KR101378716B1

KR101378716B1 - Ｖｅｇｆ 수용체 및 ｈｇｆ 수용체 신호전달의 억제제

Info

Publication number: KR101378716B1
Application number: KR1020077029798A
Authority: KR
Inventors: 오스카 마리오 사베드라; 스테펜 윌리엄 클라릿지; 리지에 지한; 프랭크 래펠; 아카디 바이스버그; 스테판 래펠; 로버트 데지엘; 미첼 맨니온; 낸시 제트. 조우; 프리데릭 가우데트; 뤼보미어 이사코빅; 아말 와하브; 마리-끌로드 그랜저; 노에미 베른스테인
Original assignee: 메틸진 인코포레이티드
Priority date: 2005-05-20
Filing date: 2006-05-19
Publication date: 2014-04-10
Also published as: US8093264B2; US20070004675A1; JP5148499B2; BRPI0610322A2; CN101796055B; WO2008041053A2; KR20080059112A; JP2009504804A; EP1957498A2; BRPI0610322B8; IL187484A; AU2006343808A1; US8329726B2; BRPI0610322B1; CA2611370C; MX2007014616A; CN101796055A; AU2006343808B2; WO2008041053A3; EP1957498B1

Abstract

본 발명은 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제에 관한 것이다. 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달을 억제하는 화합물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 세포 증식성 질환 및 병태를 치료하는 조성물 및 방법을 제공한다.

Description

ＶＥＧＦ 수용체 및 ＨＧＦ 수용체 신호전달의 억제제{INHIBITORS OF VEGF RECEPTOR AND HGF RECEPTOR SIGNALING}

본 발명은 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달을 억제하는 것에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달을 억제하기 위한 화합물 및 방법에 관한 것이다.

혈관형성은 배아발생 및 창상 치유와 같은 특정한 통상의 생리적 작용의 중요한 성분이지만, 비정상적 혈관형성은 일부 병적 장애, 특히 종양 성장에 기여한다¹ ^,2. VEGF-A (혈관 내피 성장 인자 A)는 종양의 혈관신생 (혈관형성)을 촉진시키는 핵심 인자이다³ ^-7. VEGF는 2가지 고친화성 수용체, 즉, fms-유사 티로신 키나아제 수용체인 Flt-1 및 키나아제 삽입 도메인-함유 수용체인 KDR을 통해 신호전달함으로써 내피 세포 증식 및 이동을 유도한다⁸ ^,9,10. 이러한 신호전달 반응은 내재성 수용체 티로신 키나아제 (RTK) 활성의 수용체 이량체화 및 활성화에 결정적으로 좌우된다. 이황화물-결합된 동종이량체로서의 VEGF의 결합은 RTK 도메인의 수용체 이량체화 및 활성화를 자극한다¹¹. 키나아제 활성은 세포질 수용체 티로신 잔기를 자가인산화시키고, 이러한 잔기는 그 후 신호전달 캐스케이드의 전파에 관여하는 분자를 위한 결합 부위로서 작용한다. 다수의 경로가 둘 모두의 수용체에 대해 밝혀진 것으로 여겨지지만, KDR 신호전달이 가장 광범위하게 연구되고 있고, 미토겐 반응은 ERK-1 및 ERK-2 미토겐-활성화된 단백질 키나아제를 포함하는 것으로 제시된다¹².

VEGF 수용체 신호전달의 붕괴는 암에서 매우 관심을 끄는 치료 표적인데, 이는 혈관형성이 모든 고형 종양 성장을 위한 필요조건이고, 성숙 내피는 (여성 생식계통 및 창상 치유를 제외하고는) 무활동인 채로 남아있기 때문이다. VEGF 신호전달을 억제하는 다수의 실험 방법이 조사되었고, 이러한 방법으로는 중화 항체¹³ ^,14,15, 수용체 길항제¹⁶, 가용성 수용체¹⁷, 안티센스 구성물¹⁸ 및 우성-음성(dominant-negative) 전략¹⁹을 사용하는 것이 있다.

VEGF 억제 단독에 의한 항혈관형성 치료의 매력에도 불구하고, 수 가지 문제가 이러한 방법을 제한할 수 있다. VEGF 발현 수준 자체는 다수의 다양한 자극에 의해 상승될 수 있고, 아마도 가장 중요하게는 VEGFr 억제로부터 기인되는 종양의 저산소 상태는 그 자체로 종양 침입 및 전이를 촉진시켜서 잠재적으로 암 치료제로서의 VEGF 억제제의 영향을 손상시키는 인자를 유도시킬 수 있다²⁰.

HGF (간세포 성장 인자) 및 HGF 수용체인 c-met은 VEGF 억제의 활성을 손상시키는 종양 세포의 능력에 관여한다²⁰. 종양 세포를 둘러싸고 있는 기질 섬유모세 포로부터 유래되거나 종양 자체로부터 발현된 HGF는 종양 혈관형성, 침입 및 전이에서 중요한 역할을 하는 것으로 제시되었다²¹ ^,22. 예를 들어, 특정 암세포의 침입성 성장은 HGF/c-Met (HGF 수용체) 경로를 포함하는 종양-기질 상호작용에 의해 급격하게 향상된다²³ ^,24,25. 간세포에 대한 효능있는 미토겐으로 최초로 확인된²⁶ ^,27 HGF는 1차적으로 기질 세포로부터 분비되고, 분비된 HGF는 파라크린 방식으로 c-Met을 발현하는 다양한 암세포의 운동 및 침입을 촉진할 수 있다²⁸ ^,29,30. c-Met에 대한 HGF의 결합은 Ras/미토겐-활성화된 단백질 키나아제 (MAPK) 신호전달 경로의 수용체 인산화 및 활성화를 일으킴으로써, 암세포의 악성 거동을 향상시킨다³⁰ ^,31. 더욱이, HGF/c-met 경로 자체의 자극은 VEGF 발현을 유도시킬 수 있고, 이는 그 자체로 혈관형성 활성에 직접 기여한다³².

따라서, VEGF/VEGFr 신호전달 및 HGF/c-met 신호전달 둘 모두를 표적화하는 항종양 항혈관형성 전략 또는 방법이 VEGF 억제만을 극복하는 종양 세포의 능력을 회피할 수 있어서, 개선된 암 치료법을 나타낼 수 있다.

본원에서 본 발명자들은 VEGF 수용체 KDR 및 HGF 수용체 c-met 둘 모두의 효능있는 억제제인 소분자를 설명하고자 한다.

발명의 간단한 개요

본 발명은 세포 증식성 질병을 치료하기 위한 신규한 화합물 및 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 VEGF 및 HGF 수용체 신호전달 둘 모두를 억제할 수 있는 이작용성 억제제이다. 따라서, 본 발명은 VEGF 수용체 KDR 및 HGF 수용체 c-met를 포함하는 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 신규한 억제제를제공한다.

첫 번째 양태에서, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제제로서 유용하며, 따라서 정상 및 질병 상태 둘 모두에서 VEGF 및 HGF의 역할을 연구하기에 유용한 탐색 도구인 화학식 A의 화합물을 제공한다.

두 번째 양태에서, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제제로서 유용하며, 따라서 정상 및 질병 상태 둘 모두에서 VEGF 및 HGF의 역할을 연구하기에 유용한 탐색 도구인 화학식 B의 화합물을 제공한다.

세 번째 양태에서, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제제인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 조성물을 제공한다.

네 번째 양태에서, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달을 억제하는 방법으로서, 상기 수용체를 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물과 접촉시키는 것을 포함하여, VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달을 억제하는 방법을 제공한다. VEGF 및 HGF 활성의 억제는 세포 및 다세포 유기체에서 일어날 수 있다. 다세포 유기체의 경우, 본 측면에 따른 방법은 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물을 유기체에게 투여하는 것을 포함한다. 바람직하게는 유기체가 포유동물이고, 보다 바람직하게는 사람이다.

상기 양태들은 본 발명의 특정 양태를 요약한 것에 불과하며, 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 이하에서는 이러한 양태 및 그 밖의 양태 및 구체예가 보다 상세히 설명된다.

바람직한 구체예의 상세한 설명

본 발명은 VEGF 수용체 KDR 및 HGF 수용체 c-met을 억제하기 위한 화합물 및 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 세포 증식성 질병 및 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 명세서에 언급된 특허 및 학술 문헌은 당업자에게 이용가능한 지식을 설정해준다. 본 명세서에 인용된 등록 특허, 출원 및 참고문헌은 각각이 참조로 포함되는 것으로 명확하게 그리고 개별적으로 표시되어 있는 것과 동일한 정도로 본 명세서에 참조로 포함된다. 불일치가 존재하는 경우, 본 명세서의 기재가 우선한다.

본 발명을 위해, 하기 정의가 사용된다 (달리 명백히 기재되어 있지 않은 경우).

용어 "VEGF 수용체 신호전달 억제제" 및 "HGF 수용체 신호전달 억제제"는 HGF 수용체 및 VEGF 수용체와 상호작용하여 HGF 및 VEGF의 활성을 억제할 수 있는 본 명세서에 규정된 구조를 지닌 화합물을 지칭하기 위해 사용된다. 일부 바람직한 구체예에서, 이러한 활성의 감소는 약 50% 이상, 바람직하게는 약 75% 이상, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상이다.

편의상, 화학적 부분은 전체적으로 주로 일가의 화학적 부분(예, 알킬, 아릴 등)로서 정의되고 이들을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 그러한 용어는 본 기술분야의 전문가에게는 명백한 적절한 구조적 환경하에서 상응하는 다가 부분을 나타내는 것으로 또한 사용된다. 예를 들어, "알킬" 부분은 일반적으로 일가 라디칼(예, CH₃-CH₂-)을 의미하지만, 특정의 경우에서, 이가 결합 부분이 "알킬"일 수 있으며, 이러한 경우에 당업자라면 알킬이 용어 "알킬렌"과 동등한 이가 라디칼(예, -CH₂-CH₂-)이라는 것을 이해할 것이다. (유사하게, 이가 부분이 "아릴"인 것으로 요구되고 그렇게 기재되는 경우에서, 당업자라면 용어 "아릴"은 상응하는 이가 부분, 즉 아릴렌을 나타내는 것으로 이해할 것이다). 모든 원자는 결합 형성을 위한 그들의 표준 원자가(즉, 탄소의 경우 4, 질소의 경우 3, 산소의 경우 2, S의 경우 S의 산화 상태에 따라 2, 4 또는 6)를 지니는 것으로 이해된다. 때로는, 부분이, 예를 들어, (A)_a-B-(여기서, a는 0 또는 1이다)로서 정의될 수 있다. 그러한 경우에, a가 0이면 부분이 B-이고, a가 1이면, 부분이 A-B-이다. 또한, 본 명세서에 기재된 다수의 부분은 다수의 토토머 형태로 존재하며, 이들 모두는 임의의 주어진 토토머 구조에 포함되는 것으로 의도된다.

용어 "히드로카르빌"은 본원에 각각 정의된 직쇄형, 분지형, 또는 시클릭 알킬, 알케닐, 또는 알키닐을 나타낸다. "C₀" 히드로카르빌은 공유결합을 나타내는데 사용된다. 따라서, "C₀-C₃-히드로카르빌"은 공유결합, 메틸, 에틸, 에테닐, 에티닐, 프로필, 프로페닐, 프로피닐, 및 시클로프로필을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 12 개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소원자를 지니며, 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 직쇄 및 분지쇄 지방족기를 나타낸다. 바람직한 알킬기에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차-부틸, 3차-부틸, 펜틸, 및 헥실이 포함되지만 이로 한정되는 것은 아니다. 용어 "C₀"알킬 ("C₀-C₃-알킬"에서와 같이)은 공유결합("C₀"히드로카르빌과 같이)이다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지니며 2 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소원자, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자를 지니고 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족기를 의미한다. 바람직한 알케닐에는 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 및 헥세닐이 포함되지만 이로 제한되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 지니며 2 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소원자, 더욱 더 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자를 지니고 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되거나 비치환된 불포화 직쇄 또는 분지쇄 지방족기를 의미한다. 바람직한 알키닐기에는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티딜, 및 헥시닐이 포함되지만 이로 한정되는 것은 아니다.

용어 "알킬렌", "알케닐렌" 또는 "알키닐렌"기는 두 개의 다른 화학적 기 사이에 위치하며 그들을 연결시키는 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 또는 알키닐기이다. 바람직한 알킬렌기에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 및 부틸렌이 포함되지만 이로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 알케닐렌기에는 에테닐렌, 프로페닐렌, 및 부테닐렌이 포함되지만 이로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 알키닐렌기에는 에티닐렌, 프로피닐렌, 및 부티닐렌이 포함되지만 이로 한정되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "카르보사이클"은 치환되거나 치환되지 않은 시클로알킬 또는 아릴 부분을 의미한다. 용어 "카르보사이클"은 또한 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 지니는 시클로알케닐 부분을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 8개의 탄소원자, 더욱 더 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자를 지니며 치환되거나 비치환된 포화된 및 부분적으로 불포화된 시클릭 탄화수소기를 포함한다. 바람직한 시클로알킬기에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸이 포함되지만 이로 한정되는 것은 아니다.

용어 "헤테로알킬"은 사슬중의 하나 이상의 탄소원자가 O, S, NH, N-알킬, SO, SO₂, SO₂NH 또는 NHSO₂로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로 원자에 의해서 대체되는 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다.

용어 "아릴"기는 치환되거나 비치환된 1 내지 3개의 방향족 고리를 포함하는 C₆-C₁₄방향족 부분이다. 바람직하게는, 아릴기는 C₆-C₁₀ 아릴기이다. 바람직한 아릴기에는 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 및 플루오레닐이 포함되지만 이로 한정되는 것은 아니다. "아르알킬" 또는 "아릴알킬"기는 알킬기에 공유결합된 아릴기를 포함하며, 여기서, 이들 중 하나는 독립적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 아르알킬기는 벤질, 펜에틸 및 나프틸메틸을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아닌 (C₁-C₆)알크(C₆-C₁₀)아릴이다. "저급 아릴알킬"은 기 중의 "알킬" 부위가 1 내지 6개의 탄소를 지니는 아릴알킬을 나타낸다.

"헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"기는 약 3 내지 약 12개의 원자를 지니는 고리 구조이며, 여기서 하나 이상의 원자가 N, O, S, SO 및 SO₂로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로시클릭기는 탄소상에서 하나 이상의 위치에서 치환되거나 비치환된다. 헤테로시클릭기는 또한 질소상에서 알킬, 아릴, 아르알킬, 알킬카르보닐, 알킬설포닐, 아릴카르보닐, 아릴설포닐, 알콕시카르보닐, 또는 아르알콕시카르보닐로 독립적으로 치환되거나 비치환된다. 바람직한 헤테로시클릭기에는 에폭시, 아지리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥사졸리디노닐, 및 모르폴리노가 포함되지만 이로 한정되는 것은 아니다. 특정의 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭기는 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로알킬기에 융합된다. 그러한 융합된 헤테로사이클에는 테트라히드로퀴놀린 및 디히드로벤조푸란이 포함되지만 이로 한정되지는 않는다. 특별히, 환상의 O 또는 S원자가 다른 O 또는 S 원자에 인접되는 화합물은 상기된 용어의 범위로부터 제외된다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 5 내지 14개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 9 또는 10개의 고리원자를 지니며; 시클릭 어레이에 공유된 6, 10, 또는 14개의 π-전자를 지니고; 탄소원자에 추가로 고리당 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 지니는 기를 나타낸다. 또한, 용어 "헤테로아릴"은 모노시클릭기 및 비시클릭기를 포함하도록 의도된다. 예를 들어, 헤테로아릴기는 피리미디닐, 피리디닐, 벤즈이미다졸릴, 티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐 및 인돌리닐일 수 있다. "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"기는 알킬기에 공유결합된 헤테로아릴기를 포함하며, 이들은 독립적으로 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직한 헤테로알킬기는 C₁ _-C₆ 알킬기 및 5, 6, 9, 또는 10 개의 고리원자를 지니는 헤테로아릴기를 포함한다. 인접 환상 O 및/또는 S 원자를 지닌 화합물은 이러한 용어의 범위로부터 명확하게 제외된다. 바람직한 헤테로아르알킬기의 예에는 피리딜메틸, 피리딜에틸, 피롤릴메틸, 피롤릴에틸, 이미다졸릴메틸, 이미다졸릴에틸, 티아졸릴메틸, 및 티아졸릴에틸이 포함된다. 인접 환상 O 및/또는 S 원자를 지니는 화합물은 이러한 용어의 범위로부터 명확하게 제외된다.

편의상, "C_n-C_m" 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴은 "n" 내지 "m"의 환상 원자를 지닌 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴을 의미하며, 여기서 "n" 및 "m"은 정수이다. 따라서, 예를 들어 C₅-C₆-헤테로시클릴은 하나 이상의 헤테로원자를 지닌 5원 또는 6원 고리로서, 이의 예로는 피롤리디닐 (C₅) 및 피페리디닐 (C₆)이 있고; C₆-헤테로아릴로는 예를 들어 피리딜 및 피리미딜이 있다.

"아릴렌", "헤테로아릴렌" 또는 "헤테로시클릴렌"기는 두 개의 다른 화학적 기 사이에 위치하며 그들을 연결시키는 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴기이다.

본원에 사용된 용어 "아졸릴"은 질소, 황 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택되는데, 하나 이상의 헤테로원자가 질소원자가 되도록 선택되는 고리원자로서의 둘 이상의 헤테로원자를 함유하는 5-원 포화된 또는 불포화된 헤테로시클릭기를 의미한다. 본 발명에 사용된 아졸릴기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직한 아졸릴기는 치환되거나 치환되지 않은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함하지만, 이로 한정되지는 않는다.

헤테로지방족고리기는 특별히 비-방향족 헤테로시클릴 라디칼을 의미한다. 헤테로지방족고리는 방향족이 아닌 불포화 부분을 함유할 수 있다.

헤테로시클릴알킬기는 헤테로시클릴이 알킬렌, 알킬리덴, 또는 알킬리딘 라디칼중의 하나를 통해서 모체 구조에 결합되는 잔기를 나타낸다. 그러한 예는 (4-메틸피페라진-1-일)메틸, (모르폴린-4-일)메틸, (피리딘-4-일)메틸, 2-(옥사졸린-2-일)에틸, 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)-2-부테닐, 등을 포함한다. 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬기의 상응하는 알켈렌, 알킬리덴 또는 알킬리딘 라디칼 부위 둘 모두는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. "저급 헤테로시클릴알킬"은 기 중의 "알킬" 부위가 1 내지 6개의 탄소를 지니는 헤테로시클릴알킬을 의미한다.

헤테로지방족고리알킬기는 특별히 기 중의 헤테로시클릴 부위가 비-방향족인 헤테로시클릴알킬을 의미한다.

바람직한 헤테로시클릴 및 헤테로아릴에는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 피리도트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카로볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 시놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 및 크산테닐이 포함되지만 이로 한정되는 것은 아니다.

본원에서 사용된 바와 같이, 부분(예, 시클로알킬, 히드로카르빌, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 우레아 등)이 "치환되거나 치환되지 않은"으로 기재되는 경우, 이러한 기는 1 내지 4, 바람직하게는 1 내지 3, 더욱 바람직하게는, 1 또는 2개의 비-수소 치환기를 임의로 지님을 의미한다. 적합한 치환기로는 할로, 히드록시, 옥소 (예, 옥소로 치환된 환상 -CH-는 -C(O)-이다), 니트로, 할로히드로카르빌, 히드로카르빌, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아미노, 아실아미노, 알킬카르바모일, 아릴카르바모일, 아미노알킬, 아실, 카르복시, 히드록시알킬, 알칸설포닐, 아렌설포닐, 알칸설폰아미도, 아렌설폰아미도, 아르알킬설폰아미도, 알킬카르보닐, 아실옥시, 시아노, 및 우레이도기가 포함되지만 이로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 치환기는 이들 자체가 더 치환되지는 않는(달리 명시하지 않는 한) 하기 치환기이다:

(a) 할로, 히드록시, 시아노, 옥소, 카르복시, 포르밀, 니트로, 아미노, 아미디노, 구아니디노,

(b) C₁ _-C₅ 알킬 또는 알케닐 또는 아릴알킬 이미노, 카르바모일, 아지도, 카르복사미도, 메르캅토, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬아릴, 아릴알킬, C₁ _-C₈ 알킬, C₁-C₈ 알케닐, C₁-C₈ 알콕시, C₁-C₈ 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C₂-C₈ 아실, C₂-C₈ 아실아미노, C₁-C₈ 알킬티오, 아릴알킬티오, 아릴티오, C₁-C₈알킬설피닐, 아릴알킬설피닐, 아릴설피닐, C₁-C₈ 알킬설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴설포닐, C₀-C₆ N-알킬 카르바모일, C₂-C₁₅ N,N-디알킬카르바모일, C₃-C₇ 시클로알킬, 아로일, 아릴옥시, 아릴알킬 에테르, 아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 또는 또 다른 아릴 고리에 융합된 아릴, C₃-C₇ 헤테로사이클, 또는 C₅-C₁₄ 헤테로아릴, 또는 시클로알킬, 헤테로시클릴 또는 아릴에 융합되거나 스피로-융합된 이들 고리중 어떠한 고리로서, 상기 (a)에 기재된 하나 이상의 부분으로 추가로 임의 치환되는 상기 각각의 기들; 및

(c) -(CH₂)_S NR³⁰R³¹로서, s가 0(이 경우, 질소가 치환되는 부분에 직접 결합된다) 내지 6이며, R³⁰ 및 R³¹ 은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 옥소, 카르복스아미도, 아미디노, C₁-C₈ 히드록시알킬, C₁-C₃ 알킬아릴, 아릴-C₁-C₃알킬, C₁-C₈알킬, C₁-C₈ 알케닐, C₁-C₈ 알콕시, C₁-C₈ 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아릴-C₁-C₃ 알콕시카르보닐, C₂-C₈ 아실, C₁-C₈ 알킬설포닐, 아릴알킬설포닐, 아릴설포닐, 아로일, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴이며, 상기 각각은 상기 (a)에 기재된 하나 이상의 부분으로 추가로 임의 치환되거나;

R³⁰ 및 R³¹은 이들이 결합되는 N과 함께 헤테로시클릴 또는 헤테로아로일을 형성하며, 이들 각각은 상기 (a)로부터의 1 내지 3 개의 치환기로 치환되거나 비치환되는 -(CH₂)_S NR³⁰R³¹.

알킬기 상의 특히 바람직한 치환기로는 할로겐, 및 히드록시가 있다.

아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴과 같은 고리 기상의 특히 바람직한 치환기로는 할로겐, 알콕시 및 알킬이 있다.

"할로히드로카르빌"은 하나 내지 모든 수소가 하나 이상의 할로로 대체되는 히드로카르빌 부분이다.

본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소, 또는 요오드를 나타낸다. 본원에 사용된 용어 "아실"은 알킬카르보닐 또는 아릴 카르보닐 치환기를 나타낸다. 용어 "아실아미노"는 질소원자에 결합된 아미드기(즉, R-CO-NH-)를 나타낸다. 용어 "카르바모일"은 카르보닐 탄소원자에 결합된 아미드기(즉, NH₂-CO-)를 나타낸다. 아실아미노 또는 카르바모일 치환기에서의 질소원자는 추가적으로 치환된다. 용어 "설폰아미도"는 황 또는 질소원자 중 어느 하나에 의해서 결합된 설폰아미드 치환기를 나타낸다. 용어 "아미노"는 NH₂, 알킬아미노, 아릴아미노, 및 시클릭 아미노기를 포함함을 의미한다. 본원에 사용된 용어 "우레이도"는 치환되거나 비치환된 우레아 부분을 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "라디칼"은 하나 이상의 쌍을 이루지 않은 전자를 포함하는 화학적 부분을 의미한다.

치환되는 부분은 하나 이상의 수소가 다른 화학적 치환기로 독립적으로 대체되는 부분이다. 비제한적인 예로서, 치환된 페닐에는 2-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로-페닐, 2-플루오로-3-프로필페닐이 포함된다. 또 다른 비-제한적인 예로서 치환된 n-옥틸에는 2,4-디메틸-5-에틸-옥틸 및 3-시클로펜틸-옥틸이 포함된다. 이러한 정의에는 산소로 치환되어 카르보닐 -CO-를 형성하는 메틸렌 (-CH₂-)이 포함된다.

상기 정의된 "비치환된" 부분(예, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로아릴, 등)는 달리 부분의 정의가 제공되는 임의의 어떠한 치환기를 지니지 않는 상기된 부분을 의미한다. 따라서, 예를 들어, "아릴"은 페닐 및 할로로 치환된 페닐을 의미하지만, "비치환된 아릴"은 할로로 치환된 페닐을 포함하지 않는다.

포화되거나 불포화된 3- 또는 8-원 카르보시클릭 고리는 바람직하게는 4- 내지 7-원, 더욱 바람직하게는 5- 또는 6-원의 포화되거나 불포화된 카르보시클릭 고리를 의미한다. 그러한 포화되거나 불포화된 3- 내지 8-원 카르보시클릭 고리의 예는 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틴, 시클로헥실, 및 시클로헵틸을 포함한다.

포화되거나 불포화된 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 산소, 질소, 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유한다. 포화되거나 불포화된 3- 내지 8원 헤테로시클릭 고리는 바람직하게는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하며, 나머지 고리 구성원자는 탄소원자이다. 포화되거나 불포화된 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리는 바람직하게는 포화되거나 불포화된 4- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리, 더욱 바람직하게는 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리이다. 포화되거나 불포화된 3- 내지 8-원 헤테로시클릭기의 예는 티에닐, 피리딜, 1,2,3-트리아졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피페라지닐, 피페라지노, 피페리딜, 피페리디노, 모르폴리닐, 모르폴리노, 호모피페라지닐, 호모피페라지노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 테트라히드로피롤릴, 및 아제파닐을 포함한다.

포화되거나 불포화된 카르복실릭 및 헤테로시클릭 기는 또 다른 포화된 또는 헤테로시클릭기와 축합되어 바이시클릭기, 바람직하게는 포화되거나 불포화된 9- 내지 12-원 바이시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 형성할 수 있다. 바이시클릭기는 나프틸, 퀴놀릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 1,4-벤족사닐, 인다닐, 인돌릴, 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함한다.

카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기가 두 개의 C₁ _-6 알킬기로 치환되는 경우, 두 개의 알킬기는 함께 조합되어 알킬렌 사슬, 바람직하게는 C₁ _-3 알킬렌 사슬을 형성할 수 있다. 이러한 가교된 구조를 지니는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기는 바이시클로[2.2.2]옥타닐 및 노르보르나닐을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 환자에게 투여되는 경우에 질환의 증상을 완화시키는 본 발명의 화합물의 양이다. "치료학적 유료량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은 화합물, 질환상태 및 질환의 중증도, 및 치료되는 환자의 연령, 등에 좌우될 것이다. 치료학적 유효량은 본 기술분야의 전문가에 의해서 통상적으로 결정될 수 있다.

본 발명의 목적을 위해서 본원에서 사용된 용어 "환자"는 사람 및 그 밖의 동물, 특히, 포유동물 및 그 밖의 유기체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 사람의 치료 및 가축에의 사용 둘 모두에 대한 적용이 가능하다. 바람직한 구체예에서, 환자는 포유동물이고, 가장 바람직한 구체예에서, 환자는 사람이다.

본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 비정상적인 세포 증식 및 침습이 특징인 질환 상태를 나타내는 포유동물에서의 질환 상태를 치료함을 포함하며, (i) 포유동물에서 발생되는 질환상태, 특히, 질환상태의 경향을 나타내지만 아직 그러한 질환을 앓고 있지는 않은 경우의 질환상태를 예방하는 것; (ii) 질환상태를 억제, 즉, 질환상태의 확산을 억제하는 것; (iii) 질환상태를 완화, 즉, 질환상태의 퇴행을 유도하는 것 중 하나 이상을 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 포유동물은 사람이다. 본 기술분야의 전문가에게는 공지된 바와 같이, 전신 투여 대 국소 투여에 대한 조정, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식사, 투여시간, 약물 상호작용 및 질환의 중증도가 요구될 수 있으며, 이들은 본 기술분야의 전문가에 의한 통상의 실험에 의해서 확인될 것이다.

본 명세서 전반에 걸쳐, 하나 이상의 화학 치환기의 바람직한 구체예가 확인된다. 또한, 바람직한 구체예의 조합이 바람직하다. 예를 들어, 문단식별번호 <141>에는 본 발명의 화합물에서의 R⁷의 바람직한 구체예가 기재되어 있고, 문단식별번호 <296>에는 본 발명의 화합물에서의 G의 바람직한 구체예가 기재되어 있다. 따라서, R⁷이 문단식별번호 <141>에 기재된 바와 같으며 G가 문단식별번호 <296>에 기재된 바와 같은 화합물이 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 고려된다. 또한, 화합물의 임의의 하나의 특정 종으로부터 배제되는 화합물(예를 들어, 단서 부분을 통해)은, 반대되는 사항이 명확히 기재되어 있지 않는 한, 다른 기재된 종으로부터의 화합물을 포함하여 본 발명의 범위로부터 완전히 배제되는 것으로 의도된다.

화합물

첫 번째 및 두 번째 특징으로, 본 발명은 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제제인 화학식(A) 및 화학식(B)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 복합체에 관한 것이다:

상기 식에서,

D는 R⁷, R¹ 및 R²¹로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서,

R⁷은 -H, 할로겐, 니트로, 아지도, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -C(O)NR⁴²R⁴³, -Y-NR⁴²R⁴³, -NR⁴²C(=O)R⁴³, -SO₂R⁴², -SO₂NR⁴²R⁴³, -NR³⁷SO₂R⁴², -NR³⁷SO₂NR⁴²R⁴³, -C(=N-OR⁴²)R⁴³, -C(=NR⁴²)R⁴³, -NR³⁷C(=NR⁴²)R⁴³, -C(=NR⁴²)NR³⁷R⁴³, -NR³⁷C(=NR⁴²)NR³⁷R⁴³, -C(O)R⁴², -CO₂R⁴², -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)(C₆-C₁₀ 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -Y-(C₆-C₁₀ 아릴), -Y-(헤테로아릴), -Y-(5-10 원 헤테로시클릴), -NR^6aR^6b, -NR^6aSO₂R^6b, -NR^6aC(O)R^6b, -OC(O)R^6b, -NR^6aC(O)OR^6b, -OC(O)NR^6aR^6b,-OR^6a, -SR^6a, -S(O)R^6a, -SO₂R^6a, -SO₃R^6a, -SO₂NR^6aR^6b, -SO₂NR⁴²R⁴³, -COR^6a, -CO₂R^6a, -CONR^6aR^6b, -(C₁-C₄)플루오로알킬, -(C₁-C₄)플루오로알콕시, -(CZ³Z⁴)_aCN으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, n은 0 내지 6의 정수이고, -H 및 할로겐이 아닌 상기 R⁷ 기가 1 내지 5개의 R³⁸로 임의로 치환되거나, R⁷은 -(CZ³Z⁴)_a-아릴, -(CZ³Z⁴)_a-헤테로사이클, (C₂-C₆)알키닐, -(CZ³Z⁴)_a-(C₃-C₆)시클로알킬, -(CZ³Z⁴)_a-(C₅-C₆)시클로알케닐, (C₂-C₆) 알케닐 및 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 부분이고, 여기서, 상기 부분은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Y² 기에 의해서 임으로 치환되고, a는 0, 1, 2, 또는 3이고, a가 2 또는 3인 경우에는, CZ³Z⁴ 단위는 동일하거나 상이하고;

각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소 및 -(CZ⁵Z⁶)_u-(C₃-C₆)시클로알킬, -(CZ⁵Z⁶)_u-(C₅-C₆)시클로알케닐, -(CZ⁵Z⁶)_u-아릴, -(CZ⁵Z⁶)_u-헤테로사이클, (C₂-C₆)알케닐, 및 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 부분으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 부분은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Y³ 기에 의해서 임으로 치환되고, u는 0, 1, 2, 또는 3이고, u가 2 또는 3인 경우에는, CZ⁵Z⁶ 단위는 동일하거나 상이할 수 있거나,

R^6a 및 R^6b는 인접한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;

각각의 Z³, Z⁴, Z⁵ 및 Z⁶은 독립적으로 H, F 및 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,

각각의 Z³ 및 Z⁴, 또는 Z⁵ 및 Z⁶은 함께 선택되어 카르보사이클을 형성하거나,

인접한 탄소원자 상의 두 개의 Z³기가 함께 선택되어 임의로 카르보사이클을 형성하고;

각각의 Y² 및 Y³는 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 테트라졸릴, 구아니디노, 아미디노, 메틸구아니디노, 아지도, -C(O)Z⁷, -OC(O)NH₂, -OC(O)NHZ⁷, -OC(O)NZ⁷Z⁸, -NHC(O)Z⁷, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NHZ⁷, -NHC(O)NZ⁷Z⁸, -C(O)OH, -C(O)OZ⁷, -C(O)NH₂, -C(O)NHZ⁷,-C(O)NZ⁷Z⁸, -P(O)₃H₂, -P(O)₃(Z⁷)₂, -S(O)₃H, -S(O)Z⁷, -S(O)₂Z⁷, -S(O)₃Z⁷, -Z⁷, -OZ⁷, -OH, -NH₂, -NHZ⁷, -NZ⁷Z⁸, -C(=NH)NH₂,-C(=NOH)NH₂, -N-모르폴리노, (C₂-C₆)알케닐, (C₂-C₆)알키닐, (C₁-C₆)할로알킬, (C₂-C₆)할로알케닐, (C₂-C₆)할로알키닐, (C₁-C₆)할로알콕시, -(CZ⁹Z¹⁰)_rNH₂, -(CZ⁹Z¹⁰)_rNHZ³, -(CZ⁹Z¹⁰)_rNZ⁷Z⁸, -X⁶(CZ⁹Z¹⁰)_r-(C₃-C₈)시클로알킬, -X⁶(CZ⁹Z¹⁰)_r-(C₅-C₈)시클로알케닐, -X⁶(CZ⁹Z¹⁰)_r-아릴 및 -X⁶(CZ⁹Z¹⁰)_r-헤테로시클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서,

r은 1, 2, 3 또는 4이고;

X⁶은 O, S, NH, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂- 및 -S(O)₃-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z⁷ 및 Z⁸은 독립적으로 1 내지 12개의 탄소원자의 알킬, 2 내지 12개의 탄소원자의 알케닐, 2 내지 12개의 탄소원자의 알키닐, 3 내지 8개의 탄소원자의 시클로알킬, 5 내지 8개의 탄소원자의 시클로알케닐, 6 내지 14개의 탄소원자의 아릴, 5 내지 14개의 고리원자의 헤테로사이클, 7 내지 15개의 탄소원자의 아르알킬, 및 5 내지 14개의 고리원자의 헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,

Z⁷ 및 Z⁸은 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고;

Z⁹ 및 Z¹⁰은 독립적으로 H, F, (C₁-C₁₂)알킬, (C₆-C₁₄)아릴, (C₅-C₁₄)헤테로아릴, (C₇-C₁₅)아르알킬 및 (C₅-C₁₄)헤테로아르알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,

Z⁹ 및 Z¹⁰은 함께 카르보사이클을 형성하거나,

인접한 탄소원자상의 두 개의 Z⁹ 기가 함께 카르보사이클을 형성하거나;

인접한 탄소원자에 결합된 어떠한 두 개의 Y² 또는 Y³ 기가 함께 -O[C(Z⁹)(Z¹⁰)]_rO 또는 -O[C(Z⁹)(Z¹⁰)]_r+1가 될 수 있거나,

동일하거나 인접한 탄소원자에 결합된 어떠한 두 개의 Y² 또는 Y³ 기가 함께 선택되어 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성하고; 여기서,

할로겐, SO 또는 SO₂ 기 또는 N, O 또는 S 원자에 결합되지 않은 CH₃ (메틸), CH₂ (메틸렌), 또는 CH (메틴) 기를 포함하는 상기 치환체중 어떠한 치환체는 그 기상에 히드록시, 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시 및 -N[(C₁-C₄)알킬][(C₁-C₄)알킬]로부터 선택된 치환체를 임의로 지니고;

R¹은 -C≡CH 또는 -C≡C-(CR⁴⁵R⁴⁵)_n-R⁴⁶이고;

각각의 R⁴⁵은 독립적으로 H, (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴⁶은 헤테로시클릴; -N(R⁴⁷)-C(O)-N(R⁴⁷)(R⁴⁸); -N(R⁴⁷)-C(S)-N(R⁴⁷)(R⁴⁸); -N(R⁴⁷)-C(O)-OR⁴⁸; -N(R⁴⁷)-C(O)-(CH₂)_n-R⁴⁸; -N(R⁴⁷)-SO₂R⁴⁷; -(CH₂)_nNR⁴⁷R⁴⁸; -(CH₂)_nOR⁴⁸; -(CH₂)_nSR⁴⁹; -(CH₂)_nS(O)R⁴⁹; -(CH₂)_nS(O)₂R⁴⁹; -OC(O)R⁴⁹; -OC(O)OR⁴⁹; -C(O)NR⁴⁷R⁴⁸; 할로, -CF₃, (C₁-C₆)알콕시, -NO₂, (C₁-C₆)알킬, -CN, -SO₂R⁵⁰ 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴; 및 할로, -CF₃, (C₁-C₆)알콕시, -NO₂, (C₁-C₆)알킬, -CN, -SO₂R⁵⁰ 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴⁷ 및 R⁴⁸은 독립적으로 H; (C₁-C₆)알킬; (C₃-C₈)시클로알킬; 헤테로시클릴; -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹; -(CH₂)_nOR⁵⁰; -(CH₂)_nC(O)R⁴⁹; -C(O)₂R⁴⁹; -(CH₂)_nSR⁴⁹; -(CH₂)_nS(O)R⁴⁹; -(CH₂)_nS(O)₂R⁴⁹; -(CH₂)_nR⁴⁹; -(CH₂)_nCN; 할로, -CF₃, (C₁-C₆)알콕시, -NO₂, (C₁-C₆)알킬, -CN, -(CH₂)_nOR⁴⁹, -(CH₂)_n헤테로시클릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -SO₂R⁵⁰ 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아릴; 및 할로, -CF₃, (C₁-C₆)알콕시, -NO₂, (C₁-C₆)알킬, -CN, -(CH₂)_nOR⁴⁹, -(CH₂)_n헤테로시클릴, -(CH₂)_n헤테로아릴, -SO₂R⁵⁰ 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나,

R⁴⁷ 및 R⁴⁸은 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 8원 카르보- 또는 헤테로-시클릭 고리를 형성하고;

R⁴⁹는 (C₁-C₆)알킬; (C₃-C₈)시클로알킬; 헤테로시클릴(C₁-C₆)알킬렌; 아릴이 할로, -CF₃, (C₁-C₆)알콕시, -NO₂, (C₁-C₆)알킬, -CN, -SO₂R⁵⁰ 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아릴(C₁-C₆)알킬렌; 헤테로아릴이 할로, -CF₃, (C₁-C₆)알콕시, -NO₂, (C₁-C₆)알킬, -CN, -SO₂R⁵⁰ 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴(C₁-C₆)알킬렌; 할로, -CF₃, (C₁-C₆)알콕시, -NO₂, (C₁-C₆)알킬, -CN, -SO₂R⁵⁰ 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은아릴; 및 할로, -CF₃, (C₁-C₆)알콕시, -NO₂, (C₁-C₆)알킬, -CN, -SO₂R⁵⁰ 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵⁰ 및 R⁵¹은 독립적으로 H, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₈)시클로알킬 및 -C(O)R⁴⁵로 이루어진 군으로부터 선택되거나,

R⁵⁰ 및 R⁵¹은 이들이 결합된 원자와 함께 3 내지 8원 카르보- 또는 헤테로-시클릭 고리를 형성하고;

R²¹은 -(Z¹¹)-(Z¹²)_m-(Z¹³)_m1로 정의된 기이며, 여기서

Z¹¹은 m 및 m1이 0인 경우의 헤테로시클릴, 또는 m 또는 m1이 1인 경우의 헤테로시클릴렌이고,

Z¹²는 OC(O), OC(S) 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z¹³은 헤테로시클릴, 아르알킬, N(H)R⁵², (C₁-C₃)알킬, -OR⁵², 할로, S(O)₂R⁵⁶, (C₁-C₃)히드록시알킬 및 (C₁-C₃)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 0 또는 1이고;

m1은 0 또는 1이고;

R⁵²는 H, -(CH₂)_qS(O)₂R⁵⁴, -(C₁-C₆)알킬-NR⁵³R⁵³(C₁-C₃)알킬, -(CH₂)_qOR⁵³, -C(O)R⁵⁴ 및 -C(O)OR⁵³로 이루어진 군으로부터 선택되고;

q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 R⁵³은 독립적으로 (C₁-C₃)알킬이고;

R⁵⁴는 (C₁-C₃)알킬 또는 N(H)R⁵³이고;

R⁵⁶은 NH₂, (C₁-C₃)알킬 및 OR⁵²로 이루어진 군으로부터 선택되고;

A¹은 -CH₂-, -O-, -S-, -N(H)-, -N(C₁-C₆ 알킬)-, -N-(Y-아릴)-, -N-OMe, -NCH₂OMe 및 N-Bn으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y는 결합 또는 -(C(R¹¹)(H))_t-이고, 여기서, t는 1 내지 6의 정수이며;

R¹¹은 각각의 경우 독립적으로 H 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, C₁-C₆ 알킬은 치환되거나 치환되지 않으며;

A²는 N 및 CR로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R은 -H, 할로겐, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 치환되거나 치환되지 않고;

A³은 C-D 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Ar은 하기 화학식 C

의 기이고, 여기서,

A⁴, A⁵, A⁶ 및 A⁷은 독립적으로 N 및 -CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, A⁴, A⁵, A⁶ 및 A⁷중 둘 이하가 N일 수 있고;

R²는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -NR³R⁴, -S(O)_0-2R³, -S(O)₂NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)CO₂R³, -C(O)R³, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오, -O(CH₂)_n아릴, -O(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_0-5(아릴), -(CH₂)_0-5(헤테로아릴), C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, -CH₂(CH₂)_0-4-T²로 이루어진 군으부터 선택되고, 여기서, T²는 -OH, -OMe, -OEt, -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -NHEt 및 -NEt₂로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 아릴, 헤테로아릴, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 치환되거나 치환되지 않고;

q는 0 내지 4의 정수이고;

G는 기 B-L-T이고, 여기서

B는 부재하거나, -N(R¹³)-, -N(SO₂R¹³)-, -O-, -S(O)_0-2 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

L은 부재하거나, -C(=S)N(R¹³)-, -C(=NR¹⁴)N(R¹³)-, -SO₂N(R¹³)-, -SO₂-, -C(=O)N(R¹³)-, -N(R¹³)-, -C(=O)C_1- ₂알킬-N(R¹³)-, -N(R¹³)C_1- ₂알킬-C(=O)-, -C(=O)C_0- ₁알킬-C(=O)N(R¹³)-, -C₀ _- ₄알킬렌, -C(=O)C_0- ₁알킬-C(=O)OR³-, -C(=NR¹⁴)-C₀ _- ₁알킬-C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)C_0- ₁알킬-C(=O)- 및 하나 이상의 질소를 포함한 1 내지 3개의 환상의 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

T는 -H, -R¹³, -C₀ _- ₄알킬, -C₀ _- ₄알킬-Q, -O-C₀ _- ₄알킬-Q, -C₀ _- ₄알킬-O-Q, -N(R¹³)C_0-4알킬-Q, -SO₂C₀ _- ₄알킬-Q, -C(=O)C_0- ₄알킬-Q, -C₀ _- ₄알킬-N(R¹³)Q 및 -C(=O)N(R¹³)-C_0-4알킬-Q로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C₀ _- ₄알킬은 치환되거나 치환되지 않으며;

R¹³은 -H, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -NR³R⁴, -S(O)_0-2R³, -S(O)₂NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)CO₂R³, -C(O)R³, -C(O)SR³, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오, -O(CH₂)_n아릴, -O(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_0-5(아릴), -(CH₂)_0-5(헤테로아릴), C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, -CH₂(CH₂)_0-4-T², 치환되거나 치환되지 않은 C₁ _-4 알킬카르보닐, 및 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 카르보시클릭기 또는 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 T²는 -OH, -OMe, -OEt, -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -NHEt 및 -NEt₂로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 치환되거나 치환되지 않고;

두 개의 R¹³은 이들이 결합된 원자 또는 원자들과 함께 조합되어 1 내지 4개의 R⁶⁰로 치환되거나 치환되지 않은헤테로지방족고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 상기 헤테로지방족고리는 4 개 까지의 환상 헤테로원자를 지닐 수 있고, 또한, 헤테로지방족고리는 그에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴을 지닐 수 있고, 그러한 경우에 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 추가의 1 내지 4개의 R⁶⁰으로 치환되거나 치환되지 않으며;

R¹⁴는 -H, -NO₂, -NH₂, -N(R³)R⁴, -CN, -OR³, 치환되거나 치환되지 않은 (C₁-C₆)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로지방족고리알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로지방족고리로부터 선택되고,

각각의 R³은 독립적으로 -H 및 R⁴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴는 (C₁-C₆)알킬, 아릴, 저급 아릴알킬, 헤테로시클릴 및 저급 헤테로시클릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 임의로 치환되거나,

R³ 및 R⁴는 이들이 결합되는 공통의 질소와 함께 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하며, 이러한 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 7-원 헤테로시클릴은 N, O, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 환상 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않고;

R⁶⁰은 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -NR³R⁴, -S(O)_0-2R³, -SO₂NR³R³, -CO₂R³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)CO₂R³, -C(O)R³, 치환되거나 치환되지 않은 (C₁-C₆)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

두 개의 R⁶⁰은 비-방향족 탄소에 결합되는 경우 옥소일 수 있고;

Q는 0 내지 4개의 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 10-원 고리 시스템이고;

R²⁰은 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -OCF₃, -NR³R⁴, -S(O)_0-2R³, -S(O)₂NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)SR³, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오, -O(CH₂)_n아릴, -O(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_0-5(아릴), -(CH₂)_0-5(헤테로아릴), C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, -CH₂(CH₂)_0-4-T², 임의로 치환된 C_1-4 알킬카르보닐, C_1-4 알콕시, C_1-4 알콕시에 의해서 치환되거나 치환되지 않는 C_1-4 알킬에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 및 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 T²는 -OH, -OMe, -OEt, -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -NHEt 및 -NEt₂로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 치환되거나 치환되지 않고;

각각의 R³⁸은 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R⁴⁰, -C(O)OR⁴⁰, -OC(O)R⁴⁰, -OC(O)OR⁴⁰, -NR³⁶C(O)R³⁹, -C(O)NR³⁶R³⁹, -NR³⁶R³⁹, -OR³⁷, -SO₂NR³⁶R³⁹, C₁-C₆ 알킬, -(CH₂)_jO(CH₂)_iNR³⁶R³⁹, -(CH₂)_nO(CH₂)_iOR³⁷, -(CH₂)_nOR³⁷, -S(O)_j(C₁-C₆ 알킬), -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5-10 원 헤테로시클릴); -C(O)(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_nO(CH₂)_j(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_nO(CH₂)_i(5-10 원 헤테로시클릴), -C(O)(CH₂)_n(5-10 원 헤테로시클릴), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iNR³⁶R³⁹, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂C(O)NR³⁶R³⁹, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iNR³⁷C(O)R⁴⁰, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nO(CH₂)_iOR³⁷, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iS(O)_j(C₁-C₆ 알킬), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶, -SO₂(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -SO₂(CH₂)_n(5-10 원 헤테로시클릴), -(CH₂)_nNR³⁶R³⁹, -NR³⁷SO₂NR³⁶R³⁹, SO₂R³⁶, C₂-C₆ 알케닐, C₃-C₁₀ 시클로알킬 및 C₁-C₆ 알킬아미노로부터 선택되고, 여기서, j는 0 내지 2 범위의 정수이고, n은 0 내지 6 범위의 정수이고, i는 2 내지 6 범위의 정수이고, 상기 R³⁸ 기의 -(CH₂)_i- 및 -(CH₂)_n- 부분은 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합을 임의로 포함하고, 여기서, n은 2 내지 6의 정수이고, 상기 R³⁸ 기의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -OH, -C(O)R⁴⁰, -C(O)OR⁴⁰, -OC(O)R⁴⁰, -OC(O)OR⁴⁰, -NR³⁶C(O)R³⁹, -C(O)NR³⁶R³⁹, -(CH₂)_nNR³⁶R³⁹, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5-10 원 헤테로시클릴), -(CH₂)_nO(CH₂)_iOR³⁷, 및 -(CH₂)_nOR³⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서, n은 0 내지 6 범위의 정수이고 i는 2 내지 6 범위의 정수이고;

각각의 R³⁶ 및 R³⁹은 독립적으로 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5-10 원 헤테로시클릴), -(CH₂)_nO(CH₂)_iOR³⁷, -(CH₂)_nCN(CH₂)_nOR³⁷, -(CH₂)_nCN(CH₂)_nR³⁷ 및 -(CH₂)_nOR³⁷로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, n은 0 내지 6 범위의 정수이고 i는 2 내지 6 범위의 정수이고, 상기 R³⁶ 및 R³⁹ 기 중의 상기 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 -OH, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R⁴⁰, -C(O)OR⁴⁰, -CO(O)R⁴⁰, -OC(O)OR⁴⁰, -NR³⁷C(O)R⁴¹, -C(O)NR³⁷R⁴¹, -NR³⁷R⁴¹, -C₁-C₆ 알킬, -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴), -(CH₂)_nO(CH₂)_iOR³⁷, 및 -(CH₂)_nOR³⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되거나 치환되지 않고, 여기서, n은 0 내지 6 범위의 정수이고 i는 2 내지 6 범위의 정수이고, 단, R³⁶ 및 R³⁹가 둘 모두 동일한 질소에 결합되는 경우, R³⁶ 및 R³⁹는 둘 모두가 산소를 통해서 직접적으로 질소에 결합되지 않으며;

