니트릴(50 mL) 중의 실시예 1의 단계 1에서 수득한 (+)-3-하이드록시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(5.00 g, 13.2 mmol), MgCl2(1.89 g, 19.8 mmol), TEA(4.6 mL, 33.0 mmol) 및 파라포름알데히드(3.98 g, 132 mmol)의 혼합물을 스크류-캡핑된 용기에서 110℃에서 5일 동안 가열하였다. 생성 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc(200 mL) 및 물(100 mL)로 세척하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 여과하여, 표제 화합물(3.01 g, 56 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.73(s, 1H), 9.83(s, 1H), 7.38-7.24(m, 6H), 6.98(s, 1H), 5.21-5.10(m, 2H), 4.47-4.30(m, 1H), 3.98-3.84(m, 1H), 3.75(t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.18-3.03(m, 1H), 2.78-2.56(m, 2H), 2.39-2.31(m, 1H), 1.87-1.84(m, 1H), 1.76-1.47(m, 4H), 1.39-1.22(m, 3H), 1.07-1.00(m, 1H).
MH+ 406.
단계 2: (+)-2-
포름일
-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
실온에서 IPA(10 mL) 중의 단계 1에서 수득한 (+)-2-포름일-3-하이드록시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(250 mg, 0.617 mmol)을 10% Pd/C(25 mg) 상에서 수소화(벌룬)하였다. 반응이 완료된 후에, 생성 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통하여 여과하고, IPA(20 mL)로 세척하였다. 합친 IPA 용액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(75 mg, 31 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.18(s, 1H), 6.79(s, 1H), 5.55(s, 1H), 3.65(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.30-3.21(m, 1H), 3.08(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.89(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.73(td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.40(d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.88(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.78(td, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 1.70(d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.58-1.48(m, 3H), 1.44-1.28(m, 4H), 1.12-1.08(m, 1H).
MH+ 272.
실시예
14: ((+)-3-
하이드록시모르피난
)-2-
카복실산
TFA
염의 제조
단계
1: ((+)-3-
하이드록시
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난
)-2-
카복실산의
제조
0℃에서 아세톤(50 mL) 중의 실시예 13의 단계 1에서 수득한 (+)-2-포름일-3-하이드록시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(1.20 g, 2.96 mmol)의 용액에 KMnO4(0.702 g, 4.44 mmol)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 옥살산(2.0 g, 22.2 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 생성 혼합물을 여과하고, DCM(100 mL)으로 희석하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(길슨, C18 컬럼)로 정제하여, 표제 화합물(574 mg, 46 %)을 수득하였다.
MH+ 422.
단계 2: ((+)-3-
하이드록시모르피난
)-2-
카복실산
TFA
염의 제조
단계 1에서 수득한 정제된 ((+)-3-하이드록시-N-(벤질옥시카본일)모르피난)-2-카복실산(574 mg, 1.36 mmol)을 EtOH(30 mL)에 용해시킨 후에, 차콜 상의 10% Pd(200 mg)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 이와 같이하여 수득된 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(415 mg, 76 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.71(s, 1H), 6.94(s, 1H), 3.69(m, 1H), 3.61(br, 1H), 3.10(dd, J = 12.4, 4.4 Hz, 1H), 2.95(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.73(td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.45(d, J = 14.0 Hz, 1 H), 1.94-1.90(m, 1H), 1.83(td, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 1.76-1.68(m, 1H), 1.64-1.51(m, 3H), 1.49-1.36(m, 2H), 1.34-1.22(m, 1H), 1.14-1.02(m, 1H).
MH+ 288.
실시예
15: (+)-2-(
다이플루오로메틸
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
DCM(10 mL) 중의 실시예 13의 단계 1에서 수득한 (+)-2-포름일-3-하이드록시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(339 mg, 0.836 mmol)의 용액에 DAST(0.331 mL, 2.51 mmol)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에 포화 NaHCO3 수성 용액(4-5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 순차적으로 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 조질 잔류물을 EtOH(30 mL)에 용해시킨 후에, 차콜 상의 10% Pd(350 mg)를 첨가하였다. 이와 같이하여 수득된 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하고, 여과하여 촉매를 제거하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(133 mg, 39 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.29(s, 1H), 7.18-6.76(m, 2H), 3.69-3.66(m, 1H), 3.26-3.22(m, 1H), 3.13-3.07(m, 1H), 2.93(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.77-2.69(m, 1H), 2.40(d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.96-1.67(m, 3H), 1.62-1.26(m, 6H), 1.15-1.07(m, 1H).
MH+ 294.
실시예
16: (+)-3-
하이드록시
-2-(
하이드록시메틸
)
모르피난
TFA
염의 제조
단계
1: (+)-3-
하이드록시
-2-(
하이드록시메틸
)-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
EtOH(25 mL) 중의 실시예 13의 단계 1에서 수득한 (+)-2-포름일-3-하이드록시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(949 mg, 2.34 mmol)의 용액에 NaBH4(500 mg, 13.2 mmol)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후에, 0.5 M HCl 수성 용액(30 mL)으로 희석하였다. 생성 혼합물을 DCM(60 mL)으로 추출한 후에, 유기상을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(길슨, C18 컬럼)로 정제하여, 표제 화합물(482 mg, 51 %)을 수득하였다.
MH+ 408.
단계
2: (+)-3-
하이드록시
-2-(
하이드록시메틸
)
모르피난
TFA
염의 제조
단계 1에서 수득한 정제된 (+)-3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)-N-(벤질옥시카본일)모르피난(211 mg, 0.518 mmol)의 분획을 EtOH(10 mL)에 용해시킨 후에, 차콜 상의 10 % Pd(80 mg)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 이와 같이하여 수득된 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(109 mg, 54 %)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.98(s, 1H), 6.77(s, 1H), 4.71(d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.61(br, 1H), 3.22-3.16(m, 1H), 3.09-3.05(m, 1H), 2.93(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.76(td, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.37(d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.93(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.86-1.78(m, 1H), 1.75-1.67(m, 1H), 1.59-1.25(m, 6H), 1.16-1.07(m, 1H).
MH+ 274.
실시예
17: (+)-2-(
아제판
-1-일)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
단계
1: (+)-3-
하이드록시
-2-
아이오도모르피난의
제조
물(200 mL) 중의 I2(5.08 g, 20.0 mmol) 및 KI(4.98 g, 30.0 mmol)의 용액을, 2 N NaOH(65 mL) 및 물(135 mL) 중의 (+)-3-하이드록시모르피난 HBr(3.24 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후에, 생성 반응 혼합물을 드라이아이스로 중화시키고, 황색 침전물을 여과하여 분리하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(3.48 g, 94 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 7.34(s, 1H), 6.73(s, 1H), 2.90-2.84(m, 2H), 2.55(d, J = 17.2 Hz, 1H), 2.35(t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.09(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.60-1.53(m, 2H), 1.43-1.40(m, 2H), 1.29-1.11(m, 6H), 0.86-0.83(m, 1H).
MH+ 370.
단계
2: (+)-3-
하이드록시
-2-
아이오도
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
실온에서 1,4-다이옥산(100 mL) 및 물(100 mL)의 혼합물 중의 (+)-3-하이드록시-2-아이오도모르피난(29)(3.26 g, 8.83 mmol) 및 수산화 나트륨(706 mg, 17.7 mmol)에 Cbz-Cl(1.39 mL, 9.71 mmol)를 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 물(100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 이와 같이하여 수득된 혼합물을 다이에틸 에터(100 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(3.36 g, 76 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
MH+ 504.
단계
3: (+)-2-
아이오도
-3-
메톡시
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
아세톤(100 mL) 중의 단계 2에서 수득한 (+)-3-하이드록시-2-아이오도-N-(벤질옥시카본일)모르피난(8.36 g, 16.6 mmol) 및 K2CO3(4.59 g, 33.2 mmol)에 아이오도메탄(1.55 mL, 24.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 물(200 mL)을 첨가하였다. 이와 같이하여 수득된 혼합물을 EtOAc(200 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(6.73 g, 78 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
MH+ 518.
단계 4: (+)-2-(
아제판
-1-일)-3-
메톡시
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
THF(10 mL) 중의 단계 3에서 수득한 (+)-2-아이오도-3-메톡시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(1.00 g, 1.93 mmol)의 용액에 헥사메틸렌이민(260 μL, 2.32 mmol), NatBuO(260 mg, 2.71 mmol), Pd2(dba)3(17.7 mg, 0.0193 mmol), BINAP(18.0 mg, 0.0289 mmol) 및 15-크라운-5(540 mL, 2.71 mmol)을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 30분 동안 165℃에서 마이크로파 반응기(바이오타지)에서 조사시켰다. 반응이 완료된 후에, 물(10 mL)을 첨가하였다. 이와 같이하여 수득된 혼합물을 EtOAc(15 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(553 mg, 59 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
MH+ 489.
단계
5: (+)-2-(
아제판
-1-일)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
0℃에서, DCM(5 mL) 중의 단계 4에서 수득한 (+)-2-(아제판-1-일)-3-메톡시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(553 mg, 1.13 mmol)의 용액에, BBr3 용액(DCM 중의 1M, 3.4 mL, 3.40 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 생성 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(21 mg, 4.1 %)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.45(s, 1H), 7.04(s, 1H), 3.77-3.76(m, 4H), 3.71(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.32-3.25(m, 1H), 3.12(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 3.00(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.71(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.38(d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.68-2.22(m, 4H), 1.95(dt, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 1.88-1.80(m, 5H), 1.69(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.61-1.42(m, 5H), 1.24-1.21(m, 1H), 1.05-1.01(m, 1H).
MH+ 341.
실시예 17의 절차를 반복하여 하기 실시예 18 내지 24의 화합물을 수득하였다.
실시예
18: (+)-3-
하이드록시
-2-(
메틸아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.22(s, 1H), 7.00(s, 1H), 3.71(dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.37-3.28(m, 1H), 3.12(dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 3.02-2.97(m, 4H), 2.72(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.39(d, J = 14.8 Hz, 1H), 1.97-1.94(m, 1H), 1.84(td, J= 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.70(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.60-1.43(m, 5H), 1.29-1.23(m, 1H), 1.11-1.03(m, 1H).
MH+ 273.
실시예
19: (+)-3-
하이드록시
-2-(4-
메틸피페리딘
-1-일)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.52(s, 1H), 7.03(s, 1H), 3.78-3.66(m, 5H), 3.34-3.28(m, 2H), 3.13(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 3.05(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.72(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.39(d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.04-1.96(m, 2H), 1.86(td, J = 13.6, 4.8 Hz, 2H), 1.78-1.68(m, 3H), 1.60-1.40(m, 5H), 1.27-1.21(m, 1H), 1.07(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.04-0.99(m, 1H).
MH+ 341.
실시예
20: (+)-2-(
t
-
부틸아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.14(s, 1H), 7.04(s, 1H), 3.73(dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.45-3.28(m, 1H), 3.14(dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 3.02(d, J = 19.6 Hz, 1H), 2.73(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.41(d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.98-1.95(m, 1H), 1.86(td, J= 14.0, 4.4 Hz, 1H), 1.72(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.63-1.37(m, 14H), 1.30-1.21(m, 1H), 1.12-1.02(m, 1H).
MH+ 315.
실시예
21: (+)-3-
하이드록시
-2-(피페리딘-1-일)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.43(s, 1H), 7.03(s, 1H), 3.72-3.70(m, 1H), 3.67-3.64(m, 4H), 3.12(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 3.00(d, J = 19.6 Hz, 1H), 2.71(td, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.39(d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.06-2.01(m, 4H), 1.95(dt, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 1.88-1.68(m, 4H), 1.61-1.39(m, 6H), 1.27-1.17(m, 1H), 1.08-0.98(m, 1H).
MH+ 327.
실시예
22: (+)-3-
하이드록시
-2-(
피롤리딘
-1-일)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.39(s, 1H), 7.05(s, 1H), 3.81-3.80(m, 4H), 3.74-3.71(m, 1H), 3.14(dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 3.01(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.73(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.41(d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.30-2.25(m, 5H), 1.97(dt, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 1.86(td, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H)1.72(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.63-1.41(m, 5H), 1.31-1.23(m, 1H), 1.11-1.04(m, 1H).
MH+ 312.
실시예
23: (+)-2-
에틸아미노
-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.24(s, 1H), 7.01(s, 1H), 3.72(dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.43(q, J = 3.2 Hz, 2H), 3.32-3.26(m, 1H), 3.13(dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 3.01(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.72(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.40(d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.96(dt, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 1.85(td, J= 14.0, 3.2 Hz, 1H), 1.71(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.61-1.38(m, 5H), 1.35(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.30-1.22(m, 1H), 1.10-1.00(m, 1H).
MH+ 287.
실시예
24: (+)-3-
하이드록시
-2-(4-
메틸피페라진
-1-일)
모르피난
2
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.89(s, 1H), 6.80(s, 1H), 4.19-4.13(m, 2H), 3.66-3.64(m, 1H), 3.55(d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.48-3.42(m, 2H), 3.35-3.21(m, 5H), 3.08(dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.89(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.74(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.38(d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.89-1.85(m, 1H), 1.77(td, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.71-1.68(m, 1H), 1.56-1.48(m, 3H), 1.43-1.27(m, 4H), 1.13-1.08(m, 1H).
MH+ 342.
실시예
25: (+)-2-(4-
클로로페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
단계
1: (+)-2-(4-
클로로페닐아미노
)-3-
메톡시
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
THF(10 mL) 중의 실시예 17의 단계 3에서 수득한 (+)-2-아이오도-3-메톡시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(1.00 g, 1.93 mmol)의 용액에 4-클로로아닐린(246 mg, 1.93 mmol), NatBuO(186 mg, 1.93 mmol), (dppf)PdCl2.CH2Cl2(63.0 mg, 0.0772 mmol), 및 dppf(128 mg, 0.232 mmol)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 30분 동안 155℃에서 마이크로파 반응기(바이오타지)에서 조사시켰다. 반응이 완료된 후에, 물(10 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 EtOAc(15 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(572 mg, 57 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
MH+ 517.
