KR101311020B1 - 광도계 반응 필름용 세립 충전물질 - Google Patents

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Abstract

체액, 보다 구체적으로는 전체 혈액의 샘플(126)의 피분석물을 검출하는 진단시험 요소(110)가 제안된다. 이 진단시험 요소(110)는 적어도 하나의 검출 시약을 갖는 적어도 하나의 테스트 필드(116)를 포함하며, 검출 시약은 피분석물이 존재할 때 적어도 하나의 검출 가능한 변화, 보다 구체적으로는 광학 변화를 거쳐 가도록 설정된다. 테스트 필드(116)는 검출 시약을 포함하며 입자(137)를 포함하는 적어도 하나의 검출층(118)을 가진다. 검출층(118)의 전체 입자(137)의 적어도 90%는 10㎛보다 작은 실제 입자 크기를 가진다.

Description

광도계 반응 필름용 세립 충전물질{FINE-GRAINED FILLER SUBSTANCES FOR PHOTOMETRIC REACTION FILMS}
본 발명은 체액의 샘플에 있는 피분석물 검출을 위한 진단시험 요소와 이러한 진단시험 요소를 생성하는 프로세스에 관한 것이다. 이와 같은 진단시험 요소는 예컨대, 전체 혈액과 같은 체액 내에서 하나 이상의 피분석물을 검출하고, 예컨대 포도당, 요산, 에탄올 또는 젖산, 또는 유사한 피분석물을 검출하는 데 사용된다. 그러나, 다른 응용 또한 가능하다.
종래 기술에 있어서, 체액의 샘플에 있는 적어도 하나의 피분석물 검출하는 데 사용될 수 있는 다수의 진단시험 요소가 알려져 있다. 적어도 하나의 피분석물은 예컨대, 대사 산물일 수 있다. 피분석물에 대한 질적인 및/또는 양적인 검출이 수행될 수 있다. 공지의 피분석물은 예컨대, 포도당, 특히 혈액 포도당, 요산, 에탄올, 및/또는 젖산이다. 다른 유형의 피분석물은 또한 선택적으로 또는 추가적으로 검출 가능하다. 체액은 예컨대, 전체 혈액, 혈액 플라즈마, 간질액, 침, 소변, 또는 다른 유형의 체액일 수 있다. 본 발명은 이제 또 다른 가능한 실시예를 제한하지 않으면서 전체 혈액 내에서의 포도당 검출과 관련하여 기본적으로 설명될 것이다.
시험 요소는 일반적으로 피분석물의 질적 및/또는 양적 검출을 위한 적어도 하나의 검출 시약을 포함한다. 검출 시약은 일반적으로 적어도 하나의 피분석물이 있을 때 적어도 하나의 검출 가능한 물성, 보다 구체적으로는 물리적 및/또는 화학적으로 검출 가능한 물성을 변화시키는 화학물질의 혼합물 또는 화학물질을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 바람직하게는, 특히 이러한 물성 변화는 검출될 적어도 하나의 피분석물이 있을 때 뿐만 아니라, 다른 물질이 있을 때에도 일어난다. 그러나, 실제로는, 다른 화학물질이 있을 때는 임의의 한계 내에서 불특정 물성 변화를 허용하는 것이 가능한데, 이때 체액 샘플 내 다른 화학물질의 존재는 일반적으로 가능성이 낮으며 그리고/또는 매우 낮은 농도로 존재한다.
적어도 하나의 물성 변화는 예컨대, 광학적으로 검출 가능한 물성 변화 특히, 색상 변화일 수 있다. 광학 검출 시약을 갖는 진단시험 요소의 예는 종래 기술에서 잘 알려져 있다. 예컨대, 본 발명의 내용에 크게 참조되고 있는 유럽특허공보 제0 821 234 B1호는 진단시험 지원장치에 존재하며 색상형성 시약을 포함하는 시약 시스템에 의하여 전체 혈액으로부터 피분석물을 결정하는 진단시험 지원장치를 개시한다. 이 진단시험 지원장치는 샘플이 추가되는 샘플 적치 측 및 광학적으로 검출 가능한 변화가 시약 시스템에 대한 피분석물의 반응 결과로서 일어나는 검출 측으로 이루어진 테스트 필드를 포함한다. 이 테스트 필드는 샘플 내에 존재하는 적혈구가 검출 측에 도달하지 않도록 구성된다. 더욱이, 테스트 필드는 투명 슬라이드와 제1 필름층 및 제1 필름층에 적용된 제2 필름층을 갖는다. 투명 슬라이드 상에 위치하는 제1 층은 습한 상태에 있고 따라서 그 위에 덮여 있는 제2 층보다 훨씬 적은 빛을 산란시킨다. 제1 필름층은 굴절률이 물의 굴절률에 근접하는 충전물을 포함하는 반면, 제2 층은 바람직하게는 적어도 2 또는 2 보다는 더 큰, 보다 상세하게는 건조된 제 2 층을 기초로 하여 바람직하게는 25 중량%보다는 더 크거나 적어도 25 중량%인 농도에서 적어도 2.2인 굴절률을 갖는 색소를 포함한다. 예컨대, 제1 층은 충전물로서 소듐 알루미늄 실리케이트를 포함할 수 있다.
미국특허 제4,312,834호는 구성물질의 검출을 위한 진단제를 개시한다. 미세한 불용성 무기 또는 유기 입자 형태의 필름 형성제 및 필름 개방제로 이루어진 수불용성 필름이 개시된다. 필름 개방제는 필름에 의한 충분한 샘플 흡수가 일어날 수 있도록 필름이 다공성을 갖게 할 목적으로 사용된다. 따라서, 한 예로, 필름 개방제로서 예컨대, 티타늄 이산화물 색소와 같은 색소 즉, 입자 크기가 큰 입자를 사용하는 것이 제안된다.
국제공개공보 제2006/065900 A1호는 생물학적 유체에 있는 피분석물의 양을 측정하기 위한 시험 스트립 또는 전기화학 센서를 설명한다. 이는 피분석물에 대한 반응을 위한 효소 시스템을 포함한다. 반응 시스템은 약 0.05에서 20 마이크로미터의 호칭치수를 갖는 작은 수불용성 입자를 포함하는 수용성 팽윤성 폴리머 매트릭스에 혼합된다. 따라서, 작은 입자를 사용하는 감소된 공극성이 설명된다.
그러나, 실제로, 종래 기술에서 공지된 시험 요소, 보다 상세하게는 적어도 하나의 테스트 필드를 갖는 시험 요소는 단점과 기술적 도전과제를 가진다. 예컨대, 관행적인 테스트 필드는 종래 기술에서 공지된 바와 같이, 과립상의 불균일한 발색현상을 야기할 수 있다는 것이 명백하게 되었다. 그러나, 이와 같은 불균일한 발색현상은 일반적으로 종래의 분석시험 장치와 무관한데, 이는 장치들이 비교적 큰 측정 지점을 가지기 때문이다. 예컨대, 상업적으로 이용 가능한 광학 혈액 포도당 측정 장치는 약 1.5 mm의 직경을 갖는 측정 지점을 갖는다. 이와 같은 직경에 의하면, 평균 변동계수 즉, 측정을 위한 평균값에 대한 표준 편차의 비는 ㎗ 당 약 10에서 600㎎의 혈액 포도당의 측정범위에 걸쳐 예컨대, 통상 약 1.5%이다.
그러나, 장치 기술에 있어서, 더 작은 측정 지점을 갖는 분석 측정 장치로의 동향에 주의를 해야 한다. 그러나, 더 작은 측정 지점에 의하면, 특히 검출 반응의 발색현상에 있어서의 불균일성은 보다 확실하게 눈에 띠게 된다. 예컨대, 0.5 mm 보다 작은 직경을 갖는 측정 지점에 대하여, 분명히 변동계수는 특히, 여전히 임상 허용가능 값인 약 4%보다 더 크게 증가한다. 통합 혈액 포도당 측정 시스템의 발전이 혈액 부피를 약 100 나노리터에 이르기까지 점차 더 적어지게 하므로, 10 x 10㎛ 크기의 측정 지점이 특히 공간 해상도를 갖는 광학계 (spatially resolved optics) 를 사용할 때 가능해져야 한다. 그러나, 알려진 테스트 필드는 일반적으로 이런 목적을 위한 필요한 정확도를 갖지 않는다.
그러므로, 본 발명의 목적은 진단시험 요소, 진단시험 요소의 생성 프로세스, 및 체액 샘플 내의 피분석물을 검출하는 프로세스을 제공하는 데 있으며, 이들 모두는 적어도 공지의 진단시험 요소 및 공지의 프로세스이 갖는 단점의 실질적인 확대를 회피한다. 보다 상세하게는, 적어도 하나의 피분석물에 대한 고정도 정량 검출이 매우 적은 양의 유체 내에서도 또한 가능하게 될 것이다.
이 목적은 독립항의 특징을 갖는 본 발명에 의해 달성된다. 단독으로 또는 결합하여 실현되는 본 발명의 또 다른 장점은 종속항에 존재한다. 체액 샘플의 피분석물을 검출하는 진단시험 요소, 체액 샘플의 피분석물을 검출하는 진단시험 요소를 생성하는 프로세스, 및 체액 샘플 내의 피분석물을 검출하는 프로세스가 제안된다. 하나 이상의 제안된 실시예의 진단시험 요소는 본 발명에 따른 프로세스로서 얻어질 수 있으며, 생성 프로세스는 하나 이상의 바람직한 실시예의 진단시험 요소를 생성하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 진단시험 요소의 가능한 실시예의 설명을 위해, 생성 프로세스의 설명에 참조가 붙어 있고, 그 역도 마찬가지이다. 그러나, 다른 실시예도 또한 이론적으로 가능하다. 체액의 샘플의 피분석물을 검출하는 제안된 프로세스는 아래에 설명되는 하나 이상의 실시예의 진단시험 요소를 사용하여 수행된다.
본 발명의 제1 특징에 따르면, 체액 샘플 내의 피분석물을 검출하는 진단시험 요소가 제안된다. 이 시험 요소의 가능한 실시예로서, 종래 기술에 대한 위 설명이 이론적으로 참조될 수 있다. 따라서, 적어도 하나의 피분석물은 예컨대, 양적 또는 질적으로 검출될 수 있다. 적어도 하나의 피분석물은 특히 하나 이상의 피분석물 포도당, 요산, 에탄올, 젖산, 또는 이들 피분석물 및/또는 다른 피분석물의 결합이 될 수 있다. 그러나, 다른 피분석물, 예컨대 하나 이상의 상기 피분석물도 이론적으로 검출 가능하다. 체액의 샘플은 특히 전체 혈액이 될 수 있다. 그러나, 다른 실시예는 또한 이론적으로 가능하며, 위 설명을 참조할 수 있다.
