KR101343040B1 - 정제된 폴록사머 및 그의 정제방법 - Google Patents

정제된 폴록사머 및 그의 정제방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101343040B1
KR101343040B1 KR1020100136671A KR20100136671A KR101343040B1 KR 101343040 B1 KR101343040 B1 KR 101343040B1 KR 1020100136671 A KR1020100136671 A KR 1020100136671A KR 20100136671 A KR20100136671 A KR 20100136671A KR 101343040 B1 KR101343040 B1 KR 101343040B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
poloxamer
polymer solution
activated carbon
purification
content
Prior art date
Application number
KR1020100136671A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20120074737A (ko
Inventor
김봉오
서민효
Original Assignee
주식회사 삼양바이오팜
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 삼양바이오팜 filed Critical 주식회사 삼양바이오팜
Priority to KR1020100136671A priority Critical patent/KR101343040B1/ko
Priority to US13/976,228 priority patent/US20130274421A1/en
Priority to CN2011800686190A priority patent/CN103403062A/zh
Priority to PCT/KR2011/009974 priority patent/WO2012091361A2/en
Priority to JP2013547315A priority patent/JP2014502656A/ja
Publication of KR20120074737A publication Critical patent/KR20120074737A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101343040B1 publication Critical patent/KR101343040B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/30—Post-polymerisation treatment, e.g. recovery, purification, drying
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/02—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor with moving adsorbents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G2650/28—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type
    • C08G2650/58—Ethylene oxide or propylene oxide copolymers, e.g. pluronics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Polyethers (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 (a)폴록사머를 유기용매에 용해시켜 고분자 용액을 얻는 단계; 및 (b)상기 고분자 용액에서 유기금속 또는 수분을 활성탄을 고분자 용액과 혼합하는 방법 및 고분자 용액을 원심분리하는 방법 중에서 하나 이상의 물리적 방법으로 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴록사머 정제방법을 제공한다. 또한 본 발명은 상기 정제방법에 의해 정제된 폴록사머를 제공한다.

Description

정제된 폴록사머 및 그의 정제방법{HIGHLY PURE POLOXAMERS AND PURIFICATION METHOD THEREOF}
본 발명은 졸-젤 전이현상을 이용하여 약물 전달체로 사용되는 폴록사머의 정제방법에 관한 것이다.
약물 전달체 및 유착 방지제로 사용되는 폴록사머(poloxamer)는 BASF사에서 생산하고 있는 고분자로서, 저온에서는 용액 상태로 존재하나 온도가 올라가면 젤화되는 열감응성 재료로 알려져 있다 (미국특허 제4,188,373호, 미국특허 제4,478,822호, 미국특허 제4,474,751호 참조). Bromberg의 미국특허 제5,939,485에는 이러한 폴록사머가 산도, 온도, 이온의 세기들의 자극에 의하여 가역적인 젤화가 가능한 재료로서 기재되어 있다.
일반적으로 알려진 폴록사머는 폴리에틸렌 옥사이드(PEO)-폴리프로필렌옥사이드(PPO)-폴리에틸렌옥사이드(PEO)의 구조를 갖는다. 예로, 폴록사머 407의 젤화 온도는 25℃ 정도이고, 젤화에 영향을 주는 인자에는 폴록사머 등급, 농도, 산도, 첨가제 등이 있다.
저분자량의 폴록사머를 정제하는 방법으로 미국 특허 제 5,800711호, 제 3,492,358호, 제 3,478,109호에 용매추출법 및 층분리법이 공지되어 있다. 그러나, 상기 공정들은 공정 시간이 길고, 많은 양의 유기용매를 사용하고, 수득률이 낮다는 단점이 있으며, 물을 사용하기 때문에 정제한 고분자로부터 물을 제거하기 어려운 단점이 있다.
일반적인 고분자 정제법인 (용매/비용매)법에서는 불순물은 녹이고, 고분자는 녹이지 않는 비용매 선택이 중요하다. 그러나, 유기금속은 유기용매에 녹지 않기 때문에 유기 금속을 제거하기 위하여 (용매/비용매)법을 사용하는 것은 적절하지 않다.