단계 2: (+)-2-(4-
클로로페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
0℃에서, DCM(10 mL) 중의 단계 1에서 수득한 (+)-2-(4-클로로페닐아미노)-3-메톡시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(572 mg, 1.11 mmol)의 용액에, BBr3 용액(DCM 중의 1M, 6.7 mL, 6.70 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 생성 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(335 mg, 75 %)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.15(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.99-6.97(m, 3H), 6.81(s, 1H), 3.64-3.61(m, 1H), 3.21(dd, J = 19.2, 6.0 Hz, 1H), 3.12-3.06(m, 1H), 2.84-2.72(m, 2H), 2.45-2.37(m, 1H), 1.94-1.73(m, 3H), 1.58-1.33(m, 6H), 1.23-1.06(m, 1H).
MH+ 369.
실시예 25의 절차를 반복하여 하기 실시예 26 내지 71의 화합물을 수득하였다.
실시예
26: (+)-3-
하이드록시
-2-(4-
하이드록시페닐아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.00-6.98(m, 2H), 6.74-6.72(m, 4H), 3.59-3.56(m, 1H), 3.14(dd, J = 18.8, 6.0 Hz, 1H), 3.05(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.83-2.72(m, 2H), 2.35(d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.84(dt, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 1.78-1.70(m, 2H), 1.56-1.34(m, 6H), 1.20-1.11(m, 1H).
MH+ 351.
실시예
27: (+)-2-(3,5-
다이메틸페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.97(s, 1H), 6.78(s, 2H), 6.67(s, 1H), 6.51(s, 1H), 3.62-3.60(m, 1H), 3.20(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.07(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.85-2.78(m, 2H), 2.37(d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.22(s, 6H), 1.86(dt, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 1.80-1.70(m, 2H), 1.56-1.36(m, 6H), 1.23-1.16(m, 1H).
MH+ 363.
실시예
28: (+)-3-
하이드록시
-2-(4-
메틸페닐아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.04(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 6.76(s, 1H), 3.61-3.58(m, 1H), 3.17(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.07(dd, J = 12.4, 4.8 Hz, 1H), 2.84-2.76(m, 2H), 2.36(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.25(s, 3H), 1.85(dt, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 1.79-1.69(m, 2H), 1.55-1.34(m, 6H), 1.21-1.14(m, 1H).
MH+ 349.
실시예
29: (+)-2-(4-
플루오로페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.22-7.18(m, 2H), 7.08-7.03(m, 2H), 6.99(s, 1H), 6.85(s, 1H), 3.66-3.62(m, 1H), 3.21(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.09(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.86(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.78(td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.38(d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.90(dt, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 1.79(td, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.71(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.59-1.27(m, 6H), 1.19-1.09(m, 1H).
MH+ 353.
실시예
30: (+)-3-
하이드록시
-2-(
페닐아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.20(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04(dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 2H), 7.01(s, 1H), 6.83(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 3.61-3.59(m, 1H), 3.20(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.08(dd, J = 12.0, 4.8 Hz, 1H), 2.86-2.77(m, 2H), 2.38(d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.86(dt, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 1.80-1.70(m, 2H), 1.57-1.37(m, 6H), 1.24-1.14(m, 1H).
MH+ 335.
실시예
31: (+)-3-
하이드록시
-2-(4-
메톡시페닐아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.05(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.76(s, 1H), 6.74(s, 1H), 3.75(s, 3H), 3.58(dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.15(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.06(dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 2.85-2.72(m, 2H), 2.37(d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.84(dt, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 1.75-1.70(m, 2H), 1.55-1.35(m, 6H), 1.22-1.14(m, 1H).
MH+ 365.
실시예
32: (+)-2-(4-
아미노페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.17(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.79(s, 1H), 3.65-3.63(m, 1H), 3.22(dd, J = 18.4, 6.0 Hz, 1H), 3.09(dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.87-2.78(m, 2H), 2.39(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.88(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.82-1.71(m, 2H), 1.58-1.27(m, 6H), 1.19-1.15(m, 1H).
MH+ 350.
실시예
33: (+)-2-(4-
브로모페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.28(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00(s, 1H), 6.93(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81(s, 1H), 3.62(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.22(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.09(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.84-2.74(m, 2H), 2.39(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.86(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.80-1.72(m, 2H), 1.58-1.33(m, 6H), 1.23-1.14(m, 1H).
MH+ 413.
실시예
34: (+)-3-
하이드록시
-2-(피리딘-2-
일아미노
)
모르피난
2
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.98-7.94(m, 1H), 7.85-7.83(m, 1H), 7.14-7.12(m, 2H), 7.02-6.94(m, 2H), 3.70-3.69(m, 1H), 3.26-3.19(m, 1H), 3.17-3.11(m, 1H), 2.84-2.74(m, 2H), 2.46-2.38(m, 1H), 1.93-1.71(m, 3H), 1.62-1.35(m, 6H), 1.16-1.12(m, 1H).
MH+ 336.
실시예
35: (+)-3-
하이드록시
-2-(4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐아미노
)
모르피
난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.41(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09(s, 1H), 7.02(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86(s, 1H), 3.64(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.25(dd, J = 19.2, 6.8 Hz, 1H), 3.10(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.88-2.78(m, 2H), 2.40(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.88(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.82-1.72(m, 2H), 1.60-1.34(m, 6H), 1.27-1.14(m, 1H).
MH+ 403.
실시예
36: (+)-3-
하이드록시
-2-((3,4-
메틸렌다이옥시
)
페닐아미노
)
모르피난
TFA 염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.81(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.71-6.69(m, 1H), 6.66(d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54(dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.87(s, 2H), 3.59(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.16(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.06(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.84-2.74(m, 2H), 2.36(d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.85(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.79-1.70(m, 2H), 1.55-1.35(m, 6H), 1.21-1.13(m, 1H).
MH+ 379.
실시예
37: (+)-2-((3,4-
에틸렌다이옥시
)
페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA 염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.83(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.72(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58(td, J = 8.4, 2.8 Hz, 2H), 4.19(dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 4H), 3.59(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.17(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.06(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.84-2.74(m, 2H), 2.37(d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.84(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.74-1.71(m, 2H), 1.56-1.35(m, 6H), 1.24-1.14(m, 1H).
MH+ 393.
실시예
38: (+)-2-(2-
플루오로페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.23(td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.10-7.01(m, 2H), 6.93(s, 1H), 6.87-6.82(m, 2H), 3.62(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.21(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.08(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.85-2.77(m, 2H), 2.38(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.87(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.81-1.71(m, 2H), 1.57-1.33(m, 6H), 1.22-1.16(m, 1H).
MH+ 353.
실시예
39: (+)-2-(3-
플루오로페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.17-12(m, 1H), 7.04(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.79-6.77(m, 1H), 6.69(dt, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 6.50-6.45(m, 1H), 3.63(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.23(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.09(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.87-2.78(m, 2H), 2.41-2.38(m, 1H), 1.87(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.81-1.72(m, 2H), 1.58-1.31(m, 6H), 1.24-1.14(m, 1H).
MH+ 353.
실시예
40: (+)-2-(2,4-
다이메톡시페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.16(br s, 1H), 6.75(br s, 2H), 6.60(s, 1H), 6.48(br s, 1H), 3.83(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.59(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.15(dd, J = 28.8, 7.2 Hz, 1H), 3.06(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.79(td, J = 13.2, 3.6 Hz, 2H), 2.36(d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.85(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.78-1.69(m, 2H), 1.55-1.27(m, 6H), 1.20-1.11(m, 1H).
MH+ 395.
실시예
41: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-
메틸페닐아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.16(t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.09(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88(td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.67(s, 1H), 3.59(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.15(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.07(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.84-2.72(m, 2H), 2.38-2.36(m, 1H), 2.23(s, 3H), 1.86-1.83(m, 3H), 1.56-1.35(m, 6H), 1.21-1.12(m, 1H).
MH+ 349.
실시예
42: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-
메톡시페닐아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.26-7.22(m, 1H), 7.06(s, 1H), 6.96-6.94(m, 1H), 6.87-6.82(m, 2H), 6.79(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.62(q, J = 3.2 Hz, 1H), 3.22(dd, J = 18.8, 5.6 Hz, 1H), 3.07(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.85-2.78(m, 2H), 2.38(d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.88-1.72(m, 3H), 1.57-1.36(m, 6H), 1.27-1.14(m, 1H).
MH+ 365.
실시예
43: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-
하이드록시페닐아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.22-7.20(m, 1H), 6.95(s, 1H), 6.82-6.80(m, 1H), 6.77-6.73(m, 3H), 3.60(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.19(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.06(dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.84-2.78(m, 2H), 2.36(d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.87-1.69(m, 3H), 1.55-1.31(m, 6H), 1.19-1.15(m, 1H).
MH+ 351.
실시예
44: (+)-3-
하이드록시
-2-(3-
하이드록시페닐아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.03(s, 2H), 7.00(s, 1H), 6.79(s, 2H), 6.51(s, 1H), 3.61(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.19(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.06(dd, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H), 2.80-2.76(m, 2H), 2.36(d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.87-1.69(m, 3H), 1.55-1.31(m, 6H), 1.19-1.15(m, 1H).
MH+ 351.
실시예
45: (+)-2-(2,4-
다이하이드록시페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA 염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.99(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.55(s, 1H), 6.39(s, 1H), 6.28(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.57(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.13(dd, J = 19.2, 6.0 Hz, 1H), 3.04(dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.82-2.70(m, 2H), 2.35(d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.85-1.69(m, 3H), 1.55-1.35(m, 6H), 1.17-1.13(m, 1H).
MH+ 367.
실시예
46: (+)-2-(4-
하이드록시페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.88-6.83(m, 2H), 6.76-6.66,(m, 3H), 6.54(s, 1H), 3.59(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.12-3.06(m, 2H), 2.76-2.72(m, 2H), 2.40(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.88-1.71(m, 3H), 1.59-1.31(m, 6H), 1.16-1.11(m, 1H).
MH+ 352.
실시예
47: (+)-2-(2,6-
다이하이드록시페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA 염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.87(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72(s, 1H), 6.41(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.12(s, 1H), 3.54(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.11-3.00(m, 2H), 2.79(td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.67(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.36(d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.82-1.68(m, 3H), 1.53-1.36(m, 6H), 1.19-1.09(m, 1H).
MH+ 367.
실시예
48: (+)-2-(2-
클로로페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.35(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.15(td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.81(td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.63(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.24(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.09(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.86-2.78(m, 2H), 2.40(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.88(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.81-1.72(m, 2H), 1.59-1.31(m, 6H), 1.24-1.15(m, 1H).
MH+ 369.
실시예
49: (+)-2-(2-
에틸페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.21-7.18(m, 2H), 7.11(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.95(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.54(s, 1H), 3.58(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.14(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.06(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.80-2.71(m, 2H), 2.62(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.39-2.37(m, 1H), 1.84(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.75-1.71(m, 2H), 1.56-1.35(m, 7H), 1.19(t, J = 7.6 Hz, 3H).
MH+ 363.
실시예
50: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-
이소프로필페닐아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.30(dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.19(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.11(td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.03(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.54(s, 1H), 3.57(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.20-3.04(m, 3H), 2.79(td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.71(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.37(d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.84(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.78-1.70(m, 2H), 1.56-1.38(m, 7H), 1.21(d, J = 6.8 Hz, 6H).
MH+ 377.
실시예
51: (+)-2-(2-
t
-
부틸페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.41(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.27(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.14(td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.01(td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.55(s, 1H), 3.56(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.15-3.04(m, 2H), 2.80-2.68(m, 2H), 2.38(d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.83(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.74-1.70(m, 2H), 1.56-1.35(m, 15H), 1.24-1.17(m, 1H).
MH+ 391.
실시예
52: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-(
트라이플루오로메틸
)
페닐아미노
)
모르피
난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.56(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45-7.38(m, 2H), 7.01(s, 1H), 6.97(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 3.63(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.22(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.09(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.86-2.78(m, 2H), 2.39(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.88(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.82-1.72(m, 2H), 1.59-1.31(m, 6H), 1.24-1.15(m, 1H).
MH+ 403.
실시예
53:(+)-2-(4-
에틸페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.07(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.99(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94(s, 1H), 6.77(s, 1H), 3.60(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.18(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.07(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.84-2.76(m, 2H), 2.56(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37(d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.85(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.78-1.71(m, 2H), 1.56-1.35(m, 7H), 1.19(t, J = 7.6 Hz, 3H).
MH+ 363.
실시예
54:(+)-3-
하이드록시
-2-(4-
이소프로필페닐아미노
)
모르피난
TFA
염
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.10(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 6.77(s, 1H), 3.60(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.18(dd, J = 19.2, 6.0 Hz, 1H), 3.07(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.86-2.76(m, 3H), 2.37(d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.85(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.79-1.71(m, 2H), 1.56-1.36(m, 7H), 1.21(d, J = 6.8 Hz, 6H).
MH+ 377.
실시예
55: (+)-2-(3-
클로로
-2-
하이드록시페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA 염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.12(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 6.82(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 6.74(t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.61(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.21(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.08(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.85-2.77(m, 2H), 2.38(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.87(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.84-1.70(m, 2H), 1.56-1.33(m, 6H), 1.22-1.15(m, 1H).
MH+ 385.
실시예
56: (+)-2-(5-
플루오로
-2-
하이드록시페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.05(s, 1H), 6.90(dd, J = 10.8, 3.2 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.72(dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 6.36(td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.63(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.24(dd, J = 18.8, 6.0 Hz, 1H), 3.08(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.89-2.78(m, 2H), 2.38(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.88(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.85-1.70(m, 2H), 1.57-1.33(m, 6H), 1.22-1.16(m, 1H).
MH+ 369.
실시예
57: (+)-2-(3-
플루오로
-2-
하이드록시페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.85-6.79(m, 3H), 6.76-6.72(m, 2H), 3.59(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.17(dd, J = 19.2, 6.0 Hz, 1H), 3.07(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.83-2.76(m, 2H), 2.36(d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.85(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.76-1.69(m, 2H), 1.55-1.35(m, 6H), 1.18-1.14(m, 1H).
MH+ 369.
실시예
58: (+)-3-
하이드록시
-2-(4-(
트라이플루오로메톡시
)
페닐아미노
)
모르
피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.10-7.01(m, 5H), 6.82(s, 1H), 3.62(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.21(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.09(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.85-2.77(m, 2H), 2.38(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.87(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.81-1.71(m, 2H), 1.57-1.33(m, 6H), 1.22-1.16(m, 1H).