각각의 R⁴⁰은 독립적으로 H, C₁-C₁₀ 알킬, -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), C₃-C₁₀ 시클로알킬, 및 -(CH₂)_n(5-10 원 헤테로시클릴)으로부터 선택되고, 여기서 n은 0 내지 6 범위의 정수이고;

각각의 R³⁷ 및 R⁴¹은 독립적으로 H, OR³⁶, C₁-C₆ 알킬 및 C₃-C₁₀ 시클로알킬로부터 선택되고;

각각의 R⁴² 및 R⁴³은 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, -Y-(C₃-C₁₀ 시클로알킬), -Y-(C₆-C₁₀ 아릴), -Y-(C₆-C₁₀ 헤테로아릴), -Y-(5-10 원 헤테로시클릴), -Y-O-Y¹-OR³⁷, -Y¹-CO₂-R³⁷, 및 -Y-OR³⁷로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, Y는 결합이거나 -(C(R³⁷)(H))_n이고, 여기서 n은 1 내지 6 범위의 정수이고, Y¹은 -(C(R³⁷)(H))_n이고, 상기 R⁴² 및 R⁴³기 중의 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴 부분은 R⁴⁴로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않거나;

R⁴² 및 R⁴³은 이들이 결합된 질소와 함께 C₅-C₉ 아자바이시클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 디히드로이소퀴놀리닐 고리를 형성하고, 여기서, 상기 C₅-C₉ 아자바이시클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 디히드로이소퀴놀리닐 고리는 1 내지 5개의 R⁴⁴ 치환기에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, 단, R⁴² 및 R⁴³은 둘 모두가 산소를 통해서 직접적으로 질소에 결합되지 않으며;

각각의 R⁴⁴는 독립적으로 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R⁴⁰, -C(O)OR⁴⁰, -OC(O)R⁴⁰, -OC(O)OR⁴⁰, -NR³⁶C(O)R³⁹, -C(O)NR³⁶R³⁹, -NR³⁶R³⁹, -OR³⁷, -SO₂NR³⁶R³⁹, -SO₂R³⁶, -NR³⁶SO₂R³⁹, -NR³⁶SO₂NR³⁷R⁴¹, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -C₁-C₆ 알킬아미노, -(CH₂)_jO(CH₂)_iNR³⁶R³⁹, -(CH₂)_nO(CH₂)_iOR³⁷, -(CH₂)_nOR³⁷, -S(O)_j(C₁-C₆ 알킬), -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5-10 원 헤테로시클릴), -C(O)(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_nO(CH₂)j(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_nO(CH₂)_i(5 내지 10원 헤테로시클릴), -C(O)(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iNR³⁶R³⁹, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂C(O)NR³⁶R³⁹, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iNR³⁷C(O)R⁴⁰, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nO(CH₂)_iOR³⁷, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iS(O)_j(C₁-C₆ 알킬), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nR³⁶, -SO₂(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), 및 -SO₂(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이 경우, j는 0 내지 2의 정수이고, n은 0 내지 6의 정수이고, i는 2 내지 6 범위의 정수이고, n이 2 내지 6의 정수인 경우에는 상기 R⁴⁴ 기중의 -(CH₂)_i- 및 -(CH₂)_n1- 부분은 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합을 임의로 포함하고, 상기 R⁴⁴ 기 중의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -OH, -C(O)R⁴⁰, -C(O)OR⁴⁰, -OC(O)R⁴⁰, -OC(O)OR⁴⁰, -NR³⁶C(O)R³⁹, -C(O)NR³⁶R³⁹, -(CH₂)_nNR³⁶R³⁹, -SO₂R³⁶, -SO₂NR³⁶R³⁹, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴), -(CH₂)_nO(CH₂)_iOR³⁷ 및 -(CH₂)_nOR³⁷로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 치환되지 않고, 이 경우, n은 0 내지 6의 정수이고, i는 2 내지 6의 정수이고;

Z는 -O-, -S- 및 -NR⁵-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R⁵은 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C₁-C₅)아실 및 C₁-C₆ 알킬-O-C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C₁-C₆ 알킬은 치환되거나 치환되지 않으며;

단,

G가 NR¹³(C=Z_p)NR¹³C(O)(C(X)(X¹))-Q이고, Z_p가 O, S 또는 NH이며, X와 X¹이 독립적으로 H, C₁-C₆ 알킬, 할로, 시아노 또는 니트로이고, 상기 C₁-C₆ 알킬이 치환되거나 치환되지 않거나, X와 X¹이 이들이 결합된 원자와 함께 C₃-C₇ 시클로알킬을 형성하고, Q는 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 각각의 상기 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R²⁰로 치환되거나 치환되지 않으며, Ar은 수소, 할로, 트리할로메틸, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -NR³R⁴, -C(O)OR³, -C(O)R³, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₆ 알킬티오, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐 또는 C₂-C₆ 알키닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 부분으로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐 및 C₂-C₆ 알키닐은 치환되거나 치환되지 않으며, Z는 O, S 또는 NH이면, D는 R⁷, R¹ 또는 R²¹이 아니고;

D가 -H; 할로겐; 니트로; 아지도; -NR^6aR^6b; -NR^6aSO₂R^6b; -NR^6aC(O)R^6b; -OC(O)R^6b; -NR^6aC(O)OR^6b; -OC(O)NR^6aR^6b; -OR^6a; -SR^6a; -S(O)R^6a; -SO₂R^6a; -SO₃R^6a; -SO₂NR^6aR^6b; -COR^6a; -CO₂R^6a; -CONR^6aR^6b; -(C₁-C₄)플루오로알킬; -(C₁-C₄)플루오로알콕시; -(CZ³Z⁴)_aCN; 및 -(CZ³Z⁴)_a-아릴, -(CZ³Z⁴)_a-헤테로사이클, (C₂-C₆)알키닐, -(CZ³Z⁴)_a-(C₃-C₆)시클로알킬, -(CZ³Z⁴)_a-(C₅-C₆)시클로알케닐, (C₂-C₆) 알케닐 및 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 부분으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 부분이 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Y² 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서, a는 0, 1, 2, 또는 3이고, a가 2 또는 3인 경우에는 CZ³Z⁴ 단위가 동일하거나 상이할 수 있으며, A¹이 -S-이고, A²가 -N- 또는 -CR-이고, R이 H, F, Cl, CF₃, CH₃, OCH₃ 또는 OCF₃이고, A³이 -CH-이고, Z가 -O- 또는 -S-이고, A⁶ 및 A⁷이 -CH₂-이면, B-L-T는 -X³-C(O)-NH-R³³이 아니고, X³이 O 또는 CR^2aR^2b이고, R^2a 및 R^2b 각각은 독립적으로 H; 할로겐; 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 X^4a기로 치환되거나 치환되지 않은 부분으로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 X^4a는 (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₆)알킬아민 및 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 (C₁-C₆)알킬옥시 및 (C₁-C₆)알킬기 상의 어떠한 수의 수소원자는 F로 치환되거나 치환되지 않거나, R^2a 및 R^2b은 함께 옥소이거나 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 X^4b 기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 부분일 수 있으며, 여기서, X^4b는 (C₃-C₆)시클로알킬, 3 내지 6원 헤테로시클로알킬 및 =CH-(C₁-C₅)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R³³은 H 또는 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Y² 기로 치환되거나 치환되지 않으며 -(CZ¹Z²)_sCN, -(CZ¹Z²)_s-(C₃-C₈)시클로알킬, -(CZ¹Z²)_s-(C₅-C₈)시클로알케닐, (C₂-C₆)알케닐, (C₂-C₆)알키닐, -(CZ¹Z²)_s-아릴, -(CZ¹Z²)_s-헤테로사이클 및 (C₁-C₈)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 부분일 수 있고, s는 0, 1, 2 또는 3이고, s가 2 또는 3인 경우에는 CZ¹Z² 단위는 동일하거나 상이할 수 있으며, Z¹ 및 Z²은 각각 독립적으로 H, F, 및 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 각각의 Z¹ 및 Z²는 함께 선택되어 카르보사이클을 형성하거나, 인접한 탄소원자상의 두 개의 Z¹ 또는 Z² 기는 함께 선택되어 임의로 카르보사이클을 형성하고;

D가 H, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -C(O)NR⁴²R⁴³, -C(O)(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴), -(CH₂)_nNR⁴²R⁴³, -SO₂NR⁴²R⁴³ 및 -CO₂R⁴²로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 0 내지 6의 정수이고, 상기 C₁-C₆ 알킬, -C(O)(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴) 부분이 R³⁸로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 치환되거나 비치환되고, 단, R³⁸이 -(CH₂)_3-6NR³⁶R³⁹, -NR³⁷SO₂NR³⁶R³⁹, SO₂R³⁶, 또는 C₂-C₆ 알케닐이 아니고, A¹이 -S-이며, A²가 -N- 또는 -CH-이고, A³이 -CH-이고, Z가 -O-, -S- 또는 -NH-이면, Ar-G는 비치환된 C₆ 아릴 또는 6-원 헤테로시클릴기, 또는 R³⁸로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 C₆ 아릴 또는 6-원 헤테로시클릴기가 아니고, 단, R³⁸은 -(CH₂)_3-6NR³⁶R³⁹, -NR³⁷SO₂NR³⁶R³⁹, SO₂R³⁶, 또는 C₂-C₆ 알케닐이 아니고;

D는 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 티아디아졸릴이 R³⁸로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환체에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, 단, R³⁸이 니트로, 아지도, -C(O)OR⁴⁰, -OC(O)R⁴⁰, -OC(O)OR⁴⁰, -C(O)(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_nO(CH₂)_j(C₆-C₁₀ 아릴), C₃-C₁₀ 시클로알킬 또는 C₁-C₆ 알킬아미노가 아니고, R³⁶ 및 R³⁹이 -OH, C₃-C₅ 시클로알킬, -(CH₂)_nCN(CH₂)_nOR³⁷ 또는 -(CH₂)_nCN(CH₂)R³⁷이 아니며, R³⁷ 및 R⁴¹이 -OR³⁶ 또는 C₃-C₁₀ 시클로알킬이 아니고, R⁴⁰이 C₃-C₁₀ 시클로알킬이 아니고, A¹이 -S-이고, A²가 N, CH 또는 C-CN이고, A³이 -CH-이고, Z가 -NH-이면, Ar-G는 비치환된 6-원 헤테로시클릴 또는 R³⁸로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 6-원 헤테로시클릴이 아니고, 단, R³⁸은 니트로, 아지도, -C(O)OR⁴⁰, -OC(O)R⁴⁰, -OC(O)OR⁴⁰, -C(O)(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_nO(CH₂)_j(C₆-C₁₀ 아릴), C₃-C₁₀ 시클로알킬 또는 C₁-C₆ 알킬아미노가 아니고, R³⁶ 및 R³⁹는 -OH, C₃-C₅ 시클로알킬, -(CH₂)_nCN(CH₂)_nOR³⁷ 또는 -(CH₂)_nCN(CH₂)R³⁷가 아니며, R³⁷ 및 R⁴¹은 -OR³⁶ 또는 C₃-C₁₀ 시클로알킬이 아니고, R⁴⁰은 C₃-C₁₀ 시클로알킬이 아니며;

D가 H, C₁-C₆ 알킬, -C(O)NR³⁶R³⁹, -C(O)(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), 및 -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, H가 아닌 상기 기가 R³⁸로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 비치환되고, 단, R³⁸ 는 -(CH₂)_3-6NR³⁶R³⁹, -NR³⁷SO₂NR³⁶R³⁹, SO₂R³⁶, C₂-C₆ 알케닐, C₃-C₁₀ 시클로알킬 또는 C₁-C₆ 알킬아미노가 아니고, R³⁶ 및 R³⁹은 -OH, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_nCN(CH₂)_nOR³⁷ 또는 -(CH₂)_nCN(CH₂)_nR³⁷이 아니고, R³⁷ 및 R⁴¹은 OR³⁶ 또는 C₃-C₁₀ 시클로알킬이 아니고 R⁴⁰은 C₃-C₁₀ 시클로알킬이 아니고, A¹은 -S-이고 이때 A³은 -CH-이거나 A¹은 -CH-이고 이때 A³은 -S-이고, A²는 -N- 또는 -CH-이고, Z는 -NH- 또는 N-(C₁-C₆ 알킬)이면, Ar-G는 비치환된 C₆ 아릴 또는 6-원 헤테로시클릴, 또는 R³⁸로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환된 C₆ 아릴 또는 6-원 헤테로시클릴이 아니고, 단, R³⁸은 -(CH₂)_3-6NR³⁶R³⁹, -NR³⁷SO₂NR³⁶R³⁹, SO₂R³⁶, C₂-C₆ 알케닐, C₃-C₁₀ 시클로알킬 또는 C₁-C₆ 알킬아미노가 아니고, R³⁶ 및 R³⁹은 -OH, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -(CH₂)_nCN(CH₂)_nOR³⁷ 또는 -(CH₂)_nCN(CH₂)_nR³⁷이 아니고, R³⁷ 및 R⁴¹은 OR³⁶ 또는 C₃-C₁₀ 시클로알킬이 아니고 R⁴⁰ 은 C₃-C₁₀ 시클로알킬이 아니며;

D가 -C(O)NR⁴²R⁴³, -(CH₂)_nNR⁴²R⁴³, -NR⁴²C(=O)R⁴³, -SO₂R⁴², -SO₂NR⁴²R⁴³, -NR³⁷SO₂R⁴², -NR³⁷SO₂NR⁴²R⁴³, -C(=N-OR⁴²)R⁴³, -C(=NR⁴²)R⁴³, -NR³⁷C(=NR⁴²)R⁴³, -C(=NR⁴²)NR³⁷R⁴³, -NR³⁷C(=NR⁴²)NR³⁷R⁴³, -C(O)R⁴² 및 -CO₂R⁴²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 R⁴² 및 R⁴³ 기중의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴 부분이 기 R⁴⁴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않으며, 단, R⁴⁴는 니트로, 아지도, -C(O)OR⁴⁰, -OC(O)R⁴⁰, OC(O)OR⁴⁰, C₃-C₁₀ 시클로알킬 또는 C₁-C₆ 알킬아민이 아니고, A¹는 -S-이며, A²는 N, CH 또는 C(CN)이고, A³은 CH이고, Z는 NH 또는 N-(C₁-C₆)알킬이면, Ar-G는 6-원 헤테로시클릴이 아니고, 6-원 헤테로시클릴은 기 R⁴⁴로부터의 1 내지 5개의 치환체에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, 단, R⁴⁴는 니트로, 아지도, -C(O)OR⁴⁰, -OC(O)R⁴⁰, OC(O)OR⁴⁰, C₃-C₁₀ 시클로알킬 또는 C₁-C₆ 알킬아민이 아니고;

D가 -C≡CH 또는 -C≡C-(CR⁴⁵R⁴⁵)_n-R⁴⁶이고, A¹은 -S-이며, A³이 -CH-이거나 A¹ 이 -CH-이고 A³이 -S-이고, A²가 N이고, Z가 NH 또는 N-(C₁-C₆)알킬이면, Ar-G는 할로, 알키닐, -CF₃, -(CH₂)_nOR⁵⁷, -(CH₂)_nSR⁵⁷, -NO₂, C₁-C₆ 알킬, -CN, -SO₂R⁵⁰, -(CH₂)_n아릴 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아릴; 및 할로, 알키닐, -CF₃, -(CH₂)_nOR⁵⁷, -(CH₂)_nSR⁵⁷, -NO₂, C₁-C₆알킬, -CN, -SO₂R⁵⁰, -(CH₂)_n아릴 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되지 않으며, 여기서, R⁵⁷ H; C₁-C₆ 알킬; -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹; -(CH₂)_n헤테로시클릴; 아릴이 할로, -CF₃, C₁-C₆알콕시, -NO₂, C₁-C₆알킬, -CN, -SO₂R⁵⁰, 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 -(CH₂)_n아릴; 아릴이 할로, -CF₃, C₁-C₆알콕시, -NO₂, C₁-C₆알킬, -CN, -SO₂R⁵⁰, 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는 아릴C₁-C₆알케닐렌; 헤테로아릴이 할로, -CF₃, C₁-C₆알콕시, -NO₂, C₁-C₆알킬, -CN, -SO₂R⁵⁰, 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴C₁-C₆알케닐렌; 및 헤테로아릴이 할로, -CF₃, C₁-C₆알콕시, -NO₂, C₁-C₆알킬, -CN, -SO₂R⁵⁰, 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 -(CH₂)_n헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

D가 -(Z¹¹)-(Z¹²)_m-(Z¹³)_m1로 정의된 기이고, A¹이 -S-이고 A³이 CH이거나, A¹ 이 CH이고 A³이 S이고, A²가 N이고, Z가 NH, N-(C₁-C₃알킬) 또는 N-C(O)R⁵³이면, Ar-G는 -(Q¹)-(Q²)_0-1-(Q³)_0-1로 정의된 기가 아니고, 여기서 Q¹는 아릴렌, 헤테로아릴렌, 아릴 또는 아르알킬이고, Q²는 O, S(O)₂, 또는 S이며, Q³은 아르알킬, 헤테로아릴 또는 아릴이다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, D는 기 R⁷로 정의되며, 여기서 R⁷은 -H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -C(O)NR⁴²R⁴³, -C(O)(C₆-C₁₀ 아릴), -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)(헤테로아릴), -Y-(C₆-C₁₀ 아릴), -Y-(5-10 원 헤테로시클릴), -Y-(헤테로아릴), -S-아릴, -S-C₁-C₆ 알킬, -SO-C₁-C₆ 알킬, -SO₂-C₁-C₆ 알킬, -Y-NR⁴²R⁴³, -SO₂NR⁴²R⁴³ 및 -C(O)OR^6a로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, -H 및 할로겐이 아닌 상기 R⁷는 1 내지 5개의 R³⁸로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, D는 기 R⁷로 정의되며, 여기서, R⁷은 -H, -C(O)NR⁴²R⁴³, -Y-(5 내지 10원 헤테로시클릴), -Y-(C₆-C₁₀ 아릴), -Y-(헤테로아릴), -Y-NR⁴²R⁴³, SO₂NR⁴²R⁴³ 및 C(O)OR⁴²로 이루어진 군으로부터 선택되고, -H가 아닌 상기 R⁷기는 1 내지 5개의 R³⁸로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴), -C(O)NR⁴²R⁴³, -SO₂NR⁴²R⁴³ 및 -CO₂R⁴²로 이루어진 군으로부터 선택되며, 상기 R⁷ 기, 즉, -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴)은 하나 이상의 R³⁸ 기에 의해서 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴) 및 -C(O)NR⁴²R⁴³로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -C(O)NR⁴²R⁴³이며, 여기서, R⁴² 및 R⁴³은 독립적으로 H, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₁₀)시클로알킬, -(CH₂)_n(C₃-C₁₀ 시클로알킬), -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴), -(CH₂)_nO(CH₂)_iOR³⁷, -(CH₂)_nOR³⁷로부터 선택되고, 여기서, n은 0 내지 6의 정수이고, i는 2 내지 6의 정수이고, 상기 R⁴² 및 R⁴³ 중의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 R³⁸로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되거나, R⁴² 및 R⁴³은 이들이 결합되는 질소원자와 함께 C₅-C₉ 아자바이시클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 디히드로이소퀴놀리닐 고리를 형성하고, 여기서, 상기 C₅-C₉ 아자바이시클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 디히드로이소퀴놀리닐 고리는 1 내지 5개의 R³⁸ 치환체로 치환되거나 비치환되고, R⁴² 및 R⁴³은 둘 모두가 산소를 통해서 직접적으로 질소에 결합되지는 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -C(O)NR⁴²R⁴³이고, 여기서, R⁴² 및 R⁴³은 이들이 결합되는 질소원자와 함께 C₅-C₉ 아자바이시클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 디히드로이소퀴놀리닐 고리를 형성하고, 여기서, 상기 C₅-C₉ 아자바이시클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 디히드로이소퀴놀리닐 고리는 1 내지 5개의 R³⁸ 치환체로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -C(O)NR⁴²R⁴³이고, 여기서, R⁴² 및 R⁴³은 이들이 결합되는 질소원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 디히드로이소퀴놀리닐 고리를 형성하고, 상기 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 디히드로이소퀴놀리닐 고리는 1 내지 5개의 R³⁸ 치환체로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -C(O)NR⁴²R⁴³이고, 여기서, R⁴² 및 R⁴³은 이들이 결합되는 질소원자와 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐 고리를 형성하고, 여기서 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 또는 티오모르폴리닐 고리는 1 내지 5개의 R³⁸ 치환체로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -C(O)NR⁴²R⁴³이고, 여기서, R⁴² 및 R⁴³은 이들이 결합되는 질소원자와 함께 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고, 여기서, 상기 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 1 내지 5개의 R³⁸ 치환체로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -C(O)NR⁴²R⁴³이고, 여기서, R⁴² 및 R⁴³은 이들이 결합되는 질소원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성하고, 여기서 피롤리디닐는 1 내지 5개의 R³⁸ 치환체로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -C(O)NR⁴²R⁴³이고, 여기서, R⁴² 및 R⁴³은 이들이 결합되는 질소원자와 함께 피롤리딘-1-일 고리를 형성하고, 여기서, 상기 피롤리딘-1-일은 1 내지 5개의 R³⁸ 치환체에 의해서 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴) 기이고, 여기서, 상기 -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴) 기는 1 내지 5개의 R³⁸ 기로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷는 -(CH₂)_n(5-8 원 헤테로시클릴) 기이고, 상기 -(CH₂)_n(5-8 원 헤테로시클릴) 기는 1 내지 5개의 R³⁸ 기로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -(CH₂)_n(5 또는 6 원 헤테로시클릴) 기이고, 상기 -(CH₂)_n(5 또는 6 원 헤테로시클릴) 기는 1 내지 5개의 R³⁸기로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -(CH₂)_n(5 원 헤테로시클릴) 기이고, 상기 -(CH₂)_n(5 원 헤테로시클릴) 기는 1 내지 5개의 R³⁸ 기로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -(CH₂)_n티아졸릴이고, 여기서 n은 0 내지 6의 정수이고, 상기 -(CH₂)_n티아졸릴은 1 내지 5개의 R³⁸ 기로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 티아졸릴이고, 상기 티아졸릴은 1 내지 5개의 R³⁸ 기로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 이미다졸릴이고, 상기 이미다졸릴은 1 내지 5개의 R³⁸ 기로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 티아디아졸릴 각각은 1 내지 5개의 R³⁸ 기로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 할로, -CO₂H, -CONH₂ 및 -CSNH₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R⁴⁰, -C(O)OR⁴⁰, -OC(O)R⁴⁰, -OC(O)OR⁴⁰, -NR³⁶C(O)R³⁹, -C(O)NR³⁶R³⁹, -NR³⁶R³⁷, -OR³⁷, -SO₂NR³⁶R³⁹, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₁₀)시클로알킬, -(CH₂)_jO(CH₂)_iNR³⁶R³⁹, -(CH₂)_nO(CH₂)_iOR³⁷, -(CH₂)_nOR³⁷, -S(O)_j(C₁-C₆ 알킬), -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴), -C(O)(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_nO(CH₂)_j(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_nO(CH₂)_i(5 내지 10원 헤테로시클릴), -C(O)(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴),- (CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iNR³⁶R³⁹, -(CH₂)_jNR³⁹CH₂C(O)NR³⁶R³⁹,-(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iNR³⁷C(O)R⁴⁰, (CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nO(CH₂)_iOR³⁷, -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_iS(O)_j(C₁-C₆ 알킬), -(CH₂)_jNR³⁹, -(CH₂)_nR³⁶, -SO₂(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), 및 -SO₂(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부분에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴기이고, 여기서, j는 0 내지 2의 정수이고, n은 0 내지 6의 정수이고, i는 2 내지 6의 정수이고, 상기 치환기 중의 -(CH2)_i- 및 -(CH2)_n- 부분은 탄소-탄소 이중결합 또는 삼중결합을 임의로 포함하고, 이때, n은 2 내지 6의 정수이고, 치환기의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -OH, -C(O)R⁴⁰, -C(O)OR⁴⁰, -OC(O)R⁴⁰, -OC(O)OR⁴⁰, -NR³⁶C(O)R³⁹, -C(O)NR³⁶R³⁹, -(CH₂)_nNR³⁶R³⁹, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₁₀)시클로알킬, -(CH₂)_n(C₆-C₁₀아릴), -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴), -(CH₂)_nO(CH₂)_iOR³⁷, 및 -(CH₂)_nOR³⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고, 여기서 n은 0 내지 6의 정수이고, i는 2 내지 6의 정수이고, R³⁶ 및 R³⁹는 독립적으로 H, -OH, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₁₀)시클로알킬, -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴), -(CH₂)_nO(CH₂)ⁱOR³⁷ 및 -(CH₂)_nOR³⁷로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, n은 0 내지 6의 정수이고 i는 2 내지 6의 정수이고, R³⁶ 및 R³⁹ 기 중의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 히드록시, 할로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 아지도, -C(O)R⁴⁰, -C(O)OR⁴⁰, -CO(O)R⁴⁰, -OC(O)OR⁴⁰, -NR³⁷C(O)R⁴¹, -C(O)NR³⁷R⁴¹, -NR³⁷R⁴¹, (C₁-C₆)알킬, -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴), -(CH₂)_nO(CH₂)_iOR³⁷, 및 -(CH₂)_nOR³⁷로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 비치환되고, 여기서, n은 0 내지 6의 정수이고 i는 2 내지 6의 정수이고, 여기서, R³⁶ 및 R³⁹이 둘 모두 동일한 질소에 결합되는 경우, R³⁶ 및 R³⁹은 둘 모두가 산소를 통해서 직접적으로 질소에 결합되지는 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 H, -(C₁-C₆)알킬, -C(O)NR³⁶R³⁷, -C(O)(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴) 및 -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, H가 아닌 R⁷ 기는 1 내지 5개의 R³⁸ 기에 의해서 치환되거나 치환되지 않는다. 바람직하게는, R⁷은 1 내지 5개의 R³⁸ 기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴) 및 -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴), 더욱 바람직하게는 1 내지 5개의 R³⁸ 기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 피리딜이다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 H, -(C₁-C₆)알킬, -C(O)NR³⁶R³⁷, -C(O)(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴) 및 -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴)로 이루어진 군으부터 선택되고, 여기서, H가 아닌 R⁷ 기는 3차-부틸-디메틸-실라닐 및 1 내지 3개의 R³⁸ 기에 의해서 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -C(O)NR⁴²R⁴³, -(CH₂)_nNR⁴²R⁴³, -NR⁴²C(=O)R⁴³, -SO₂R⁴², -SO₂NR⁴²R⁴³, -NR³⁷SO₂R⁴², -NR³⁷SO₂NR⁴²R⁴³, -C(=N-OR⁴²)R⁴³, -C(=NR⁴²)R⁴³, -NR³⁷C(=NR⁴²)R⁴³, -C(=NR⁴²)NR³⁷R⁴³, -NR³⁷C(=NR⁴²)NR³⁷R⁴³, -C(O)R⁴², -CO₂R⁴²으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R⁴² 및 R⁴³은 독립적으로 H, (C₁-C₆)알킬, -(CH₂)_n(C₃-C₁₀)시클로알킬), -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴), -(CH₂)_nO(CH₂)_iOR³⁷, -(CH₂)_nOR³⁷으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, n은 0 내지 6의 정수이고 i는 2 내지 6의 정수이고, 상기 R⁴² 및 R⁴³기 중의 알킬, 아릴 및 헤테로시클릴 부분은 R³⁸로부터의 독립적인 1 내지 3개의 치환체에 의해서 임의로 치환되거나, R⁴² 및 R⁴³은 이들이 결합되는 질소원자와 함께 C₅-C₉ 아자바이시클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 디히드로이소퀴놀리닐 고리를 형성하고, 여기서, C₅-C₉ 아자바이시클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 디히드로이소퀴놀리닐 고리는 1 내지 5개의 R³⁸ 치환체에 의해서 치환되거나 비치환되고, 단, R⁴² 및 R⁴³은 둘 모두가 산소를 통해서 직접적으로 질소에 결합되지는 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -C(O)NR⁴²R⁴³, -SO₂R⁴², -SO₂NR⁴²R⁴³, -C(=N-OR⁴²)R⁴³및 -C(=NR⁴²)R⁴³으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -C(O)NR⁴²R⁴³이고, 여기서, 각각의 R⁴² 및 R⁴³은 독립적으로 H, (C₁-C₆)알킬, -(CH₂)_nOR³⁷로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, n은 0 내지 6의 정수이고 상기 R⁴² 및 R⁴³ 기중의 알킬 부분은 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, -C(O)R⁴⁰, -NR³⁷C(O)R⁴¹, -C(O)NR³⁷R⁴¹, -NR³⁷R⁴¹, (C₁-C₆)알킬, -(CH₂)_n(C₆-C₁₀ 아릴), -(CH₂)_n(5 내지 10원 헤테로시클릴), -(CH₂)_nO(CH₂)_iOR³⁷ 및 -(CH₂)_nOR₃₇로부터의 독립적인 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 비치환되고, n은 0 내지 6의 정수이고 i는 2 내지 6의 정수거나, R⁴² 및 R⁴³은 이들이 결합되는 질소원자와 함께 C₅-C₉ 아자바이시클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 디히드로이소퀴놀리닐 고리를 형성하고, 여기서, C₅-C₉ 아자바이시클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 디히드로이소퀴놀리닐 고리는 1 내지 5개의 R³⁸ 치환체로 치환되거나 비치환되며, 단, R⁴² 및 R⁴³은 둘 모두가 산소를 통해서 직접적으로 질소에 결합되지는 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -C(O)NR⁴²R⁴³이고, 여기서, R⁴² 및 R⁴³은 이들이 결합되는 질소원자와 함께 C₅-C₉ 아자바이시클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고, 여기서, C₅-C₉ 아자바이시클릭, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리는 1 내지 5개의 R³⁸ 치환체로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -C(O)NR⁴²R⁴³이고, 여기서, R⁴² 및 R⁴³은 이들이 결합되는 질소원자와 함께 C₅-C₉ 아자바이시클릭, 아지리디닐, 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하고, 여기서, C₅-C₉ 아자바이시클릭, 아지리디닐, 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리는 1 내지 5개의 R³⁸ 치환체로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -C(O)NR⁴²R⁴³이고, 여기서, R⁴² 및 R⁴³은 이들이 결합되는 질소원자와 함께 C₅-C₉ 아자바이시클릭, 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하고, 여기서, C₅-C₉ 아자바이시클릭, 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리는 1 내지 5개의 R³⁸ 치환체로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -C(O)NR⁴²R⁴³이고, 여기서, R⁴² 및 R⁴³은 이들이 결합되는 질소원자와 함께 C₅-C₉ 아자바이시클릭 고리를 형성하고, 여기서, C₅-C₉ 아자바이시클릭 고리는 1 내지 5개의 R³⁸ 치환체로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -C(O)NR⁴²R⁴³이고, 여기서, R⁴² 및 R⁴³은 이들이 결합되는 질소원자와 함께 아제티디닐 고리를 형성하고, 여기서, 아제티디닐 고리는 1 내지 5개의 R³⁸ 치환체로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -C(O)NR⁴²R⁴³이고, 여기서, R⁴² 및 R⁴³은 이들이 결합되는 질소원자와 함께 피롤리디닐 고리를 형성하고, 여기서, 피롤리디닐 고리는 1 내지 5개의 R³⁸ 치환체로 치환되거나 비치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 -H; 할로겐; 니트로; 아지도; -NR^6aR^6b; -NR^6aSO₂R^6b; -NR^6aC(O)R^6b; -OC(O)R^6b; -NR^6aC(O)OR^6b; -OC(O)NR^6aR^6b; -OR^6a; -SR^6a; -S(O)R^6a; -SO₂R^6a; -SO₃R^6a; -SO₂NR^6aR^6b; -COR^6a; -CO₂R^6a; -CONR^6aR^6b; -(C₁-C₄)플루오로알킬; -(C₁-C₄)플루오로알콕시; -(CZ³Z⁴)_aCN; 및 -(CZ³Z⁴)_a-아릴, -(CZ³Z⁴)_a-헤테로사이클, (C₂-C₆)알키닐, -(CZ³Z⁴)_a-(C₃-C₆)시클로알킬, -(CZ³Z⁴)_a-(C₅-C₆)시클로알케닐, (C₂-C₆) 알케닐 및 (C¹-C⁶)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 부분으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 상기 부분은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Y² 기로 치환되거나 비치환되고, 여기서, a는 0, 1, 2, 또는 3이고, 여기서, a가 2 또는 3인 경우는 CZ³Z⁴ 단위는 동일하거나 상이하고; 여기서,

각각의 R^6a 및 R^6b은 독립적으로 수소; 및 -(CZ⁵Z⁶)_u-(C₃-C₆)시클로알킬, -(CZ⁵Z⁶)_u-(C₅-C₆)시클로알케닐, -(CZ⁵Z⁶)_u-아릴, -(CZ⁵Z⁶)_u-헤테로사이클, (C₂-C₆)알케닐, 및 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 부분으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 부분은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Y³ 기에 의해서 치환되거나 비치환되고, 여기서, u는 0, 1, 2, 또는 3이고, 여기서, u가 2 또는 3인 경우에는, CZ⁵Z⁶ 단위는 동일하거나 상이할 수 있거나,

R^6a 및 R^6b는 인접한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;

각각의 Z³, Z⁴, Z⁵ 및 Z⁶는 독립적으로 H, F 및 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,

각각의 Z³와 Z⁴, 또는 Z⁵과 Z⁶은 함께 선택되어 카르보사이클을 형성하거나,

인접한 탄소원자상의 두 개의 Z³ 기는 함께 선택되어 임의로 카르보사이클을 형성하고;

각각의 Y²와 Y³은 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, 테트라졸릴, 구아니디노, 아미디노, 메틸구아니디노, 아지도, -C(O)Z⁷, -OC(O)NH₂, -OC(O)NHZ⁷, -OC(O)NZ⁷Z⁸, -NHC(O)Z⁷, -NHC(O)NH₂, -NHC(O)NHZ⁷, -NHC(O)NZ⁷Z⁸, -C(O)OH, -C(O)OZ⁷, -C(O)NH₂, -C(O)NHZ⁷,-C(O)NZ⁷Z⁸, -P(O)₃H₂, -P(O)₃(Z⁷)₂, -S(O)₃H, -S(O)Z⁷, -S(O)₂Z⁷, -S(O)₃Z⁷, -Z⁷, -OZ⁷, -OH, -NH₂, -NHZ⁷, -NZ⁷Z⁸, -C(=NH)NH₂, -C(=NOH)NH₂, -N-모르폴리노, (C₂-C₆)알케닐, (C₂-C₆)알키닐, (C₁-C₆)할로알킬, (C₂-C₆)할로알케닐, (C₂-C₆)할로알키닐, (C₁-C₆)할로알콕시, -(CZ⁹Z¹⁰)_rNH₂, -(CZ⁹Z¹⁰)_rNHZ³, -(CZ⁹Z¹⁰)_rNZ⁷Z⁸, -X⁶(CZ⁹Z¹⁰)_r-(C₃-C₈)시클로알킬, -X⁶(CZ⁹Z¹⁰)_r-(C₅-C₈)시클로알케닐, -X⁶(CZ⁹Z¹⁰)_r-아릴 및 -X⁶(CZ⁹Z¹⁰)_r-헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서,

r은 1, 2, 3 또는 4이고;

X⁶은 O, S, NH, -C(O)-, -C(O)NH-, -C(O)O-, -S(O)-, -S(O)₂- 및 -S(O)₃-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z⁷ 및 Z⁸은 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고;

Z⁹ 및 Z¹⁰은 함께 카르보사이클을 형성하거나,

인접한 탄소원자상의 두 개의 Z⁹ 기는 함께 카르보사이클을 형성하거나;

인접한 탄소원자에 결합된 어떠한 두 개의 Y² 또는 Y³ 기는 함께 -O[C(Z⁹)(Z¹⁰)]_rO 또는 -O[C(Z⁹)(Z¹⁰)]_r+1일 수 있거나,

동일하거나 인접한 탄소원자에 결합된 어떠한 두 개의 Y² 또는 Y³ 기는 함께 선택되어 카르보사이클 또는 헤테로사이클을 형성할 수 있고;

할로겐, SO 또는 SO₂ 기에 결합되지 않거나 N, O 또는 S에 결합되지 않은 CH₃ (메틸), CH₂ (메틸렌), 또는 CH (메틴)기를 포함하는 상기 치환체중 어떠한 치환체는 상기 기상에 히드록시, 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시 및 -N[(C₁-C₄)알킬][(C₁-C₄)알킬]로부터 선택된 치환체를 임의로 지닌다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서 R⁷은 -H, -Y-(아릴), -Y-(헤테로아릴) 및 C(O)-헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, -H를 제외한 이들 각각은 1 내지 5개의 R³⁸으로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 1 내지 3개의 R³⁸로 치환되거나 치환되지 않은 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁷은 1 내지 5개의 R³⁸로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, D는 기 R¹으로 정의되며, 여기서, R¹은 -C≡CH 또는 -C≡C-(CR⁴⁵R⁴⁵)_n-R⁴⁶이며; 여기서,

각각의 R⁴⁵는 독립적으로 H, (C₁-C₆)알킬 및 (C₃-C₈)시클로알킬으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴⁷ 및 R⁴⁸은 이들이 결합된 원자와 함께, 3 내지 8원 카르보- 또는 헤테로-시클릭 고리를 형성하고;

R⁴⁹는 (C₁-C₆)알킬; (C₃-C₈)시클로알킬; 헤테로시클릴(C₁-C₆)알킬렌; 아릴이 할로, -CF₃, (C₁-C₆)알콕시, -NO₂, (C₁-C₆)알킬, -CN, -SO₂R⁵⁰ 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아릴(C₁-C₆)알킬렌; 헤테로아릴이 할로, -CF₃, (C₁-C₆)알콕시, -NO₂, (C₁-C₆)알킬, -CN, -SO₂R⁵⁰ 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴(C₁-C₆)알킬렌; 할로, -CF₃, (C₁-C₆)알콕시, -NO₂, (C₁-C₆)알킬, -CN, -SO₂R⁵⁰ 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 아릴; 및 할로, -CF₃, (C₁-C₆)알콕시, -NO₂, (C₁-C₆)알킬, -CN, -SO₂R⁵⁰ 및 -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁵⁰ 및 R⁵¹은, 이들이 결합된 원자와 함께, 3 내지 8원 카르보- 또는 헤테로-시클릭 고리를 형성한다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁴⁶은 -N(R⁴⁷)-C(O)-N(R⁴⁷)(R⁴⁸), -N(R⁴⁷)-C(O)-(CH₂)_n-R⁴⁸ 및 -(CH₂)_nNR⁴⁷R⁴⁸로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서,

R⁴⁷ 및 R⁴⁸은 독립적으로 H, (C₁-C₆)알킬, (C₃-C₈)시클로알킬, 헤테로시클릴, -(CH₂)_nNR⁵⁰R⁵¹, -(CH₂)_nOR⁵⁰, -(CH₂)_nS(O)₂R⁴⁹ 및 -(CH₂)_nCN로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁴⁷ 및 R⁴⁸은,이들이 결합된 원자와 함께, 3 내지 8원 카르보- 또는 헤테로-시클릭 고리를 형성하고;

R⁵⁰ 및 R⁵¹은 독립적으로 H 및 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, R⁵⁰ 및 R⁵¹은,이들이 결합된 원자와 함께, 3 내지 8원 카르보- 또는 헤테로-시클릭 고리를 형성한다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R¹은 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, D는 기 R²¹로 정의되고, 여기서, R²¹은 -(Z¹¹)-(Z¹²)_m-(Z¹³)_m1로 정의되고, 여기서,

Z¹¹은 m 및 m1이 0인 경우의 헤테로시클릴, 또는 m 또는 m1중 하나가 1인 경우의 헤테로시클릴렌이고;

Z¹²은 OC(O), OC(S) 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 0 또는 1이고;

m1은 0 또는 1이고;

R⁵²는 H, -(CH₂)_qS(O)₂R⁵⁴, -(C₁-C₆)알킬-NR⁵³R⁵³, (C₁-C₃)알킬, -(CH₂)_qOR⁵³, -C(O)R⁵⁴ 및 -C(O)OR⁵³로 이루어진 군으로부터 선택되고;

q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 R⁵³은 독립적으로 (C₁-C₃)알킬이고;

R⁵⁴는 (C₁-C₃)알킬 또는 N(H)R⁵³이고;

R⁵⁶는 NH₂, (C₁-C₃)알킬 및 OR⁵²로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Z¹¹은 헤테로시클릴이며 m 및 m1은 각각 0이다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Z¹¹은 헤테로시클릴이고 m은 0이며 n은 0이고, 여기서, 헤테로시클릴 기는 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Z¹¹은 헤테로시클릴렌이고, Z¹²는 OC(O)이고, m은 1이고, m1은 1이고 Z¹³는 헤테로시클릴이다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Z¹¹은

이고,

Z¹²는 OC(O)이고,

Z¹³은

이거나,

Z¹³은 N(H)R⁵²이고, 여기서, R⁵²는 (C₁-C₃)알킬이다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서 Z¹¹은 헤테로시클릴렌이고, Z¹²는 C(O)이고 m은 1이고, m1은 1이고 Z¹³은 (C₁-C₃)할로알킬이다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Z¹¹은

이고,

Z¹²는 C(O)이고,

Z¹³은 (C₁-C₃)할로알킬, 바람직하게는 -CF₃이다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Z¹¹은 헤테로시클릴렌이고, m은 0이고, m1은 1이고 Z¹³은 헤테로시클릴이다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Z¹¹ 은

이고,

m은 0이고

Z¹³은

이거나,

Z¹³은 (C₁-C₃)알킬이거나,

Z¹³은 -OH이거나,

Z¹³은 -OR⁵²이고, 여기서, R⁵²는 (C₁-C₃)알킬, 바람직하게는 -CH₃ 이거나,

Z¹³은 할로, 바람직하게는 -F이거나,

Z¹³은 (C₁-C₃)히드록시알킬, 바람직하게는 -CH₃OH이다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R²¹은 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

D가 기 R²¹로 정의되는 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릴기는 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₆)알킬설파닐, (C₁-C₆)알킬설페닐, (C₁-C₆)알킬설포닐, 옥소, 히드록실, 메르캅토, 알킬에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 카르복시, 알킬에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 카르바모일, 알킬카르복시아미드, 카르복시아미드, 알킬에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 아미노설포닐, 우레이도, 아릴우레아, 아릴티오우레아, 알킬우레아, 시클로알킬우레아, 설포닐우레아, 니트로, 시아노, 할로, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 (C₁-C₆)퍼플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 그러한 고리는 하나 이상의 다른 "헤테로시클릭" 고리 또는 시클로알킬 고리에 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. "헤테로시클릭" 부분의 바람직한 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2,4-피페라진디오닐, 피롤리디닐, 피롤리디논-2-일, 피롤리디논-3-일, 피롤리디논-4-일, 피롤리디논-5-일, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 테트라히드로티오피라닐, 및 테트라히드로티오페닐 등을 포함한다.