또한, (물/유기용매) 층분리법으로도 고분자에 포함된 불순물을 제거하기도 하지만, 폴록사머는 양친성을 가진 계면활성제이므로 물과 유기용매가 층분리되지 않고 에멀션 형태로 섞이게 되어 (물/유기용매) 층분리법을 적용하기도 어렵다. 그래서, 미국특허 제 5,800,711 호에서는 (물/유기용매)를 층분리시키기 위해서 염화나트륨과 같은 염을 첨가하고 일정온도에서 장시간 보관하는 방법으로 층분리시킨다. 이러한 방법은 제거 효율이 낮아서 여러 번 반복하여야 정제된 폴록사머를 얻을 수 있다. 그러나, 반복되는 공정 때문에 수득률이 감소하는 문제점이 있다.
폴록사머는 수용액에서 고분자 젤을 형성하지만, 젤 강도가 약해서 쉽게 녹아 없어지는 물성을 가져서 약물전달 및 유착방지를 위하여 충분한 시간 동안 한 곳에 머무르지 못한다는 단점을 갖는다. 이러한 문제점을 해결하기 위해서는, 같은 농도에서 젤 강도를 높여야 한다. 젤 강도는 고분자의 분자량이 높을수록 증가한다. 폴록사머의 구성성분비 및 졸-젤 전이현상을 그대로 유지하면서 분자량을 증가시키기 위해서는 사슬 확장제를 이용하여 폴록사머의 PEO-PPO-PEO를 단위블록으로 하는 다중블록 공중합체를 합성하는 방법이 있다. 그러나, 폴록사머에 불순물이 존재하면 사슬확장이 되지 않고, 부반응에 의해서 고분자 변색의 원인이 되기도 하였다. 따라서, 불순물 함량을 줄이는 폴록사머 정제방법이 필요하였다.
또한, 폴록사머를 물 또는 알코올류를 사용하여 정제를 하는 경우 정제에 사용된 물이나 알코올 등의 용매를 완전히 제거해 주지 않으면, 사슬 확장제와 반응시켰을 때, 폴록사머의 말단기인 히드록실기와의 반응을 방해하는 문제가 있다. 따라서, 물 또는 알코올을 사용하지 않는 폴록사머 정제방법이 필요하였다.
본 발명은 상기 문제점을 해결하기 위하여, 활성탄을 이용하거나, 원심분리를 하여 폴록사머를 정제하는 방법을 제공하여 불순물 또는 수분이 제거된 폴록사머를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여, (a)폴록사머를 유기용매에 용해시켜 고분자 용액을 얻는 단계; 및 (b)상기 고분자 용액에서 유기금속 또는 수분을 물리적 방법으로 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴록사머 정제방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 정제방법에 의해 정제된 폴록사머를 제공한다.
본 발명에 따른 정제방법에 의해 정제된 폴록사머는 사슬확장제와 반응시켜 분자량 증가 효과를 향상시킬 수 있다. 또한, 정제된 폴록사머를 이용하여 제조된 다중블록공중합체의 유기금속 함량을 줄일 수 있고, 강열잔분의 감소 효과를 얻을 수 있다. 또한, 불순물인 유기금속에 의한 부반응을 최소화시켜서 고분자의 변색을 방지하는 효과 등 여러 장점을 가진다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명한다.
본 발명자들은 시판중인 BASF사의 Poloxamer 407을 사슬 확장제의 하나인 염화 디카르복시산 유도체와 반응시켰으나, 폴록사머 내 존재하는 불순물로 인해 분자량 증가가 미미함을 발견하였다. 이는 폴록사머의 말단기와 사슬확장제와의 반응을 방해할 수 있는 불순물이 존재하기 때문이었다. 이런 종류의 불순물로는 폴록사머 중합시 사용된 유기금속 화합물들이 있다. 따라서, 본 발명자들은 유기금속 함량을 급격하게 줄이는 폴록사머 정제방법을 발명하였다.
본 발명은 (a)폴록사머를 유기용매에 용해시켜 고분자 용액을 얻는 단계; 및 (b)상기 고분자 용액에서 유기금속 또는 수분을 물리적 방법으로 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴록사머 정제방법을 제공한다.