MH+ 419.
실시예
59: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-(
트라이플루오로메톡시
)
페닐아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.31(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.24(dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.19(td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.03(s, 1H), 6.87(td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 3.63(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.23(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.09(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.85-2.78(m, 2H), 2.39(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.88(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.82-1.71(m, 2H), 1.58-1.34(m, 6H), 1.23-1.16(m, 1H).
MH+ 419.
실시예
60: (+)-2-(
바이페닐
-2-
일아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.40-7.31(m, 5H), 7.28-7.21(m, 3H), 6.99(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.68(s, 1H), 3.58(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.13(dd, J = 19.2, 6.0 Hz, 1H), 3.04(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.78-2.71(m, 2H), 2.32(d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.83(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.80-1.68(m, 2H), 1.54-1.29(m, 6H), 1.17-1.09(m, 1H).
MH+ 411.
실시예
61: (+)-2-(2-
카바모일페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.62(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.28(td, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.86(td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.63(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.23(dd, J = 18.8, 6.4 Hz, 1H), 3.09(dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.86-2.78(m, 2H), 2.39(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.87(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.81-1.72(m, 2H), 1.59-1.30(m, 6H), 1.23-1.15(m, 1H).
MH+ 378.
실시예
62: (+)-2-(2-
벤질페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.25-7.09(m, 8H), 6.98(td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.71(s, 1H), 6.59(s, 1H), 3.56(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.13-3.03(m, 2H), 2.77(td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.69(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.34(d, J = 7.2 Hz, 1H), 1.82(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.77-1.69(m, 2H), 1.54-1.33(m, 6H), 1.19-1.13(m, 1H).
MH+ 425.
실시예
63: (+)-2-(3,4-
다이메톡시페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.27(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 6.97(dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 6.87(s, 1H), 3.82(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.66-3.63(m, 1H), 3.25(d, J = 6.0 Hz 1H), 3.11(dd, J = 12.0, 3.4 Hz, 1H), 2.77-2.74(m, 2H), 2.39(s, 1H), 1.89(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.74(dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 1.70(s, 1H), 1.59-1.49(m, 3H), 1.46-1.39(m, 3H), 1.17(dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H).
MH+ 395.
실시예
64: (+)-2-(2,5-
다이클로로페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.29(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.98(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89(s, 1H), 6.75(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.96(s, 1H), 3.65(dd, J = 3.2, 5.6 Hz, 1H), 3.24(d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.11(dd, J = 13.2, 4.4 Hz, 1H), 2.91(s, 1H), 2.86(s, 1H), 2.83(d, J = 3.6 Hz, 1H), 2.39(s, 1H), 1.89(td, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 1.77(dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.73(s, 1H), 1.61-1.57(m, 2H), 1.53-1.50(m, 2H), 1.46-1.37(m, 3H), 1.18(dd, J = 12.4, 3.6 Hz, 2H).
MH+ 403.
실시예
65: (+)-2-(3,4-
다이클로로페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.25(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.04(d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.87(dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 3.65-3.63(m, 1H), 3.24(d, J = 6.4 Hz 1H), 3.10(dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 2.87-2.77(m, 2H), 2.39(s, 1H), 1.88(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.76(dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 1.72(s, 1H), 1.59-1.49(m, 3H), 1.44-1.38(m, 3H), 1.18(dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H).
MH+ 403.
실시예
66: (+)-3-
하이드록시
-2-(퀴놀린-8-
일페닐아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.82(d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.33(dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.56(dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H) , 7.51(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.47(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34(dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 6.89(s, 1H), 3.66-3.65(m, 1H), 3.33(d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.10(dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 2.92-2.87(m, 2H), 2.42(s, 1H), 1.90(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.76(dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 1.72(s, 1H), 1.61-1.50(m, 3H), 1.42-1.39(m, 2H), 1.27(d, J = 3.2 Hz, 1H).
MH+ 386.
실시예
67: (+)-3-
하이드록시
-2-(이소퀴놀린-5-
일페닐아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 9.61(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.48(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.86(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02(s, 1H), 6.95(s, 1H), 3.65-3.63(m, 1H), 3.23(d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.12(d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.89-2.85(m, 2H), 2.43(s, 1H), 1.92(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.81(d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.72(s, 1H), 1.64-1.61(m, 3H), 1.45-1.41(m, 3H), 1.27(s, 2H).
MH+ 386.
실시예
68: (+)-3-
하이드록시
-2-(퀴놀린-6-
일페닐아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.77-8.72(m, 2H), 8.02-7.98(m, 2H), 7.83-7.81(m, 2H), 7.35(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.21(d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.95(d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.69(s, 1H), 3.14(d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.90-2.83(m, 4H), 2.42(s, 1H), 2.13(s, 1H), 1.95-1.91(m, 1H), 1.83-1.75(m, 3H), 1.64-1.53(m, 3H), 1.43(d, J = 10.8 Hz, 1H).
MH+ 386.
실시예
69: (+)-3-
하이드록시
-2-((1
H
-
인다졸
-5-일)아미노)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.58(s, 2H), 7.90(s, 1H), 7.44(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.21(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.75(s, 1H), 3.97(s, 1H), 3.58(s, 1H), 3.06-3.00(m, 2H), 2.73(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.59-2.56(m, 1H), 2.26-2.23(m, 1H), 1.80(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.72-1.62(m, 2H), 1.51(d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.42(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.34-1.26(m, 3H), 1.00(q, J = 12.8 Hz, 1H).
MH+ 375.
실시예
70: (+)-3-
하이드록시
-2-((1
H
-
인다졸
-5-일)아미노)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.63(s, 2H), 7.85(s, 1H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 6.95(s, 1H), 6.91(dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 3.96(s, 1H), 3.62(s, 1H), 3.07(dd, J = 18.8, 6.0 Hz, 2H), 2.80(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.59-2.56(m, 1H), 2.33-2.24(m, 1H), 1.82(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.72-1.66(m, 2H), 1.53(d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.45(d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.35-1.21(m, 3H), 1.05-0.99(m, 1H).
MH+ 375.
실시예
71: (+)-3-
하이드록시
-2-((5,6,7,8-
테트라하이드로나프탈렌
-2-일)아미노)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6): δ 9.303(s, 1H), 8.56(s, 2H), 6.89(d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.75(d, J = 17.2 Hz, 2H), 3.59(s, 1H), 3.42(s, 1H), 3.04(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 2H), 2.75(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.64-2.57(m, 1H), 2.23(d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.79(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.66-1.62(m, 2H), 1.51(d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.41(d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.33-1.20(m, 3H), 1.04-0.96(m, 1H).
MH+ 389.
실시예
72: (+)-3-
하이드록시
-2-
메틸티오모르피난
TFA
염의 제조
단계 1: (+)-3-
메톡시
-2-
메틸티오
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
EtOH(10 mL) 중의 실시예 17의 단계 3에서 수득한 (+)-2-아이오도-3-메톡시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(533 mg, 1.03 mmol)의 용액에 NaSMe(86.9 mg, 1.24 mmol), NatBuO(148 mg, 1.55 mmol) 및 Pd(PPh3)4(119 mg, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 30분 동안 160℃에서 마이크로파 반응기(바이오타지)에서 조사시켰다. 반응이 완료된 후에, 물(10 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 EtOAc(15 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(385 mg, 85 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
MH+ 438.
단계 2: (+)-3-
하이드록시
-2-
메틸티오모르피난
TFA
염의 제조
0℃에서, DCM(10 mL) 중의 단계 1에서 수득한 (+)-3-메톡시-2-메틸티오-N-(벤질옥시카본일)모르피난(385 mg, 0.880 mmol)의 용액에 BBr3 용액(DCM 중의 1M, 2.6 mL, 2.60 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 생성 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(233 mg, 66 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.03(s, 1H), 6.77(s, 1H), 3.65(dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.24(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.08(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.90(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.75(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.39-2.37(m, 4H), 1.88(dt, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 1.78(td, J = 6.0, 4.8 Hz, 1H), 1.70(d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.57-1.27(m, 6H), 1.13-1.09(m, 1H).
MH+ 290.
실시예 72의 절차를 반복하여 하기 실시예 73의 화합물을 수득하였다.
실시예
73: (+)-3-
하이드록시
-2-
페닐티오모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.28-7.16(m, 5H), 7.05(s, 1H), 6.90(s, 1H), 3.63(dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.18(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.09(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.84-2.71(m, 2H), 2.44-2.39(m, 1H), 1.89(dt, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 1.80(td, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.73(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.61-1.27(m, 6H), 1.16-1.06(m, 1H).
MH+ 352.
실시예
74: (+)-2-(4-
클로로페닐
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
단계
1:(+)-2-(4-
클로로페닐
)-3-
메톡시
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 실시예 17의 단계 3에서 수득한 (+)-2-아이오도-3-메톡시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(533 mg, 1.03 mmol)의 용액에 4-클로로페닐보론산(324 mg, 2.07 mmol), K2CO3(572 mg, 4.14 mmol) 및 Pd(PPh3)4(119 mg, 0.103 mmol)을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 30분 동안 160℃에서 마이크로파 반응기(바이오타지)에서 조사시켰다. 반응이 완료된 후에, 물(10 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 EtOAc(15 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP™)로 정제하여, 표제 화합물(378 mg, 73 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
MH+ 503.
단계 2: (+)-2-(4-
클로로페닐
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
DCM(10 mL) 중의 단계 1(214 mg, 0.427 mmol)에서 수득한 (+)-2-(4-클로로페닐)-3-메톡시-N-(벤질옥시카본일)모르피난의 용액에 0℃에서 BBr3 용액(DCM 중의 1M, 120 μL, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 생성 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(152 mg, 76 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.54(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10(s, 1H), 6.89(s, 1H), 3.68(dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.27(dd, J = 19.2, 6.0 Hz, 1H), 3.11(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.96(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.81(td, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 2.42(d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.00-1.93(m, 1H), 1.84(td, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 1.72(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.66-1.13(m, 6H), 0.94-0.86(m, 1H).
MH+ 354.
실시예 74의 절차를 반복하여 하기 실시예 75 내지 80의 화합물을 수득하였다.
실시예
75: (+)-3-
하이드록시
-2-(4-
메틸페닐
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.42(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08(s, 1H), 6.87(s, 1H), 3.67-3.66(m, 1H), 3.28-3.25(m, 1H), 3.11(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.94(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.82(td, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.43(d, J = 15.6 Hz, 1H), 2.34(s, 3H), 2.00-1.91(m, 1H), 1.82(td, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.73(d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.61-1.14(m, 6H), 0.94-0.88(m, 1H).
MH+ 334.
실시예
76: (+)-2-(2,4-
다이클로로페닐
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.50(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35-7.27(m, 2H), 6.95(s, 1H), 6.89(s, 1H), 3.69-3.66(m, 1H), 3.33-3.24(m, 1H), 3.13(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.92(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.82(td, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.44(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.93(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.83(td, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 1.75(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.64-1.14(m, 6H), 0.95-0.87(m, 1H).
MH+ 388.
실시예
77: (+)-2-(4-
플루오로페닐
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.57-7.54(m, 2H), 7.11-7.07(m, 3H), 6.88(s, 1H), 3.67-3.66(m, 1H), 3.33-3.26(m, 1H), 3.09(dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.93(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.82(td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.43(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.91(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.82(td, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 1.74(d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.66-1.16(m, 6H), 0.95-0.88(m, 1H).
MH+ 338.
실시예
78: (+)-2-(3-
시아노페닐
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.96(s, 1H) 7.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19(s, 1H), 6.94(s, 1H), 3.68-3.64(m, 1H), 3.36-3.31(m, 1H), 3.14(dd, J = 13.2, 4.0 Hz, 1H), 2.98(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.84(td, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 2.46(d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.95(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.85(td, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 1.76(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.65-1.29(m, 6H), 1.23-1.17(m, 1H).
MH+ 345.
실시예
79: (+)-3-
하이드록시
-2-(4-
트라이플루오로페닐
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 8.04(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19,(s, 1H), 6.93(s, 1H), 3.74-3.70(m, 1H), 3.36-3.30(m, 1H), 3.14(dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.98(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.84(td, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.46(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.95(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.85(td, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 1.75(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.65-1.40(m, 6H), 1.20-1.17(m, 1H).
MH+ 388.
실시예
80: (+)-3-
하이드록시
-2-
페닐모르피난
TFA
염
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.54(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.36(t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.26(td, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.10,(s, 1H), 6.88(s, 1H), 3.68-3.67(m, 1H), 3.33-3.23(m, 1H), 3.11(dd, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 2.96(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.83(td, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 2.44(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.94(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.84(td, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.74(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.62-1.14(m, 6H), 0.88-0.86(m, 1H).
MH+ 320.
실시예
81: (+)-3-
하이드록시
-2-
이소부틸모르피난
TFA
염의 제조
단계 1: (+)-2-이소부틸-3-
메톡시
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 실시예 17의 단계 3에서 수득한 (+)-2-아이오도-3-메톡시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(1.07 g, 2.07 mmol)의 용액에 이소부틸보론산(211 mg, 2.07 mmol), Cs2CO3(2.70 g, 8.28 mmol), 및 (dppf)PdCl2CH2Cl2(169 mg, 0.207 mmol)을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 30분 동안 160℃에서 마이크로파 반응기(바이오타지)에서 조사시켰다. 반응이 완료된 후에, 물(10 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 EtOAc(15 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(207 mg, 22 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
MH+ 448.
단계 2: (+)-3-
하이드록시
-2-
이소부틸모르피난
TFA
염의 제조
0℃에서, DCM(10 mL) 중의 (+)-2-이소부틸-3-메톡시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(40)(346 mg, 0.774 mmol)의 용액에 BBr3 용액(DCM 중의 1M, 2.3 mL, 2.30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 생성 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(91.0 mg, 28 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.84(s, 1H), 6.72(s, 1H), 3.65-3.63(m, 1H), 3.21(d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.07(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.88(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.76-2.72(m, 1H), 2.42-2.37(m, 3H), 1.94-1.88(m, 2H), 1.78(t, J = 12.8 Hz, 1H), 1.70(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.55-1.11(m, 6H), 0.94-0.91(m, 1H), 0.88(d, J = 6.4 Hz, 6H).