D가 기 R²¹로 정의되는 본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, 헤테로시클릴렌기는 (C₁-C₆)알킬, (C₁-C₆)알콕시, (C₁-C₆)알킬설파닐, (C₁-C₆)알킬설페닐, (C₁-C₆)알킬설포닐, 옥소, 히드록실, 메르캅토, 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 카르복시, 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 카르바모일, 알킬카르복시아미드, 카르복시아미드, 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아미노설포닐, 우레이도, 아릴우레아, 아릴티오우레아, 알킬우레아, 시클로알킬우레아, 설포닐우레아, 니트로, 시아노, 할로 및 (C₁-C₆)퍼플루오로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, 이러한 치환은 다중 치환이 가능하다. 그러한 고리는 하나 이상의 벤젠 고리 또는 하나 이상의 또 다른 "헤테로시클릭" 고리 또는 시클로알킬 고리에 융합되거나 융합되지 않을 수 있다. "헤테로시클릴렌"의 바람직한 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 테트라히드로푸란-2,5-디일, 모르폴린-2,3-디일, 피란-2,4-디일, 1,4-디옥산-2,3-디일, 1,3-디옥산-2,4-디일, 피페리딘-2,4-디일, 피페리딘-1,4-디일, 피롤리딘-1,3-디일, 피롤리디논-2,3-디일, 피롤리디논-2,4-디일, 피롤리디논-2,5-디일, 피롤리디논-3,4-디일, 피롤리디논-3,5-디일, 피롤리디논-4,5-디일, 및 모르폴린-2,4-디일 등을 포함한다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, D는 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Z는 -O-, -S-, -S(O)_0-2 및 -NR⁵-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, R⁵는 H, 치환되거나 치환되지 않은 (C₁-C₅)아실 및 C₁-C₆ 알킬-O-C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, C₁-C₆ 알킬은 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Z는 -O-이다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Ar은 하기 화학식 C의 기이다:

상기 식에서,

A⁴, A⁵, A⁶ 및 A⁷은 독립적으로 N 및 -CH₂-로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단, A⁴, A⁵, A⁶ 및 A⁷ 중 둘 이하가 N일 수 있으며;

R²는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -NR³R⁴, -S(O)_0-2R³, -S(O)₂NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)CO₂R³, -C(O)R³, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오, -O(CH₂)_n아릴, -O(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_0-5(아릴), -(CH₂)_0-5(헤테로아릴), C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, -CH₂(CH₂)_0-4-T²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, T²는 -OH, -OMe, -OEt, -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -NHEt 및 -NEt₂로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 아릴, 헤테로아릴, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 치환되거나 치환되지 않고;

R³은 -H 및 R⁴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³ 및 R⁴는, 이들이 결합되는 공통의 질소와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하고, 이들은 N, O, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 환상 헤테로원자를 임의로 함유하고;

q는 0 내지 4의 정수이다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Ar은 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 페닐, 피라진, 피리다진, 피리미딘 및 피리딘 각각은 0 내지 4 개의 R²로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 R²로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Ar은 0 내지 4개의 할로로 치환된 페닐이다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, G는 기 B-L-T이고, 여기서,

L은 부재하거나, -C(=S)N(R¹³)-, -C(=NR¹⁴)N(R¹³)-, -SO₂N(R¹³)-, -SO₂-, -C(=O)N(R¹³)-, -N(R¹³)-, -C(=O)C_1- ₂알킬-N(R¹³)-, -N(R¹³)C_1- ₂알킬-C(=O)-, -C(=O)C_0- ₁알킬-C(=O)N(R¹³)-, -C₀ _- ₄알킬렌, -C(=O)C_0- ₁알킬-C(=O)OR³-, -C(=NR¹⁴)-C₀ _- ₁알킬-C(=O)-, -C(=O)-, -C(=O)C_0- ₁알킬-C(=O)- 및 하나 이상의 질소원자를 포함한 1 내지 3개의 환상 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 치환되지 않은 4 내지 6-원 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 L 기중의 알킬은 독립적으로 하나 또는 두 개의 H, (C₁-C₆)알킬, 할로, 시아노 또는 니트로로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서, (C₁-C₆)알킬은 치환되거나 치환되지 않으며;

T는 -H, -R¹³, -C₀ _- ₄알킬, -C₀ _- ₄알킬-Q, -O-C₀ _- ₄알킬-Q, -C₀ _- ₄알킬-O-Q, -N(R¹³)C_0-4알킬-Q, -SO₂C₀ _- ₄알킬-Q, -C(=O)C_0- ₄알킬-Q, -C₀ _- ₄알킬-N(R¹³)Q 및 -C(=O)N(R¹³)-C₀ _- ₄알킬-Q로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 C₀ _- ₄알킬은 치환되거나 치환되지 않으며;

R¹³은 -H,-CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -NR³R⁴, -S(O)_0-2R³, -S(O)₂NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)CO₂R³, -C(O)R³, -C(O)SR³, C1-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오, -O(CH₂)_n아릴, -O(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_0-5(아릴), -(CH₂)_0-5(헤테로아릴), C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, -CH₂(CH₂)_0-4-T², 임의로 치환된 C_1-4 알킬카르보닐, 및 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고, T²는 -OH, -OMe, -OEt, -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -NHEt 및 -NEt₂로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 치환되거나 치환되지 않고;

두 개의 R¹³은, 이들이 결합되는 원자 또는 원자들과 함께, 조합되어 1 내지 4개의 R⁶⁰으로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로지방족고리를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로지방족고리는 4개 이하의 환상 헤테로원자를 지닐 수 있으며, 헤테로지방족고리는 이에 융합된 아릴 또는 헤테로아릴을 지닐 수 있고, 이 경우에 아릴 또는 헤테로아릴은 추가의 1 내지 4개의 R⁶⁰으로 치환되거나 치환되지 않으며;

R¹⁴는 기 -H, -NO₂, -NH₂, -N(R³)R⁴, -CN, -OR³, 치환되거나 치환되지 않은 (C₁-C₆)알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로지방족고리알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬 및 치환되거나 치환되지 않은 헤테로지방족고리로부터 선택되고,

R³ 및 R⁴은, 이들이 결합되는 공통의 질소와 함께, 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 7-원 헤테로시클릴, N, O, S 및 P로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가의 환상 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않은 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하고;

R²⁰은 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -OCF₃, -NR³R⁴, -S(O)_0-2R³, -S(O)₂NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)SR³, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오, -O(CH₂)_n아릴, -O(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_0-5(아릴), -(CH₂)_0-5(헤테로아릴), C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, -CH₂(CH₂)_0-4-T², 임의로 치환된 C_1-4 알킬카르보닐, C_1-4 알콕시, C_1-4 알콕시에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C_1-4 알킬에 의해서 임의로 치환된 아미노 및 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, T²는 -OH, -OMe, -OEt, -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -NHEt 및 -NEt₂로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 아릴, 헤테로아릴, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, G는 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

여기서, R¹³, R¹⁴, Q 및 R³ 은 상기 정의된 바와 같고;

어떠한 메틸렌기는 독립적으로 R²⁵로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서,

R²⁵는 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -NR³R⁴, -S(O)_0-2R³, -SO₂NR³R³, -CO₂R³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)CO₂R³, -C(O)R³, 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 치환되거나 치환되지 않은 아릴알킬, 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴알킬, 및 치환되거나 치환되지 않은 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,

두 개의 R²⁵는, 이들이 결합된 탄소 또는 탄소들과 함께, 조합되어 3- 내지 7-원 지방족고리 또는 헤테로지방족고리를 형성하고,

단일 탄소상의 두 개의 R²⁵는 옥소일 수 있으며;

R⁹는 하나 이상의 수소원자가 -R²⁴, -T¹-R¹⁵, 또는 -NR¹⁶R¹⁷로 치환되거나 치환되지 않은 C₁ _-6 알킬; -N(R¹⁸)(R¹⁹) 부분; 및 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁ _-6 알콕시 카르보닐, 시아노, 시아노 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알킬티오, 페녹시, 아세틸, 또는 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서, 상기 포화되거나 불포화된 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기는 두 개의 C₁ _-6 알킬기에 의해서 치환되는 경우에, 두 개의 알킬기가 함께 조합되어 알킬렌 사슬을 형성하거나, 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기는 또 다른 포화되거나 불포화된 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기와 축합된 바이시클릭기일 수 있고,

여기서,

T¹은 -O-, -S- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²¹는 포화되거나 불포화된 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기이며;

동일하거나 상이할 수 있는 R¹⁵, R¹⁶, 및 R¹⁷은 C₁ _-6 알킬 또는 포화되거나 불포화된 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 나타내며; 여기서, R²¹, R¹⁵, R¹⁶, 및 R¹⁷로 나타낸 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기는 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁ _-6 알콕시 카르보닐, 시아노, 시아노 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알킬티오, 페녹시, 아세틸, 또는 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며; 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기가 두 개의 C₁ _-6 알킬기에 의해서 치환되는 경우에는, 두 개의 알킬기는 함께 조합되어 알킬렌 사슬을 형성하고; 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기는 또 다른 포화되거나 불포화된 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기와 축합된 바이시클릭기일 수 있고;

동일하거나 상이할 수 있는 R¹⁸ 및 R¹⁹은 (1) 수소 원자, (2) C₁ _-6 알콕시, C₁ _-6 알킬티오, 또는 포화되거나 불포화된 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로 치환되거나 치환되지 않는 C₁ _-6 알킬로서, 상기 포화되거나 불포화된 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기가 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁ _-6 알콕시 카르보닐, 시아노, 시아노 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알킬티오, 페녹시, 아세틸, 또는 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, 상기 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기가 두 개의 C₁ _-6 알킬기로 치환되는 경우에는, 두 개의 알킬기가 함께 조합되어 알킬렌 사슬을 형성할 수 있거나, 상기 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기는 또 다른 포화되거나 불포화된 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기와 축합된 바이시클릭기일 수 있는 C₁ _-6 알킬, 또는 (3) C₁ _-6 알킬, C_1-6 알콕시, 할로겐 원자, 니트로, 트리플루오로메틸, C₁ _-6 알콕시 카르보닐, 시아노, 시아노 C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알킬티오, 페녹시, 아세틸, 또는 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로시클릴 고리로 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로서, 상기 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기가 두 개의 C₁ _-6 알킬기로 치환되는 경우에는, ㄷ두 개의 알킬기는 함께 조합되어 알킬렌 사슬을 형성할 수 있거나, 상기 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기가 또 다른 포화되거나 불포화된 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기와 축합된 바이시클릭 기일 수 있는 포화되거나 불포화된 3- 내지 8-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 의미하며;

X 및 X¹은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,

X 및 X¹은 이들이 결합된 원자와 함께 C₃-C₄ 시클로알킬을 형성하고;

E는 -O-, -N(R¹³)-, -CH₂- 및 -S(O)_0-2-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

M은 -O-, -N(R¹³)-, -CH₂- 및 -C(=O)N(R¹³)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

M¹은 -C(R²⁶)(R²⁷)-을 나타내며, 여기서,

R²⁶ 및 R²⁷은 독립적으로 수소 원자, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시 및 -N(R¹²)로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서,

R¹²은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬이고;

각각의 V는 독립적으로 =N- 및 =C(H)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, G는 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁹로 표시된 치환되거나 치환되지 않은 알킬기는 바람직하게는 -(CH₂)p-R²⁴, -(CH₂)p-T-R¹⁵, 또는 -(CH₂)p-NR¹⁶R¹⁷을 나타내며, 여기서, p는 1 내지 6의 정수이고, R²⁴, R¹⁵, R¹⁶, 및 R¹⁷은 상기 정의된 바와 같다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁹로 표시된 -N(R¹⁸)(R¹⁹)에에서, 바람직하게는 R¹⁸는 수소원자 또는 C₁ _-6 알킬을 나타내고, R¹⁹는 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C₁ _-6 알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기를 나타낸다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁹의 바람직한 예는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 벤질, 플루오로벤질, 디플루오로벤질, 클로로벤질, 메틸벤질, 메톡시벤질, 아닐린, 플루오로아닐리노, 디플루오로아닐리노, 클로로아닐리노, 메틸아닐리노, 메톡시아닐리노, 나프틸, 티에닐-2-일-메틸, 및 티에닐-3-일-메틸을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R⁹의 예는 페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 클로로페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 피리딜, 이속사졸릴 및 퀴놀릴을 포함한다.

상기 식에서, 도시된 고리 중의 메틸렌이 아닌 상기 어떠한 화학식 중의 각각의 메틸렌은 독립적으로 R²⁵로 치환되거나 치환되지 않으며;

두 개의 R²⁵는, 이들이 결합된 탄소 또는 탄소들과 함께, 조합되어 3- 내지 7-원 지방족고리 또는 헤테로지방족고리를 형성하고;

R⁵은 -H 또는 치환되거나 치환되지 않은 (C₁-C₆)알킬이고;

R¹⁰은 하나 이상의 수소원자가 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬티오, 트리할로메틸, 니트로, 하나 또는 두 개의 C₁ _-4 알킬에 의해서 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아미노, C₁ _-4 알콕시카르보닐 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬카르보닐 및 C₃ _-5 시클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 부분에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 아졸릴이고;

X 및 X¹은 독립적으로 -H, 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,

X 및 X¹은 이들이 결합된 원자와 함께 C₃-C₇ 시클로알킬을 형성하고;

E는 -O-, -N(R¹³)-, -CH₂- 및 -S(O)_0-2-로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, 두 개의 카르보닐기 사이의 메틸렌기는 치환되거나 치환되지 않은 (C₁-C₆)알킬 또는 치환되거나 치환되지 않은 스피로사이클중 하나로 모노- 또는 디-치환된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R¹⁰ 은 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되며:

여기서, A⁸는 -O-, -S- 및 -NH-로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²² 및 R²³은 독립적으로 -H, 할로겐, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-4 알킬티오, 트리할로메틸, 니트로, 하나 또는 두 개의 C₁ _-4 알킬에 의해서 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 아미노, C₁ _-4 알콕시카르보닐 C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬카르보닐 및 C₃ _-5 시클릭 알킬로부터 선택된다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, R¹⁰은 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 아졸릴이다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Q는 하기 기로 이루어진 군으로부터 선택되고:

여기서, P¹는 P¹에 융합되는 방향족 고리의 두 개의 공유 탄소원자를 포함한 5- 내지 7-원 고리이며, 여기서, P¹는 1 내지 3의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, Q는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 인다닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐,테트라히드로피리디닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸린yl, 옥사졸리디닐, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 티아졸릴, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 티에닐, 벤조티엘리일, 및 옥사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이들 각각은 1 내지 4개의 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서,

각각의 R²⁰은 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -OCF₃, -NR³R⁴, -S(O)_0-2R³, -S(O)₂NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)SR³, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오, -O(CH₂)_n아릴, -O(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_0-5(아릴), -(CH₂)_0-5(헤테로아릴), C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, -CH₂(CH₂)_0-4-T², 임의로 치환된 C_1-4 알킬카르보닐, C_1-4 알콕시, C_1-4 알콕시에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C_1-4 알킬에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 및 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, T²는 -OH, -OMe, -OEt, -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -NHEt 및 -NEt₂으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식 (A-1) 및 (B-1)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 착물로 표시된다:

상기 식에서,

R⁷은 -H, 할로겐, 니트로, 아지도, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -C(O)NR⁴²R⁴³, -Y-NR⁴²R⁴³, -NR⁴²C(=O)R⁴³, -SO₂R⁴², -SO₂NR⁴²R⁴³, -NR³⁷SO₂R⁴², -NR³⁷SO₂NR⁴²R⁴³, -C(=N-OR⁴²)R⁴³, -C(=NR⁴²)R⁴³, -NR³⁷C(=NR⁴²)R⁴³, -C(=NR⁴²)NR³⁷R⁴³, -NR³⁷C(=NR⁴²)NR³⁷R⁴³, -C(O)R⁴², -CO₂R⁴², -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)(C₆-C₁₀ 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -Y-(C₆-C₁₀ 아릴), -Y-(헤테로아릴), -Y-(5-10 원 헤테로시클릴), -NR^6aR^6b, -NR^6aSO₂R^6b, -NR^6aC(O)R^6b, -OC(O)R^6b, -NR^6aC(O)OR^6b, -OC(O)NR^6aR^6b,-OR^6a, -SR^6a, -S(O)R^6a, -SO₂R^6a, -SO₃R^6a, -SO₂NR^6aR^6b, -SO₂NR⁴²R⁴³, -COR^6a, -CO₂R^6a, -CONR^6aR^6b, -(C₁-C₄)플루오로알킬, -(C₁-C₄)플루오로알콕시, -(CZ³Z⁴)_aCN로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, n은 0 내지 6의 정수이고, -H 및 할로겐이 아닌 상기 R⁷ 기는 1 내지 5개의 R³⁸에 의해서 임의로 치환되거나, R⁷은 -(CZ³Z₄)_a-아릴, -(CZ³Z⁴)_a-헤테로사이클, (C₂-C₆)알키닐, -(CZ³Z⁴)_a-(C₃-C₆)시클로알킬, -(CZ³Z⁴)_a-(C₅-C₆)시클로알케닐, (C₂-C₆) 알케닐 및 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 부분이고, 상기 부분은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Y² 기에 의해서 치환되거나 치환되지 않고, 여기서, a는 0, 1, 2, 또는 3이고, 여기서, a가 2 또는 3인 경우에는, CZ³Z⁴ 단위는 동일하거나 상이하고;

R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소; 및 -(CZ⁵Z⁶)_u-(C₃-C₆)시클로알킬, -(CZ⁵Z⁶)_u-(C₅-C₆)시클로알케닐, -(CZ⁵Z⁶)_u-아릴, -(CZ⁵Z⁶)_u-헤테로사이클, (C₂-C₆)알케닐, 및 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 부분으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 부분은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Y² 기에 의해서 치환되거나 치환되지 않고, 여기서, u는 0, 1, 2, 또는 3이고, 여기서, u가 2 또는 3인 경우에는 CZ⁵Z⁶ 단위는 동일하거나 상이할 수 있거나,

R^6a 및 R^6b는 인접한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;

각각의 Z³과 Z⁴, 또는 Z⁵와 Z⁶은 함께 선택되어 카르보사이클을 형성하거나,

r은 1, 2, 3 또는 4이고;

Z⁷ 및 Z⁸은 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고;

Z⁹ 및 Z¹⁰은 함께 카르보사이클을 형성하거나,

할로겐, SO 또는 SO₂ 기 또는 N, O 또는 S 원자에 결합되지 않은 CH₃ (메틸), CH₂ (메틸렌), 또는 CH (메틴)기를 포함하는 상기 언급된 치환체중 어떠한 치환체는 히드록시, 할로겐, (C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시 및 -N[(C₁-C₄)알킬][(C₁-C₄)알킬]로부터 선택된 치환체를 상기 기상에 임의로 함유하고;

R¹은 -C≡CH 또는 -C≡C-(CR⁴⁵R⁴⁵)_n-R⁴⁶이고;

R⁴⁷ 및 R⁴⁸, 이들이 결합된 원자와 함께, 3-8 원 카르보- 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R⁵⁰ 및 R⁵¹은, 이들이 결합된 원자와 함께, 3 내지 8원 카르보- 또는 헤테로-시클릭 고리를 형성하고;

R²¹은 -(Z¹¹)-(Z¹²)_m-(Z¹³)_m1로 정의된 기이고, 여기서,

Z¹¹은 m 및 m1이 0인 경우의 헤테로시클릴 또는 m 또는 m1이 1인 경우의 헤테로시클릴렌이고;

Z¹²는 OC(O), OC(S) 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z¹³는 헤테로시클릴, 아르알킬, N(H)R⁵², (C₁-C₃)알킬, -OR⁵², 할로, S(O)₂R⁵⁶, (C₁-C₃)히드록시알킬 및 (C₁-C₃)할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 0 또는 1이고;

m1은 0 또는 1이고;

q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 R⁵³은 독립적으로 (C₁-C₃)알킬이고;

R⁵⁴는 (C₁-C₃)알킬 또는 N(H)R⁵³이고;

R¹¹은 각각의 경우에 독립적으로 H 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, C₁-C₆ 알킬은 치환되거나 치환되지 않으며;

A²는 N 및 CR로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R은 -H, 할로겐, -CN, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 치환되거나 치환되지 않고;

A³은 C-D 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 각각의 경우에 독립적으로 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -NR³R⁴, -S(O)_0-2R³, -S(O)₂NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)CO₂R³, -C(O)R³, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오, -O(CH₂)_n아릴, -O(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_0-5(아릴), -(CH₂)_0-5(헤테로아릴), C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, -CH₂(CH₂)_0-4-T²로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, T²는 -OH, -OMe, -OEt, -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -NHEt 및 -NEt₂로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 아릴, 헤테로아릴, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 치환되거나 치환되지 않고;

각각의 R³은 독립적으로 -H 및 R⁴으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³ 및 R⁴는, 이들이 결합되는 공통의 질소와 함께, N, O, S 및 P로 이루어진 군으부터 선택된 하나 이상의 추가의 환상 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 5- 내지 7-원 헤테로시클릴을 형성하고;

X 및 X¹는 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 시아노, 니트로, C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,

b는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

R²⁰은 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO₂, -NH₂, -OR³, -OCF₃, -NR³R⁴, -S(O)_0-2R³, -S(O)₂NR³R³, -C(O)OR³, -C(O)NR³R³, -N(R³)SO₂R³, -N(R³)C(O)R³, -N(R³)C(O)OR³, -C(O)R³, -C(O)SR³, C₁-C₄ 알콕시, C₁-C₄ 알킬티오, -O(CH₂)_n아릴, -O(CH₂)_n헤테로아릴, -(CH₂)_0-5(아릴), -(CH₂)_0-5(헤테로아릴), C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, -CH₂(CH₂)_0-4-T², 임의로 치환된 C_1-4 알킬카르보닐, C_1-4 알콕시, C_1-4 알콕시에 의해서 치환되거나 치환되지 않은 C_1-4 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 아미노, 및 포화되거나 불포화된 3- 내지 7-원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, T²는 -OH, -OMe, -OEt, -NH₂, -NHMe, -NMe₂, -NHEt 및 -NEt₂로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, 및 C₂-C₆ 알키닐은 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, D는 기 R⁷로 정의되고, R⁷은 -H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, -C(O)NR⁴²R⁴³, -C(O)(C₆-C₁₀ 아릴), -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)(헤테로아릴), -Y-(C₆-C₁₀ 아릴), -Y-(5-10 원 헤테로시클릴), -Y-(헤테로아릴), -S-아릴, -S-C₁-C₆ 알킬, -SO-C₁-C₆ 알킬, -SO₂-C₁-C₆ 알킬, -Y-NR⁴²R⁴³, -SO₂NR⁴²R⁴³ 및 -CO₂R^{6a로 이루}어진 군으로부터 선택되고, 여기서, -H 및 할로겐이 아닌 상기 R⁷ 기는 1 내지 5개의 R³⁸에 의해서 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, D는 기 R⁷로 정의되고, 여기서, R⁷은 -H, -C(O)NR⁴²R⁴³, -Y-(C₆-C₁₀ 아릴), -Y-(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴) 및 -Y-NR⁴²R⁴³으로 정의된 군으로부터 선택되고, -H가 아닌 상기 R⁷ 기는 1 내지 5개의 R³⁸에 의해서 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, D는 기 R⁷로 정의되고, 여기서, R⁷은 -H, -C(O)NR⁴²R⁴³, -Y-(C₆-C₁₀ 아릴), -Y-(헤테로아릴), -C(O)(헤테로시클릴) 및 -Y-NR⁴²R⁴³으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, -H가 아닌 상기 R⁷ 기는 1 내지 5개의 R³⁸에 의해서 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, D는 기 R⁷로 정의되고, 여기서, R⁷은-H, -Y-(C₆-C₁₀ 아릴), -Y-(헤테로아릴) 및 -C(O)(헤테로시클릴)로 이루어진 군으로부터 선택되고, -H가 아닌 상기 R⁷ 기는 1 내지 5개의 R³⁸에 의해서 치환되거나 치환되지 않는다.

화학식(A-1) 및 (B-1)에 따른 바람직한 화합물은 본 발명의 바람직한 구체예에 정의된 기를 지닌다.

본 발명에 따른 화합물의 바람직한 구체예에서, 화합물은 하기 화학식(A-2) 및 (B-2)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 착물로 나타낸다:

상기 식에서,

D는 R⁷, R¹ 및 R²¹로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R⁷은 -H, 할로겐, 니트로, 아지도, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -C(O)NR⁴²R⁴³, -Y-NR⁴²R⁴³, -NR⁴²C(=O)R⁴³, -SO₂R⁴², -SO₂NR⁴²R⁴³, -NR³⁷SO₂R⁴², -NR³⁷SO₂NR⁴²R⁴³, -C(=N-OR⁴²)R⁴³, -C(=NR⁴²)R⁴³, -NR³⁷C(=NR⁴²)R⁴³, -C(=NR⁴²)NR³⁷R⁴³, -NR³⁷C(=NR⁴²)NR³⁷R⁴³, -C(O)R⁴², -CO₂R⁴², -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)(C₆-C₁₀ 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -Y-(C₆-C₁₀ 아릴), -Y-(헤테로아릴), -Y-(5-10 원 헤테로시클릴), -NR^6aR^6b, -NR^6aSO₂R^6b, -NR^6aC(O)R^6b, -OC(O)R^6b, -NR^6aC(O)OR^6b, -OC(O)NR^6aR^6b,-OR^6a, -SR^6a, -S(O)R^6a, -SO₂R^6a, -SO₃R^6a, -SO₂NR^6aR^6b, -SO₂NR⁴²R⁴³, -COR^6a, -CO₂R^6a, -CONR^6aR^6b, -(C₁-C₄)플루오로알킬, -(C₁-C₄)플루오로알콕시, -(CZ³Z⁴)_aCN로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, n은 0 내지 6의 정수이고, -H 및 할로겐이 아닌 상기 R⁷ 기는 1 내지 5개의 R³⁸로 임의로 치환되거나, R⁷은 -(CZ³Z₄)_a-아릴, -(CZ³Z⁴)_a-헤테로사이클, (C₂-C₆)알키닐, -(CZ³Z⁴)_a-(C₃-C₆)시클로알킬, -(CZ³Z⁴)_a-(C₅-C₆)시클로알케닐, (C₂-C₆) 알케닐 및 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 부분이고, 여기서 상기 부분은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Y² 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서, a는 0, 1, 2, 또는 3이고, 여기서, a가 2 또는 3인 경우에는 CZ³Z⁴ 단위는 동일하거나 상이하고;

각각의 R^6a 및 R^6b는 독립적으로 수소; 및 -(CZ⁵Z⁶)_u-(C₃-C₆)시클로알킬, -(CZ⁵Z⁶)_u-(C₅-C₆)시클로알케닐, -(CZ⁵Z⁶)_u-아릴, -(CZ⁵Z⁶)_u-헤테로사이클, (C₂-C₆)알케닐, 및 (C₁-C₆)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 부분으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, 상기 부분은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Y³ 기에 의해서 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서, u는 0, 1, 2, 또는 3이고, 여기서, u가 2 또는 3인 경우에는 CZ⁵Z⁶ 단위는 동일하거나 상이할 수 있거나,

R^6a 및 R^6b는 인접한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;

r은 1, 2, 3 또는 4이고;

Z⁷ 및 Z⁸은 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고;

Z⁹ 및 Z¹⁰은 함께 카르보사이클을 형성하거나,

R¹은 -C≡CH 또는 -C≡C-(CR⁴⁵R⁴⁵)_n-R⁴⁶이고;

R⁴⁷ 및 R⁴⁸은, 이들이 결합된 원자와 함께, 3-8 원 카르보- 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;

R²¹은 -(Z¹¹)-(Z¹²)_m-(Z¹³)_m1로 정의되고, 여기서,

Z¹²는 OC(O), OC(S) 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 0 또는 1이고;

m1은 0 또는 1이고;

q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 R⁵³은 독립적으로 (C₁-C₃)알킬이고;

R⁵⁴는 (C₁-C₃)알킬 또는 N(H)R⁵³이고;

A³은 C-D 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, D는 기 R⁷로 정의되고, R⁷은 -H, -C(O)NR⁴²R⁴³, -Y-(C₆-C₁₀ 아릴), -Y-(헤테로아릴) 및 -Y-NR⁴²R⁴³로 이루어진 군으로부터 선택되고, -H가 아닌 상기 R⁷ 기는 1 내지 5개의 R³⁸로 치환되거나 치환되지 않는다.

화학식(A-2) 및 (B-2)에 따른 바람직한 화합물은 본 발명의 바람직한 구체예에 정의된 기를 지닌다.

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, 화합물은 화학식(A-3) 및 (B-3)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 착물을 나타낸다:

상기 식에서,

D는 R⁷, R¹ 및 R²¹로 이루어진 군으로부터 선택되고,

R⁷은 -H, 할로겐, 니트로, 아지도, C₁-C₆ 알킬, C₃-C₁₀ 시클로알킬, -C(O)NR⁴²R⁴³, -Y-NR⁴²R⁴³, -NR⁴²C(=O)R⁴³, -SO₂R⁴², -SO₂NR⁴²R⁴³, -NR³⁷SO₂R⁴², -NR³⁷SO₂NR⁴²R⁴³, -C(=N-OR⁴²)R⁴³, -C(=NR⁴²)R⁴³, -NR³⁷C(=NR⁴²)R⁴³, -C(=NR⁴²)NR³⁷R⁴³, -NR³⁷C(=NR⁴²)NR³⁷R⁴³, -C(O)R⁴², -CO₂R⁴², -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)(C₆-C₁₀ 아릴), -C(O)(헤테로아릴), -Y-(C₆-C₁₀ 아릴), -Y-(헤테로아릴), -Y-(5-10 원 헤테로시클릴), -NR^6aR^6b, -NR^6aSO₂R^6b, -NR^6aC(O)R^6b, -OC(O)R^6b, -NR^6aC(O)OR^6b, -OC(O)NR^6aR^6b,-OR^6a, -SR^6a, -S(O)R^6a, -SO₂R^6a, -SO₃R^6a, -SO₂NR^6aR^6b, -SO₂NR⁴²R⁴³, -COR^6a, -CO₂R^6a, -CONR^6aR^6b, -(C₁-C₄)플루오로알킬, -(C₁-C₄)플루오로알콕시, -(CZ³Z⁴)_aCN로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서, n은 0 내지 6의 정수이고, -H 및 할로겐이 아닌 상기 R⁷ 기는 1 내지 5개의 R³⁸로 임의로 치환되거나, R⁷은 -(CZ³Z₄)_a-아릴, -(CZ³Z⁴)_a-헤테로사이클, (C₂-C₆)알키닐, -(CZ³Z⁴)_a-(C₃-C₆)시클로알킬, -(CZ³Z⁴)_a-(C₅-C₆)시클로알케닐, (C₂-C₆) 알케닐 및 (C¹-C⁶)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 부분이고, 여기서 상기 부분은 1 내지 3개의 독립적으로 선택된 Y² 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서, a는 0, 1, 2, 또는 3이고, 여기서, a가 2 또는 3인 경우에는 CZ³Z⁴ 단위는 동일하거나 상이하고;

R^6a 및 R^6b는 인접한 원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고;

r은 1, 2, 3 또는 4이고;

Z⁷ 및 Z⁸은 함께 임의로 헤테로사이클을 형성하고;

Z⁹ 및 Z¹⁰은 함께 카르보사이클을 형성하거나,

R¹은 -C≡CH 또는 -C≡C-(CR⁴⁵R⁴⁵)_n-R⁴⁶이고;

R²¹은 -(Z¹¹)-(Z¹²)_m-(Z¹³)_m1로 정의되고, 여기서,

Z¹²는 OC(O), OC(S) 및 C(O)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m은 0 또는 1이고;

m1은 0 또는 1이고;

q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

각각의 R⁵³은 독립적으로 (C₁-C₃)알킬이고;

R⁵⁴는 (C₁-C₃)알킬 또는 N(H)R⁵³이고;

A³은 C-D 및 N으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

d는 0, 1, 2 또는 3이고;

e는 0, 1, 2 또는 3이고;

f는 0 또는 1이고;

본 발명에 따른 화합물의 또 다른 바람직한 구체예에서, D는 기 R⁷로 정의되고, R⁷은 -H, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, -C(O)NR⁴²R⁴³, -C(O)(C₆-C₁₀ 아릴), -C(O)(헤테로시클릴), -C(O)(헤테로아릴), -Y-(C₆-C₁₀ 아릴), -Y-(5-10 원 헤테로시클릴), -Y-(헤테로아릴), -S-아릴, -S-C₁-C₆ 알킬, -SO-C₁-C₆ 알킬, -SO₂-C₁-C₆ 알킬, -Y-NR⁴²R⁴³, -SO₂NR⁴²R⁴³ 및 -CO₂R^6a로 이루어진 군으로부터 선택되고, -H 및 할로겐이 아닌 상기 R⁷ 기는 1 내지 5개의 R³⁸로 치환되거나 치환되지 않는다.

화학식(A-3) 및 (B-3)에 따른 바람직한 화합물은 본 발명의 바람직한 구체예에 정의된 기를 지닌다.

세 번째 특징으로, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 특징의 바람직한 구체예에서, 조성물은 추가의 치료제를 더 포함한다.

본 발명의 네 번째 특징은 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달을 억제하는 방법으로서, 수용체를 본 발명에 따른 화합물, 또는 본 발명에 따른 조성물과 접촉시킴을 포함하는 방법을 제공한다. VEGF 및 HFG 활성의 억제는 세포 또는 다세포 유기체에서 일어날 수 있다. 다세포 유기체에서 본 발명의 이러한 특징에 따른 방법은 유기체에 본 발명에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 조성물을 투여함을 포함한다. 바람직하게는 유기체는 포유동물, 더욱 바람직하게는 사람이다.

본원에 개시된 화합물 및 조성물에 의해 억제되는 키나아제로서, 이에 대하여 본원에 개시된 방법에 유용한 키나아제의 예로는 c-Met 및 KDR이 있으나, 이로 제한되지 않는다.

치료하려는 특정 질환 또는 질병에 따라서, 그 질환을 치료하기 위해 일반적으로 투여될 수 있었던 부가의 치료제가 본 발명의 조성물에도 존재할 수 있다. 바꾸어 말해, 본 발명의 화합물은 단독의 약제로서 투여되거나 하나 이상의 다른 부가 치료제(약제)와 함께 (그러한 조합이 허용될 수 없는 부작용을 초래하지 않는 경우) 투여될 수 있다. 이것은 암과 같은 과증식성 질병의 치료에 특히 적절할 수 있다. 이러한 경우에, 본 발명의 화합물은 공지된 세포독성제, 신호 변환 억제제, 또는 다른 항암제 뿐만 아니라 이들의 혼합물 및 조합물과 함께 조합될 수 있다. 본원에서 사용된 대로, 특정 질병을 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 부가의 치료제는 "치료하려는 질병 또는 질환에 적합한" 것으로서 공지되어 있다. 본원에서 사용된 "부가의 치료제"는 화학치료제 및 다른 항-증식제를 포함한다.

예를 들어, 화학치료제 또는 다른 항-증식제는 증식성 질병 또는 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 화학치료제 또는 다른 항-증식제의 예로는 SAHA, MS-275, MG0103, 및 WO 2006/010264, WO 03/024448, WO 2004/069823, US 2006/0058298, US 2005/0288282, WO 00/71703, WO 01/38322, WO 01/70675, WO 03/006652, WO 2004/035525, WO 2005/030705, WO 2005/092899에 개시된 것들을 포함하나 이로 제한되지 않는 HDAC 억제제, 및 5-아자-dC, 비다자(Vidaza) 및 데시타빈 및 US 6,268,137, US 5,578,716, US 5,919,772, US 6,054,439, US 6,184,211, US 6,020,318, US 6,066,625, US 6,506,735, US 6,221,849, US 6,953,783, US 11/393,380 및 PCT/US2006/001791에 개시된 것들을 포함하나 이로 제한되지 않는 탈메틸화제가 있다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 예를 들어, 화학치료제 또는 다른 항-증식제는 증식성 질병 및 암을 치료하기 위해 본 발명의 화합물과 조합될 수 있다. 공지된 화학치료제의 예로는 본 발명의 항암제와 함께 사용될 수 있는 다른 치료요법 또는 항암제가 있으며, 외과수술, 방사선치료 (단지 소수의 예로서 몇 가지 예를 들자면, 감마선, 중성자 빔 방사선치료, 전자 빔 방사선치료, 양성자 치료, 근접치료, 및 전신 방사성 동위원소가 있음), 내분비 치료, 탁산 (탁솔, 탁소테레 등), 백금 유도체, 생물학적 반응 개질제 (몇 가지 예를 들자면, 인터페론, 인터루킨, 및 종양 괴사 인자(TNF), TRAIL 수용체 표적화제), 온열처리 및 냉동요법, 임의의 부작용을 저하시키는 작용제 (예, 진토제), 및 알킬화 약물(메클로르에타민, 클로르암부실, 시클로포스파미드, 멜팔란, 이포스파미드), 항대사물질 (메토트렉세이트, 페메트렉시드 등), 퓨린 길항제 및 피리미딘 길항제 (6-메르캅토푸린, 5-플루오로우라실, 시타라빌, 겜시타빈), 방추 독성물질 (빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀), 포도필로톡신 (에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸), 항생제 (독소루비신, 블레오마이신, 미토마이신), 니트로소우레아 (카르무스틴, 로무스틴), 무기 이온 (시스플라틴, 카르보플라틴), 세포 주기 억제제 (KSP 유사분열 키네신 억제제, CENP-E 및 CDK 억제제), 효소 (아스파라기나제), 및 호르몬 (타목시펜, 류프롤리드, 플루타미드 및 메게스트롤), 글리벡(TM), 아드리아마이신, 덱사메타손, 및 시클로포스파미드, 항혈관형성제 (아바스틴 등), 키나아제 억제제 (이마티니브(글리벡), 수텐트, 넥사바르, 에르비툭스, 헤르셉틴, 타르세바, 이레사 등), mTOR, HIF(저산소증 유도 인자) 경로 등과 같은 암 경로를 억제하거나 활성화시키는 작용제를 포함하나 이로 제한되지 않는 다른 승인된 화학치료제를 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 최신 암 치료요법의 보다 포괄적인 논의에 관해서는 http://www.nci.nih.gov/, http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm에서의 FDA 승인된 종양학 약물의 목록, 및 머크 매뉴얼 (Eighteenth Ed. 2006)을 참조하며, 이들의 전체 내용이 본원에 참조로서 포함된다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 세포독성 항암제와 조합될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 머크 인덱스(13th Edition, 2001)에서 찾아볼 수 있다. 이러한 작용제로는 아스파라기나제, 블레오마이신, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로르암부실, 시스플라틴, 콜라스파제, 시클로포스파미드, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소부리신(아드리아마이신), 에피루비신, 에토포시드, 5-플루오로우라실, 헥사메틸멜라민, 히드록시우레아, 이포스파미드, 이리노테칸, 류코보린, 로무스틴, 메클로르에타민, 6-메르캅토푸린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 미토크산트론, 프레드니솔론, 프레드니손, 프로카르바진, 랄록시펜, 스트렙토조신, 타목시펜, 티오구아닌, 토포테칸, 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 빈데신이 있으나, 이로 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물과 함께 사용하기에 적합한 다른 세포독성 약물로는, 예를 들어 굿맨 및 길맨(Goodman and Gilman)의 더 파마콜로지컬 베이시스 오브 테라퓨틱스 (The Pharmacological Basis of Therapeutics, Ninth Edition, 1996, McGraw-Hill)에 기술된 것들과 같은, 신생물 질병의 치료에 사용되도록 용인된 화합물들이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 이러한 작용제는 제한 없이 아미노글루테티미드, L-아스파라기나제, 아자티오프린, 5-아자시티딘 클라드리빈, 부술판, 디에틸스틸베스트롤, 2',2'-디플루오로데옥시시티딘, 도세탁셀, 에리트로히드록시노닐아데닌, 에티닐 에스트라디올, 5-플루오로데옥시우리딘, 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트, 플루다라빈 포스페이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 이다루비신, 인터페론, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜팔란, 미토탄, 파클리탁셀, 펜토스타틴, N-포스포노아세틸-L-아스파르테이트(PALA), 플리카마이신, 세무스틴, 테니포시드, 테스토스테론 프로피오네이트, 티오테파, 트리메틸멜라민, 우리딘 및 비노렐빈을 포함한다.

본 발명의 화합물과 함께 사용되기에 적합한 다른 세포독성 항암제로는 옥살리플라틴, 겜시타빈, 카페시타빈, 에포틸론 및 이의 천연 또는 합성 유도체, 테모졸로미드 (Quinn et al., J. Clin. Oncology 2003, 21(4), 646-651), 토시투모맵(벡사르), 트라베덱틴 (Vidal et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3181), 및 키네신 방추 단백질 Eg5의 억제제 (Wood et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 370-377)와 같은 새롭게 발견된 세포독성 물질도 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다른 신호 변환 억제제와 조합될 수 있다. 특히 관심 있는 것 중에는 EGFR, HER-2, 및 HER-4 (Raymond et al., Drugs 2000, 60 (Suppl.1), 15-23; Harari et al., Oncogene 2000, 19 (53), 6102-6114)와 같은 EGFR 패밀리, 및 이들의 개별적인 리간드를 표적화하는 신호 변환 억제제가 있다. 이러한 작용제의 예로는 제한 없이 헤르셉틴 (트라스트주맵), 에르비툭스 (세툭시맵), 및 페르투주맵과 같은 항체 치료제가 있다. 이러한 치료제의 예로는 제한 없이 ZD-1839/이레사 (Baselga et al., Drugs 2000, 60 (Suppl. 1), 33-40), OSI-774/타르세바 (Pollack et al. J. Pharm. Exp. Ther. 1999, 291(2), 739-748), CI-1033 (Bridges, Curr. Med. Chem. 1999, 6, 825-843), GW-2016 (Lackey et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, Mar. 24-28, 2001, abstract 4582), CP-724,714 (Jani et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3122), HKI-272 (Rabindran et al., Cancer Res. 2004, 64, 3958-3965), 및 EKB-569 (Greenberger et al., 11th NCI-EORTC-AACR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy, Amsterdam, November 7-10, 2000, abstract 388)와 같은 소-분자 키나아제 억제제도 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 분할-키나아제 도메인 패밀리의 수용체 키나아제 (VEGFR, FGFR, PDGFR, flt-3, c-kit, c-fms 등), 및 이들의 개별적인 리간드를 표적화하는 다른 신호 변환 억제제와 조합될 수 있다. 이러한 작용제로는 제한 없이 아바스틴 (베바시주맵)과 같은 항제가 있다. 이러한 작용제로는 제한 없이 STI-571/글리벡 (Zvelebil, Curr. Opin. Oncol., Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000, 2(1), 74-82), PTK-787 (Wood et al., Cancer Res. 2000, 60(8), 2178-2189), SU-11248 (Deme트리 et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3001), ZD-6474 (Hennequin et al., 92nd AACR Meeting, New Orleans, Mar. 24-28, 2001, abstract 3152), AG-13736 (Herbst et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9, 16 (suppl 1), abstract C253), KRN-951 (Taguchi et al., 95^th AACR Meeting, Orlando, Fla, 2004, abstract 2575), CP-547,632 (Beebe et al., Cancer Res. 2003, 63, 7301-7309), CP-673,451 (Roberts et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3989), CHIR-258 (Lee et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2130), MLN-518 (Shen et al., Blood 2003, 102, 11, abstract 476), 및 AZD-2171 (Hennequin et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4539)과 같은 소-분자 억제제도 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 Raf/MEK/ERK 변환 경로 (Avruch et al., Recent Prog. Horm. Res. 2001, 56, 127-155), 또는 PKB (akt) 경로 (Lawlor et al., J. Cell Sci. 2001, 114, 2903-2910)의 억제제와 조합될 수 있다. 여기에는 제한 없이 PD-325901 (Sebolt-Leopold et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 4003), 및 ARRY-142886 (Wallace et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3891)이 포함된다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 히스톤 데아세틸라아제의 억제제와 조합될 수 있다. 이러한 작용제의 예로는 제한 없이 수베로일아닐리드 히드록삼산 (SAHA), LAQ-824 (Ottmann et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3024), LBH-589 (Beck et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3025), MS-275 (Ryan et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 2452), FR-901228 (Piekarz et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, abstract 3028) 및 MGCD0103 (US 6,897,220)이 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 프로테오솜 억제제 및 m-TOR 억제제와 같은 다른 항암제와 조합될 수 있다. 여기에는 제한 없이 보르테조미브 (Mackay et al., Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, Abstract 3109), 및 CCI-779 (Wu et al., Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45, abstract 3849)가 포함된다. 본 발명의 화합물은 캄프토테신을 포함하나 이로 제한되지 않는 토포이소머라아제 억제제와 같은 다른 항암제와 조합될 수 있다.

상기 부가의 작용제는 다중 투여 섭생의 일부로서, 화합물-함유 조성물과 별개로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이러한 작용제들은 본 발명의 화합물과 단일 조성물로 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 섭생의 일부로서 투여되는 경우, 두 활성제는 동시에, 차례로 또는 서로에게서 작용제의 요망되는 활성이 초래되는 기간 이내에 제공될 수 있다.

단일 투여 형태를 제공하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 부가의 치료제 (상기 기술된 부가의 치료제를 포함하는 조성물 중) 및 화합물 둘 모두의 양은 치료하려는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다.

부가의 치료제를 포함하는 조성물에서, 그러한 부가 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다.

상기된 데이터는 본 발명의 VEGF 및 HGF 억제제의 억제효과를 입증하고 있다. 이러한 데이터는 본 발명의 화합물이 VEGF 수용체 신호전달 및 HGF 수용체 신호전달의 억제 뿐만 아니라 암 및 종양의 성장을 포함한 증식성 질환의 치료를 위한 치료제로서 유용하다는 것을 합리적으로 예상할 수 있게 한다.

본 발명의 바람직한 화합물은 이하 실시예에 기재된 것들을 포함한다. 이러한 화합물은 Cambridgesoft.com, 100 Cambridge Park Drive(Cambridge, MA 02140)을 통해서 이용할 수 있는 켐드로우 울트라 버전 6.0.2 또는 버전 8.0.3(Chemdraw Ultra version 6.0.2 or version 8.0.3), 또는 ACD 랩스(ACD labs, 90 Adelaide Street West, Toronto, Ontario, M5H, 3V9, Canada)로부터 이용할 수 있는 네임프로 버전 5.09(Namepro version 5.09)를 이용하여 명명하거나 이들로부터 유도하였다.

화학도식 및 실험 과정

본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하는 하기 기술된 반응식 또는 실시예에 따라 제조될 수 있다. 이러한 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 몇몇 과정들을 예시하기 위해 제공된 것이다. 당업자는 다른 일반적인 합성 과정이 사용될 수 있는 것으로 인식할 것이다. 본 발명의 화합물은 상업적으로 입수가능한 출발 성분들로부터 제조될 수 있다. 임의의 부류의 치환은 당업자에게 널리 공지된 과정에 따라 본 발명의 화합물들을 수득하기 위한 출발 성분들로 이루어질 수 있다.

화학식 (A-1)의 티에노[3,2-b]피리딘 계열 화합물은 N-아릴(헤테로아릴)-말로남산 [3-옥소-3-(아릴아미노)- 또는 3-옥소-3-(헤테로아릴아미노)- 프로피온산] (I)과, 아미노기를 지닌 티에노[3,2-b]피리딘 유도체 (II)의 아미드 커플링 반응을 통해, 반응식 A에 나타낸 바와 같은 일반적인 과정에 따라 제조될 수 있다.

반응식 A

산(I)은 통상적으로 반응식 B에 따라 아민(IV)을, (2 단계 과정으로) 가수분해되는 중간체 아미노 에스테르(VI)를 통해 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(V), 또는 TMSCI의 존재하에 2,2-디메틸-[1,3]-디옥산-4,6-디온(멜드럼의 산(Meldrum's acid)과 반응시켜 1 단계에서 요망되는 산(I)을 형성하므로써 제조될 수 있다.

반응식 B

아미노기를 지닌 티에노[3,2-b]피리딘 유도체(II)는 티에노피리딘 바이사이클 고리 시스템의 티오펜 상에 치환기 R의 특성에 따라 상이한 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, R이 아미드 부분인 경우 반응식 C에 나타낸 합성 순서가 사용될 수 있다.

반응식 C

POCl₃ 와 반응하는 티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (VIII)은 클로라이드(XI)로 변환된다. 강염기, 예를 들어, n-BuLi로 이러한 물질의 처리 후 이산화탄소의 첨가는 카르복실레이트(X)를 형성시키고, 이는 다음 단계에서 정제없이 사용되고, 옥살릴 클로라이드와의 반응하에서 아실 클로라이드(XI)를 제공한다. 아실 클로라이드(XI)는 또한 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되며, 상이한 1차 또는 2차 아민과의 반응 하에서 화합물(XI)은 다양한 1차 및 2차 아미드(XII)로 변환되고, 이는 추가로 피리딘 고리의 염소 원자의 치환을 통해 유도체화될 수 있다. 따라서, 염기, 예를 들어 칼륨 카르보네이트의 존재하, 고비점 용매, 예를 들어 디페닐 에테르에서 2-플루오로-4-니트로페놀과 화합물(XII)이 반응하여 니트로 유도체(XIII)를 생산하고, 이후 혼합물 NiCl₂/NaBH₄로 처리시에 아민(II)으로 환원된다. N-아릴(헤테로아릴)-말로남산(I)으로 처리시에 아민(II)(추가 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있음)은 티오펜 고리 상에 아미도-치환기를 지닌 말론아미드(III), 예를 들어 반응식 C에 나타낸 것을 수득한다.

반응식 D

아미도 부분 대신에 헤테로아릴 치환기를 지닌 화학식 (A-1)의 티에노[3,2-b]피리딘 계열 말론아미드는 반응식 D에 기술된 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 강염기, 예를 들어 n-BuLi로 염화물(IX)의 처리 후 트리부틸주석 클로라이드의 첨가는 트리부틸주석 유도체(XIC)를 제공한다. 이러한 물질은 Pd-촉매의 존재하에 상이한 헤테로아릴 브로마이드와 반응(스틸 커플링 반응(Stille coupling reation))하여 헤테로아릴-치환된 티에노피리딘(XII)(R=헤테로아릴)을 생산하고, 이는 추가로 티에노피리딘 고리 시스템의 피리딘 고리의 염소 원자의 치환을 통해 추가로 유도체화될 수 있다.

반응식 E

따라서, 화합물(XIC)은 염기, 예를 들어 칼륨 카르보네이트의 존재하에 고비점 용매, 예를 들어 디페닐 에테르에서 2-플루오로-4-니트로페놀과 반응시켜 니트로 유도체(XIII)를 생산하고, 이는 산성 매질에서 철로 처리하여 아민(II)으로 환원된다. 아민(II)(추가 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있음)은 N-아릴(헤테로아릴)-말로남산 (I)으로 처리하여 반응식 D에 나타낸 것과 같은 티오펜 고리 상에 헤테로아릴 치환기를 지닌 말론아미드(III)를 제공한다.

티오펜 고리 상에 아릴 치환기, 구체적으로 염기성 부분을 지닌 아릴 치환기를 지닌 화학식 (A-1)의 티에노[3,2-b]피리딘 계열 말론아미드는 반응식 E에 기술된 과정을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서, 염화물(IX)을 강염기, 예를 들어 n-BuLi로 처리한 후 (예를 들어 브롬 원소로) 브롬화시켜, 브로마이드(XV)를 수득한다. 염기, 예를 들어 칼륨 카르보네이트의 존재하에 고비점 용매, 예를 들어 디페닐 에테르에서 이러한 물질을 2-플루오로-4-니트로페놀과 반응시켜 니트로 유도체(XVI)를 생성시키고, 염기 및 Pd-촉매(스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction))의 존재하에 4-(히드록시메틸)페닐붕산과 반응시켜 유리 히드록실기를 지닌 아릴-치환된 유도체(XVII)를 제공한다. 히드록실기를 할로겐(예를 들어, 티오닐 클로라이드를 사용한 클로라이드)으로 대체하여 화합물(XVIII)을 형성하고, 이를 2차 및 1차 아민으로 처리후에 다양한 아릴-치환된 화합물(XII)(R=치환된 아릴)로 변환시킨다. 이러한 염기성 본체 중의 니트로기를 NaBH₄/NiCl₂로 환원시켜 아민(II)을 형성시킨다. 이러한 중간체(다음 단계에서 추가 정제 없이 사용될 수 있음)를 N-아릴(헤테로아릴)-말로남산 (I)로 처리한 후에 반응식 E에 나타낸 것과 같은 티오펜 고리에 부착된 염기성 부분을 구비한 아릴 치환기를 지닌 말론아미드(III)을 수득한다.

반응식 F

화학식 (XIX)의 티에노[3,2-b]피리딘 계열 화합물은 반응식 F에 나타낸 일반적인 과정에 따라, 2-옥소-1-아릴(헤테로아릴)피롤리딘-3-카르복실산(XX)과 아미노기를 지닌 티에노[3,2-b]피리딘 유도체(II)의 아미드 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다. 산(XX)은 하기 문헌 과정[S. Danishefsky, R.K.Singh. JACS, 1975, 97, 3239-3241]으로 제조될 수 있으며, 상업적으로 입수가능한 경우, 구입될 수 있다.

반응식 G

화학식 (XXI)의 티에노[3,2-b]피리딘 계열 화합물은 아민(II)과 화학식 (XXII)의 2-옥소-3-아릴(헤테로아릴)-1-카르보닐 클로라이드의 축합 반응(반응식 G)을 통해 제조될 수 있다. 아실 클로라이드(XXII)는 하기 문헌 과정(Chem. Abstr.; 88; 6873 및 P. Mayer, et al.; J. Med. Chem.; 2000, 43, 3653-3664)으로 제조될 수 있으며, 반응은 유기 염기, 예를 들어 DIPEA, Et₃N, DBU, DMAP, N-메틸모르폴린, N-메틸피페리딘 등의 존재하에 비양성자성 용매, 예를 들어 DCM, CHCl₃, 톨루엔, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, MeCN, DMF, DMSO, THF, 디옥산 등에서 수행될 수 있다.

반응식 H

화학식 (XXIII)의 4,4,4-트리플루오로-N-아릴(헤테로아릴)-3-(아미노)부탄아미드는 아민(II)으로부터 출발하는 짧은 반응 순서를 통해 수득될 수 있다. 양성자성 용매, 예를 들어 에탄올에서 산성 조건(예를 들어, 4-톨루엔설폰산의 존재하)하에서 트리플루오로아세트알데히드 에틸 헤미아세탈로 처리후에 아민(II)은 화학식 (XXIV)의 N-(1-에톡시-2,2,2-트리플루오로에틸)아민으로 변형된다. 화합물(XXIV)을 염기성 조건하에서 말로네이트와 반응시켜 화학식 (XXV)와 같은 2-(2,2,2-트리플루오로-1-(아미노)에틸)말로네이트를 형성시킨다. 아미노 디-에스테르(XXV)는 알칼리성 가수분해를 수행하여 중간체 말론산(반응식 A에 나타내지 않음)을 형성하고, 이는 추가로 탈카르복실화되어 4,4,4-트리플루오로-3-(아미노)부탄산(XXVI)을 수득한다. 산(XXVI)은 표준 기술을 사용하여 상이한 1차 또는 2차 아민에 커플링시켜 표제 화합물(XXIII)을 생성시킨다.