상기 (b)단계의 물리적 방법은 활성탄을 고분자 용액과 혼합하는 방법 및 고분자 용액을 원심분리하는 방법 중에서 하나 이상일 수 있다. 활성탄을 고분자 용액과 혼합하여 유기금속 또는 수분을 흡착시키거나, 고분자 용액을 원심분리하여 유기금속 또는 수분을 제거하거나, 활성탄을 고분자 용액과 혼합하기 전 또는 후에 고분자 용액을 원심분리하여 유기금속 또는 수분을 제거할 수 있다.
상기 용해된 고분자 용액을 원심분리하면 아세토니트릴에 녹지 않는 유기금속이 침전되어 제거된다. 아세토니트릴에 녹지 않은 유기금속이 아주 미세하게 분산되어 있기 때문에 원심분리시 높은 회전속도가 필요하다. 그러나, 폴록사머를 녹인 아세토니트릴 용액의 농도가 낮을수록 원심분리기의 회전속도를 낮출 수 있다. 따라서, 본 발명에서 원심분리 회전속도는 3000~15,000rpm, 구체적으로 8,000~10,000 rpm일 수 있다.
본 발명의 일 실시태양에서 상기 (a)단계에서 유기용매는 아세토니트릴, 아세톤, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 테트라히드로푸란 및 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 알코올은 C1~C4의 알코올일 수 있고, 구체적으로는 에탄올을 사용할 수 있다. 유기용매에 폴록사머를 용해시키면, 유기금속으로 인하여 용해액이 뿌옇게 흐려진다.
본 발명의 일 실시태양에서 상기 (a)단계에서 유기용매의 함량은 폴록사머에 대해서 100 ~ 500 (v/w %)일 수 있고, 구체적으로 100~250 (v/w %)일 수 있다. 유기용매의 함량이 100 (v/w %)미만이면 고분자 용액의 점도가 높아서 활성탄과의 혼합성이 떨어져서 흡착효율이 작아지고, 500 (v/w %)초과하면 유기용매를 제거하는 최종공정이 복잡하고 공정단가가 높아지는 문제점이 있다.
본 발명의 일 실시태양에서 상기 (b)단계에서 활성탄을 고분자 용액과 혼합하는 방법을 포함할 때, 활성탄의 함량은 폴록사머에 대해서 5~50 wt%일 수 있고, 구체적으로 10~30 wt% 일 수 있다. 활성탄이 사용량이 5 wt%미만이면 유기금속이 완전히 제거되지 않고 상당량 존재하며, 50 wt%를 초과하면, 유기금속 제거효율이 더 이상 증가하지 않고, 여과 공정시 장시간이 소요되며 정제 수득률로 감소하게 된다.
본 발명의 일 실시태양에서 상기 (b)단계에서 활성탄을 고분자 용액과 혼합하는 방법을 포함할 때,활성탄의 혼합 시간은 6~48시간, 구체적으로 12~24 시간일 수 있고, 혼합 온도는 상온일 수 있다. 6시간 미만이면 유기금속이 활성탄에 흡착되는 시간이 부족하고, 48시간 초과하면 모든 유기금속이 활성탄에 흡착되어 더 이상의 공정은 무의미하다. 혼합 이후 혼합액을 방치하면, 활성탄이 침전되어 고분자 용액을 얻을 수 있다.
본 발명의 일 실시태양은 상기 (b)단계에서 활성탄을 고분자 용액과 혼합하는 방법을 포함할 때, (b)단계 후에 (c)활성탄을 제거하고 유기용매를 증류시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시태양은 상기 (b)단계에서 활성탄을 고분자 용액과 혼합하는 방법을 포함할 때, (b)단계 후에 (c')활성탄을 제거하고 고분자 용액을 고분자를 녹이지 않는 비용매로 침전시키는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 활성탄의 제거는 여과 방법을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 실시태양에서 상기 비용매는 헥산 또는 에테르일 수 있다.