MH+ 300.
실시예 81의 절차를 반복하여 하기 실시예 82 내지 85의 화합물을 수득하였다.
실시예
82: (+)-3-
하이드록시
-2-
프로필모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.87(s, 1H), 6.72(s, 1H), 3.65-3.63(m, 1H), 3.20(d, J = 18.8 Hz, 1H), 3.07(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.87(d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.75(t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.51(t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38(d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.88(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.77-1.68(m, 2H), 1.61-1.27(m, 7H), 1.20-1.08(m, 1H), 0.95-0.90(m, 4H).
MH+ 286.
실시예
83: (+)-2-부틸-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.87(s, 1H), 6.71(s, 1H), 3.65-3.63(m, 1H), 3.20(d, J = 18.0 Hz, 1H), 3.06(d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.87(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.74(t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.53(t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.37(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.89(d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.81-1.74(m, 1H), 1.69(d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.56-1.13(m, 10H), 0.92(t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.89-0.87(m, 1H).
MH+ 300.
실시예
84: (+)-2-에틸-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.83(s, 1H), 6.68(s, 1H), 3.56-3.52(m, 1H), 3.03-2.83(m, 3H), 2.19(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.83(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.67(t, J = 11.4 Hz, 1H), 1.57(d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.45(d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.39-1.14(m, 7H), 1.09(t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.94-0.82(m, 2H).
MH+ 272.
실시예
85: (+)-3-
하이드록시
-2-
메틸모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.90(s, 1H), 6.72(s, 1H), 3.65-3.61(m, 1H), 3.24-3.18(m, 1H), 3.07(d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.85(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.78-2.74(m, 1H), 2.39(d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.15(s, 3H), 1.87(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.77-1.70(m, 2H), 1.55-1.15(m, 7H).
MH+ 258.
실시예
86: (+)-3-
하이드록시
-2-
모폴리노모르피난
TFA
염의 제조
단계 1: (+)-3-
하이드록시
-2-니트로-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
0℃에서 포름산(200 mL) 중의 (+)-3-하이드록시모르피난(20.7 g, 85.1 mmol)의 용액에 HNO3(70 %, 5.5 mL, 85.1 mmol)을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 격렬하게 교반하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액으로 중화시키고, EtOAc(200 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물에 1,4-다이옥산(170 mL) 및 1N NaOH(170 mL)을 첨가하였다. 0℃에서, 생성 용액에 Cbz-Cl(12.2 mL, 85.1 mmol)을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 물(200 mL)을 첨가하였다. 이와 같이하여 수득된 혼합물을 다이에틸 에터(500 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(21.0 g, 58 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 10.36(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.38-7.26(m, 5H), 7.10(s, 1H), 5.21-5.10(m, 2H), 4.42(d, J = 46.8 Hz, 1H), 4.00-3.88(m, 1H), 3.12(td, J = 13.2, 5.2 Hz, 1H), 2.79-2.71(m, 1H), 2.67-2.54(m, 1H), 2.36(d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.77-1.50(m, 5H), 1.45-1.17(m, 4H), 1.02-0.93(m, 1H).
MH+ 423.
단계 2: (+)-3-
메톡시
-2-니트로-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
실온에서, 아세톤(250 mL) 중의 단계 1에서 수득한 (+)-3-하이드록시-2-니트로-N-(벤질옥시카본일)모르피난(21.0 g, 49.7 mmol) 및 K2CO3(13.7 g, 99.4 mmol)에 아이오도메탄(4.65 mL, 74.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 물(300 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 EtOAc(300 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(21.2 g, 98 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
MH+ 437.
단계 3: (+)-2-아미노-3-
메톡시
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
실온에서, MeOH(100 mL) 중의 단계 2에서 수득한 (+)-3-메톡시-2-니트로-N-(벤질옥시카본일)모르피난(21.2 g, 48.6 mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(11.8 mL, 243 mmol)의 용액에 레이니 Ni(물 중의 슬러리, 1 mL)을 첨가하였다. 실온에서, 생성 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 상기 레이니 Ni을 셀라이트로 여과하여 분리하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(16.6 g, 81 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.26(m, 5H), 6.64(s, 1H), 6.44(d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.20-5.12(m, 2H), 4.32(d, J = 40.0 Hz, 1H), 3.94-3.82(m, 4H), 3.01(td, J = 17.6, 5.6 Hz, 1H), 2.76-2.64(m, 1H), 2.60-2.52(m, 1H), 2.30(d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.64-1.24(m, 9H), 1.12-1.09(m, 1H).
MH+ 407.
단계 4: (+)-3- 메톡시 -2- 모폴리노 - N -( 벤질옥시카본일 ) 모르피난의 제조
실온에서, DMF(20 mL) 중의 단계 3에서 수득한 (+)-2-아미노-3-메톡시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(1.00 g, 2.46 mmol) 및 NaHCO3 (454 mg, 5.41 mmol)의 용액에 2-클로로에틸 에터(320 μL, 2.71 mmol)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 물(40 mL)을 첨가하였다. 이와 같이하여 수득된 혼합물을 EtOAc(50 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(1.06 g, 90 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
MH+ 477.
단계 5: (+)-3-
하이드록시
-2-
모폴리노모르피난
TFA
염의 제조
0℃에서, 단계 4에서 수득한 DCM(10 mL) 중의 (+)-3-메톡시-2-모폴리노-N-(벤질옥시카본일)모르피난(1.06 g, 2.22 mmol)의 용액에 BBr3 용액(DCM 중의 1M, 6.7 mL, 6.70 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 생성 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(197 mg, 20 %)을 갈색 고체로서 수득하였다
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.27(s, 1H), 6.97(s, 1H), 4.10-3.94(m, 4H), 3.71-3.69(m, 1H), 3.52(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.34-3.24(m, 1H), 3.11(dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.98(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.73(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.39(d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.95-1.91(m, 1H), 1.83(td, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.70(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.60-1.38(m, 5H), 1.29-1.20(m, 1H), 1.11-1.01(m, 1H).
MH+ 329.
실시예
87: (+)-3-
하이드록시
-2-
이소프로필아미노모르피난
TFA
염의 제조
단계 1: (+)-2-
이소프로필아미노
-3-
메톡시
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
실온에서 1,2-다이클로로에탄(20 mL) 중의 실시예 86의 단계 3에서 수득한 (+)-2-아미노-3-메톡시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(1.00 g, 2.46 mmol)의 용액에 아세톤(540 μL, 7.38 mmol)을 첨가하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후에, NaBH(OAc)3(1.56 g, 7.38 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 합친 수 층을 EtOAc(50 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(843 mg, 76 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
MH+ 449.
단계 2: (+)-3-
하이드록시
-2-
이소프로필아미노모르피난
TFA
염의 제조
0℃에서, DCM(10 mL) 중의 단계 1에서 수득한 (+)-2-이소프로필아미노-3-메톡시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(843 mg, 1.88 mmol)의 용액에 BBr3 용액(DCM 중의 1M, 5.64 mL, 5.64 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 생성 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(508 mg, 65 %)을 무색 검으로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.24(s, 1H), 7.04(s, 1H), 3.84-3.81(m, 1H), 3.75-3.73(m, 1H), 3.33-3.32(m, 1H), 3.14(dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 3.06(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.73(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.41(d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.00(dt, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 1.88(td, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 1.71(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.62-1.40(m, 5H), 1.37(d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.31-1.23(m, 1H), 1.08-1.03(m, 1H).
MH+ 301.
실시예 87의 절차를 반복하여 하기 실시예 88 내지 101의 화합물을 수득하였다.
실시예
88: (+)-3-
하이드록시
-2-
프로필아미노모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.16(s, 1H), 7.00(s, 1H), 3.71-3.68(m, 1H), 3.32-3.25(m, 3H), 3.12(dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.96(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.72(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.39(d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.94(dt, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 1.87-1.69(m, 4H), 1.60-1.39(m, 5H), 1.29-1.23(m, 1H), 1.11-1.07(m, 1H), 1.03(t, J = 7.2 Hz, 3H).
MH+ 301.
실시예
89: (+)-2-(헵탄-4-
일아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.17(s, 1H), 7.03(s, 1H), 3.71(dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.60-3.57(m, 1H), 3.32-3.25(m, 1H), 3.13(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.98(d, J = 19.6 Hz, 1H), 2.70(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.40(d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.96(dt, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 1.84(td, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.72-1.35(m, 14H), 1.25-1.22(m, 1H), 1.09-1.03(m, 1H), 0.92(t, J = 7.2 Hz, 6H).
MH+ 357.
실시예
90: (+)-2-
부틸아미노
-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.20(s, 1H), 7.01(s, 1H), 3.70(dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.36-3.24(m, 3H), 3.12(dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.97(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.71(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.39(d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.95(dt, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 1.84(td, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 1.76-1.68(m, 3H), 1.61-1.39(m, 7H), 1.29-1.22(m, 1H), 1.10-1.00(m, 1H), 0.97(t, J = 7.2 Hz, 3H).
MH+ 315.
실시예
91: (+)-3-
하이드록시
-2-(1-
페닐에틸아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.36-7.32(m, 5H) 6.94(s, 1H), 6.65(d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.81-4.80(m, 1H), 3.62(dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.11-2.96(m, 2H), 2.80(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.68-2.63(m, 1H), 2.35(d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.89(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.83-1.67(m, 5H), 1.59-1.37(m, 5H), 1.22-1.16(m, 1H), 1.04-0.84(m, 1H).
MH+ 363.
실시예
92: (+)-2-
사이클로펜틸아미노
-3-
하이드록시모르피난
TFA
염
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.17(s, 1H), 7.01(s, 1H), 4.05-3.99(m, 1H), 3.70(dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.33-3.25(m, 1H), 3.12(dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.97(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.71(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.39(d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.00-1.38(m, 16H), 1.29-1.09(m, 1H), 1.07-1.00(m, 1H).
MH+ 327.
실시예
93: (+)-2-
사이클로헥실아미노
-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.13(s, 1H), 7.02(s, 1H), 3.70(dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.49-3.41(m, 1H), 3.34-3.23(m, 1H), 3.12(dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.96(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.72(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.40(d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.04-1.20(m, 19H), 1.08-1.04(m, 1H).
MH+ 341.
실시예
94: (+)-2-
사이클로헵틸아미노
-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.16(s, 1H), 7.02(s, 1H), 3.71-3.62(m, 2H), 3.33-3.25(m, 1H), 3.12(dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.97(d, J = 19.6 Hz, 1H), 2.71(td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.39(d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.08-2.03(m, 2H), 1.96-1.93(m, 1H), 1.88-1.39(m, 17H), 1.29-1.20(m, 1H), 1.11-1.00(m, 1H).
MH+ 355.
실시예
95: (+)-2-(
sec
-
부틸아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.16(s, 1H), 7.03(s, 1H), 3.70(dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.63-3.55(m, 1H), 3.33-3.25(m, 1H), 3.16(dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.97(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.71(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.40(d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.95(d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.89-1.80(m, 2H), 1.71(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.66-1.39(m, 6H), 1.31(d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26-1.23(m, 1H), 1.11-1.07(m, 1H), 1.01(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 3H).
MH+ 315.
실시예
96: (+)-2-(
다이프로필아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.40(s, 1H), 7.04(s, 1H), 3.72(dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.57-3.46(m, 4H), 3.35-3.28(m, 1H), 3.14(dd, J = 13.6, 3.2 Hz, 1H), 3.01(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.71(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.40(d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.96(dt, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 1.85(td, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 1.72(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.62-1.40(m, 9H), 1.29-1.22(m, 1H), 1.10-1.01(m, 1H), 0.91(t, J = 7.2 Hz, 6H).
MH+ 343.
실시예
97: (+)-3-
하이드록시
-2-(3-
트라이플루오로프로필아미노
)
모르피난
TFA 염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.79(s, 1H), 6.70(s, 1H), 3.64(dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.51-3.47(m, 2H), 3.24(dd, J = 19.2, 6.0 Hz, 1H), 3.08(dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.88(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.77(td, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.61-2.53(m, 2H), 2.35(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.88(dt, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 1.81-1.69(m, 2H), 1.57-1.24(m, 6H), 1.18-1.08(m, 1H).
MH+ 355.
실시예
98: (+)-2-(
다이메틸아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.54(s, 1H), 7.03(s, 1H), 3.74(dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.35-3.27(m, 7H), 3.13(dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 3.06(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.73(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.40(d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.98(dt, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 1.87(td, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 1.70(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.61-1.39(m, 5H), 1.26-1.21(m, 1H), 1.09-0.99(m, 1H).
MH+ 287.
실시예
99: (+)-2-(2-
에톡시에틸아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.56(s, 1H), 6.80(s, 1H), 3.18(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.64(dd, J = 6.0, 3.6 Hz, 1H), 3.31-3.28(m, 4H), 3.23(dd, J = 19.2, 6.0 Hz, 1H), 3.07(dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.88(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.77(td, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.36(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.88(dt, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 1.77(td, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.70(d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.57-1.35(m, 6H), 1.29(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15-1.11(m, 1H).
MH+ 331.
실시예
100: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-
하이드록시에틸아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.07(s, 1H), 6.94(s, 1H), 3.78-3.75(m, 2H), 3.68(dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.42-3.40(m, 2H), 3.32(dd, J = 12.4, 1.6 Hz, 1H), 3.11(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.93(d, J = 18.8 Hz, 1H), 2.73(td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.38(d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.92(dt, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 1.81(td, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.71(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.58-1.39(m, 5H), 1.31-1.21(m, 1H), 1.13-1.03(m, 1H).
MH+ 303.
실시예
101: (+)-2-(
다이에틸아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.48(s, 1H), 7.05(s, 1H), 3.75(dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.71-3.65(m, 2H), 3.61-3.56(m, 2H), 3.36-3.29(m, 1H), 3.15(dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 3.01(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.73(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.41(d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.00(dt, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 1.88(td, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 1.72(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.63-1.41(m, 5H), 1.27-1.22(m, 1H), 1.13(t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.08-1.01(m, 1H).
MH+ 315.
