KR101390012B1 - 신규한 테이프 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대사체의 생성을 억제하고, 지속적으로 혈중 약물 농도를 유지할 수 있는, 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘(화합물 A)의 경피 투여용 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 구체적으로는, 본 발명은 지지체의 한 면에 점착체층을 포함하는 테이프 제제로서, 상기 점착제층이, (1) 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염 및, (2) 아크릴계 점착제를 함유하는, 또는 (1) 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염, (2) 아크릴계 점착제 및 (3) 투과 촉진제를 함유하는 것을 특징으로 하는 테이프 제제를 제공한다.
중합체, 테이프 제제, 아크릴계 점착제, 경화제, 경피 투여용 제제
Description
본 발명은 경피흡수용 테이프 제제에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘을 활성성분으로 함유하여, 피부 면에 붙였을 때 상기 화합물의 혈중 약물 농도를 지속적으로 유지할 수 있는 테이프 제제에 관한 것이다.
2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘(이하, "블로난세린(blonanserin)" 이라 함)은 세로토닌-도파민 안타고니스트(SDA)로서 JP-B-7(1995)-47574에 개시되어 있다. 이 블로난세린은 기존의 항정신병제 할로페리돌에 비해 도파민 D2 및 세로토닌 5-HT2 수용체에 의해, 높은 친화성을 갖고 있어서 항정신병제로서 유용하다.
블로난세린의 동물에의 경구투여에 대해, 블로난세린 및 그 대사체의 혈중농도 추이가 보고되어 있고, Michiaki Matsuda, et al., J. Pharm. Biomed. Anal., 15, 1449-1456, 1997(이하 "참고문헌 1" 이라 함), 랫트(rat) 등의 동물에 경구투여된 블로난세린은 일차-통과 효과(first-pass effect)를 통해 그의 대사체로 생성되는 것이 개시되어 있다.
일반적으로 경구투여보다 더 지속적으로 혈중 농도를 유지하고, 또 일차-통 과 효과를 회피하는 것을 특징으로 하는 투여 경로로서 경피 흡수 경로가 알려져 있다. 게다가 경피 흡수 경로는 또한 식사의 영향을 받지 않는 등의 이점이 있고, 특히 경피투여의 한 가지인 테이프 제제는 투약의 확인 및 중단이 용이하다는 점에서 우수하다.
항정신병제의 경피 흡수 제제에 대해서는 오란자핀의 경피 제제(WO 97/09985), 리스페리돈의 경피 제제(WO 96/31201), 페로스피론의 경피 제제(WO 2006/025516)가 이미 알려져 있다.
일반적으로 경피투여에서는 효과를 발휘하기에 충분한 양의 약물이 피부를 투과할 수 있는 것은 드물어, 약물 자체의 투과성을 잘 검토하고, 또 약물의 피부 투과를 촉진하는 효과를 가진 첨가제의 검토도 필요하게 된다. 그러나, 약물의 투과성이나 첨가제에 의한 효과는 약물에 따라 크게 달라서, 이들을 예측하는 것은 매우 어렵고, 경구제로서 유효한 약제를 경피제로 개발하는 것은 불가능하거나, 어려움을 받고 있는 것이 현상이다. 또, 일차-통과 효과는 같은 이유에서 경피 경로를 통해서 회피될 수 있기 때문에 예측하는 것이 어렵다.
따라서, 상기에서 언급한 유용한 항정신병제: 블로난세린을 경피투여용 제제로 하는 것은 의료적 필요성의 관점에서도 약물동태학적 효과 향상의 관점에서도 크게 기대되지만, 블로난세린의 경피 투여 경로에서의 피부 투과성이나 일차-통과 효과의 회피효과에 대해서는 해명되어 있지 않아, 그 개발에는 곤란이 예상되었다.
한편, 항정신병제와 다른 치료약과의 병용의 몇몇 예에 따라, WO 2002/053140에서는 노르에피네프린 재흡수 저해제와 신경 이완제(항정신병제)를 함 유한 조성물이 JP-A-2002-308801에서는 세로토닌 재흡수 저해제와 비정형 항정신병제를 포함한 의약조성물이, 그리고 JP-A-2006-505489에서는 발프로산 화합물과 비정형 항정신병제를 동시투여하는 것이 개시되어 있고, 각각 공보에서 항정신병제로서 블로난세린이 예시되고, 그 투여경로에 따라 한 가지로 경피투여가 있음이 기재되어 있다.
그러나, 이들 참고문헌은 2종의 약물의 조합에 의한 정신병의 치료에 관한 것으로 브로난세린은 단지 배합될 수 있는 항정신병제의 한 예로서 들고 있는 데에 지나지 않고 실시예도 없었다. 그리고 경피 흡수 제제로서의 구성이나 효과에 대한 어떤 구체적인 기재는 없고, 결국 블로난세린을 경피 흡수 제제에 적용하는 것에 대해서는 아무런 개시도 되어 있지 않았다. 따라서, 이들 참고문헌을 기초로 블로난세린을 함유하는 경피 흡수 제제를 개발하는 것은 실제 불가능하였다.
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은 대사체의 생성을 억제하고, 지속적으로 혈중 약물 농도를 유지할 수 있는, 블로난세린의 경피투여용 제제를 제공함에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 아크릴계 점착제를 기재로 한 테이프 제제에 블로난세린을 적용해서 투여하였더니, 블로난세린의 대사체의 생성을 억제하고, 블로난세린의 혈중 약물 농도를 지속적으로 유지할 수 있음을 알아내었다. 그리고, 특정한 투과 촉진제를 이용함으로써 블로난세린의 피부 투과성을 향상시킬 수가 있고, 아크릴계 점착제를 기재로 한 테이프 제제로부터 생체에의 블로난세린의 공급량을 조정할 수 있음을 알아내어 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 지지체의 한 면에 형성된 점착제층을 포함하는 테이프 제제에서 상기 점착제층이, (1) 블로난세린 또는 생리학적으로 허용되는 산부가염, 및 (2) 고분자 점착제; 또는 (1) 블로난세린 또는 그 생리학적으로 허용되는 산부가염, (2) 고분자 점착제, 및 (3) 투과 촉진제를 함유한 것을 특징으로 하는 테이프 제제를 제공하는 것이다. 보다 구체적으로는, 다음과 같은 구현예의 발명을 제공하는 것이다.