본 발명의 일 실시태양은, 상기 (b)단계에서 활성탄을 고분자 용액과 혼합하는 방법을 포함할 때, (b) 단계 이전에 (a)단계의 고분자 용액을 원심분리하여 고분자 용액을 회수하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시태양은, 상기 (b)단계에서 활성탄을 고분자 용액과 혼합하는 방법을 포함할 때, (b) 단계 이후 및 (c) 또는 (c') 단계 이전에 상기 고분자 용액을 원심분리하여 고분자 용액을 회수하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시태양은 상기 정제방법에 의해 정제된 폴록사머를 제공한다. 상기 폴록사머는 유기금속 함량이 10 ~ 100 ppm이고, 수분 함량이 10 ~ 500 ppm 일 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 1] 폴록사머 정제_활성탄 흡착법
2L 비이커에 폴록사머 407(500g)과 아세토니트릴(1,000ml)를 넣고, 임펠러로 저어 주면서 용해시켰다녹인다. 상기 고분자 용액에 활성탄(50g)을 첨가하고 24시간 동안 임펠러로 계속 저어 주었다. 임펠러를 멈추고 6시간 동안 방치한 후, 상층의 고분자 용액을 여과지(7um)로 1차 여과하고, 다시 여과지(1um)로 2차 여과하여 활성탄을 제거하였다. 얻어진 폴록사머 용액을 5L 헥산에 떨어뜨려 폴록사머를 침전시키고 여과하고, 상온에서 24시간 동안 진공 건조하였다. 수득량은 364 g 이였다.
흰 고체로 얻어진 폴록사머를 유도결합플라스마([ICP]:Inductively Coupled Plasma)로 유기금속함량(K)을 측정하였다. 또한, 강열잔분 및 수분함량을 분석하고 결과를 표 1에 기재하였다.
[실시예 2] 폴록사머 정제_활성탄 흡착법
활성탄 75g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제하였고, 고분자 수득량은 354g 이였다. 정제된 폴록사머의 ICP(K 함량), 강열잔분 및 수분함량을 표 1에 나타내었다.
[ 실시예 3] 폴록사머 정제_활성탄 흡착법
활성탄 100g을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 정제하였고, 고분자 수득량은 360g 이였다. 정제된 폴록사머의 ICP(K 함량), 강열잔분 및 수분함량을 표 1에 나타내었다.
[ 실시예 4] 폴록사머 정제-원심분리법/활성탄 흡착법
2L 비이커에 폴록사머 407(500 g)과 아세토니트릴(1,000 ml)를 넣고, 임펠러로 저어 주면서 용해시켰다. 상기 고분자 용액을 원심분리용 nalgene bottle에 각각 250 ml씩 소분하고, 원심분리기(한일과학, SUPORA 22K)를 이용하여 8,500rpm에서, 1시간 동안 원심 분리하였다. 상층의 고분자 용액을 회수하고 아래에 가라앉은 유기금속 침전물을 제거하였다. 얻어진 폴록사머 용액에 활성탄(75 g)을 첨가하고 24시간 동안 임펠러로 계속 저어주었다. 임펠러를 멈추고 6시간 동안 방치한 후, 상층의 고분자 용액을 여과지(7um)로 1차 여과하고, 다시 여과지(1um)로 2차 여과하여 활성탄을 제거하였다. 얻어진 폴록사머 용액을 5L 헥산에 떨어뜨리고 폴록사머를 침전시키고 여과한 후 상온에서 24시간 동안 진공 건조하였다. 수득량은 331g 이였다. 정제된 폴록사머의 ICP(K 함량), 강열잔분 및 수분함량을 표 1에 나타내었다.
[ 실시예 5] 폴록사머 정제_원심분리법
2L 비이커에 폴록사머 407(500 g)과 아세토니트릴(1,000 ml)를 넣고, 임펠러로 저어 주면서 완전히 용해시키고 원심분리용 nalgene bottle에 각각 250 ml씩 소분하였다. 원심분리기(한일과학, SUPORA 22K)를 이용하여 8,500rpm에서 1시간 동안 원심 분리하였다. 상층의 고분자 용액을 회수하고 하부의 유기금속 침전물을 제거하였다. 회수된 폴록사머 용액을 5L 헥산에 떨어뜨려 폴록사머를 침전시킨 후 여과하였다. 얻어진 폴록사머를 상온에서 24시간 동안 진공 건조하였다. 수득량은 395g 이였다.