반응식 I

화학식 (XXVII)의 4,4,4-트리플루오로-N-3-(시클릴아미노)부탄아미드는 티오펜피리딘 유도체(II) 및 아민 Ar-NH₂의 동일한 세트를 사용하여 반응식 I와 동일한 짧은 반응 순서를 통해 수득될 수 있다. 극성 용매, 예를 들어 에탄올에서 산성 조건(예를 들어 4-톨루엔설폰산의 존재)하에서 트리플루오로아세트알데히드 에틸 헤미아세탈로 처리하여 아민 Ar-NH₂은 화학식(XXVIII)의 N-(1-에톡시-2,2,2-트리플루오로에틸)아릴아민으로 변형된다. 화합물(XXVIII)은 염기성 조건하에서 말로네이트와 반응하여 화학식 (XXIX)와 같은 디에틸 2-(2,2,2-트리플루오로-1-(시클릴아미노)에틸)말로네이트를 형성시킨다. 아미노 디-에스테르(XXIX)는 알칼리성 가수분해를 수행하여 중간체 말론산을 형성시키고(반응식 I에 나타내지 않음), 이를 추가 탈카르복실화시켜, 4,4,4-트리플루오로-3-(시클릴아미노)부탄산(XXX)을 수득한다. 산(XXX)은 표준 기술을 사용하여 다양한 화학식 (II)의 아민에 커플링되어 표제 화합물(XXVII)을 형성시킨다.

구체적인 실시예

반응식 1

실시예 1

N¹-(3-플루오로-4-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (5a)

단계 1. 3-옥소-3-(페닐아미노프로피온산 (1) (2-단계 과정)

무수 DCM (100 ml) 중 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(2.0 g, 14.7 mmol) 의 용액에 아닐린(2.68 g, 3.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 증발시킨 후 EtOAc에 용해시키고, 묽은 HCl, NaHCO₃, 및 염수로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 갈색 오일의 메틸 3-옥소-3-(페닐아미노)프로파노에이트를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다(2.8g, 100%, 미정제). THF (40 ml) 및 물 (20 ml) 중 이러한 물질 (2.8 g, 14.5 mmol)의 용액에 NaOH (1.16 g, 29 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, (THF를 제거하기 위하여) 증발시킨 후 Et₂O로 추출하였다. 수상을 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 갈색 고형물의 표제 화합물(1)을 수득하고, 이는 추가 정제 없이 사용하였다(2.0 g, 77% 수율). MS (m/z): 18.0 (100%) (M+H), 202.0 (44%) (M+Na).

단계 2. 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (2)

POCl₃ (15 mL) 중 티에노[3,2-b]피리딘-7-올 (5.0 g, 33.1 mmol)의 교반된 현탁액을 105℃의 오일욕에서 4시간 동안 가열시켰다. 얻어진 용액을 실온으로 냉각시키고, POCl₃를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 얼음/물 욕에 냉각시키고, 찬물을 첨가하였다. 혼합물을 진한 NH₄OH 용액으로 염기성으로 만들고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 농축하여 오일을 생성시키고, 컬럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc-헥산, 1:4)로 정제하여 갈색 고형물의 표제 화합물을 수득하였다(4.5 g, 72% 수율). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.9 Hz, 1H).

단계 3. 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘 (3)

화합물(2) (500 mg, 2.95 mmol), 칼륨 카르보네이트 (1.62g, 11.8 mmol) 및 2-플루오로-4-니트로페놀 (603 mg, 3.85 mmol)의 혼합물을 디페닐 에테르(10 ml)에서 170℃로 5 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액 구배 EtOAc-헥산 (9:1)에서 EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (3) (660 mg, 76% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm) 8.60 (d, J = 5.54 Hz, 1H), 8.14 (m, 3H), 7.80 (d, J = 5.47 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.63 Hz), 6.65 (m, 1H).

단계 4. N¹-(3-플루오로-4-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (5a)

MeOH (10 ml) 중 화합물(3) (660 mg, 2.27 mmol)의 용액에 진한 HCl (1 ml) 및 Fe (1.91g, 34.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 3 시간 동안 교반하고, NaHCO₃ 수용액으로 중화시키고, EtOAc로 추출하여, 진한 오일의 3-플루오로-4-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-페닐아민 (4)(500 mg, 83%)을 생성시키고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. DMF (10 ml) 중 아민(4) (200 mg, 0.69 mmol)의 용액에 3-옥소-3-(페닐아미노)프로피온산 (1, 155 mg, 0.89 mmol), HOBT (121 mg, 0.89 mmol) 및 EDC (198 mg, 1.035 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 건조상태로 증발시키고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc:헥산 3:1)로 정제하여 (Et₂O로 분쇄한 후) 백색 고형물의 표제 화합물 (5a) (30 mg, 10% 수율)을 수득하여다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm) :10.5 (s, 1H), 10.2 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 및 13.01 Hz, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.30 (dt, J = 1.96 및 7.43 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 7.24 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H).

반응식 2

실시예 2

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (5b)

단계 1. 3-옥소-3-(페닐아미노)프로피온산(1) (1-단계 과정)

실온에서 DCM (290 mL) 중 아닐린 (13 mL, 143 mmol)의 용액에 TMSCl (18.2 mL, 143 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다[Rigo, B.; Fasseur, D.; Cauliez, P. 및 Couturier, D.Tetrahedron Lett.; 30; 23; 1989; 3073-3076.]. 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (20.6 g, 143 mmol)을 첨가하고, 합쳐진 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, NaHCO₃ 포화용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 수상을 수집하고, 2N HCl을 첨가하므로써 진한 HCl로 pH ~3으로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 감압하에서 농축하여 백색 고형물의 3-옥소-3-(페닐아미노)프로피온산(1, 16.82 g, 65% 수율)을 수득하였다. MS (m/z): 180.0 (25%) (M+H), 202.0 (100%) (M+Na).

단계 2: 7-클로로-2-(트리부틸주석)티에노[3,2-b]피리딘 (6)

-78℃에서 THF (290 mL) 중 7-클로로티엔[3,2-b]피리딘(2) (9.82 g, 57.89 mmol)의 용액에 BuLi (2.5 N, 25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 트리부틸주석 클로라이드 (63.68 mmol, 17.3 mL)를 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이에 따라 수득된 균일한 혼합물을 물 (200 ml)에 붓고, EtOAc (2x200 mL)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex 1:4)로 정제하여 시럽의 7-클로로-2-(트리부틸주석)티에노[3,2-b]피리딘 (6, 24.79 g, 93% 수율)을 수득하였다. MS (m/z): 460.1 (M+1) 주변을 중심으로 하는 신호의 클러스터.

단계 3: 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘 (7)

톨루엔 (180 mL) 중 주석 유도체(6) (24.79 g, 54.05 mmol) 및 2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (10.4 g, 64.86 mmol) [ McCallum , P. W.; Weavers, R. T.; Grimmet , M. R.; Blackman , A. G.; Aust . J. Chem .; 52; 3 ;1999; 159-166.]의 용액에 Pd[PPh₃]₄ (5 g, 4.32 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2일 동안 질소하에서 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 수집하고, Et₂O로 세척하고, 건조하여 회색 고형물의 표제 화합물(7)을 수득하였다 (12.72 g, 94% 수율). MS (m/z): 250.0 (M+H).

단계 4: 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘 (8)

Ph₂O (20 mL) 중 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘 (7) (1.0 g, 4 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (0.942 g, 6 mmol) 및 K₂CO₃ (1.1 g, 8 mmol)의 혼합물을 200℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 DCM (200 mL)로 희석시키고, 1M HCl (200 mL)로 추출하였다. 수상을 여과지를 통해 여과하고, 압력하에서 농축하여 오렌지색의 고형물의 표제 화합물(8)을 수득하였다 (0.667 g, 45% 수율). MS (m/z): 371.0 (M+H).

단계 5: 3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시) 벤젠아민 (9)

0℃에서 MeOH/THF (45 mL/68 mL) 중의 니트로 화합물(8)(1.50g, 4.05mmol) 및 NiCl₂·6H₂O (2.02 g, 8.52 mmol)의 용액에 NaBH₄ (0.618 g, 16.3 mmol)를 격렬하게 교반하면서 조금씩 (1.50 g, 4.05 mmol) 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 얻어진 검정색 잔류물을 1M HCl (10 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 진한 NH₄OH로 염기성(pH~11)으로 만들었다. 흐린 현탁액을 여과하고, 고형의 잔류물을 분리하고, 물로 세척하고, 감압하에서 건조시켜 갈색 고형물의 표제 화합물(9)을 수득하고(0.73g, 52% 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 341.1 (M+H).

단계 6: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (5b)

DMF (2.4 mL) 중 아민(9) (80 mg, 0.235 mmol), 3-옥소-3-(페닐아미노)프로피온산(1) (42 mg, 0.235 mmol) 및 BOP (114.6 mg, 0.259 mmol)의 용액에 DIPEA (0.164 mL, 0.941 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 분별하였다. 유기상을 수집하고, H₂O 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc/MeOH 95:5)로 정제한 후 결정화(MeOH)하여 표제 화합물(5b)을 수득하였다(11 mg, 9% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.55 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.5 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.52 (s, 2H). MS (m/z): 502.2 (M+H).

반응식 3

실시예 3

N ¹ -{3-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-페닐}-N ³ -페닐말론아미드(5c)

단계1: 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (10)

2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸을 4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 [a) Begtrup , M.; Larsen, P.; Acta Chem . Scand . 44, 10; 1990; 1050-1057. b) Begtrup , M.; Bull. Soc . Chim . Belg .; 97; 8-9; 1988; 573-598. c) Begtrup , M.; Larsen, P.; Chem . Pharm . Bull. 42, 9; 1994; 1784-1790.]로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(7)(실시예 2, 단계 3)에 기술된 과정을 수행하여 오프-화이트(off-white) 고형물의 표제 화합물(10)을 수득하였다(29% 수율). MS (m/z): 250.1 (M+H).

단계 2: 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (11)

화합물(7)을 화합물(10)으로 대체하는 것을 제외하고 니트로 화합물(8)(실시예 2, 단계 4)에 기술된 과정을 수행하여 적색 고형물의 표제 화합물(11)을 수득하였다(46% 수율). MS (m/z): 371.1 (M+H).

단계 3: 3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시) 벤젠아민 (12)

니트로 화합물(8)을 화합물(11)로 대체하는 것을 제외하고 아민(9)(실싱 2, 단계 5)에 기술된 과정을 수행하여 적색 고형물의 표제 화합물(12)을 수득하였다(82% 수율). MS (m/z): 341.1 (M+H).

단계 4: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (5c)

아민(9)를 화합물(12)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(5a)(실시예 1, 단계 5)에 기술된 과정을 수행하여 백색 고형물의 표제 화합물(5c)를 수득하였다(78% 수율). MS (m/z): 502.0 (M+H).

반응식 4

실시예 4

N¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-페닐말론아미드 (5d)

단계 1: 7-클로로-2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (13)

2-브로모-1-메틸-1H-이미다졸을 4-브로모-1-에틸-1H-이미다졸[a) Begtrup , M.; Larsen, P.; Acta Chem . Scand . 44, 10; 1990; 1050-1057. b) Begtrup , M.; Bull. Soc . Chim . Belg .; 97; 8-9; 1988; 573-598. c) Begtrup , M.; Larsen, P.; Chem . Pharm . Bull. 42, 9; 1994; 1784-1790.]로 대체하는 것을 제외하고 화합물(7)(실시예 2, 단계 3)에 대해 기술된 과정을 수행하여 황색 고형물의 표제 화합물(13)을 수득하였다(30% 수율). MS (m/z): 263.9 (M+H).

단계 2: 2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘 (14)

화합물(7)을 화합물(10)을 대체하는 것을 제외하고 화합물(8)(실시예 2, 단계 4)에 대해 기술된 과정을 수행하여 황색 고형물의 표제 화합물(14)을 수득하였다(76% 수율). MS (m/z): 384.9 (M+H).

단계 3: 4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (15)

니트로 화합물(8)을 화합물(14)로 대체하는 것을 제외하고, 화합물(9)(실시예 2, 단계 5)에 대해 기술된 과정을 수행하여 황색 고형물의 표제 화합물(15)을 수득하였다(86% 수율). MS (m/z): 402.1 (M+H).

단계 4. N¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-페닐말론아미드 (5d)

아민(9)을 화합물(15)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(5a)(실시예 1, 단계 5)에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(5d)를 57% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 516.0 (M+H).

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실시예 5

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (5e)

단계1: 7-클로로-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘 (16)

질소를 톨루엔 (20 ml) 중 주석 유도체(6)(7.19 g, 15.7 mmol) 및 5-브로모-1-메틸-1H-이미다졸 (2.02 g, 12.5 mmol) [a) Begtrup , M.; Larsen, P.; Acta Chem . Scand . 44, 10; 1990; 1050-1057. b) Begtrup , M.; Bull. Soc . Chim . Belg .; 97; 8-9; 1988; 573-598. c) Begtrup , M.; Larsen, P.; Chem . Pharm . Bull. 42, 9; 1994; 1784-1790.]의 혼합물을 통해 5 분 동안 버블링시켰다. Pd(PPh₃)₄ (1.50 g, 1.30 mmol)을 첨가하고, 질소를 추가 5 분 동안 버블링시켰다. 마지막으로, 혼합물을 질소하에서 하룻밤 동안 환류하고, 얻어진 황색 현탁액을 감압하에서 농축한 후 플래시 크로마토그래피(용리액 EtOAc/MeOH 90:10)로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물(16)을 수득하였다(2.48 g, 79% 수율). MS (m/z): 250.0(M+H).

단계 2: 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘 (17)

Ph₂O (20 mL) 중 화합물(16) (1.52 g, 6.09 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (3.87 g, 24.6 mmol) 및 K₂CO₃ (4.31 g, 31.2 mmol)의 혼합물을 190℃에서 하룻밤 동안 가열하였다. DCM (250 mL)를 얻어진 진한-갈색 혼합물에 첨가하고, 이후 수성 1M HCl로 추출하였다. 수상을 수집하고, DCM으로 세척하고, NH₄OH로 염기성으로 만들었다. 얻어진 흐린 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 여과하고, 여과물을 물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 감압하에서 농축하였다. 얻어진 황색 고형물을 플래시 크로마토그래피(용리액 EtOAc/MeOH (80:20))로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물(17)을 수득하였다(0.96 g, 43% 수율). MS (m/z): 371.0 (M+H).

단계 3: 3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤젠아민 (18)

0℃에서 MeOH/THF (26 mL/39 mL) 중 니트로 화합물(17) (0.96 g, 2.59 mmol) 및 NiCl₂·6H₂O (1.24 g, 5.22 mmol)의 교반된 혼합물에 NaBH₄ (0.341 g, 9.01 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 1M HCl (10 mL)로 켄칭하고, 감압하에서 농축하여 녹색 잔류물을 형성시키고, 이후 1M HCl (250 mL)에 용해시키고, NH₄OH로 염기성으로 만들었다. 흐린 현탁액을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 수집하고, 여과하고, 물로 세척하고, 이후 무수 Na₂SO₄로 건조하였다. 이러한 용액을 증발시켜 갈색 고형물의 표제 화합물(18)(0.46 g, 52% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 341.1 (M+H).

단계 4. N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (5e)

아민(9)을 화합물(18)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(5b)(실시예 2, 단계 6)에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(5e)를 5% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 502.0 (M+H).

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실시예 6

N¹-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (5f)

단계 1 내지 3: (7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (21)

-78℃에서 무수 THF(200 ml) 중 화합물(2)(11.91 g, 70.22 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi (33.70 mL, 84.26 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 1 시간 동안 교반하였다. 고형의 이산화탄소(과량)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 1시간에 걸쳐 가온시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고 얻어진 리튬 카르복실레이트(19)를 추가 정제 없이 사용하였다(16.43 g, 정량). 건조 DCM(150 ml) 중 화합물(19)(15.41 g, 70.22 mmol)의 교반된 현탁액에 (COCl)₂ (12.25 mL, 140.44 mmol) 및 무수 DMF (5 방울)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류하여 가열하였다. 용매를 증발시켜 화합물(20)을 생산하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. 아실 클로라이드(20)(8.14 g, 35.11 mmol)를 0℃에서 무수 DCM (300 mL)에 첨가하고, 피롤리딘(3.22 mL, 38.62 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 이후 여과하고 감압하에서 농축하여 잔류물을 생산하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액 MeOH-CH₂Cl₂, 2:98, 5:95)로 정제하여 갈색 고형물의 표제 화합물(21)을 수득하였다(16.07 g, 86% 수율). MS (m/z): 267.1 (M+H).

단계 4: (7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)(피롤리딘-1-일) 메타논 (22)

화합물(21)(2.4 g, 8.89 mmol), K₂CO₃ (4.97 g, 35.96 mmol) 및 2-플루오로-4-니트로페놀 (1.55 g, 9.89 mmol)의 혼합물을 디페닐 에테르(40 ml)에서 150℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc-헥산 5:95, 2:8, 이후 MeOH-EtOAc 2:98, 5:95)로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물(22)을 수득하였다(3.23 g, 93% 수율). MS (m/z): 388.2 (M+H).

단계 4: (7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (23)

MeOH/THF (100/100 mL) 중 화합물(22)(3.23 g, 8.33 mmol) 및 NiCl₂.6H₂O (3.96 g, 16.66 mmol)의 용액에 NaBH₄ (1.24 g, 33.32 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 건조상태로 농축하고, 얻어진 고형물을 10% HCl에 용해시켰다. 수용액을 이후 진한 NH₄OH 용액으로 염기성으로 만들고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 검정색 고형물의 화합물(23)을 수득하였다(2.72 g, 91% 수율). MS (m/z): 358.2 (M+H).

단계 5: N¹-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (5f)

DMF (5 mL) 중 화합물(23) (100 mg, 0.28 mmol), HOBT (49 mg, 0.36 mmol) 및 EDC (80 mg, 0.41 mmol)의 용액에 3-옥소-3-(페닐아미노)프로피온산(1) (65 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1일 동안 교반하고, EtOAc로 희석시켰다. 얻어진 용액을 물과 염수로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(용리액 MeOH-CH₂Cl₂, 2:98, 5:95)로 정제하여 고형 물질을 생산하고, 이를 EtOAc/헥산으로 분쇄하여 백색 고형물의 화합물(5f)를 수득하였다(74 mg, 51% 수율). MS (m/z): 519.2 (M+H).

반응식 7

실시예 7

(R)-N¹-(4-(2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-페닐말론아미드 (5g)

단계 1-3: (R)-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논 (24)

단계 3에서 피롤리딘을 (R)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민으로 대체하는 것을 제외하고 화합물(21)(실시예 5f, 단계 1 내지 3)에 대해 기술된 과정을 수행하여 백색 고형물의 표제 화합물(24)을 수득하였다(58% 수율). MS (m/z): 310.0 (M+H).

단계 4: (R)-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메타논 (25)

Ph₂O (5.0 mL) 중 아미드(24) (1.44g, 4.65mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (2.21 g, 14.1 mmol) 및 K₂CO₃ (2.56 g, 18.5 mmol)의 혼합물을 190℃에서 3 시간 동안 가열하였다. CHCl₃ (100 mL)를 얻어진 진한 갈색의 혼합물에 첨가한 후 혼합물을 1M HCl로 추출하였다. 수상을 CHCl₃로 세척하고 NH₄OH (pH 11)로 염기성으로 만들었다. 얻어진 흐린 혼합물을 CHCl₃로 추출하고, 유기상을 수집하고, 물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 후 감압하에서 농축하였다. 나머지 황색 고형의 물질을 플래시 크로마토그래피(용리액 CHCl₃/MeOH (95:5, 이후 80:20))로 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물(25)을 수득하였다(1.41 g, 3.28 mmol, 71% 수율). MS (m/z): 431.0 (M+H).

단계 5: (R)-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)(3-(디메틸아미노) 피롤리딘-1-일)메타논 (26)

90℃에서 AcOH (16mL) 중 니트로 화합물(25)(708 mg, 1.64mmol)의 용액에 철 분말 (928mg, 16.6mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20 분 동안 격렬하게 교반하였다. 회색 현탁액을 1N HCl (50 mL)에 용해시키고, CHCl₃ (50 mL)로 세척하였다. 수상을 NH₄OH로 pH~10까지 염기성으로 만들고, CHCl₃로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 감압하에서 농축하여 백색 고형물의 표제 화합물(26)을 수득하였다(506mg, 77%). MS (m/z): 401.1(M+H).

단계 6. (R)-N¹-(4-(2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-페닐말론아미드 (5g)

아민(9)을 화합물(26)으로 대체하는 것을 제외하고 화합물(5a)(단계 5, 실시예 1)에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(5g)을 38% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 562.0 (M+H).

표 1

반응식 8

실시예 8

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (28a)

단계 1: 3-(2-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로피온산(27)

실온에서 DCM (90 mL) 중 2-메톡시벤젠아민 (1.1 g, 8.93mmol)의 용액에 TMSCl (1.1mL, 8.93mmol)를 첨가하였다[Rigo, B.; Fasseur, D.; Cauliez, P. 및 Couturier, D.Tetrahedron Lett.; 30; 23; 1989; 3073-3076.]. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (1.29g, 8.93mmol)을 첨가한 후 혼합물을 추가 2 시간 동안 계속 교반하였다. 물 (1 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 NaHCO₃ 포화 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 수상을 수집하고, 진한 HCl로 pH~4까지 산성으로 만들고, EtOAc로 추출하고, 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 CHCl₃/MeOH/AcOH 9:1:0.1)로 정제하여 백색 고형물의 화합물(27)(0.56g, 30% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 12.62(bs, 1H), 9.52(s, 1H), 8.02(dd, 1H), 7.03(m, 2H), 6.88(m, 1H), 3.82(s, 3H), 3.46(s, 2H). MS (m/z): 210.1 (M+H).

단계 2: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (28a)

DMF (6 mL) 중 산(27) (75 mg, 0.36 mmol) 및 HOBt (54 mg, 0.40 mmol)의 용액에 아민(9) (135 mg, 0.40 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, EDC (84mg, 0.42mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 용액에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 수집하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (Aquasil C-18 column, 구배 MeOH/물 60:40 내지 95:5)로 정제하여 백색 고형물의 화합물(28a) (105 mg, 55% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.80(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.66(d. 1H), 8.33(s, 1H), 8.04(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.82(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.54-7.49(m, 2H), 7.06(m, 2H), 6.89(m, 2H), 4.03(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.66(s, 2H). MS (m/z): 532.0 (M+H).

실시예 9

N¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (28b)

아민(9)를 아민(15)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(28a)(실시예 8, 단계 2)에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(28b)을 69% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.78(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.66(d. 1H), 8.37 (브로드, s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.94(s, 1H), 7.92(dd, 1H), 7.55(t, 1H), 7.47(dd, 1H), 7.07(m, 2H), 6.96(d, 1H), 6.89(m, 1H), 4.13(q, 2H), 3.84(s, 2H), 1.42(t, 3H). MS (m/z): 546.0 (M+H).

실시예 10

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (28c)

아민(9)를 아민(18)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(28a)(실시예 8, 단계 20)에 대해 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물(28c)을 24% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.58(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.49(d, 1H), 8.05(dd, 1H), 7.85(m, 2H), 7.77(s, 1H), 7.48(t, 1H), 7.41(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.90(m, 2H) 6.63(dd, 1H), 3.88(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.63(s, 2H). MS (m/z): 531.8 (M+H).

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실시예 11

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-플루오로페닐)말론아미드 (30a)

단계 1: 3-(2-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로피온산(29)

실온에서 DCM (78 mL) 중 2-플루오로벤젠아민 (1 mL, 7.80 mmol)의 현탁액에 TMSCl (0.99 mL, 7.80 mmol)을 첨가하였다[Rigo, B.; Fasseur, D.; Cauliez, P. 및 Couturier, D.Tetrahedron Lett.; 30; 23; 1989; 3073-3076.]. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (1.12 g, 7.80 mmol)을 첨가하고, 합쳐진 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 NaHCO₃ 용액에 용해시키고, 이를 EtOAc로 세척하였다. 유기상을 제거하고, 수상을 진한 HCl로 pH~3으로 산성으로 만들고, EtOAc로 추출하고, 추출물을 건조시키고(무수 Na₂SO₄), 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 CHCl₃/MeOH/AcOH 8:1:0.1)로 정제하여 백색 고형물의 산(29) (0.4 g, 26% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 12.67(s, 브로드(broad), 1H), 9.95(s, 1H), 7.95(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.12(m, 1H), 3.43(s, 2H). MS (m/z): 198.0 (M+H).

단계 2: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-플루오록시페닐)말론아미드 (30a)

아민(9)으로부터 출발하고 산(27)을 산(29)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(28)(실시예 8, 단계 2)에 대해 기술된 과정을 수행하여 백색 고형물의 표제 화합물(30a)을 5% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.56(s, 1H), 10.04(s, 1H), 8.50(d. 1H), 7.99-7.95(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.50(t, 2H) 7.42(dd, 1H), 7.40(s, 1H), 7.29-7.24(m, 1H), 7.17-7.14(m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.69(d. 1H), 4.00(s, 3H), 3.64(s, 2H). MS (m/z): 520.1 (M+H).

실시예 12

N¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-플루오로페닐)말론아미드 (30b)

아민(9)를 아민(15)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(30a)(실시예 12, 단계 2)에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(30b)을 42% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.55(s, 1H), 10.05(s, 1H), 8.41(d. 1H), 7.97(m, 1H), 7.95(s, 1H), 7.85(dd, 1H), 7.77(d, 1H), 7.65(s, 1H), 7.45(dd, 1H), 7.41(dd, 1H), 7.26(m, 1H), 7.16(m, 1H), 6.57(d, 1H), 4.03(q, 2H), 3.60(s, 2H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 534.0 (M+H).

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실시예 13

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-메틸-N³-페닐말론아미드 (32)

단계 1: 3-(메틸(페닐)아미노)-3-옥소프로피온산(31)

DCM (18.6 mL) 중 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (1 mL, 9.32 mmol) 및 N-메틸 아닐린 (1.01 mL, 9.32 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물 (N-메틸-N-페닐-말로남산 메틸 에스테르, 2.55 g)을 THF (9 mL)에 용해시켰다. 물(9 ml) 중 LiOH x H₂O (0.782 g, 18.64 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. THF를 감압하에서 제거하고, 나머지 수용액을 1N HCl (pH ~3까지)로 산성화시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 감압하에서 농축하여 갈색 폼의 산(31)을 수득하였다(1.67 g, 93% 수율). MS (m/z): 194.0 (M+H).

단계 2: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-메틸-N³-페닐말론아미드 (32)

DMF (2.4 mL) 중 아민(9) (80 mg, 0.235 mmol), 산(31)(47 mg, 0.235 mmmol), 및 BOP (114.6 mg, 0.254 mmol)의 용액에 DIPEA (0.164 mL, 0.941 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석시키고, 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과지를 통해 여과하였다. 유기상을 분리하고, 물 (50 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(무수 Na₂SO₄), 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 EtOAc/MeOH 10:1)로 정제하여 크림형 고형물의 표제 화합물(32) (36.2 mg, 30% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.29 (s, 1H), 8.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.77 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 8H), 7.03 (s, 1H), 6.66 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.52 (3H, s). MS (m/z): 516.3 (M+H).

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실시예 14

N¹-{3-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-페닐}-N³-피리딘-4-일-말론아미드 (34)

단계 1: 리튬 3-옥소-3-(피리딘-4-일아미노)프로파노에이트 (33)

DCM (18.6 mL) 중 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (1 mL, 9.32 mmol), 피리딘-4-아민 (0.88 g, 9.32 mmol), 및 Et₃N (1.3 mL, 9.32 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 EtOAc/MeOH, 19/1)로 정제하여 메틸 3-옥소-3-(피리딘-4-일아미노)프로파노에이트 (507.7 mg)를 제조하였다. 이러한 물질 중 일부 (207 mg)를 THF (1 mL)에 용해시키고, H₂O (1 mL) 중 LiOH x H₂O (90 mg, 2.14 mmol)로 실온에서 1 시간 동안 처리하였다. THF를 감압하에 제거하고, 잔류물을 동결건조하여 백색 고형물의 표제 화합물(33)(1 당량의 LiCl 함유)을 수득하고(243.1 mg, 100% 수율), 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 181.0 (M+H).

단계 2: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(피리딘-4-일)말론아미드 (34)

산(27)을 염(33)으로 대체하는 것을 제외하고 아민(9)로부터 개시하여 화합물(5b)(실시예 2, 단계 6)에 대해 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다(57 mg, 0.251 mmol). 정제(제조용 HPLC, C-18 column, 수중 MeOH 60% 내지 MeOH 95%) 후에, 솜털 고형물의 표제 화합물(34)을 23% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.68 (s, 2H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 (bs, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.03 (d, J = 1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 2.52 (2H, s). MS (m/z): 503.3 (M+H).

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실시예 15

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(피롤리딘-3-일)말론아미드 (36)

단계 1: 3차-부틸 3-(3-클로로-3-옥소프로판아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (35)

3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (0.235 mL, 2.2 mmol), 3차-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트 (410 mg, 2.2 mmol), DCM (4.4 mL) 및 DIPEA (0.766 mL, 4.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 THF (2.2 mL)에 다시 용해시키고, 물(2.2 ml) 중 LiOH x H₂O (0.185 g, 4.4 mmol)로 실온에서 2시간 동안 처리하고 감압하에서 농축하여 THF를 제거하였다. 나머지 수용액을 EtOAc로 추출하고, 2N HCl (pH~5 까지)로 산성으로 만들고, EtOAc로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 엷은 갈색 폼의 표제 화합물 (35) (286 mg, 48% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 273.1 (M+H).

단계 2: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(피롤리딘-3-일)말론아미드 (36)

DMF (2.4 mL) 중 아민(9) (80 mg, 0.235 mmol), 산(35) (64 mg, 0.235 mmol) 및 BOP (114.6 mg, 0.254 mmol)의 용액에 DIPEA (0.164 mL, 0.941 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc (100 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과지를 통해 여과하였다. 유기상을 수집하고, 물 (50 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 EtOAc/MeOH 7:1)로 정제하여 유리질 고형물의 3차-부틸 3-(3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐아미노)-3-옥소프로판아미도)피롤리딘-1-카르복실레이트 (35a, 29.7 mg, 21% 수율)를 수득하였다. MS (m/z): 595.1 (M+H). 이러한 물질을 TFA (0.5 mL) 및 DCM (0.5 mL)의 용액에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 동결건조시켰다. 얻어진 고형물을 제조용 HPLC (Aquasil C-18 column, 구배: 수중 MeOH 60% 내지 MeOH 95%)로 정제하여 크림형 솜털 고형물의 트리스-트리플루오로아세테이트 염의 표제 화합물(36)을 수득하였다(13.9 mg, 35%). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.51 (s, 1H), 8.81 (bs, 1H), 8.72 (bs, 1H), 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.76 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.29 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.36-3.20 (m, 4H), 2.99 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.85 (m, 1H). MS (m/z): 495.2 (M+H).

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실시예 16

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-메틸-N³-페닐말론아미드 (38)

단계 1: 2-메틸-3-옥소-3-(페닐아미노)프로피온산(37)

화합물 (1)(실시예 2, 단계 1, 반응식 2)에 대해 기술된 과정을 수행하여, 백색 고형물의 표제 화합물(37)을 수득하였다(58% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 12.61(s, 1H), 10.12(s, 1H), 7.56(m, 2H), 7.29(m, 2H), 7.02(m, 1H), 4.47(q, 1H), 1.31(d, 3H). MS (m/z): 194.1(M+H).

단계2: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-메틸-N³-페닐말론아미드 (38)

아민(9)로부터 출발하고, 산(27)을 산(37)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(28a)(실시예 8, 단계 2)에 대해 기술된 과정을 수행하여, 백색 고형물의 표제 화합물(38)을 수득하였다(20% 수율). ¹H NMR (d₆-DMSO) δ(ppm): 10.99(s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.64(d. 1H), 8.25(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.80(s, 1H), 7.65(d, 2H) 7.57-7.48(m, 2H), 7.28(t, 2H), 7.03(t, 1H), 6.88(d, 1H), 4.08(s, 3H), 1.18(s, 3H). MS (m/z): 516.1 (M+H).

반응식 14

실시예 17

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-메틸-N³-(피리딘-3-일)말론아미드 (40)

단계 1: 3-옥소-3-(피리딘-3-일아미노)프로피온산(39)

실온에서 DCM (100 mL) 중 피리딘-3-아민 (1 g, 10.6 mmol)의 현탁액에 TMSCl (1.3 mL, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (1.44 g, 10.6 mmol)을 첨가하고, 합쳐진 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 묽은 NaHCO₃ 용액에 희석시키고, EtOAc로 세척하였다. 수상을 수집하고, 진한 HCl로 pH~3까지 산성으로 만들고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 나머지 고형물을 플래시 크로마토그래피(용리액 CHCl₃/MeOH/AcOH 8:1:0.1)로 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물(39)을 수득하였다(0.5 g, 26% 수율).¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 12.04(bs, 1H), 9.67(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.29(m, 1H), 2.97(s, 2H). MS (m/z): 181.1 (M+H).

단계 2: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(피리딘-3-일)말론아미드 (40)

DMF (5 mL) 중 산(39) (58 mg, 0.32 mmol) 및 HOBt (47 mg, 0.35 mmol)의 용액에 아민(9) (108 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, EDC (75 mg, 0.39 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 묽은 NaHCO₃ 용액에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (Aquasil C-18, 구배: 수중 MeOH 60% 내지 95%)로 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물(40)을 수득하였다(20 mg, 12%). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.65(s, 1H), 10.50(s, 1H), 8.73(d, 1H), 8.50(d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.05(m, 1H), 7.88(s, 1H), 7.87(dd, 1H), 7.48(t, 1H), 7.41(m, 2H), 7.35(m, 1H), 6.69(d, 1H), 3.99(s, 3H), 3.56(s, 2H).　 MS (m/z): 503.1 (M+H).

실시예 18

N-{3-플루오로-4-[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-페닐}-N'-피리딘-3-일-말론아미드 (41)

아민(9)을 아민(12)으로 대체하는 것을 제외하고 화합물(40)(실시예 17, 단계 2, 반응식 14)에 대해 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물(41)을 33% 수율로 수득하였다(반응식 14). ¹H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 10.58(s, 1H), 10.44(s, 1H), 8.74(d, 1H), 8.49(d, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.05(m, 1H), 7.86(m, 2H), 7.77(s, 1H), 7.48(t, 1H), 7.42(m, 2H), 7.35(q, 1H), 6.63(d, 1H), 3.88(s, 3H), 3.54(s, 2H). MS (m/z): 502.7 (M+H).

반응식 15

실시예 19

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(피페리딘-4-일)말론아미드 (43)

단계 1: 3-(1-(3차-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일아미노)-3-옥소프로피온산(42)

DCM (20 mL) 중 3차-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 (512 mg, 2.16 mmol), 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (232 ml, 2.16 mmol), 및 DIPEA (828 ml, 4.75mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 EtOAc)로 정제하여 백색 고형물의 3차-부틸 4-(3-메톡시-3-옥소프로판아미도) 피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다(500 mg, 78%). MS (m/z): 301.1 (M+H). 이러한 물질(500 mg, 1.67 mmol)을 MeOH/THF/H₂O (2 mL/2 mL/1 mL)에 용해시키고, LiOH x H₂O (280 mg, 6.75 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액, CH₃Cl/MeOH/AcOH)로 정제하여 노란빛을 띤 시럽의 표제 화합물(42)을 수득하였다(300 mg, 63% 수율). MS (m/z): 287.1 (M+H).

단계 2: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(피페리딘-4-일)말론아미드 (43)

산(42) (76 mg, 0.266 mmol) 및 HOBt (40 mg, 0.30 mmol)의 용액에 아민(9)(100 mg, 0.29 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. EDC (62mg, 0.32mmol)를 첨가하고, 합쳐진 혼합물을 추가 48 시간 동안 교반하였다. 추가 화합물(42) (38 mg, 0.133 mmol) 및 EDC (31mg, 0.16mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 24 시간 동안 교반하였다. 추가 화합물(42)(38 mg, 0.133 mmol) 및 EDC (31 mg, 0.16 mmol)를 다시 첨가하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반한 후 EtOAc와 NaHCO₃ 용액으로 분별하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시킨 후 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 백색 고형물의 3차-부틸 4-(3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐아미노)-3-옥소프로판아미도)피페리딘-1-옥소프로판아미도)피페리딘카르복실레이트(42a)를 수득하였다(20 mg, 13% 수율). 이러한 물질을 TFA/DCM (1 mL/2 mL)의 용액에 용해시키고, 20 분 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC(column Aquasil C-18, 구배, 수중 MeOH 60% 내지 MeOH 95%)로 정제하여 백색 고형물의 트리스-트리플루오로아세테이트 염의 표제 화합물(43)을 수득하였다(31 mg, 99%). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.49(s, 1H), 8.55(d, 1H), 8.49(bs, 1H), 8.27(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.86(dd, 1H), 7.55(s, 1H), 7.49(t, 1H), 7.39(dd, 2H), 7.26(s, 1H), 6.74(d, 2H), 4.00(s, 2H), 3.83(m, 1H), 3.24(m, 2H), 3.00(m, 2H), 1.92(m, 2H), 1.56(m, 2H)　. MS (m/z): 509.1 (M+H).

반응식 16

실시예 20

N-{3-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-페닐}-말로남산 피페리딘-4-일 에스테르 (45)

단계 1: 3-(1-(3차-부톡카르보니)피페리딘-4-일옥시-3-옥소프로피온산(44)

톨루엔 중 3차-부틸 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.97 mmol) 및 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (0.72 g, 4.97 mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 환류하였다[ Ryu , Y.; Scott, A. I.; Tetrahedron Lett .; 44; 40; 2003; 7494-7502]. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 NaHCO₃ 용액으로 분별하였다. 수상을 수집하고, 2N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 농축하여 무색 시럽의 표제 화합물(44) (0.816 g, 57% 수율)를 수득하였다. MS (m/z): 288.1 (M+H).

단계 2: N-{3-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-페닐}-말로남산 피페리딘-4-일 에스테르 (45)

DMF (10 mL) 중 아민(9) (355 mg, 1.05 mmol), 산(44) (300 mg, 1.05 mmol) 및 BOP (464 mg, 1.05 mmol)의 용액에, DIPEA (0.22 mL, 1.26 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, EtOAc와 물로 분별하였다. 유기상을 수집하고, 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 EtOAc/MeOH)로 정제한 후 MeOH로 결정화하여 고체 물질을 생산하고, 이를 DCM (1mL) 및 TFA (1mL)에 용해시키고, 30분 동안 교반하고, 증발시켜 트리스-트리플루오로아세테이트 염의 타겟 화합물(45)를 수득하였다 (30 mg, 5% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.61(s, 1H), 8.57(d. 1H), 8.47(bs, 1H), 8.42(bs, 1H), 8.02(s, 1H), 8.02(m, 3H), 7.83(dd, 1H), 7.57(s, 2H), 7.51(t, 1H), 7.38(dd, 2H), 7.29(s, 1H), 6.75(d, 1H), 5.0(m, 4H), 4.02(s, 1H), 3.56(s, 2H), 3.15(m, 3H), 1.98(m, 2H), 1.80(m, 2H). MS (m/z): 510.0 (M+H).

반응식 17

실시예 21

N-{3-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-페닐}-말로남산 페닐 에스테르 (47)

단계 1: 3-옥소-3-(페닐아미노)프로피온산(46)

톨루엔(69 ml) 중 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온 (5 g, 34.69 mmol) 및 페놀 (3.26 g, 34.69 mmol)의 용액[ Ryu , Y.; Scott, A. I.; Tetrahedron Lett .; 44; 40; 2003; 7494-7502]을 5시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, NaHCO₃ 수용액으로 추출하고, 수성 추출물을 톨루엔으로 세척하고, 진한 HCl(pH ~3)로 산성화시켰다. 산성 용액을 DCM으로 추출하고, 유기상을 수집하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜 백색 고형물의 표제 화합물(46)을 수득하였다(3.88 g, 21.55 mmol, 62%). MS: 181.1 (M+H).

단계 2: N-{3-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-페닐}-말로남산 페닐 에스테르 (47)

0℃에서 한 방울의 DMF를 함유한 DCM (3.5 mL) 중 산(46) (63.5 mg, 0.353mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.032 mL, 0.37 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 잔류물을 DCM (0.7 mL)에 용해시키고, DMF (0.5 mL) 및 DCM (2.5 mL)의 혼합물 중 아민(9) (100 mg, 0.294 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, DCM을 감압하에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (Aquasil C-18 column, 구배, 수중 MeOH 60% 내지 MeOH 95%)로 정제하여 백색 솜털 고형물의 화합물(47)을 수득하였다(4.8 mg, 3.2% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.70 (s, 2H), 8.5 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.5 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 2H). MS (m/z): 503.3 (M+H).

반응식 18

실시예 22

N¹-(3-플루오로-4-(2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (48)

단계 1. 2-브로모-7-클로로-티에노[3,2-b]피리딘 (49)

-78℃에서 무수 THF (200 ml) 중 화합물(2) (10.12 g, 5.59 mmol)의 교반된 용액에 n-BuLi (24 ml, 76.7 mmol, 헥산 중 2.5 M 용액)를 첨가하고, 얻어진 현탁액을 15 분 동안 교반하였다. 브롬(18.9 g, 120 mmol)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석시켰다. 유기상을 분리하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/헥산 9:1)로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물(49)을 수득하였다(10.5 g, 71% 수율). ¹H NMR (CDCl₃) δ (ppm): 8.62 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.59 (d, J = 5.09 Hz, 1H).

단계 2. 2-브로모-7-(2-플루오로-4-니트로-페녹시)-티에노[3,2-b]피리딘 (50)

화합물(49) (5.1 g, 20.5 mmol), 칼륨 카르보네이트(5.65 g, 4 mmol) 및 2-플루오로-4-니트로페놀 (4.82 g, 30.7 mmol)의 혼합물을 190℃에서 3 시간 동안 Ph₂O (25 ml)에서 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, DCM으로 희석시키고 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액 에틸 아세테이트/헥산 3:1)로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물(50)을 수득하였다 (5.4 g, 71% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 8.55 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 2.5 및 10.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz), 6.99 (d, J = 5.47 Hz, 1H).

단계 3. (4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)페닐)메탄올 (51)

무수 DME (20 ml) 중 화합물(50) (1.0 g, 2.71 mmol)의 용액에 4-(히드록시메틸)페닐보론산 (823 mg, 5.4 mmol), NaHCO₃ (682 mg, 8.13 mmol), CsF (820 mg, 5.4 mmol) 및 물 (10 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 얻어진 용액을 물로 세척하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 얻어진 고형물을 Et₂O로 분쇄하여 백색 고형물의 표제 화합물(51)을 수득하였다(880 mg, 82% 수율). MS (m/z): 397.1 (M+H).

단계 4. 2-(4-(클로로메틸)페닐)-7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘 (52)

알코올(51) (880 mg, 2.22 mmol)을 SOCl₂ (10 ml)에 현탁시키고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 얼음/물 혼합물에 조심스럽게 부었다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 추가 냉수로 세척하였다. 물질을 감압하에서 건조시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다 (미정제 산물, >100% 수율). MS (m/z): 415.1(M+H)

단계 5. 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘 (53)

iPrOH (10 ml) 중 화합물(52) (444 mg, 0.98 mmol, 이전 단계로부터의 미정제 물질)의 현탁액에 피롤리딘 (210 mg, 2.96 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 환류하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 용액을 물로 세척하고, 유기층을 수집하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하였다. 여과물을 증발시키고, 얻어진 오일을 컬럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc 내지 EtOAc 중 30% MeOH)로 정제하여 오렌지색 고형물의 표제 화합물(53)을 수득하였다(200 mg, 45% 수율). MS (m/z): 450.2 (M+H).

단계 6. 3-플루오로-4-[2-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-페닐아민 (54)

0℃에서 MeOH (12 mL) 및 THF (4 mL)의 혼합물 중 니트로 화합물(53) (256 mg, 0.57 mmol)의 용액에 NiCl₂.6H₂O (279 mg, 1.14 mmol)를 첨가하고, NaBH₄ (87 mg, 2.27 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물은 15분 후에 검정색으로 변하였고, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 2N HCl에 현탁시키고, 고형물을 여과하여 제거하였다. 여과물을 NH₄OH로 pH~10까지 염기성화시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 농축하여 노란색을 띤 폼의 표제 화합물(54)를 수득하였다(260 mg, 미정제물, >100% 수율, HPLC 순수). MS (m/z): 420.1 (M+H).

단계 7. N¹-(3-플루오로-4-(2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (48)

DMF (6 mL) 중 아민(54) (260 mg, 0.57 mmol, crude)의 용액에, 산(27) (108 mg, 0.52 mmol) 및 HOBt (77 mg, 0.57 mmol)를 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, EDC (120 mg, 0.63 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 4시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (column Aquasil C-18, 구배, 수중 MeOH 60% 내지 MeOH 95%)로 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물(48)을 수득하였다(160 mg, 46% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.87(bs, 1H), 10.75(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.60(d. 1H), 8.17(s, 1H), 8.02(m, 3H), 7.89(d, 1H), 7.74(d, 2H), 7.51(m, 1H), 7.05(m, 2H), 6.90(t, 1H), 6.79(d, 1H), 4.39(d, 1H), 6.57(d, 1H), 3.84(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.35(m, 2H), 3.06(m, 3H), 2.00(m, 2H), 1.87(m, 2H). MS (m/z): 610.0 (M+H).

실시예 23

N¹-(4-(2-(1-에틸-5-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-페닐말론아미드 (55)

DMF (10 ml) 중 아민(56) (WO 2006010264) (189 mg, 0.513 mmol)의 용액에 산(1) (184 mg, 2 당량, 1.03 mmol), HOBT (139 mg, 2 당량, 1.03 mmol) 및 EDC (197 mg, 2 당량, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 건조상태로 농축하고, EtOAc/MeOH와 물로 분별하였다. 유기상을 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(Et₂O 중 10% MeOH 내지 Et₂O 중 20% MeOH)로 정제하여 황색 솜털 고형물의 표제 화합물(55) (80 mg, 29% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, d₆ DMSO) δ(ppm) 10.55 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.44 및 13.11 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.61 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (m, 4H), 7.30 (dt, J = 2.15 및 6.65 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 1.17 및 2.35 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 0.78 및 5.52 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.31 (t, J = 7.24 Hz, 3H). MS (m/z): 530.0 (M+H).

실시예 24

N¹-시클로헥실-N³-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)말론아미드 (57)

단계 1: 3-(시클로헥실아미노)-3-옥소프로피온산(58)

0℃에서 무수 DCM (30 ml) 중 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (2.2 g, 16.1 mmol)의 용액에 시클로헥실 아민 (4.0 g, 40.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 묽은 HCl, 포화된 NaHCO₃ 이후 염수로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시킨 후 여과하고, 농축하였다. 얻어진 미정제 아미드를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다(3.2 g, 100%). THF/물 (1:1, 20 ml) 중 이러한 물질(500 mg, 2.51 mmol)의 용액에 NaOH (200 mg, 5.02 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Et₂O로 추출한 후 수상을 pH 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시킨 후 여과하고, 농축하여 베이지색 고형물의 표제 화합물(58)을 수득하였다(450 mg, 97% 수율). MS (m/z): 186.2 (M+H).

단계 2: N¹-시클로헥실-N³-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)말론아미드 (57)

산(1)을 산(58)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(55)에 대해 기술된 과정에 따라 아민(15) (117 mg, 0.33 mmol)로부터 출발하여 표제 화합물으 수득하였다(122 mg, 0.66 mmol). 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 내지 EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여 핑크색 고형물의 표제 화합물(57)을 수득하였다(7 mg, 5% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.63 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 2.35 및 13.11 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 0.78 및 5.48 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.24 Hz, 2H), 3.52 (m, 1H), 3.23 (s, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.51 (m, 1H), 1.39 (t, J = 7.24 Hz, 3H), 1.16 (m, 4H). MS (m/z): 522.1 (M+H).

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실시예 25

(S)-N¹-(4-(2-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-페닐말론아미드 (59)

단계 1: (S)-1-(4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (60)

DME (~ 20 ml) 중 화합물 (52)(1.0 g, 2.41 mmol)의 현탁액에 (S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (413 mg, 3.62 mmol) 및 TEA (486 mg, 2 당량, 4.82 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후 농축하였다. 혼합물을 EtOAc/H₂O로 분별하고, 2상 시스템을 여과하고, 얻어진 황색 고형물을 여과하여 수집하여 표제 화합물(60)을 수득하였다(450 mg, 38% 수율). 유기상을 2상 시스템으로부터 분리하고, 이후 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(9:1 EtOAc:MeOH + 1% 진한 NH₄OH 용액)으로 정제하여 추가 양의 화합물(60)을 수득하였다(82 mg, 7% 수율). MS (m/z): 493 (M+H).

단계 2: (S)-N¹-(4-(2-(4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-페닐말론아미드 (59)

MeOH (~ 5 ml) 및 물 (~2 ml) 중 화합물(60) (200 mg, 0.41 mmol)의 현탁액에 암모늄 클로라이드 (18 mg, 0.84 당량, 0.34 mmol) 및 Fe (207 mg, 9 당량, 3.69 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한 후, 농축하였다. 혼합물을 DCM/H₂O로 분별하고, DCM을 수집하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 아민(61)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다(189 mg, 100%).