실시예
102: (+)-3-
하이드록시
-2-(
메틸프로필아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
단계 1: (+)-2-(
t
-
부틸옥시카본일아미노
)-3-
메톡시
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
실온에서, THF(40 mL) 중의 실시예 86의 단계 3에서 수득한 (+)-2-아미노-3-메톡시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(2.88 g, 6.60 mmol)의 용액에 다이-t-부틸 다이카보네이트(2.16 g, 9.90 mmol)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 밤새 교반한 후에, 포화 NaHCO3(50 mL)를 첨가하였다. 이와 같이하여 수득된 혼합물을 EtOAc(50 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(2.04 g, 61 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
MH+ 507.
단계 2: (+)-2-(
t
-
부틸옥시카본일(메틸)아미노
)-3-
메톡시
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
0℃에서, THF(20 mL) 중의 단계 1에서 수득한 (+)-2-(t-부틸옥시카본일아미노)-3-메톡시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(1.00 g, 1.97 mmol) 및 아이오도메탄(180 μL, 2.96 mmol)의 용액에 NaH(118 mg, 2.96 mmol)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 물(30 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 EtOAc(30 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(847 mg, 83 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
MNa+ 543.
단계 3: (+)-3-
메톡시
-2-(
메틸프로필아미노
)-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
실온에서, DCM(10 mL) 중의 단계 2에서 수득한 (+)-2-(t-부틸옥시카본일(메틸)아미노)-3-메톡시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(500 mg, 1.19 mmol)의 용액에 TFA(280 μL, 3.57 mmol)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 생성 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물에 1,2-다이클로로에탄(15 mL) 및 프로피온알데히드(170 μL, 2.38 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 실온에서 교반한 후에, NaBH(OAc)3(504 mg, 2.38 mmol)를 생성 반응 혼합물에 첨가하였다. 이와 같이하여 수득된 혼합물을 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 합친 수 층을 EtOAc(20 mL×2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(540 mg, 98 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
MH+ 463.
단계 4: (+)-3-
하이드록시
-2-(
메틸프로필아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
0℃에서, DCM(10 mL) 중의 단계 3에서 수득한 (+)-3-메톡시-2-(메틸프로필아미노)-N-(벤질옥시카본일)모르피난(540 mg, 1.17 mmol)의 용액에 BBr3 용액(DCM 중의 1M, 3.51 mL, 3.51 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 생성 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(177 mg, 35 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.43(s, 1H), 7.04(s, 1H), 3.73-3.70(m, 1H), 3.54-3.50(m, 2H), 3.35-3.29(m, 1H), 3.23(s, 3H), 3.14(dd, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 3.01(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.71(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.40(d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.95(dt, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 1.84(td, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 1.72(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.61-1.40(m, 7H), 1.29-1.21(m, 1H), 1.10-1.00(m, 1H), 0.94(t, J = 7.2 Hz, 3H).
MH+ 315.
실시예 102의 절차를 반복하여 하기 실시예 103의 화합물을 수득하였다.
실시예
103: (+)-2-(
에틸메틸아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.42(s, 1H), 7.04(s, 1H), 3.72(dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.63-3.61(m, 2H), 3.32(dd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 3.23(s, 3H), 3.13(dd, J = 14.4, 3.6 Hz, 1H), 3.00(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.72(td, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.40(d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.95(dt, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 1.85(td, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 1.71(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.61-1.40(m, 5H), 1.29-1.21(m, 1H), 1.18(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.10-0.99(m, 1H).
MH+ 301.
실시예
104: (+)-2-
t
-부틸-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
실온에서, t-BuOH(4 mL) 중의 (+)-3-하이드록시모르피난(HM) HBr(200 mg, 0.617 mmol)의 용액에 진한 H2SO4(1 mL, 18.8 mmol)을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후에, 물(10 mL)을 첨가하였다. 이와 같이하여 수득된 혼합물을 EtOAc(10 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(53 mg, 21 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.99(s, 1H), 6.69(s, 1H), 3.63(dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.22(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.05(dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.85(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.75(td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.38(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.85(dt, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 1.79-1.69(m, 2H), 1.56-1.31(m, 15H), 1.20-1.09(m, 1H).
MH+ 300.
실시예 104의 절차를 반복하여 하기 실시예 105의 화합물을 수득하였다.
실시예
105: (+)-3-
하이드록시
-2-(1-
메틸사이클로헥실
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.03(s, 1H), 6.71(s, 1H), 3.65(dd, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.24(dd, J = 18.8, 6.4 Hz, 1H), 3.08(dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.88(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.77(td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.39(d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.20-2.17(m, 2H), 1.90-1.83(m, 2H), 1.82-1.66(m, 3H), 1.58-1.30(m, 15H), 1.21-1.11(m, 1H).
MH+ 340.
실시예
106: (+)-3-
하이드록시
-2-
모폴리노모르피난
TFA
염의 제조
단계 1: (+)-3- 벤질옥시 -2-니트로- N -( 벤질옥시카본일 ) 모르피난의 제조
DMF(100 mL) 중의 (+)-3-하이드록시-2-니트로-N-(벤질옥시카본일)모르피난(42)(11.3 g, 26.7 mmol) 및 K2CO3(7.38 g, 53.4 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드(3.94 mL, 40.1 mmol)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하고, 증발시켜 진공에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(300 mL)에 붓고, EtOAc(150 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(13.6 g, 99 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.62(s, 1H), 7.45-1.29(m, 10H), 6.96(s, 1H), 5.26-5.12(m, 4H), 4.39(d, J = 46.0 Hz, 1H), 3.97-3.85(m, 1H), 3.08(td, J = 18.0, 5.6 Hz, 1H), 2.74-2.54(m, 2H), 2.20(d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.73-1.57(m, 3H), 1.53-1.44(m, 2H), 1.38-1.24(m, 3H), 1.02-0.93(m, 2H).
MH+ 513.
단계 2: (+)-2-아미노-3-벤질옥시- N -( 벤질옥시카본일 ) 모르피난의 제조
MeOH(200 mL) 중의 단계 1에서 수득한 (+)-3-벤질옥시-2-니트로-N-(벤질옥시카본일)모르피난(13.6 g, 26.5 mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(12.9 mL, 265 mmol)의 용액에 레이니 Ni(수용액, 1 mL)을 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(12.5 g, 98 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.44-7.30(m, 10H), 6.69(s, 1H), 6.45(d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.17-5.01(m, 4H), 4.32(d, J = 40.8 Hz, 1H), 3.96-3.82(m, 1H), 3.72(br s, 2H), 3.01(td, J = 17.6, 5.6 Hz, 1H), 2.73-2.52(m, 2H), 2.20(d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.66-1.06(m, 10H).
MH+ 483.
단계 3: (+)-3- 벤질옥시 -2-(2- 니트로페닐아미노 )- N -( 벤질옥시카본일 ) 모르피난의 제조
톨루엔(15 mL) 중의 단계 2에서 수득한 (+)-2-아미노-3-벤질옥시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(2.5 g, 5.18 mmol), 1-클로로-2-니트로벤젠(1.63 g, 10.4 mmol), Pd(OAc)2(350 mg, 0.518 mmol), BINAP(650 mg, 1.04 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(1.00 g, 10.4 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(2.4 g, 77 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
MH+ 604.
단계 4: (+)-2-(2- 아미노페닐아미노 )-3- 벤질옥시 - N -( 벤질옥시카본일 ) 모르피난의 제조
MeOH(200 mL) 중의 단계 3에서 수득한 (+)-3-벤질옥시-2-(2-니트로페닐아미노)-N-(벤질옥시카본일)모르피난(910 mg, 1.51 mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(0.73 mL, 15.1 mmol)의 용액에 레이니 Ni(수용액, 1 mL)을 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(860 mg, 99 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
MH+ 574.
단계 5: (+)-2-(2-
아미노페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
0℃에서, DCM(10 mL) 중의 단계 4에서 수득한 (+)-2-(2-아미노페닐아미노)-3-벤질옥시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(200 mg, 0.349 mmol)의 용액에 BBr3 용액(DCM 중의 1M, 1.05 mL, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 생성 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1% TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(45 mg, 28 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.34-7.29(m, 3H), 7.14-7.09(m, 1H), 6.82(s, 1H), 6.63(s, 1H), 3.60(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.18-3.07(m, 2H), 2.84-2.72(m, 2H), 2.38(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.92-1.69(m, 3H), 1.58-1.32(m, 6H), 1.19-1.12(m, 1H).
MH+ 350.
실시예
107: (+)-2-(2-
시아노페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
단계 1: (+)-3- 벤질옥시 -2-(2- 시아노페닐아미노 )- N -( 벤질옥시카본일 ) 모르피난의 제조
톨루엔(10 mL) 중의 실시예 106의 단계 2에서 수득한 (+)-2-아미노-3-벤질옥시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(500 mg, 1.23 mmol), 1-클로로-2-시아노벤젠(338 mg, 2.46 mmol), Pd(OAc)2(83 mg, 0.123 mmol), BINAP(153 mg, 0.246 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(236 mg, 2.46 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP™)로 정제하여, 표제 화합물(330 mg, 53 %)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MH+ 508.
단계 2: (+)-2-(2-
시아노페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
0℃에서, 단계 1(340 mg, 0.670 mmol)에서 수득한 DCM(10 mL) 중의 (+)-3-벤질옥시-2-(2-시아노페닐아미노)-N-(벤질옥시카본일)모르피난의 용액에 BBr3 용액(DCM 중의 1M, 2.0 mL, 2.01 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 생성 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1% TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(210 mg, 65 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.51(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.41(td, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.09(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.86(t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.65(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.25(dd, J = 18.8, 6.4 Hz, 1H), 3.10(dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.89-2.79(m, 2H), 2.40(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.89(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.83-1.72(m, 2H), 1.60-1.33(m, 6H), 1.22-1.14(m, 1H).
MH+ 360.
실시예
108: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-(
메톡시카본일
)
페닐아미노
)
모르피난
TFA 염의 제조
단계 1: (+)-3-
벤질옥시
-2-(2-(
메톡시카본일
)
페닐아미노
)-
N
-(
벤질옥시카본
일)
모르피난의
제조
톨루엔(15 mL) 중의 실시예 106의 단계 2에서 수득한 (+)-2-아미노-3-벤질옥시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(1.50 g, 3.11 mmol), 메틸 2-클로로벤조에이트(0.89 mL, 6.22 mmol), Pd(OAc)2(209 mg, 0.311 mmol), BINAP(387 mg, 0.622 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(299 mg, 3.11 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(530 mg, 28 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
MH+ 617.
단계 2: (+)-3- 하이드록시 -2-(2-( 메톡시카본일 ) 페닐아미노 ) 모르피난 TFA 염의 제조
0℃에서, DCM(10 mL) 중의 단계 1에서 수득한 (+)-3-벤질옥시-2-(2-(메톡시카본일)페닐아미노)-N-(벤질옥시카본일)모르피난(250 mg, 0.405 mmol)의 용액에 BBr3 용액(DCM 중의 1M, 1.2 mL, 1.20 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 생성 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(15 mg, 8 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.97(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.37-7.29(m, 2H), 7.24(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.75(td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.66(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.33-3.25(m, 1H), 3.10(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.88(d, J = 19.2 Hz, 1H), 2.80(td, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.51(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.91(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.84-1.72(m, 2H), 1.66-1.33(m, 6H), 1.24-1.15(m, 1H).
MH+ 393.
실시예 108의 절차를 반복하여 하기 실시예 109의 화합물을 수득하였다.
실시예
109: (+)-2-(2-
카복시페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.96(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.34-7.30(m, 1H), 7.17(s, 1H), 7.16(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.71(t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.64(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.25(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.10(dd, J = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.89-2.79(m, 2H), 2.41(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.89(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.84-1.72(m, 2H), 1.59-1.34(m, 6H), 1.23-1.17(m, 1H).
MH+ 379.
실시예
110: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-(
메탄설폰아미도
)
페닐아미노
)
모르피난
TFA 염의 제조
단계 1: (+)-3-
벤질옥시
-2-(2-(
메탄설폰아미도
)
페닐아미노
)-
N
-(
벤질옥시카본
일)
모르피난의
제조
0℃에서, DCM(10 mL) 중의 실시예 106의 단계 4에서 수득한 (+)-2-(2-아미노페닐아미노)-3-벤질옥시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(295 mg, 0.514 mmol)의 용액에, 메탄설폰일 클로라이드(40 μL, 0.514 mmol) 및 TEA(0.14 mL, 1.03 mmol)를 단계적으로 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물(20 mL)을 첨가하였다. 이와 같이하여 수득된 혼합물을 DCM(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(170 mg, 51 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
MH+ 652.
단계 2: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-(
메탄설폰아미도
)
페닐아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
0℃에서, 단계 1(171 mg, 0.262 mmol)에서 수득한 DCM(10 mL) 중의 (+)-3-벤질옥시-2-(2-(메탄설폰아미도)페닐아미노)-N-(벤질옥시카본일)모르피난의 용액에 BBr3 용액(DCM 중의 1M, 0.79 mL, 0.79 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 생성 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(17 mg, 12 %)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.31(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.24(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.20(td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.93(td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.81(s, 1H), 3.60(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.17(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.07(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.97(s, 3H), 2.84-2.77(m, 2H), 2.37(d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.91-1.69(m, 3H), 1.56-1.27(m, 6H), 1.17-1.14(m, 1H).
MH+ 428.
실시예 110의 절차를 반복하여 하기 실시예 111 내지 123의 화합물을 수득하였다.
실시예
111: (+)-2-(2-(
에탄설폰아미도
)
페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA 염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.31(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.25(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.17(td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.93(td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.80(s, 1H), 3.60(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.20-3.06(m, 4H), 2.84-2.76(m, 2H), 2.38(d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.88-1.85(m, 1H), 1.80-1.72(m, 2H), 1.57-1.31(m, 9H), 1.20-1.12(m, 1H).
MH+ 442.
실시예
112: (+)-2-(2-(
부탄설폰아미도
)
페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA 염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.33(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.80(s, 1H), 3.60(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.16(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.08(dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 3.02(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.84-2.75(m, 2H), 2.38(d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.86(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.80-1.70(m, 4H), 1.56-1.12(m, 8H), 0.83(t, J = 7.6 Hz, 3H).
MH+ 470.