흰 고체로 얻어진 폴록사머를 ICP(K 함량), 강열잔분 및 수분함량을 분석하였고 결과를 표 1에 나타내었다.
[ 비교예 1] 폴록사머 정제_(용매/ 비용매 ) 침전법
2L 비이커에 폴록사머 407(500g)과 아세토니트릴(1,000ml)를 넣고, 임펠러로 저어 주면서 용해시켰다. 상기 폴록사머 용액을 5L 헥산에 떨어뜨려 폴록사머를 침전시키고 여과한 후 상온에서 24시간 동안 진공 건조하였다. 수득량은 433g이였다. 흰 고체로 얻어진 폴록사머를 ICP(K 함량), 강열잔분 및 수분함량을 분석하여 표 1에 나타내었다.
[ 비교예 2] 폴록사머 정제_ 층분리법
미국특허 제 5,800,711호에 제시된 방법에 따라 폴록사머를 정제하였다. 즉, 1L 비이커에 폴록사머 407(25 g)과 n-프로판올/증류수(75/25 v/v)의 혼합용액(800 ml)를 넣고 용해시켰다. 여기에 염화나트륨(65 g)을 넣어서 녹이고, 분별 깔때기에 옮겨 부어서 30℃에 보관하였다. 약 15시간 정도 방치하여 두 층을 분리시켰다. 하층을 제거하고 n-프로판올/증류수(75/25 v/v) 혼합용액를 버려진 하층 용액의 부피만큼 보충하여 혼합하였다. 여기에 염화나트륨을 초기 농도 ~80mg/ml이 되도록 가하고 용해시킨 후 다시 30℃에 보관하여 층분리시켰다. 1차 층분리시, 제거된 (n-프로판올/증류수) 량만큼 새로운 용매를 추가하면, 이에 따라서 염화나틈륨도 추가해야 하므로 초기의 염화나트륨 농도가 80mg/ml이니, 여기에 맞게 염화나트륨량을 계산해서 추가하였다. 이와 같은 공정을 추가로 7회 반복하였다. 분별 깔때기의 상층에서 얻어진 폴록사머 용액을 분별증류하여 용매를 제거한 후 헥산(1 L)에 첨가하여 폴록사머를 침전시켰다. 이후 여과하여 얻어진 폴록사머를 상온에서 24시간 동안 진공 건조하였다. 수득량은 17g 이였다. 정제된 폴록사머의 ICP(K 함량), 강열잔분 및 수분함량은 표 1과 같다. 표 1에서 폴록사머에 포함된 금속화합물은 여러 종류가 있지만, K 이외의 금속은 정제 전에도 미량함유하고 있고, K가 과량 포함되어 있어서 예시적으로 측정하였다.
실시예 활성탄 사용량
(폴록사머 량 대비)		 K 함량
(ppm)		 강열잔분
(%)		 수분함량
(ppm)
Poloxamer 407 - 717.0 0.17 345
비교예 1 - 650.4 0.25 287
비교예 2 83.5 0.05 1,157
실시예 1 10 wt% 74.9 N.D. 236
실시예 2 15 wt% 59.0 N.D. 347
실시예 3 20 wt% 40.4 N.D. 219
실시예 4 15 wt% 35.8 N.D. 282
실시예 5 - 92.3 0.03 256
비교예 1의 (용매/비용매) 침전법에 의한 정제는 효과를 관찰할 수가 없었다. 또한, 비교예 2에서는 정제는 어느 정도 되었으나 수분함량이 크게 증가하였다. 따라서, 이후 사슬확장제와 반응할 때 수분을 제거하는 공정이 필요한 단점이 있었다.
반면, 본 발명의 정제방법에 따르면 유기금속(K)이 정제되지 않은 폴록사머 407 대비 약 5 ~20 % 수준으로 나타났고, 강열잔분 결과 역시 20% 이하의 수준이며, 수분함량도 매우 낮음을 알 수 있었다.