0℃에서, 무수 DCM (7 ml) 중 산(1) (148 mg, 2 당량, 0.826 mmol)의 용액에 BOPCl (210 mg, 2 당량, 0.826 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 무수 DCM (~7 ml) 중 아민(61) (189 mg, 0.409 mmol) 및 iPr₂NEt (316 mg, 6 당량, 2.45 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축하고, EtOAc와 포화된 NaHCO₃ 용액으로 분별하고, 유기상을 포화된 NaHCO₃ 용액으로 2회 세척하고, 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(2:8 MeOH/EtOAc +1% NH₄OH 용액)로 정제하여 오프-화이트 고형물의 요망되는 생성물(59)을 수득하였다(54 mg, 21% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.73 (s, 1H), (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 2.15 및 13.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.21 Hz, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.30 (t, J = 8.41 Hz, 2H), 7.03 (t, J = 7.43 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 0.78 및 5.48 Hz, 1H), 3.60 (m, 10H), 2.64 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.61 (m, 1H). MS (m/z): 624.0 (M+H). (포르메이트).

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실시예 26

N¹-(3-플루오로-4-(2-(피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (62)

단계 1: 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (63)

니트로 화합물(50) (890 mg, 2.41 mmol), 피리딘-4-일보론산 (593 mg, 2 당량, 4.82 mmol), CsF (1.1 g, 3 당량, 7.23 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (278 mg, 0.1 당량, 0.241 mmol)의 혼합물을 소량의 물에 용해된 DME (30 ml) 및 NaHCO₃ (607 mg, 3 당량, 7.23 mmol)에 용해시켰다. 혼합물을 용액을 통해 N₂를 10분 동안 버블링시켜 주입하고, 환류하에서 4 시간 동안 가열하고, 건조상태로 농축하였다. 형성된 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. DCM을 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, DCM을 증발시켜 제거하였다. 얻어진 고형물을 Et₂O로 분쇄하여 표제 화합물(63)을 수득하고(660 mg, 75% 수율), 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS (m/z): 368.0 (M+H).

단계 2: N¹-(3-플루오로-4-(2-(피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (64)

MeOH (15 ml) 및 물 (3 ml) 중 화합물(63) (660 mg, 1.80 mmol)의 현탁액에 암모늄 클로라이드 (81 mg, 0.84 당량, 1.51 mmol) 및 Fe (907 mg, 9 당량, 16.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시킨 후 농축하였다. 혼합물을 DCM/H₂O로 분별하고, DCM를 수집하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 아민(64)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다(607 mg, 100%). 무수 DMF (~ 7 ml) 중 아민(64) (607 mg, 1.80 mmol)의 용액에 산(1) (644 mg, 2 당량, 3.6 mmol), HOBT (365 mg, 1.5 당량, 2.7 mmol) 및 EDC (690 mg, 2 당량, 3.6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축하고, EtOAc와 물로 분별하고, 유기상을 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물(62)을 수득하였다(150 mg, 17% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.57 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.70 (m, 2H), 8.55 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.89 (m, 3H), 7.60 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.30 (dt, J = 1.96 및 7.43 Hz, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.70 (dd, J = 0.78 및 5.28 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H). MS (m/z): 499.1 (M+H).

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실시예 27

N¹-(3-플루오로-4-(2-(3-모르폴리노프로프-1-이닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (65)

DMF (15 ml) 중 아민(66) (WO 2006010264) (1.39 g, 3.62 mmol)의 용액에 산(27) (1.52 g, 2 당량, 7.25 mmol), HOBT (587 mg, 1.2 당량, 4.34 mmol) 및 EDC (691 mg, 2 당량, 7.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축하고, EtOAc와 물로 분별하고, 유기상을 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 내지 EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여 백색 고형물의 화합물(65)을 수득하였다(700 mg, 34% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.17 및 8.80 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 및 12.91 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.60 (m, 8H), 2.48 (m, 4H). MS (m/z): 575.1 (M+H).

실시예 28

N¹-(3-플루오로-4-(2-(3-모르폴리노프로프-1-이닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-플루오로페닐)말론아미드 (67)

DMF (10 ml) 중 아민(66) (WO 2006010264) (928 mg, 2.42 mmol)의 용액에 산(29) (953 mg, 2 당량, 4.84 mmol), HOBT (360 mg, 1.1 당량, 2.66 mmol) 및 EDC (924 mg, 2 당량, 4.84 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축하고, EtOAc와 물로 분별하고, 유기상을 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 내지 EtOAc 중 10% MeOH)로 정제하여 황색 고형물의 화합물(67)을 수득하였다(600 mg, 44% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.17 및 8.80 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 및 12.91 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.89 (m, 1H), 6.72 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.60 (m, 8H), 2.48 (m, 4H). MS (m/z): 575.1 (M+H).

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실시예 29

N¹-(4-(2-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (68)

단계 1: 3-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N,N-디메틸프로프-2-인-1-아민 (69)

THF (40 ml) 중 브로마이드(50) (3.0 g, 8.13 mmol)의 용액에 4-(프로프-2-이닐) 디메틸아민 (2.70 g,,32.5 mmol) [H-W. Tsou, et. al. J. Med. Chem., 2001, 44, 2719-2734], 트리에틸아민 (2.05 g, 2.5 당량, 20.3 mmol), CuI (154 mg, 0.1 당량, 0.813 mmol) 및 Pd(PPh₃)₂Cl₂ (319 mg, 0.056 당량, 0.046 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 2시간 동안 환류하고, 실온으로 냉각시키고, 실리카 상으로 흡착시켰다. 컬럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc 내지 EtOAc 중 20% MeOH)로 정제하여 황색 고형물의 화합물(69)을 수득하였다(2.5 g, 83% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 8.65 (m, 1H), 8.48 (dd, J = 2.74 및 10.56 Hz, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 6.98 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.26 (s, 6H).

단계 2: N¹-(4-(2-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-플루오로페닐)말론아미드 (68)

EtOH (15 ml) 및 물 (3 ml) 중 화합물(69) (1.0 g, 2.93 mmol)의 현탁액에 암모늄 클로라이드 (132 mg, 0.84 당량, 2.46 mmol) 및 Fe (1.48 g, 9 당량, 26.4 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 혼합물을 DCM/H₂O로 분별하고, DCM을 수집하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 아민(70)을 수득하고, 이는 다음 단계에서 직접 사용하였다(900 mg, 90% 수율). 아민(70) (900 mg, 2.63 mmol)의 용액에 산(27) (1.10 g, 2 당량, 5.27 mmol), HOBT (533 mg, 1.5 당량, 3.95 mmol) 및 EDC (1.01 g, 2 당량, 5.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. DMF를 증발시켜 제거하고, 혼합물을 물과 EtOAc로 분별하였다. 유기상을 수집하고, 무수 나트륨 술페이트를 건조시키고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 내지 EtOAc 중 20% MeOH)로 정제하여 백색 고형물의 요망되는 생성물(68)을 수득하였다(734 mg, 52% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.58 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 1.37 및 8.90 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 및 12.91 Hz, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.91 (m, 1H), 6.70 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.24 (s, 6H). MS (m/z): 521.1 (M+H).

실시예 30

N¹-(4-(2-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-플루오로페닐)말론아미드 (71)

산(27)을 산(29)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(68)에 대해 기술된 과정에 따라 아민(7)으로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다(1.37 g, 2 당량, 6.97 mmol). 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 내지 EtOAc 중 20% MeOH)로 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물(71) (760 mg, 42% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm) 10.57 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.53 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 7.97 (m, 1H), 7.85 (dd, J = 2.35 및 12.91 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.70 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.48 (s, 6H). MS (m/z): 521.1 (M+H).

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N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)에탄아민 (75)

단계 1: 2-((4-브로모벤질)(메틸)아미노)에탄올 (72)

DME (30 ml) 중 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (5.0 g, 20.0 mmol)의 용액에 알코올 (3.76 g, 2.5 당량, 50.0 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 1 시간 도안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 미정제물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하고, 유기상을 수집하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 황색 오일의 화합물(72)을 수득하였다(4.88 g, 100% 수율). MS (m/z): 245/247 (M+H).

단계 2: N-(4-브로모벤질)-2-클로로-N-메틸에탄아민 (73)

실온에서 톨루엔(20 ml) 중 화합물(72) (2.9 g, 11.9 mmol)의 용액에 SOCl₂ (2.83 g, 2 당량, 23.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 용매를 제거하고, 미정제물을 EtOAc에 용해시킨 후 물과 포화된 NaHCO₃ 용액으로 분별하였다. 유기상을 수집하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 갈색 오일의 화합물(73)을 수득하였다(2.9 g, 93% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 7.45 (m, 2H), 7.21 (m, 2H), 3.57 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.74 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H).

단계 3: N-(4-브로모벤질)-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민 (74)

DME (20 ml) 중 화합물(73) (3.5 g, 13.3 mmol)의 용액에 N-메틸피페라진 (3.33 g, 2.5 당량, 33.3 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(촉매량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 3 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 미정제물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 잘 세척하고, 유기상을 수집하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과한 후 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 중 20% MeOH + 1% TEA)로 정제하여 무색 오일의 화합물(74)을 수득하였다(3.0 g, 69% 수율). MS (m/z): 326.0/328.0 (M+H).

단계 4: N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤질)에탄아민 (75)

톨루엔 (20 ml) 중 화합물(74) (600 mg, 1.84 mmol)의 용액에 보론 시약 (700 mg, 1.5 당량, 2.76 mmol), Pd(PPh₃)₄(214 mg, 0.1 당량, 0.184 mmol) 및 KOAc (541 mg, 3 당량, 5.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 탈기시키고, N₂하, 환류하에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석시킨 후 유기상을 수집하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 검정색 오일의 표제 화합물(75)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 미정제물로 사용하였다(686 mg, 100% 수율). MS (m/z): 374.2 (M+H).

표 2

반응식 5에 따라 제조된 아릴 보로네이트 76 및 77

반응식 26

실시예 31

N¹-(3-플루오로-4-(2-(4-((메틸(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (78)

단계 1. N-(4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질)-N-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민 (79)

DME (20 ml) 중 니트로 화합물(50) (440 mg, 1.19 mmol)의 혼합물에 보로네이트(75) (667 mg, 1.5 당량, 1.79 mmol), CsF (542 mg, 3 당량, 3.57 mmol) 및 DME (30 ml)에 현탁된 Pd(PPh₃)₄ (139 mg, 0.1 당량, 0.19 mmol) 및 NaHCO₃ (100 mg, 3 당량, 3.57 mmol)를 첨가하고, 소량의 물에 용해시키고, 첨가하였다. 혼합물을 용액을 통해 N₂를 10 분 동안 버블링시켜 공기를 제거하고, 환류하에서 4시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석시킨 후, 유기상을 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하고, ㅈ잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 중 20% MeOH + 1% TEA)로 정제하여 갈색 오일의 표제 화합물(79)을 수득하였다(248 mg, 39% 수율). MS (m/z): 536.1 (M+H).

단계 2 내지 3. N¹-(3-플루오로-4-(2-(4-((메틸(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (78)

0℃에서 MeOH (10 mL) 중 화합물(79) (200 mg, 0.37 mmol)의 용액에 NiCl₂ x 6H₂O (176 mg, 2 당량, 0.74 mmol) 및 NaBH₄ (55 mg, 4 당량, 1.48 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 건조상태로 농축하고, 얻어진 고형물을 2M HCl에 용해시켰다. 이러한 용액을 진한 수성 암모늄 히드록사이드로 염기성으로 만들고, DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 아민(80) (188 mg, 100% 수율)을 수득하고, 이를 특징화 및 추가 정제 없이 사용하였다.

0℃에서 무수 DCM (~5 ml) 중 산(1) (165 mg, 2 당량, 0.92 mmol)의 용액에 BOPCl (234 mg, 2 당량, 0.92 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 무수 DCM (~7 ml) 중 화합물(80) (232 mg, 0.46 mmol) 및 iPr₂NEt (356 mg, 6 당량, 2.76 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, EtOAc와 포화된 NaHCO₃ 용액으로 분별하고, 유기상을 포화된 NaHCO₃으로 2회 세척한 후, 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(1:1 MeOH/EtOAc +1% TEA)로 정제하여 베이지색 고형물의 표제 화합물(78)을 수득하였다(36 mg, 12% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.89 (dd, J = 2.4 및 13.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 1.1 및 8.7 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.07 (tt, J = 1.2 및 7.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 1.0 및 5.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.46-2.29 (m, 12H), 2.16 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).

실시예 32

N¹-(3-플루오로-4-(2-(4-((메틸(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-메틸-N³-페닐말론아미드 (81)

산(1)을 산(31)(178 mg, 2 당량, 0.92 mmol)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(78)(실시예 31)에 대해 기술된 과정에 따라 아민(80)(232 mg, 0.46 mmol)으로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 중 40% MeOH + 1% NH₄OH 용액)로 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물(81)을 수득하였다(26 mg, 8% 수율).

보로네이트 (76) 및 (77)로부터 각각 출발하여 반응식 26에 따라 화합물(78)과 유사하게 화합물(82)(실시예 33) 및 (83)(실시예 34)을 합성하였다.

표 3

반응식 27

실시예 35

2-((4-(7-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로판아미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질)(메틸)아미노)-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 클로라이드(84)

단계 1: 2-((4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질)(메틸)아미노)에탄올 (85)

DME (30 ml) 중 화합물(52) (1.2 g, 2.89 mmol)의 현탁액에 2-(메틸아미노)에탄올 (2.17 g, 10 당량, 28.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 후 EtOAc/H₂O로 분별하고, EtOAc를 수집하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(8:2 EtOAc:MeOH)로 정제하여 표제 화합물(85)을 수득하였다(813 mg, 45% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 8.57 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.21(m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.02 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.61 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 3.53 (m, 4H), 2.42 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 2.15 (s, 3H).

단계 2: 2-클로로-N-(4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질)-N-메틸에탄아민 (86)

톨루엔/디클로로메탄(1:1, 30 ml) 중 화합물(89) (500 mg, 1.1 mmol)의 용액에 SOCl₂ (262 mg, 2 당량, 2.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 건조상태로 농축하고, 추가 정제 없이 다음 단계에서 표제 화합물(86)을 직접 사용하였다(519 mg, 100% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 8.57 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.21(m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.22 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.02 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 3.58 (s, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.19 (s, 3H).

단계 3 내지 4: N¹-(4-(2-(4-(((2-클로로에틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-페닐말론아미드 (88)

MeOH (15 ml) 중 화합물(86) (375 mg, 0.79 mmol)의 용액에 SnCl₂ x 2H₂O (891 mg, 5, 당량, 3.95 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음/물에 붓고, pH 9로 염기성으로 만들었다. 혼합물을 여과하고, 수용액을 EtOAc로 추출하고, EtOAc를 염수 용액으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 4-(2-(4-(((2-클로로에틸)(메틸)아미노)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로벤젠아민(87) (348 mg, 100% 수율)을 추가 정제없이 다음단계에서 즉시 사용하였다.

0℃에서 무수 DCM (10 ml) 중 산(1) (142 mg, 2 당량, 1.58 mmol)의 용액에 BOPCl (502 mg, 2 당량, 0.826 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 무수 DCM (7 ml) 중 아민(87) (348 mg, 0.79 mmol) 및 iPr₂NEt (610 mg, 6 당량, 4.72 mmol)의 용액을 이후 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축하고, EtOAc와 포화된 NaHCO₃ 용액으로 분별하고, 유기상을 포화된 NaHCO₃로 2회 세척한 후 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)로 정제하여 오프-화이트 고형물의 요망되는 생성물(88)을 수득하였다(102 mg, 21% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.58 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.28 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.43 Hz, 1H), 6.61 (m, 1H), 3.70 (t, J = 6.65 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.20 (s, 3H).

단계 5: 2-((4-(7-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로판아미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질)(메틸)아미노)-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 클로라이드(84)

DME (1 mL) 중 화합물(88) (80 mg, 0.133 mmol)의 용액에 NMe₃ (15.7 mg, 2 당량, 0.27 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축하였다. 정제(Gilson, 45 mins, 수중 40% MeOH 내지 수중 80% MeOH)하여 표제 화합물(84)을 수득하였다(20 mg, 9% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.85 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.59 (m, 2H), 7.42 (m, 5H), 7.32 (m, 2H), 7.05 (t, J = 7.43 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 5.67, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.1 (s, 9H), 2.81 (m, 2H), 2.20 (s, 3H). MS (m/z) 626.1 (M+H).

반응식 28

실시예 35a

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (91) 및

실시예 36

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (89)

단계 1: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (91)

무수 DMF (7 ml) 중 3-플루오로-4-(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤젠아민 (90) (WO 2006010264) (135 mg, 0.35 mmol)의 용액에 산 (192 mg, 4.5 당량, 1.56 mmol), HOBT (72 mg, 1.5 당량, 0.63 mmol) 및 EDC (306 mg, 4.5 당량, 1.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축하고, EtOAc와 포화된 NaHCO₃ 용액으로 분별하고, 유기상을 수집하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 내지 EtOAc 중 15% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(91)을 수득하였다(150 mg, 58% 수율). MS (m/z): 546.1 (M+H).

단계 2: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-히드록시에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-페닐말론아미드 (89)

-78℃에서 무수 DCM (2 mL) 중 화합물(91) (85 mg, 0.156 mmol)의 용액에 BBr₃ (0.6 mL, 4 당량, 0.62 mmol, DCM 중 1M 용액)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 서서히 가온시키고, 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피(Gilson, 수중 25% MeOH 내지 수중 75% MeOH)로 정제하여 표제 화합물(89)을 수득하였다(26 mg, 27% 수율). MS (m/z): 532.1 (M+H).

반응식 29

실시예 37

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (92)

단계 1: 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(1-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (94)

0℃에서 무수 DMF (3 ml) 중 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (93) (WO 2006010264) (300 mg, 0.84 mmol)의 용액에 NaH (40 mg, 오일 중 60 % 현탁액, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4.5 시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 후 0℃로 다시 냉각시켰다. MOMCl (74 mg, 1.1 당량, 0.92 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 농축하고, EtOAc와 물로 분별하였다. EtOAc 상을 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(100 % 헥산 내지 100% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물(94)을 수득하였다(126 mg, 36% 수율). MS (m/z): 401.0 (M+H).

단계 2: 3-플루오로-4-(2-(1-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)아닐린 (95)

EtOH (7 ml) 및 물(3 ml) 중 화합물(94) (132 mg, 0.33 mmol)의 현탁액에 암모늄 클로라이드 (16 mg, 0.9 당량, 0.3 mmol) 및 Fe (157 mg, 8.5 당량, 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 혼합물을 DCM/물로 분별하고, DCM을 수집하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제물(95)을 다음 단계에서 직접 사용하였다(122 mg, 100% 수율). MS (m/z): 371.1 (M+H).

단계 3: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (92)

무수 DMF (7 ml) 중 화합물(95) (136 mg, 0.37 mmol)의 용액에 산(27) (300 mg, 3.0 당량, 1.1 mmol), HOBT (74 mg, 1.5 당량, 0.55 mmol) 및 EDC (210 mg, 3.0 당량, 1.1 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, EtOAc와 포화된 NaHCO₃ 용액으로 분별하고, 유기상을 수집하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제물을 Et₂O로 분쇄하여 표제 화합물(92)을 수득하였다(150 mg, 72% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 10.57 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.58 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.84 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.25 (s, 3H). MS (m/z): 562.1 (M+H).

반응식 30

실시예 38

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (96)

단계 1: 3차-부틸 2-히드록시에틸(메틸)카르바메이트 (97) (J. Med. Chem., 1999, 42, 11, 2008)

실온에서 THF (50 ml) 중 2-(메틸아미노)에탄올 (5.0 g, 67 mmol)의 용액에 Boc₂O (15.7 g, 72 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축하고, 표제 화합물(97)을 추가 정제 없이 직접 사용하였다 (11.74 g, 100% 수율). MS (m/z): 176.2 (M+H).

단계 2: 3차-부틸 2-요오도에틸(메틸)카르바메이트 (98) (J. Med. Chem., 1999, 42, 11, 2008)

THF (50 mL) 중 화합물(97) (520 mg, 3.0 mmol)의 용액에 PPh₃ (1.25 g, 1.6 당량, 4.75 mmol), 이미다졸 (306 mg, 1.5 당량, 4.5 mmol) 및 요오드 (571 mg, 1.5 당량, 4.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 미정제물을 EtOAc에 용해시키고, 포화된 NaHCO₃ 용액으로 세척하고, 유기상을 수집하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 내지 헥산 중 20% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물(98)을 수득하였다(500 mg, 39% 수율). MS (m/z): 308.1 (M+Na).

단계 3: 3차-부틸 2-(4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)에틸(메틸)카르바메이트 (99)

0℃에서 무수 DMF (2 ml) 중 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (93) (WO 2006010264) (150 mg, 0.42 mmol)의 용액에 NaH (34 mg, 오일 중 60 % 현탁액, 2 당량, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 0℃로 다시 냉각시켰다. 화합물(98) (132 mg, 1.1 당량, 0.46 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한 후, 농축하고, EtOAc와 물로 분별하였다. EtOAc상을 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피(100 % 헥산 내지 100% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물(99)를 수득하였다(30 mg, 14% 수율). MS (m/z): 514.0 (M+H).

단계 4: 3차-부틸 2-(4-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)에틸(메틸)카르바메이트 (100)

EtOH (1.6 ml) 및 물 (0.6 ml) 중 화합물(99) (30 mg, 0.058 mmol)의 현탁액에 암모늄 클로라이드 (3 mg, 0.9 당량, 0.053 mmol) 및 Fe (28 mg, 8.5 당량, 0.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 45분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과한 후 농축하여 표제 화합물(100)을 수득하였다(30 mg, 100% 수율). MS (m/z): 484.1 (M+H).

단계 5: 3차-부틸 2-(4-(7-(2-플루오로-4-(3-(2-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로판아미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)에틸(메틸)카르바메이트 (101)

무수 DMF (7 ml) 중 화합물(100) (145 mg, 0.30 mmol)의 용액에 산 (125 mg, 2.0 당량, 0.6 mmol), HOBT (45 mg, 1.5 당량, 0.33 mmol) 및 EDC (115 mg, 2.0 당량, 0.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축하고, EtOAc와 포화된 NaHCO₃ 용액으로 분별하고, 유기상을 수집하고, 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 70% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물(101)을 수득하였다(48 mg, 24% 수율). MS (m/z): 675.1 (M+H).

단계 6: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (96)

톨루엔(1 ml) 중 화합물(101) (31 mg, 0.046 mmol)의 용액에 TFA (과량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 얻어진 고형물을 분쇄한 후에 표제 화합물(96)을 수득하였다(47 mg, 100% 수율). MS (m/z): 575.1 (M+H).

반응식 31

실시예 39

N¹-(4-(2-(1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (102)

단계 1 내지 2: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (105)

0℃에서 MeOH (10 mL) 중 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (103) (WO 2006010264) (400 mg, 0.82 mmol)의 용액에 NiCl₂ x 6H₂O (650 mg, 2.5 당량, 2.73 mmol) 및 NaBH₄ (165 mg, 4 당량, 4.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 건조상태로 농축하고, 얻어진 고형물을 2M HCl에 용해시켰다. 이러한 용액을 진한 수성 암모늄 히드록사이드로 염기성으로 만들고 DCM으로 추출하였다. DCM 추출물을 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 3-플루오로-4-(2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤젠아민 (104)을 수득하였다(350 mg, 100% 수율).

DMF (3 ml) 중 산(27) (59 mg, 2 당량, 0.28 mmol) 및 HOBT (19 mg, 1 당량, 0.14 mmol)의 용액에 아민(104) (64 mg, 0.14 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. EDC (54 mg, 2 당량, 0.28 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 EtOAc와 물로 분별하였다. 유기상을 수집하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 20% 아세톤 내지 100% 아세톤)로 정제하여 표제 화합물(105)를 수득하였다(53 mg, 58% 수율). MS (m/z): 648.2 (M+H).

단계 3: N¹-(4-(2-(1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (102)

TFA (1 ml) 중 화합물(105) (42 mg, 0.0648 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. TFA를 증발시켜 제거한 후 디옥산 중 4N HCl (0.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 건조상태로 농축하였다. 잔류 고형물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물(102)을 수득하였다(38 mg, 100% 수율). MS (m/z): 518.1 (M+H).

반응식 32

실시예 40

N¹-(4-(2-(1-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (106)

단계 1: 7-클로로-2-(1-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (107)

n-부틸리튬을 -78℃에서 테트라히드로푸란 중 7-클로로-2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (13, 반응식 4)의 용액에 첨가하고, 약 15분 동안 교반하였다. 메틸 요오드를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 혼합물을 물로 켄칭한 후 실온으로 가온시켰다. 수용액을 에틸 아세테이트로 3차례 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 물과 염수로 세척한 후 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 100% DCM 내지 2% MeOH / 98% DCM)로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물(107) (약 15%의 출발물질(13)을 지닌 혼합물로서)을 수득하였다(190 mg, 80% 수율). MS (m/z): 278.0 (M+H).

단계 2: 2-(1-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)-7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘 (108)

클로라이드(107) 및 2-플루오로-4-니트로페놀로부터 출발하고, 화합물(14) (반응식 4)에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 수행하여 표제 화합물(108)을 31% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 399.0 (M+H).

단계 3: 4-(2-(1-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로아닐린 (109)

니트로 화합물(108)로부터 출발하고, 화합물(23)의 합성 (반응식 6)에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 수행하여 표제 화합물(109)를 16% 수율로 수득하였다MS (m/z): 369.0 (M+H).

단계 4: N¹-(4-(2-(1-에틸-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (106)

아민(109) 및 산(27)로부터 출발하고, 화합물(5d)의 합성 (반응식 4)에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 수행하여 표제 화합물(106)을 9% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.60 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.2 및 8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 2.3 및 13.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.94-6.90 (m, 1H), 6.57 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).　MS (m/z): 560.0 (M+H).

반응식 33

실시예 41

N¹-(4-(2-(2-((디메틸아미노)메틸)-1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (110)

단계 1: 4-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-에틸-1H-이미다졸-2-카르브알데히드 (111)

-78℃에서 테트라히드로푸란(1.3 ml) 중 7-클로로-2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (13, 반응식 4) (1.50g, 5.69 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (3.4 mL, 8.53 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 약 15분 동안 교반하였다. 디메틸포름아미드 (0.66 mL, 8.53 mmol)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물로 켄칭하였다. 침전물을 여과하여 제거하고, 물로 세척하고, 건조하였다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 분쇄하여 정제하고, 여과하고, 추가 디클로로메탄으로 세척하고, 건조하여 황색 고형물의 표제 화합물(111)을 수득하였다(682 mg, 41% 수율). MS (m/z): 291.9 (M+H).

단계 2: 1-(4-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-에틸-1H-이미다졸-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (112)

메탄올 (24 mL) 및 아세트산(몇 방울) 중 알데히드(111) (344 mg, 1.18 mmol) 및 디메틸아민 (0.7 mL, 1.41 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (237 mg, 3.77 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 2.5% MeOH / 97.5% DCM 내지 10% MeOH / 90% DCM)로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물(112)을 수득하였다(129 mg, 34% 수율). MS (m/z): 321.1 (M+H).

단계 3: 1-(1-에틸-4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (113)

클로라이드(112) 및 2-플루오로-4-니트로페놀로부터 출발하고, 화합물(14)의 합성 (반응식 4)에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 수행하여 황색 고형물의 표제 화합물(113)을 48% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 442.1 (M+H).

단계 4: 4-(2-(2-((디메틸아미노)메틸)-1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로아닐린 (114)

니트로 화합물(113)으로부터 출발하고, 화합물(23)의 합성 (반응식 6)에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 수행하여 진한-황색 고형물의 표제 화합물(114)을 78% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 412.2 (M+H).

단계 5: N¹-(4-(2-(2-((디메틸아미노)메틸)-1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (110)

아민(114) 및 산(27)로부터 출발하고, 화합물(5d)의 합성 (반응식 4)에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 수행하여 백색 고형물의 표제 화합물(110)을 22% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆). δ(ppm): 10.59 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 1.4 및 7.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 2.2 및 12.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.11-7.05 (m, 2H), 6.94-6.90 (m 1H), 6.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.17 (s, 6H), 1.38 (t, 3H).　 MS (m/z): 603.2 (M+H).

반응식 34

실시예 42

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-히드록시페닐)말론아미드 (115)

-40℃에서 DCM (10 mL) 중 화합물(28c) (실시예 10, 반응식 8) (115 mg, 0.21 mmol)의 용액에 BBr₃ (1.0M, 0.86 mL, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, MeOH (2mL) 및 물 (1mL)로 희석시키고, 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC (Thermo C-18 column, 구배 MeOH/water 95:5에서 60:40)로 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물(115)을 수득하였다(30 mg, 27% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆). δ(ppm): 10.57(s, 1H), 9.88(s, 1H), 9.59(s, 1H), 8.49(d, J = 5.4 Hz,1H), 7.92(dd, J = 8.0 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86(dd, J = 12.7 Hz, J = 2.1Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.76(s, 1H), 7.48(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 9.0 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 7.40(s, 1H), 6.93-6.84(m, 2H), 6.75(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.88(s, 3H), 3.61(s, 2H).　MS (m/z): 518.1 (M+H).

실시예 43

N¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-히드록시페닐)말론아미드 (116)

화합물(28c) (실시예 10, 반응식 8)로부터 출발하고, 화합물(115)의 합성에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 수행하여, 엷은-베이지색 고형물의 표제 화합물(116)을 23% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆). δ(ppm): 10.59(s, 1H), 9.90(s, 1H), 9.62(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.94(dd, J = 1.6 및 8.0 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 2.0 및 12.8 Hz, 1H), 7.79(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.40(m, 1H), 7.96-7.90(m, 1H), 6.87(dd, J = 1.2 및 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.75(m, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 532.1 (M+H).

반응식 35

실시예 44

N¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-플루오로페닐)말론아미드 (117)

단계 1: 7-클로로-2-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘 (118)

-78℃에서 THF (120 mL) 중 클로라이드(2) (반응식 1) (4.77 g, 28.12 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5M, 14.06 mL, 35.15 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, ZnCl₂ (THF 중 0.5M, 70.3 mL, 35.15 mmol)를 서서히 첨가하였다. 수분 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다.

THF (5 mL) 중 1-에틸-5-요오도-1H-이미다졸 (2.04 g, 8.65 mmol) ( Tet . Lett . 2004, 45, 5529)의 용액에 Pd(PPh₃)₄ (0.81 g, 0.70 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 1.5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 수성 암모늄 히드록사이드로 희석시켰다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 물과 염수로 세척한 후 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 DCM, 이후 DCM-MeOH, 97:3, 95:5, 9:1)로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물(118)을 수득하였다(4 g, 54% 수율). MS (m/z): 264.1 (M+H).

단계 2. 2-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)-7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘 (119)

Ph₂O (60 ml) 중 화합물(118) (4 g, 15.16 mmol)의 용액에 2-플루오로-4-니트로페놀 (4.76 g, 30.33 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (8.38 g, 60.66 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 195℃에서 18 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex (9/1에서 5/5) 이후 MeOH/CH₂Cl₂ (98/2))로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물(119)을 수득하였다(3.05 g, 52% 수율). MS (m/z): 385.0 (M+H).

단계 3. 4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로아닐린 (120)

MeOH/THF (50 ml/50 mL) 중 니트로 화합물(119) (3.05 g, 7.93 mmol)의 용액에 NiCl₂ x 6H₂O (3.77 g, 15.86 mmol) 및 NaBH₄ (1.18 g, 31.73 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 건조상태로 농축하고, 얻어진 고형물을 2 M HCl에 용해시켰다. 산성 용액을 이후 암모늄 히드록사이드 수용액으로 염기성으로 만들고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 나트륨 술페이트로 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 DCM-MeOH, 98:2, 95:5, 9:1)로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물(120)을 수득하였다(2.00g, 71% 수율). MS (m/z): 355.1 (M+H).

단계 4. N¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-플루오로페닐)말론아미드 (117)

DMF (10 mL) 중 아미노 화합물(120) (400 mg, 1.08 mmol), 3-(2-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로피온산(444 mg, 2.25 mmol), EDC (519 mg, 2.70 mmol)의 용액에 HOBT (364 mg, 2.70 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 물, 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척한 후 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 DCM-MeOH, 98:2, 95:5)로 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물(117)을 수득하였다(348 mg, 58% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆). δ ppm: 10.58(s, 1H), 10.06(s,1H), 8.52(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10-7.76(m, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 2.4 및 13.2 Hz, 1H), 7.74(s, 1H)), 7.51(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.6 및 8.8 Hz, 1H), 7.39(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.21-7.14(m, 2H), 6.66(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 1.34(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 534.1 (M+H).

실시예 45

N¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (121)

아민(12)로부터 출발하고, 산(27)을 산(29)로 대체하여 화합물(117)(실시예 44, 반응식 35)과 유사하게 수행하여 표제 화합물(121)(반응식 35)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆). δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.52 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.4 및 13.2 Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6 및 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12-7.4 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.66 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

반응식 36

실시예 46

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-2-플루오로페닐)말론아미드 (122)

단계 1: 7-클로로-2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (123)

-78℃에서 THF (120 mL) 중 클로라이드(2) (반응식 1) (2.93 g, 17.31 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5M, 8.66 mL, 21.64 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 ZnCl₂ (THF 중 1M, 21.6 mL, 21.64 mmol)를 서서히 첨가하였다. 수분 후에 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다.

THF (5 mL) 중 4-요오도-1-이소프로필-1H-이미다졸 (2.04 g, 8.65 mmol) [ Tet . Lett . 2004, 45, 5529]의 용액에 Pd(PP₃)₄ (0.500 g, 0.43 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 수성 암모늄 히드록사이드로 희석시켰다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 물과 염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 DCM, 이후 DCM-MeOH, 97:3, 95:5, 9:1)로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물(123)을 수득하였다(1.16 g, 24% 수율). MS (m/z): 278.0 (M+H).

단계 2: 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (124)

Ph₂O (20 ml) 중 화합물(123) (1.16 g, 4.18 mmol)의 용액에 2-플루오로-4-니트로페놀 (1.31 g, 8.37 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (2.31 g, 16.72 mmol)를 cjar하였다. 반응 혼합물을 195℃에서 18 시간 동안 가열한 후 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex (9/1 내지 5/5), 이후 MeOH/CH₂Cl₂ (98/2))로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물(124)을 수득하였다(1.47 g, 88% 수율). MS (m/z): 399.0 (M+H).

단계 3: 3-플루오로-4-(2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)아닐린 (125)

MeOH/THF (50 ml/50 mL) 중 니트로 화합물(124) (1.47 g, 3.68 mmol)의 용액에 NiCl₂ x 6H₂O (1.75 g, 7.37 mmol) 및 NaBH₄ (550 mg, 14.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 건조상태로 농축하고, 얻어진 고형물을 2M HCl에 용해시켰다. 산성 용액을 이후 암모늄 히드록사이드 수용액으로 염기성으로 만들고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 DCM-MeOH, 98:2, 95:5, 9:1)로 정제하여 핑크색 고형물의 표제 화합물(125)을 수득하였다(3.31 g, 88% 수율). MS (m/z): 368.1 (M+H).

단계 4: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-2-플루오로페닐)말론아미드 (122)

DMF (20 mL) 중 아미노 화합물(125) (400 mg, 1.08 mmol), 3-(2-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로피온산(427 mg, 2.17 mmol), EDC (352 mg, 2.60 mmol)의 용액에 HOBT (499 mg, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 물, 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척한 후 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 증발하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 DCM-MeOH, 98:2, 95:5)로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물(122)을 수득하였다(384 mg, 65% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆). δ ppm: 10.57(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.04(dd, J = 1.6 및 7.2 Hz, 1H), 8.04-7.96(m, 1H), 7.87(dd, J = 2.4 및 12.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 1.6 및 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.22-7.13(m, 2H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48(quin, J = 6.4 Hz, 1H), 3.63(s, 2H),1.46(d, J = 6.8 Hz, 6H). 　 3.62(s, 2H), 1.34(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 548.1 (M+1).

실시예 47

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (126)

아민(125)로부터 출발하고 산(27)을 산(29)로 대체하여 화합물(122) (실시예 45, 반응식 36)과 유사하게 표제 화합물(126) (반응식 36)를 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆). δ(ppm): 10.58(s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07(dd, J = 1.6 및 7.2 Hz, 1H), 8.05(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 2.4 및 12.8 Hz, 1H), 7.84(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.6 및 8.8 Hz, 1H), 7.12-7.04(m, 2H), 6.92(ddd, J = 2.4, 7.2 및 8.8 Hz, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.48(quin, J = 6.4 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.64(s, 2H),1.46(d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (m/z): 559.2 (M+H).

반응식 37

실시예 48

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(티아졸-2-일)말론아미드 (127)

단계 1: 3-옥소-3-(티아졸-2-일아미노)프로피온산(129)

0℃에서 무수 DCM (30 ml) 중 2-아미노티아졸 (2.0 g, 19.97 mmol)의 용액에 TEA (4.03 g, 2 당량, 39.94 mmol) 및 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (3.0 g, 1.1 당량, 21.97 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축하고, EtOAc에 용해시키고, 물로 잘 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시킨 후 여과하고, 농축하였다. 얻어진 고형물을 Et₂O로 분쇄하고, 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다(1.1 g, 30% 수율). THF/물 (1:1, 20 ml) 중 에스테르(128) (500 mg, 2.49 mmol)의 용액에 LiOH x H₂O (209 mg, 2 당량, 4.98 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl 용액으로 중화사키고, 실리카겔 상에 흡착시켰다. 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 60% EtOAc)로 정제하여 백색 고형물의 산(129)를 수득하였다(320 mg, 69% 수율). MS (m/z): 187.2 (M+H).

단계 2: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-이소프로필-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(티아졸-2-일)말론아미드 (127)

산(1)을 산(129)(101 mg, 2 당량, .53 mmol)로 대체하는 것을 제외하고 아민(125) (100 mg, 0.27 mmol)(반응식 36)으로부터 출발하여 화합물(55) (실시예 23, 반응식 19)에 대해 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 수득하였다. 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/EtOAc)로 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물(127)을 수득하였다(7 mg, 5% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 12.32 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.22 (d, J = 3.52 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 1.45 (d, J = 6.65 Hz, 6H). MS (m/z): 536.9 (M+H).

반응식 38

실시예 49

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-플루오로페닐)말론아미드 (130)

단계 1. 7-클로로-2-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (131)

-78℃에서 THF (120 mL) 중 클로라이드(2) (반응식 1) (4.38 g, 25.84 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5M, 12.9 mL, 32.31 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 ZnCl₂ (THF 중 0.5M, 64.6 mL, 32.31 mmol)를 서서히 첨가하였다. 수분후에 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다.

THF (5 mL) 중 4-요오도-1-프로필-1H-이미다졸 (3.05 g, 12.92 mmol) [ Tet . Lett . 2004, 45, 5529]의 용액에 Pd(PPh₃)₄ (0.74 g, 0.64 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에서 2.5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 수성 암모늄 히드록사이드로 희석시켰다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 물과 염수로 세척한 후 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 DCM, 이후 DCM-MeOH, 97:3, 95:5)로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물(131)을 수득하였다(3.37 g, 47% 수율). MS (m/z): 278.0 (M+H).

단계 2. 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (132)

Ph₂O (40 ml) 중 화합물(131) (3.37 g, 12.13 mmol)의 용액에 2-플루오로-4-니트로페놀 (3.81 g, 24.26 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (6.70 g, 48.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 195℃에서 20 시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(용리액 EtOAc/Hex (9/1 내지 5/5), 이후 MeOH/DCM (98/2))로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물(132)을 수득하였다(4.13 g, 85% 수율). MS (m/z): 399.0 (M+H).

단계 3. 3-플루오로-4-(2-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)아닐린 (133)

MeOH/THF (100 ml/100 mL) 중 니트로 화합물(132) (4.13 g, 10.36 mmol)의 용액에 NiCl₂ x 6H₂O (4.92 g, 20.73 mmol) 및 NaBH₄ (1.54 mg, 41.44 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 건조상태로 농축하고, 얻어진 고형물을 2M HCl에 용해시켰다. 산성 용액을 이후 암모늄 히드록사이드 수용액으로 염기성으로 만들고 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 DCM-MeOH, 98:2, 95:5)로 정제하여 핑크색 고형물의 표제 화합물(133)을 수득하였다(3.31 g, 86% 수율). MS (m/z): 368.1 (M+H).

단계 4. N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-플루오로페닐)말론아미드 (130)

DMF (20 mL) 중 아미노 화합물(133) (400 mg, 1.08 mmol), 3-(2-플루오로페닐아미노)-3-옥소프로피온산(29) (427 mg, 2.17 mmol), EDC (352 mg, 2.60 mmol)의 용액에 HOBT (499 mg, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 추출물을 물, 수성 암모늄 클로라이드 및 염수로 세척한 후, 무수 마그네슘 술페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(용리액 DCM-MeOH, 98:2, 95:5)로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물(130)을 수득하였다(215 mg, 36% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.56(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10-7.96(m, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 1.6 및 12.8 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42(dd, J = 2.0 및 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 1H), 7.22-7.14(m, 2H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.98(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 1.78(sex, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 548.1 (M + H).

실시예 50

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (134)

아민(133)으로부터 출발하고, 산(27)을 산(29)로 대체하여 화합물(130) (실시예 49, 반응식 38)과 유사하게 표제 화합물(134) (반응식 38)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.58(s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.07(dd, J = 1.2 및 8.8 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 1.6 및 12.8 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 2.0 및 8.8 Hz, 1H), 7.11-7.04(m, 2H), 6.92(ddd,J = 2.4, 6.4 및 8.0 Hz, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.98(t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.64(s, 2H), 1.78(sex, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87(t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (m/z): 559.2 (M+H).

반응식 39

실시예 51

N¹-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (135)

(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)(피롤리딘-1-일)메타논 (23, 반응식 6) 및 산(27)로부터 출발하고, 화합물(130) (반응식 38, 실시예 49)의 합성에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 수행하여 백색 고형물의 표제 화합물(135)을 51% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆). δ(ppm): 10.65(s, 1H), 10.25(s, 1H), 8.61(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 7.92-7.86(m, J = 13.2 Hz, 1H), 7.60(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50(t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47-7.20(m, 1H), 7.30(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.04(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.83(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.54(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 1.97(quin, J = 6.4 Hz, 2H), 1.89(quin, J = 6.4 Hz, 2H).　MS (m/z): 549.2 (M+H).

반응식 40

실시예 52

N¹-(3-플루오로-4-(2-(3-메톡시-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N²-(2-메톡시펜에틸)옥살아미드 (136)

단계 1: 4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-2-메톡시페놀 (137)

니트로 화합물(50) 및 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀로부터 출발하고, 화합물(63) (반응식 22)의 합성에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 수행하여, 엷은-갈색 고형물의 표제 화합물(137)을 72% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 413.1 (M+H).

단계 2: 4-(2-(4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-2-메톡시페녹시)에틸) 모르폴린 (138)

DEAD (0.96 mL, 6.07 mmol)를 THF (43 mL) 중 화합물(137) (1.78 g, 4.33 mmol), 2-모르폴리노에탄올 (0.74 mL, 6.07 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.59 g, 6.07 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, (약간의 메탄올을 지닌) 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 여과하고, 진공펌프 상에서 건조시켜 황갈색 고형물의 표제 화합물(138)을 수득하였다(1.80g, 79% 수율). MS (m/z): 526.2 (M+H).

단계 3: 3-플루오로-4-(2-(3-메톡시-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)아닐린 (139)

니트로 화합물(138)로부터 출발하고, 아민(23) (반응식 6)의 합성에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 수행하여 황색 고형물의 표제 화합물(139)을 99% 수율로 수득하였다(미정제 생성물). MS (m/z): 496.3 (M+H).

단계 4: 에틸 2-(3-플루오로-4-(2-(3-메톡시-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐아미노)-2-옥소아세테이트 (140)

에틸 클로로옥소아세테이트 (0.11 mL, 0.95 mmol)를 디클로로메탄 (16 ml) 중 아민(139) (313 mg, 0.63 mmol) 및 트리에틸아민 (0.18 mL, 1.26 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 5% MeOH/95% DCM 내지 7% MeOH / 93% DCM)로 정제하여 황색 고형물의 표제 화합물(140)을 수득하였다(178 mg, 47% 수율). MS (m/z): 596.1 (M+H).

단계 5: N¹-(3-플루오로-4-(2-(3-메톡시-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N²-(2-메톡시펜에틸)옥살아미드 (136)

아미노 에스테르(140) (80 mg, 0.13 mmol) 및 2-(2-메톡시페닐)에탄아민 (0.2 mL, 1.34 mmol)을 함께 혼합하고, 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화 수용액으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피(용리액: 3% MeOH / 97% DCM 내지 5% MeOH / 95% DCM)로 정제하였다. 이러한 고형의 생성물을 이후 에틸 아세테이트로 분쇄하여 백색 고형물의 순수한 표제 화합물(136)을 수득하였다(52 mg, 57% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 11.03 (s, 1H), 9.04 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 2.2 및 8.2 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 1.8 및 7.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.8 및 7.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 (td, J = 1.0 및 7.3 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.59-3.57 (m, 4H), 3.46-3.41 (m, 2H), 2.83 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.73-2.70 (m, 2H), 하나의 피크 (4H)는 나타나지 않았으며, 이는 대개 H₂O 또는 DMSO의 피크 아래에 존재한다. MS (m/z): 701.1 (M+H).

반응식 41

실시예 53

N¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N²-(2-메톡시펜에틸)옥살아미드 (141)

단계 1. 에틸 2-(3-플루오로-4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐아미노)-2-옥소아세테이트 (142)

아민(15) (반응식 4)로부터 출발하고, 화합물(140) (반응식 40)의 합성에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 수행하여 백색 고형물의 표제 화합물(142)을 14% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 455.1 (M+H).

단계 2: N¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N²-(2-메톡시펜에틸)옥살아미드 (141)

아미노 에스테르(142)로부터 출발하고, 화합물(136)(실시예 52, 반응식 40) 의 합성에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 수행하여 백색 고형물의 표제 화합물(141)을 90% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 11.04(s, 1H), 9.06(t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 2.4 및 12.8 Hz, 1H), 7.97(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84-7.78(m, 1H), 7.79(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.52(t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.20(td, J = 1.6 및 8.0 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 1.6 및 7.2 Hz, 1H), 6.96(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87(t, J = 7.2 Hz, 1H),6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 3.42(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40(7.2 Hz, 3H).　MS (m/z): 560.2 (M+H).

실시예 54

N¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-플루오로펜에틸)옥살아미드 (143)

반응식 41에 따라 화합물(141) (실시예 53)과 유사하게 표제 화합물(143)을 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 11.04(s, 1H), 9.16(t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 2.4 및 12.8 Hz, 1H), 7.96(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.84-7.79(m, 1H), 7.79(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.52(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34-7.24(m, 2H), 7.19-7.11(m, 2H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.88(t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H).

반응식 42

실시예 55

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N²-(2-메톡시펜에틸)옥살아미드 (144)

단계 1. 에틸 2-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐아미노)-2-옥소아세테이트 (145)

아민(12) (반응식 3)으로부터 출발하고, 화합물(140) (반응식 40)의 합성에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 수행하여, 백색 고형물의 표제 화합물(145)을 14% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 441.1 (M+H).

단계 2. N¹-(3-플루오로-4-(2-(3-메톡시-4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N²-(2-메톡시펜에틸)옥살아미드 (144)

아미노 에스테르(145)로부터 출발하고, 화합물(136) (실시예 52, 반응식 40)의 합성에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 수행하여 백색 고형물의 표제 화합물(144)을 33% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 11.03(s, 1H), 9.04(t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02(dd, J = 2.4 및 12.8 Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.84-7.78(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.51(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.20(td, J = 1.6 및 7.6 Hz, 1H), 7.14(dd, J = 1.6 및 7.6 Hz, 1H), 6.96(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87(t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.799s, 3H), 3.72(s, 3H), 3.43(q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.82(t, J = 6.8 Hz, 2H).　MS (m/z): 546.2 (M+H).

반응식 43

실시예 56

N¹-(4-(2-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (146)

단계 1: (3-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)페닐)메탄올 (147)

니트로 화합물(50) 및 3-(히드록시메틸)페닐 보론산으로부터 출발하고, 화합물(63)(반응식 22)의 합성에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 수행하여 베이지-갈색 고형물의 표제 화합물(147)을 71% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 397.0 (M+H).

단계 2: 2-(3-(클로로메틸)페닐)-7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘 (148)

히드록시-화합물(147) (685 mg, 1.73 mmol)을 티오닐 클로라이드 (8.6 mL)에 현탁시키고, 반응 혼합물을 약 1시간 동안 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 얼음/물 혼합물에 부었다. 얻어진 고형물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 잘 건조하여 황색 고형물의 표제 화합물(148)을 수득하였다(730 mg, 93% 수율). MS (m/z): 415.0 (M+H).

단계 3: 1-(3-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)페닐)-N,N-디메틸메탄아민 (149)

디메틸포름아미드 (42 ml) 중 클로라이드(148) (3.8 g, 8.42 mmol)의 현탁액에 디메틸아민 (8.4 mL, 16.84 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 수시간 후에 반응을 완결하고, 디메틸포름아미드를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조시켜 황색 고형물의 표제 화합물(149)을 수득하였다(1.71g, 48% 수율). MS (m/z): 424.0 (M+H).

