KR101323698B1 - Ａｚｔ의 변형된 5'-포스포네이트 - 잠재적 항바이러스제 - Google Patents

Ａｚｔ의 변형된 5'-포스포네이트 - 잠재적 항바이러스제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 분자생물학, 바이러스학, 의학 분야, 구체적으로, 아래의 화학식(I)을 보유하는 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 포스포네이트의 신규한 유도체에 관계한다:
화학식 I
Figure 112007043682015-pct00005
R = 할로겐 원자, 카르복시-, 하이드록시-, 알콕시-, 아실옥시-기 및 치환된 아미노카르보닐 기를 보유하는 것들을 비롯한 알킬기이다.
이들 화합물은 항바이러스제로서 사용될 수 있는데, 그 이유는 이들이 낮은 독성을 나타내고, 또한 MT-4 세포 배양액 내에서 1형 면역결핍 바이러스의 복제를 효과적으로 저해하고, 포유동물에서 아지도티미딘(AZT)을 발생시켜 혈액 내에서 이의 농도의 점진적인 증가를 담보할 수 있기 때문이다.
아지도티미딘(AZT)

Description

ＡＺＴ의 변형된 5'-포스포네이트 - 잠재적 항바이러스제{Modified 5'-phosphonates of AZT potential antiviral drugs}
본 발명은 분자생물학, 바이러스학, 의학 분야, 구체적으로, 뉴클레오시드(nucleoside)의 신규한 유도체, 다시 말하면, 아지도티미딘(AZT)의 치환된 5'-포스포네이트에 관계한다. 이들 화합물은 항바이러스 효과를 나타내고, 인간 면역결핍 바이러스의 복제를 억제하는데 사용될 수 있다.
현재, HIV에 항바이러스 활성을 나타내는 다양한 화합물이 응용 의학(practical medicine)에 사용되고 있다. 여기에는 뉴클레오시드와 비-뉴클레오시드 저해물질이 포함된다. 가장 빈번하게 사용되는 뉴클레오시드 유도체는 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(AZT, Zidovudine), 2',3'-디데옥시시티딘(ddC, Zalcitabine), 2',3'-디데옥시이노신(ddI, Didanosine), 2',3'-디데옥시-2',3'-디디하이드로티미딘(d4T, Stavudine), 2',3'-디데옥시-3'-티아시티딘(3TC, Lamivudine)이다[De Clercq, E., 2002. New development in anti-HIV chemotherapy. Biochim. Biophys. Acta,1587258-275].
상기 화합물의 작용 기전은 감염된 세포로의 확산을 포함하는데, 여기서 이들 화합물은 삼인산화(triphosphorylation)가 진행되고, HIV 역전사효소에 의해 촉 진되는 DNA 합성을 특이적으로 저해한다. HIV의 높은 변이성(variability)은 상기 바이러스의 내성 균주의 급속한 출현을 유발하고[Groschel, B., Cinatl, J.H., and Cinatl J. Jr., 1997. Viral and cellular factors for resistance against antiretroviral agents. Intervirology, 40, 400-407; Antonelli, G, Turriziani, O., Verri,A., Narciso, P., Ferri, F., D'Offizi, G., and Dianzini, F., 1996. Long-term exposure to zidovudine affects in vitro and in vivo the efficiency of thymidine kinase. AIDS Res Hum Retrovir., 12, 223-228], 따라서 약제 교체가 필요하다. 이에 더하여, 현재 사용되는 세포내 변환(intracellular transformation)의 낮은 효능으로 인하여, 약제는 고용량으로 투여해야 하는데, 이는 심각한 독성 효과를 유발한다.