진단시험 요소는 적어도 하나의 검출시약을 가지는 적어도 하나의 테스트 필드를 포함한다. 테스트 필드는 검출 시약의 연속적인 영역 특히, 하나 이상의 층을 갖는 필름을 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 이는 아래에 보다 상세하게 설명되는 것처럼, 예컨대 적어도 하나의 지지 요소에 적용될 수 있다. 검출시약은 피분석물이 있을 때 적어도 하나의 검출 가능한 변화를 수행하도록 설정된다. 보다 상세하게는, 이 검출 가능한 변화는 물리적으로 및/또는 화학적으로 검출 가능한 변화가 될 수 있다. 이후, 특히 광학적으로 검출 가능한 변화, 보다 상세하게는, 색상 변화 형태의 물리적 변화가 참조될 것이다. 그러나, 이론적으로, 예컨대 화학적 및/또는 전기화학적으로 검출 가능한 변화와 같은 다른 유형의 검출 가능한 변화는 또한 선택적으로 또는 추가적으로 생각되어 질 수 있다. 검출시약은 특히 적어도 하나의 효소, 예컨대 포도당 탈수소효소(glucose dehydrogenase) (예컨대, FAD-, NAD+-, 또는 PQQ-의존제 (dependent)) 및/또는 포도당 산화요소(glucose oxidase) 를 포함한다. 따라서, 일반적으로 예컨대, 하나 이상의 다음과 같은 효소 검출 방법 또는 검출시약을 포함하는 포도당 검출방법이 사용될 수 있다: GOD, GlucDOR(PQQ-의존제 GDH 및 그 변종들), FAD-GDH, 니트로소아닐린 매개체(nitrosoaniline mediator)로 NADH의 산화환원반응 등가물(redox equivalents of NADH)을 전달하기 위한 매개체(예컨대, 디아포라아제)을 가진 NAD-의존 GDH.
더욱이, 검출시약은 선택적으로 또는 추가적으로 하나 이상의 매개체 즉, 하나의 물질에서 다른 물질로 전하를 전달할 수 있는 물질을 포함한다. 보다 상세하게는, 매개체는 전자전달에 적합하도록 사용될 수 있다. 예컨대, 이 물질은 니트로소아닐린(nitrosoaniline)이 될 수 있다. 더욱이, 검출시약은 다시 선택적으로 또는 추가적으로 적어도 하나의 지시제로 이루어진다. 이 지시제는 이 물질이 존재하는 형태에 따라 검출될 수 있는 적어도 하나의 특성을 변화시킬 수 있는 것과 같은 물질로 이해될 수 있다. 예컨대, 물질은 산화 및 환원된 형태로 예컨대, 서로 다른 색상과 같은 서로 다른 광학적 특성을 가질 수 있도록 사용될 수 있다. 선택적으로 또는 추가적으로, 지시제는 서로 다른 충전 상태에서 예컨대 서로 다른 색상 특성과 같은 서로 다른 광학적 특성을 갖는 물질을 포함할 수 있다. 따라서, 일반적으로, 검출시약은 예컨대, 위에서 설명된 것처럼 적어도 하나의 효소, 적어도 하나의 매개체, 및 적어도 하나의 지시제의 혼합과 같은 물질의 혼합 또는 단일 물질로 이해될 수 있다. 이러한 검출시약은 예컨대 상기한 종래 기술과 같은 종래 기술로부터 이론적으로 공지되어 있다.
테스트 필드는 검출시약을 포함하는 적어도 하나의 검출층을 가진다. 단일 검출층을 갖는 시스템이 사용될 수 있거나, 또는 직접적으로 또는 하나 이상의 추가의 층을 개재함으로써 서로의 상단에 적용될 수 있는 디수의 검출층이 사용될 수 있다. 그러나, 단 하나의 검출층을 갖는 시스템에 특별히 선호될 수 있다. 층은 본 발명의 내용 중에서, 일반적으로 지지 요소에 평평하게 적용되거나 자립 필름으로서 형성되는 요소를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 층은 반드시 그럴 필요는 없지만, 밀폐될 수 있으나, 예컨대 개구부를 또한 가질 수 있다. 그러나, 아래에 보다 구체적으로 전개된 바와 같이 실질적으로 균일한, 바람직하게는 구멍이 없는, 균일한 층 두께를 갖는 검출층의 실시예가 특히 바람직하다. 층 두께 즉, 검출층의 평균 두께는 바람직하게는 3 내지 60㎛, 보다 구체적으로는 5 내지 15㎛, 예컨대 8㎛이다.
검출층은 입자를 포함한다. 입자는 서로에 직접 연결되고, 따라서 예컨대, 건조 상태에서 검출층의 다른 물질없이 자유 유동하는 분말을 형성할 수 있게 되는 나노미터 단위 또는 마이크로미터 단위의 강체를 의미하는 것으로 본 발명의 내용 중에서, 일반적으로 이해될 것이다. 입자는 예컨대 일반적으로 에어로졸, 현탁액, 또는 분말의 고체 성분을 이룬다.
본 발명에 따르면, 입자는 보다 구체적으로 검출층의 건조상태에서 검출층의 모든 입자의 적어도 90%가 10㎛보다 작은, 바람직하게는 3㎛보다 작은, 또는 1㎛보다도 작은 실제 입자 크기를 가지는 입자 크기 분포를 가지는 것이 제안된다.
이 조건이 적용될 검출층은 변화를 측정할 수 있는 전체 검출층을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 보다 구체적으로, 이는, 예컨대 색상 변화와 같은 광학적으로 검출 가능한 변화가 측정될 때, 아래에 보다 구체적으로 설명되는 바와 같이, 샘플 적치 측 상에서 검출층에 적용되는 제거층 또는 반사층에 선택적으로 적용되는, 광학적으로 인식 가능한 전체 검출층일 수 있다. 예컨대, 검출층은 아래에 보다 구체적으로 설명되는 바와 같이, 예컨대, 반사 성능을 가질 수 있는 적어도 하나의 추가층에 의해 덮일 수 있다. 층들은 반드시 서로 분명하게 범위가 정해져 있을 필요는 없다. 국부적으로, 검출층은 검출 측에서 볼 때, 예컨대, 직접 또는 간접적으로 인접한 층의 또 다른 반사 대상체 및/또는 반사 입자에 적용된 각각의 측정 층을 의미하는 것으로 이해된다.
입자 크기는 등가의 입자 직경 즉, 입자의 부피 및/또는 면적과 유사한 부피 및/또는 면적을 갖는 구의 직경을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 입자 크기 분포를 결정하기 위해 다양한 프로세스가 사용될 수 있다. 서로 구별되어야 하는 다른 경우가 있다. 검출층의 성분이 될 수 있는 예컨대 하나 이상의 충전재와 같은 원자재의 경우에, 입자의 크기는 예컨대 레이저 산란 및/또는 레이저 회절에 의해 결정될 수 있다. 예컨대, 검출층 및 선택적으로는 검출층에 적용되는 제거층의 층 조립체에서, 광학적 프로세스, 예컨대 이미지 인식을 바탕으로 한 프로세스가 또한 사용될 수 있다. 이와 같이, 예컨대 입자 크기 분포는 예컨대 검출층 내에서, 3㎛ 내지 10㎛의 범위게 이르기까지 결정될 수 있다. 한편, 예컨대 마이크로톰 횡단면과 같은 샘플의 주사전자 현미경법적 처리와 같은 다른 프로세스도 선택적으로 또는 추가적으로 사용될 수 있다. 이와 같은 프로세스에 의하여, 예컨대, 검출층 내에서 및 선택적으로는 예컨대 선택적인 제거층과 같은 검출층에 적용되는 하나 이상의 층 내에서 또한 입자 크기 및 입자 크기 분포를 결정하는 것이 가능하게 된다. 입자의 분명한 확인은 예컨대 에너지 분산 X-레이 분광(EDX)을 추가적으로 사용함으로써 또한 수행될 수 있다. 전자 현미경법 프로세스를 사용할 때, 해상도는 통상 예컨대, 입자 크기가 1nm보다 큰 입자를 포함하는 모든 입자를 기록하는 것이 가능한 나노미터 범위에 있으면 충분하다. 일반적으로, 입자 크기 분포를 결정하는 장치 및 프로세스는 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려져 있으며, 구입이 가능하다. 본 발명의 내용에서, 입자 크기 분포를 광학적으로 결정할 수 있는데, 이는 바람직하게는 검출 가능한 변화가 광학적으로 검출할 수 있는 변화이기 때문이다. 예컨대, 아래에 보다 구체적으로 전개된 바와 같이, 검출층의 이미지에 대하여 자동으로 이미지가 분석될 수 있다. 이 자동 이미지 인식은 예컨대, 카메라 또는 다른 공간적으로 해상도를 가진 이미지 검출기 (spatially resolving image detector) 에 의해 검출층의 적어도 일부의 이미지를 캡쳐링함으로써 그리고 따라서 이미지를 인식하고 하나의 크기로 할당하여 개별 입자를 인식함으로써 수행될 수 있다. 예컨대, 입자 크기 분포를 결정하기 위해 인식된 모든 입자를 사용하는 것이 일반적으로 가능하다. 그러나, 실제로, 입자는 최소 크기보다 단지 큰 것과 같이 일반적으로 인식되므로, 미리 정해진 최소 크기보다 큰 입자만이 예컨대 단지 10nm 에서 200nm 의 최소 크기보다 큰 입자, 보다 구체적으로는 50nm 에서 100nm 의 입자 크기의 입자가, 입자 크기 분포의 결정에 있어서 고려될 수 있다.
실제 입자 크기는 본 발명의 내용에서, 입자가 검출층에 실제 존재하는 형태로 검출층 내 입자의 입자 크기를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 검출층 내의 입자가 예컨대, 함께 달라붙는 응집체 (agglomerate) 및/또는 집합체 (aggregate) 의 형태로서 다수의 초기 입자로 구성되면, 초기 입자의 등가 직경이 아닌 응집체 또는 집합체의 등가 직경이 사용되어야 한다. 따라서, 본 발명은 언급된 양을 명목상으로 갖는 분말을 그 자체의 생성에 이용하도록 검출층이 생성되는 경우를 포함하는 것이 아니라, 응집체 및/또는 집합체가 최종의, 바람직하게는 건조한 검출층 내에 존재하여, 마감된 검출층 내의 모든 입자에 대해 전부 언급된 조건이 더 이상 이행되지 않도록 분말의 입자가 예컨대 검출층의 생성 동안 서로 반응하는 경우를 포함한다.
보다 구체적으로, 검출층의 모든 입자의 적어도 80%는 5㎛보다 작은, 보다 구체적으로는 1㎛보다 작은 실제 입자 크기를 가질 수 있다. 검출층의 모든 입자의 적어도 70%에 대하여 900nm보다 작은, 바람직하게는 800nm보다 작은 실제 입자 크기를 갖는 것이 특히 바람직하다.
검출층의 입자는 특히, 10nm에서 5nm의, 바람직하게는 1㎛보다 작은 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 평균 입자 크기는 바람직하게는 20nm 내지 1㎛의, 특히 바람직하게는 20nm 내지 500nm일 수 있다. 선택적으로 또는 추가적으로, 평균 입자 크기는 바람직하게는 70nm 내지 5㎛, 보다 구체적으로는 70nm 내지 1㎛, 특히 바람직하게는 70nm 내지 500nm일 수 있다.
검출층의 입자는 특히 1㎛보다 작은, 보다 구체적으로는 500nm보다 작은, 특히 바람직하게는 300nm 까지의 또는 100nm보다 작기까지 한, 예컨대 25nm 또는 그 미만의 평균 입자 크기를 가질 수 있다.
평균 입자 크기는 예컨대, 통상 d50으로 표시되는 입자 크기 분포의 모든 입자 크기의 중간값을 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 이 중간값은 입자의 약 50%가 d50값 미만의 입자 크기를 가지도록, 입자의 약 50%가 이 중간값보다 큰 입자 크기를 가지도록 선택된다.
입자는 특히 하나 이상의 다음 재료: SiO2; 규조토; 실리케이트, 보다 구체적으로는 소듐 알루미늄 실리케이트; 금속 산화물, 보다 구체적으로는 알루미늄 산화물 및/또는 티타늄 산화물; 합성 산화물 재료, 보다 구체적으로는 나노파티큘레이트 산화물 재료, 보다 구체적으로는 나노파티큘레이트 실리콘 산화물 및/또는 알루미늄 산화물 및/또는 티타늄 산화물; 카올린; 분말 유리; 침전된 실리카; 황산칼슘 x 2 H2O를 포함한다.
