KR101336921B1

KR101336921B1 - 항암제 에피포도필로톡신의 폴리아미노알킬아미노아세타미드 유도체의 신규 합성법

Info

Publication number: KR101336921B1
Application number: KR1020107005172A
Authority: KR
Inventors: 이브 규망스키; 마르띠알 그루쏘; 띠에리 임베르뜨
Original assignee: 삐에르 화브르 메디까멩
Priority date: 2007-09-25
Filing date: 2008-09-23
Publication date: 2013-12-04
Also published as: JP5420549B2; JP2010540505A; AU2008313616B2; KR20100058536A; BRPI0817326A2; AU2008313616A1; RU2450009C2; FR2921368B1; MA31689B1; FR2921368A1; CA2700161C; EP2203455B1; RU2010116166A; IL204636A0; CN101809022A; EP2203455A1; CA2700161A1; TN2010000095A1; MY146171A; US8148552B2

Abstract

본 발명은 항암제로서 유용한 에피포도필로톡신의 폴리아미노알킬아미노아세타미드 유도체의 새로운 제법에 관한 것으로, 본 방법은 극성 비프로톤성 유기 용매내에서, 아미노 기능기가 보호되지 않는 1차 아민 함유 반응물을 β-클로로아세타미도-4'-에피포도필로톡신과 응축하는 단계를 포함한다.

Description

항암제 에피포도필로톡신의 폴리아미노알킬아미노아세타미드 유도체의 신규 합성법{NOVEL METHOD FOR THE SYNTHESIS OF ANTICANCER (POLY)AMINOALKYLAMINOACETAMIDE DERIVATIVES OF EPIPODOPHYLLOTOXIN}

본 발명은 하기 식 1의 에피포도필로톡신의 폴리아미노알킬아미노아세타미드 유도체 및 그 약학적으로 허용가능한 염의 새로운 합성 방법에 관한 것이다.

식 1

상기 식에서 R은 수소 원자 또는 (CH₂)_C-NH₂이고, 2 ≤ a, b, c ≤ 5이다.

상기 화합물들은 에피포도필로톡신 타입의 리그난 부분과 이 에피포도필로톡신의 4-위치에 아세타미드 부분에 의해 부착되는 폴리아민 부분으로 구성되어 있다.

폴리아민 사슬의 존재는 상기 분자로 하여금 수용성 성질을 갖도록 하며, 이는 특히 염산염의 경우 그러하며, 암 치료에 특히 귀중한 약학적 성질을 갖도록 한다.

이들 화합물은 특허 출원 WO 2005/100363에 개시되었으며, 멜라노마, 결장직장암, 폐암, 전립선암, 방광암, 유방암, 자궁암, 위암, 췌장암, 간암 및 난소암과 같은 고형암 또는 비고형암의 치료에 유용하며, 또한 백혈병, 림프종 및 골수종, ENT 시스템의 암 및 뇌암의 치료에 유용하다.

식 1 화합물 제조를 위해 WO 2005/100363에 개시된 합성법은 출발물질로서 하기 식 2의 포도필로톡신:

식 2

및 이후 하기 식 3의 4'-데메틸에피포도필로톡신을 사용한다:

식 3

이들과 클로로아세토니트릴을 산매질내에서 반응시켜 하기 식 4의 중간체 4-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신을 합성한다:

식 4

이후 상기 화합물을 하기 식 5의 1차 아민 함유 반응물로 응축한다:

식 5

여기에서 R'는 수소원자 또는 사슬 -(CH₂)_C-NHP이고, P는 아민기능보호기를 나타낸다.

적합한 보호기는 벤질, 빈젤옥시카보닐 또는 터트-부틸옥시카보닐라디칼이다. 이 응축은 극성 비프로톤성 용매(아세토니트릴, DMF)를 포함하는 용매 혼합물내에서 루이스 염(트리에틸아민)의 존재하에 수행된다.

그러나 상기 공정은 단계수가 많고 따라서 전체 수율이 낮을 뿐 아니라 하기 두가지 단점이 있다.