AZT 독성은 척추 세포의 활성 억제, 간 기능 손상, 근질환을 유발한다[Chariot, P., Drogou, I., De Lacroix-Szmania, I., Eliezer-Vanerot, M.C., Chazaud, B., Lombes, A., Schaeffer, A., and Zafrani, E.S., 1999. Zidovudine-induced mitochondrial disorder with massive liver steanosis, myopathy, lactic acidosis, and mitochondrial DNA depletion. J. Hepatol. 30, 156-160; Kellam, P., Boucher, C.A., and Larder, B.A., 1992. Fifth mutations in HIV reverse transcriptase contributes to the development of high level resistance to zidovudine. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 89, 1934-1938; Ren, J., Esnouf, R.M., Hopkins, A.L., Jones, E.Y., Kirby, I., Keeling, J., Ross, C.K., Larder, B.A., Stuart, D.I., and Stammers, D.K., 1998. 3'-Azido-3'-deoxythymidine drug resistance mutations in HIV-1 reverse transcriptase can induce long range conformational changes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 95, 9518-9523]. 신체로부터 AZT의 급속한 제거는 빈번한 투여를 요구한다. 이에 더하여, AZT로 장기 치료 동안 상기 바이러스의 내성 균주가 상당히 빠르게 발생하기 때문에, 상기 치료제는 효능을 상실하게 된다. 이들 단점에도 불구하고, AZT는 여전히, 항-HIV 약제로서 가장 폭넓게 사용되고 있다.
러시아에서 AIDS 치료용으로 승인된 AZT의 공지된 H-포스포네이트(Nikavir)는 AZT보다 독성이 덜하다[Intracellular metabolism and pharmacokinetics of 5'-hydrohenphosphonate of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine, a prodrug of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine. Antiviral Research 63 (2004), 107-113]. Nikavir의 효과는 AZT를 방출하는 능력에 기초하는데, 이는 AZT-5'-트리포스포네이트로의 세포내 변환이후, HIV의 복제를 저해한다. 약물동태학적 연구 데이터에 따르면, Nikavir의 임상적 장점은 혈액 내에서 고유한 AZT의 투여의 경우에서보다 AZT 농도의 더욱 완만하고 점전적인 증가에 기인한다; Nikavir로부터 AZT의 Cmax는 Zidovudine으로부터 AZT의 Cmax보다 작고, Nikavir로부터 AZT의 T1/2는 Zidovudine으로부터 AZT의 T1/2보다 크다[Y. Skoblov et al., Antiviral Research 63 (2004) 107-113]. 그럼에도 불구하고, Nikavir의 독성은 여전히 높다. 다른 단점은 Nikavir에 대한 내성의 발생이다.
본 발명은 세포 내로 침투하여 활성 뉴클레오시드(AZT)를 점진적으로 방출할 수 있는, AZT의 저독성 유도체의 과제를 해결한다. 이는 장기간 동안 상기 약제의 치료적으로 충분한 세포내 농도를 유지시키고, 따라서 상기 약제의 단일 용량 및/또는 투여 빈도를 감소시키고 부작용을 배제하는 것을 가능하게 한다.
이러한 과제는 아래의 화학식(I)을 보유하는 5'-포스포닐-3'-아지도-3'-데옥시티미딘 화합물을 생산함으로써 해결된다:
Figure 112007043682015-pct00001
R = 할로겐 원자, 카르복시-, 하이드록시-, 알콕시-, 아실옥시-기 및 치환된 아미노카르보닐 기를 보유하는 것들을 비롯한 알킬기이다.
이들 신규한 화합물은 MT-4 림프구 세포주 내에서 1형 인간 면역결핍 바이러스의 복제를 저해하고, 이들 세포를 상기 바이러스의 세포변성 작용(cytopathogenic action)으로부터 보호하고, 극히 높은 농도까지 호스트 세포에 대한 독성을 나타내지 않는다(표 1). 실험 데이터는 연구 화합물이 효과 농도에서 이들 세포에 대한 독성 효과를 나타내지 않으면서(50% 독성 용량(toxic dose)은 50% 저해 용량(inhibiting dose)보다 2-4배 높은 등급이다), MT-4 세포 배양액 내에서 1형 면역결핍 바이러스에 대한 높은 효능을 보인다는 것을 입증한다. 약제의 치료량(therapeutic dose) 및 이의 효과량(effective dose)의 비율로서 산정된 이들 연구 화합물의 치료 지수(therapeutic index)는 AZT H-포스포네이트의 치료 지수에 필적하다. 바이러스학적 검사는 기존 문헌에서 보고된 프로토콜에 따라 수행되었다.
개에서, AZT의 포스포네이트는 AZT를 천천히 방출하고, 따라서 AZT의 잠재형(latent form)에 해당하는 것으로 밝혀졌다(실시예 7, 표 2). 여러 연구에서, 본 출원에 의해 포섭되는 모든 포스포네이트의 경우에, 동물 혈액 내에서 유일하게 검출되는 대사물질은 AZT인 것으로 밝혀졌다. 표 2에 포함된 약물동태학적 파라미터는 산출된 AZT에 기초하여 결정되었고 포스포네이트 구조에 좌우되었다.