10nm보다 큰, 보다 구체적으로는 20nm보다 크거나 또는 100nm보다 큰 입자 크기를 가진 검출층의 모든 입자가 무기 입자인 것이 특히 바람직하다. 이미 위에서 정해진 것처럼, "입자"라는 용어는 유기 필름 형성자 및 그로부터 형성되는 유기 필름을 포함하지 않을 것인데, 왜냐하면 필름은 통상 서로 연결되지 않는 느슨한 미립자로 구성되기 때문이 아니고, 필름은 통상 연속층을 형성하기 때문이다. 그러나, 검출층의 입자는 아래에 보다 구체적으로 설명되는 바와 같이, 적어도 하나의 그와 같은 필름 형성자에 내포될 수 있다.
검출층은 특히 1.1 내지 1.8의, 바람직하게는 1.2 내지 1.5의 반사율을 가질 수 있다. 따라서, 검출층은 특히, 건조 상태이든 또는 습한 상태이든 물의 반사율(약 1.33)과 근접하는 반사율을 가질 수 있다.
진단시험 요소, 보다 구체적으로는 적어도 하나의 검출 시약 및/또는 적어도 하나의 검출층은 검출 가능한 변화가 60초보다 작은, 바람직하게는 40초보다, 특히 바람직하게는 20초 또는 그 미만인 기간 내에 완성되도록 특히 설정될 수 있다. 이 기간은 반응 시간으로 간주될 수 있다. 예컨대, 검출 가능한 변화가 색상 변화 형태의 광학적 변화를 포함하면, 반응 시간은 예컨대, 상대 반사도가 반초 당 1%보다 작게 순차적으로 변할 정도까지 색상 반응이 완료되는, 테스트 필드에 샘플을 적용할 때부터의 시간경과에 의해 정해질 수 있다. 상대 반사도는 예컨대, 샘플이 없는 시험 요소 및/또는 캘리브레이션 표준의 반사도에 대한 상기 반사도의 비 일 수 있다. 반응 시간은 예컨대, 검출 시약의 시험 화학적 성질의 적절한 선택에 의해 및/또는 본 발명의 내용에서 사용되는 입자 크기 분포에 의해 설정될 수 있다.
테스트 필드는 특히 체액의 샘플을 적용하는 적치 측과, 검출 시약의 변화, 보다 구체적으로는 예컨대 색상 변화와 같은 광학적 변화를 검출하는 검출 측을 가질 수 있다. 게다가, 테스트 필드는 적어도 하나의 제거층을 가질 수 있다. 이 제거층은 다수의 기능을 가질 수 있다. 예컨대, 이 층은 샘플의 조악한 성분을 차단하는, 보다 구체적으로는 적혈구를 차단하도록 설정될 수 있다. 선택적으로 또는 추가적으로, 제거층은 또한 샘플의 본래 색상 예컨대, 혈액의 원래 색상을 덮도록 설정될 수 있다. 이를 위해, 제거층은 아래에 상세 설명되어 있는 바와 같이, 예컨대 적어도 하나의 색소, 바람직하게는 적어도 하나의 백색 색소를 포함한다. 반면, 선택적으로 또는 추가적으로 제거층은 예컨대, 검출층 속으로 들어가는 측정광 및/또는 예컨대 형광과 같은 검출층에서 나오는 빛을 반사하도록 반사 기능을 수행하도록 설정될 수 있다.
제거층은 적치 측에 면한 검출층의 일측에 특히 배열될 수 있다. 예컨대, 제거층은 검출층에 직접 또는 간접적으로 적용될 수 있다. 간접적인 적용은 예컨대 하나 이상의 또 다른 층을 삽입하는 것을 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 제거층은 특히 샘플의 조악한 성분, 보다 구체적으로는 전체 혈액 적혈구는 검출층의 검출 측에 도달할 수 없고, 검출층에 전혀 도달할 수 없도록 설정될 수 있다. 조악한 성분은 일반적으로 크기, 예컨대 입자 크기 및/또는 1㎛보다 큰, 보다 구체적으로는 5㎛보다 큰 등가 직경을 가지는 성분을 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 특히, 독특하고 강렬한 본래의 색상을 가지는 적혈구는 예컨대 위에서 설명된 검출 시약에 의해 검출 측에서의 혈액 포도당의 관례적 색상 검출을 방해하거나 금지시키기까지 할 수 있다.
제거층은 특히 조악한 입자 즉, 마찬가지로 입자일 수 있으며, 이 제거층의 입자는 검출층의 입자보다 더 조악해 질 수 있다. 보다 구체적으로, 제거층은 크기상 1 마이크로미터 이상의 입자들을 갖는다. 보다 구체적으로, 제거층은 적어도 하나의 색소, 즉, 파티큘레이트 염료, 바람직하게 광학 검출에 사용된 광파장 이상, 예컨대, 660nm 파장 이상을 가진 평균 입자 크기를 갖는, 무기 염료를 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 기술된 바와 같이, 제거층은 어떤 색상의 본래 혈액 색상이든지 광학적으로 커버할 수 있는 적어도 하나의 색소를 가질 수 있다. 제거층은 특히 적어도 하나의 백색 색소를 포함할 수 있다. 제거층은 예컨대, 다음 색소들 하나 이상을 포함할 수 있다: 티타늄 이산화물(titanium dioxide); 지르코늄 이산화물(zirconium dioxide); 바륨 티타네이트(barium titanate); 바륨 지르코네이트(barium zirconate); 지르코늄 실리케이트(zirconium silicate). 언급된 색소들의 혼합 및/또는 다른 색소들도 또한 가능하다. 지르코늄 이산화물의 사용 및/또는 티타늄 이산화물의 사용이 특별히 선호된다. 색소는 바람직하게 최적의 빛의 반사를 위해 평균 입자 크기가 200nm와 400nm 사이이다.
선택적으로 또는 추가적으로, 제거층은 적어도 하나의 충전재, 바람직하게 <2.0.의 굴절률을 가진 충전재를 선택적으로 가질 수 있다. 이 충전재는 예컨대, 제거층의 흡입 행위 및/또는 투명도를 부여하는 것을 가능하게 한다. 적어도 하나의 충전재는 예컨대, 실리카 및/또는 실리케이트를 포함한다. 예컨대, 충전재는 평균 입자 크기가 <5㎛이다.
보다 구체적으로, 제거층은 건조층 즉, 건조한 제거층에 근거하여, 적어도 25 중량%의 농도에서 적어도 2.0, 바람직하게는 적어도 2.2 또는 심지어 적어도 2.5의 굴절률을 가진 색소를 가질 수 있다. 이 색소는 특히 티타늄 이산화물 입자 및/또는 지르코늄 이산화물 입자이거나, 또는 색소가 이런 유형의 입자를 포함할 수 있다. 그러나, 다른 실시예들 또한 가능하다. 티타늄 이산화물 입자나 지르코늄 이산화물 입자는 특히 평균 입자 크기가, 예컨대, 적어도 대략 300nm이다. 그러나 바람직하게 50% 이상이 안되는, 구체적으로 바람직하게 10% 이상이 안되는, 편차는 허용될 수 있다. 300nm의 입자 크기는 일반적으로 가시 광선을 반사하는 백색 색소에 최적이다. 검출 측으로부터 방출된 빛을 반사하기 위해, 티타늄 이산화물 입자는 특히 빛을 분산시키는 특성을 가지고 있다. 그러나, 선택적으로 또는 추가적으로, 테스트 필드의 층 조립체는 또한 언급된 특성을 가진 부가적으로 적어도 하나의 반사층을 포함할 수 있다.
위에 설명된 바와 같이, 진단 시험 요소는 층 조립체로 형성되고 그리고/또는 층 조립체를 포함한다. 적어도 하나의 검출층에 추가하여, 부가적으로 적어도 하나의 제거층 및/또는 적어도 하나의 반사층을 포함할 수 있다. 테스트 필드는 검출측에 의해 적어도 하나의 지지 요소에 적용될 수 있다. 보다 구체적으로, 진단 시험 요소는 따라서 바람직하게 적어도 하나의 투명 범위를 갖는 지지 요소를 가지고, 적어도 하나의 지지 요소를 포함할 수 있다. 테스트 필드는 그것의 검출측을 가지고 투명한 범위에 적용될 수 있다. 지지 요소는 예컨대, 평평한 지지 요소, 보다 구체적으로 스트립 형태로 된 지지 요소가 될 수 있다. 예컨대, 지지 요소는 플라스틱 층, 종이 층, 도자기 층 또는 라미네이트 조립체 및/또는 언급된 층들의 결합을 포함할 수 있다. 예컨대, 테스트의 검출측이 투명 범위를 통해서만 인식될 수 있도록, 대체로 투명 범위 밖의 불투명이 될 수 있을 것이다. 샘플의 적치 측은 따라서 지지 요소로부터 벗어난 테스트 필드의 측면에 배열될 수 있다. 진단 시험 요소는 체액 샘플이 적치 측에 직접적으로 적용되어 지며, 따라서 예컨대, 적치 측은 진단 시험 요소의 사용자에게 직접적으로 접근할 수 있고, 사용자는 예컨대, 적어도 부분적으로 접근할 수 있는 적치 측의 부분 위에 몇 가지 다른 방식으로 샘플을 직접 적시거나, 문지르거나 또는 적용할 수 있다. 선택적으로, 체액 샘플을 다른 위치에 배열된 적치 장소에서 적치 측, 그러나 이것은 덜 선호되지만,으로 운반시키도록 설정된 운반 시스템이 또한 제공될 수 있다.
이미 위에서 반복적으로 언급된 바와 같이, 검출층은 입자와 검출 시약 뿐만 아니라, 추가의 물질을 포함한다. 입자는 바람직하게 검출 시약과 동일하지 않거나, 적어도 검출 시약과 완벽히 동일하지는 않으며, 그리고, 상기 언급된 바와 같이, 검출 시약은 또한 다양한 검출 시약의 혼합물 또는 검출 시약을 함께 형성하는 다양한 물질의 혼합물일 수 있다. 상기 기술된 입자 분포와는 별개로, 진단 시험 지지의 유럽특허 제0 821 234 B1호에서 기술된 최초 필름층과 유사할 수 있다. 따라서, 검출층은, 예컨대, 적어도 하나의 유기 필름 형성자를 구성할 수 있다. 예컨대, 이 적어도 하나의 필름 형성자는 폴리비닐 프로피온에스테르(polyvinyl propionate) 분산을 구성할 수 있다. 그러나, 다른 필름 형성자는 또한 선택적으로 또는 추가적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 두 번째 특징에서, 체액의 샘플에서 피분석물을 검출하기 위한 진단 시험 요소를 제작하기 위한 제안된 프로세스가 있다. 상기 설명된 바와 같이, 이 진단 시험 요소는 상기한 하나 또는 그 이상의 실시예 또는 아래에 설명된 하나 또는 그 이상의 실시예에 따라 보다 구체적으로 진단 시험 요소가 될 수 있다. 진단 시험 요소는 적어도 하나의 검출 시약을 갖는 적어도 하나의 테스트 필드를 갖는다. 검출 시약은 피분석물 앞에서 적어도 하나의 변화, 보다 구체적으로 광학적 변화를 지나가도록 설정된다. 테스트 필드는 검출 시약을 포함하는 적어도 하나의 검출층을 갖는다. 프로세스에서, 10㎛ 미만, 바람직하게 3㎛ 미만 또는 1㎛ 미만의 실제 입자 크기를 갖는 검출층의 모든 입자들의 적어도 90%를 가진, 검출층이 발생된다. 구체적으로 선호되는 입자 크기 분포에 대해서는 상기 기술된 바를 참조할 수 있다.