하나는, 특허 명세서 WO 2005/100363에 사용되는 조건이 식 1의 에피포도필로톡신 유도체의 2-위치에 있는 탄소가 에피머화(epimerization)가 되기 쉽게 하여, 식 7의 "피크로"형태로 지칭되는 시스-락톤 형태를 생성한다는 것이다:

식 7

따라서 요망되는 트랜스-락톤 산물의 정제가 어렵고, 이를 위해 힘들고 비용이 많이 소요되는 크로마토그라피 공정을 필요로한다.

다른 한편, 전술한 방법은 이미 형성된 식 1의 산물과 다른 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신 분자와의 반응 결과, 비스-알킬화 타입의 부산물을 산출한다. 따라서 상기 부산물의 수득을 최소화하면서 상기 출발물질을 가능한 한 완전하게 전환시키기 위해 과잉의 식 5의 1차 아민 함유 반응물을 사용하여야 하고, 이는 상기 과잉 아민을 회수하는 어려운 단계를 필요로 하며, 따라서 상기 공정을 비경제적으로 만든다.

항암제로 사용될 수 있는 에피포도필로톡신의 폴리아미노알킬아미노아세타미드 유도체 및 그 약학적으로 허용가능한 염을 간단하고 경제적으로 제조할 수 있는 새로운 합성법을 제공한다.

본 출원인은 전혀 예기치 않게, a, b 및 R은 전술된 바와 같으나 아민기능기가 보호되지 않은 식 6에 해당하는 1차 아민 함유 반응물을 사용하면, 잠재적인 2차 산물이 최소화되고, 이들의 존재에 의해 순수한 최종 화합물을 수득하는것이 어려워지는 문제가 없는 것을 발견하였다.

식 6

1차 아민 함유 반응물의 아민 기능기를 보호하는 부가적인 단계 없이, 식 4의 4-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신의 직접적인 응축반응이, 수율이나 수득되는 산물의 순도면에서 만족스러운 조건하에서 수행된다. 따라서, a = 3, b = 4 및 c = 3인 화합물의 경우, 그 합성 과정은 WO 2005/100363에 기재된 반응이 채용되는 경우, 11개의 단계를 포함하며 전체 수율이 15%인 것이, 본 발명에 따른 합성 과정에 따르면 단지 3단계로 가능하고 전체 수율은 30%에 이르게 된다.

본 발명의 합성 경로의 틀내에서는, 화학양론적 함량의 시약이 사용되며, 이로써 비용이 최소화된다.

이후 반응의 우세한 반응물은, 주로 치환된 1차 아민 기능기인 결과로서, 선형 사슬 화합물을 형성하는 알킬화 산물이다. 이러한 반응 선택성은 WO 2005/100363에 기재된 합성 경로를 사용할때 수득되는 2차 산물의 측면에서 놀라운 것이다. 보호되지 않은 아민의 사용은 주로 원하는 산물이 생성되는 것을 결과한다.

또한 이 방법은 1차 아민 함유 반응물의 보호를 위한 단계가 더이상 필요하지 않는다는 사실로 인해 단계수가 제한되는 이점이 있다.

본 발명은 따라서 식 1 화합물의 합성 방법에 관한 것이로, 이는 식 4의 중간체 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피도포필로톡신과 아민 기능기가 미리 보호되어 있지 않은 식 6의 1차 아민 함유 반응물과의 응축단계를 포함한다.

식 1의 화합물은 바람직하게 염산염형태로 수득된다.

상기 응축 반응은, 이전 기술에서는 적당한 보호기로 보호되어 사용되던 식 6의 1차 아민 함유 반응물의 아민 기능기를 보호할 필요없이, 직접 수행된다.

식 4의 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신과 보호되지 않은 식 6의 1차 아민 함유 반응물의 응축반응은 극성 비프로톤성 용매 내에서 수행된다.

바람직하게 상기 응축단계에 사용되는 극성 비프로톤성 용매는 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸설폭사이드에서 선택된다.

바람직하게 상기 응축 반응은 -20℃ 내지 +30℃에서 수행된다. 수십그램의 양을 사용하여 상기 조작을 수행하는 경우 온도 상승이 관찰되며, 따라서 반응온도의 조절이 바람직하다. 보다 바람직하게는 0℃에서 유지된다.

본 발명은 식 4의 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신 중간체와 식 6의 1차 아민 함유 반응물과의 응축반응에 화합물 1을 회수하는 과정이 후속되는 식 1 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.