[1] 지지체의 한 면에 형성된 점착제층을 포함하는 테이프 제제에서, 상기 점착제층이 (1) 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘(이하, "화합물 A"라 함) 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염, 및 (2)아크릴계 점착제를 함유한 것을 특징으로 하는 테이프 제제.
[2] 지지체의 한 면에 형성된 점착제층을 포함하는 테이프 제제에서, 상기 점착제층이, (1) 화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 산부가염, (2) 아크릴계 점착제, 및 (3) 투과 촉진제를 함유한 것을 특징으로 하는 테이프 제제.
[3] 상기 점착제층이 화합물 A의 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 약 50 중량%의 농도로 성분 (1)을 포함한 [1] 또는 [2]에 기재된 테이프 제제.
[4] 아크릴계 점착제(2)가 (메타)아크릴산 알킬을 주체로하는 (공)중합체 및 (메타)아크릴산 알킬과 기능성 모노머와의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 기재된 테이프 제제.
[5] 투과 촉진제(3)가 포화 또는 불포화의 C7-22 지방족 알콜, 아디핀산 디이소프로핀, 중쇄지방산 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜, 올레인산, 크로타미톤, N-메틸-2-피롤리돈, 올리브유, 대두유, 미리스트산, 글리세린, 매크로골 200, 스쿠알렌, 유동 파라핀, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(40)글리콜, 폴리옥시에틸렌-노닐페닐 에테르, 라우로매크로골, α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10, 미리스틴산 이소프로필, 세바신산 디에틸, 세스키올레인산 솔비탄, 스테아린산 폴리옥실 40, 모노라우린산 폴리에틸렌 글리콜, 세타놀·모노스테아린산 폴리에틸렌글리콜 혼합 왁스, 액상 라놀린, 유산, 초산, 유산 세틸, 올레인산 올레일, 2-에틸헥산산 세틸, 초산 n-부틸, 1-멘톨, 메틸이소부틸 케톤, 및 트리아세틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 [2] 내지 [4] 중 어느 하나에 기재된 테이프 제제.
[6] 투과 촉진제(3)가 유산을 포함한 [5]에 기재된 테이프 제제.
[7] 상기 점착제층이 약 0.01 ~ 약 50 중량 %의 농도로 투과 촉진제(3)를 포함한 [2] 내지 [6] 중 어느 하나에 기재된 테이프 제제.
[8] 통합실조증을 대상 질환으로 하는 [1] 내지 [7] 중 어느 하나에 기재된 테이프 제제.
[9] [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 기재된 테이프 제제에서, 상기 점착제층의 지지체와 다른 쪽의 표면에 박리 라이너가 덧붙여진 테이프 제제.
[10] 아크릴계 접착제가 2종류 이상으로 된 [1] 내지 [9] 중 어느 하나에 기재된 테이프 제제.
[11] 아크릴계 점착제 이외의 고분자 점착제를 더 포함하는 [1] 내지 [10] 어느 하나에 기재된 테이프 제제.
[12] 점착제층이 다시 화합물 A 보다 항정신병제를 포함한 [1] 내지 [11] 중 어느 하나에 기재의 테이프 제제.
발명의 효과
본 발명의 경피흡수용 테이프 제제는 대사체의 생성을 억제하고, 블로난세린의 혈중 약물 농도를 지속적으로 유지할 수 있고, 또한 특정한 투과 촉진제에 의해 블로난세린의 경피 투과성을 보다 향상시킬 수가 있다.
도 1은 본 발명의 테이프 제제를 투여한 후의 혈중농도의 시간 경과에 따른 결과를 나타낸 것이다.
본 명세서에서 "테이프 제제"란, "패치 제제"와 같은 의미이다.
본 명세서에서, "점착제층"이라 함은, 지지체 상에 형성되는, 약물을 함유하는 층이다.
본 명세서에서 단지 "중량%"로 표시된 것은, 건조 등에 의해 용매 등을 실질적으로 포함하지 않은 점착제층의 총 중량을 100 중량%로 했을 때의 중량%를 의미한다.
(1) 화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 산부가염
본 발명에 관련되는 화합물 A, 즉, 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘(일반명 "블로난세린")은, 아래 식:
으로 나타내어지는 화합물로서, 앞에서 설명한 바와 같이 세로토닌-도파민-안타고니스트이며, 항정신병제로서 개발되어 있다.
화합물 A는 유리 염기이어도 좋고, 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염이어도 좋다. 예컨대 유기산의 부가염으로는, 개미산염, 초산염, 유산염, 아디핀산염, 구연산염, 주석산염, 메타술폰산염, 푸마르산염, 말레이산염 등을 들 수 있고, 무기산의 부가염으로는, 염산염, 황산염, 질산염, 인산염 등이 예시될 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 그리고, 화합물 A 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염은, 용매화물이어도 좋고, 수화물 및 비수화물이어도 좋다.
상기 화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 산부가염은, 예컨대, JP-B-7(1995)-47574에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법으로 제조할 수 있다. 제조된 화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 산부가염은 통상적으로 쓰이는 적절한 방 법으로 분쇄화하여도 좋다.