단계 4: 4-(2-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로아닐린 (150)

화합물(149)로부터 출발하고, 화합물(23) (반응식 6)의 합성에 대해 기술된 바와 동일한 과정을 수행하여 표제 화합물(150)을 44% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 394.0 (M+H).

단계 5: N¹-(4-(2-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (146)

디메틸포름아미드 (8.5 ml) 중 아민(150) (334 mg, 0.85 mmol), 3-(2-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로피온산(27) (355 mg, 1.70 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (275 mg, 2.04 mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 ㅎ히드로클로라이드 (391 mg, 2.04 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 반응이 완결될 때까지 교반하였다. 디메틸포름아미드를 증발시키고, 잔류물을 나트륨 비카르보네이트의 포화 용액으로 켄칭하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물과 염수로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 백색 고형물의 표제 화합물(146)을 수득하였다(180 mg, 36% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.59 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.52-8.50 (m, 1H), 8.08-8.06 (m, 2H), 7.88 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 4H), 7.07 (s, 2H), 6.92 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.18 (s, 6H). MS (m/z): 585.2 (M+H).

화합물(151) (실시예 57), 화합물(152) (실시예 58), 화합물(153) (실시예 59), 화합물(154) (실시예 60), 및 화합물(155) (실시예 61)을 반응식 43에 따라 제조하였다.

표 4

반응식 44

실시예 62

N¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(4-메톡시페닐)말론아미드 (156)

단계 1: 3-(4-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로피온산(157)

4-메톡시아닐린으로부터 출발하고 화합물(27) (실시예 8, 반응식 8)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(157)을 56% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 210.0 (M+H).

단계 2: N¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로 페닐)-N³-(4-메톡시페닐)말론아미드 (156)

아민(15) (반응식 4)로부터 출발하고, 화합물(28a) (실시예 8, 단계 2, 반응식 8)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(156)을 42% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.54(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.40(d. J = 5.3 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.2Hz, 1H), 7.64(dd, J= 2.4 및 13.1 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.51-7.49(m, 2H), 7.46(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41(dd, J= 1.0 및 9.0 Hz, 1H), 6.89-6.87(m, 2H), 6.56(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.05(q, 2H), 3.70(s, 3H), 3.45(s, 2H), 1.42(t, 3H). MS (m/z): 546.0 (M+H).

반응식 45

실시예 64a

N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (162a)

단계 1: 1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산 (161)

질소하에서 THF (500 mL) 중 이-산(159) (2.5g, 19.2mmol)의 용액에, Et₃N (1.40 mL, 19.2 mmol)를 적가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후 티오닐 클로라이드 (2.68 mL, 19.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가 30분 동안 교반하여 [아실 클로라이드(160)를 동일계에서 발생시키고], THF (25mL) 중 아닐린 (2.22 mL, 21.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4 시간 동안 교반한 후, EtOAc로 희석시키고, 2N NaOH 용액으로 3회 추출하였다. 수상을 2N HCl로 pH 1~2로 적정한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 백색 고형물의 표제 화합물(161)을 수득하였다(2.86 g, 72% 수율). MS (m/z): 206.0 (M+H).

단계 2: N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (162a)

아민(15) 및 산(161)로부터 출발하고, 화합물(28a) (실시예 8, 단계 2, 반응식 8)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물(162a)을 65% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.35(s, 1H), 9.99(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88(dd, J= 2.1 및 14.1 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.61(dd, J= 2.2 및 8.8 Hz, 2H), 7.49(dd, J = 1.9 및 8.8 Hz, 2H), 7.45(t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.31-7.26(m, 2H), 7.05(t, 1H, J = 6.1 Hz), 6.52(d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.04(q, 2H), 1.40(s, 4H), 1.38(t, 3H). 　MS (m/z): 542.1 (M+H).

반응식 46

실시예 64

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N3-메틸-N3-페닐말론아미드 (162)

단계 1: 1-(2- 요오도에틸 ) 피롤리딘 x HI (164)

THF (90mL) 중 트리페닐포스핀 (4.46 g, 17.7 mmol), 이미다졸 (1.2 g, 17.7 mmol) 및 요오드 (4.50 g, 17.7 mmol)의 현탁액을 5분 동안 교반한 후, 2-(피롤리딘-1-일)에탄올 (163) (2 mL, 17.7 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하여 수집하고, EtOAc로 여러번 세척하고, 하룻밤 동안 건조시켜 백색 고형물의 표제 화합물(164)을 수득하였다(4.85 g, 76%). MS (m/z): 226.0 (M+H).

단계 2: 2,4,5-트리요오도-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸 (166)

0℃에서 DMF (28mL) 중 2,4,5-트리요오도-1H-이미다졸 (165) (4.08 g, 9.1 mmol)의 용액에 NaH (1.46 g, 36.4 mmol)를 30분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 이후 1-(2-요오도에틸)피롤리딘 x HI(164) (4.85 g, 13.65 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 4시간에 걸쳐 가온시켰다. EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 혼합물을 NaHCO₃ 수용액으로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 시트르산 용액 (3%)으로 추출하고, 산성 수성 추출물을 2N NaOH 용액으로 pH~10로 염기성화시키고, 얻어진 고형물을 여과하여 수집하여 엷은 갈색 고형물의 표제 화합물(166) (1.75 g, 35%)을 수득하였다. MS (m/z): 543.5 (M+H).

단계 3: 4-요오도-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸 (167)

-78℃에서 THF (32mL) 중 2,4,5-트리요오도-1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸 (166) (1.75 g, 3.22 mmol)의 용액에 tBuLi (7.57 mL, 12.88 mmol)를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 분리하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 중에서 농축하여 진한 황색 시럽의 표제 화합물(167)을 수득하였다(0.9 g, 96% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 7.59(s, 1H), 7.36(s, 1H), 4.02(m, 2H), 2.78(m, 2H), 2.42(m, 4H), 1.63(m, 4H). MS (m/z): 292.1 (M+H).

단계 4: 7-클로로-2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (168)

4-요오도-1-이소프로필-1H-이미다졸를 화합물(167)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(123) (반응식 36)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 황색 고형물의 표제 화합물(168)을 47% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 333.0 (M+H).

단계 5: 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (169)

화합물(168)로부터 출발하고, 화합물(124) (반응식 36)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 황색 고형물의 표제 화합물(169)를 61% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 454.0 (M+H).

단계 6: 3-플루오로-4-(2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)아닐린 (170)

100℃(욕)에서 EtOH/H₂O (8 mL/4 mL) 중 니트로 화합물(169) (400 mg, 0.88 mmol)의 용액에 철 분말 (420 mg, 7.48 mmol) 및 NH₄Cl (41 mg, 0.76 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 온도에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 수집하고, 농축하여 황색 고형물의 표제 화합물(170) (4.20 mg, 88% 순도)을 수득하였다. MS (m/z): 424.0 (M+H).

단계 7: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-메틸-N³-페닐말론아미드 (162)

아민(9)를 아민(170)으로 대체하는 것을 제외하고 화합물(28a) (실시예 8, 단계 2)에 대해 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물(162)을 47% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.29(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94(s,1H), 7.77(m, 2H), 7.66(s, 1H), 7.46(m, 3H), 7.39(m, 3H), 7.30(m, 1H), 6.56(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.11(t, 2H), 3.19(m, 4H), 3.14(s, 3H), 2.77(t, 2H), 1.65(s, 4H). MS (m/z): 599.0 (M+H).

반응식 47

실시예 65

N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(2-메톡시페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (171)

단계 1: 1-(2-메톡시페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산 (172)

아닐린을 2-메톡시아닐린으로 대체하는 것을 제외하고 화합물(161) (반응식 45)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(172)을 44% 수율로 수득하였다. M/S (m/z): 236.0 (M+H).

단계 2: N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(2-메톡시페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (171)

아민(15)로부터 출발하고, 산(27)을 산(172)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(28a) (실시예 8, 단계 2, 반응식 8)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(171)을 33% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.29(s, 1H), 10.11(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.04(d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.94(s,1H), 7.82(d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.50(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.90(t, 1H), 6.56(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.04(q, 2H), 3.81(s, 3H), 1.59(s, 2H), 1.55(s, 2H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 572.0 (M+H).

실시예 66

N-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-(2-메톡시페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (173)

아민(9)를 아민(65)로 대체하고 산(27)을 산(172)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(28a) (실시예 8, 단계 2, 반응식 8)에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(173)을 11% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.29(s, 1H), 10.12(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.12(s, 1H), 8.02(d, J = 7.6 Hz,1H), 7.92(s, 1H), 7.82(d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.50(m, 2H), 7.05(m, 2H), 6.90(m, 1H), 6.56(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.13(t, 2H), 3.81(s, 3H), 2.84(s, 2H), 2.53(s, 2H), 2.47(s, 2H), 1.67(m, 4H), 1.59(m, 2H), 1.55(m, 2H). MS (m/z): 641.0 (M+H).

반응식 48

실시예 67

N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-(4-메톡시페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (174)

단계 1: 1-(2-메톡시페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산 (175)

아닐린을 4-메톡시아닐린으로 대체하는 것을 제외하고 화합물(161) (반응식 45)에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(175)를 68% 수율로 수득하였다. M/S (m/z): 236.0 (M+H).

단계 2: N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-(4-메톡시페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (174)

아민 산(1)을 산(175)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(5c) (반응식 3)에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(174)을 44% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.44(s, 1H), 9.78(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87(dd, J= 1.2 및 7.4 Hz, 1H), 7.84(s,1H), 7.70(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.49(m, 3H), 7.42(t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.87(m, 2H), 6.53(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 1.44(t, 3H). MS (m/z): 558.0 (M+H).

반응식 49

실시예 68

N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-(2-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (176)

단계 1: 1-(2-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산 (68)

아닐린을 2-플루오로아닐린으로 대체하는 것을 제외하고 화합물(161) (반응식 45)에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(177)을 57% 수율로 수득하였다. M/S (m/z): 224.0 (M+H).

단계 2: N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-(4-메톡시페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (176)

아민(12)로부터 출발하고, 산(1)을 산(177)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(5c) (반응식 3)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(176)을 30% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.34(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.86-7.82(m, 3H), 7.70(s, 1H), 7.66(s, 1H), 7.51-7.43(m, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.18-7.15(m, 2H), 6.55(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.71(s, 3H), 1.60-1.53(m, 4H). MS (m/z): 546.1 (M+H).

실시예 69

N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(2-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (178)

아민(15)로부터 출발하고, 산(1)을 산(177)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(5d) (반응식 4)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물(178)을 13% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.34(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 7.86-7.83(m, 2H), 7.77(d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.66(s, 1H), 7.51-7.43(m, 2H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.17-7.15(m, 2H), 6.54(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.04(q, 2H), 1.60-1.53(m, 4H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 560.2 (M+H).

실시예 70

N-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-(2-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (179)

아민(170) (반응식 46)으로부터 출발하고, 산(27)을 산(177)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(28a) (실시예 8, 단계 2)에 대해 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물(179)을 11% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.28(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.86(d, J = 1.9Hz, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.76(d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.66(s, 1H), 7.49(dd, J= 2.1 및 9.0 Hz, 1H),7.45(t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28-7.23(m, 1H), 7.17-7.14(m, 2H), 6.54(d, 1H, J = 5.5 Hz), 4.12(q, 2H), 2.76(t, 2H), 2.45(m, 2H), 1.67-1.64(m, 4H), 1.60-1.53(m, 4H). MS (m/z): 629.1 (M+H).

반응식 50

실시예 71

N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (180)

단계 1: 1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산 (181)

아닐린을 4-플루오로아닐린으로 대체하는 것을 제외하고 화합물(161) (반응식 45)에 대해 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물(181)을 57% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 224.0 (M+H).

단계 2: N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시) 페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (180)

아민(12) (반응식 3)으로부터 출발하고, 산(1)을 산(181)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(5c) (실시예 3, 반응식 3)에 대해 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물(180)을 24% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.39(s, 1H), 10.01(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.87(dd, J= 14.2 및 2.4 Hz, 1H), 7.85(d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.70(d, 1H, J = 1.1 Hz), 7.66(s, 1H), 7.64-7.61(m, 2H), 7.50(dd, J= 2.0 및 8.8 Hz, 1H), 7.43(t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.16-7.11(m, 2H), 6.55(d, 1H, J = 5.5 Hz), 3.71(s, 3H), 1.44(m, 4H). MS (m/z): 546.0 (M+H).

반응식 51

실시예 72

N-(3-플루오로-4-(2-(4-((메틸(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (182)

DMF (~7 ml) 중 아민 화합물(80) (189 mg, 0.374 mmol) (반응식 26)의 용액에 산(181) (125 mg, 1.5 당량, 5.61 mmol), iPr₂NEt (16 mg, 3.5 당량, 1.31 mmol) 및 HATU (426 mg , 3 당량, 1.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축하고, 포화된 NaHCO₃ 용액과 EtOAc로 분별하였다. EtOAc를 포화된 NaHCO₃ 용액으로 2회 세척한 후, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 미정제 혼합물을 먼저 컬럼 크로마토그래피(25% MeOH/EtOAc + 1% NH₄OH 용액)로 정제한 후 길손(Gilson) (30% MeOH/H₂O 내지 80 % MeOH/H₂O, 45분에 걸쳐)으로 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물(182)을 수득하였다(64 mg, 24% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ(ppm): 8.48 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 1.77 및 12.91 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.13 (t, J = 8.99 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 3.51 (s, 1H), 2.40 (m, 12H), 2.14 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.44 (m, 4H). MS (m/z): 711.1 (M+H). (포르메이트 염)

반응식 52

실시예 73

N¹-(4-(2-(1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-메틸-N³-페닐말론아미드 (183)

단계1: N,N-디에틸-2-요오도에탄아민 (184)

화합물(164) (반응식 46)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물(184)을 42% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 228.0 (M+H).

단계 2: N,N-디에틸-2-(2,4,5-트리요오도-1H-이미다졸-1-일)에탄아민 (185)

화합물(166) (반응식 46)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(185)를 62% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 546.0 (M+H).

단계 3: N,N-디에틸-2-(4-요오도-1H-이미다졸-1-일)에탄아민 (186)

화합물(167) (반응식 46)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물(186)을 97% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 294.0 (M+H).

단계 4: 2-(4-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디에틸에탄아민 (187)

화합물(168) (반응식 46)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물(187)을 78% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 335.0 (M+H).

단계 5: N,N-디에틸-2-(4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)에탄아민 (188)

화합물(169) (반응식 46)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물(188)을 10% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 456.0 (M+H).

단계 6: 4-(2-(1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로아닐린 (189)

화합물(170) (반응식 46)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물(189)을 83% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 426.0 (M+H).

단계 7: N¹-(4-(2-(1-(2-(디에틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-메틸-N³-페닐말론아미드 (183)

화합물(163) (반응식 46)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물(183)을 38% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.34(s, 1H), 8.40(d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.91(s, 1H), 7.79(m, 2H), 7.63(s, 1H), 7.46-7.28(m, 7H), 6.54(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03(t, 2H), 3.20-3.19(m, 5H), 2.70(t, 2H), 2.44(q, 4H), 0.89(t, 6H),.MS (m/z): 601.0 (M+H).

반응식 53

실시예 74

N¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-(트리플루오로메틸)페닐)말론아미드 (190)

단계 1: 3-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)페닐아미노)프로피온산(191)

2-메톡시벤젠아민을 2-(트리플루오로메틸)벤젠아민으로 대체하는 것을 제외하고 화합물(27) (반응식 8)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(191)을 6% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 248.0 (M+H).

단계 2: N¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-(트리플루오로메틸)페닐)말론아미드 (190)

아민(15)으로부터 출발하고, 산(27)을 산(191)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(28a) (실시예 8, 단계 2, 반응식 8)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물(190)을 27% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.57(s, 1H), 10.56(s, 1H), 8.40(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.94(d, J =1.2 Hz, 1H), 7.85(dd, J= 2.2 및 13.0 Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.76(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.56(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44(t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.41-7.40(m, 2H), 6.56(d, 1H), 4.03(q, 2H), 3.54(s, 1H), 1.33(t, 3H). 　MS (m/z): 583.1.0 (M+H).

반응식 54

실시예 75

N¹-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-플루오로페닐)말론아미드 (191)

단계 1: 2-요오도-N,N-디메틸에탄아민 (192)

화합물(164) (반응식 46)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(192)을 61% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 200.0 (M+H).

단계 2: N,N-디메틸-2-(2,4,5-트리요오도-1H-이미다졸-1-일)에탄아민 (193)

화합물(166) (반응식 46)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(193)을 27% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 518.0 (M+H).

단계 3: 2-(4-요오도-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민 (194)

화합물(167) (반응식 46)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(194)을 97% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 266.0 (M+H).

단계 4: 2-(4-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민 (195)

화합물(168) (반응식 46)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(195)을 41% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 307.0 (M+H).

단계 5: 2-(4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민 (196)

화합물(168) (반응식 46)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(196)을 36% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 428.0 (M+H).

단계 6: 4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로아닐린 (197)

화합물(170) (반응식 46)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(197)을 93% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 398.0 (M+H).

단계 7: N¹-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-플루오로페닐)말론아미드 (191)

화합물(163) (반응식 46)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(191)을 55% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.61(s, 1H), 10.07(s, 1H), 8.40(d, J = 5.5Hz, 1H), 8.38(s, 1H), 7.99-7.93(m, 1H), 7.90(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.85(dd, J= 2.1 및 13.1 Hz, 1H), 7.75(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.47(t, 1H, J = 8.8 Hz), 7.40(dd, J= 2.1 및 8.8 Hz, 1H), 7.29-7.23(m,1H), 7.18-7.12(m, 2H), 6.55(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.09(t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 2.59(t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.17(s, 6H)　. MS (m/z): 577.1 (M+H).

반응식 55

실시예 76

N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (198)

단계 1: 1-((4-플루오로페닐)(메틸)카르바모일)시클로프로판카르복실산 (199)

아닐린을 4-플루오로-N-메틸아닐린으로 대체하는 것을 제외하고 화합물(161) (반응식 45)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(199)을 66% 수율로 수득하였다. M/S (m/z): 238.0 (M+H).

단계 2: N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (198)

화합물(5d) (실시예 4, 반응식 4)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(198)을 15% 수율로 수득하였다. ¹HNMR (CD₃OD) δ (ppm): 8.40(d, J = 8.6Hz, 1H), 7.79(dd, 2H), 7.65(s, 1H), 7.46-7.38(m, 1H), 7.31-7.27(m, 3H), 7.20-7.16(m, 1H), 7.06(t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.55(d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.12(q, 2H), 3.32(s, 3H, N-Me), 1.50(m, 5H), 1.33(s, 2H). MS (m/z): 574.1 (M+H).

반응식 56

실시예 77

N¹-에틸-N³-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N¹-페닐말론아미드 (200)

단계 1: 3-(에틸(페닐)아미노)-3-옥소프로피온산(201)

화합물(31) (반응식 10)에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(201)을 81% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 208.0 (M+H).

단계 2: N¹-에틸-N³-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N¹-페닐말론아미드 (200)

화합물(5d) (실시예 4, 반응식 4)에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(200)을 49% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.24(s, 1H), 8.40(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.76(dd, J= 2.3 및 2.9 Hz, 1H), 7.65(s, 1H), 7.49-7.27(m, 8H), 6.54(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.04(q, 2H), 3.67(q, 2H), 3.14(s, 2H), 1.38(t, 3H), 1.01(t, 3H)　 MS (m/z): 544.1 (M+H).

반응식 57

실시예 78

N¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-이소프로필-N³-페닐말론아미드 (202)

단계 1: 3-(이소프로필(페닐)아미노)-3-옥소프로피온산(203)

화합물(31) (반응식 10)에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(203)을 49% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 222.0 (M+H).

단계 2: N¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-이소프로필-N³-페닐말론아미드 (202)

화합물(5d) (실시예 4, 반응식 4)에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(202)을 28% 수율로 수득하였다. ¹HNMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.19(s, 1H), 8.40(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.94(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.77-7.73(m, 2H), 7.65(s, 1H), 7.49-7.39(m, 4H), 7.28-7.24(m, 3H), 6.54(dd, J= 0.6 및 5.3 Hz, 1H), 4.82(m, 1H), 4.04(q, 1H), 3.02(s, 2H), 1.38(t, 3H), 0.99(s, 3H), 0.98(s, 3H).　 MS (m/z): 558.0 (M+H).

반응식 58

실시예 79

N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드 (204)

산(1)을 산(205)로 대체하는 것을 제외하고 화합물(5d) (반응식 4)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물(204)을 40% 수율로 수득하였다. ¹HNMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.72(s, 1H), 8.49(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.06(d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.96-7.90(m, 2H), 7.72(s, 1H), 7.67-7.65(m, 2H), 7.53-7.49(m, 2H), 7.41-7.37(m, 2H), 7.16(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.06(q, 2H), 3.93(m, 2H), 3.77(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.42(m, 2H), 1.40(t, 3H).　MS (m/z): 542.0 (M+H).

실시예 80

N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(인돌린-1-일)-3-옥소프로판아미드 (206)

단계 1: 3-(인돌린-1-일)-3-옥소프로피온산(207)

화합물(31) (반응식 10)에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(207)을 75% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 206.0 (M+H).

단계 2: N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(인돌린-1-일)-3-옥소프로판아미드 (206)

화합물(5d) (반응식 4)에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(206)을 40% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.56(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.06(d, J = 8.0Hz, 1H), 7.95(s, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J= 2.2 및 13.1 Hz, 1H), 7.78(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.47(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40(dd, J= 1.5 및 8.0 Hz, 1H), 7.25(d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.02(t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.57(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.16(s, 2H), 4.06(q, 2H), 3.69(s, 2H), 3.32-3.15(m, 2H), 1.39(t, 3H). MS (m/z): 542.1 (M+H).

실시예 81

3-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-옥소프로판아미드 (208)

단계 1: 3-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-3-옥소프로피온산(209)

화합물(31) (반응식 10)에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(209)을 75% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 222.0 (M+H).

단계 2: 3-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-4(3H)-일)-N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-옥소프로판아미드 (208)

화합물(5d) (반응식 4)에 대해 기술된 과정을 수행하여 표제 화합물(208)을 40% 수율로 수득하였다. ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.55(s, 1H), 8.44(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.98(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.82(bs, 1H), 7.68(s, 1H), 7.46(t, 1H), 7.38(bs, 1H), 7.06(bs, 1H), 6.89(m, 2H), 6.60(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.32(t, 2H), 4.05(q, 2H), 3.91(t, 2H), 3.81(s, 2H), 1.39(t, 3H). 　 MS (m/z): 558.1 (M+H).

반응식 59

실시예 82

N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-카르복사미드(210)

THF (6 mL) 중 1-페닐이미다졸린-2-온 (211) (100 mg, 0.62 mmol) [P. Mayer, P. Brunel, C. Chaplain, C. Piedecoq, F. Calmel, P. Schambel, P. Chopin, T. Wurch, P. J. Pauwels, M. Marien, J.-L. Vidaluc, T. Imbert J. Med. Chem. 2000, 43, 3653-3664; W. Su, Y. Zhang J. Chem. Res. Synop. 2000, 9, 440-441]의 용액에 트리포스겐 (189 mg, 0.62 mmol)을 첨가하고, 용액을 60℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아닐린(15) (229 mg, 0.65 mmol) 및 DIPEA (648 mL, 3.72 mmol)을 첨가하고, 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc와 물로 분별하였다. 이를 여과하여 수집하여 침전물을 형성시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 수집된 침전물과 합치고, 컬럼에 건식 로딩하고, EtOAc/MeOH (9:1)로 용리하여 오프-화이트 고형물의 표제 화합물(210)을 수득하였다(150 mg, 43% 수율). ¹H NMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.57(s, 1H), 8.42(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.83(dd, J= 2.5 및 13.3 Hz, 2H), 7.77(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.61(dd, J= 1.0 및 8.8 Hz, 1H), 7.49-7.41(m, 4H), 7.16(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.57(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.03(q, 2H), 4.04-3.92(m, 4H), 1.38(t, 3H). MS (m/z): 543.0 (M+H).

표 5

반응식 59에 따라 제조된 화합물(211) 내지 (219)(실시예 83 내지 91)

아민(15) (반응식 4)로부터 출발하여 화합물(211) 내지 (214)를 합성하였으며, 아민(197) (반응식 54)으로부터 출발하여 화합물(215) 내지 (216)을 합성하였으며, 아민(80) (반응식 26)으로부터 출발하여 화합물(217)을 합성하였으며, 아민(9) (반응식 2)로부터 출발하여 화합물(218) 내지 (219)을 유도하였다.

반응식 60

실시예 92

N-(3-플루오로-4-(2-(4-((2-메톡시에틸아미노)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복사미드 (220)

단계 1: 3차-부틸 4-(7-(2-플루오로-4-(3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복사미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질(2-메톡시에틸)카르바메이트 (223)

아민(221) [중간체(표 2)로서 아릴보로네이트(76)를 사용하여 반응식 26에 따라 제조됨] 및 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르보닐 클로라이드 (222)로부터 출발하고, 화합물(210) (실시예 82, 반응식 59)의 합성에 대해 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물(223)을 40% 수율로 수득하였다. MS (m/z): 730.3 (M+H).

단계 2: N-(3-플루오로-4-(2-(4-((2-메톡시에틸아미노)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복사미드 (220)

톨루엔(2 ml) 중 화합물(223) (60 mg, 0.082 mmol) 및 TFA (1mL)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 고형물을 수집하여 오프-화이트 고형물의 표제 화합물(220)을 수득하였다(70 mg, 99.5%). ¹HNMR (DMSO-d₆) δ (ppm): 10.55(s, 1H), 8.95(s, 브로드, 2H), 8.52(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 7.97(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.84(dd, J= 2.5 및 13.1 Hz, 1H), 7.65-7.61(m, 4H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44(dd, J= 2.4 및 8.8 Hz, 1H), 7.30-7.25(m, 2H), 6.65(d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.21(t, 1H), 3.93(m, 4H), 3.57(t, 2H), 3.30(s, 3H), 3.11(m, 2H). 　MS (m/z): 630.3 (M+H).

반응식 61

실시예 93

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (224)

단계 1: 4-(2-브로모티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (225)

100℃에서 EtOH (29 mL) /물(15 mL) 중 화합물(50) (1.0 g, 2.96 mmol) 및 NH₄Cl (46 mg, 0.86 mmol)의 혼합물에 Fe (1.4 g, 25.15 mmol)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 격렬하게 교반하면서 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 EtOH로 세척하고, 합쳐진 여과물을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 현탁시키고, 물로 세척하고, 유기상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켜 표제 화합물(225)을 수득하였다(916.15 mg, 91% 수율). MS (m/z): 338.9 (96 %),　340.9 (100%).

단계 2: 3차-부틸 4-(2-브로모티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐카르바메이트 (226)

MeCN (1.8 mL) 중 아닐린(225) (300 mg, 0.887 mmol) 및 BocON (194 mg, 0.887 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 미정제 혼합물을 감압하에서 농축하여 표제 화합물(226) (380 mg, 98% 수율)을 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 439.1 (96 %), 441.1 (100%).

단계 3: 3차-부틸 3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐카르바메이트 (229) (2-단계 과정)

톨루엔(11.4 ml) 중 5-브로모-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘(227) ( Drinkuth , S; Gruetsch, S; Peter, K; Christl , M. Eur . J. Org . Chem ; 14; 2001; 2665-2670) (1.0 g, 5.71 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (8.66 mmol, 2.18 g) 및 AcOK (1.7 g, 17.3 mmol)의 혼합물에, Pd(PPh₃)₄ (0.171 mmol, 198 mg)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 N₂ 하 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 현탁액을 감압하에서 농축하여, 미정제물(228)을 수득하고, 이를 DME(29 ml)에 용해시키고, 질소하에서 유지시켰다. 3차-부틸 4-(2-브로모티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐카르바메이트(226) (380 mg, 0.87 mmol), CsF (2.64 mmol, 401 mg), NaHCO₃ (2.64 mmol, 222 mg), 및 물 (1 mL)을 화합물(228) (4 mL, 1.22 mmol)의 DME 용액의 분취액에 첨가하고, 혼합물을 질소하에서 하룻밤 동안 환류시켰다. 미정제물을 EtOAc로 희석시키고, 1N HCl로 추출하였다. 수상을 DCM으로 추출하고, 1N NaOH 용액을 첨가하여 pH ~11로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 미정제물(229)을 수득하고(105 mg, 26% 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): 456.1 (100%).

단계 4: 3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)아닐린 (230)

TFA (1 mL)를 3차-부틸 3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐카르바메이트 (229) (105 mg, 0.23 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 MeCN으로 동시-증류시키고, MeOH에 다시 용해시키고, 제조용 HPLC(구배 수중 40% 내지 95 % MeOH, 45 분)로 정제하여 백색 고형물의 화합물(230)을 수득하였다(50 mg, 0.1 mmol, 48% 수율). MS (m/z): (M+1) 356.1 (100%).

단계 5: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (224)

DMF (1.1 mL) 중 3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)아닐린 (230) (50 mg, 0.110 mmol), 3-(2-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로피온산(27) (34 mg, 0.165 mmol) (반응식 8), EDC (25 mg, 0.165 mmol) 및 HOBt (22 mg, 0.165 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 추가 화합물(27) (34 mg, 0.165 mmol) 및 EDC (25 mg, 0.165 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 다시 용해시키고, 제조용 HPLC(구배 수중 40% 내지 95 % MeOH, 45 분)로 정제하고, 플래시 크로마토그래피(MeOH/CHCl₃/NH₄Cl 1:9:0.1)로 정제하여 백색 고형물의 표제 화합물(224)을 수득하였다(19 mg, 0,056 mmol, 51% 수율). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ(ppm): 10.61(s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.45(d, J=5.5Hz, 1H), 8.07(dd, J=8.8Hz, J=1.4Hz, 1H), 7.86(dd, J=2.3Hz, J=13.1Hz, 1H), 7.49-7.41(m, 3H), 7.11-7.05(m,2H), 6.92(m,1H), 6.61(dd, J=0.8Hz, J=5.5Hz, 1H), 6.43(m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.33(m, 2H), 2.52-2.50(m, 2H), 2.49(m, 2H), 2.36-2.33(m, 5H). MS (m/z): 547.42 (100% 수율).

반응식 62

실시예 94

(Z)-N¹-(4-(2-(4-(디메틸아미노)부트-1-에닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-메틸-N³-페닐말론아미드 (231)

단계 1: 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-카르브알데히드 (232)

THF (40 mL) 중 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘 (2) (2 g, 11.83 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5M, 5.7 mL, 14.2 mmol)를 -78℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. DMF (2.7 mL, 35.5 mmol)를 첨가하고, 추가 1시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기물을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물(232)를 수득하였다(2 g, 10.12 mmol, 86% 수율). MS (m/z): 197.9 (36%), (M + MeOH +1) 230.0 (100%).

단계 2: 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-카르브알데히드 (233)

알데히드(232) (500 mg, 2.53 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (595 mg, 3.79 mmol), K₂CO₃ (700 mg, 5.06 mmol) 및 Ph₂O (3.4 mL)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 170℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물/EtOAc 혼합물에 현탁시키고, 수분 동안 초음파처리하고, 여과하고, 고형의 잔류물을 물, EtOAc 및 에테르 순으로 세척하여, 미정제물(233)을 수득하고(500 mg, 1.17 mmol, 46% 수율), 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): (M+1) 319.0 (14%), (M + MeOH + 1) 351.0 (100%).

단계 3: 4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N,N-디메틸부트-3-엔-1-아민 (234)

THF (7.7 mL) 중 (2-(디메틸아미노)에틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (680 mg, 1.54 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5M, 0.65 mL, 1.62 mmol)를 0℃에서 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-카르브알데히드(233) (500 mg, 1.17 mmol)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 유기상을 3% 시트르산으로 추출하고, 합쳐진 수상을 1N NaOH의 첨가로 pH ~11로 염기성화시켰다. 이를 EtOAc로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축하여 미정제 혼합물의 표제 화합물(234)를 수득하고(360 mg, 0.929 mmol, 78% 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (m/z): (M+1) 388.1 (100%).

단계 4: (Z)-4-(2-(4-(디메틸아미노)부트-1-에닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로아닐린 (235)

100℃에서 EtOH (4.4 ml)/물 (2.2 ml) 중의 4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-N,N-디메틸부트-3-엔-1-아민 (234)(171 mg, 0.44 mmol) 및 NH₄Cl (20 mg, 0.37 mmol)의 혼합물에, Fe (209 mg, 3.75 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 40분 동안 세게 교반하면서 가열 환류시켰다. 이 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 셀라이트®를 EtOH로 세척하고, 합한 유기 용액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 분취용 HPLC (구배 40% 내지 95% MeOH 수용액, 45분)에 의해 정제하여, 표제 화합물 235를 황색 고형물 (122.8 mg, 0.3 mmol, 69% 수율)로 수득하였다. MS (m/z): (M+1) 358.1 (100%).

단계 5: (Z)-N¹-(4-(2-(4-(디메틸아미노)부트-1-에닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-메틸-N³-페닐말론아미드 (231)

DMF (2.8 ml) 중의 (Z)-4-(2-(4-디메틸아미노)부트-1-에닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로아닐린 (235)(69.1 mg, 0.193 mmol), 3-(메틸(페닐)아미노)-3-옥소프로판산 31 (46 mg, 0.26 mmol)(반응식 10) 및 EDC (45 mg, 0.24 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가량의 31 (45 mg, 0.26 mmol) 및 EDC (45 mg, 0.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 더 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 분취용 HPLC (구배 40% 내지 95% MeOH 수용액, 45분)에 의해 정제하여, 표제 화합물 231 (35 mg, 0.066 mmol, 34% 수율)을 백색 고형물로 수득하였다.

반응식 63

실시예 95

N¹-(4-(2-(2,2-디메틸히드라진카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (236)

단계 1: 7-클로로-N',N'-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르보히드라지드 (237)

DCM (22 ml) 중의 7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-카르보닐 클로라이드 20 (1 g, 4.33 mmol) (반응식 6)의 현탁액에 1,1-디메틸히드라진 (0.33 ml, 4.33 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 교반하였다. 추가량의 1,1-디메틸히드라진 (0.33 ml, 4.33 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 EtOAc로 희석시키고, 1N HCl로 추출하고, 1N NaOH를 첨가하여 수용액을 pH 약 11로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하고, 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압하에서 농축시켜, 237 (798 mg, 3.13 mmol, 72%)을 미정제 혼합물로 수득하고, 이것을 추가로 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. MS (m/z): (M+1) 255.9 (100%), 257.9 (39%).

단계 2: 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-N',N'-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르보히드라지드 (238)

7-클로로-N',N'-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르보히드라지드 (237) (798 mg, 3.13 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (740 mg, 4.07 mmol), K₂CO₃ (830 mg, 6.26 mmol) 및 Ph₂O (4.2 ml)의 혼합물을 밀봉관 중의 170℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 추출하고, 유기 상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:1)로 정제하여, 238 (772.5 mg, 2.05 mmol, 66% 수율)을 갈색 포말로 수득하였다. MS (m/z): (M+1) 377.0 (100%).

단계 3: 7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N',N'-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르보히드라지드 (239)

100℃에서 EtOH (20.5 ml)/물 (10.3 ml) 중의 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-N',N'-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르보히드라지드 238 (772 mg, 2.05 mmol) 및 NH₄Cl (93 mg, 1.74 mmol)의 혼합물에, Fe (973 mg, 17.73 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 40분간 세게 교반하면서 가열 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 셀라이트®를 EtOH로 세척하고, 합한 유기 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 1:9)로 정제하여, 239 (605 mg, 1.75 mmol, 85% 수율)를 수득하였다. MS (m/z): (M+1) 347.0 (100%).

단계 4: N¹-(4-(2-(2,2-디메틸히드라진카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (236)

DMF (8.3 ml) 중의 7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N',N'-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르보히드라지드 239 (200 mg, 0.578 mmol), 3-(2-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로판산 27 (195 mg, 0.693 mmol) 및 EDC (230 mg, 0.693 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가량의 27 (195 mg, 0.693 mmol) 및 EDC (230 mg, 0.693 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 6시간 더 교반하였다. 미정제물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 추출하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 재용해시키고 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 9:1)로 2회 정제하여, 236 (207 mg, 0.385 mmol, 67% 수율)을 백색 고형물로 수득하였다.

실시예 96

N¹-(4-(2-(2,2-디메틸히드라진카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-메틸-N³-페닐말론아미드 (240)

산 27을 3-(메틸(페닐)아미노)-3-옥소프로판산 (31)으로 대체시키는 것을 제외하고 화합물 236 (실시예 95, 반응식 63)에 대해 상기된 과정을 수행하여, 표제 화합물 240을 44%의 수율로 수득하였다.

반응식 64

실시예 97

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1,2,2-트리메틸히드라진카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (241)

단계 1: 7-클로로-N,N',N'-트리메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르보히드라지드 (242)

0℃에서 THF (14 ml)/DMF (9 ml) 중의 7-클로로-N',N'-디메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르보히드라지드 237 (반응식 63) (357.9 mg, 1.4 mmol)의 용액에, NaH (광유 중의 60%, 112 mg, 2.8 mmol)을 조금씩 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. MeI (0.118 ml, 2.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 0.1N HCl로 추출하고, 1N NaOH를 첨가하여 수성 상을 pH 약 11로 염기성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하여, 242 (111.2 mg, 0.41 mmol, 29%)를 황색 고형물로 수득하였다. MS (m/z): (M+1) 269.9 (100%), 271.0 (38%).

단계 2: 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-N,N',N'-트리메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르보히드라지드 (243)

클로라이드 237을 화합물 242로 대체시키는 것을 제외하고 화합물 238 (단계 2, 실시예 95, 반응식 63)에 대해 상기 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물 243을 66%의 수율로 수득하였다. MS (m/z): (M+1) 391.1 (100%).

단계 3: 7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N,N,N'-트리메틸티에노[3,2-b]피리딘-2-카르보히드라지드 (244)

238을 화합물 243으로 대체시키는 것을 제외하고 화합물 239 (단계 3, 실시예 95, 반응식 63)에 대해 상기 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물 244를 33%의 수율로 수득하였다. MS (m/z): (M+1) 361.1 (100%).

단계 4: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1,2,2-트리메틸히드라진카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (241)

아민 239를 7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N,N',N'-트리메틸티에노[3,2-피피리딘-2-카르보히드라지드 (244)로 대체시키는 것을 제외하고 화합물 236 (단계 4, 실시예 95, 반응식 63)에 대해 상기 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물 241을 43%의 수율로 수득하였다.

반응식 65

3-((2-플루오로페닐)(메틸)아미노)-3-옥소프로판산 (245)

무수 DCM (32 ml) 중의 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (1.75 ml, 15.99 mmol)의 용액에 2-플루오로-N-메틸아닐린 (2 g, 15.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 증발시킨 다음, EtOAc에 재용해시키고, 묽은 NaHCO₃ 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 메틸 3-((2-플루오로페닐)(메틸)아미노)-3-옥소프로파노에이트를 황색 오일로 수득하고, 이것을 추가로 정제하지 않고 사용하였다 (3.3 g, 16 mmol, 97%, 미정제). THF (16 ml) 및 물 (16 ml) 중의 이 물질 (3.3 g, 16 mmol)의 용액에 LiOHㆍH₂O (1.35 g, 31.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 증발시키고 (THF를 제거하기 위해), 이후 EtOAc로 추출하였다. 1N HCl을 첨가하여 수성 상을 pH 약 1로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 이 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물 245를 갈색 고형물로 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 사용하였다 (2.75 g, 13.03 mmol, 81% 수율). MS (m/z): (M+1) 218.0 (88%), (2M + Li) 429.0 (100%).

1-(메틸(페닐)카르바모일)시클로프로판카르복실산 (246)

THF (24 ml) 중의 시클로프로판-1,-디카르복실산 (1.5 g, 11.53 mmol)의 용액에 TEA (1.6 ml, 11.53 mmol)을 적가하고, 티오닐 클로라이드 (0.83 ml, 11.53 mmol)를 교반시키면서 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. THF (14 ml) 중의 N-메틸아닐린 (1.3 ml, 11.53 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 2N NaOH로 추출하고, 2N HCl을 첨가하여 pH 약 2로 산성화시키고, EtOAc로 추출한 다음, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 246 (1.24 g, 5.66 mmol, 49%)을 백색 고형물로 수득하였다. MS (m/z): (M+1) 220.0 (100%).

표 6

반응식 3에 따라 아민 12 및 산 27, 29, 161, 31, 245, 및 246을 출발 물질로 사용하여 제조된 화합물 247 내지 252 (실시예 98 내지 103)

표 7

반응식 4 및 54에 따라 아민 15 및 197 (반응식 54), 및 산 31 및 27을 출발 물질로 하여 제조된 화합물 253 내지 255 (실시예 104 내지 106)

반응식 66

실시예 107

N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-메틸-N³-페닐말론아미드 (256)

단계 1: 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 (257)

LDA (THF 중의 1.5 N, 8.1 ml, 12.17 mmol)를, -78℃에서 THF (16 ml) 중의 1-메틸피페리딘-4-온 (1.4 ml, 12.17 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 용액을 -78℃로 한번 더 냉각시키고, PhNTf₂ (5 g, 18.12 mmol)를 조금씩 첨가하고, 용액을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에테르로 추출하고, 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:5)로 정제하여 257 (2.38 g, 9.7 mmol, 80%)을 오렌지색 오일로 수득하였다. MS (m/z): (M+1) 245.9 (100% 수율).

단계 2: 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (259)

DME (3.7 mg) 중의 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄설포네이트 257 (450 mg, 1.84 mmol), 비스(피나콜레이토)디붕소 (477 mg, 2.02 mmol) 및 K₂CO₃ (541 mg, 5.52 mmol)의 혼합물에, Pd(PPh₃)₄ (106 mg, 0.092 mmol)을 조금씩 첨가하고, 이 시스템을 N₂ 하에서 2시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 중간체 258를 함유하는 여액에 브로마이드 50 (435 mg, 1.84 mmol), CsF (838 mg, 5.52 mmol), NaHCO₃ (463 mg, 5.52 mmol) 및 물 (0.8 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 더 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 DCM으로 추출하였다; 유기 상을 1N HCl로 추출하고, 수성 상을 2N의 NaOH 수용액을 첨가하여 pH 약 11로 염기성화시키고, DCM으로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 259 (279 mg, 0.72 mmol, 39% 수율)를 갈색 고형물로 수득하였다. MS (m/z): (M+1) 385.9 (100%).

단계 3: 3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)아닐린 (260)

100℃에서 EtOH (7.2 ml)/물 (3.6 ml) 중의 4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 259 (279 mg, 0.72 mmol) 및 NH₄Cl (33 mg, 0.612 mmol)의 혼합물에, Fe (342 mg, 6.2 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 40분간 세게 교반하면서 가열 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 셀라이트®를 EtOH로 세척하고, 합한 유기 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM/MeOH 5:1)로 정제하여, 260 (171.3 mg, 0.48 mmol, 67% 수율)을 황색 고형물로 수득하였다. MS (m/z): (M+1) 356.0 (100%).

단계 4: N¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-메틸-N³-페닐말론아미드 (256)

산 1을 산 31로 그리고 아민 12를 산 260으로 대체시키는 것을 제외하고 화합물 5c (반응식 3)에 대해 상기 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물 256을 44%의 수율로 수득하였다.

표 8

반응식 45, 57 및 59에 따라 아민 260 (반응식 66) 산 161, 203 및 212를 출발 물질로 사용하여 제조된 화합물 261 내지 263 (실시예 108 내지 110)

반응식 67

실시예 111

N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복스아미드 (264)

단계 1: 3차-부틸 4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (265)

LDA (THF 중의 1.5 N, 7.2 ml, 10.68 mmol)를, -78℃에서 THF (13 ml) 중의 3차-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (1.94 ml, 9.74 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 용액을 -78℃로 냉각시키고, 1,1,1-트리플루오로-N-(피리딘-2-일)-N-(트리플루오로메틸설포닐)메탄설폰아미드 (4.0 g, 11.2 mmol)를 조금씩 첨가하고, 용액을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1N HCl, 물, 염수로 세척하고, 감압하에서 최소 부피로 농축시키고, 여과하였다. 여액을 수거하고, 추가로 농축시킨 다음, 잔류물을 감압 하에서 증류시켜, 265 (2.80 g, 8.17 mmol, 86% 수율)를 갈색 액체로 수득하였다. MS (m/z): (M - Boc + 1) 232.1 (26%).

단계 2: 3차-부틸 4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (267)

화합물 257을 3차-부틸 4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 265로 대체하는 것을 제외하고 화합물 259 (반응식 66)에 대해 상기 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물 267을 56% 수율로 수득하였다. MS (m/z): (M+1) 472.5 (25%).

단계 3: 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘 (268)

DCM (4.3 ml) 중의 3차-부틸 4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 267 (1 g, 2.13 mmol)의 용액에, TFA (4.3 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨 중에 현탁시키고, 혼합물을 DCM, EtOAc 및 DCM으로 추출하고, 합한 유기 상을 여과하고, 수거된 고형물을 건조시켰다. 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시킨 다음, 잔류물을 먼저 수득된 고형물질과 합하여 268 (806 mg, 2.12 mmol, 100% 수율)을 황색 고형물로 수득하였다. MS (m/z): (M + 1) 372.1 (100%).

단계 4: 1-(4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에탄온 (269)

DCM 중의 4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 268 (400 mg, 1.08 mmol) 및 DIPEA (0.207 ml, 1.19 mmol)의 현탁액에 아세틸 클로라이드 (0.15 ml, 2.16 mmol)를 실온에서 첨가하고, 이 혼합물 (그 후에 바로 균질하게 변함)을 1시간 동안 교반시켰다. 미정제 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중의 5% MeOH 내지 10% MeOH)로 정제하여 269 (358.2 mg, 0.87 mmol, 80% 수율)를 백색 고형물로 수득하였다. MS (m/z): (M + 1) 414.4 (100%).

단계 5: 1-(4-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에탄온 (270)

100℃에서 EtOH (8.7 ml)/물 (4.3 ml) 중의 1-(4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)벤조[b]티오펜-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에탄온 (269) (358.2 mg, 0.87 mmol) 및 NH₄Cl (39.4 mg, 0.74 mmol)의 혼합물에, Fe (411.3 mg, 7.36 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 40분간 세게 교반하면서 가열 환류시켰다. 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 셀라이트®를 EtOH로 세척하고, 합한 유기 용액을 감압하에서 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 물로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 270 (256.5 mg, 0.67 mmol, 77% 수율)을 백색 고형물로 수득하였다. MS (m/z): (M+1) 384.2 (100%).

단계 6: N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복스아미드 (264)

트리포스겐 (209.2, 0.47 mmol)을, THF (4.7 ml) 중의 1-(4-플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온 (209.2 mg, 0.71 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 가열 환류시켰다. 1-(4-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-일)에탄온 270 (120.0 mg, 0.31 mmol) 및 DIPEA (0.1 ml, 0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 컬럼으로 옮기고, DCM 중의 3% MeOH로 용리시켜 264 (97.6 mg, 0.16 mmol, 52% 수율)를 백색 고형물로 수득하였다.

반응식 68

실시예 112

N¹-(3-플루오로-4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (271)

단계 1: (3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메탄온 (273)

(3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메탄온 272 (749.7 mg, 1.96 mmol)(WO 2006/010264), 2-플루오로-4-니트로페놀 (461 mg, 2.94 mmol), K₂CO₃ (518 mg, 3.92 mmol) 및 Ph₂O (2.6 ml)의 혼합물을 170℃의 밀봉관에서 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 물로 추출하고, 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (연속하여 EtOAc/헥산 1:1, EtOAc, EtOAc/MeOH 4:1로 용리시켰음)로 정제하여 273 (336 mg, 0.67 mmol, 34% 수율)을 수득하였다. MS (m/z): (M+1) 504.1 (100%).

단계 2: (7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)(3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)메탄온 (274)

0℃에서, MeOH/THF (4.7 ml/4.7 ml) 중의 (3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)메탄온 273 (336 mg, 0.67 mmol) 및 NiCl₂ㆍ6H₂O의 용액에 NaBH₄ (101 g, 2.68 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EDTAㆍ4Na (1.1 g/100 ml) 용액에 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 수성 층을 여과하고 EtOAc로 다시 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (순수 EtOAc)로 정제하여 247을 크림상 포말 (145.2 mg, 46% 수율)로 수득하였다. MS (m/z): (M + 1) 474.1 (100%).

단계 3: N¹-(4-(2-(3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (275)

DMF (4.4 ml) 중의 (7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)(3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일)메탄온 274 (145.2 mg, 0.31 mmol), 27 (77 mg, 0.367 mmol) 및 EDC (70.3 mg, 0.367 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제물 275 (178.4 mg, 0.269 mmol, 87% 수율)을 수득하고, 이것을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS (m/z): (M + 1) 665.1 (100%).

단계 4: N¹-(3-플루오로-4-(2-(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 × HCl (271)

MeOH (18 ml) 중의 N¹-(4-(2-(3-(3차-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 275 (179 mg, 0.268 mmol)의 현탁액에 HCl (디옥산 중의 1N, 0.54 ml, 0.54 mmol)을 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, MeOH를 잔류물에 첨가하고 농축한 다음, 잔류물을 물에 현탁시키고 동결 건조시켜, 271 (104.6 mg, 0.18 mmol, 67% 수율)을 백색 고형물로 수득하였다.