본 발명의 실행을 위한 최적 실례
목적 포스포네이트는 아래의 반응식(I)을 이용하여 생산하였다:
Figure 112007043682015-pct00002
X = Cl 또는 OH Ia: R = ClCH2
Ib: R = ICH2
Ic: R=HOCH2
Id: R=CH3OCH2
Ie: R = H2NC(O)
아래의 특정 실시예는 본 발명의 핵심을 기술한다.
실시예 1.
5'-클로로메틸포스포닐-3'-아지도-3'-데옥시티미딘(Ia).
클로로메틸 포스포니딜 디클로라이드(0.92 ㎖, 9mM)는 0℃로 냉각된 트리에틸 포스페이트(10 ㎖)에 녹인 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(0.8 g, 3mM) 용액에 추가하였다. 혼합물은 18℃에서 18시간동안 교반하고, 피리딘(10 ㎖)과 물(10 ㎖)의 냉각된 혼합물로 희석하고, 30분간 교반하고, 물(700 ㎖)에 추가하였다. 용액은 DEAE 셀룰로오스를 포함하는 칼럼 내로 주입하고 NH4HCO3의 선형 구배(linear gradient)(0 → 15mM, pH 7.5)에서 용리하였다. 목적 분획물은 증발시키고, 잔류물은 물(3 ㎖)로 희석하고, 물을 용출액(eluent)으로 이용하는 LiChroprep RP-18 칼럼 상에서 부가적으로 정제하였다. 이후, 목적 분획물은 냉동 건조시켜 1 g(90%)의 포스포네이트(Ia)를 획득하였다. 1H NMR (D2O): 7,72 q (1H, J=0,5 Hc, H-6), 6,27 t (1H, J=6 Hc, H-1’), 4,55 m (1H, H-3’), 4,21 m (3H, H-4’, H-5’), 3,58 d (2H, J=8,5 Hc, CH2-P), 2,54 m (2H, H-2’), 1,95 d (3H, J=0,5 Hc, CH3). 31P NMR: 16,03 s.
실시예 2.
5'-요오드메틸포스포닐-3'-아지도-3'-데옥시티미딘(Ib).
5'-요오드메틸포스포닐-3'-아지도-3'-데옥시티미딘(Ib)은 화합물 Ia에서 기술된 방법을 이용하여, 3'-데옥시티미딘과 요오드메틸포스포닉산으로부터 합성하였다. 수율은 54%이었다. 1H NMR (D2O): 7,55 s (1H, H-6), 6,07 t (1H, J=6 Hc, H-1’), 4,37 m (1H, H-3’), 4,00 m (3H, H-4’, H-5’), 2,89 (2H, J=9 Hc, CH2-P), 2,34 m (2H, H-2’), 1,75 s (3H, CH3). 31P NMR: 17,00 s.
실시예 3.
5'-하이드록시메틸포스포닐-3'-아지도-3'-데옥시티미딘(Ic).
피리딘(3 ㎖)에 녹인 아세톡시메틸포스포닉산 피리딘 염(1.2 mM) 용액은 피리딘에 녹인 3'-아지도-3'-데옥시티미딘(267 g, 1 mM) 용액에 추가하고, 교반하면서 디사이클로헥실 카보디이미드(520 ㎎, 2.5 mM)를 추가하고, 반응 혼합물은 실온에서 10시간동안 교반하고 물(5 ㎖)로 희석하였다. 30분간 교반한 이후, 침전물은 분리하고, 용액은 증발시키고, 잔류물은 1 M KOH(5 ㎖)에 용해시키고 실온에서 5분간 교반하였다. 용액은 증발시키고, 잔류물은 물(100 ㎖)에 용해시켰다. 용액은 HCO3- 형태로 DEAE 셀룰로오스를 포함하는 칼럼 내로 주입하고 NH4HCO3의 선형 구배(0 → 15mM, pH 7.5)에서 용리하였다. 목적 분획물은 증발시키고 물(5 ㎖ x 3회)과 함께 재-증발시키며, 잔류물은 물(3 ㎖)로 희석하고 물을 용출액(eluent)으로 이용하는 LiChroprep RP-18 칼럼 상에서 색층 분석하였다. 이후, 목적 분획물은 냉동 건조시켜 238 ㎎(66%)의 포스포네이트(Ic)를 획득하였다. 1H NMR (D2O): 7,68 q (1H, J=0,5 Hc, H-6), 6,22 t (1H, J=6 Hc, H-1’), 4,48 m (1H, H-3’), 4,16 m (3H, H-4’, H-5’), 3,77 d (2H, J=7 Hc, CH2-P), 2,51 t (2H, J=6 Hc, H-2’), 1,93 d (3H, J=0,5 Hc, CH3). 31P NMR: 16.03 s.