본 발명의 테이프 제제에 배합되는 "화합물 A 또는 그 생리학적으로 허용되는 산부가염"은 화합물 A의 중량을 기준으로, 점착제층 100 중량% 중 통상적으로 약 0.1 내지 약 50 중량% 정도, 바람직하기는 약 0.1 내지 약 40 중량% 정도, 보다 바람직하기는 약 0.1 내지 약 30 중량% 정도, 보다 더 바람직하기는, 약 0.5 내지 약 50 중량% 정도, 보다 더 바람직하기는 약 0.5 내지 약 40 중량% 정도, 보다 더 바람직하기는 약 0.5 내지 약 30 중량% 정도이다: 그러나 이는 테이프 제제의 면적에도 의존한다. 한편, 여기서 "화합물 A의 중량을 기준으로"라 함은, 화합물 A가 염의 형태 또는 수화물 형태를 취하고 있는 경우, 염 또는 결정수의 중량은 성분 (1)의 중량에는 포함되지 않는다고 하는 의미이다.
(2)아크릴계 점착제
통상, 테이프 제제의 기질로 쓰이는 고분자 점착제로는 실리콘 점착제, 고무계 점착제, 아크릴계 점착제 등이 예시될 수 있다. 실리콘 점착제로는 폴리디메틸실록산, 디페닐실록산 등의 실리콘 고무를 주성분으로 하는 것을 들 수 있고, 또 고무계 점착제로는, 예컨대 천연고무, 폴리이소프로필렌 고무, 폴리이소부틸렌, 스티렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-이소프로필렌 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블럭 공중합체 등이 예시될 수 있다.
본 발명에서는 이들 고분자 점착제의 중에서, 특히 아크릴계 점착제를 이용한 테이프 제제로 함으로써, 화합물 A의 대사체의 생성을 억제하고, 화합물 A의 혈중 약물 농도를 지속적으로 유지할 수 있음을 알아낸 것이다.
아크릴계 점착제로는 예컨대 (메타)아크릴산 알킬을 주체로 하는 (공)중합체, 구체적으로는, 아크릴산 알킬을 주체로 하는 중합체, 메타아크릴산 알킬을 주체로 하는 중합체, 아크릴산 알킬을 주체로 하는 공중합체, 메타아크릴산 알킬을 주체로 하는 공중합체, 아크릴산 알킬과 메타아크릴산 알킬을 주체로 하는 공중합체를 들 수 있다. 이 (공)중합체는 앞에서 설명한 바와 같은 2종류 이상의 (메타)아크릴산 알킬의 공중합체이어도 좋고, 또 (메타)아크릴산 알킬과 공중합 할 수 있는 기능성 모노머와 (메타)아크릴산 알킬과의 공중합체이어도 좋다.
한편, 여기서 "(메타)아크릴산"이란 "아크릴산 또는 메타아크릴산", 또는 "아크릴산 및/또는 메타아크릴산"을 의미하고, 또 "(공)중합체"란 "중합체 또는 공중합체", 또는 "중합체 및/또는 공중합체"를 의미한다.
(메타)아크릴산 알킬로는, 예컨대 직쇄 또는 분지쇄 C1-18 알킬 사슬로 에스테르화된 (메타)아크릴산 알킬을 들 수 있고, 구체적으로는 (메타)아크릴산 메틸, (메타)아크릴산 부틸, (메타)아크릴산 헥실, (메타)아크릴산 옥실, (메타)아크릴산 노닐, (메타)아크릴산 데실 등을 들 수 있다. 기능성 모노머로는, 예컨대 수산기를 가진 모노머((메타)아크릴산 히드로시에틸 등), 카르복실 기를 가진 모노머(말레인산 부틸, 크로톤산 등), 아미드기를 가진 모노머((메타)아크릴아미드 등), 아미노기를 가진 모노머(디메틸아미노아크릴산 등), 피롤리돈 고리를 가진 모노머(N-비닐-2-피롤리돈 등) 등을 들 수 있다.
본 발명의 아크릴계 점착제는 단독 또는 2종 이상 조합해서 이용하여도 좋 다. 또, 다른 점착제와의 혼합물이어도 좋다. "다른 점착제"로는 실리콘 점착제, 고무계 점착제 등을 들 수 있다.
구체적인 아크릴계 점착제로는, 예컨대 시판품의 Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제 "POLYTHICK 410-SA", TOYO INK 제 "Oribain BPS-4849-40", National Starch and Chemical Co. 제 "DURO-TAK 87-2194" 및 "DURO-TAK 387-2516" 등을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
아크릴계 점착제의 배합량으로는 점착제층 중 화합물 A 또는 생리학적으로 허용되는 산부가염, 하기의 투과 촉진제, 하기의 필요에 따라 첨가하는 각종 제제화 성분 자체를 제거한 잔여분이고, 그 량은 점착제층을 완성하기에 필요한 량이다. 따라서, 예컨대, 점착제층이 화합물 A를 10 중량%, 투과 촉진제를 10 중량% 포함한 것인 경우, 아크릴계 점착제는 약 80 중량%로 된다.
여기서 이용하는 아크릴계 점착제의 점착성은 의료용의 테이프 제제로 이용하는 정도의 것으로, 즉 피부에 붙이기 쉽고, 또 때어내기에도 특히 문제가 없을 정도의 점착성을 의미한다. 또, 피부에 대해 적당한 점착성을 갖도록 하기 위해, 필요에 따라 경화제를 첨가하여도 좋다. 경화제로는 예컨대, 시판 품인 Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제의 "POLYTHICK SC-75", TOYO INK 제의 "BHS8515" 등이 예시될 수 있다. 그 배합량으로는 점착제의 특성에 맞추어 적의 선택하면 되고, 예컨대 점착제 1 중량부에 대해 0.001 ~ 0.05 중량부 정도이다.
(3) 투과 촉진제
본 발명에서는 상기 아크릴계 점착제에 특정한 투과 촉진제를 가하게 되면, 화합물 A의 피부 투과성이 더 향상되는 것을 알아내었다.