실시예
113: (+)-2-(2-(
벤젠설폰아미도
)
페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA 염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.70(d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.54(td, J = 5.6, 1.6 Hz, 1H), 7.40(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.10(td, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 6.82(dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.73(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.66(s, 1H), 3.60(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.17-3.07(m, 2H), 2.82-2.71(m, 2H), 2.38(d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.87-1.72(m, 3H), 1.58-1.37(m, 6H), 1.20-1.17(m, 1H).
MH+ 490.
실시예
114: (+)-3-
하이드록시
-2-(4-(
메탄설폰아미도
)
페닐아미노
)
모르피난
TFA 염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.13(dt, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.03(dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.99(s, 1H), 6.79(s, 1H), 3.61(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.20(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.08(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.88(s, 3H), 2.85-2.77(m, 2H), 2.38(d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.88-1.71(m, 3H), 1.57-1.34(m, 6H), 1.23-1.14(m, 1H).
MH+ 428.
실시예
115: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-(
피발아미도
)
페닐아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.54(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.28(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.18(td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.08(td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.76(s, 1H), 6.41(s, 1H), 3.56(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.11-3.03(m, 2H), 2.75-2.66(m, 2H), 2.36(d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.84-1.68(m, 3H), 1.56-1.34(m, 7H), 1.15(s, 9H).
MH+ 434.
실시예
116: (+)-2-(2-(
아세트아미도
)
페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.37(dt, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 7.03(dt, J = 8.8, 3.2 Hz, 2H), 6.96(s, 1H), 6.78(s, 1H), 3.61(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.19(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.07(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.84-2.77(m, 2H), 2.37(d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.08(s, 3H), 1.87-1.71(m, 3H), 1.56-1.36(m, 6H), 1.22-1.14(m, 1H).
MH+ 392.
실시예
117: (+)-2-(2-(
에톡시카본일아미노
)
페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피
난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.45(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.10(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.00(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.57(s, 1H), 4.14(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.58(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.16-3.04(m, 2H), 2.82-2.70(m, 2H), 2.36(d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.84(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.75-1.69(m, 2H), 1.56-1.36(m, 6H), 1.25(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17-1.04(m, 1H).
MH+ 422.
실시예
118: (+)-2-(2-(
부톡시카본일아미노
)
페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피
난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.45(d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.10(td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.00(td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.58(s, 1H), 4.10(td, J = 6.4, 1.6 Hz, 2H), 3.58(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.15-3.04(m, 2H), 2.82-2.70(m, 2H), 2.37(d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.84(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.79-1.69(m, 2H), 1.54-1.36(m, 10H), 1.17-1.13(m, 1H), 0.92(t, J = 7.6 Hz, 3H).
MH+ 450.
실시예
119: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-(
이소부틸옥시카본일아미노
)
페닐아미노
)모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.44(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.10(td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.00(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.58(s, 1H), 3.92-3.84(m, 2H), 3.58(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.15-3.04(m, 2H), 2.81-2.70(m, 2H), 2.37(d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.95-1.69(m, 4H), 1.55-1.35(m, 6H), 1.19-1.07(m, 1H), 0.92(d, J = 6.8 Hz, 6H).
MH+ 450.
실시예
120: (+)-2-(2-(
에틸우레이도
)
페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA 염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.59-7.57(m, 1H), 7.16-7.14(m, 1H), 7.04-7.01(m, 2H), 6.75(s, 1H), 6.44(s, 1H), 3.92-3.84(m, 2H), 3.57(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.16-3.07(m, 4H), 2.81-2.68(m, 2H), 2.37(d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.86-1.69(m, 4H), 1.54-1.32(m, 6H), 1.19-1.11(m, 1H), 1.07(t, J = 7.2 Hz, 3H).
MH+ 421.
실시예
121: (+)-2-(2-(
부틸우레이도
)
페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.60-7.58(m, 1H), 7.16-7.14(m, 1H), 7.03-7.01(m, 2H), 6.76(s, 1H), 6.44(s, 1H), 3.92-3.84(m, 2H), 3.56(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.15-3.06(m, 4H), 2.80-2.68(m, 2H), 2.36(d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.86-1.68(m, 3H), 1.54-1.29(m, 10H), 1.18-1.12(m, 1H), 0.90(t, J = 7.2 Hz, 3H).
MH+ 449.
실시예
122: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-(
페닐우레이도
)
페닐아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.71(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.34(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 2H), 7.24-7.07(m, 5H), 6.95(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74(s, 1H), 6.29(s, 1H), 3.45(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.01(d, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 2.94(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.69-2.61(m, 2H), 2.33(d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.76-1.66(m, 2H), 1.56-1.45(m, 3H), 1.32-1.19(m, 4H), 0.96-0.88(m, 1H).
MH+ 469.
실시예
123: (+)-2-(2-(
부틸티오우레이도
)
페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA 염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.27(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.20-7.14(m, 2H), 6.93(t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.79(s, 1H), 3.60(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.49(br s, 2H), 3.19(dd, J = 18.8, 6.0 Hz, 1H), 3.07(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.84-2.78(m, 2H), 2.37(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.86(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.79-1.69(m, 2H), 1.56-1.10(m, 11H), 0.84(t, J = 7.6 Hz, 3H).
MH+ 465.
실시예
124: (+)-2-(4-
플루오로페닐(메틸)아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
단계 1: (+)-3-
벤질옥시
-2-
아이오도
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
DMF(100 mL) 중의 실시예 12의 단계 1에서 수득한 (+)-3-하이드록시-2-아이오도-N-(벤질옥시카본일)모르피난(13.5 g, 26.8 mmol) 및 K2CO3(7.41 g, 53.6 mmol)의 용액에 벤질 브로마이드(4.8 mL, 40.2 mmol)를 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하고, 진공에서 증발시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(300 mL)에 붓고 EtOAc(150 mL×2)로 추출하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP™)로 정제하여, 표제 화합물(13.6 g, 99 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
MH+ 594.
단계 2: (+)-3-
벤질옥시
-2-(4-
플루오로페닐아미노
)-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
톨루엔(10 mL) 중의 단계 1에서 수득한 (+)-3-벤질옥시-2-아이오도-N-(벤질옥시카본일)모르피난(1.00 g, 1.68 mmol)의 용액에 4-플루오로아닐린(373 mg, 3.36 mmol), NatBuO(323 mg, 3.36 mmol), (dppf)PdCl2.CH2Cl2(54.9 mg, 0.0672 mmol) 및dppf(102 mg, 0.202 mmol)을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응이 완료된 후에, 물(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc(15 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(540 mg, 56 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
MH+ 577.
단계 3: (+)-3-
벤질옥시
-2-(4-
플루오로페닐(메틸)아미노
)-
N
-(
벤질옥시카본일
)모르피난의 제조
-78℃에서, THF(10 mL) 중의 단계 2에서 수득한 (+)-3-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐아미노)-N-(벤질옥시카본일)모르피난(410 mg, 0.711 mmol)의 용액에 NaHMDS(1.4 mL, 1.42 mmol)를 천천히 첨가하였다. 30분 동안 생성 반응 혼합물을 교반한 후에, 메틸 요오드화물(90 μL, 1.42 mmol)을 동일한 온도에서 첨가하였다. 이와 같이하여 수득된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(295 mg, 70 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
MH+ 591.
단계 4: (+)-2-(4-
플루오로페닐(메틸)아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
0℃에서, DCM(10 mL) 중의 단계 3에서 수득한 (+)-3-벤질옥시-2-(4-플루오로페닐(메틸)아미노)-N-(벤질옥시카본일)모르피난(295 mg, 0.499 mmol)의 용액에 BBr3 용액(DCM 중의 1M, 1.5 mL, 1.50 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 생성 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 추가로 정제하여, 표제 화합물(96 mg, 40 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 6.91-6.82(m, 4H), 6.64-6.59(m, 2H), 3.64(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.26(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.14-3.09(m, 4H), 2.86-2.76(m, 2H), 2.43(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.90(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.84-1.73(m, 2H), 1.62-1.34(m, 6H), 1.21-1.11(m, 1H).
MH+ 367.
실시예
125: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-(
메탄설폰아미도
)
페닐
(
메틸
)아미노)
모르피난
TFA
염의 제조
실시예 124의 절차를 반복하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.46(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.30(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.18-7.10(m, 2H), 6.87(s, 1H), 6.66(s, 1H), 3.58(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.15-3.04(m, 5H), 2.77-2.73(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.39(d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.85(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.77-1.72(m, 2H), 1.58-1.36(m, 6H), 1.09-1.01(m, 1H).
MH+ 442.
실시예
126: (+)-2-(2-(
다이메틸아미노
)
페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA 염의 제조
단계 1: (+)-3-
벤질옥시
-2-(2-
니트로페닐(
t
-부틸옥실카본일)아미노
)-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
THF(100 mL) 중의 실시예 106의 단계 3에서 수득한 (+)-3-벤질옥시-2-(4-니트로페닐아미노)-N-(벤질옥시카본일)모르피난(9.01 g, 14.9 mmol)의 용액에 다이-t-부틸 다이카보네이트(4.88 g, 22.4 mmol) 및 DMAP(2.18 g, 17.9 mmol)를 단계적으로 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하고, 진공에서 증발시용매를 제거하였다. 잔류물을 물(300 mL)에 붓고, EtOAc(150 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(7.17 g, 68 %)을 적색 고체로서 수득하였다.
MH+ 704.
단계 2: (+)-(2-
아미노페닐(
t
-부틸옥실카본일)아미노
)-3-
벤질옥시
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
MeOH(200 mL) 중의 단계 1에서 수득한 (+)-3-벤질옥시-2-(2-니트로페닐(t-부틸옥실카본일)아미노)-N-(벤질옥시카본일)모르피난(7.17 g, 10.2 mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(2.5 mL, 50.9 mmol)의 용액에 레이니 Ni(수용액, 1 mL)를 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(6.24 g, 91 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
MH+ 674.
단계 3: (+)-3-
벤질옥시
-2-((2-
다이메틸아미노페닐
)(
t
-
부틸옥실카본일
)아미노)-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
DCE(10 mL) 중의 단계 2에서 수득한 (+)-(2-아미노페닐(t-부틸옥실카본일)아미노)-3-벤질옥시-N-(벤질옥시카본일)모르피난(220 mg, 0.326 mmol) 및 포르말린(1.2 mL, 16.3 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(415 mg, 1.96 mmol)를 한꺼번에 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물(50 mL)에 붓고, EtOAc(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(83 mg, 36 %)을 황색 고체로서 수득하였다.
MH+ 702.
단계 4: (+)-2-(2-(
다이메틸아미노
)
페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
0℃에서, DCM(10 mL) 중의 단계 3에서 수득한 (+)-3-벤질옥시-2-((2-다이메틸아미노페닐)(t-부틸옥실카본일)아미노)-N-(벤질옥시카본일)모르피난(83 mg, 0.118 mmol)의 용액에 BBr3 용액(DCM 중의 1M, 0.4 mL, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 생성 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(15 mg, 26 %)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.74(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.44(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.38-7.33(m, 2H), 6.81(s, 1H), 6.55(s, 1H), 3.60(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.24(s, 6H), 3.18-3.08(m, 2H), 2.83-2.67(m, 2H), 2.37(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.89-1.68(m, 3H), 1.58-1.28(m, 6H), 1.18-1.09(m, 1H).
MH+ 378.
실시예 126의 절차를 반복하여 하기 실시예 127 내지 131의 화합물을 수득하였다.
실시예
127: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-(
메틸아미노
)
페닐아미노
)
모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.35(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.27(m, 2H), 7.23-7.18(m, 1H), 6.82(s, 1H), 6.54(s, 1H), 3.60(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.17-3.06(m, 2H), 3.02(s, 3H), 2.82-2.74(m, 2H), 2.38(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.87(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.78-1.69(m, 2H), 1.58-1.37(m, 6H), 1.16-1.12(m, 1H).
MH+ 364.
실시예
128: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-(피페리딘-1-일)
페닐아미노
)
모르피난
TFA 염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.60(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36(d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.24-7.20(m, 1H), 6.84(s, 1H), 6.78(s, 1H), 3.63(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.53(t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.19(dd, J = 19.2, 6.4 Hz, 1H), 3.11(dd, J = 13.2, 3.2 Hz, 1H), 2.85-2.78(m, 2H), 2.39(d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.04-1.98(m, 4H), 1.89(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.83-1.72(m, 4H), 1.60-1.33(m, 6H), 1.18-1.14(m, 1H).
MH+ 418.
실시예
129: (+)-2-(2-(
다이에틸아미노
)
페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA 염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.68(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52(td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.47-7.41(m, 2H), 6.83(s, 1H), 6.39(s, 1H), 3.66(q, J = 7.2 Hz, 4H), 3.59(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.14-3.07(m, 2H), 2.79-2.72(m, 2H), 2.37(d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.87(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.82-1.69(m, 2H), 1.59-1.30(m, 7H), 1.15(t, J = 7.2 Hz, 6H).
MH+ 406.
실시예
130: (+)-2-(2-(
에틸아미노
)
페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA
염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.40-7.30(m, 3H), 7.22-7.18(m, 1H), 6.83(s, 1H), 6.59(s, 1H), 3.60(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.45(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.17-3.07(m, 2H), 2.83-2.72(m, 2H), 2.38(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.88(d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.82-1.69(m, 2H), 1.59-1.37(m, 6H), 1.31(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.18-1.09(m, 1H).
MH+ 378.
실시예
131: (+)-2-(2-(
에틸(메틸)아미노
)
페닐아미노
)-3-
하이드록시모르피난
TFA 염의 제조
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.71(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48(td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.43-7.38(m, 2H), 6.81(s, 1H), 6.46(s, 1H), 3.63-3.59(m, 3H), 3.28(s, 3H), 3.16-3.07(m, 2H), 2.81-2.73(m, 2H), 2.37(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.87(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.81-1.69(m, 2H), 1.59-1.27(m, 7H), 1.14(t, J = 7.2 Hz, 3H).
MH+ 392.