실시예 4.
5'-메톡시메틸포스포닐-3'-아지도-3'-데옥시티미딘(Id).
5'-메톡시메틸포스포닐-3'-아지도-3'-데옥시티미딘은 화합물 Ic에서 기술된 방법을 이용하여, 3'-아지도-3'-데옥시티미딘과 메톡시메틸포스포닉산으로부터 합성하였다. 1H NMR (D2O): 7,66 q (1H, J=0,5 Hc, H-6), 6,21 t (1H, J=6 Hc, H-1’), 4,48 m (1H, H-3’), 4,15 m (3H, H-4’, H-5’), 3,68 q (2H, J=8 Hc, CH2-P), 2,52 t (2H, J=6 Hc, H-2’), 1,94 d (3H, J=0.5 Hc, CH3). 31P NMR: 16.03 s.
실시예 5.
5'-아미노카르보닐포스포닐-3'-아지도-3'-데옥시티미딘(Ie).
5'-아미노카르보닐포스포닐-3'-아지도-3'-데옥시티미딘(Ie)은 화합물 Ic에서 기술된 방법을 이용하여 3'-아지도-3'-데옥시티미딘과 아미노카르보닐포스포닉산으로부터 합성하여 70 ㎎(94%)의 화합물(Ie)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6): 7,82s(1H, H6), 7,17s, 7,13s(2H, NH2), 6,12t(1H, J 6,9, H1'), 4,5m(1H, H3'), 3,95m(3H, H4', H5'), 2,30m(2Н, Н2'), 1,81s(3H, CH3). 31P NMR: (DMSO-d6): -1,56s. 질량-스펙트럼(Mass-spectrum): m/e 374,3[M+].
실시예 6.
HIV 복제의 저해는 1회 계대배양 동안, 다시 말하면, 4일 동안 1 ㎖의 배양 배지당 0.001-100 ㎍의 농도로 연구 화합물의 존재에서 MT-4 세포주의 미리-감염된 림프계 세포를 배양함으로써 조사하였다.
감수성 세포 배양액 내에서 HIV 복제의 저해는 배양의 4일째 시점에, 브로마이드 3-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)-2,5-디페닐-2H-테트라졸륨(MTT)을 이용하여, 대조와 비교하여 약제의 존재 하에 p24 바이러스-특이적 단백질 축적의 감소(면역효소 검사법에 따라) 및 세포 생존능의 증가로 평가한다.
본 발명의 화합물의 세포독성 평가
약제 세포독성(drug cytotoxicity)은 혈청-없는 RPMI-1640 배지에서 이의 희석액을 0.001-100 ㎍/㎖(용량마다 3개의 웰)의 최종 농도로 96-웰 평판(Cel-Cult, UK)의 웰 내에 MT-4 세포 현탁액(최초 농도)에 추가하고 37℃에서 4일간 배양함으 로써 평가한다. 0.5x106 세포/㎖의 접종 농도가 이용된다. 약제를 포함하지 않는 동일 부피의 혈청-없는 배지 내에 세포는 대조로서 이용된다. 생존 세포는 배양의 4일째 시점에, formasan 방법(생존 세포의 MTT 염색)을 이용하여 계산한다. 약제의 다양한 용량에서 독성은 세포 생존능을 대조와 비교하여 평가하는데, 이러한 결과는 용량-의존성 곡선을 작성하고 세포 생존능(cell viability)을 50% 감소시키는 농도(CD50)를 측정하는데 이용된다. 이들 연구 화합물의 효과적 농도는 MT-4 세포에 대한 독성 효과를 나타내지 않는다. 주의할 점은 50% 독성 용량이 HIV-1에 대한 효과량보다 5-6배 높은 등급이라는 점이다(표 1).