본 발명에 쓰이는 적합한 투과 촉진제로는 올레일 알콜, 라우릴 알콜, 데칸올 등의 포화 또는 불포화의 C7-22 지방족 알콜, 아디핀산 디이소프로핀, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜, 올레인산, 크로타미톤, N-메틸-2-피롤리돈(NMP), 올리브유, 대두유, 미리스틴산, 글리세린, 매크로골 200, 스쿠알렌, 유동 파라핀, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(40)글리콜, 폴리옥시에틸렌-노닐페닐 에테르, 라우로매크로골, α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10, 미리스틴산 이소프로필, 세바신산 디에틸, 세스키올레인산 솔비탄, 스테아린산 폴리옥실 40, 모노라우린산 폴리에틸렌 글리콜, 세타놀·모노스테아린산 폴리에틸렌 글리콜 혼합 왁스, 액상 라놀린, 유산, 초산, 유산 세틸, 올레인산 올레일, 2-에틸헥산산 세틸, 초산 n-부틸, l-멘톨, 메틸이소부틸 케톤, 및 트리아세틴 등을 들 수 있고, 특히 유산이 바람직하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 투과 촉진제는 단독 또는 2종 이상 조합해서 이용하여도 좋고, 특히 유산을 포함되는 것이 바람직하였다. 본 발명의 테이프 제제에 배합되는 투과 촉진제의 배합량은, 점착제층 100 중량% 중, 통상 약 0.01 ~ 약 50 중량% 정도, 바람직하기는, 약 0.1 ~ 약 40 중량%, 보다 바람직하기는 약 0.3 ~ 약 40 중량% 이다.
점착제층
본 발명의 테이프 제제에서의 점착제층 중에, 특히 지장이 없는 한, 테이프 제제의 제조에 쓰이는 약학적으로 허용되는 제제화 성분을 배합하여도 좋다. 이와 같은 성분으로서는, 제제에 부작용을 주지 않고 또한 배합의 필요성이 있는 것이라면 어느 것이어도 좋은바, 예컨대, 안정화제, 점착부여제, 가소제, 향료, 충전제 등이 예시될 수 있다.
또, 점착제층 중의 의약 유효성분에서도, 화합물 A 이외의 다른 의약 유효성분을 포함하고 있어도 좋은바, 예컨대 다른 할로페리돌, 크로자핀, 리스페리돈, 오란자핀, 쿠에치아핀, 지프라시돈, 아리피프라졸 등의 항정신병제 등을 포함하고 있어도 좋다.
안정화제로는, 예컨대 아스코르빈산, 알긴산 나트륨, 알긴산 프로필렌 글리콜, 디부틸히드로시톨루엔, 부틸히드로시아니솔, 초산 토코페롤, 토코페롤, 몰식자산 프로필, 파라옥시 안식향산 에틸, 파라옥시 안식향산 부틸, 파라옥시 안식향산 프로필, 파라옥시 안식향산 메틸, 2-메르캅토벤지미다졸 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
점착부여제로는, 예컨대 에스테르 검, 글리세린, 수소첨가 로진 글리세린 에스테르, 석유 수지, 로진, 폴리부텐 등을 들 수 있으나 이들로 제한되지는 않는다. 가소제로는 예컨대 폴리부텐, 유동 파라핀, 글리세린, 글리세린 지방산 등을 들 수 있으나, 이들에 제한되지는 않는다. 향료로는 예컨대 dl-멘톨, 오렌지유, 박하유, 레몬유, 로즈유 등을 들 수 있으나, 이들에 제한되지는 않는다. 충전제로서는 예컨대 산화티탄, 산화아연, 아크릴산 전분 100 등을 들 수 있으나, 이들에 제한되지는 않는다.
본 발명의 테이프 제제
본 발명에서의 테이프 제제라 함은 지지체의 한 면(표면)에 앞에서 설명한 점착제층이 형성되고, 점착제층의 지지체와 접촉하지 않는 다른 쪽 면에는, 임의로 박리 라이너가 덧붙여진 것이다. 사용시에는 이 박리 라이너를 벗겨, 상기 테이프 제제의 점착제층을 피부에 붙임으로써 경피투여가 되도록 한다.
지지체로는 약물을 투과시키지 않는 또는 투과시키기 어려운 소재인 것, 약물의 방출에 영향을 미치지 않는 것 또는 미치기 어려운 것이라면 특히 한정되지 않고, 신축성인 것이어도, 비신축성인 것이어도 좋다. 예컨대, 에틸 셀룰로오스, 나일론, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET), 폴리에스테르, 폴리프로필렌 등의 수지필름 및, 이들의 조합이 예시될 수 있으나, 이들에 제한되지는 않는다. 또, 점착제층이 형성되지 않은 지지체의 일면에 PET제 등의 부직포가 형성되어 있어도 좋다.
점착제층이 형성되는 지지체 면은 예컨대, 코로나방전처리, 플라스마처리, 산화처리, 헤어라인가공, 샌드매트가공 등의 표면처리를 행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 테이프 제제는 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대 Mitsuo Matsumoto(1985, 플라스터제의 제조 부분 참조)의 감독하에 제작된 "경피 적용 제제 개발 메뉴얼"에 따라 제조할 수가 있다. 한편, 여기서의 플라스터제는 본 발명에서의 테이프 제제와 같은 의미이다.
예컨대, 본 발명의 테이프 제제는 화합물 A 또는 그 산부가염, 아크릴계 점착제를 포함한 혼합액 및, 필요에 따라 투과 촉진제나 경화제 등의 제제화 성분과, 유기용매를 혼합해서 점착제층 혼합액을 조제하여 점착제층을 제조하고, 상기 혼합액을 지지체 또는 박리 라이너의 한 면에 도포하고, 건조시켜 유기용매를 제거하여 점착제 층을 제조하고, 그리고 건조 전/후 점착제층의 반대면에 박리 라이너 또는 지지체를 첩합시킴으로써 제조할 수 가 있다.
얻어지는 점착제층의 두께는 약 10 ~ 약 400μm 정도, 바람직하기는 약 2 0 ~ 약 200μm 정도의 범위이다. 단, 상기 점착층의 두께는 이들의 범위로 제한되지 않고, 이들보다 두꺼워도 얇아도 본 발명의 범위이다.