검출층은 특히, 적어도 하나의 습식 화학 프로세스에 의해, 보다 구체적으로 하나 이상의 분산액, 바람직하게 수성 분산액으로부터 발생될 수 있다. 하나 이상의 분산액으로부터의 이와 같은 층-형성 프로세스는 당해 기술분야의 숙련자에게 이론적으로 공지된 것이며, 나아가 예컨대 상기 언급된 종래 기술, 보다 구체적으로 유럽특허 제0 821 234 B1호에서 참조할 수 있다.
마감된 검출층에서 입자 크기 분포에 대한 언급된 상태가 존재하는 것을 보장하기 위해, 다른 프로세스가 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 적어도 하나의 분말, 예컨대, 색소 분말이 검출층에서 입자를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 이 분말은 초기 파티큘레이트의 응집체를 포함할 수 있으며, 시작 분말에서 직접 나타날 수도 있고 또는 이미 제조 프로세스, 예컨대 분산, 동안에만 마찬가지로 일시적으로 형성될 수도 있다. 그러나, 상기 언급된 입자 크기 분포가 상기 언급된 검출층에서 나타나도록 적어도 부분적으로 응집체를 부수기 위해, 제안된 제조 프로세스에서 색소 분말은 적어도 하나의 기계적인 분산 프로세스에 의하여 처리되어진다. 분산 프로세스는 일반적으로 분말, 예컨대 색소분말이 적어도 한 액체 매질, 바람직하게 습식 매질에서, 이 매질에서 용해되는 분말없이, 분포되어 분산액이 형성되는 프로세스를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 분산액은 추가 물질들과 혼합될 수 있다. 기계적인 분산 프로세스는 - 비록 덜 선호되나 그럼에도 불구하고 추가적으로 사용되기도 하는 화학적인 분산 프로세스와 대조하여 - 분산에 대한 기계적인 작용에 의하여 매질에서 분말의 분포가 유지되는 프로세스를 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 특히, 이 기계적인 작용은, 이 기계적인 작용으로, 높은 전단응력이 분산액에 대해, 보다 구체적으로 거기에 존재하는 분말과 응집체에 대해 효과를 갖고, 또한 그 안에 포함될 수도 있는 그것의 집합체에 효과를 가지며, 따라서 이러한 것들이 상기 언급된 입자 크기 분포 상태를 충족시키는 더 작은 입자를 형성하기 위해 적어도 부분적으로 분쇄되도록 달성될 수 있다.
보다 구체적으로 용해기가 기계적인 분산 프로세스를 수행하기 위해 사용될 수 있다. 용해기는 일반적으로 매질에서의 분말의 분포, 보다 구체적으로 사실상 균일한 분포를 유지하고, 동시에 분산액에 대해 높은 전단응력을 가할 수 있는 장치를 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 예컨대, 이러한 전단 응력은 서로 만나며 서로 근접한 거리에 있는 두 개 이상의 표면에 의해 가해질 수 있고, 이 표면 사이에서 분산이 일어난다. 예컨대, 디스크 교반기 형태의 용해기가 상업적으로 입수가능하며, 이 용해기에서 회전 운동되는 교반 디스크에 의해 높은 전단응력이 분산액에 가해지고, 따라서 응집체들이 떼어지게 된다. 선택적으로 또는 추가적으로, 회전자/고정자 원리에 따라 용해기가 사용될 수 있다. 이와 같은 용해기를 수단으로, 검출층이 발생되는 분산액을 발생시키거나 처리하는 것이 따라서 가능해지며, 따라서 입자 크기 분포에 대한 상기 상태가 충족된다.
선택적으로 또는 추가적으로, 3-롤 밀(3-롤러-밀이라고도 불림)은 기계적인 분산 프로세스를 수행하기 위해, 보다 구체적으로는 충전재를 분산시키기 위해 사용될 수 있다. 이와 같은 3-롤 밀을 가지고, 서로 다른 속도로 만나는 적어도 3 개의 롤 또는 실린더를 사용한다. 롤 또는 실린더들 사이의 간극은 일반적으로 비교적 작게, 예컨대 1 mm, 나노미터 범위까지 설정된다.
입자들을 제공하기 위해, 보다 구체적으로 아래 설명된 바와 같이, 가능한 하나의 선택사양은 입자 크기 분포에 대한 언급된 상태를 실현시키는 시장에서 구매할 수 있는 입자들을 사용하는 것이다. 그러나, 연마 프로세스가 또한 선택적으로 또는 부가적으로 사용될 수 있다. 예컨대, 입자들을 제공하기 위해, 예컨대 적어도 하나의 분말, 보다 구체적으로는 적어도 하나의 색소 분말이 사용될 수 있고, 이 분말은 적어도 한 번의 연마 단계를 받는다. 연마 단계는 건조하거나 젖은 상태의 분말이 기계적인 힘의 작용에 의해 연마되는 프로세스를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 다양한 연마 프로세스들이 알려져 있다. 예컨대, 습식 연마 단계, 보다 구체적으로 비드 밀에서, 및/또는 건식 연마단계, 보다 구체적으로 에어 젯 밀에서, 예컨대 적어도 하나의 연마 단계가 포함될 수 있다. 다른 연마 프로세스들 또한 당해기술 분야의 숙련자에게 알려져 있으며, 시장에서 구매가 가능하며, 분말 유형 및/또는 바람직한 입자 크기 분포 유형에 적응될 수 있는 대응하는 밀들이 선택될 수 있다.
입자들을 제공할 때, 특히 합성 산화물의 분말이 사용될 수 있다. 아래에 상세히 설명된 것처럼, 이와 같은 합성 산화물은 언급된 입자 크기로, 예컨대 미세재료 및/또는 나노재료에 전문적인 재료 제조업자로부터 이미 부분적으로 상업적으로 이용가능하다. 보다 구체적으로, 적어도 하나의 합성 산화물은 나노파티큘레이트 산화물일 수 있다. 나노파티큘레이트 재료는 본 발명의 내용에서 일반적으로 평균 100nm 이하의 입자 크기를 갖는 입자를 갖는 재료를 의미하는 것으로 이해될 수 있다. 보다 구체적으로, 산화물 재료는 실리콘 산화물 및/또는 알루미늄 산화물 및/또는 티타늄 산화물, 예컨대, Al2O3 및/또는 TiO2 및/또는 SiO2일수 있다. 보다 구체적으로, 복합 산화물로서도 또한 나타날 수 있는 언급된 산화물은 나노파티큘레이트 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징으로, 체액 샘플, 보다 구체적으로 혈액 전체에서 피분석물을 검출하기 위해 제안된 프로세스가 있다. 상기 언급된 하나 이상의 실시예에서 및/또는 아래에 상세히 기술된 하나 또는 그 이상의 실시예에서 진단 시험 요소가 사용될 수 있다. 샘플은 2㎛보다 작은 부피를 가지며, 보다 구체적으로, 0.5㎛보다 작은, 그리고 특히 바람직하게 0.3㎛ 이하, 예컨대 100nm의 부피를 갖는다. 보다 구체적으로, 상기 언급된 바와 같이, 사용된 진단 시험 요소의 테스트 필드의 적어도 하나의 진단 검출 시약의 검출될 수 있는 변화는 광학적으로 검출될 수 있는 변화이다. 이 경우에, 공간적으로 해상도를 갖는 광학 검출기가 변화를 검출하는데 사용되도록 구체적으로 선호되어 진다. 공간적으로 해상도를 갖는 광학 검출기는 완벽히 일치하지는 않는 검출 층의 검출 측 부분을 기록할 수 있는 다수의 광학 센서를 갖는 광학 검출기를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 보다 구체적으로, 공간적으로 해상도를 갖는 광학 검출기는 적어도 하나의 이미지 센서, 즉, 1-차원 그렇지않으면 2-차원적일 수 있는 광학 검출기의 배열을 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 광학 검출기는 따라서 CCD 칩 및/또는 CMOS 칩을 포함한다. 추가로, 공간적으로 해상도를 갖는 광학 검출기는 공간적으로 해상도를 갖는 광학 검출기의 이미지에 민감한 표면 위의 검출 층 및/또는 검출 측을 이미지화하기 위한 적어도 하나의 광학 요소를 포함할 수 있다. 불리한 젖은 효과들과 검출될 수 있는 변화, 보다 구체적으로 광학적으로 검출될 수 있는 변화의 조악함 때문에 기존 검출 층은 검출시 상당한 불확실성을 야기하기 때문에, 공간적으로 해상도를 갖는 광학 검출기 및 작은 샘플 부피들은 아래에 상세히 언급된, 구체적으로 명백한, 본 발명의 이점을 이용한다.
제안된 진단 시험 요소, 제안된 생성 그리고 제안된 검출 프로세스는 언급된 유형의 알려진 장치와 프로세스와 비교해, 수많은 장점을 가지고 있다. 예컨대, 본 발명의 중요한 기초는, 일반적으로 검출층을 생성하는 입자의 형성시 작은 파티큘레이트의 이용은 결과적으로 응집물의 형성을 야기하고, 그리고 따라서 검출층은 더 이상 기초 입자의 낮은 파티큘레이트 크기로부터 이익을 얻을 수 없다는 인식이다. 기술된 파티큘레이트 크기를 갖는 물질로부터 알려진 종래 기술의 프로세스에 따라 제조되는 테스트 스트립은 따라서 일반적으로 그에 따라 응집 상태의 파티큘레이트 만을 가질 것이다. 통상적인 제조 프로세스로부터 알려지고 분말 안의 시작 물질로서 사용된 파티큘레이트 크기는 따라서 검출층 안의 실제 입자 크기 분포에서 일반적으로 다시 발견되지 않는 공칭 치수일 뿐이다. 일반적으로,(여기에서는 일반적으로 충전재로서 언급되거나 적어도 하나의 충전재를 포함한) 시작 물질은 검출층의 생성시 미세하게 분산되어져야 한다. 예컨대 에어로실스(Aerosils) 및/또는 에어록사이즈(Aeroxides)와 같은 일부 충전재의 경우, 이것은 일반적으로 특별하게 여겨질 필요는 없는데, 왜냐하면 이와 같은 물질들은 용이한 디스크 편의성을 위해 여러 경우에서 제조자에 의해 최적화되어 왔기 때문이다.
반대로, 본 발명에 따르면, 마감된 검출 층에서 상당히 우호적인 입자 크기 분포를 낳는 검출층을 갖는 진단 시험 요소의 생성이 수행된다. 예컨대, 평균 크기가, 예컨대, 50nm까지, 바람직하게는 30nm까지의 평균 입자 크기를 갖는 시작 분말이 사용될 수 있으며, 입자들의 분산은 검출층의 생성 전, 예컨대 검출층을 생산하기 위한 분산액을 지지 요소에 적용하기 전에, 제공될 수 있으며, 따라서 입자 크기는 언급된 상태를 충족시킨다. 시작 분말의 초기 입자들의 입자 크기는, 예컨대, 본질적으로 보존되어 남을 수 있거나, 생성하는 동안 적은 정도로만 집합 및/또는 초기 입자들의 응집이 일어날 수도 있다.