[ 실시예 6] 다중블록 폴록사머 합성
실시예 2에서 정제된 10 g의 폴록사머를 100 ml에 자석 막대와 같이 넣고, 120 oC로 가열한 기름 중탕기에서 가열 및 감압 (1 torr 이하)하면서 고분자에 포함된 수분을 2시간 동안 제거하였다. 감압을 해제시키고 질소를 흘려 주면서 반응온도를 120oC로 설정한 다음, 탈수된 아세토니트릴 50 ml를 첨가하여 폴록사머를 완전히 용해시켰다. 여기에 숙시닐 클로라이드 192 ul(폴록사머 대비 2당량)를 탈수된 아세토니트릴 10 ml에 희석하고, syringe pump를 이용하여 20시간 동안 서서히 첨가하였다. 숙시닐 클로라이드가 모두 첨가되면 추가로 4시간 동안 같은 온도에서 반응시켜 총 반응시간을 24시간으로 하였다. 합성된 다중블록 폴록사머를 디에틸에테르 1 L에 침전시킨 후 여과하고 진공 건조하여 흰 고체의 생성물(8.4 g)을 얻었다. 상기 다중블록 폴록사머의 분자량을 GPC로 측정하였고, 고유점도(25 oC, 클로로포름 용매)를 측정하였다. 결과는 표 2에 나타내었다.
[ 비교예 3] 다중블록 폴록사머 합성
비교예 1에서 정제된 10 g의 폴록사머를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 6과 동일한 방법으로 합성하여 다중블록 폴록사머(7.9g)을 얻었다. 상기 다중블록 폴록사머의 분자량을 GPC로 측정하였고, 고유점도(25 oC, 클로로포름 용매)를 측정하였다. 다중블록 폴록사머의 분자량 및 고유점도 결과를 표 2에 나타내었다.
실시예 중량평균 분자량(Mw) 고유점도
Poloxamer 407 24,000 0.35
비교예 3 58,100 1.07
실시예 6 125,000 1.74
실시예 6에서는 정제된 폴록사머를 사용하여 다중블록 폴록사머를 합성하였는데, 분자량 증가 효과를 뚜렷이 확인할 수 있었지만, 비교예 3을 보면, 분자량이 2~3배 정도만이 증가함을 알 수 있다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (14)

  1. (a)폴록사머를 유기용매에 용해시켜 고분자 용액을 얻는 단계; 및
    (b)상기 고분자 용액에서, 활성탄을 고분자 용액과 혼합하는 방법 및 고분자 용액을 원심분리하는 방법 중 하나 이상의 물리적 방법으로 유기금속 또는 수분을 제거하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 폴록사머 정제방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 (b)단계의 물리적 방법은 활성탄을 고분자 용액과 혼합하는 방법인 것을 특징으로 하는 폴록사머 정제방법.
  4. 제3항에 있어서, (b) 단계 후에
    (c) 활성탄을 제거하고 유기용매를 증류시키는 단계 또는 (c') 활성탄을 제거하고 고분자 용액을 고분자를 녹이지 않는 비용매로 침전시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 폴록사머 정제방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 비용매는 헥산 또는 에테르인 것을 특징으로 하는 폴록사머 정제방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 (a)단계에서 유기용매는 아세토니트릴, 아세톤, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 테트라히드로푸란 및 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 폴록사머 정제방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 (a)단계에서 유기용매의 함량은 폴록사머에 대해서 100 ~ 500 (v/w %)인 것을 특징으로 하는 폴록사머 정제방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 (b)단계의 물리적 방법은 활성탄을 고분자 용액과 혼합하는 방법을 포함하고, 활성탄의 함량은 폴록사머에 대해서 5~50 wt%인 것을 특징으로 하는 폴록사머 정제방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 (b)단계의 물리적 방법은 활성탄을 고분자 용액과 혼합하는 방법을 포함하고, 활성탄과 고분자 용액의 혼합 시간은 6~48시간인 것을 특징으로 하는 폴록사머 정제방법.
  10. 제3항에 있어서,
    (b) 단계 이전에 상기 고분자 용액을 원심분리하여 고분자 용액을 회수하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 폴록사머 정제방법.