MT-4 세포 배양액 내에서 HIV-1 복제에 대한 연구 화합물의 효과는 공지된 방법을 이용하여 조사하였다.
치료 지수 또는 선택성 지수(index of selectivity, IS)는 화합물의 50% 독성 농도 및 이의 50% 효과량의 비율로서 산정된다(이들 결과는 표 1에 제시된다). 이들 정량적 저해 지수에 기초하여, 본 발명에 따른 화합물의 항바이러스 효능을 판단할 수 있는데, 상기 효능은 MT-4 세포 배양액 내에 HIV-1 복제의 저해에서 Nikavir의 효능에 필적한다.
실시예 7.
12 ㎏ 개에 250 ㎎의 연구 화합물(응유(curd)와 혼합됨)을 경구 투여한다. 일정한 간격으로 대퇴부 정맥(femoral vein)으로부터 혈액 샘플(1 ㎖)을 채취하였다. 이들 샘플은 원심분리하고(2000 rpm에서 10분), 상층액은 분리하였다. 옥세 탄(oxetan)(내부 기준, 0.25 ㎍)과 메탄올(0.75 ㎖)을 상기 상층액의 분량(0.25 ㎖)에 추가하였다. 생성 혼합물은 5000 rpm에서 3분간 원심분리하였다. 상층액은 분리하고, 기류(air flow) 내에 40℃에서 증발시키고, 잔류물에 물(1 ㎖)을 추가하였다. 분량(20 ㎕)은 Ultrasphere ODC Beckman 분석 칼럼(USA)을 이용한 Gynkotec 크로마토그래프(Germany)에서 HPLC로 분석하였다. 용출액: 0.15% 트리에틸아민의 존재에서 0.1% H3PO4(pH 2.1)에 녹인 6% 아세토니트릴; 30℃에서 λmax 265 nm에서 검출. 이러한 데이터를 분석한 결과로서 획득된 약물동태학적 파라미터는 표 2에 제시된다.
GKV-4046 HIV-1에 대한 AZT 포스포네이트의 항바이러스 활성:

화합물		 CD50,
mM		 ID50,
mM		 IS
Ia 300 0.05-0.1 >3000
Ib >500 1-5 >100
Ic >500 0.08-0.3 >1600
Id >500 1-5 >100
Ie >300 0.05-0.1 >3000
Nikavir 260 0.13 2015
250 ㎎의 AZT와 Nikavir 및 250 ㎎의 AZT에 상당하는 양으로 화합물 Ia와 Ie의 경구 투여이후 아지도티미딘의 약물동태학적 파라미터
화합물 Т ½
(hour)		 AUC,
(㎎× h/ℓ)		 MRT,
(hour)		 CL,
(ℓ/hour)		 T max,
(hour)		 Cmax,
㎎/ℓ
Ie 9.6 9.24 13.9 27.0 5.0 0.74
Nikavir 7.2 16.6 10.4 15.0 4.0 1.89
AZT 5.2 58.8 7.5 4.2 2.5 9.77
따라서, 본 발명의 화합물은 낮은 독성을 나타내고, 또한 MT-4 세포 배양액 내에서 1형 면역결핍 바이러스의 복제를 효과적으로 저해하고, 포유동물에서 아지도티미딘(AZT)을 발생시켜 혈액 내에서 이의 농도의 점진적인 증가를 담보할 수 있는 것으로 확증되었다.

Claims (2)

  1. 삭제
  2. 항-HIV 물질로서 아래의 화학식(I)을 보유하는 AZT의 5'-포스포네이트:
    화학식 I
    Figure 112012001457318-pct00006
    n=0-2이고, R1=R2-NH-C(O)이며, 여기서 R2는 H, 또는 C1-C6 알킬, 또는 사이클로알킬 C5-C7 또는 아릴알킬이다); 또는
    n=1-2이고, R1= Cl-, Br-, I-, HO-, CH3CO-, NC- 또는 N3-이고;
    Thy는 티미딘이다.
KR1020077013688A 2004-11-25 2005-05-06 Ａｚｔ의 변형된 5'-포스포네이트 - 잠재적 항바이러스제 KR101323698B1 (ko)

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