분산액 생성을 위해 사용될 수 있는 시작 물질은 시장에서 판매하는 물질, 예컨대 소정의 파티큘레이트 크기 또는 입자 크기 분포를 이미 갖고 있는 시판 중인 분말이다. 그러나, 선택적으로 또는 추가적으로, 그것은 시작 물질의 적어도 일부 요소들, 예컨대 적어도 하나의 분말에 대해서도 바람직한 선호하는 알갱이 크기를 갖는 해당 입자 크기 분포를 얻기 위해 검출층의 발생 전에, 상기 기술된 바와 같이 초기에 연마되는 것이 가능하다.
더욱이, 아래 설명될 바와 같이, 분산하는 동안 선택된 물질에 따라, 이와 같은 물질들이 또한 후박제로서 작용할 수도 있고, 이것이 겔 형성으로 이끌 수도 있기 때문에, 모든 물질이 이와 같은 프로세스에 적합한 것은 아니라는 것이 분명해졌다. 보다 구체적으로, 특정 물질들은 예컨대, 3 중량% 이상의 농도, 보다 구체적으로 5 중량% 이상, 또는 심지어 20 중량% 이상의 농도로부터, 후박제로서 분산에 따라 작용할 것이다. 그러나, 이와 같은 후박화 작용은 분산시 적어도 3 중량%까지의 농도에서, 바람직하게는 그 이상, 예컨대 5 중량%까지 또는 20 중량%까지에서, 일어나지 않거나 적어도 일반적으로는 일어나지 않기 때문에, 상기 언급된 물질은 특별히 유리하다고 알려져 왔다.
본 발명은 종종 미립자 검출층에 반해 종종 발전된 기술적 편견을 극복하는데 더욱 근거를 둔다. 예컨대, 검출층에서 음영의 깊이와 반응 시간상 작은 입자들의 효과는 지금까지 알려져 있지 않았다. 필요한 정확성을 얻기 위해서, 그것은 예컨대, 전형적인 측정 범위를 형성하는, 10mg/dl과 600mg/dl의 포도당 농도사이에서, 건조한 검출층의 공란값에 근거하여, 상대적 반사도 40% 이상, 바람직하게는 50% 이상 또는 심지어 60% 이상의, 반응 변이로도 불리는 일반적인 반사도 차이에서 광학적 검출을 얻기 위한 경우에 필요하다. 반사율은 일반적으로, 규칙적인 방향성 반사와 대조적으로, 확산, 불분명한 파장, 보다 구체적으로 빛의 반사를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 반사도는 종종 검출 측의 표면과 관련이 있으며 또한 반사도의 정도로서 언급된다. 반사도의 정도는 기준 백색에서 표면의 발광성 대(對) 표면에 의해 방사된 발광성의 비를 의미하는 것으로 이해될 것이다. 반사도는, 예컨대 종래 기술에서 언급된 테스트 요소들과 같은 광학적 테스트 요소들에서 통상적으로 측정된 값이며, 당해기술 분야의 숙련자에게 공지된 것이다.
더우기, 10초 이하의 반응 시간은 일반적으로 통상적인 진단 시험 요소로 얻어져야 한다. 반응 시간은 테스트 필드에 샘플을 적용한 후 대체로 정상 상태가 되는 시간을 의미할 것이다. 그러나, 반응 시간의 경우에 구체적으로, 지금까지, 더 밀집하여 채워진 검출층의 성분들은 샘플 유체을 관통하고 용해되기 위해 더 긴 시간을 필요로 한다는 것은 염려스러웠다. 샘플 액체, 예컨대, 혈액 또는 혈액 플라즈마는 적혈구의 제거 후 그로부터 회복될 수 있다.
아래에 세부적으로 설명될 수도 있지만, 조악하게-연마된 검출층과 또한 적어도 대략 동일하게 남아 있는 반응 시간과 비교하여, 바람직한 입자 크기 분포의 경우, 반사율 변이는 사실상 변화하지 않는다는 것은 오히려 놀라웠다. 그러나, 동시에, 상당히 더 많은 테스트 필드의 균일한 가습이 얻어졌고, 그리고, 그 결과, 마찬가지로 아래에 상세히 설명된 것처럼, 특히 변동계수는 분명하게 감소되었다. 언급된 편견들을 극복함으로써, 종래 진단 요소들에 비해, 상당히 더 높은 정확성을 가진 진단 시험 요소들을 발생시키는 것이 따라서 가능하며, 또한 매우 작은 부피의 샘플을, 보다 구체적으로, 공간적으로 해상도를 갖는 광학 검출기를 사용함으로써, 측정하기에 적합하다.
도 1은 본 발명에 따른 진단시험 요소의 개략 횡단면도.
도 2a 및 도 2b 는 종래의 진단시험 요소 (도 2a) 및 본 발명에 따른 진단시험 요소 (도 2a) 의 테스트 필드의 테스트 필드면을 적신 예를 도시한 도면.
도 3은 도 2a 및 도 2b 각각에 대응하는 진단시험 요소의 반사도 곡선.
도 4는 본 발명에 따른 진단시험 요소의 또 다른 실시예의 반사도 곡선.
도 5는 다른 방식으로 성분이 분산된 샘플의 반사도 곡선.
도 6a 내지 도 6d 는 입도가 변화하는 샘플의 현미경 이미지.
도 7a 및 도 7b 는 도 6a 내지 도 6d 의 회색값의 표준 편차를 도시한 그래프.
도 8a 및 도 8b는 도 6a 내지 도 6d 의 회색값의 자기상관 함수를 도시한 그래프.
본 발명의 또 다른 상세 및 특징은 특히 종속항관 관련하여 바람직한 실시예에 대한 다음 설명에 나타난다. 실시예는 적어도 부분적으로 도면에 개략적으로 도시된다. 개별 도면의 동일한 참조표시는 그 기능과 관련하여 서로 대응하는 요소 또는 기능 상 동일 또는 유사한 요소를 나타낸다. 본 발명은 실시예에 제한되지 않는다.
도 1은 진단시험 요소(110)의 가능한 조립체를 횡단면도로 개략 도시하는데, 이 조립체는 본 발명의 내용 중에 또한 사용될 수 있다. 이 실시예에서, 진단시험 요소(110)는 예컨대, 스트립 형태로 될 수 있는 지지요소(112)를 포함한다. 그러므로, 전체적으로 진단시험 요소 (110) 는 테스트 스트립 형태일 수 있다.
지지요소(112)는 적어도 하나의 투명부분(114)을 포함한다. 투명부분(114)의 구역에서, 투명부분(114)을 완전히 또는 부분적으로 덮을 수 있는 층 조립체가 지지요소(112)에 적용된다. 예시된 실시예에서, 이 층 조립체는 2 개의 층을 포함하며, 테스트 필드(116)를 형성한다. 예시된 실시예에서, 이 테스트 필드(116)는 한 예로서, 지지요소(112)와 투명부분(114)을 향한 검출 측(120)을 갖는 검출층(118)을 포함한다. 게다가, 예시된 실시예에서, 테스트 필드(116)는 지지요소(112)의 반대쪽을 향한 검출층(118) 측에 제거층(122)을 선택적으로 포함한다. 이 제거층(122)은 적치 측(128) 상에서 테스트 필드면(124)에 적용될 수 있는 체액 샘플(126)의 조악한 성분을 제거하는 역할을 한다.
투명부분(114)은 예컨대, 간단하게는 지지요소(112) 내의 개구부, 예컨대 구멍의 형태를 취할 수 있다. 특히 이 경우와 다른 실시예에서도, 지지 슬라이드 또는 다른 유형의 지지부, 바람직하게는 투명 지지 슬라이드를 지지요소(112)에 추가로 적용할 수 있다. 이 선택적인 지지 슬라이드는 참조 번호 119로 도 1에 도시된다. 이 지지 슬라이드(119)는 예컨대, 도 1에 도시된 층 조립체 내에서 지지요소(112)와 검출층(118) 사이로 도입될 수 있다. 예컨대, 지지 슬라이드(119)는 적어도 하나의 검출층(118) 및 선택적으로, 적어도 하나의 제거층(122)이 예컨대, 인쇄 프로세스 및/또는 블레이드-코팅 프로세스에 의해 지지 슬라이드(119)에 적용되는 반응 필름 부분이 될 수 있다. 결과적으로, 반응 필름은 투명부분(114)을 갖는 실제 지지요소(112)에 적용되고 따라서, 검출층(118)은 투명부분(114)을 통해 확인이 가능하게 된다.
선택적으로, 투명부분(114)은 그러나, 예컨대, 투명 플라스틱 재질과 같은 투명한 재질로 완전히 또는 부분적으로 충전 될 수 있으며 그리고/또는 전체 지지요소(112)는 투명 지지요소의 형태로 될 수 있다. 특히 이런 경우와 다른 경우에도, 적어도 하나의 검출층(118) 및, 선택적으로 적어도 하나의 제거층(122)을 갖는 층 조립체는 또한 지지요소(112)에 직접 적용될 수 있다. 선택적으로, 지지요소(112)에 적용되는 위 실시예에 따라 반응 필름을 다시 사용하는 것도 여기에서 가능하다.
진단시험 요소의 도 1에서 예시된 조립체가 단지 한 예로서 이해된다는 것 그리고 조립체의 다른 유형이 또한 가능하다는 것은 꼭 지적되어야 한다. 예컨대, 다수의 검출층(118) 및/또는 다수의 제거층(122)이 구비되거나 또는 제거층(122)이 전혀 구비되지 않을 수 있다. 게다가, 도 1에 도시된 조립체는 예시되지 않은 여러가지 다른 요소에 의해 보완될 수 있다. 예컨대, 팽창 메시가 테스트 필드면(124)에 구비될 수 있다. 게다가, 테스트 필드면(124) 부분은 예컨대, 소수성 재질로 덮일 수 있어, 예컨대, 샘플(126)을 적용하기 위해 접근 가능한 유일한 적치 측(128) 부분을 형성한다. 진단시험 요소(110)의 가능한 실시예를 위해, 예컨대, 위에서 언급한 유럽특허공보 제0 821 234 B1호 또는 다른 공지의 시험 스트립 조립체를 참고할 수 있다.
실시예 1
본 발명은 기본적으로 검출층(118)의 구성 및 생성에 관한 것이다. 위에서 설명한 본 발명에 따른 입자 크기 분포를 갖는 진단시험 요소(110)를 종래의 진단시험 요소와 비교하기 위하여, 예컨대, 유럽특허공보 제0 821 234 B1호에서 설명한 바와 같은, 층 조립체를 원칙적으로 사용할 수 있다. 그러나, 본 실시예에서, 다음과 같이 생성되는 테스트 필드(116)의 층 조립체를 사용한다:
샘플 A:
생성된 비교 샘플(샘플 A)은 다음 조립체에 대응하는 진단시험 요소(110)이다:
a) 검출층
검출층(118)을 위한 분산액을 생성시키기 위하여, 2 개의 부분 용액(부분 용액 1 및 2)이 처음 준비되고, 이들은 그리고 나서 부분 배치를 형성하도록 결합된다. 본 명세서에서 "용액"이라는 용어는 실제 용액이 실제로 존재하든 예컨대, 단지 분산액이든 무관하게 사용된다. 효소 용액이 준비되고, 부분 배치 1 및 효소 용액은 코팅 구성체를 이루도록 혼합된다. 이를 위해, 다음이 수행된다:
부분 용액 1: 크산탄 검 0.34g이 0.02M 글리세롤 3인산염 버퍼, pH 6.5의 35.5g 내에서 24시간 동안 프레스울렌(preswollen)처리되며, 폴리비닐 프로피온 에스테르 분산액 5.0g과 혼합된다.
부분 용액 2: 트랜스퍼필(Transpafill) 5.2g이 10분 동안 물 21.5g 내에서 울트라트럭스(Ultraturrax)에 의해 분산된다.