점착제층의 표면을 피복하는 박리 라이너는 그 표면에 박리 성능을 가진 박리층을 형성한 다양한 재료에서 선택되며, 예컨대 실리콘 수지 처리 등을 한 종이 라이너이나 플라스틱 필름 등을 들 수 있으나, 이들로 제한되지는 않는다.
이렇게 해서 얻어진 본 발명의 테이프 제제는 투여량 등의 요인에 맞추어 적당한 크기로 제조되거나, 또는 절단되어 그와 같은 형태로 된다.
한편, 테이프 제제는 실제로 환자에 사용하기에 바람직한 크기보다 더 클 수 있고, 또는 더 작을 수도 있다. 이러한 경우, 테이프 제제를 사용할 때 테이프 제제를 적절히 잘라내어 사용하거나 피부에 테이프 제제의 적당한 수를 붙일 수 있다. 붙이는 신체 부위는 특히 제한은 없지만, 예컨대, 팔, 어깨, 목, 등판, 허리, 복부, 흉부, 신부, 발 등을 들 수 있다. 본 발명의 테이프 제제는 테이프 제제에 관한 상기 정보를 기재한 기재물과 함께 포장되어 시장에 유통된다. 기재물은 패키지 상이어도 좋고, 패키지 내에 지시서로서 포함시켜도 좋다. 여기서, "테이프 제제에 관한 정보"로는, 예컨대 "정신분열증의 치료에 사용할 수가 있는", 또는 "정 신분열증 치료에 사용되어야 하는" 정보를 들 수 있다.
실시예
이하, 실시예, 비교예, 시험예 등을 들어 본 발명을 보다 더 상세히 설명하는바, 본 발명은 이들에 한정되지 않는다. 한편, 이하의 실시예 등에서 "%"라는 것은 "중량%"를 의미한다.
지지체는 25μm 두께의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(FUJIMORI KOGYO CO., LTD. 제)을 사용하였다. 박리 라이너는, Bynasheet 64S-018B(FUJIMORI KOGYO CO., LTD. 제)를 사용하였다.
실시예 1
본 발명의 테이프 제제
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제(증발잔분 38 중량%)) 22.018g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제(증발잔분 75중량%)) 0.044 g 및 초산에틸 6 ml를 혼합하고, 이 혼합액에 점착제층 중의 화합물 A의 함유율이 16%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 μm로 되도록 지지체에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
시험예 1
경피 흡수 실험
6 주령의 SD계 수컷 랫트를 마취하고, 등 부위를 제모하였다. 5 cm x 5 cm 크기의 실시예 1의 테이프 제제를 랫트의 등 부위 제모 부위에 투여하고, 경시적으로 채혈해서 혈청을 분리하였다. 얻어진 혈청은 LC/MS/MS에 의해 정량하고, 화합물 A 및 그 대사체인 하기의 N-옥시드(N-Oxide)체와 N-탈에틸(N-desethyl)체의 혈청 중 농도를 경시적으로 조사하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다. 한편, 회수한 테이프 제제로부터 화합물 A의 잔존량을 측정해서 산출한 결과, 투여량은 약 6.5 mg/kg에 상당하였다.
N-탈에틸체 N-옥시드체
화합물 A를 랫트에 경구투여했을 때의 화합물 A 및 대사체인 N-옥시드체와 N-탈에틸체의 혈중농도 추이는 이미 보고되어 있다(참고문헌 1). 상기 참고문헌의 도 5에 따르면 (3 mg/kg, p.o.) 화합물 A에 대한 각 대사체의 (Cmax 부근에서의) 비율은, N-옥시드체의 경우는 약 0.40, N-탈에틸체의 경우는 약 0.10 이다.
한편, 실시예 1의 제제 투여에서의 화합물 A의 혈중농도가 최대 값 부근인 투여 10시간 후의 혈중농도로부터(도 1 참조), 화합물 A에 대한 각 대사체의 비율은 N-옥시드체의 경우는 0.029, N-탈에틸체의 경우는 0.043이었다. 이와 같이, 본 발명의 테이프 제제를 이용해서 경피투여함으로써, 경구투여와 비교해서 양 대사체의 생성이 현저히 감소하였다. 이것은 본 발명의 테이프 제제가 경구투여와 비교해서 대사체의 생성을 현저히 억제(현저히 일차-통과 효과를 회피)하는 효과를 가진다는 것을 나타내고 있다.