반응식 69

실시예 113

N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-옥소-3-(피페리딘-1-일)이미다졸리딘-1-카르복스아미드 (276)

단계 1: 1-(피페리딘-1-일)이미다졸리딘-2-온 (278)

0℃에서 THF (46 ml) 중의 피페리딘-1-아민 (5 ml, 46.32 mmol)의 용액에 1-클로로-2-이소시아네이토에탄 (4.35 ml, 50.95 mmol)을 적가하였다; 첨가가 종료된 후에, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 상을 감압 하에서 농축시켜 클로라이드 277 (분리되지 않음)를 생성시켰다. 이 물질을 THF (93 ml)에 용해시키고, NaH (광유 중의 60%, 3.7 g, 93 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 용액을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 헥산 중에서 분쇄시키고 여과하여 278 (7.2 g, 43 mmol, 92% 수율)을 백색 고형물로 수득하였다. MS (m/z): (M + 1) 191. 9 (100%).

단계 2: N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-옥소-3-(피페리딘-1-일)이미다졸리딘-1-카르복스아미드 (276)

트리포스겐 (107 mg, 0.36 mmol)을, THF (7.1 ml) 중의 1-(피페리딘-1-일)이미다졸리딘-2-온 (278) (120 mg, 0.71 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 6시간 동안 환류시키고 용액을 냉각시켰다. 3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)아닐린 (12)(150.0 mg, 0.44 mmol) 및 DIPEA (0.186 ml, 1.07 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 용액을 플래쉬 크로마토그래피 컬럼으로 옮기고, DCM 중의 2 내지 5%의 MeOH로 용리하여, 표제 화합물 276 (176.4 mg, 0.33 mmol, 75% 수율)을 크림상 고형물로 수득하였다.

실시예 114

3-시클로헥실-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복스아미드 (279)

단계 1: 1-(피페리딘-1-일)이미다졸리딘-2-온 (281)

피페리딘-1-아민을 시클로헥실아민으로 대체하는 것을 제외하고 화합물 278 (반응식 69)에 대해 상기 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물 281을 23% 수율 (중간체 280을 통해)로 수득하였다. MS (m/z): (M + 1) 169. 2 (56%), (2M + 23) 359. 3 (100%).

단계 2: 3-시클로헥실-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복스아미드 (279)

1-(피페리딘-1-일)이미다졸리딘-2-온 (278)을 1-시클로헥실이미다졸리딘-2-온 (281)로 대체하는 것을 제외하고 화합물 276 (실시예 113)에 대해 상기 기술된 과정을 수행하여, 표제 화합물 279를 68% 수율로 수득하였다.

반응식 70

실시예 115

N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-카르보티오아미드 (282)

티오포스겐 (0.052 ml, 0.68 mmol)을, THF (6.2 ml) 중의 1-페닐이미다졸리딘-2-온 (100 mg, 0.62 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 아민 12 (150.0 mg, 0.44 mmol) 및 DIPEA (0.115 ml, 0.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 용액을 3% 시트르산 용액으로 추출하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 1:9)로 정제하여, 282 (143 mg, 0.269 mmol, 61% 수율)를 갈색 고형물로 수득하였다.

실시예 116

N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복스아미드 (283)

283: 실시예 116

1-(4-플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온 및 아민 9 (반응식 2)를 출발 물질로 사용하여 반응식 69에 따라 화합물 282 (실시예 115)와 유사하게 표제 화합물 283을 수득하였다.

반응식 71

실시예 117

N¹-(3-플루오로-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (284)

단계 1: 1-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (285)

디옥산 (0.6 ml) 중의 아민 225 (200 mg, 0.59 mmol) (반응식 61), 트랜스-N¹,N²-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (17 mg, 0.118 mmol), 피롤리딘-2-온 (0.054 ml, 0.71 mmol), CuI (22 mg, 0.118 mmol) 및 K₃PO₄ (250 mg, 1.18 mmol)의 혼합물을 질소 하의 70℃에서 밤새 교반하였다. 미정제 혼합물을 플래쉬 크로마토그래피 (MeOH/DCM 1:19)로 정제하여 표제 화합물 285 (83.7 mg, 0.243 mmol, 41% 수율)을 오렌지색 고형물로 수득하였다. MS (m/z): (M + 1) 344. 0 (100%).

단계 2: N¹-(3-플루오로-4-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (284)

DMF (2.4 ml) 중의 아미노 락탐 285 (80.7 mg, 0.243 mmol), 3-(2-메톡시페닐아미노)-3-옥소프로판산 27 (76.1 mg, 0.365 mmol), EDC (70 mg, 0.365 mmol) 및 HOBt (56 mg, 0.365 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가량의 27 (76.1 mg, 0.365 mmol) 및 EDC (70 mg, 0.365 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 6시간 더 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 추출하고, 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeCN으로부터 결정화시켜 표제 화합물 284 (24 mg, 0.044 mmol, 18% 수율)를 수득하였다.

반응식 72

실시예 118

N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-페닐-2-티옥소이미다졸리딘-1-카르복스아미드 (286)

THF (4.5 ml) 중의 12 (150 mg, 0.44 mmol)와 DIPEA (0.084 ml, 0.48 mmol)의 혼합물에 4-니트로페닐 카르바메이트 (97 mg, 0.48 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 직후, N¹-페닐에탄-1,2-디아민 (0.086 ml, 0.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 더 교반하여 중간체 287 (분리시키지 않음)를 형성시켰다. 티오포스겐 (0.05 ml, 0.66 mmol) 및 DIPEA (0.232 ml, 1.38 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가량의 티오포스겐 (0.05 ml, 0.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 3시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 DCM으로 희석시키고 물로 추출하고 무수 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중의 5% MeOH)로 정제한 다음, 생성되는 고형물을 MeOH 중에서 분쇄시켜 표제 화합물 286 (61 mg, 0.11 mmol, 25%)을 크림색 고형물로 수득하였다.

표 9

아민 197 (반응식 54) 및 산 1, 161 및 177을 출발 물질로 사용하여 제조된 화합물 288 내지 290 (실시예 119 내지 120)

반응식 73

4-요오도-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-1H-이미다졸 (293)

단계 1: 1-(3-클로로프로필)-4-요오도-1H-이미다졸 (292)

질소 하 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 (40 ml) 중의 4-요오도-1H-이미다졸 (291, 2 g, 10.3 mmol) [a) Y. He et al., Tet . Lett . 45, 2004 , 5529-5532. b) Panosyan, F.B., Still, I.W.J., Can. J. Chem . 79, 2001 , 1110-1114.]의 교반 용액에 수소화나트륨 (오일 중의 60%, 0.91 g, 22.7 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시키고, 1-브로모-3-클로로프로판 (1.2 ml, 12.4 mmol)을 첨가하고, 실온에서 24시간 동안 계속하여 교반하였다. 물을 첨가하고, 수용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트-디클로로메탄, 4:96으로 용리시킴)로 정제하여 292 (1.35 g, 5.0 mmol, 49% 수율)을 밝은 황색 오일로 수득하였다.

단계 2: 4-요오도-1-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)-1H-이미다졸 (293)

무수 DMSO (2 ml) 중의 클로라이드 292 (1.2 g, 4.44 mmol) 및 피롤리딘 (1.1 ml, 13.3 mmol)의 용액을 질소 하 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 희석시키고 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 메탄올-디클로로메탄, 5:95 내지 20:80)로 정제하여 293 (1.06 g, 3.47 mmol, 78% 수율)을 무색 오일로 수득하였다.

이미다졸 293을 하기 표 10에 기재된 화합물 294 내지 299 (실시예 122 내지 127)을 합성하는데 사용하였다.

표 10

반응식 46, 58 및 59에 따라 제조된 화합물 294 내지 299 (실시예 122 내지 127)

표 11

반응식 46, 58 및 59에 따라 제조된 화합물 300 내지 309 (실시예 128 내지 137)

반응식 74

1-(4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-1-카르보닐)시클로프로판카르복실산 (311)

질소 하 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 시클로프로판-1,1-디카르복실산 (1 g, 7.69 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.07 ml, 7.69 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 티오닐 클로라이드 (0.56 ml, 7.69 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 계속하여 교반하고, 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (310) (1.2 g, 8.46 mmol) [Smith R.F. et al., J. Org . Chem . , 24, 1959, 205]을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성되는 혼합물을 1N NaOH 용액으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 3N HCl 용액을 첨가하여 pH 4 내지 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 바이오티지 (Biotage) (Si 12M, 구배: 디클로로메탄 중의 MeOH 0 내지 10%)로 정제하여 표제 화합물 311 (638 mg, 32% 수율)을 수득하였다. MS (m/z): 259. 0 (M - H).

3-(4-메틸-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)-3-옥소프로판산 (312)

질소 하 0℃에서 무수 디클로로메탄 (40 ml) 중의 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트 (1 g, 7.32 mmol) 및 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 (310) (1.09 g, 7.32 mmol) [Smith R.F. et al., J. Org . Chem . , 24, 1959 , 205]의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.55 ml, 14.6 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다 (45분에 걸쳐). 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 에틸 아세테이트 - 헥산 1:1)로 정제하여 회백색 고형물 (1.82 g)을 수득하였다. 이 고형물을 테트라히드로푸란 (40 ml), 물 (20 ml) 및 수산화리튬 일수화물 (615 mg, 14.7 mmol)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 1H HCl 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 4회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 바이오티지 (Si 25M, 구배: 디클로로메탄 중의 MeOH 0 내지10%)로 정제하고 에틸 에테르-헥산 혼합물 중에서 분쇄시켜 표제 화합물 312 (1.27 g, 74%)을 백색 고형물로 수득하였다. MS (m/z): 235.1 (M + H).

3-메틸-2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복실산 (313)

-78℃에서 무수 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 1-페닐-2-옥소-3-피롤리딘카르복실산 (205) (200 mg, 0.975 mmol)의 교반 용액에 LDA (시클로헥산 중의 1.5M 용액, 1.63 ml, 2.44 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 40분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (152㎕, 2.44 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간 동안 계속하여 교반하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수성 층을 수거하고 1N HCl 용액을 사용하여 pH 4로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 메탄올-디클로로메탄 2:98)로 정제하여 표제 화합물 313 (170 mg, 80% 수율)을 황색 고형물로 수득하였다.

표 12

아민 12 및 산 311 내지 313을 출발 물질로 사용하여 반응식 3에 따라 제조된 화합물 314 내지 316 (실시예 138 내지 140)

반응식 75

실시예 141

4,4,4-트리플루오로-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐아미노)-N-페닐부탄아미드 (317)

단계 1: N-(1-에톡시-2,2,2-트리플루오로에틸)-3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)벤젠아민 (318)

에탄올 (25 ml) 중의 12 (반응식 3)(500 mg, 1.47 mmol), 트리플루오로아세트알데히드 에틸 헤미아세탈 (0.35 ml, 2.94 mmol) 및 4-톨루엔설폰산 일수화물 (280 mg, 1.47 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 메탄올-디클로로메탄 5:95 내지 8:92)로 정제하여 표제 화합물 318 (470 mg, 1.01 mmol, 68% 수율)을 수득하였다.

단계 2: 디에틸 2-(2,2,2-트리플루오로-1-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐아미노)에틸)말로네이트 (319)

질소 하에서 무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 318 (470 mg, 1.01 mmol) 및 디에틸 말로네이트 (0.17 ml, 1.11 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (오일 중의 60%, 89 mg, 2.22 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시키고, EtOAc 및 물로 희석시키고, 1N HCl 용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 메탄올-디클로로메탄, 구배 0:100 내지 20:80)로 정제하여 표제 화합물 319 (490 mg, 0.84 mmol, 84% 수율)을 수득하였다.

단계 3: 4,4,4-트리플루오로-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐아미노)부탄산 (320)

물 (0.7 ml) 및 에탄올 (3.4 ml) 중의 319 (490 mg, 0.84 mmol) 및 수산화나트륨 (338 mg, 8.44 mmol)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물 (20 ml)에 용해하였다. 용액을 3N HCl 용액을 사용하여 pH 4로 중성화시키고, 이렇게 형성된 고형물을 여과로 제거하고 물로 세정한 다음 건조시켰다. 고형물을 무수 톨루엔 (20 ml) 중에 현탁시키고, 연속하여 교반시키면서 1시간 동안 가열 환류시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 메탄올-디클로로메탄, 구배 10:90 내지 50:50)로 정제하고, 생성되는 고형물을 디클로로메탄, 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물 중에서 분쇄시키고, 여과로 분리시킨 다음 고진공 하에서 건조시켜, 표제 화합물 320 (150 mg, 0.31 mmol, 37% 수율)을 수득하였다. LRMS (M + 1): 480.9 (100%).

단계 4: 4,4,4-트리플루오로-3-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐아미노)-N-페닐부탄아미드 (317)

실온에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중의 320 (150 mg, 0.31 mmol), 아닐린 (43㎕, 0.47 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.19 ml, 1.09 mmol)의 교반 용액에 HATU 시약 (356 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 이 수용액을 EtOAc로 2회 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 메탄올-디클로로메탄, 구배 3:97 내지 8:92)로 정제하여 표제 화합물 317 (111 mg, 0.20 mmol, 64% 수율)을 백색 고형물로 수득하였다.

표 13

반응식 75에 따라 제조된 화합물 321 내지 323 (실시예 142 내지 144)

반응식 76

실시예 145

4,4,4-트리플루오로-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐-3-(페닐아미노)부탄아미드 (324)

단계 1: N-(1-에톡시-2,2,2-트리플루오로에틸)벤젠아민 (325)

에탄올 (25 ml) 중의 아닐린 (2 ml, 21.9 mmol), 트리플루오로아세트알데히드 에틸 헤미아세탈 (2.6 ml, 21.9 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물 (220 mg, 1.16 mmol)의 용액을 계속하여 교반시키면서 3시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 층을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물 325 (4.16 g, 미정제물)을 황색 오일로 수득하고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.

단계 2: 디에틸 2-(2,2,2-트리플루오로-1-(페닐아미노)에틸)말로네이트 (326)

무수 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 디에틸 말로네이트 (1.98 ml, 13.0 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 (30 ml) 중의 수소화나트륨 (오일 중의 60%, 0.52 g, 13.0 mmol)의 분산액에 적가한 다음, 화합물 325 (2.6 g, 11.9 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 16시간 동안 환류 온도에서 세게 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 1N HCl 용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 디클로로메탄-헥산, 0:100 내지 60:40)로 정제하여 표제 화합물 326 (2.16 g, 6.48 mmol, 54% 수율)을 무색 오일로 수득하였다.

단계 3: 4,4,4-트리플루오로-3-(페닐아미노)부탄산 (327)

물 (5.2 ml) 및 에탄올 (26 ml) 중의 화합물 326 (2.16 g, 6.48 mmol) 및 수산화나트륨 (2.60 g, 64.8 mmol)의 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 백색 고형물을 남기고, 이것을 에테르 중에서 분쇄시키고, 여과로 분리하고, 에테르로 세정한 다음, 고진공 하에서 건조시켰다. 백색 고형물을 물 (12 ml)에 용해하고, 용액을 3N HCl 용액을 사용하여 pH 4로 중성화시키고, EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 고형물을 무수 톨루엔 (20 ml)에 용해시키고, 계속하여 교반시키면서 1시간 동안 가열 환류시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용리제: EtOAc-헥산, 구배 0:100 내지 40:60)로 정제하여 표제 화합물 327 (204 mg, 0.87 mmol, 13% 수율)을 베이지색 고형물로 수득하였다.

단계 4: 4,4,4-트리플루오로-N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-(페닐아미노)부탄아미드 (324)

0℃에서 무수 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중의 화합물 12 (반응식 3) (100 mg, 0.29 mmol), 화합물 327 (103 mg, 0.44 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.18 ml, 1.03 mmol)의 교반 용액에 HATU 시약 (335 mg, 0.88 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨의 포화 수용액을 첨가하고, 이 수용액을 EtOAc로 2회 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 메탄올-디클로로메탄, 구배 0:100 내지 15:85)로 정제하였다. 생성되는 고형물을 메탄올에서 분쇄시키고, 여과로 제거한 다음, 감압 하에서 건조시켜, 표제 화합물 324 (81 mg, 0.15 mmol, 50% 수율)을 백색 고형물로 수득하였다.

표 14

반응식 76에 따라 제조된 화합물 328 내지 329 (실시예 146 내지 147)

반응식 77

실시예 148

N¹-(4-(2-(3,4-비스(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (330)

단계 1: 2-(3,4-디메톡시페닐)-7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘 (331)

DME (20 ml) 중의 50 (400 mg, 1.08 mmol)의 교반 용액에, 3,4-디메톡시페닐붕산 (394 mg, 2.17 mmol), NaHCO₃ (273 mg, 3.25 mmol), CsF (494 mg, 3.25 mmol), Pd(PPh₃)₄ (125 mg, 0.11 mmol) 및 물 (10 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 스트림을 사용하여 15분 간 탈기시키고, 질소 하에서 2.5 시간 동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 AcOEt로 희석시키고, 물, 포화 NH₄Cl, 염수로 연속하여 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리제 AcOEt/CH₂Cl₂: 5/95 내지 30/70)로 정제하고 AcOEt/헥산 중에서 분쇄하여, 표제 화합물 331 (273 mg, 59% 수율)을 황색 고형물로 수득하였다. MS (m/z): 427.1 (M + H)⁺.

단계 2: 4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤젠-1,2-디올 (332)

-78℃에서 무수 디클로로메탄 (20 ml) 중의 331 (172 mg, 0.40 mmol)의 교반 용액에 BBr₃ (약 4 ml, CH₂CH₂ 중의 1.0 M)을 서서히 첨가하였다. 온도를 1.5 시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후에, MeOH 및 1N NaOH (몇 ml)을 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 농축시킨 다음, MeOH 및 물로 희석시키고, 30분간 진탕시키고, 여과로 분리한 다음 MeOH로 세정하였다. 모액을 농축시키고, 최소량의 MeOH에 용해시키고, 소량의 물로 희석하였다. 용액의 pH를 1N NaOH를 사용하여 4로 조정하여 연갈색 현탁액을 수득하였다. 15분간 진탕시킨 후에, 현탁액을 여과로 제거하고, 물로 세정하고 공기 건조시킨 다음, 고진공 하에서 건조시켜 표제 화합물 332 (154 mg, 96% 수율)를 황녹색 고형물로 수득하였다. MS (m/z): 399.0 (M + H)⁺.

단계 3: 2-(3,4-비스(3-클로로프로폭시)페닐)-7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘 (333)

무수 DMF (5 ml) 중의 332 (140 mg, 0.35 mmol)의 교반 용액에 1-브로모-3-클로로프로판 (553 mg, 3.51 mmol) 및 탄산세슘 (573 mg, 1.76 mmol)을 각각 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, AcOEt로 희석하고, 물, 포화 염화암모늄, 물로 세척하고, 농축하였다. 미정제 물질을 실리카 겔 상에서 흡착시키고, 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (용리제: AcOEt/CH₂Cl₂: 10/90 내지 20/80)로 정제하여, 표제 화합물 333 (120 mg, 62% 수율)을 황색 고형물로 수득하였다. MS (m/z): 551.0 및 553.0 (M + H)⁺.

단계 4: 4-(2-(3,4-비스(3-클로로프로폭시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로아닐린 (334)

MeOH (2 ml) 및 물 (1 ml)의 혼합물 중의 니트로 화합물 333 (32 mg, 0.57 mmol)의 교반 현탁액에 철 분말 (16 mg, 0.29 mmol) 및 NH₄Cl (2.8 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과한 후에, AcOEt로 세정하였다. 여액을 연속하여 포화 염화암모늄, 포화 NaHCO₃, 물로 세척하고, 무수 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물 334 (25 mg, 83% 수율)을 연황색 고형물로 수득하였다. MS (m/z): 521.0 및 523.0 (M + H)⁺.

단계 5: N¹-(4-(2-(3,4-비스(3-클로로프로폭시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (335)

표제 화합물 335을 실시예 22, 단계 7 (합성법 18)과 동일한 공정에 따라 화합물 334로부터 회백색 고형물로서 수득하였다.

단계 6. N ¹-(4-(2-(3,4-비스(3-(디메틸아미노)프로폭시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N ³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (330)

무수성 DMSO (2 mL) 중의 화합물 335 (미정제 물질)과 과대량의 디메틸아민 (2.3 mL, THF중의 2M)의 교반된 용액을 60℃에서 5h동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축시키고, 분취용 HPLC (Thermo, Aquasil C₁₈, 250x21.2 mm, 5㎛; 용출액 MeOH/H₂O [모두 0.05% HCO₂H 함유], 선형 구배 40/60→0/20, 30분에 걸쳐)에 의해 직접 2회 정제하여 표제 화합물 330 (14.4 mg, 2 단계에 걸쳐 41% 수율)을 연황색 점성막으로서 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, MeOH-d ₄) δ (ppm) : 9.00-8.20 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 12.5, 2.3 Hz, 1H), 7.70 (bs ,1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15-7.06 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (td, J= 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.61 (bd, J = 4.5 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.32-3.20 (m, 4H), 2.86 및 2.85 (2 s, 2x6H), 2.31-2.20 (m, 4H), 하나의 CH₂가 소실됨. MS (m/z): 730.4 (M+H)^+..

합성법 78

실시예 149

N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (336)

단계 1. 2-플루오로-4-니트로아닐린 (337)

수산화암모늄 (20 ml, 물중의 28%)중의 3,4-디플루오로니트로벤젠 (2.00 g, 12.57 mmol)의 교반 용액을 150℃에서 밀봉된 플라스크내에서 3.5h동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 생성된 현탁액을 물로 희석시키고, 15분 동안 쉐이킹하고, 고형물을 여과에 의해 분리하고, 물로 린스하고, 공기 건조시키고, 고진공하에 건조시켜 표제 화합물 337 (1.76 g, 90% 수율)을 황색 결정질 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 157.0 (M+H)^+. 및 179.0 (M+Na)^+..

단계 2. N-(2-플루오로-4-니트로페닐)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (338)

톨루엔 (20 ml) 중의 화합물 10 (500 mg, 2.00 mmol), 화합물 337 (406 mg, 2.60 mmol), Pd₂(dba)₃ (73 mg, 0.08 mmol), (2-비페닐)디시클로헥실포스핀 (56 mg, 0.16 mmol), 및 K₃PO₄ (638 mg, 3.00 mmol)의 교반 용액을 15분 동안 실온에서 질소로 탈기시키고, 밀봉된 플라스크내에서 110℃에서 22h동안 가열하였다 (J. P. Wolfe, H. Tomori , J. P. Sadighi , J. Yin, S. L. Buchwald J. Org . Chem . 2000 , 65 , 1158-1174). 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 톨루엔으로 린스하고, 농축시키고, 실리카 겔상에 흡착시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출액 MeOH/CH₂Cl₂: 2/98 내지 10/90)로 제거하고, AcOEt/헥산중에 침전시켜 표제 화합물 338 (370 mg, 50% 수율)을 황색-오렌지색 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ (ppm) : 9.57 (bs, 1H), 8.45 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.24 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (bd, J = 4.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H). MS (m/z): 370.0 (M+H)⁺.

단계 3. 2-플루오로-N1-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)벤젠-1,4-디아민 (339)

MeOH (20 mL)와 물 (10 mL)의 혼합물중의 니트로 화합물 338 (370 mg, 1.00 mmol)의 교반된 현탁액에 철 분말 (280 mg, 5.01 mmol) 및 NH₄Cl (107 mg, 2.00 mmol)을 제공하였다. 반응 혼합물을 2h동안 가열하여 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 메탄올로 린스하였다. 여과물을 농축시키고, 약간의 메탄올로 희석하고, AcOEt/헥산으로 침전시켜 표제 화합물 339 (463 mg, 정량적 수득, 암모늄 염)을 황색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 340.0 (M+H)^+..

단계 4. N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (336)

무수성 DMF중의 화합물 339 (80 mg, 0.24 mmol) 및 1-(4-플루오로페닐카르바모일) 시클로프로판카르복실산 (181, 111 mg, 0.50 mmol)중의 교반 용액에 DIPEA (123 μL, 0.71 mmol) 및 HATU 시제 (256 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 질소하에 실온에서 교반시키고, AcOEt로 희석시키고, 포화된 NaHCO₃, 물, 포화된 NH₄Cl, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 농축시켰다. 미정제 물질을 먼저 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출액 메탄올중의 2% NH₄OH/CH₂Cl₂: 10/90)로 정제하고, AcOEt (미량의 아세톤을 갖는)/헥산중에 침전시켜 표제 화합물 336 (75 mg, 58% 수율)을 백색 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ (ppm) : 10.32 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.65 (bs, 1H), 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.36 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.47 (s, 4H). MS (m/z): 545.0 (M+H)^+..

표 15

합성법 78에 따라 제조된 화합물 340-342 (실시예 150-152)

화 합물	실 시예	구조	특징
340	150	N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페닐)-N-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ (ppm) : 10.28 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.23 (bs, 1H), 8.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 13.0, 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.07 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.48 (s, 4H). MS (m/z): 527.0 (M+H)^+..
341	151	N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페닐)-2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ (ppm) : 10.63 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.18 (bs, 1H), 7.79 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.50 (bs, 1H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 7.35 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.79 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.50-2.32 (m, 2H). MS (m/z): 527.0 (M+H)^+..
342	152	N-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일아미노)페닐)-2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-카르복사미드	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ(ppm): 10.55 (s, 1H), 8.67 (bs, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.30-4.06 (bs, 2H), 4.04-3.90 (m, 4H), 3.40-2.30 (m, 6H), 1.88-1.62 (m, 4H).　MS (m/z): 611.3 (M+H).

합성법 79

실시예 153

N-(3-플루오로-4-(메틸(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노)페닐)-N-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (343)

단계 1. N-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (344)

이소프로판올 (50 ml)중의 화합물 10 (500 mg, 2 mmol) 및 메틸아민 히드로클로라이드 (15 g, 222 mmol)의 교반된 현탁액을 130℃에서 밀봉된 플라스크내에서 4일 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, pH를 1N NaOH로 ~10으로 조절하였다. 수성상을 AcOEt로 추출한 후, 혼합된 유기층을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출액 메탄올중의 2% NH₄OH/CH₂Cl₂: 10/90 내지 40/60)로 직접 정제하여 표제 화합물 344 (487 mg, 99% 수율, 수화물 형태)을 베이지색 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 245.0 (M+H)^+..

단계 2. N-(2-플루오로-4-니트로페닐)-N-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-아민 (345)

무수성 DMF (50 ml)중의 화합물 344 (500 mg, ~2 mmol), 3,4-디플루오로니트로벤젠 (795 mg, 5 mmol) 및 탄산세슘 (1.63 g, 5 mmol)의 교반된 현탁액을 85℃에서 질소하에 7h 동안 가열하였다. 온도가 실온이 되게 하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 혼합된 유기상을 농축시키고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출액 메탄올중의 2% NH₄OH/CH₂Cl₂: 5/95 내지 10/90)에 의해 직접 정제하여 표제 화합물 345 (144 mg, 19% 수율)을 점성의 황색 고형물로서 제공하였다. MS (m/z): 384.0 (M+H)⁺.

단계 3. N-(3-플루오로-4-(메틸(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노)페닐)-N-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드 (343)

표제 화합물 343 (포르메이트 염)을 화합물 345로부터, 마지막 단계에서 화합물 181 대신에 산 161을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 336, 단계 3 및 4 (합성법 78)에 따라 두 단계로 회백색 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ (ppm): 10.36 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.44-8.14 (m, 2H), 7.78 (dd, J = 13.2, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 0.8, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (bd, J = 5.3 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.54-1.44 (m, 4H). MS (m/z): 541.0 (M+H)^+..

표 16

화합물 344-347 (합성법 79에 따라 제조된 실시예 154-155)

화합물	실 시예	구조	특징
346	154	N-(3-플루오로-4-(메틸(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노)페닐)-2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ (ppm) : 10.71 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 12.9, 2.0 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 3H), 7.59 (bd, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 5H), 7.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.81 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.50-2.30 (m, 2H). MS (m/z): 541.0 (M+H)^+., (메탄올로 용매화).
347	155	N-(3-플루오로-4-(메틸(티에노[3,2-b]피리딘-7-일)아미노)페닐)-N-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ (ppm) : 10.38 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 13.1, 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.62 (bd, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.48 (bs, 4H). MS (m/z): 461 (M+H)^+..

합성법 80

실시예 156

N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-옥소-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-카르복사미드 (348)

단계 1. 1-(피리딘-3-일)피롤리딘-2-온 (349)

밀봉된 플라스크에서, CuI (37 mg, ~ 0.2 mmol) 및 탄산칼륨 (2.70 g, 19.5 mmol)의 교반된 혼합물을 15분 동안 탈기시켰다. N,N'-디메틸에틸렌디아민 (146 μL, ~1.0 mmol), 3-요오도피리딘 (2.00 g, 9.8 mmol), 2-피롤리디논 (~ 1 g, 11.7 mmol) 및 1,4-디옥산 (10 mL)을 각각 첨가하였다 (A. Klapars , J. C. Antilla , X. Huang, S. L. Buchwald J. Am. Chem . Soc . 2001 , 123 , 7727-7729). 질소 흐름을 제거한 후, 반응 혼합물을 125℃에서 18h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 린스하고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출액 MeOH/CH₂Cl₂: 2/98 내지 5/95)로 정제하여 표제 화합물 349 (1.49 g, 94% 수율)을 황색 오일 액체로서 수득하였다. MS (m/z): 163.1 (M+H)^+..

단계 2. 메틸 2-옥소-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-카르복실레이트 (350)

질소하 -78℃의 무수성 THF (25 ml)중의 화합물 349 (1.48 g, 9.1 mmol)의 교반된 용액에 LDA 용액 (모노 THF, 13.4 mL, 20.1 mmol, 시클로헥산중의 1.5M)을 서서히 첨가하였다. 45분 후, 메틸 클로로포르메이트 (776 μL, 10.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 2h에 걸쳐 가온시키고, 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화된 염화암모늄을 첨가하여 켄칭시키고, AcOEt로 추출하였다. 분리 후, 유기층을 포화된 NH₄Cl, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 수성상을 AcOEt로 2회 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수성 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (용출액 MeOH/CH₂Cl₂: 2/98 내지 5/95)로 정제하여 표제 화합물 350 (520 mg, 26% 수율)을 영황색 점성 고형물로서 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ (ppm): 8.86 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.12-8.06 (m, 1H), 7.44 (dd, J = 8.4, 4.7 Hz, 1H), 3.99-3.84 (m, 2H), 3.81 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.48-2.29 (m, 2H). MS (m/z): 221.0 (M+H)^+..

단계 3. 2-옥소-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-카르복실산 (351)

질소하의 THF (20 ml)중의 화합물 350 (514 mg, 2.33 mmol)의 교반된 용액에 물 (5mL)중의 LiOH.H₂O (147 mg, 3.50 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시키고, 농축시키고, 소량의 물로 희석시키고, 여과하고, 1N HCl (pH ~ 5-6)로 중성화시키고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 수성상을 농축시키고, 잔류물을 메탄올 (소량의 아세톤과 함께)중에서 분쇄하였다. 여과 후, 모액을 농축시키고, 고진공하에 건조시켜 표제 화합물 351 (493 mg, 정량적 수득량, 염으로 오염됨)을 연황색 점성 고형물로서 수득하였다. MS (m/z): 207.1 (M+H)^+..

단계 4. N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-옥소-1-(피리딘-3-일)피롤리딘-3-카르복사미드 (348)

표제 화합물 348 (실시예 31)을 화합물 336 (실시예 149, 합성법 78)의 합성법에 대해 상기 기술된 것과 동일한 공정으로 산 351과 아민 12의 커플링 반응을 통해 베이지색 고형물로서 수득하였다; 바이오태그 시스템 (Si 12M, 구배 MeOH/디클로로메탄: 0/100 내지 20/80)을 이용하여 정제한 후, 디클로로메탄으로 분쇄하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ (ppm) : 10.73 (s, 1H), 8.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.13 (qd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.53-7.43 (m, 3H), 6.60 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.04-3.92 (m, 2H), 3.82 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.55-2.36 (m, 2H). MS (m/z): 529.0 (M+H)^+..

표 17

화합물 352-360 (실시예 157-165)

화합물	실시예	구조	특징
352	157	N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복사미드	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm) : 10.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.76-7.60 (m, 4H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 4H), 3.73 (s, 3H). MS (m/z): 547.0 (M+H)^+..
353	158	N-(4-(2-(3-아세틸페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-카르복사미드	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ(ppm) : 10.59 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.19-8.14 (m, 1H), 8.05-8.00 (m, 1H), 7.87 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.52 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49-7.40 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.5, 0.8 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 4H), 2.69 (s, 3H). MS (m/z): 567.2 (M+H)^+..
354	159	N ¹-(3-플루오로-4-(2-(2-모르폴리노피리미딘-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N ³-(2-메톡시페닐)말론아미드	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm: 10.58(s, 1H), 9.63(s, 1H), 8.92(s, 2H), 8.48(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.09-8.05(m, 1H), 8.00(s, 1H), 7.87(dd, J = 2.0 및 12.8 Hz, 1H), 7.49(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.46-7.41(m, 1H), 7.11-7.04(m, 2H), 6.92(td, J = 2.0, 5.6 및 8.0 Hz, 1H), 6.60(d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.86(s, 3H), 3.83-3.78(m, 4H), 3.72-3.66(m, 4H), 3.64(s, 2H).　 LRMS 615.1 (M+H).

355	160	N ¹-(3-플루오로-4-(2-(4-(2-모르폴리노에톡시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시) 페닐)-N ³-(2-메톡시페닐)말론아미드	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm : 10.59(s, 1H), 9.64(s, 1H), 8.47(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.10-8.05(m, 1H), 7.93(s, 1H), 7.90-7.79(m, 3H), 7.54-7.37(m, 2H), 7.13-7.06(m, 4H), 6.96-6.88(m, 1H), 6.61(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.17(t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.86(s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.59(t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.73(t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.54-2.47(m, 4H).　LRMS 516.2 (M+H).
356	161	N1-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N3-(3-플루오로페닐)말론아미드	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm: 11.58(s, 1H), 10.45(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 2.4 and 12.8 Hz, 1H), 7.79(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.62(td, J = 2.4 및 11.6 Hz, 1H), 7.48(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45-7.28(m, 3H), 6.94-6.87(m, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.05(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53(s, H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H).
357	162	N1-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N3-(3-메톡시페닐)말론아미드	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm: 10.57(s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.88(dd, J = 2.4 and 13.2 Hz, 1H), 7.79(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.48(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.6 and 8.8 Hz, 1H), 7.32(t, J = 2.4 hz, 1H), 7.22(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.12(m, 1H), 6.65(ddd, J = 1.6, 2.4 및 8.4 Hz, 1H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73(s, 3H), 3.51(s, 2H), 1.40t, J = 7.2 Hz, 3H).

358	163	N1-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N3-(4-플루오로페닐)말론아미드	¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δppm: 10.57(s, 1H), 10.29(s, 1H), 8.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.96(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87(dd, J = 1.6 and 12.8 Hz, 1H), 7.79(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 7.68-7.60(m, 3H), 7.48(t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 2.0 및 9.2 Hz, 1H), 7.20-7.14(m, H), 6.58(d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.06(q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 1.40(t, J = 7.2 Hz, 3H).
359	164	N1-(3-플루오로-4-(2-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N3-(4-플루오로페닐)말론아미드	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.55(s, 1H), 10.26(s, 1H), 8.41(d, J =5.5 Hz,1H), 7.92(d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.87(dd J = 11.9 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75(d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.66(s, 1H); 7.63-7.60(m, 2H), 7.46(t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 9.2 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 7.15(t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.56(dd, J = 5.3 Hz, J = 0.8 Hz, 1H); 3.97(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 1.76(q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.85(t, J = 7.4 Hz, 3H).
360	165	N1-(3-플루오로-4-(2-(1-프로필-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N3-(3-플루오로페닐)말론아미드	1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm: 10.56(s, 1H), 10.43(s, 1H), 8.41(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.92(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.85(dd,J = 13.1 Hz, J = 2.5 Hz, 1H), 7.75(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.66(s, 1H), 7.60(dt, J = 9.6 Hz, J = 2.2 Hz, 1H), 7.49-7.27(m, 4H), 6.89(td, J = 7.6 Hz,J = 2.5 Hz, 1H), 6.57(d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.97(t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 1.76(m, J = 7.3 Hz, 2H), 0.85(t, J = 7.3 Hz, 3H).

합성법 81

실시예 166

N ¹ -(3- 플루오로 -4-(2-(3-(3- 구아니디노프로폭시 ) 페닐 ) 티에노 [3,2-b]피리딘-7-일옥시) 페닐 )- N3 -(2- 메톡시페닐 ) 말론아미드 (361)

단계 1: 2-(3-(3-클로로프로폭시)페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (363)

DMF (100 mL)중의 3-브로모페놀 (2.23 g, 12.9 mmol)에 30분에 걸쳐 나트륨 히드라이드 (60% 분산율, 0.54 g, 13 mmol)를 소량으로 나누어서 첨가하였다. 그 후, 1-브로모-3-클로로프로판 (2.1 g, 13 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 그 후, 이를 에테르와 물로 나누고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (무수성 MgSO₄), 농축시켜 1-브로모-3-(3-클로로프로폭시)벤젠 (362, 2.95g, 91% 수율) (추가적인 정제 없이 사용됨)을 수득하였다.

에테르 362 (2.95 g, 11.8 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (4.00 g, 15.8 mmol), 아세트산칼륨 (1.20 g, 12.2 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.37 g, 0.32 mmol)을 톨루엔 (100 mL)중에 현탁시키고, 10h 동안 환류하에 가열시켰다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, 톨루엔을 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물과 디클로로메탄으로 분할하고, 유기상을 건조시키고 (Na₂SO₄), 여과시키고, 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 25% 디클로로메탄/헥산)로 정제하여 표제 화합물 363 (1.00 g, 29% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ (ppm): 7.29 (t, J=7.8, 1H); 7.23 (dt, J=7.2, 1.0, 1H); 7.15 (d, J=2.5, 1H); 7.06 (ddd, J= 8.0, 2.7, 1.4, 1H); 4.06 (t, J=6.1, 2H); 3.78 (t, J=6.7, 2H), 2.14 (quint, J=6.3, 2H); 1.27 (s, 12H). LRMS (M+H): 297.1.

단계 2: 2-(3-(3-클로로프로폭시)페닐)-7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘 (364)

브로모티에노피리딘 50 (0.88 g, 2.38 mmol), 보로네이트 363 (1.00 g, 3.40 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.10 g, 0.086 mmol)을 무수 DME (100 mL)중에 용해시켰다. 세슘 플루오라이드 (1.26 g, 8.3 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.70 g, 8.3 mmol)을 물 (각각 5 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가한 후, 4h 동안 가열하여 환류시키고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 나누고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (무수성 MgSO₄), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 75% 디클로로메탄/헥산)로 정제하여 화합물 364 (0.85 g, 78% 수율)을 수득하였다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 8.60 (d, J=6.3, 1H); 8.27-8.24 (m, 2H); 8.18 (s, 1H); 7.58-7.54 (m, 1H); 7.45-7.36 (m, 2H); 7.31 (t, J=2.0, 1H); 7.07-7.04 (m, 1H); 6.78 (d, J=6.1, 1H); 4.21 (t, J=5.9, 2H); 3.79 (t, J=6.3, 2H); 2.29 (quint, J=6.1, 2H). LRMS (M+H): 459.1.

단계 3: 4-(2-(3-(3-클로로프로폭시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (365)

9:1 MeOH/THF중의 니트로 화합물 364 (0.84 g, 1.8 mmol) 및 니켈 클로라이드 헥사히드레이트 (0.87 g, 3.7 mmol)를 소량으로 나누어서 나트륨 보로히드라이드 (0.30 g, 7.9 mmol)에 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 물과 디클로로메탄으로 나누고, 유기상을 수집하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (무수성 MgSO₄), 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 90 % 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 화합물 365 (0.43 g, 54% 수율)를 제공하였다. LRMS (M+H): 429.1.

단계 4: N¹-(4-(2-(3-(3-클로로프로폭시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N ³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (366)

DMF (20 mL)중의 아닐린 365 (0.42 g, 0.98 mmol) 용액에 산 103 (0.42 g, 2.0 mmol), HOBt (0.050 g, 0.38 mmol), 및 EDCx HCl (0.54 g, 2.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 그 후, 이를 에틸 아세테이트와 물로 나누었다. 유기상을 수집하고, 물, NaHCO₃ _(aq), 염수로 세척하고, 건조시키고 (무수성 MgSO₄), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여 화합물 366 (0.60 g, 98% 수율)을 수득하였다.

단계 5: N1-(4-(2-(3-(3-아미노프로폭시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N3-(2-메톡시페닐)말론아미드 (367)

DMF (5 mL)중의 화합물 366 (0.19 g, 0.31 mmol) 용액에 나트륨 아지드 (0.050 g, 0.77 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 1h 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물로 나누고, 유기상을 수집하고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (무수성 MgSO₄), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 짧은 실리카 플러그를 통해 여과시키고, 에틸 아세테이트로 용출시키고, 용출물을 농축하였다. 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트/메탄올 (30 mL) 혼합물중에 용해시키고; 이 용액에 팔라듐 (10% 탄소상)을 첨가하고, 현탁물을 수소 대기하에 3h 동안 교반하였다. 그 후, 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 95:3:2 클로로포름/메탄올/NH₄OH)로 정제하여 화합물 367 (0.097 g, 52% 수율)을 제공하였다: LRMS (M+H): 601.2.

단계 6: N1-(3-플루오로-4-(2-(3-(3-구아니디노프로폭시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N3-(2-메톡시페닐)말론아미드 (361)

아민 367 (0.095 g, 0.16 mmol), 피라졸-1-카르복사미딘 (60 mg, 0.41 mmol), 및 휴니그스 염기 (0.07 g, 0.5 mmol)를 무수 DMF (10 mL)중에서 48h 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 나누었다. 수성상을 수집하고, 염수로 처리하자, 침전물이 형성되었으며, 이를 흡입 여과에 의해 분리하였다. 생성된 고형물을 1:1 디클로로메탄/메탄올중에 재용해시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 화합물 361을 고형물(90 mg, 87% 수율)로서 수득하였다.

합성법 82

실시예 167

N ¹-(4-(2-(3-(3-(에틸설피닐)프로폭시)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N ³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (368)

무수 DMF (10 mL)중의 클로라이드 366 (0.048 g, 0.077 mmol)에 나트륨 에탄티올레이트 (100 mg, 1.19 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 50℃로 18h 동안 가열하였다. 이를 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물로 나누고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 여과하고 짧은 실리카 겔 플러그를 통과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트/메탄올 (50 mL)중에 현탁시키고, 물 (5mL)중의 나트륨 퍼요오데이트 (0.060 g, 0.28 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6h 동안 교반하고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 나누었다. 유기상을 수집하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 (무수성 MgSO₄), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 역상 HPLC (아쿠아실 C-18 칼럼, 60-95% MeOH/H₂O + HCO₂H, 30분. 선형 구배 용출) 처리한 후, 동결건조시켜 화합물 368 (0.015 g, 29% 수율)을 수득하였다.

합성법 83

실시예 168

N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐티오)아세트아미드

건조 DMF (20 mL)중의 아닐린 9 (0.10 g, 0.30 mmol)에 (p-플루오로페닐티오)아세트산 (0.11 g, 0.56 mmol), 및 EDCx HCl (0.13 g, 0.68 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24h 동안 교반하였다. 그 후, 이를 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기상을 수집하고, 물, NaHCO₃ _(aq), 염수로 세척하고, 건조시키고 (무수성 MgSO₄), 여과하고 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액 에틸 아세테이트 -> 5% 메탄올/에틸 아세테이트) 처리하여 화합물 369 (0.070 g, 46% 수율)을 제공하였다.

실시예 169

N-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-(4-플루오로페닐설포닐)아세트아미드 (370)

0℃에서 디클로로메탄 (50 mL)중의 아미드 369 (0.067 g, 0.13 mmol) 용액에 m-CPBA (0.040 g, 0.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 24h 동안 방치하였다. 그 후, 물, NaHCO₃ _(aq), 염수로 세척하고, 건조하고 (무수성 MgSO₄), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액 5 % 메탄올/에틸 아세테이트) 처리하여 화합물 370 (0.012 g, 18% 수율)을 제공하였다.

합성법 84

실시예 171

2-(4-(7-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로판아미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 (371)

단계 1: 에틸 2-(4-요오도-1H-이미다졸-1-일)아세테이트 (372)

0℃에서 무수 THF (50 mL)중의 4-요오도이미다졸 (1.93 g, 9.95 mmol) 용액에 수소화나트륨 (60% 분산율, 0.43 g, 10.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 주사기에 의해 에틸 브로모아세테이트 (1.1 mL, 1.7 g, 10 mmol)를 첨가하고, 흐린 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이를 에틸 아세테이트와 물로 나누었다. 유기상을 수집하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (무수성 MgSO₄), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (50% -> 75% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 화합물 372 (1.88 g, 67 % 수율)을 제공하였다.

단계 2: 에틸 2-(4-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트 (373)

N₂하의 -78℃에서 무수 THF (50 mL)중의 7-클로로티에노피리딘 (2.23 g, 13.1 mmol) 용액에 n-부틸리튬 (헥산중의 2.5M, 5.6 mL, 14 mmol)을 교반하면서 적가하였다. 생성된 현탁액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, ZnCl₂ (THF중의 0.5M, 30 mL, 15 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 그 후, THF (50 mL)중의 이미다졸 372 (3.20 g, 11.4 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.40 g, 0.35 mmol)을 아릴리튬 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 환류하에 2h 동안 가열한 후, 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기상을 수집하고, 여과하고, 건조하고 (무수성 MgSO₄), 다시 여과하고 농축시켰다. 생성된 고형물을 분쇄하여 (1:1 에틸 아세테이트/헥산) 화합물 373 (1.62 g, 44 % 수율)을 제공하였다.

단계 3: 에틸 2-(4-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트 (374)

디페닐 에테르 (10mL)중의 화합물 373 (1.05 g, 3.26 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (1.10 g, 7.00 mmol), 및 K₂CO₃ (2.0 g, 15 mmol)의 현탁액을 교반시키면서 185℃로 3h 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (75% 에틸 아세테이트/헥산)로 처리하여 화합물 374 (0.98 g, 68 % 수율)을 제공하였다.

단계 4: 에틸 2-(4-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)아세테이트 (375)

순수 EtOH (50 mL)중의 티에노피리딘 374 (0.25 g, 0.56 mmol) 및 염화니켈 헥사히드레이트 (0.26 g, 1.1 mmol) 용액에 나트륨 보로히드라이드 (0.085 g, 2.2 mmol)를 소량으로 나누어서 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1h동안 교반시킨 후, 셀라이트를 통해 여과하고, 1:1 에틸 아세테이트/에탄올로 용출시킨 짧은 실리카 플러그를 통과시키고, 농축시켜 표제 화합물 375 (0.21 g, 91% 수율)을 제공하였다. LRMS (M+H): 413.1.

단계 5-6: 2-(4-(7-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로판아미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1H-이미다졸-1-일)아세트산 (371)

디클로로메탄 (10 mL)중의 산 1 (0.080 g, 0.44 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (10 mL)중의 BOP-Cl (0.10 g, 0.39 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 디클로로메탄 (10 mL)중의 아닐린 375 (0.11 g, 0.27 mmol) 및 DIPEA (0.20 mL, 0.15 g, 1.1 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72h 동안 교반하였다. 그 후, 이를 물, 1M NaHCO₃ _(aq), 염수로 세척하고, 건조하고 (무수성 MgSO₄), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5 % 메탄올/에틸 아세테이트)로 처리하여 표제 화합물 376 (0.065 g, 43 %)을 제공하였으며, 이는 일부 출발물질 아닐린 375으로 오염되어 있다. 40% 수성 메탄올 (25mL)중의 불순한 아미드 376 (0.050 g, 0.87 mmol)에 NaOH (3M 수성, 1 mL, 3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 그 후, 부분적으로 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아쿠아실 C-18 칼럼, 40-95 % MeOH/H₂O + HCO₂H, 30분. 선형 구배 용출)로 정제하고 동결건조시켰다. 생성된 고형물 (에틸 아세테이트)을 분쇄하여 산 371 (0.021 g, 44% 수율)을 제공하였다.

합성법 85

실시예 172

N ¹-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-옥소-2-(3-(피롤리딘-1-일)프로필아미노)에틸)-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N ³-페닐말론아미드

무수 DMF (5 mL)중의 산 371 (0.016 g, 0.029 mmol) 용액에 HATU (0.040 g, 0.11 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 1-(3-아미노프로필)피롤리딘 (0.2 mL, 0.2 g, 2 mmol)를 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 72h 동안 교반하고, 역상 HPLC (아쿠아실 C-18 칼럼, 45-90 % MeOH/H₂O + HCO₂H, 30 분. 선형 구배 용출)로 정제하고, 동결건조하였다. 생성된 고형물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 372 (0.006 g, 32% 수율)을 제공하였다.

합성법 86

실시예 173

N ¹-(4-(2-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N3-(2-메톡시페닐)말론아미드 (378)

단계 1: 3-(5-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-2-일옥시)-N,N-디메틸프로판-1-아민 (379)

브로모티에노피리딘 50 (1.22 g, 3.30 mmol), N,N-디메틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일옥시)프로판-1-아민 (1.15 g, 3.76 mmol), 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.14 g, 0.12 mmol)을 무수 DME (100 mL)중에 용해시켰다. 세슘 플루오라이드 (1.51 g, 10.0 mmol) 및 중탄산나트륨 (0.81 g, 9.6 mmol)을 물 (5 ml each)중에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 N₂ 스트림으로 탈기시킨 후, 4h 동안 가열하여 환류시키고, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기상을 수집하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (무수성 MgSO₄), 여과하고, 농축하였다. 생성된 오렌지 고형물을 에테르로 분쇄하여 화합물 379 (1.12 g, 75% 수율)을 제공하였다. LRMS (M+H): 469.2.