  11. 제4항에 있어서,
    (b) 단계 이후 및 (c) 또는 (c') 단계 이전에 상기 고분자 용액을 원심분리하여 고분자 용액을 회수하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 폴록사머 정제방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 (b)단계의 물리적 방법은 고분자 용액을 원심분리하는 방법을 포함하고, 원심분리 속도는 3000~15,000 rpm인 것을 특징으로 하는 폴록사머 정제방법.
  13. 제1항, 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항의 정제방법에 의해 정제된 폴록사머.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 폴록사머는 유기금속 함량이 10 ~ 100 ppm이고, 수분 함량이 10 ~ 500 ppm 인 것을 특징으로 하는 폴록사머.
KR1020100136671A 2010-12-28 2010-12-28 정제된 폴록사머 및 그의 정제방법 KR101343040B1 (ko)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100136671A KR101343040B1 (ko) 2010-12-28 2010-12-28 정제된 폴록사머 및 그의 정제방법
US13/976,228 US20130274421A1 (en) 2010-12-28 2011-12-22 Highly pure poloxamers and purification method thereof
CN2011800686190A CN103403062A (zh) 2010-12-28 2011-12-22 高纯泊洛沙姆及其纯化方法
PCT/KR2011/009974 WO2012091361A2 (en) 2010-12-28 2011-12-22 Highly pure poloxamers and purification method thereof
JP2013547315A JP2014502656A (ja) 2010-12-28 2011-12-22 精製されたポロキサマーおよびその精製方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020100136671A KR101343040B1 (ko) 2010-12-28 2010-12-28 정제된 폴록사머 및 그의 정제방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120074737A KR20120074737A (ko) 2012-07-06
KR101343040B1 true KR101343040B1 (ko) 2013-12-18

Family

ID=46383650

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020100136671A KR101343040B1 (ko) 2010-12-28 2010-12-28 정제된 폴록사머 및 그의 정제방법

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20130274421A1 (ko)
JP (1) JP2014502656A (ko)
KR (1) KR101343040B1 (ko)
CN (1) CN103403062A (ko)
WO (1) WO2012091361A2 (ko)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6747748B2 (ja) 2014-07-07 2020-08-26 ライフラフト バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 長期循環物質のないポロクサマー組成物、その産生方法およびその使用
US9757411B2 (en) 2014-07-07 2017-09-12 Aires Pharmaceuticals, Inc. Poloxamer therapy for heart failure
EP3394152B1 (en) * 2015-12-22 2019-09-25 Basf Se A process for purification of polyether block copolymers
JP7037495B2 (ja) * 2016-03-17 2022-03-16 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ポロキサマーを精製するための方法
CN113828014B (zh) * 2021-09-14 2023-03-17 海南金海浆纸业有限公司 一种聚合氯化铝溶液的纯化脱色工艺
KR20240011866A (ko) 2021-12-01 2024-01-26 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 항체 함유 제제의 조제 방법

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS52134691A (en) * 1976-05-07 1977-11-11 Lion Corp Removal of aluminum halide catalyst from polymerization reaction products
US4452973A (en) * 1982-11-12 1984-06-05 American Cyanamid Company Poly(glycolic acid)/poly(oxyethylene) triblock copolymers and method of manufacturing the same
CA1268481A (en) * 1984-11-13 1990-05-01 Atsushi Aoshima Process for purification of polyether
JPS61120831A (ja) * 1984-11-16 1986-06-07 Asahi Chem Ind Co Ltd 粗ポリアルキレングリコ−ルの精製法
US4994627A (en) * 1990-03-16 1991-02-19 Texaco Chemical Company Purification of polyoxyalkylene glycols
JP3557677B2 (ja) * 1994-12-20 2004-08-25 鐘淵化学工業株式会社 油脂中の触媒の除去方法
US5993972A (en) * 1996-08-26 1999-11-30 Tyndale Plains-Hunter, Ltd. Hydrophilic and hydrophobic polyether polyurethanes and uses therefor