부분 배치 1: 양 부분 용액이 결합되고, 테트라에틸암모늄(tetraethylammonium) 염화물 0.15g, N-옥탄올-N-메틸글루카미드(N-octanoyl-N-methylglucamide) 0.17 g, N-메틸-N-옥타데세닐 타우레이트(N-methyl-N-octadecenyl taurate)("Geropon T 77") 0.06 g, 및 PVP(MW:25 000) 0.88 g의 추가 후에, 노 교반기 (paddle stirrer) 로 1시간 동안 적당하게 교반된다. 그리고 나서, 다음의 부분 용액이 나타낸 순서로 추가된다:
⊙ 물 1.5g 내에 있는 bis-(2-하이드록시에틸(hydroxyethyl))-(4-하이드록시미노시클로헥사(hydroximinocyclohexa)-2,5-디에닐리덴(dienylidene)) 염화암모늄 0.10g,
⊙ 물 1.5g 내에 있는 2,18-인몰리브덴산 헥사소듐 염(phosphomolybdic acid hexasodium salt) 0.65 g,
여기에서, pH가 수산화알루미늄 산화물에 의해 6.7로 맞춰진다.
효소 용액: PQQ 디소듐(disodium)염 5mg 및 GDH(돌연변이체 31) 0.28g, 또 염화칼슘 (CaCl2) 1M 용액 0.16g이 0.1 M 글리세롤 3-인산염 버퍼 25.6 g, pH 6.5에 추가되어 3시간 넘게 교반된다.
부분 배치 1 및 효소 용액은 혼합되고, 물 0.4g 내의 헥사시아노철(Ⅲ)산칼륨(K3[Fe(CN)6] 20 mg 용액 및 2-메틸-2-부타놀 (2-methyl-2-butanol) 1.0 g 과 함께 혼합되어, 30분 동안 교반된다. 이는 검출층(118)을 생성시키기 위한 코팅 구성체를 부여한다.
이렇게 해서 생성된 코팅 구성체는 90 g/m2의 평량(grammage) 으로 125㎛의 두께를 가지는 폴리탄산에스터 슬라이드 형태로 지지 슬라이드(119)에 적용되어, 건조된다.
트랜스퍼필(Transpafill®)은 Evonik Industries AG 에서 판매하는 소듐 알루미늄 실리케이트 분말이다. N-메틸-N-옥타데세닐 타우레이트("Geropon T 77")의 정밀도 개량 효과는 유럽특허 제0 995 994호에 설명되어 있다.
b) 제거층 :
본 실시예에서, 제거층(122)은 또한 2 개의 부분 용액(부분 용액 1 및 부분 용액 2)을 처음 준비함으로써 생성되고, 그 다음 이 둘은 결합된다. 이는 다음과 같이 수행된다:
부분 용액 1 : 물 13.5g 내의 Gantrez S 97 1.37g의 슬러리가 프레스울렌 오버나이트 및 16% 수산화나트륨 (NaOH) 2.2g과 함께 혼합된다.
그리고 나서, 테트라에틸암모늄 염화물(tetraethylammonium chloride) 0.40g, N-옥타노일-N-메틸글루카마이드(N-octanoyl-N-methylglucamide) 0.34g, N-메틸-N-옥타데세닐 타우레이트(N-methyl-N-octadecenyl taurate) ("Geropon T 77") 0.06g, 및 PVP(MW: 25 000) 1.87g이 더해져 1시간 동안 교반된다.
부분 "용액" 2: Kronos 의 티타늄 이산화물 E 1171 14.3g 및 Degussa 의 침전 실리카 FK 320 1.95g은 물 36.4g 내의 울트라터랙스(Ultraturrax)에 의해 10분 동안 분산된다.
부분 용액을 결합한 후, 폴리비닐 프로피온에스테르 분산액 5.7 g, 물 0.4g 내의 비스-(2-히드록시에틸)-(4-히드록시미노사이클로헥사-2,5-디에닐라이덴)암모늄 염화물 (bis-(2-hydroxyethyl)-(4-hydroximinocyclohexa-2,5-dienylidene)ammonium chloride) 0.15g, 및 물 4.2g 내의 2,18-인몰리브덴산 헥사소듐 염(phosphomolybdic acid hexasodium salt) 1.85g, 물 0.4g 내의 K3[Fe(CN)6] 10㎎이 추가되며, pH는 수산화나트륨에 의해 6.8로 조절된다. 2-메틸-2-부타놀(2-methyl-2-butanol) 1.0g을 추가한 후, 1시간 동안 교반이 수행된다.
명칭 Gantrez® 는 독일 쾰른의 ISP International Speciality Products 의 상품명이다. 화학적으로, 이는 말레산과 메틸 비닐 에테르의 공중합체이다.
부분 용액 1과 2를 결합함으로써 이와 같이 생성된 코팅 구성체는 뒤이어 45 g/m2의 평량(grammage) 으로 위에서 설명한 것처럼 제1 코팅 폴리탄산에스터 지지 슬라이드(119)에 즉, 검출층(118)에 적용되어, 건조된다.
샘플 B:
본 발명에 따른 진단시험 요소(110)를 생성시키기 위하여, 검출층(118)의 조악성을 실질적으로 초래하는 트랜스퍼필 원자재에 대해 검출층 (118) 에서 연마 프로세스가 수행된다. 선택적으로, 침전된 실리카로서 작용하는 제거층(122) 내의 조악한 입자로 된 원자재 규조토도 마찬가지로 연마 프로세스를 받을 수 있다. 그러나, 제거층(122) 내에서, 백색 색소 역할을 하고 따라서 방출된 빛, 예컨대 660nm의 파장을 갖는 빛에 대한 반사성을 나타내야 하는 티타늄 이산화물의 연마는 없어야 한다. 이 빛은 예컨대, 투명부분(114)을 통해 방출되고, 검출층(118)을 통해 방출되고, 제거층(122)에서 반사되며, 따라서 도 1에 예시된 실시예의 제거층(122)은 동시에 반사층으로서의 역할을 할 수 있다.
앞서 언급한 조악한-입자로 된 충전재 Transpafill® 및 선택적으로 침전된 실리카 미립자를 만들기 위해서, 이들은 습식 연마 단계를 거치게 된다. 이는 예컨대 20분 동안 비드밀 교반기에 의해 수행될 수 있으며, 이에 따라 약 0.3㎛의 입자크기(d50)와 약 0.5㎛의 입자크기(d90)를 부여하는 치수가 초래된다. 값(d90)은 입자의 90%가 값(d90)보다 더 고운 입자 크기를 말한다.
이렇게 생성된 샘플 A 및 샘플 B는 다양한 비교 실험이 수행될 수 있도록 한다. 이들 비교 실험은 특히 보다 조밀하게 패킹된 (packed) 성분이 관통되는 데 시간이 더 걸리고 따라서 샘플 유체를 통해 용해되어야 한다는 편견을 제거할 수 있다.
도 2a 및 도 2b 는 유형 A 샘플(도 2a)과 유형 B 샘플(도 2b) 상에서 수행되는 습윤 실험을 예시한다. 이 실험은 먼저 습윤에 대한 연마 단계의 영향을 나타낸다. 비교 실험은 각각 샘플(126)의 방울(130)이 가해진 테스트 필드면(124)을 갖는 테스트 필드(116)를 도시한다. 도 2a 및 2b 의 서브이미지(132)는 각각 테스트 필드면(124)의 현미경 이미지를 도시하는 반면, 서브이미지(134)는 샘플(126) 방울(130)을 통한 교차선(136)을 따른 현미경 이미지(132)의 회색값 변화를 나타낸다. 사용된 샘플(126)은 50mg/dl 포도당의 농도를 가지는 시험 유체였다.
서브이미지(134)에서, ＃에 의해 표시된 교차선(136)을 따른 픽셀 위치는 임의의 단위로 수직축 상에 그려진다. 수평축은 샘플(126)이 적용된 후 경과되는 시간(t)을 초로 나타낸다. 서브이미지(134)에서 회색값의 변화는 각 경우마다 그려져 있다. 이 서브이미지의 우측은 임의의 단위로 회색값의 변화(△I)를 나타내는 눈금을 표시한다. 도 2a 는 샘플(A)의 테스트 필드면(124) 즉, 상업적으로 입수가능한 시험 스트립에 현재 사용되는 것과 같은 테스트 필드 재료를 도시한다. 도 2b는 본 발명에 따른 샘플(B)에 따른 테스트 필드 재료를 가진 테스트 필드(116)를 대비에 의해 도시한다.
측정을 수적으로 상세히 다루지 않고, 특히, 도 2a 및 2b 의 회색값 변화의 서브이미지(134)는 테스트 필드 재료의 연마가 교차선(136)을 따른 반사도 특성에 개별적으로 보다 균일한 일시적 변화를 야기한다는 직접적인 비교로 도시된다. 따라서, 검출될 피분석물의 검출에 대해 특정된 반응의 시작은 도 2b 에 도시된 것처럼 실시예에서 교차선(136)을 따라 동시에 사실 상 실현되는 반면, 도 2a 에서와 같이 테스트 필드 재료가 연마되지 않은 상태의 실험에서 반응의 시작에 일시적 큰 오프셋이 발견될 수 있다. 예컨대, 교차선(136)을 따른 개별 위치 사이에 일시적인 오프셋이 생성하여 3초 이상이 될 수 있다. 또한, 반응이 일시적으로 생성하는 교차선(136)을 따르는 위치 및 반응이 전혀 진행되지 않는 것으로 보이는 위치에서 관찰될 수 있다.
더욱이, 도 2a 및 2b 모두에서 검출층(118)에서 입자(137) 대다수는 인지가능하다. 서브이미지(132)의 현미경 이미지에서, 거의 단독으로 검출층(118)은 각 경우에 가시적인데, 왜냐하면 투명부분(114)을 통해 검출층(118)으로 들어오는 광선이 제거층(122) 의 색소, 더 구체적으로는 티타늄 이산화물 색소에서보다는 늦지 않게 반사되기 때문이다.
도 2a 에서와 같이 종래의 샘플(A) 내 입자(137)는 상당히 더 크고 도 2b 에서와 같이 본 발명에 따른 샘플(B) 내 입자(137)보다 더 넓은 입자크기 분포를 가지는 것을 분명히 알 수 있다. 도 2a 및 2b 의 서브이미지(132)와 같은 종류의 현미경 이미지에 의하여, 입자크기 분포는 또한 적정 배율에서의 입자의 이미지 인식 및 자동 인식에 의하여 쉽게 만들어질 수 있다. 선택적으로 또는 추가적으로, 서브이미지(134)에 대한 회색값의 변화 또한 사용될 수 있다. 자동 이미지 인식에 의하는 이런 종류의 분석 프로세스는 이미지 처리 필드로부터 당해 기술분야의 숙련자에게 이론상으로 공지되어 있다.
전체적으로, 피분석물-특정 반응 과정의 안정화는 따라서 연마된 테스트 필드 재료를 사용하는 첫 번째 유효한 효과로서 관찰될 수 있다. 더욱이, 도 2a 및 2b 에서 분명하게 알 수 있는 것처럼, 습한 테스트 필드면(124)을 가로지르는 반응의 균일화가 전체적으로 달성될 수 있다.
더욱이, 전체 실험에 대해, 연마 및 비연마 샘플의 반응 시간은 전체적으로 평균 거의 동일하게 유지된다. 예컨대, 모든 경우에, 약 6 내지 7 초의 반응시간이 달성된다. 그러나, 상기 결과로부터 분명하듯이, 연마된 테스트 필드 재료에 대한 공간적으로 해상도를 갖는 국부적인 반응시간은 매우 안정되고, 따라서 반응시간의 국부적인 변화는 연마된 테스트 필드 재료에 의해 상당히 향상될 수 있다.