단계 2: 4-(2-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로벤젠아민 (380)

9:1 MeOH/THF (50 mL)중의 티에노피리딘 379 (1.11 g, 2.37 mmol) 및 염화니켈 헥사히드레이트 (1.11 g, 4.68 mmol)에 나트륨 보로히드라이드 (0.45 g, 11.9 mmol)를 소량으로 나누어서 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 물과 디클로로메탄으로 나누고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조하고 (무수성 MgSO₄), 여과하고, 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (90:9:1 클로로포름/메탄올/NH₄OH)로 정제하여 화합물 380 (0.32 g, 31% 수율)을 제공하였다.

단계 3: N ¹-(4-(2-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N ³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (378)

무수 DMF (5 mL)중의 아닐린 380 (0.31 g, 0.71 mmol) 및 DIPEA (0.7 ml, 0.4 g, 3 mmol) 용액에 산 27 (0.30 g, 1.4 mmol), HOBt (0.040 g, 0.30 mmol), 및 EDCx HCl (0.40 g, 2.1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18h 동안 교반하였다. 추가적인 EDCx HCl (0.050 g, 0.26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 6h 동안 교반하였다. 그 후, 이를 에틸 아세테이트와 물로 분할하였다. 유기상을 수집하고, 물로 세척하고, 건조하고 (무수성 MgSO₄), 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름/NH₄OH)로 처리한 후 재결정화시켜 (90% 에틸 아세테이트/메탄올) 화합물 378 (0.15 g, 32 % 수율)을 무색 고형물로서 제공하였다.

표 18

화합물 381-395 (실시예 174-188)

화합물	실시예	구조	특징
381	174	N1-(3-플루오로-4-(2-(4-((메틸(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N3-(3-플루오로페닐)말론아미드
382	175	N1-(3-플루오로-4-(2-(4-((메틸(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N3-(4-플루오로페닐)말론아미드
383	176	N-(3-플루오로-4-(2-(4-((메틸(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드

384	177	N1-(3-플루오로-4-(2-(4-((메틸(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)아미노)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N3-(4-플루오로페닐)-N3-메틸말론아미드
385	178	N-(3-플루오로-4-(2-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드
386	179	N-(3-플루오로-4-(2-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-카르복사미드

387	180	N-(4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일티오)페닐)-2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-카르복사미드
388	181	N-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-카르복사미드
389	182	N-(3-플루오로-4-(2-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
390	183	N1-(3-플루오로-4-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N3-페닐말론아미드

391	184	N-(3-플루오로-4-(2-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드
392	185	N1-(3-플루오로-4-(6-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)티에노[3,2-d]피리미딘-4-일옥시)페닐)-N3-페닐말론아미드
393	186	4-(4-(7-(2-플루오로-4-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-카르복사미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)벤질)-N-메틸피페라진-1-카르복사미드
394	187	N-(3-플루오로-4-(2-(4-(피페라진-1-일메틸)페닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-카르복사미드

395	188	(S)-N-(4-(2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-카르복사미드
395a	188a	에틸 2-(2-(7-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로판아미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)옥사졸-4-일)아세테이트 MG 89174

합성법 87

3-플루오로-4-(2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)아닐린 (396)

및

4-(2-(5-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로아닐린 (397)

단계 1: 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-요오도티에노[3,2-b]피리딘 (399)

Ph₂O (30 ml)중의 클로라이드 398 (Ragan J. A. et al, Organic Process Research 및 Development 2003, 7, 676-683) (7.0 g, 23.7 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (11.15 g, 3 eq, 71.1 mmol), K₂CO₃ (13.08 g, 4 eq, 94.8 mmol)의 혼합물을 200℃로 3h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM으로 희석하고, 여과시키고 농축시켰다. 생성 고형물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 화합물 399 (7.3 g, 74% 수율)을 제공하였으며, 이는 다음 단계에 추가적인 정제 없이 사용되었다. MS (m/z): 417.0 (M+H).

단계 2: 6-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)니코틴알데히드 (400)

1,4-디옥산 (10 mL)중의 화합물 399 (1 g, 2.40 mmol) 및 6-브로모니코틴알데히드 (450 mg, 2.40 mmol) 용액을 연속적으로 비스-트리메틸 틴 (500 μL, 787 mg, 2.40 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (270 mg, 0.24 mmol)으로 처리하였다. 그 후, 반응 혼합물을 질소하에 밤새 가열하여 환류시키고, 냉각시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 DCM중의 구배 5%-10% MeOH를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 순수한 화합물 400 (494 mg, 52% 수율)을 제공하였다.

단계 3: 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘 (401)

DCM (7 mL)중의 화합물 400 (451 mg, 1.14 mmol) 및 1-메틸피페라진 (152 μL, 137 mg, 1.37 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 이를 NaBH(OAc)₃ (340 mg, 1.60 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO₃ 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기상을 수집하고, 무수성 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc중의 구배 30-50% MeOH (2% Et₃N)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 401 (308 mg, 52% 수율)을 제공하였다. MS (m/z): (M+1) 480.0 (100%).

단계 3: 3-플루오로-4-(2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)아닐린 (396)

2:1 EtOH/물 (10.5 mL)중의 화합물 401 (306 mg, 0.64 mmol) 및 NH₄Cl (30 mg, 0.54 mmol)의 용액에 철 분말 (304 mg, 5.43 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 표제 화합물 396을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용되었다 (343 mg, 100% 수율). MS (m/z): (M+1) 450.0 (100%).

단계 4: 1-(6-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민 (402)

DCM (10 mL)중의 화합물 400 (360 mg, 0.91 mmol) 및 디메틸아민 (2M THF 용액, 550 μL, 1.09 mmol)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 이를 NaBH(OAc)₃ (270 mg, 1.27 mmol)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석하고, 포화된 NaHCO₃ 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수성 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 용출액으로 DCM중의 10-30% MeOH을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 402 (321 mg, 83% 수율)을 제공하였다. MS (m/z): (M+1) 425.1 (100%).

단계 5: 4-(2-(5-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로아닐린 (397)

2:1 EtOH/물 (9 mL)중의 화합물 402 (308 mg, 0.72 mmol) 및 NH₄Cl (33 mg, 061 mmol) 용액에 철 분말 (345 mg, 6.17 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 1h 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축하여 표제 화합물 397 (350 mg, 정량적 수율)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): (M+1) 395.1 (100%).

합성법 88

7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(3-메톡시페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-아민 (404)

단계 1: 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-N-(3-메톡시페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-아민 (403)

디옥산 (15 mL)중의 화합물 99 (합성법 87) (700 mg, 1.68 mmol), Cs₂CO₃ (1.12 g, 3.43 mmol), 3-메톡시아닐린 (190 μL, 206 mg, 1.68 mmol), Pd(OAc)₂ (70mg, 0.17 mmol) 및 크산트포스(Xantphos) (1.43 g, 2.52 mmol) ( J. Org . Chem., 1999, 64 , 6019-6022) 용액을 5h 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 용출액으로서 헥산중의 80% EtOAc를 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 403 (408 mg, 59% 수율)을 제공하였다. MS (m/z): (M+1) 412.0 (100%).

단계 2: 7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-N-(3-메톡시페닐)티에노[3,2-b]피리딘-2-아민 (404)

2:1 EtOH/물 (15 mL)중의 화합물 403 (408 mg, 0.99 mmol) 및 NH₄Cl (45 mg, 084 mmol) 용액에 철 분말 (472 mg, 8.43 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 1h 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 화합물 404 (278 mg, 74% 수율)을 제공하였으며, 이는 추가의 정제 없이 사용하였다. MS (m/z): (M+1) 382.0 (100%).

표 19

아민 396, 397 및 404로부터 제조된 화합물 405-410 (실시예 189-192)

화합물	실시예	구조	특징
405	189	N-(3-플루오로-4-(2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-옥소-1-페닐피롤리딘-3-카르복사미드	¹ H NMR δ (400 MHz, DMSO - d6 ): 10.72 (s, 1H), 8.52 (br.s., 1H), 8.50 (d, 1H, J=5.5 Hz), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.92 (d, 1H, J=11.6 Hz), 7.83 ( dd , 1H, J=2.0 Hz, J=8.0 Hz), 7.65 (d, 1H, J=7.6 Hz), 7.50 (m, 2H), 7.39 (t, 2H, J=7.4 Hz), 7.16 (t, 1H, J=7.4 Hz), 6.68 (d, 1H, J=5.0 Hz), 3.91 (m, 2H), 3.77 (t, 1H, J=8.4 Hz), 3.52 (s, 2H), 2.2-2.5 (m, 10H), 3.12 (s, 3H)　 MS (m/z): (M+1) 637.1 (100%).
406	190	N1-(3-플루오로-4-(2-(5-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N3-페닐말론아미드	¹ H NMR δ (400 MHz, CD3OD ): 8.51 (d, 1H, J=1.6 Hz), 8.39 (d, 1H, J=5.5 Hz), 7.95 (s, 1H), 7.91 (d, 1H, J=8.3 Hz), 7.8 (m, 2H), 7.55 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.2-7.4 (m, 4H), 7.09 (t, 1H, J=7.5 Hz), 6.51 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.56 (s, 2H), 2.3-2.7 (m, 8H), 2.27 (s, 3H). MS (m/z): (M+1) 611.1 (100%).

407	191	N-(4-(2-(5-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-3-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복사미드	¹H NMR δ (400 MHz, DMSO-d6): 10.55 (s, 1H), 8.53 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d, 1H, J=8.2 Hz), 7.84 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.65 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.28 (t, 2H, J=8.7 Hz), 6.69 (d, 1H, J=5.5 Hz), 3.95 (s, 2H), [3.4 (4H)], 2.17 (s, 6H)　 MS (m/z): (M+1) 601.3 (100%)
408	192	N1-(3-플루오로-4-(2-(3-메톡시페닐아미노)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N3-페닐말론아미드	¹H NMR δ (400 MHz, MeOH-d4): 8.15 (br.s. 2H), 7.79 (dd, 1H, J=2.4 Hz, J=12.3 Hz), 7.55 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.2-7.4 (m, 5H), 7.09 (t, 1H, J=7.4 Hz), 6.85 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.58 (dd, 1H, J=2.4 Hz, J=8.3 Hz), 6.39 (d, 1H, J=5.7 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.53 (s, 2H). MS (m/z): (M+1) 543.0 (100%).

합성법 89

실시예 193

2-(7-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로판아미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘 1-옥사이드 (409)

단계 1: 3-플루오로-4-(2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)아닐린 (410)

2:1 EtOH/물 (75 mL)중의 화합물 399 (2 g, 4.81 mmol) 및 NH₄Cl (220 mg, 4.08 mmol) 용액에 철 분말 (2.28 g, 40.8 mmol)을 첨가하고, 현탁액을 1h 동안 가열하여 환류하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 화합물 410 (1.85 g, 100% 수율)을 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS. (m/z): (M+1) 386.8 (100%).

단계 2: N ¹-(3-플루오로-4-(2-요오도티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N ³-페닐말론아미드 (411)

산 1 (465 mg, 2.59 mmol) 및 BOPCl (666 mg, 2.59 mmol)의 용액을 DCM (5 mL)중에서 0℃에서 혼합하고, 15분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃에서 DCM (5mL)중의 화합물 410 (500 mg, 1.29 mmol) 및 iPr₂NEt (1.3 mL, 1 g, 7.79 mmol)의 용액으로 처리하고, 실온으로 밤새 교반시켰다. 혼합물을 DCM (30 mL)중에 희석하고, 포화된 NaHCO₃ 용액 (30 mL)으로 세척하고, 무수성 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 용출액으로서 헥산중의 구배 75-100% EtOAc를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 411 (382 mg, 54% 수율)을 제공하였다.

단계 3: 2-(7-(2-플루오로-4-(3-옥소-3-(페닐아미노)프로판아미도)페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘 1-옥사이드 (409)

디옥산 (1 mL)중의 화합물 411 (45 mg, 0.08 mmol), 4-브로모피리딘 N-옥사이드 (250 mg, 1.43 mmol), 비스트리메틸틴 (26 μL, 40 mg, 0.12 mmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (10mg, 0.01 mmol)의 용액을 4h 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각하고, 농축하고, 잔류물을 용출액으로서 DCM중의 구배 5-10% MeOH을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 화합물 409 (11 mg, 27% 수율)을 제공하였다.

합성법 90

실시예 194

N ¹-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-모르폴리노에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N ³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (412)

단계 1. 5-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)피리미딘-2(1H)-온 (413)

DMF (19 mL)중의 5-브로모-2-히드록시피리미딘 (1.00 g, 5.75 mmol)의 용액에 나트륨 요오다이드 (1.29 g, 8.6 mmol), 탄산세슘 (4.68 g, 14.4 mmol), 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드 (1.18 g, 6.32 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2.5h 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 메탄올 (5-15%) 구배로 용출시킨 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 413 (1.29 g, 78% 수율)을 제공하였다.

단계 2: 5-(7-클로로티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-(2-모르폴리노에틸)피리미딘-2(1H)-온 (414)

톨루엔 (39 mL)중의 트리부틸틴 유도체 6 (1.88 g, 4.1 mmol) (합성법 2)의 용액에 5-브로모-1-(2-모르폴리노에틸)피리미딘-2(1H)-온 (413, 1.29 g, 4.5 mmmol) 및 Pd(PPh₃)₄ (474 mg, 0.41 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 헥산중에 분쇄하고, EtOAc중에 분쇄하여 표제 화합물 414 (236 mg, 15% 수율)을 제공하였다.

단계 3: 5-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-(2-모르폴리노에틸)피리미딘-2(1H)-온 (415)

Ph₂O (1.3 mL)중의 피리돈 414 (236 mg, 0.63 mmol) 용액에 2-플루오로-4-니트로페놀 (197 mg, 1.26 mmol) 및 K₂CO₃ (173 mg, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 1h 동안 교반한 후, 180℃에서 2h 동안 교반하고, 냉각시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄중의 메탄올 (2-10%) 구배로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 415 (81 mg, 26% 수율)을 제공하였다.

단계 4: 5-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-(2-모르폴리노에틸)피리미딘-2(1H)-온 (416)

에탄올 (1 mL) 및 물 (0.5 mL)중의 화합물 415 (81 mg, 0.16 mmol) 용액에 NH₄Cl (9 mg, 0.16 mmol) 및 철 분말 (73 mg, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 45분 동안 교반시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 표제 화합물 (416)을 제공하였다. MS (m/z): 468.1 (M+H).

단계 5: N ¹-(3-플루오로-4-(2-(1-(2-모르폴리노에틸)-2-옥소-1,2-디히드로피리미딘-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N ³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (412)

DMF (1 mL)중의 아민 416 (0.16 mmol) 용액에 산 27 (38 mg, 0.18 mmol), HOBT (24 mg, 0.18 mmol) 및 EDC x HCl (46 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16h 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄중의 메탄올 (0-5%) 구배로 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 물중의 메탄올 (20-100%) 구배로 분취용 HPLC 정제하여 표제 화합물 412 (14 mg, 13% 수율)을 제공하였다.

합성법 91

실시예 195

N ¹-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N ³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (417)

단계 1. 7-클로로-2-(6-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘 (418)

톨루엔 (10 mL)중의 트리부틸틴 유도체 6 (2.00g, 4.36mmol) (합성법 91) 용액에 Ph(PPh₃)₄ (0.503 g, 0.436 mmol) 이어서, 5-브로모-2-메톡시피리딘 (0.62 mL, 4.8 mmol)을 첨가하였다. 질소를 반응 혼합물에 30분 동안 직접 버블링시킨 후, 이를 16h 동안 가열하여 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 황색 침전물을 여과에 의해 모으고, 헥산으로 세척하였다. 그 후, 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 헥산중의 20 내지 50% 에틸 아세테이트)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 418을 솜털같은 백색 고형물 (0.752g, 62% 수율)로서 제공하였다. MS (m/z): 277.0 (M+H).

단계 2. 7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(6-메톡시피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘 (419)

디페닐 에테르 (6mL)중의 화합물 418 (0.638 g, 2.31 mmol), 2-플루오로-4-니트로페놀 (0.725 g, 4.61 mmol) 및 탄산칼륨 (0.638 g, 4.61 mmol)의 현탁액을 압력 튜브에서 170℃로 8h 동안 가열하였다. 생성된 어두운 용액을 실온으로 냉각시키고, CH₂Cl₂로 희석한 후 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 100% 헥산 내지 50/50 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 표제 화합물 419을 황색 고형물 (0.395g, 43% 수율)로서 수득하였다. MS (m/z): 398.0 (M+H).

단계 3. 5-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (420)

아세토니트릴 (8mL)중의 화합물 419 (0.299 g, 0.753mmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크에 클로로트리메틸실란 (0.095 mL, 0.748 mmol)을 첨가한 후, 요오드화나트륨 (0.112 g, 0.748 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 24시간에 걸쳐 70 내지 100℃로 가열시켰다. 시간에 따라, 클로로트리메틸실란 (각 횟수당 0.095 mL) 및 요오드화나트륨 (각 횟수당 0.112 g)을 4회 추가적으로 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, NH₄OH 및 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 420을 갈색 고형물 (0.283g, 98%)로서 제공하였다. MS (m/z): 384.0(M+H), 406.0 (M+Na).

단계 4. 1-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(7-(2-플루오로-4-니트로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온 (421)

피리디논 420 (0.283g, 0.739mmol), 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 (0.128 g, 0.887 mmol), 탄산세슘 (0.547 g, 1.68 mmol) 및 요오드화나트륨 (0.132 g, 0.88 mmol)을 DMF (10mL)중에서 70℃에서 3일 동안 가열하였다. 추가적 분량의 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 (64 mg, 0.44 mmol) 및 탄산세슘 (0.289 g, 0.887 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 8시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 물 (50mL)과 5% 에탄올/디클로로메탄으로 나누었다. 유기상을 수집하고, 무수성 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 그 후, 잔류물을 25M 바이오태그 칼럼 및 1% 아세트산을 갖는 디클로로메탄중의 3 내지 20% 메탄올 구배를 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 421을 고형 물질 (0.108 g, 32% 수율)로서 제공하였다. MS (m/z): 228.0 ([M+2H]/2), 455.0(M+H), 477.0 (M+Na).

단계 5. 5-(7-(4-아미노-2-플루오로페녹시)티에노[3,2-b]피리딘-2-일)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)피리딘-2(1H)-온 (422)

0℃하의 메탄올 (2 mL) 및 THF (2 ml)중의 니트로 화합물 421 (0.103 g, 0.227 mmol) 용액에 염화니켈 헥사히드레이트 (0.162 g, 0.681 mmol)를 첨가한 후, 나트륨 보로히드라이드 (28 mg, 0.749 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 또 다른 분량의 염화니켈 헥사히드레이트 (0.108 g, 0.458 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (19 mg, 0.50 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 후, 이를 농축시키고 1N HCl(aq) 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, NH₄OH를 첨가하여 pH 10으로 염기성화시켰다. 그 후, 염기성화된 용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 무수성 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 에틸 아세테이트중의 10 내지 100% 메탄올 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 422을 황색 고형물 (26 mg, 27% 수율)로서 제공하였다. MS (m/z): 425.0(M+H).

단계 6. N ¹-(4-(2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N ³-(2-메톡시페닐)말론아미드 (417)

DMF (0.5mL)중의 화합물 422 (25 mg, 0.059 mmol) 용액에 산 27 (25mg, 0.12mmol), 히드록시벤조트리아졸 (11 mg, 0.071 mmol)을 첨가한 후, EDC (23 mg, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 6h 동안 실온에서 교반한 후, 추가의 포화된 NaHCO₃ (8 mL)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고; 추출물을 무수성 Na₂SO₄으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 그 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 디클로로메탄중의 0 내지 20% 메탄올 구배)에 의해 정제하여 표제 화합물 417을 백색 고형물 (19 mg, 53% 수율)로서 제공하였다.

하기 화합물 및 기타 본원에 기술된 화합물, 및 하기 검정예에 기술된 화합물은 본원에 기재된 합성법, 챠트, 실시예 및 제법에 개략된 공정에 따라 본질적으로 제조된다.

표 20

실시예	화합물 No.	화합물 명칭
1	5a	N ¹-(3-플루오로-4-(티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N ³-페닐말론아미드
2	5b	N ¹ -(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N ³ -페닐말론아미드
3	5c	N ¹ -{3-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-페닐}-N ³ -페닐말론아미드
4	5d	N ¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N ³-페닐말론아미드
5	5e	N ¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N ³-페닐말론아미드
6	5f	N ¹-(3-플루오로-4-(2-(피롤리딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N ³-페닐말론아미드
7	5g	(R)-N ¹-(4-(2-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-카르보닐)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N ³-페닐말론아미드
8	28a	N ¹ -(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N ³ -(2-메톡시페닐)말론아미드
9	28b	N ¹-(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N ³-(2-메톡시페닐)말론아미드
10	28c	N ¹-(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N ³-(2-메톡시페닐)말론아미드
11	30a	N ¹ -(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N ³ -(2-플루오록시페닐)말론아미드
12	30b	N ¹ -(4-(2-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)-3-플루오로페닐)-N ³ -(2-플루오로페닐)-N ³ -(2-플루오로페닐)말론아미드

13	32	N ¹ -(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N ³ -메틸-N ³ -페닐말론아미드
14	34	N-{3-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-페닐}-N'-피리딘-4-일-말론아미드
15	36	N ¹ -(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N ³ -(피롤리딘-3-일)말론아미드
16	38	N ¹ -(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-메틸-N ³ -페닐말론아미드
17	40	N ¹ -(3-플루오로-4-(2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-2-메틸-N ³ -페닐말론아미드
18	41	N-{3-플루오로-4-[2-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-페닐}-N'-피리딘-3-일-말론아미드
19	43	N ¹ -(3-플루오로-4-(2-(1-메티-1H-이미다졸-2-일)티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N ³ -(피페리딘-4-일)말론아미드
20	45	N-{3-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-페닐}-말론아믹산 피페리딘-4-일 에스테르
21	47	N-{3-플루오로-4-[2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시]-페닐}-말론아믹산 페닐 에스테르
22	48	N ¹ -(3-플루오로-4-(2-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-티에노[3,2-b]피리딘-7-일옥시)페닐)-N ³ -(2-메톡시페닐)말론아미드

약제 조성물

제 3 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 VEGF 수용체 시그널링 및 HGF 수용체 시그널링의 억제제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 당해분야에 널리 공지된 방법에 의해 제형화될 수 있으며, 비제한적으로, 비경구, 경구, 설하, 경피, 국소, 비내, 호흡관내, 또는 직장내를 포함하는 경로에 의해 투여하기 위해 제조될 수 있다. 특정 바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하스피탈 셋팅시 정맥내 투여된다. 특정한 또 다른 바람직한 구체예에서, 투여는 바람직하게는 경구에 의해 이루어질 수 있다.

담체의 특징은 투여 경로에 의존적일 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 생물학적 시스템 예컨대, 세포, 세포 배양물, 조직 또는 유기체와 양립가능하며, 활성 성분(들)의 생물학적 활성의 효율을 간섭하지 않는 비독성의 물질을 의미한다. 이와 같이, 본 발명에 따른 조성물은 억제제 이외에, 희석제, 충전제, 염, 완충액, 안정화제, 가용화제 및 당해분야에 널리 공지된 기타 물질을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 제형의 제법은 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, ed. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990]에 기술되어 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 약제학적으로 허용되는 염은 상기 화합물의 목적하는 생물학적 활성을 보유하며, 최소의 독물학적 영향 또는 어떠한 원치않는 독물학적 영향도 나타내지 않는 염을 의미한다. 이러한 염의 예로는 비제한적으로, 무기 산 (예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)과 형성된 염, 유기산 예컨대, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닉산, 팔모산, 알기닉산, 폴리글루타믹산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌디설폰산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 및 폴리갈락투론산과 형성된 염을 포함한다. 화합물이 또한, 당업자에 의해 공지된 약제학적으로 허용되는 4차 염으로서 투여될 수 있으며, 이는 특히, 화학식 --NR+Z-- (여기서, R은 수소, 알킬 또는 벤질이며, Z는 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, --O--알킬, 톨루엔설포네이트, 메틸설포네이트, 설포네이트, 포스페이트 또는 카르복실레이트 (예컨대, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 말레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 신나모에이트, 만델로에이트, 벤질로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함하는 반대이온이다)의 4차 암모늄 염을 포함한다.

할성 화합물은 처리된 환자에서 심각한 독성 효과를 유발하지 않으면서 치료학적 유효량을 환자에게 절달하기에 충분한 양의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제중에 포함된다. 약제학적으로 허용되는 유도체의 유효한 투여량 범위는 전달될 어미 화합물의 중량에 기초하여 계산될 수 있다. 유도체가 그 자체로 활성을 나타내는 경우, 유효 투여량은 유도체의 중량을 이용하여 상기와 같이 추정될 수 있거나, 당해분야에 공지된 다른 수단에 의해 추정될 수 있다.

VEGF 수용체 시그널링 및 HGF 수용체 시그널링의 억제

제 4 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 VEGF 수용체 시그널링 및 HGF 수용체 시그널링의 억제제를 VEGF 수용체 시그널링 및 HGF 수용체 시그널링의 억제가 요망되는 세포와 접촉시키는 것을 포함하여, 세포에서 VEGF 수용체 시그널링 및 HGF 수용체 시그널링을 억제하는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물은 VEGF 수용체 시그널링 및 HGF 수용체 시그널링을 억제하기 때문에, 이들은 생물학적 과정에서 VEGF 수용체 시그널링 및 HGF 수용체 시그널링 역활의 생체내 연구에서 유용한 연구 도구이다.

바람직하게는, 제 4 양태에 따른 본 발명의 방법은 접촉된세포의 세포 증식 억제를 유발한다. 문구 "세포 증식 억제"는 억제제와 접촉되지 않은 세포와 비교하여 억제제와 접촉된 세포의 성장을 지연시키는 VEGF 수용체 시그널링 및 HGF 수용체 시그널링의 억제제의 능력을 나타내기 위해 사용된다. 세포 증식의 평가는 코우터 세포 계수계 (Coulter Cell Counter:Coulter, Miami, Fla.) 또는 헤마사이토미터 (hemacytometer)를 사용하여 접촉된 세포 및 비접촉된 세포를 계수함으써 수행될 수 있다. 세포가 고형 성장하는 경우 (예를 들어, 고형 종양 또는 기관), 이러한 세포 증식의 평가는 캘리퍼스로 성장을 측정하고, 접촉된 세포와 비접촉된 세포의 성장 크기를 비교함으로써 수행될 수 있다.

바람직하게는, 억제제와 접촉된 세포의 성장은 비접촉된 세포의 성장과 비교할 경우 50% 이상까지 지연된다. 더욱 바람직하게는, 세포 증식은 100%까지 억제된다 (즉, 접촉된 세포는 수가 증가하지 않는다). 가장 바람직하게는, 문구 "세포 증식 억제"는 비접촉된 세포와 비교하여 접촉된 세포의 수 또는 크기의 감소를 포함한다. 이와 같이, 접촉된 세포에서 세포 증식을 억제하는 본 발명에 따른 VEGF 수용체 시그널링 및 HGF 수용체 시그널링의 억제제는 접촉된 세포에 대한 성장 지연, 성장 정지, 프로그래밍된 세포 치사 (즉, 아폽토시스), 또는 괴사성 세포 치사를 유도할 수 있다.

일부 바람직한 구체예에서, 접촉된 세포는 신생 세포이다. 용어 "종양성신생세포"는 비정상 세포 성장을 나타내는 세포를 나타내기 위해 사용된다. 바람직하게는, 종양성신생 세포의 비정상 세포 성장은 증가된 세포 성장이다. 종양성신생세포는 과성장 세포, 실험관내에서 성장의 접촉 억제의 부재를 나타내는 세포, 생체내에서 전이불가능한 양성 종양 세포, 또는 생체내에서 전이가능하며, 제거 시도된 후 재발될 수 있는 암 세포일 수 있다. 용어 "종양형성"은 종양성신생 성장의 발달을 유도하는 세포 증식의 유도를 나타내는데 사용된다.

일부 바람직한 구체예에서, 접촉된 세포는 동물중에 있다. 이와 같이, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 VEGF 수용체 시그널링 및 HGF 수용체 시그널링 억제제를 세포 증식성 질환 또는 질병의 치료가 필요한 동물에 투여하는 것을 포함하여, 동물의 세포 증식성 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게는, 동물은 포유동물, 더욱 바람직하게는, 가축이다. 가장 바람직하게는, 동물은 인간이다.

용어 "세포 증식성 질환 또는 질병"은 비정상 세포 성장, 바람직하게는 비정상적으로 증가된 세포 증식을 특징으로 하는 질병을 의미한다. 억제 및 치료가능한 이러한 세포 증식성 질환 또는 질병의 예로는 암을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 암의 특정 유형의 예로는 유방암, 폐암, 대장암, 직장암, 방광암, 백혈병, 및 신장암을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특히 바람직한 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 VEGF 수용체 시그널링 및 HGF 수용체 시그널링 억제제를 신체중에 존재하는 하나 이상의 종양성신생 세포를 갖는 동물에 투여하는 것을 포함하여, 동물의 종양성신생 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.

검정예

검정예 1

c-met 및 VEGF 활성의 억제

하기 프로토콜을 사용하여 본 발명의 화합물을 검정하였다.

시험관내 수용체 티로신 키나아제 검정 ( c-Met/ HGF 수용체 및 VEGF 수용체 KDR )

이러한 시험은 재조합 인간 c-Met/HGF 수용체의 효소 활성 및 VEGF 수용체 효소 활성을 억제하는 화합물의 능력을 측정한다.

c-Met 또는 c-Met IC에 상응하는 1.3-kb cDNA (진뱅크 수탁 번호 NP000236-1 아미노산 1078 내지 1337)를 히스티딘-태깅된 버젼의 효소 생성을 위해 pBlueBacHis2A vector (Invitrogen)의 BamHI/XhoI 부위로 클로닝하였다. 이러한 작제물은 제조업자 (Invitrogen)의 지시에 따라 Bac-N-Blue^TM 시스템을 사용하여 재조합 바쿨로바이러스를 생성시키는데 사용되었다.

c-Met IC 단백질은 재조합 바쿨로바이러스 작제물로의 감염시 Hi-5 세포 (Trichoplusia Ni)에서 발현되었다. 간단하게는, 현탁액중에 성장시키고, 약 2 X 10⁶ 세포/ml의 세포 밀도로 혈청 비함유 배지 (젠타마이신이 보충된 Sf900 II)중에 유지시킨 Hi-5 세포를 회전 쉐이커에서 120rpm으로 진탕시키면서 72시간 동안 27℃에서 0.2의 감염다중도(MOI)로 상기 언급된 바이러스로 감염시켰다. 감염된 세포를 15분 동안 398g에서 원심분리에 의해 수집하였다. 세포 펠렛을 정제를 수행할 때까지 -80℃에서 냉동시켰다.

세포 추출 및 정제에 기술된 모든 단계는 4℃에서 수행하였다. C-Met IC 재조합 바쿨로바이러스로 감염시킨 냉동된 Hi-5 세포 펠렛을 해동시키고, 세포 그램당 3ml의 완충액을 사용하여 완충액 A(20mM Tris pH 8.0, 10% 글리세롤, 1㎍/ml 펩스타틴, 2㎍/ml 아프로티닌 및 류펩틴, 50㎍/ml PMSF, 50㎍/ml TLCK 및 10μM E64, 0.5mM DTT 및 1mM 레바미솔)중에 완만하게 재현탁시켰다. 현탁액을 30분 동안 22500g에서 원심분리한 후 도운스(Dounce) 균질화시켰다. 상청액 (세포 추출물)을 c-Met IC의 정제를 위한 출발 물질로서 사용하였다.

상청액을 0.05M NaCl이 보충된 완충액 B (20mM Tris pH 8.0, 10% 글리세롤) 로 평형화시킨 Q세파로스FF 칼럼 (Amersham Biosciences)상에 로딩하였다. 텐 칼럼 볼륨 (ten column volume: CV)을 평형화 완충액으로 세척한 후, 결합된 단백질을 완충액 B중의 0.05 내지 1M에 걸친 NaCl의 5 CV 염 선형 구배로 용출시켰다. 전형적으로, 선택된 분획물의 전도도는 6.5 내지 37mS/cm이었다. 이러한 Q세파로스 용출액은 0.33M의 추정된 NaCl 농도를 가지며, 0.5M에서 NaCl 농도를 증가시키기 위해 5M NaCl 용액을 보충하고, 또한 15mM의 최종 이미다졸 농도를 달성하기 위해 5M 이미다졸 (pH 8.0) 용액을 보충하였다. 이러한 물질을 15mM 이미다졸이 보충된 완충액 C (50mM NaPO₄ pH 8.0, 0.5M NaCl, 10% 글리세롤)로 평형화된 히스트랩 친화도 칼럼 (HisTrap affinity column:GE Healthcare) 상에 로딩하였다. 평형 완충액으로 10 CV 세척하고, 완충액 C + 40mM 이미다졸로 8 CV 세척 후, 결합된 단백질을 완충액 C중의 이미다졸의 8 CV 선형 구배 (15 내지 500mM)로 용출시켰다. 이러한 크로마토그래피 단계로부터의 C-Met IC 풍부 분획을 SDS-PAGE 검정에 기초하여 풀링시켰다. 이러한 효소 풀을 완충액 D (25mM HEPES pH 7.5, 0.1M NaCl, 10% 글리세롤 및 2mM β메르캅토에탄올)에 대한 PD-10 칼럼 (GE Healthcare)을 이용하여 완충액 교환처리 하였다. 최종 C-Met IC 단백질 제조물 농도는 약 0.5 mg/ml이며, 순도는 약 80%이다. 정제된 c-Met IC 단백질 스톡에 1mg/ml로 BSA로 보충하고, 분취하고, 효소 검정에 사용하기 전에 -80℃에서 냉각시켰다.

VEGF 수용체 KDR의 경우, VEGFR2 또는 KDR의 촉매 도메인에 상응하는 1.6-kb cDNA (진뱅크 수탁 번호 AF035121 아미노산 806 내지 1356)를 GST-태깅된 버젼의 이러한 효소의 생성을 위한 pDEST20 게이트웨이 벡터 (pDEST20 Gateway vector :Invitrogen)의 Pst I 부위로 클로닝하였다. 이러한 작제물은 제조업자의 지시 (Invitrogen)에 따라 Bac-to-Bac^TM 시스템을 사용하여 재조합 바쿨로바이러스를 생성시키는데 사용되었다.

GST-VEGFR2₈₀₆ _-1356 단백질을 재조합체 바쿨로바이러스 작제물로의 감염시 Sf9 세포 ( 스포도프테라 프루지페르다 : podoptera frugiperda) 에서 발현시켰다. 간단하게는, 현탁액중에 성장시키고, 약 2 x 10⁶ 세포/ml의 세포 밀도로 혈청 비함유 배지 (젠타마이신으로 보충된 Sf900 II)중에 유지시킨 Sf9 세포를 72시간 동안 27℃에서 회전 쉐이커에서 120rpm으로 진탕시키면서 0.1의 감염다중도(MOI)로 상기 언급된 바이러스를 감염시켰다. 감염된 세포를 398g에서 15분 동안 원심분리에 의해 채취하였다. 세포 펠렛을 정제가 수행될 때 까지 -80℃에서 냉동시켰다.

세포 추출 및 정제에 기술된 모든 단계는 4℃에서 수행하였다. GST-VEGFR2_806-1356 재조합 바쿨로바이러스로 감염된 냉동된 Sf9 세포 펠렛을 해동시키고, 세포 그램당 3ml 완충액을 이용하여 완충액 A (PBS pH 7.3, 1㎍/ml 펩스타틴, 2㎍/ml 아프로티닌, 및 류펩틴, 50㎍/ml PMSF, 50㎍/ml TLCK 및 10μM E64 및 0.5mM DTT으로 보충됨)중에 완만하게 재현탁시켰다. 현탁액을 도운스 (Dounce) 균질화시키고, 1% 트리톤 X-100을 균질화물에 첨가한 후, 22500g에서 30분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상청액 (세포 추출물)을 GST-VEGFR2₈₀₆ _-135의 정제를 위한 출발 물질로서 사용하였다.

상청액을 PBS pH7.3으로 평형화시킨 GST-아가로스 칼럼 (Sigma)상에 로딩하였다. PBS pH 7.3 + 1% 트리톤 X-100으로 4 칼럼 부피 (CV) 세척하고, 완충액 B (50mM 트리스 pH 8.0, 20% 글리세롤 및 100mM NaCl)로 4 CV 세척한 후, 결합된 단백질을 5mM DTT 및 15mM 글루타티온으로 보충된 완충액 B의 5 CV로 단계 용출시켰다. 이러한 크로마토그래피 단계로부터의 GST-VEGFR2₈₀₆ _-1356 풍부 분획물 즉, 높은 O.D.₂₈₀을 갖는 분획물을 U.V 트레이스에 기초하여 풀링시켰다. 최종 GST-VEGFR2_806-1356 단백질 제조물 농도는 약 0.7 mg/ml이며, 순도는 약 70%이었다. 정제된 GST-VEGFR2₈₀₆ _-1356 단백질 스톡을 분취하여, 효소 검정에 사용하기 전에 -80℃로 냉동시켰다.

c-Met/HGF 수용체 및 VEGFR/KDR의 억제를 DELFIA^TM 분석 (Perkin Elmer)으로 측정하였다. 기질 폴리(Glu₄,Tyr)를 블랙 고결합 폴리스티렌 96-웰 플레이트상에 부동화시켰다. 피복된 플레이트를 세척하고, 4℃에서 저장하였다. 분석 동안, 효소를 폴리프로필네 96-웰 플레이트에서 얼음상의 Mg-ATP 및 억제제와 4분 동안 사전 인큐베이션시키고, 피복된 플레이트로 이동시켰다. 후속 키나아제 반응을 30℃에서 10-30 분 동안 수행하였다. 분석시 ATP 농도는 C-Met에 있어서는 10uM (5X the K _m )이며, VEGFR/KDR에 있어서는 0.6 uM (2X the K _m )이었다. 효소 농도는 25nM (C-Met) 또는 5nM (VEGFR/KDR)이었다. 인큐베이션 후, 키나아제 반응을 EDTA로 켄칭시키고, 플레이트를 세척하였다. 포스포릴화된 생성물을 유로피움-라벨링된 항-포스포티로신 MoAb와 인큐베이션시킴으로써 검출하였다. 플레이트를 세척한 후, 결합된 MoAb를 제미니 스펙트라맥스 리더 (Gemini SpectraMax reader :Molecular Devices)에서 시분해 형광에 의해 검출하였다. 화합물을 농도 범위에 걸쳐 평가하고, IC₅₀ (효소 활성을 50% 억제시키는 화합물의 농도)을 측정하였다.

C-Met 포스포릴화 세포-기재 검정

이러한 시험은 전체 세포 시스템에서 c-Met/HGF 수용체 자체의 HGF 자극된 자가-포스포릴화를 억제하는 화합물의 능력을 측정한다.

TPR-MET 융합 단백질을 발현하는 MNNGHOS 세포주를 ATCC로부터 구입하였다. TPR-MET는 크로모좀 1의 TPR 로커스를 세포질 영역 촉매 도메인을 엔코딩하는 크로모좀 7의 MET 유전자의 업스트림에 위치시키는 크로모좀 전좌 생성물이다. TPR 부분에 의해 엔코딩된 류신 지퍼 모티프를 통한 M_r 65,000 TPR-Met 종양단백질의 이합체화는 met 키나아제의 구성적 활성화를 유도한다. 구성적 자가포스포릴화는 TPR-Met의 잔기 Tyr361/365/366에서 발생한다. 이러한 잔기는 MET의 Tyr1230/1234/1235에 상동이며, 이는 HGF 결합시 수용체의 이합체화시 포스포릴화된다.

c-Met의 억제제는 DMSO중에 30mM 스톡으로서 제형화되었다. MNNGHOS 처리에 있어서, 세포, 화합물을 세포 분해 3시간 전에 지시된 용량으로 조직 배양 배지에 첨가하였다. 세포를 50 mM HEPES (pH 7.5), 150 mM NaCl, 1.5 mM MgCl2, 10 % 글리세롤, 1% 트리톤 X-100, 1 mM 4-(2-아미노에틸)벤젠설포닐 플루오라이드 히드로클로라이드,200　μM 나트륨 오르토바나데이트, 1　mM 나트륨 플루오라이드, 10　㎍/ml 류펩틴,10　㎍/ml 아프로티닌/ml, 1 ug/ml 펩스타틴 및 50ug/ml Na-p-토실-L-리신 클로로메틸 케톤 히드로클로라이드를 함유하는 빙냉 용해 완충액중에 용해시켰다.

용해물을 5-20% PAGE-SDS에서 분리하고, 면역블롯을 조작을 위한 제조업자의 지시에 따라 임모빌론 P 폴리비닐리덴 디플루오라이드 멤브레인 (Immobilon P polyvinylidene difluoride membranes ;Amersham)을 사용하여 수행하였다. 블롯을 0.1% 트윈 20 세정제 (TBST)로 트리스-완충된 염수중에 세척하였다. TPR-Met의 Tyr361/365/366을 티로신 포스포릴화된 Met (Biosource International)에 대한 폴리클로날 래빗 항체로 검출하고, 화학루미네슨스 분석 (Amersham, ECL)에 의한 이차 항체 항-래빗-양고추냉이 퍼옥시다아제 (Sigma)를 제조업자의 지시에 따라 수행하고, 막 노출시켰다. 시그널을 알파-이매저 (Alpha-Imager)상에서 밀도계에 의해 정량하였다. IC₅₀ 값을 최대 HGF 자극된 포스포릴화된 c-Met 수준을 50% 억제하는데 요망되는 용량으로서 규정하였다.

표 21

선택된 화합물의 생물학적 프로필

실시예	Cpd	C-Met ( IC ₅₀ , μM)	VEGFR ( IC ₅₀ , μM)	Y1230 -34-35 TPR -MET 포스포릴화 ( IC ₅₀ , μM)
1	5a	0.27	0.199	n/d
2	5b	0.052	0.004	0.04
3	5c	0.019	0.003	0.008
4	5d	0.019	0.005	n/d
5	5e	0.016	0.005	0.155
6	5f	0.04	0.004	~2
7	5g	0.065	0.089	n/d
8	28a	0.042	0.005	~0.2
9	28b	0.025	0.003	n/d
10	28c	0.040	0.013	0.59
11	30a	0.031	0.005	0.028
12	30b	0.024	n/d	n/d
13	32	0.109	0.005	>5
14	34	0.365	0.019	>5
16	38	0.077	0.005	n/d
17	40	0.268	0.013	~0.5
18	41	0.132	0.024	n/d
21	47	0.173	0.014	n/d
22	48	0.06	0.013	n/d

생체내 고형 종양 질환 모델

본 시험은 고형 종양 성장을 억제하는 화합물의 능력을 측정한다.

종양 종이식을 1x10⁶ U87, A431 또는 SKLMS 세포/마우스의 피하 주입에 의해 암컷 무흉선 CD1 마우스 (Charles River Inc.)의 옆구리에서 수행하였다. 일단 수행되면, 종양은 누드 마우스 숙주내 연속적으로 피하 이동한다. 이러한 숙주 동물로부터의 종양 단편을 후속 화합물 평가 실험에 사용하였다. 화합물 평가 실험을 위해, 체중이 약 20g인 암컷 누드 마우스에 도너 종양으로부터 ~30mg 종양 단편으로 외과적 이식에 의해 피하내 이식하였다. 종양의 크기가 약 100mm³ 크기 (이식 후, ~7-10 일)일 때, 동물을 무작위화시키고, 처리군 및 대조군으로 분리하였다. 각각의 군은 6-8종양 함유 마우스를 함유하며, 이들 각각은 귀-태깅되며, 개별적으로 실험을 수행하였다.

1일부터 시작하여 마우스의 체중을 측정하고, 매주 캘리퍼스에 의해 3회 종양을 측정하였다. 이러한 종양 측정은 널리 공지된 공식 (L+W/4)³ 4/3π에 의해 종양 부피로 환산하였다. 대조군 종양 크기가 약 1500mm³에 도달할 때 실험을 종료하였다. 이 모델에서, 화합물 처리된 군에 대한 평균 종양 부피의 변화/대조군 (비처리된 또는 비히클 처리된)의 평균 종양 부피의 변화 x 100 (△T/△C)을 100으로부터 빼서 각 시험 화합물에 대한 종양 성장 억제율 (%TGI)을 제공하였다. 종양 부피 이외에, 동물의 체중을 3주까지 매주 2회 모니터링하였다.

다양한 검정에 의해 측정된 본 발명에 따른 많은 화합물의 활성이 표 21 및 표 22에 기재되어 있다. 이들 표에서, "a"는 이러한 검정에 의해 측정한 경우, 50나노몰 미만의 농도에서 억제 활성을 나타내며; "b"는 50 이상 내지 250 미만의 나노몰 농도에서 억제 활성을 나타내며, "c"는 250 이상 내지 500미만에서 억제 활성을 나타내며, "d"는 500 이상의 나노몰 농도에서 억제 활성을 나타내며; "e"는 활성을 나타내지 않는다는 것을 나타낸다.

HGF는 스캐터링 및 이동을 유도한다 (환부 치료)는 점에 있어서 널리 공지된 활성을 갖는다 (Wells et al., Cell Motil Cytoskeleton. 2005 Nov 62(3):180-94; Miura et al., Urology 2001 Dec 58(6):1064-9; Nishimura et al., Int J Urol. 1998 May 5(3):276-81; Wang et al., Mol Cancer Ther. 2003 Nov;2(11):1085-92; and Christensen et al., Cancer Res. 2003 Nov 1;63(21):7345-55). 이러한 HGF 의존성 활성을 차단하는 억제제의 능력을 평가하기 위한 분석법을 이용하였으며, 크리스테센 (Christensen) 등에 사용된 방법을 따른다. 표 22에 있어서, A549 환부 치료 억제 및 DU145 확산 억제와 관련된 칼럼에서, IC₅₀ 값은 mM으로 나타내며, "A"는 1mM 미만의 IC₅₀ 값을 나타내며, "B"는 1mM 이상 내지 5 mM 미만의 IC₅₀ 값을 나타내며, "C"는 5mM 이상 내지 10mM 미만의 IC₅₀ 값을 나타내며, "D"는 10mM 이상의 IC₅₀ 값을 나타낸다.

표 23에서, "a"는 75-100의 TGI%을 나타내며, "b"는 50-74의 TGI%을 나타내며, "c"는 25-49의 TGI%을 나타내며, "d"는 0-24의 TGI%을 나타낸다. 투여 요법은 1일 1회이다.

표 22

표 23

선택된 화합물에 의한 종양 성장 억제

Claims

화학식 (A)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

D는 R⁷이고, 여기서

R⁷은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되며:

여기서 R⁷은 1 내지 5개의 R³⁸로 치환되거나 치환되지 않고;

각각의 R³⁸은 독립적으로 C₁-C₆ 알킬, -(CH₂)_nO(CH₂)_iOR³⁷, -(CH₂)_nOR³⁷, -(CH₂)_n(5-10원 헤테로시클릴), -(CH₂)_jNR³⁹(CH₂)_nNR³⁶R³⁹ 또는 -(CH₂)_nNR³⁶R³⁹로부터 선택되고, 여기서 j는 0 내지 2 범위의 정수이고, n은 0 내지 6 범위의 정수이고, i는 2 내지 6 범위의 정수이고;

각각의 R³⁶ 및 R³⁹는 독립적으로 H, -OH, C₁-C₆ 알킬, -(CH₂)_nO(CH₂)_iOR³⁷ 및 -(CH₂)_nOR³⁷로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 n은 0 내지 6 범위의 정수이고, i는 2 내지 6 범위의 정수이고; 단, R³⁶ 및 R³⁹가 둘 모두 동일한 질소에 결합되는 경우, R³⁶ 및 R³⁹는 둘 모두가 산소를 통해서 직접적으로 질소에 결합되지 않으며;

각각의 R³⁷은 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬로부터 선택되고;

Ar은 하기 화학식 (C)의 기이고,

상기 식에서,

R²는 각각의 경우에 독립적으로 -H 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되며; q는 0 내지 4의 정수이고;

G는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고,

X 및 X¹은 각각 독립적으로 -H, 할로겐, 시아노, 니트로 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나,

X 및 X¹은 이들이 결합된 원자와 함께 C₃-C₇ 시클로알킬을 형성하고;

R¹³은 -H이며;

Q는 페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 테트라히드로피리디닐, 피리디닐, 옥사졸릴 및 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들은 각각 1개의 R²⁰으로 치환되거나 치환되지 않고;

R²⁰은 -H, 할로겐, 트리할로메틸, -CN, -NO₂, -NH₂, -OH, C₁-C₄ 알콕시 및 C₁-C₆ 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제 1항에 있어서, G가 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:

.
제 1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 암을 치료 또는 예방하기 위한 약제 조성물.
제 4항에 있어서, 상기 암이 유방암, 폐암, 대장암, 직장암, 방광암, 백혈병 및 신장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
제 4항에 있어서, 부가의 치료제를 추가로 포함하는 약제 조성물.
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