| 경구투여 (참고문헌 1) |
본 발명 실시예 1의 테이프 제제 |
|
| N-옥시드체/화합물 A | 0.40 | 0.029 |
| N-탈에틸체/화합물 A | 0.10 | 0.043 |
실시예 2
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 4.77 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 10.0 mg 및 초산에틸 1.2 ml를 혼합하고, 이 혼합액에 점착제층 중의 화합물 A의 함유율이 9%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 3
아크릴계 점착제(Oribain BPS-4849-40, TOYO INK 제(증발잔분 40 중량%)) 4.48 g, 경화제(Oribain BHS-8515, TOYO INK 제(증발잔분 30 중량%)) 0.16 g 및 초산에틸 1.2 ml를 혼합하고, 이 혼합액에 점착제층 중의 화합물 A의 함유율이 9%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 4
아크릴계 점착제(DURO-TAK 87-2194, National Starch and Chemical Co. 제(증발잔분 45 중량%)) 4.04 g 및 초산에틸 1.2 ml를 혼합하고, 이 혼합액에 점착제층 중의 화합물 A의 함유율이 9%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 5
아크릴계 점착제(DURO-TAK 387-2516, National Starch and Chemical Co. 제(증발잔분 41.5 중량%)) 4.39 g 및 초산에틸 1.2 ml를 혼합하고, 이 혼합액에 점착제층 중의 화합물 A의 함유율이 9%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
비교예 1
스티렌-이소프렌-스티렌 블럭 공중합체(QUINTAC 3421, ZEON CORPORATION 제) 0.50 g, 유동 파라핀 0.42 g, 폴리부텐(HV-300, NIPPON OIL CORPORATION 제) 0.40 g, 지환족 포화 탄화수소 수지(ARKON P-100, ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제) 0.50 g 및 초산에틸 3.0 ml을 혼합하고, 이 혼합액에 점착제층 중의 화합물 A의 함유율이 9%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
비교예 2
폴리이소부틸렌(Oppanol B-100, BASF사 제) 0.50 g, 유동 파라핀 0.42 g, 폴리부텐(HV-300, NIPPON OIL CORPORATION 제) 0.40 g, 지환족 포화 탄화수소 수지(ARKON P-100, ARAKAWA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.) 0.50 g 및 헥산 10 ml을 혼합하고, 이 혼합액에 점착제층 중의 화합물 A의 함유율이 9%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서, 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
시험예 2
랫트 피부 투과 실험
6 주령의 털이없는 랫트의 복부의 피부를 이용해서, 실시예 2 ~ 5 및 비교예 1 및 2에서 얻어진 테이프 제제의 피부 투과성을 조사하였다. 즉, 투과 면적이 1.33 cm2인 수평형 인 비트로(in vitro) 확산 셀에 털이없는 랫트의 피부를 세트하고, 리시버 쪽에는 폴리에틸렌글리콜 200(매크로골 200)과 인산 완충액의 혼합액(2:1) 3 ml를 충전하고, 도너(doner) 측에는 각 제제를 첩부하였다(n=4). 리시버 용액은 37℃로 보온하고, 교반기로 교반하였다. 실험 개시 24시간 후에 리시버 용액 중의 화합물 A의 정량을 고속 액체 크로마토그래피(컬럼: YMC A312 ODS 5 ㎛(6 mmΦ x 150 mm;YMC), 이동상: 0.01 mol/l 도데실 황산 Na 함유 수용액(인산으로 pH 2.4로 조정): 아세토니트릴: 메탄올(2:5:3), 컬럼 온도: 40℃, 유속: 1.0 ml/분)에 의해 실행하고, 각 제제의 투과량을 구하였다. 결과를 표 2에 나타내었다.
| 투과실험 24시간에서의 화합물 A의 투과량 | ||
| 실시예/비교예 | 점착제 | (㎍/cm2/24시간) |
| 실시예 2 | 아크릴계 점착제 | 0.280 |
| 실시예 3 | 아크릴계 점착제 | 0.214 |
| 실시예 4 | 아크릴계 점착제 | 0.276 |
| 실시예 5 | 아크릴계 점착제 | 0.250 |
| 비교예 1 | 스티렌-이소프렌-스티렌 블럭 공중합체 | 0.115 |
| 비교예 2 | 폴리이소부틸렌 | 0.162 |
아크릴계 점착제를 이용한 테이프 제제(실시예 2 ~ 5)는, 고무계 점착제(스티렌-이소프렌-스티렌 블럭 공중합체(비교예 1)나 폴리이소부틸렌(비교예 2))를 이용한 제제와 비교해서 모두 뛰어난 피부 투과성을 나타내었다.
실시예 6
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 4.25 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 9.0 mg, 초산에틸 1.2 ml, 및 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 투과 촉진제로서 올레일 알콜을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 9%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 7 ~ 42
실시예 6의 올레일 알콜 대신 표 3에 나타낸 여러 가지 투과 촉진제를 이용해서 테이프 제제를 제조하였다.
| 투과 촉진제(점착제층 중의 함유량 : 중량%) | |
| 실시예 7 | 라우릴 알콜 (10) |
| 실시예 8 | 데칸올 (10) |
| 실시예 9 | 아디핀산 디이소프로필 (10) |
| 실시예 10 | 중쇄 지방산 트리글리세리드 (10) |
| 실시예 11 | 플로필렌 글리콜 (10) |
| 실시예 12 | 올레인산(10) |
| 실시예 13 | 크로타미톤 (10) |
| 실시예 14 | N-메틸-2-피롤리돈(NMP) (10) |
| 실시예 15 | 올리브유 (10) |
| 실시예 16 | 대두유 (10) |
| 실시예 17 | 미리스틴산 (10) |
| 실시예 18 | 글리세린 (10) |
| 실시예 19 | 매크로골 200 (10) |
| 실시예 20 | 스쿠알렌 (10) |
| 실시예 21 | 유동 피라핀 (10) |
| 실시예 22 | 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(40)글리콜 (10) |
| 실시예 23 | 폴리옥시에틸렌-노닐페닐 에테르 (10) |
| 실시예 24 | 라우로매크로골 (10) |
| 실시예 25 | α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르 (10) |
| 실시예 26 | 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10 (10) |
| 실시예 27 | 미리스틴산 이소프로필 (10) |
| 실시예 28 | 세바신산 디에틸 (10) |
| 실시예 29 | 세스키올레인산 솔비탄 (10) |
| 실시예 30 | 스테아린산 폴리옥실 40 (10) |
| 실시예 31 | 모노라우린산 폴리에틸렌 글리콜 (10) |
| 실시예 32 | 세타놀·모노스테아린산 폴리에틸렌글리콜 혼합 왁스 (10) |
| 실시예 33 | 액상 라놀린 (10) |
| 실시예 34 | 유산 (10) |
| 실시예 35 | 초산 (10) |
| 실시예 36 | 유산 세틸 (10) |
| 실시예 37 | 올레인산 올레일 (10) |
| 실시예 38 | 2-에틸헥산산 세틸 (10) |
| 실시예 39 | 초산 n-부틸 (10) |
| 실시예 40 | 1-멘톨 (10) |
| 실시예 41 | 메틸이소부틸 케톤 (10) |
| 실시예 42 | 트리아세틴 (10) |
실시예 43
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 3.72 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 7.0 mg, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 각각 10%로 되도록 올레일 알콜과 N-메틸-2-피롤리돈을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 화합물 A의 함유율이 9%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 44
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 4.72 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 9.0 mg, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 1%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 9%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 45
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 4.51 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 9.0 mg, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 5%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 9%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 46
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 3.88 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 8.0 mg, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 16%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
참고예 1
화합물 A 90 mg에, 화합물 A의 농도가 18 중량%로 되도록 인산 완충액(pH7.2)을 가해, 혼합물을 만들었다.