또 다른 실험에서, 반사도 변이에 대한 실험이 샘플(A 및 B)에 의해 수행된다. 연마된 테스트 필드 재료가 검출층(118)의 불완전한 관통을 야기한다는 위와 같은 편견에 따르면, 반사도 변이의 개별적 감소는 유형 B 의 샘플에서 관찰되어야 할 것인데, 왜냐하면 검출층(118)의 작은 부분만이 샘플(126)에 의해 관통될 것이고, 따라서 검출 반응에 이용되기 때문이다.
이들 반사도 측정의 결과는 도 3 에 도시된다. 샘플(126) 내의 포도당의 농도(c)는 수평축으로 도시되는 반면, 상대적인 반사도(R)는 수직축 상에 나타난다. EDTA 정맥혈이 샘플(126)로서 사용되었으며, 포도당의 농도가 이 테스트 유체에서 변화되었다. 도 3의 곡선(138)은 종래의 진단시험 요소 즉, 유형 A 샘플 상에서 측정된 감소상태를 도시하는 반면, 곡선(140)은 유형 B의 본 발명에 따른 샘플의 감소상태를 도시한다. 이들 도시된 데이터로부터 알 수 있듯이, 반사도 변이 즉, 통상 10과 600mg/dl 사이의 전체 측정 영역에 걸쳐서의 반사도 변화에는 특별한 차이가 없다. 그러므로 충전재의 습식 연마는 광학 특성 및/또는 검출 특성에 장애를 가져오지 않는다.
따라서, 도 1 내지 3에 도시된 실험은 연마된 충전재의 사용으로 인해 반응 시간의 연장 형태로 또는 반사도 변이의 악화 형태로 진단시험 요소(110)의 성능 장애가 동반되지 않는다는 것을 분명히 보여준다. 그러나, 동시에 도 2a 및 2b 에 분명히 나타난 것처럼, 측정의 균일성 및 정밀도는 연마된 테스트 필드의 화학적 성질에 의해 분명하게 향상될 수 있다. 애큐첵 액티브(Accu-Chek Active)의 측정장치에서, 몇몇 측정 결과에 따라 이미 변동계수(CV) 상에 향상이 있다는 결과가 확립되었는데, 이 변동계수는 유형 A 샘플의 유형 B 샘플로의 변화 후 1.5 내지 1.2%의 평균 측정값에 대한 표준편차의 비를 보고한다.
샘플(B)에 따른 상기된 습식 연마의 대안으로서, 연마는 또한 예컨대, 건식 연마단계에 의해 선택적으로 또는 추가적으로 수행될 수 있다. 따라서, 예컨대 100nm까지의 입자 크기가 이론상으로 달성될 수 있게 하는 예컨대 에어 제트밀이 사용될 수 있다.
더욱이, 검출층(118)과 제거층(122)을 위한 완전한 코팅 구성체가 연마된 실험이 수행되었다. 검출층(118)에서, 연마 프로세스에서의 에너지 입력 때문에, 검출 시약 특히, 효소의 동시 연마는 없다. 그러나, 이러한 프로세스는 전체적으로 균일성, 반사도 변이, 및 반응 시간에 있어서 향상을 전혀 가져오지 않거나 약간만 가져왔다. 따라서, 완전한 코팅 구성체의 연마는 충전재 예비 배치를 연마하는 것에 비해 별 다른 장점이 없다. 그러나, 예비 배치는 저장재가 연마될 수 있으므로, 생성 기술 측면에서 상당한 단순화를 가져온다.
실시예 2
검출층(118)을 위한 원자재의 연마는 추가 프로세스 단계를 나타내며, 진단시험 요소(110)의 가격을 올린다. 그러므로, 두 번째 단계에서, 시장에서 살 수 있고, 1㎛ 보다 매우 작은 범위의 평균적인 입자 크기로 시작하게 되는 원자재에 대한 시험이 이루어진다. 이 목적에 유용한 것은 그중에서도 Evonik Industries AG의 에어로실(Aerosil) 제품이다. 이들은 친수성의 나노파티큘레이트 산화물(nanoparticulate oxides) 특히, 금속 산화물이다.
예컨대, 다음과 같은 기질 재료는 상기한 샘플(B)의 Transpafill® 을 위한 기질과 동일하다:
재료: 유형: 평균 입자 크기:
SiO2:
 분산 중에 거의 두꺼워지지 않음:
에어로실 EG 50, 에어로실 90		 20 nm
분산 중에 크게 두꺼워 짐:
에어로실 200, 에어로실 COK 84
TiO2: 에어록사이드 TiO2 P 25 21 nm
Al2O3: 에어록사이드 Alu 65 17 nm
Transpafill? 을 위한 또 다른 가능한 기질 재료의 예
분산 과정에서 분산액에 대해 후박화 효과를 가지게 되는 임의의 재료의 실험적으로 결정가능한 특성을 "분산 중 두꺼워짐"으로써 또는 "분산 중 두꺼워지지 않음"으로 나타낸다.
이들 기재 재료의 사용 경우에, 위에서 언급한 편견으로 인해 미세공이 검출층(118)의 관통을 가능하게 하기에는 극단적으로 너무 작고, 반사도 변이 및 반응 시간은 따라서 표준 샘플에 비해 악화된다는 두려움이 처음에 자연스럽게 생긴다.
따라서, 샘플은 위 샘플(A)과 달리, 검출층(118) 내의 Transpafill® 이 다음과 같은 재료와 1:1로 대체되어져 생성된다:
샘플 C:
SiO2, 에어로실 COK 84(10% Al2O3와 혼합된 산화물), 평균 입자 크기 20nm
샘플 D:
TiO2, 에어록사이드(Aeroxide) TiO2 P 25, 평균 입자 크기 21nm
및
샘플 E:
Al2O3, 에어록사이드 Alu 65,평균 입자 크기 17nm
샘플 F:
제2 실시예의 네 번째 샘플에서, 샘플(A)와 달리, 전체 평균 입자 크기 0.3㎛의 티타늄 이산화물과 침전된 실리카의 습식 연마된 혼합물이 Transpafill® 대신에 사용된다.
참조 번호는 도 3에 도시된 실험에서와 유사하게 이들 샘플 부분에도 다시 매겨진다. 이 측정의 결과는 도 4에 그려지는데, 데이터가 도 3의 것과 유사하게 도시된다. 곡선(142)은 샘플(A)의 반사도를, 곡선(144)은 샘플(D)의 반사도를, 곡선(146)은 샘플(E)의 반사도를, 그리고 곡선(148)은 샘플(F)의 반사도를 각각 나타낸다.
처음에, 모든 샘플의 반응 시간은 6초이며, 따라서 비교 샘플(A)와 비교해 변화가 없는 것을 알 수 있다. 더욱이, 반사도 변이는 도 4에서 분명하게 확인되는 것처럼 측정 영역에 걸쳐 실질적으로 동일하게 유지된다. 곡선(142 및 148)은 도 4에 충분하게 중첩되어 있다.
그러나, 매우 미세하게 나누어진 충전재는 그 최초의 입자 크기에 근접하게 분산되어 집합체 및/또는 응집체 형성을 피하도록 되어 있는 것은 명백하다. 이러한 목적을 위해, 종래의 용해기가 사용되며, 예컨대, Kinematica AG 의 폴리트론(Polytron®) 또는 메가트론(Megatron®) 장치 또는 예컨대 IKA Maschinenbau의 울트라-터랙스(Ultra-Turrax®) 장치가 사용될 수 있다.
예컨대 위에서 설명한 것처럼 샘플(C)와 같은 SiO2 에어로실 유형에서, 용해기가 어렵게만 사용될 수 있다는 것을 알 수 있다. 용해기는 따라서 D 및 E 유형의 샘플에 즉, 특히 30nm 또는 그 이하인 시작 분말의 평균 호칭 입자 크기를 갖는 산화알루미늄 및 티타늄 이산화물에 바람직하게 사용된다. 반면, C 유형의 샘플에 대해, 용해기의 사용은 SiO2 에어로실 유형의 후박화 효과와 겔 형성 때문에 습윤 시작 혼합물에서 약 3 중량% 의 농도까지만 분산을 일으킨다. 그러나, 전단률이 작은 교반기가 여기에서 사용될 수 있지만, 실험에서 도 4의 곡선과 실상 동일한 결과를 가져온다. 이는 에어로실이 분산성에 있어서는 최적화된 것임을 알려준다. 에어록사이드 TiO2 P 25 및 에어록사이드 Alu 65에서는 실험 상 무시할 정도로 후박화가 일어난다.
연마된 또는 나노파티큘레이트와 같이 이미 시장에서 판매하는 상기한 충전재의 선택예로서 또는 추가예로서, 예컨대, 상기한 샘플(A)에서의 Transpafill? 대체물과 같이, 검출층(118)의 충전재로서 사용할 수 있는 또 다른 물질을 찾기 시작했다. 상기 에어로실 유형에 더하여, 여러 물질 중에서 다음과 같은 물질이 조사되었다:
⊙ 카올린(Kaolin)
⊙ 분말 유리(트로보테크(TROVOtech), 울펜(Wolfen))
⊙ 침전된 실리카
⊙ 황산칼슘 x 2 H2O
⊙ 예컨대, 사이퍼낫(Sipernat) 44 MS(두그사(Degussa)/에보닉(Evonik))와 같은 소듐 알루미늄 실리케이트(Sodium aluminum silicates)
이들 충전재는 소정 입자 크기 또는 입자 크기 분포를 맞추는 데 이미 이용 가능하고 또 원하는 입자 크기 또는 입자 크기 분포에 맞게 연마를 함으로써 가공될 수 있다.
상기 실험은 필연적으로 생성자가 분산성을 맞추기 쉬운 에어로실/에어록사이드 유형을 적용하고, 따라서 혼합이 전단력과는 크게 동떨어지게 되는 것을 보인다.
최초 입자 크기로 분산되도록 하는 것의 필요성을 보다 상세하게 알아보기 위해, 또 다른 실험이 수행된다. 이 목적을 위해, 상기 샘플(D)은 다른 방향으로 다시 연구된다. 그러므로, 에어록사이드 TiO2 P 25는 용해기(샘플 G)에 의해 또는 저속의 프로펠러 교반기에 의해 분산된다. 에어록사이드 TiO2 P 25의 추가는 페이스트를 형성하도록 물과 먼저 혼합된 후(샘플 H)에 또는 후박제 용액(크산탄 검)으로 고형 유도함으로써(샘플 I) 수행된다. 사용된 비교 샘플은 앞서와 같이, 위 설명 처럼 샘플(A)이다. 전적으로, 아래 설명된 실험을 위한 샘플은 따라서 다음과 같다:
샘플(A'): 위 샘플(A)와 같음,
샘플(G): 샘플(D)와 같음, 그러나 에어록사이드 TiO2 P 25를 용해기에 의해 분산시킴,
샘플(H): 샘플(D)와 같은, 그러나 에어록사이드 TiO2 P 25를 저속 프로펠러 교반기에 의해 분산시키고, 페이스트를 형성하도록 물과 먼저 혼합한 후 추가함, 및
샘플(I): 샘플(D)와 같음, 그러나 후박제 용액(크산탄 검)으로 고형 유도함으로써 에어록사이드 TiO2 P 25를 저속 프로펠러 교반기에 의해 분산시킴.