식 1 산물의 회수 단계는 바람직하게 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매로부터의 침전, 이에 후속하는 산 매질내 역상 크로마토그라피 단계에 의해 수행된다. 상기 화합물은 산 용액, 예컨대 염산에서 정제된다. "피크로"유도체가 생성되는 락톤의 에피머화 우려가 없다. 최종적으로 동결건조하여 원하는 화합물의 염을 분리할 수 있다.

바람직하게, 식 6의 비-보호된 1차 아민 함유 반응물로서, 하기 식 8 및 9의 스퍼민(spermine) 또는 스퍼미딘(spermidine)을 사용한다.

식 8

식 9

비대칭 폴리아민인 스퍼미딘과 응축하는 경우, 2개의 식 1 이성체 화합물들이 동등한 부분으로 수득된다(a　=　3, b = 4, R　= H 및 a = 4, b = 3, R = H인 화합물).

스퍼민과의 응축반응의 경우, a = 3, b = 4 및 R　= (CH₂)₃-NH₂인 화합물이 수득된다.

본 발명은 또한 식 4의 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신과 스퍼미딘의 응축반응을 포함하고, 상기 화합물의 회수단계가 뒤따르는, a = 3, b = 4 및 R　= H인 화합물, 또는 2-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]-나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아세타미드의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 식 4의 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신과 스퍼미딘의 응축반응을 포함하고, 상기 화합물의 회수단계가 뒤따르는, a = 4, b = 3 및 R　= H인 화합물, 또는 2-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]-디옥솔-5-일]-아세타미드의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 식 4의 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신과 스퍼민의 응축반응을 포함하고, 상기 화합물의 회수단계가 뒤따르는, a = 3, b = 4 및 R = (CH₂)₃-NH₂, 또는 2-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아세타미드의 제조방법을 제공한다.

본 발명은 또한 일반식 6의 1차 아민 함유 반응물을, 1차 아민 함유 반응물 및 식 4의 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신과의 응축 반응을 포함하는 과정에 따라, 일반 식 1의 화합물의 제조에 사용하는 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하기 단계를 포함하고, 단계 c)에 사용되는 1차 아민 함유 반응물이 식 6의 반응물인 것을 특징으로 하는, 식 2의 포도필로톡신으로부터 출발하여 식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 식 c)의 응축은, 사용되는 1차 아민 함유 반응물의 아민기능기를 보호기로 보호하는 단계없이 직접 수행된다.

a) 식 2의 포도필로톡신으로부터 출발하여 식 3의 4'-데메틸에피포도필로톡신을 제조하는단계,

b) 4'-데메틸에피포도필로톡신을 식 4의 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신으로 전환하는 단계,

c) 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신을 식 6의 1차 아민 함유 반응물과 응축하는 단계.

단계 a)는 바람직하게 특허 출원 WO　97/21713에 개시된 공정 즉 유기 또는 무기산의 존재하에 또는 유기 물-혼화성 용매와 함께 또는 없이 물 존재하에, 강산/지방족, 방향족 또는 기능화된 설파이드 짝으로 포도필로톡신을 처리하는 공정으로 수행된다.

단계 b)는 바람직하게 특허출원 WO　2005/100363에 개시된 방법에 따라 수행되며, 즉 전 단계에서 수득된 4'-데미틸에피포도필로톡신을 산 매질내에서 클로로아세토니트릴로 반응시킨다.

단계 c) 및 후속하는 회수 단계는 전술한 바와 같이 수행되며, 사용되는 1차 아민 함유 반응물은 아민 기능기가 보호되지 않은 상태이다.

회수 단계의 끝에 일반 식 1 화합물은 임의로 무기 또는 유기산의 보조에 의해 염으로 전환될 수 있다.

바람직하게 상기 응축 단계 c)는 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸설폭사이드에서 선택되는 극성 비프로톤성 용매에서 수행된다.

바람직하게 상기 응축 반응은 -20℃ 내지 +30℃, 더욱 바람직하게는 0℃에서 수행된다.

바람직하게 식 1 화합물의 회수는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매에서부터의 침전 및 이에 후속하여 산 매질내 역상 크로마토그라피 단계에 의해 수행된다. 화합물은 산 용액, 예컨대 염산내에서 정제된다.