시험예 3
시험예 2와 마찬가지 방법으로, 실시예 6 ~ 46에서 얻어진 테이프 제제 및, 참고예 1에서 얻은 혼합물의 각 제제에 대해 피부의 투과량을 구하였다. 결과를 표 4에 나타내었다.
| 투과실험 24시간에서의 화합물 A의 투과량 | |||
| 참고예/실시예 (투과 촉진제) |
(㎍/cm2/ 24시간) |
비교예/실시예 (투과 촉진제) |
(㎍/cm2/ 24시간) |
| 참고예 1 | 0.082 | 실시예 26 (폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 10) | 0.477 |
| 실시예 6 (올레일 알콜) | 0.601 | 실시예 27 (미리스틴산 이소프로필) | 0.578 |
| 실시예 7 (라우릴 알콜) | 0.603 | 실시예 28 (세바신산 디에틸) | 0.432 |
| 실시예 8 (데칸올) | 0.370 | 실시예 29 (세스키올레인산 솔비탄) | 0.445 |
| 실시예 9 (아디핀산 디이소프로필) | 0.504 | 실시예 30 (스테아린산 폴리옥실 40) | 0.420 |
| 실시예 10 (중쇄 지방산 트리글리세리드) | 0.367 | 실시예 31 (모노라우린산 폴리에틸렌 글리콜) | 0.436 |
| 실시예 11 (프로필렌 글리콜) | 0.537 | 실시예 32 (세타놀·모노스테아린산 폴리에틸렌글리콜 혼합 왁스) | 0.480 |
| 실시예 12 (올레인산) | 0.427 | 실시예 33 (액상 라놀린) | 0.400 |
| 실시예 13 (크로타미톤) | 1.218 | 실시예 34 (유산) | 8.100 |
| 실시예 14 (N-메틸-2-피롤리돈) | 0.406 | 실시예 35 (초산) | 0.588 |
| 실시예 15 (올리브유) | 0.931 | 실시예 36 (유산 세틸) | 0.574 |
| 실시예 16 (대두유) | 0.560 | 실시예 37 (올레인산 올레일) | 0.565 |
| 실시예 17 (미리스틴산) | 0.446 | 실시예 38 (2-에틸헥산산 세틸) | 0.345 |
| 실시예 18 (글리세린) | 0.455 | 실시예 39 (초산 n-부틸) | 0.408 |
| 실시예 19 (매크로골 200) | 0.290 | 실시예 40 (1-멘톨) | 0.886 |
| 실시예 20 (스쿠알렌) | 0.386 | 실시예 41 (메틸이소부틸 케톤) | 0.289 |
| 실시예 21 (유동 파라핀) | 0.296 | 실시예 42 (트리아세틴) | 0.379 |
| 실시예 22 (폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(40)글리콜) | 0.412 | 실시예 43 (올레일 알콜+NMP) | 0.696 |
| 실시예 23 (폴리옥시에틸렌-노닐페닐 에테르) | 0.406 | 실시예 44 (유산 1%) | 0.734 |
| 실시예 24 (라우로매크로골) | 0.545 | 실시예 45 (유산 5%) | 1.396 |
| 실시예 25 (α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르) | 0.522 | 실시예 46 (유산 10%+화합물 A 16%) | 3.121 |
표 4에 나타난 각 실시예의 특정한 투과 촉진제 함유의 테이프 제제는, 같은 조건에서 투과 촉진제를 포함하지 않고 조제된 실시예 2의 테이프 제제(표 2 참조, 투과율 0.280 g/cm2/24시간)와 비교해서, 모두 뛰어난 피부 투과성을 나타내었다. 특히, 투과 촉진제로서 유산을 이용한 경우에, 현저한 화합물 A의 피부 투과성의 향상이 관찰되었다. 이하, 화합물 A 및 투과 촉진제의 량이 투과성에 주는 영향 등에 대해, 투과 촉진제로서 유산을 이용해서 검토하였다.
실시예 47
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 4.46 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 9.0 mg, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 5%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 48
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 4.19 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 8.0 mg, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 49
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 3.67 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 7.0 mg, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 20%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 50
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 3.15 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 6.0 mg, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 30%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 51
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 2.62g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 5.0mg, 및 초산에틸 1.2ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 40%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 52
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 2.10 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 4.0 mg, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 50%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
시험예 4
시험예 2와 마찬가지 방법으로, 실시예 47 ~ 52에서 얻어진 각 제제에 대해 피부의 투과성를 구하였다. 결과를 표 5에 나타내었다.
| 투과실험 24시간에서의 화합물 A의 투과량 | |
| 실시예(화합물 A의 농도) | (㎍/cm2/24시간) |
| 실시예 47 (5%) | 2.547 |
| 실시예 48 (10%) | 4.341 |
| 실시예 49 (20%) | 6.108 |
| 실시예 50 (30%) | 5.512 |
| 실시예 51 (40%) | 5.729 |
| 실시예 52 (50%) | 5.325 |
화합물 A의 함유율이 5% ~ 50%인 각 실시예에서 얻어진 테이프 제제는, 모두 뛰어난 피부 투과성을 나타내고, 투과 촉진제에서 얻어진 높은 투과 촉진성을 유지하고 있었다.