실시예
132: (+)-1-
브로모
-3-
하이드록시
-2-(2-(
메탄설폰아미도
)
페닐아미노
)모르피난
TFA
염의 제조
단계 1: (+)-3-
벤질옥시
-1-
브로모
-2-(2-
니트로페닐아미노
)-
N
-(
벤질옥시카본
일)
모르피난의
제조
THF(15 mL) 중의 실시예 106의 단계 3에서 수득한 (+)-3-벤질옥시-2-(4-니트로페닐아미노)-N-(벤질옥시카본일)모르피난(960 mg, 1.59 mmol) 및 피리디늄 트라이브로마이드(560 mg, 1.75 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(950 mg, 88 %)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MH+ 682.
단계 2: (+)-2-(2-
아미노페닐아미노
)-3-
벤질옥시
-1-
브로모
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
MeOH(50 mL) 중의 단계 2에서 수득한 (+)-3-벤질옥시-1-브로모-2-(2-니트로페닐아미노)-N-(벤질옥시카본일)모르피난(450 mg, 0.659 mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(0.16 mL, 3.30 mmol)의 용액에 레이니 Ni(수용액, 1 mL)을 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(267 mg, 62 %)을 갈색 고체로서 수득하였다.
MH+ 652.
단계 3: (+)-3-
벤질옥시
-1-
브로모
-2-(2-(
메탄설폰아미도
)
페닐아미노
)-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
0℃에서, DCM(10 mL) 중의 단계 2에서 수득한 (+)-2-(2-아미노페닐아미노)-3-벤질옥시-1-브로모-N-(벤질옥시카본일)모르피난(267 mg, 0.409 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(32 μL, 0.409 mmol) 및 TEA(86 μL, 0.614 mmol)을 단계적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 DCM(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(202 mg, 68 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
MH+ 730.
단계 4: (+)-1-
브로모
-3-
하이드록시
-2-(2-(
메탄설폰아미도
)
페닐아미노
)
모르
피난
TFA
염의 제조
0℃에서, DCM(10 mL) 중의 단계 3에서 수득한 (+)-3-벤질옥시-1-브로모-2-(2-(메탄설폰아미도)페닐아미노)-N-(벤질옥시카본일)모르피난(202 mg, 0.276 mmol)의 용액에 BBr3 용액(DCM 중의 1M, 0.83 mL, 0.83 mmol)을 첨가하였다. 반응이 완료된 후에, 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1 % TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(111 mg, 65 %)을 청색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.28(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.02(td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 6.80(td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.34(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 3.76(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.16-3.08(m, 2H), 3.07-2.97(m, 4H), 2.74(td, J = 13.6, 3.6 Hz, 1H), 2.43(d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.93(dt, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 1.83(td, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.73(d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.67-1.30(m, 6H), 1.15-1.07(m, 1H).
MH+ 506.
실시예
133: (+)-1-
클로로
-3-
하이드록시
-2-(2-(
메탄설폰아미도
)
페닐아미노
)모르피난
TFA
염의 제조
실시예 132의 절차를 반복하여 하기 실시예 133의 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.28(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.03(td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.93(s, 1H), 6.81(td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.37(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.77(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.15-3.09(m, 2H), 3.05-2.97(m, 4H), 2.76(td, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 2.42(d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.94(dt, J = 12.8, 3.2 Hz, 1H), 1.83(td, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 1.73(d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.66-1.33(m, 6H), 1.12-1.08(m, 1H).
MH+ 462.
실시예
134: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-(
메탄설폰아미도
)
페닐아미노
)-1-
메틸모
르피난
TFA
염의 제조
단계 1: (+)-3-
벤질옥시
-1-
메틸
-2-(2-
니트로페닐아미노
)-
N
-(
벤질옥시카본일
)모르피난의 제조
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 실시예 132(73)의 단계 1에서 수득한 (+)-3-벤질옥시-1-브로모-2-(2-니트로페닐아미노)-N-(벤질옥시카본일)모르피난(500 mg, 0.732 mmol)의 용액에 트라이메틸보록신(0.21 mL, 1.46 mmol), K2CO3(405 mg, 2.93 mmol) 및 (dppf)PdCl2.CH2Cl2(59.8 mg, 0.0732 mmol)을 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응이 완료된 후에, 물(10 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 EtOAc(15 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(398 mg, 88 %)을 적색 고체로서 수득하였다.
MH+ 618.
단계 2: (+)-2-(2-
아미노페닐아미노
)-3-
벤질옥시
-1-
메틸
-
N
-(
벤질옥시카본일
)모르피난의 제조
MeOH(50 mL) 중의 단계 1에서 수득한 (+)-3-벤질옥시-1-메틸-2-(2-니트로페닐아미노)-N-(벤질옥시카본일)모르피난(398 mg, 0.644 mmol) 및 하이드라진 하이드레이트(0.16 mL, 3.22 mmol)의 용액에 레이니 Ni(수용액, 1 mL)을 적가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 추가로 정제하여, 표제 화합물(351 mg, 93 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
MH+ 588.
단계 3: (+)-3-
벤질옥시
-2-(2-(
메탄설폰아미도
)
페닐아미노
)-1-
메틸
-
N
-(
벤질옥시카본일
)
모르피난의
제조
0℃에서, DCM(10 mL) 중의 단계 2에서 수득한 용액에 (+)-2-(2-아미노페닐아미노)-3-벤질옥시-1-메틸-N-(벤질옥시카본일)모르피난(158 mg, 0.269 mmol)의 용액에 메탄설폰일 클로라이드(21 μL, 0.269 mmol) 및 TEA(56 μL, 0.404 mmol)을 단계적으로 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 이와 같이하여 수득된 혼합물을 DCM(20 mL×2)로 추출하였다. 합친 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오타지 SP1™)로 정제하여, 표제 화합물(174 mg, 97 %)을 백색 고체로서 수득하였다.
MH+ 666.
단계 4: (+)-3-
하이드록시
-2-(2-(
메탄설폰아미도
)
페닐아미도
)-1-
메틸모르피
난
TFA
염의 제조
0℃에서, DCM(10 mL) 중의 단계 3에서 수득한 (+)-3-벤질옥시-1-메틸-2-(2-(메탄설폰아미도)페닐아미노)-N-(벤질옥시카본일)모르피난(155 mg, 0.233 mmol)의 용액에 BBr3 용액(DCM 중의 1M, 0.7 mL, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 MeOH(2 mL)로 켄칭하고, 진공에서 재증발시켰다. 잔류물을 분취용 역상 HPLC(0.1% TFA가 첨가됨)로 정제하여, 표제 화합물(95 mg, 65 %)을 청색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.24(dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.01(td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.72(td, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.20(dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 3.74(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.13-3.04(m, 5H), 2.82-2.75(m, 2H), 2.43(d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.08(s, 3H), 1.90(dt, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 1.80(td, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 1.72(d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.64-1.32(m, 6H), 1.17-1.13(m, 1H).
MH+ 442.
실시예
135: (+)-1-
사이클로프로필
-3-
하이드록시
-2-(2-(
메탄설폰아미도
)
페닐
아미노)
모르피난
TFA
염의 제조
실시예 134의 절차를 반복하여 표제 화합물을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD): δ 7.16(d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.08(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92(dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.78(s, 1H), 6.68(s, 1H), 3.58(q, J = 2.8 Hz, 1H), 3.18-3.04(m, 2H), 2.94(s, 3H), 2.83-2.73(m, 2H), 2.37(d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.08(s, 3H), 1.91-1.83(m, 2H), 1.75-1.71(m, 2H), 1.55-1.27(m, 6H), 1.17-1.13(m, 1H), 0.95-0.90(m, 2H), 0.65-0.61(m, 2H).
MH+ 468.
실험
실시예
1: 세포 독성 시험
HT22 세포(마우스 해마신경세포, 살크 인스티튜트(Salk Institute) 및 KRIBB)를 처리하기 전에, 3×103 셀/웰의 밀도로 16시간 동안 96-웰 플레이트에 평판 배양하였다. 상기 세포를 5 mM 글루타메이트 및 다양한 농도의 본 발명의 화합물로 처리하고, 성장 배지(10% FBS 및 1% 페니실린 스트렙토마이신을 함유한 DMEM)에서 24시간 동안 배양하였다. 그 후에, 상기 세포를 3-(4,5-다이메틸티아졸-2-일)-2,5-다이페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT, 시그마(Sigma®))로 4시간 동안 처리하고, 각각 웰의 흡광도를 450 nm의 파장에서 플레이트 리더로 측정하였다(문헌[Da-Qing, et . al., Anti-oxidant and anti-inflammatory activities of macelignan in murine hippocampal cell line and primary culture of rat microglia cells, BBRC, 2005, 331, 1264-1269]참조).
표 1은 실시예 1 내지 134의 화합물 및 비교 화합물인 3-HM·HBr의 세포 독성 시험의 결과를 보여준다. 표 1에서, EC50은 화합물의 글루타메이트 독성에 대한 신경보호 효과이고, CC50은 화합물의 세포 독성이다. 상기 EC50 값은 프리즘(Prizm®, 미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드)을 사용하여 통계적으로 분석하였다.
실험
실시예
2:
ROS
측정
96-웰 플레이트에 플레이팅된 HT22 세포(1×104)를 3-HM·HBr 또는 실시예 26 화합물의 부재 또는 존재 하에 5 mM 글루타메이트로 처리하고, 8시간 동안 배양하였다. PBS로 세척한 후에, 세포를 HBSS(행크의 균형 염 용액, 깁코(Gibco)) 중의 10 μM 2,7-다이클로로다이하이드로플루오르세인 다이아세테이트(DCFDA)로 30분 동안 암실에서 염색하였다. 그 후에, 세포를 PBS로 2회 세척하고, 10분 동안 37℃에서 PBS 중의 1% 트리톤(Triton) X-100로 추출하였다. 490 nm의 여기 파장 및 525 nm의 방출 파장으로 형광을 기록하였다(인피니트(Infinite) M200, TECAN)(문헌[Da-Qing, et . al., Anti-oxidant and anti-inflammatory activities of macelignan in murine hippocampal cell line and primary culture of rat microglia cells, BBRC, 2005, 331, 1264-1269]참조). 프리즘®(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 그래프 패드 소프트웨어 인코포레이티드)을 사용하여 EC50 값을 통계적으로 분석하였다.
도 1은 DCFDA를 사용한 ROS 측정의 결과를 도시한다.
도 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 3-HM·HBr의 EC50은 38.5 μM이고, 실시예 26 화합물의 EC50은 3.11 μM이다.
실험
실시예
3:
RT
-
PCR
분석을 사용한
글루타메이트
독성에 대한 표적 유전자 확인
100 mm 디쉬(dish)에 플레이팅된 HT22 세포(1.5×107)를, 3-HM·HBr 또는 실시예 26 화합물의 부재 또는 존재 하에 10 mM 글루타메이트로 처리하고, 18시간 동안 배양하였다. PCR 증폭에 사용된 올리고뉴클레오타이드 프라이머는 DJ-1(PARK7), LRRK2(류신-풍부 반복 카이나아제 2), PINK1(PTEN 유도된 추정 카이나아제 1), SirT1(사일런트 메이팅 유형 정보 조절 2 유사체 1(S. cerevisiae)), SirT2(사일런트 메이팅 유형 정보 조절 2 유사체 2(S. cerevisiae)) 등이었다. PCR 생성물을 2 % 아가로즈 젤 상에서 전기영동시키고, 에티듐 브로마이드로 검출하였다(문헌[Kumiko I. et al ., The Activation of Dopamine D4 Receptors Inhibits Oxidative Stress-Induced Nerve Cell Death., J. Neurosci ., 2001]참조).
도 2a 및 도 2b는 역전사 중합효소 연쇄 반응의 결과를 도시한다.
도 2a에서, 레인 1은 모의 결과이고, 레인 2는 10 mM 글루타메이트로 처리한군이며, 및 레인 3은 10 mM 글루타메이트 및 100 uM 3-HM·HBr로 처리한 군이다.
도 2b에서, 레인 1은 DNA 래더(Ladder) 마커이고, 레인 2은 모의 결과이고, 레인 3은 10 mM 글루타메이트로 처리한 군이고, 레인 4는 10 mM 글루타메이트 및 1 uM 실시예 26 화합물로 처리한 군이고, 레인 5는 10 mM 글루타메이트 및 100 nM 실시예 26 화합물로 처리한 군이고, 레인 6는 10 mM 글루타메이트 및 10 nM 실시예 26 화합물로 처리한 군이고, 레인 7은 10 mM 글루타메이트 및 1 nM 실시예 26 화합물로 처리한 군이고, 레인 8은 10 mM 글루타메이트 및 100 μM 3-HM·HBr로 처리한군이고, 레인 9는 10 mM 글루타메이트 및 10 μM 3-HM·HBr로 처리한 군이고, 레인 10은 10 mM 글루타메이트 및 1 μM 3-HM·HBr로 처리한 군이고, 레인 11은 10 mM 글루타메이트 및 100 nM 3-HM·HBr로 처리한 군이며, 및 레인 12는 DNA 래더 마커이다.
도 2a 및 도 2b에 도시된 바와 같이, SirT1을 제외하고, 글루타메이트 독성에 대한 유의적인 감소 발현 수준을 보이는 것이 없었다. 또한, 감소된 SirT1 발현 수준은 실시예 26 화합물 또는 3-HM·HBr에 의해 향상되었다.
실험
실시예
4:
웨스턴
블롯
분석
100 mm 디쉬에 플레이팅된 HT22 세포(1.5×107)를, 3-HM·HBr 또는 실시예 26의 화합물의 부재 또는 존재 하에, 10 mM 글루타메이트로 처리하고, 18시간 동안 배양하였다. 샘플 완충 용액(3% SDS, 1% 글리세롤, 0.5% 2-머캅토에탄올, 0.05% 브로모페놀 블루 및 80 mM Tris-HCl 완충 용액, pH 6.8, 완전 프로테아제 억제제 포함)에서 스크랩핑(scraping)하여 상기 세포를 수집하였다. 생성 현탁액을 원심분리하고, 이와 같이하여 수득된 펠렛을 샘플 완충용액에 재-현탁시켰다. 샘플을 비등수에서 3분 동안 가열하고, 4-20 % 폴리아크릴아마이드 겔 상에서 분별하고, 막(membrane)상에 일렉트로블롯팅(electroblotting)시켰다. SirT1 친화성 정제된 다중클론 항체를 1차 항체로서 사용하였다. ECL(일리노이주 알링턴 하이츠(Arlington Heights) 소재의 애머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech)로부터 입수함) 웨스턴 블롯 검출 시약으로 면역반응성 밴드를 검출하였다(문헌[Kumiko, I. et al., The Activation of Dopamine D4 Receptors Inhibits Oxidative Stress-Induced Nerve Cell Death., J. Neurosci ., 2001, 21(16):6069-6076]참조).