바람직하게 상기 응축 단계 c)에서 사용되는 식 6의 비-보호된 1차 아민 함유 반응물은 스퍼민 또는 스퍼미딘이다.

단계 c)에서 스퍼미딘이 사용되는 경우, 2개의 식 1 이성체 화합물 즉 a　=　3, b = 4, R　= H 및 a = 4, b = 3, R = H인 화합물들이 동등한 부분으로 수득된다.

본 발명은 또한 식 6의 1차 아민 함유 반응물의, 포도필로톡신에서 출발하여 전술한 바와 같이 단계 a) 및 이후 b) 및 이후 c)에 따라 일반식 1의 화합물을 제조하는 데 사용되는 용도에 관한 것이다.

본 발명은 하기 단계를 포함하는, a = 3, b = 4, R = H인 화합물 또는 a = 4, b = 3, R = H인 화합물, 또는 2-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아세타미드 또는 2-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아세타미드의 제조방법에 관한 것이다:

a) 식 2의 포도필로톡신으로부터 출발하여 식 3의 4'-데메틸에피포도필로톡신을 제조하는 단계,

b) 4'-데메틸에피포도필로톡신의 식 4의 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신으로의 전환,

c) 식 4의 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신의 스퍼미딘과의 응축.

이들 3 단계에 후속하여 2-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아세타미드 또는 2-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아세타미드를 회수하는 단계가 따르며, 이들 산물은 임의로 유기산 또는 무기산의 보조로 염으로 전환된다.

본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 a = 3, b = 4 및 R = (CH₂)₃-NH₂인 화합물, 또는 2-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로-퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아세타미드의 제조방법에 관한 것이다:

c) 식 4의 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신의 스퍼민과의 응축.

본 발명을 실시예를 통해 더욱 상세히 설명한다. 하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않는다.

본 발명의 제법은 전체 수율이 높고, 공정 단계가 간단하여 경제적이고 효율적이다.

실시예 1:

4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신 및 비보호된 아민기능기를 갖는 스퍼민으로부터 출발하여, 염산염 형태의 a = 3, b =4 및 c = 3인 식 1 화합물, 또는 2-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로-퓨로[3',4':6,7]나프토[ 2,3-d][1,3]디옥솔 -5-일]- 아세타미드의 제조

합성도는 아래와 같다:

5 mL의 DMF에 녹인 1 g (2.1 mmol)의 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신에 5 mL 의 DMF에 녹인 0.43 g (2.1 mmol)의 식 8의 스퍼민을 가하였다. 5시간 동안 교반하였다. 이후 20 mL의 EtOH을 가하고, 이소프로판올/HCl을 pH가 약산성이 될 때까지 가하였다. 염산염이 석출되어 나왔다. 상기 결정을 여과하고 건조하여 1.9 g의 조화합물 1을 수득하였다. 분취 HPLC로 정제하였다(Lichrospher 100 RP 18, 용출 HCl　: c = 5mM). 분획을 동결건조하고 에틸에테르에 취한후, 순도 97% 무정형의 화합물 1의 염산염을 수율 40%로 수득하였다.

m.p.℃: 267℃　. ¹H NMR: (DMSO) δ 9.07(d, 1H, J = 8.32 Hz, NHCO), 8.27(s, 1H, ArOH), 6.80(s, 1H, H₅), 6.55(s, 1H, H₈), 6.23(s, 2H, H_2', H_6'), 6.01 (d, 2H, J = 12 Hz, OCH₂O), 5.23(dd, 1H, J = 5.3 and 8.1 Hz, H₄), 4.52(d, 1H, J = 5.2 Hz, H₁), 4.28(t, 1H, J　= 8 Hz, H_11a), 3.94(dd, 1H, J = 8.8 and 10.4 Hz, H_11b), 3.8(m, 2H, CH₂CO), 3.63(s, 6H, 2xOCH₃), 3.22(dd, 1H, j = 5 and 14.4 Hz, H₂), 3.06(m, 3H, H₃ and CH₂NH), 2.99(m, 4H, CH₂NH), 2.89(m, 6H, CH₂NH), 2.08(t, J = 7.6 Hz, 2H, sat. CH₂), 1.99(q, 2H, J = 7.2 Hz, sat. CH₂), 1.73(m, 4H, sat. CH₂). ESI-MS (m/z) 642.2 (MH+). Anal: C₃₃H₄₇N₅O₈, 4HCl, calc. C% 50.32, H% 6.53, N% 8.89. found C% 50.264, H% 6.57, N% 8.66.