실시예 53
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 4.70 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 9.0 mg, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 0.3%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 54
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 4.70 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 9.0 mg, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 0.5%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 55
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 4.46 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 9.0 mg, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 5%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 56
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 4.19 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 8.0 mg, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 57
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 3.67 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 7.0 mg, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 20%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 58
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 3.15 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 6.0 mg, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 30%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 일주일 간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 59
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 2.62 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 5.0 mg, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 40%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 60
아크릴계 점착제(POLYTHICK 410-SA, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 2.10 g, 경화제(POLYTHICK SC-75, Sanyo Chemical Industries, Ltd. 제) 4.0 mg, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 50%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실험예 5
시험예 2와 마찬가지 방법으로, 실시예 53 ~ 60에서 얻어진 각 제제에 대해 피부의 투과성를 구했다. 결과를 표 6에 나타내었다.
| 투과실험 24시간에서의 화합물 A의 투과량 | |
| 실시예(유산의 농도) | (㎍/cm2/24시간) |
| 실시예 53 (0.3%) | 0.404 |
| 실시예 54 (0.5%) | 0.499 |
| 실시예 55 (5%) | 1.788 |
| 실시예 56 (10%) | 4.546 |
| 실시예 57 (20%) | 9.607 |
| 실시예 58 (30%) | 14.411 |
| 실시예 59 (40%) | 20.476 |
| 실시예 60 (50%) | 14.549 |
투과 촉진제인 유산의 함유량이 0.3% ~ 50%인 각 실시예에서 얻어진 테이프 제제는, 모두 뛰어난 피부 투과성을 나타내었다.
실시예 61
아크릴계 점착제(Oribain BPS-4849-40, TOYO INK 제) 3.99 g, 경화제(Oribain BHS-8515, TOYO INK 제) 0.14 g, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 9%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 62
아크릴계 점착제(DURO-TAK 87-2194, National Starch and Chemical Co. 제) 3.60 g, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 9%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
실시예 63
아크릴계 점착제(DURO-TAK 387-2516, National Starch and Chemical Co. 제) 3.90 g, 및 초산에틸 1.2 ml를 용기에 첨가하였다. 점착제층 중의 함유율이 10%로 되도록 유산을 혼합하였다. 이 혼합액에 점착제층 중의 함유율이 9%로 되도록 화합물 A를 첨가하고, 충분히 교반하였다. 얻어진 혼합액을, 건조 후의 점착제층의 두께가 약 50 ㎛로 되도록 지지체 상에 펴고, 실온에서 1주간 건조시켰다. 그 후, 박리 라이너를 첩합시켜 테이프 제제를 제조하였다.
시험예 6
시험예 2와 마찬가지 방법으로, 실시예 61 ~ 63에서 얻어진 각 제제에 대해 피부의 투과성을 구하였다. 결과를 표 7에 나타내었다.
| 투과실험 24시간에서의 화합물 A의 투과량 | |
| 실시예 | (㎍/cm2/24시간) |
| 실시예 61 | 5.236 |
| 실시예 62 | 3.632 |
| 실시예 63 | 3.996 |
화합물 A 및 투과 촉진제의 량을 일정하게 하고, 아크릴계 점착제의 종류를 바꾼 실시예 61 ~ 63에서 얻어진 테이프 제제는, 모두 뛰어난 피부 투과성을 나타내고, 여러 가지 아크릴계 점착제에서도 투과 촉진제를 함유함으로써, 더욱 화합물 A의 경피 투과성을 향상시킨다는 것을 나타내었다.
본 발명의 테이프 제제에 의하면, 대사체의 생성을 억제하고, 블로난세린의 혈중 약물 농도를 지속적으로 유지할 수 있고, 또한 특정한 투과 첨가제에 의해 블로난세린의 피부 투과성을 보다 향상시킬 수가 있기 때문에, 실용상 적합한 테이프 제제이다.
Claims (8)
- 지지체의 한 면에 형성된 점착제층을 포함하는 테이프 제제로서, 상기 점착제층이(1) 2-(4-에틸-1-피페라지닐)-4-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8,9,10-헥사히드로시클로옥타[b]피리딘(이하, "화합물 A" 라 함) 또는 그의 생리학적으로 허용되는 산부가염,(2) 아크릴 점착제, 및(3) 올레일 알콜, 라우릴 알콜, 아디핀산 디이소프로핀, 프로필렌 글리콜, 크로타미톤, 올리브유, 대두유, 라우로매크로골, α-모노이소스테아릴 글리세릴 에테르, 미리스틴산 이소프로필, 유산(lactic acid), 초산, 유산 세틸, 올레인산 올레일, 및 l-멘톨로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 투과 촉진제를 포함하는 테이프 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 (2) 아크릴 점착제가 아크릴산 알킬 에스테르를 포함하는 중합체, 아크릴산 알킬 에스테르를 포함하는 공중합체, 메타 아크릴산 알킬 에스테르를 포함하는 중합체, 메타 아크릴산 알킬 에스테르를 포함하는 공중합체, 아크릴산 알킬 에스테르 및 메타 아크릴산 알킬 에스테르를 포함하는 공중합체, 아크릴산 알킬 에스테르 및 기능성 모노머를 포함하는 공중합체, 그리고 메타 아크릴산 알킬 에스테르 및 기능성 모노머를 포함하는 공중합체로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 테이프 제제로,상기 기능성 모노머는 수산기를 가지는 모노머, 카르복실기를 가지는 모노머, 아미드기를 가지는 모노머, 아미노기를 가지는 모노머, 및 피롤리돈 고리를 가지는 모노머로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 테이프 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 점착제층이 화합물 A의 중량을 기준으로 0.1 ~ 50 중량%의 농도로 성분 (1)을 포함하는 테이프 제제.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 투과 촉진제(3)가 유산을 포함하는 테이프 제제.
- 제1항 또는 제6항에 있어서, 상기 점착제층이 0.01 ~ 50 중량%의 농도로 투과 촉진제(3)를 포함하는 테이프 제제.
- 제1항에 있어서, 통합실조증을 대상 질환으로 하는 테이프 제제.
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