US5800711A (en) * 1996-10-18 1998-09-01 Mdv Technologies, Inc. Process for the fractionation of polyoxyalkylene block copolymers
SE9902364D0 (sv) * 1999-06-21 1999-06-21 Astra Ab New process
JP2002338688A (ja) * 2001-05-15 2002-11-27 Sumitomo Chem Co Ltd 精ポリエーテルスルホンの製造方法
JP2003183383A (ja) * 2001-12-14 2003-07-03 Nippon Shokubai Co Ltd 低臭気なアルコールの環状エーテル付加物の製造方法
US7491233B1 (en) * 2002-07-19 2009-02-17 Advanced Cardiovascular Systems Inc. Purified polymers for coatings of implantable medical devices
KR100513899B1 (ko) * 2003-03-11 2005-09-07 주식회사 엘지화학 고분자 중합물 내 잔류 촉매 제거방법
WO2005023896A2 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 Ivy Animal Health, Inc. Purified polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers and method of preparing the same
ZA200800253B (en) * 2005-09-14 2009-05-27 Ares Trading Sa Method for the quantitative determination of poloxamers
CA2612613A1 (en) * 2005-09-14 2007-03-22 Mara Rossi Method for the determination of poloxamers
US8669344B2 (en) * 2006-04-07 2014-03-11 Lg Chem, Ltd. Method of deashing from polymer solutions
JP5713274B2 (ja) * 2009-03-31 2015-05-07 日油株式会社 高分子量ポリオキシアルキレン誘導体の精製方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2012091361A2 (en) 2012-07-05
CN103403062A (zh) 2013-11-20
US20130274421A1 (en) 2013-10-17
WO2012091361A3 (en) 2012-10-04
JP2014502656A (ja) 2014-02-03
KR20120074737A (ko) 2012-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101343040B1 (ko) 정제된 폴록사머 및 그의 정제방법
US9458292B2 (en) Method for purifying polyethylene glycol having one amino group
US8853351B2 (en) Highly pure amphiphilic copolymer comprising hydrophobic block from alpha-hydroxy acid and process for the preparation thereof
CN102361912B (zh) 高分子量聚氧化亚烷基衍生物的纯化方法
EP1794210A1 (en) A new preparing method of methoxypolyethyleneglycol and its derivatives
CA2742361A1 (en) Highly purified polylactic acid or a derivative thereof, a salt of the same, and purification method thereof
KR20190127758A (ko) 카복실기를 1개 갖는 폴리에틸렌글리콜의 정제 방법
EP0133078A1 (fr) Oligosaccharides sulfatés, leur procédé de préparation et leur utilisation comme médicaments
JP2730427B2 (ja) シロキサン類の精製方法
CN115010929B (zh) 一种羟基封端乙烯基硅烷预聚体的制备方法
KR101745429B1 (ko) 양친성 블록 공중합체의 정제방법, 이로부터 얻어지는 양친성 블록 공중합체, 및 이를 포함하는 약학 조성물
TW201504269A (zh) 從共聚物製備方法中分離脂肪族聚碳酸酯聚合物及觸媒之方法
US3119797A (en) Process for refining polyolefins
CA2993920A1 (en) Pharmaceutical composition with improved storage stability and method for preparing the same
CN113773514B (zh) 一种聚乙二醇单甲醚-聚乳酸嵌段共聚物及其制备方法与应用
JPH0710919B2 (ja) シリコーン樹脂の精製法
CN115093709B (zh) 一种耐水解聚硼硅氧烷及其制备方法
US20230050758A1 (en) Method for purifying polyethylene glycol compound
CN109053941B (zh) 一种化妆品瓶专用高阻隔耐老化高密度聚乙烯树脂的制备方法
JPH0362721B2 (ko)
CN109053942B (zh) 一种化妆品瓶专用抗氧化高密度聚乙烯树脂的制备方法
KR100922113B1 (ko) 고순도의 벤질옥시폴리에틸렌글리콜 및 그의 유도체의제조방법
WO2007089238A1 (en) Polyalkylene glycols comprising a reduced amount of oligomers
CN1720239A (zh) 不含1,2－二氯乙烷的唑尼沙胺晶体的制备方法以及唑尼沙胺高纯晶体
CN117343237A (zh) 一种脱除聚烯烃聚合物溶液中金属催化剂的方法

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160902

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170905

Year of fee payment: 5