실시예 2:

4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신 및 비보호된 아민기능기를 갖는 스퍼미딘으로부터 출발하여, 염산염 형태의 a=　3, b=　4 및 R=　H, 또는 2-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아세타미드 염산염, 및 a = 4, b = 3, R = H인 식 1화합물, 또는 2-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아세타미드의 제조.

합성도는 아래와 같다:

스퍼민을 식 9의 스퍼미딘으로 대체하는 것만 제외하고는, 실시예 1의 유도체에 대한 것과 동일한 조건하에서, 수행하여 식 1 화합물을 수득하였다(산물 A: a　= 3, b = 4, R = H; 및 산물 B: a = 4, b = 3, R = H). 실시예 1과 동일한 방식으로 이 2 산물을 동일한 비율로 분리하였으며, 전체 수율은 40%였다.

이들 산물은 모든 측면에서 각각 특허 출원 WO 2005/100363의 실시예 31 및 32에서 수득된 화합물과 동일하였다.

이들 실시예 1 및 2는 스퍼민 또는 스퍼미딘 대신에 상응하는 식 6의 비보호된 1차 아민 함유 반응물을 사용하여 식 1의 모든 화합물의 합성에 그대로 전용된다.

실시예 3:

포도필로톡신으로부터 출발하여, 3단계로, 염산염 형태의 a = 3, b = 4 및 c = 3인 식 1 화합물 또는 2-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[ 3',4':6,7]나프토 [2,3-d][1,3] 디옥솔 -5-일]- 아세타미드의 제조.

1 단계

합성도는 아래와 같다:

10 g (24 nmol)의 포도필로톡신을 60 ml의 트리플루오로아세트산에 용해시켰다. 이어서 5.4 ml (72 mmol)의 메탄설폰산을 가하였다. 9시간 동안 교반하고, 5.4 ml (72 mmol)의 디메틸설파이드를 재차 가한 후 9　시간동안 교반하였다. 혼합물을 얼음위에 두고(600　ml) 에틸아세테이트로 추출하였다(3 x 300 ml). 유기상은 물로 세척하고, 이후 중성이 될 때까지 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 소듐 설페이트상에서 건조한 후, 여과 및 증발하여, 6.3 g의 4'-데메틸에피포도필로톡신을 수득하고, 이를 바로 다음 단계에 사용하였다.

2 단계

30 g의 4'-데메틸에피포도필로톡신를 47.4 ml의 클로로아세토니트릴에 가하고, 이후 교반하면서 3 방울의 농축 황산을 가했다. 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후 300 ml의 이소프로판올을 교반하면서 첨가하였다. 수득된 침전을 여과하고 200 ml의 이소프로판올로 세척하였다. 상기 침전을 물로 pH가 중성이 될때까지 헹구고, 이후 에틸에테르로 세척하였다. 진공에서 건조하고, 34.2 g (수율 96%)의 백색고체 (m.p. = 240℃)가 수득되었으며, 이는 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신에 상당하였다.

3 단계

전단계에서 수득한 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신에서 출발하여, 실시예 1에 기재된 방법에 따라 합성을 계속하여 식 1의 산물(a = 3, b = 4, c = 3)을 수득하였다.

이 실시예는 상응하는 식 6의 비-보호된 1차 아민 함유 반응물을 사용하여 식 1의 모든 화합물에 전용될 수 있다.