도 3은 웨스턴 블롯 분석의 결과를 도시한다.
도 3에서, 레인 1은 모의 결과이고, 레인 2는 10 mM 글루타메이트로 처리한 군이고, 레인 3은 10 mM 글루타메이트 및 100 μM 3-HM·HBr로 처리한 군이고, 레인 4는 10 mM 글루타메이트 및 10 μM 3-HM·HBr로 처리한 군이고, 레인 5는 10 mM 글루타메이트 및 1 μM 3-HM·HBr로 처리한 군이고, 레인 6는 10 mM 글루타메이트 및 100 nM 3-HM·HBr로 처리한 군이고, 레인 7은 10 mM 글루타메이트 및 1 μM 실시예 26 화합물로 처리한 군이고, 레인 8은 10 mM 글루타메이트 및 100 nM 실시예 26 화합물로 처리한 군이고, 레인 9은 10 mM 글루타메이트 및 10 nM 실시예 26 화합물로 처리한 군이며, 및 레인 10은 10 mM 글루타메이트 및 1 nM 실시예 26 화합물로 처리한 군이다.
도 3에 도시된 바와 같이, RT-PCR과 마찬가지로, 웨스턴 블롯에서 SirT1 발현은 글루타메이트 독성에 의해 감소되었고, 이러한 감소는 실시예 26 화합물 또는 3-HM·HBr으로 보호되었다.
실험
실시예
5: 총 항산화 활성 시험
간단하게, PBS 중의 2.5 μM 메트미오글로빈, 150 μM 2,2'-아지노비스(3-에틸벤졸린 6-설포네이트), 75 μM H2O2, 및 0.84 % 샘플 또는 트롤록스(Trolox)(표준을 위함)를 포함한 1 ml의 반응 혼합물을 30℃에서 7.5분 동안 배양한 후에, 734 nm에서 흡광도를 측정하였다. 상기 데이터를 1 mM 트롤록스(TEAC 활성)로 표준화하였다(문헌[Kumiko I. et al ., The Activation of Dopamine D4 Receptors Inhibits Oxidative Stress-Induced Nerve Cell Death., J. Neurosci ., 2001]참조). 프리즘®(미국 캘리포니아주 샌디에고 소재의 그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드)을 사용하여 EC50 값을 통계적으로 분석하였다.
도 4는 총 항산화 활성 분석 결과를 도시한다.
도 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 트롤록스의 EC50은 47.5 μM이고, 3-HM·HBr는 100 μM에서 22.4 %의 억제율을 나타내고; 실시예 26 화합물의 EC50은 32.4 μM였다.
본 발명을 구체적인 실시양태에 관하여 기술하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변형 및 변경이 수행될 수 있으며 이 또한 첨부된 특허청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 속함을 인식하여야 한다.
Claims (13)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 수소, Cl-C3알킬, C3-C5사이클로알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 수소, 할로겐, 하이드록실, C1-C4알콕시, 포름일, 카복실, C1-C4할로알킬, C1-C4하이드록시알킬, 아제판일, (C1-C4알킬)피페리딘일, 피페리딘일, 피롤리딘일, (C1-C4알킬)피페라진일, C1-C4알킬티올, 페닐티올, 할로페닐, 시아노페닐, 페닐, C1-C4알킬, 모르폴리노, (C1-C4알킬)C3-C7사이클로알킬, 및 -NR3R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 수소, C1-C7알킬, 1 또는 3개의 R7기로 치환된 C1-C6알킬, C3-C7사이클로알킬, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일, 페닐, 1 내지 3개의 R6기로 치환된 페닐, 피리딘일, 1H-인다졸-5-일, 벤조다이옥솔, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6는 각각 하이드록실, C1-C6알킬, 1 내지 3개의 R7기로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로(C1-C6알콕시), 피페리딘일, 페닐, -C(O)NRaRb, -C(O)ORc, 시아노, -NRaRb, 할로겐, (C1-C6알킬)우레이도, 페닐우레이도, 및 (C1-C6알킬티오)우레이도로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
이때, 상기 R1 및 R5가 모두 수소인 경우, R2는 수소가 아니며;
R7은 각각 하이드록실, 할로겐, C1-C3 알콕시 및 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Ra는 각각 수소, C1-C3알킬, (C1-C4알킬)설폰일, 벤젠설폰일, (C1-C4알킬)카본일, 및 (C1-C4알콕시)카본일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rb는 각각 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Rc는 각각 수소 및 C1-C3알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R5는 인접한 하이드록실기와 결합하여 2개의 산소를 갖는 C1-C3 알킬렌다이옥시를 형성한다.
- 제 1 항에 있어서,
R1은 수소, 메틸, 사이클로프로필, 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 하이드록실, 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬티올, 페닐티올, 포름일, 카복실, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, (C1-C4 알킬)C3-C7 사이클로알킬, -NR3R4, 시아노페닐, 할로페닐, 아제판일, 피페리딘일, (C1-C4 알킬)피페리딘일, 피롤리딘일, (C1-C4 알킬)피페라진일 및 모르폴리노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 수소, C1-C4 알킬, 페닐, 피리딘일, 벤조다이옥솔, 다이하이드로벤조[1,4]다이옥신, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 1H-인다졸-5-일, 5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 플루오로페닐 및 피페리딘-1-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물. - 제 1 항에 있어서,
하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물:
(+)-2-플루오로-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-4-클로로-2-플루오로-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-4-브로모-2-플루오로-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2,4-다이클로로-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-4-클로로-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2,4-다이브로모-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-4-브로모-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-4-브로모-2-클로로-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-아이오도모르피난 TFA 염;
(+)-2,3-다이하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3,4-(메틸렌다이옥시)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-메톡시모르피난 TFA 염;
(+)-2-포름일-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
((+)-3-하이드록시모르피난)-2-카복실산 TFA 염;
(+)-2-(다이플루오로메틸)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(하이드록시메틸)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(아제판-1-일)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(메틸아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-메틸피페리딘-1-일)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(t-부틸아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(피페리딘-1-일)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(피롤리딘-1-일)모르피난 TFA 염;
(+)-2-에틸아미노-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-메틸피페라진-1-일)모르피난 2TFA 염;
(+)-2-(4-클로로페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(3,5-다이메틸페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-메틸페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(4-플루오로페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-메톡시페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(4-아미노페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(4-브로모페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(피리딘-2-일아미노)모르피난 2TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-(트라이플루오로메틸)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-((3,4-메틸렌다이옥시)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-((3,4-에틸렌다이옥시)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-플루오로페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(3-플루오로페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2,4-다이메톡시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-메틸페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-메톡시페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-하이드록시페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(3-하이드록시페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2,4-다이하이드록시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(4-하이드록시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2,6-다이하이드록시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-클로로페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-에틸페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-이소프로필페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-t-부틸페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(트라이플루오로메틸)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(4-에틸페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-이소프로필페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(3-클로로-2-하이드록시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(5-플루오로-2-하이드록시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(3-플루오로-2-하이드록시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(트라이플루오로메톡시)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(바이페닐-2-일아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-카바모일페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-벤질페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(3,4-다이메톡시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2,5-다이클로로페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(3,4-다이클로로페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(퀴놀린-8-일아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(이소퀴놀린-5-일아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(퀴놀린-6-일아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-((1H-인다졸-5-일)아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-((1H-인다졸-5-일)아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-((5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-메틸티오모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-페닐티오모르피난 TFA 염;
(+)-2-(4-클로로페닐)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-메틸페닐)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2,4-다이클로로페닐)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(3-시아노페닐)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-트라이플루오로페닐)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-페닐모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-이소부틸모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-프로필모르피난 TFA 염;
(+)-2-부틸-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-에틸-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-메틸모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-모르폴리노모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-이소프로필아미노모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-프로필아미노모르피난 TFA 염;
(+)-2-(헵탄-4-일아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-부틸아미노-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(1-페닐에틸아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-사이클로펜틸아미노-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-사이클로헥실아미노-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-사이클로헵틸아미노-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(sec-부틸아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(다이프로필아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(3-트라이플루오로프로필아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(다이메틸아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-에톡시에틸아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-하이드록시에틸아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(다이에틸아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(메틸프로필아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(에틸메틸아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-t-부틸-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(1-메틸사이클로헥실)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-모르폴리노모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-시아노페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(메톡시카본일)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-카복시페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(메탄설폰아미도)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(에탄설폰아미도)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(부탄설폰아미도)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(벤젠설폰아미도)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(4-(메탄설폰아미도)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(피발아미도)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(아세트아미도)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(에톡시카본일아미노)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(부톡시카본일아미노)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(이소부틸옥시카본일아미노)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(에틸우레이도)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(부틸우레이도)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(페닐우레이도)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(부틸티오우레이도)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(4-플루오로페닐(메틸)아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(메탄설폰아미도)페닐(메틸)아미노) 모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(다이메틸아미노)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(메틸아미노)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(피페리딘-1-일)페닐아미노)모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(다이에틸아미노)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(에틸아미노)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-2-(2-(에틸(메틸)아미노)페닐아미노)-3-하이드록시모르피난 TFA 염;
(+)-1-브로모-3-하이드록시-2-(2-(메탄설폰아미도)페닐아미노) 모르피난 TFA 염;
(+)-1-클로로-3-하이드록시-2-(2-(메탄설폰아미도)페닐아미노) 모르피난 TFA 염;
(+)-3-하이드록시-2-(2-(메탄설폰아미도)페닐아미노)-1-메틸모르피난 TFA 염; 및
(+)-1-사이클로프로필-3-하이드록시-2-(2-(메탄설폰아미도)페닐아미노) 모르피난 TFA 염. - (+)-3-하이드록시모르피난 HBr 염을 아미노 보호 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 II의 화합물의 친전자성 플루오르화를 수행하여 이의 2-플루오로 유사체를 수득하거나; 화학식 II의 화합물을 1-하이드록시-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 1-옥사이드로 처리한 후 환원시켜 상응하는 o-다이페놀 유도체를 수득하거나; 또는 화학식 II의 화합물의 친전자성 요오드화를 수행한 후 NaOMe로 처리하는 단계; 및
생성 화합물을 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화하는 단계
를 포함하는, 제 1 항의 화합물의 제조 방법:
[화학식 II]
상기 식에서, X는 아미노 보호기이다. - (+)-3-하이드록시모르피난 HBr 염을 아미노 보호 반응시켜 하기 화학식 II의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 II의 화합물을 1-하이드록시-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 1-옥사이드로 처리한 후 환원시켜 상응하는 o-다이페놀 유도체를 수득하는 단계; 및
상기 o-다이페놀 유도체를 염기의 존재 하에 다이아이오도메탄과 반응시킨 후 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화하는 단계
를 포함하는, 제 1 항의 화합물의 제조 방법:
[화학식 II]
상기 식에서, X는 아미노 보호기이다. - 화학식 II의 화합물의 선택적 오르토-포름일화를 수행하여 하기 화학식 III의 화합물을 수득하는 단계; 및
화학식 III의 화합물을, 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화하고 산화시키고 플루오르화제를 사용하여 플루오르화하거나, 또는 환원제를 사용하여 환원시킨 후 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화하는 단계
를 포함하는, 제 1 항의 화합물의 제조 방법:
[화학식 II]
[화학식 III]
상기 식에서, X는 아미노 보호기이다. - (+)-3-하이드록시모르피난 HBr 염을 요오드화하여 (+)-2-아이오도-3-하이드록시모르피난을 수득하는 단계;
(+)-2-아이오도-3-하이드록시모르피난에 아미노 보호기를 도입하여 하기 화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 IV의 화합물을 메틸화하여 하기 화학식 V의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 V의 화합물을 환형 아민, 아닐린, 알킬아민 또는 티올과 커플링 반응시키거나, 또는 화학식 V의 화합물을 아릴보론산 또는 알킬 보론산과 팔라듐-촉매작용된 스즈키-미야우라 교차-커플링 반응시켜, 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계; 및
화학식 VI의 화합물의 탈메틸화를 수행하는 단계
를 포함하는, 제 1 항의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서,
X는 아미노 보호기이고,
Y는 -NR3R4; 피페리딘일; 머캅토; 설판일; 아릴; C1-C10 알킬; 및 하나 이상의 Z기로 치환된 피페리딘일, 아릴 및 C1-C10 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R3, R4 및 Z는 제 1 항에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. - (+)-3-하이드록시모르피난 HBr 염을 알칼리 금속의 하이드록사이드로 중화시켜 (+)-3-하이드록시모르피난을 수득하는 단계;
(+)-3-하이드록시모르피난을 HNO3로 처리하여 2-니트로-3-하이드록시모르피난을 수득하는 단계;
2-니트로-3-하이드록시모르피난에 아미노 보호기를 도입하여 하기 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 VII의 화합물의 메틸화를 수행하여 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계;
화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물로 환원시키는 단계;
화학식 IX의 화합물을 염기의 존재 하에 2-클로로에틸 에터와 반응시키거나, 또는 알데히드 또는 케톤에 의해 환원성 알킬화하거나; 또는 화학식 IX의 화합물의 아미노 보호 반응, 알킬화, 탈보호화 및 환원성 알킬화를 순차적으로 수행하여, 화학식 X의 화합물을 수득하는 단계; 및
화학식 X의 화합물의 탈메틸화를 수행하는 단계
를 포함하는 제 1 항의 화합물의 제조 방법:
상기 식에서,
X는 아미노 보호기이고,
Z는 4-모폴린일 또는 -NR3R4이고,
R3 및 R4는 제 1 항에 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. - (+)-3-하이드록시모르피난 HBr 염을 t-알코올과 반응시키거나, 중화시키거나, 또는 브롬을 사용하여 브롬화하는 단계를 포함하는, 제 1 항의 화합물의 제조 방법.
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| J. Pharmacol. Sci. vol. 106, pages 22-27 (2008.1.16. 공개)* |
| The FASEB Journal, vol. 20, pages 2496-2511 (2006년 12월 공개) * |
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