Claims

하기 식 1의 에피포도필로톡신의 (폴리)아미노알킬아미노아세타미드 유도체 및 그 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법으로서,

식 1
(상기 식에서 R은 수소 원자 또는 사슬 (CH₂)_C-NH₂이고, 2 ≤ a, b, c ≤ 5이다)
하기 식 4의 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신과 하기 식 6의 1차 아민 함유 반응물의 응축반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:

식 4

식 6
(상기 식에서, a, b, c 및 R은 위에 정의된 바와 같고, 아민기능기는 미리 보호되어 있지 않다).
제1항에 있어서, 염산염형태로 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신과 식 6의 1차 아민 함유 반응물의 응축반응이 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미드, N-메틸피롤리돈 및 디메틸설폭사이드에서 선택되는 극성 비프로톤성 용매 내에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신과 식 6의 1차 아민 함유 반응물의 응축반응이 -20℃ 내지 +30℃에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신과 식 6의 1차 아민 함유 반응물의 응축반응에 식 1의 산물을 회수하는 과정이 후속되는 것을 특징으로 하는 방법.
제5항에 있어서, 식 1의 화합물의 회수가, 알콜성 용매로부터의 침전 및 이에 후속하는 산 매질내 역상 크로마토그라피에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신과의 응축반응에 사용되는 식 6의 1차 아민 함유 반응물이 스퍼민 또는 스퍼미딘인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 따른 식 1의 화합물(a = 3, b = 4 및 c　=　3) 또는 2-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]-나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아세타미드의 제조방법으로서, 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신과 스퍼민의 응축반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 따른 식 1의 화합물(a = 3, b = 4 및 R　= H) 또는 2-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아세타미드의 제조방법으로서, 식 4의 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신과 스퍼미딘의 응축반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 따른 식 1의 화합물(a = 4, b = 3 및 R　= H) 또는 2-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시-페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아세타미드의 제조방법으로서, 식 4의 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신과 스퍼미딘의 응축반응을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 따른 식 1의 화합물의 제조방법으로서,
a) 식 2의 포도필로톡신으로부터 출발하여 식 3의 4'-데메틸에피포도필로톡신을 제조하는 단계;

식 3

식 2
b) a)단계에서 수득한 식 3의 4'-데메틸에피포도필로톡신을 식 4의 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신으로 전환하는 단계;

식 4
c) b)단계에서 수득한 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신을 식 6의 1차 아민 함유 반응물과 응축하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 따른 식 1의 화합물(a = 3, b = 4 및 c　=　3) 또는 2-{3-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-프로필아미노}-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]-나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아세타미드의 제조방법으로서,
a) 포도필로톡신으로부터 출발하여 4'-데메틸에피포도필로톡신을 제조하는단계;
b) a)단계에서 수득한 4'-데메틸에피포도필로톡신을 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신으로 전환하는 단계;
c) b)단계에서 수득한 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신을 스퍼민과 응축하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 따른 식 1의 화합물(a = 3, b = 4 및 R　= H) 또는 2-[3-(4-아미노부틸아미노)-프로필아미노]-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아세타미드의 제조방법으로서,
a) 포도필로톡신으로부터 출발하여 4'-데메틸에피포도필로톡신을 제조하는단계;
b) a)단계에서 수득한 4'-데메틸에피포도필로톡신을 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신으로 전환하는 단계;
c) b)단계에서 수득한 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신을 스퍼미딘과 응축하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 따른 식 1의 화합물(a = 4, b = 3 및 R　= H) 또는 2-[4-(3-아미노프로필아미노)-부틸아미노]-N-[9-(4-하이드록시-3,5-디메톡시-페닐)-8-옥소-5,5a,6,8,8a,9-헥사하이드로퓨로[3',4':6,7]나프토[2,3-d][1,3]디옥솔-5-일]-아세타미드의 제조방법으로서,
a) 포도필로톡신으로부터 출발하여 4'-데메틸에피포도필로톡신을 제조하는단계;
b) a)단계에서 수득한 4'-데메틸에피포도필로톡신을 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신으로 전환하는 단계;
c) b)단계에서 수득한 4β-클로로아세타미도-4'-데메틸에피포도필로톡신을 스퍼미딘과 응축하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 식 6의 화합물을 제1항에 따른 식 1의 화합물 제조에 사용하는 방법:

식 6
(상기 식에서 R은 수소 원자 또는 사슬 (CH₂)_C-NH₂이고, 2 ≤ a, b, c ≤ 5이다).
하기 식 6의 화합물을 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 식 1의 화합물 제조에 사용하는 방법:

식 6
(상기 식에서 R은 수소 원자 또는 사슬 (CH₂)_C-NH₂이고, 2 ≤ a, b, c ≤ 5이다).