이와 같이, 샘플(G 내지 I)은 Transpafill? 이 에어록사이드(Aeroxide) TiO2 P 25와 중량으로 1:1 대체되도록 준비된다. 그밖의 경우, 진단시험 요소(110)는 위에 설명된 것처럼 생성된다.
시험 스트립의 형태인 진단시험 요소(110)의 이들 샘플에 의하여, 시장에서 살 수 있는 아큐-첵 액티브의 혈액 포도당 측정장치 상에서 EDTA 정맥혈의 서로 다른 포도당 농도에 의해 수행되는데, 여기에서 농도 당 n= 10의 개별 측정이 분석된다.
도 5는 도 4에 예시된 데이터와 유사하게 샘플(A',G,H, 및 I)의 반사도 곡선을 예시한다. 곡선(150)은 샘플(A')의 반사도 측정을 나타내며, 곡선(152)은 샘플(G)의 반사도 측정을 나타내고, 곡선(154)은 샘플(H)의 반사도 측정을 나타내며, 곡선(156)은 샘플(I)의 반사도 측정을 나타낸다.
측정 곡선은 암부의 깊이가 상이한 4 개의 코팅에 대하여 수직으로 동일한 것을 도시한다. 반응속도 또한 모든 샘플에 대하여 6 내지 8초의 범위 내에 있다.
이 곡선은 TiO2의 응집이 색소 특성을 가지며, 반응 색상을 옅게 할 것이므로, 이 세 가지 경우 모두에서 즉, 샘플(G,H, 및 I)에서 에어록사이드 TiO2 P 25가 미세하게 분산되어 존재하는 것을 도시한다. 색 희석은 응집 형성의 경우에 검출층(118)에 존재하는 색소에 의해 야기될 것이다. 미세하게 분산된 TiO2는 그러나, 색소가 아닌데, 왜냐하면 이 경우에 입자 크기가 광파장보다 더 작기 때문이다. 이 특성은 예컨대, 태양광 차단제로 이용될 수 있다.
세립 충전재를 갖는 검출필름의 주된 장점은 반응 색상의 개별적으로 향상되는 균일성인데, 이는 더 작은 면적을 따라서, 더 작은 부피의 혈액을 측정할 수 있도록 한다.
이는 다른 샘플이 연구되는 비교실험에서 다시 나타난다. 이를 위해, 시험 스트립 형태의 진단시험 요소(110)가 100mg/dl의 포도당을 함유하는 플라즈마에 의해 점무늬가 생기며, 반응 색상은 CCD 카메라에 의해 측정된다. 각 픽셀이 개별적으로 판독될 수 있으므로, 다수의 픽셀이 그 정밀도와 관련하여(즉, 그 표준편차와 관련하여) 통계적으로 분석된다. 여기에서, 10 픽셀(변 길이: 10㎛)은 최고의 해상도로 즉, 전체 면적 1000㎛2에서 분석된다. 더 낮은 해상도에서는 즉, 더 넓은 면적에서는 더 많은 픽셀에 대해 평균이 구해진다.
다시, 다른 샘플에 대한 연구가 위 샘플들과 유사하게 이루어진다:
샘플(A"): 샘플(A)과 같이, 비연마 충진재, 비교 샘플,
샘플(J): 샘플(A")과 같이, 그러나 Transpafill? 및 침전된 실리카가 연마됨,
샘플(A'''): 위 샘플(A)과 같이, 조악한 성분, 비교 샘플, 및
샘플(K): 에어록사이드 TiO2 P 25로 Transpafill? 대체.
도 6a 및 도 6c 는 후속 측정의 기초가 되는 측정점의 현미경 이미지를 도시한다. 도 6a 는 용액으로 점이 찍힌 샘플(A") 부분 즉, 비연마 충전재를 갖는 샘플의 현미경 이미지를 도시한다. 도 6b 는 샘플(J) 즉, 연마된 시험의 화학적 성질을 갖는 샘플에 대한 유사한 이미지를 도시한다. 도 6c 는 조악한 성분을 갖는 샘플을 필연적으로 다시 나타내며, 샘플(A")에 대응하는 샘플(A''')에 대한 이미지를 도시하고, 도 6d 는 Transpafill? 이 에어록사이드 TiO2 P 25에 의해 대체된 샘플(K)에 대한 유사 이미지를 도시한다.
도 6a 내지 6d 의 라벨은 각 경우에 임의 단위의 CCD 칩 상 픽셀 위치를 표시한다. 더욱이, 도 6a 내지 6c 의 측정 필드는 대응하는 정사각형에 의해 표시되는데, 정사각형의 좌표는 이미지 상에 표시되어 있다.
도 7a 및 7b 는 모두 도 6a 내지 6d 의 샘플에 대한 표준편차를 나타낸다. 도 6a 내지 6d 의 회색값의 표준편차가 각 경우에 대하여 수직축에 표시된다. 이 표준편차(s)는 완전 반응한 샘플과 공 측정 사이의 평균 회색값 변이를 기초로 하여 백분률로 특정된다. 이 표준편차(s)는 수평축 상에 표시된 면적(A)의 함수로 특정되는데, 이 면적을 통해 평균이 구해진다.
도 7a 는 샘플(A" 및 J)의 비교 즉, 표준 샘플과 연마 시험의 화학적 성질을 갖는 샘플의 비교를 도시한다. 곡선(158)은 샘플(A")에 대한 표준편차의 형태를 표시하는 반면, 참조 번호(160)는 연마 시험의 화학적 성질을 갖는 샘플(J)의 곡선을 표시한다. 도 7b 에서, 표준 샘플(A''')(참조번호 162)은 그 표준편차에 의해 샘플(K)(참조번호 164)과 비교된다.
측정된 결과는 표준편차(s) 및 그에 따라 모든 가능한 측정 오차가 약 30 × 30 ㎛2 미만으로 즉, 0.01㎟ 보다 작은 면적으로 크게 증가하는 것을 보여 준다. 연마된 화학적 성질을 갖는 샘플(J)에 대한 표준편차(곡선 160)의 이러한 상승은 개별적으로 낮아지고, 연마된 화학적 성질은 따라서 혈액부피의 모형화 즉, 도 6a 내지 6d 에 도시된 측정점의 모형화에 유리하다는 것 또한 알 수 있다. 이는 샘플(K)(도 7b 의 곡선 164)에 대해서도 또한 동일하게 적용될 수 있다.
샘플(A)의 입자 크기를 결정하기 위해 다양한 프로세스가 위에서 특정되었다. 선택적으로 또는 추가적으로 적용될 수 있는 또 다른 선택사양으로서 예컨대, 도 6a 및 6d 에 도시된 것과 같이 현미경 이미지 상의 회색값 분포를 통하여 자기상관 함수를 계산하는 것이 포함된다. 자기상관 함수는 변이(τ)의 함수인 자체 신호의 상호상관 함수이다.
샘플(A" 내지 K)에 대한 자기상관 함수(ACF로 표시됨)는 도 8a 및 8b 에 도시된다. 도 8a 는 비교 샘플(A")(곡선 166)을 연마된 성분을 갖는 샘플(J)(곡선 168)과 비교한 것을 도시하고, 도 8b 는 조악한 성분을 갖는 비교 샘플(A''')(곡선 170)을 미세 성분을 갖는샘플(K)(곡선 172)과 비교한 것을 도시한다. 각각의 경우에, 자기상관 함수(ACF)는 수직축 상에 나타나며, ㎜ 단위의 자기상관 함수의 변이(τ)는 수평축 상에 나타난다. 자기상관 함수는 도 6a 내지 6d 를 분석함으로써 결정된다.
조악한 충진재(곡선 166,170)가 세립 충진재(곡선 168,172)보다 더 넓은 자기상관 함수를 개별적으로 가진다는 것을 자기상관 함수의 비교를 통해 알 수 있다. 예시된 데이터는 자기상관 함수(ACF)가 입자 크기 분포와 상관한다는 것을 보여 준다. 예컨대, 도 6a 내지 6d 의 이미지와 같은 미세 이미지로부터 간단하게, 샘플의 입도를 결정하는 것이 가능하다. 예컨대, 자기상관 함수(166 내지 172)의 반높이 폭은 검출층(118)의 입도의 측정이 될 수 있다. 인정컨대, 이들 곡선(166 내지 172)으로부터 입자 크기 분포를 직접 판독하는 것은 가능하지 않다. 공지의 입자 크기 분포를 갖는 샘플에 대한 하나 이상의 눈금 측정에 의하여, 입자 크기 또는 입자 크기 분포는 곡선(166 내지 172)으로부터 직접적으로 추정될 수 있다.
110 : 진단시험 요소 112 : 지지 요소
114 : 투명부분 116 : 테스트 필드
118 : 검출층 119 : 지지 슬라이드
120 : 검출 측 122 : 제거층
124 : 테스트 필드면 126 : 샘플
128 : 적치 측 130 : 방울
132 : 서브이미지, 현미경 이미지 134 : 서브이미지, 회색값 변화
136 : 교차선 137 : 입자
138 : 반사도, 샘플 A 140 : 반사도, 샘플 B
142 : 반사도, 샘플 C 144 : 반사도, 샘플 D
146 : 반사도, 샘플 E 148 : 반사도, 샘플 F
150 : 반사도, 샘플 A' 152 : 반사도, 샘플 G
154 : 반사도, 샘플 H 156 : 반사도, 샘플 I
158 : 반사도, 샘플 A" 160 : 표준편차, 샘플 J
162 : 표준편차, 샘플 A''' 164 : 표준편차, 샘플K
166 : 자기상관곡선 샘플 A" 168 : 자기상관곡선, 샘플 J
170 : 자기상관곡선, 샘플 A''' 172 : 자기상관곡선, 샘플 K

Claims (26)

  1. 진단시험 요소(110)를 사용하여 체액의 샘플(126)에서 피분석물을 검출하는 프로세스로서,
    진단시험 요소(110)는 적어도 하나의 검출 시약을 갖는 적어도 하나의 테스트 필드(116)를 포함하며, 검출 시약은 피분석물이 존재할 때 적어도 하나의 검출 가능한 변화를 거쳐 가도록 설정되고, 테스트 필드(116)는 검출 시약을 포함하는 적어도 하나의 검출층(118)을 가지며, 검출층(118)은 입자(137)를 포함하고, 검출층(118)의 모든 입자(137)의 적어도 90%는 10㎛보다 작은 실제 입자 크기를 가지며, 테스트 필드(116)는 샘플(126)을 적용하는 적치 측(128) 및 검출 시약의 변화를 검출하는 검출 측(120)을 가지고, 테스트 필드(116)는 적어도 하나의 제거층(122)을 더 가지며, 제거층(122)은 적치 측(128)을 바라보는 검출층(118)의 일측에 배열되고, 제거층(122)은 적어도 하나의 색소를 포함하고, 샘플(126)은 2㎕ 보다 작은 부피를 가지며, 검출 가능한 변화는 광학적으로 검출 가능한 변화이며, 공간적으로 해상도를 갖는 광학 검출자가 검출 가능한 변화를 검출하는 데 사용되고,
    진단시험 요소(110)는 적어도 하나의 지지 요소(112)를 더 포함하며, 지지 요소(112)는 적어도 하나의 투명 부분(114)을 가지며, 테스트 필드(116)는 그 검출 측(120)에 의해 적어도 일부가 투명 부분(114)에 적용되는, 프로세스.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 검출층(118)의 모든 입자(137)의 적어도 80%는 5㎛보다 작은 실제 입자 크기를 가지는 프로세스.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 검출층(118)의 모든 입자(137)의 적어도 70%는 900nm보다 작은 실제 입자 크기를 가지는 프로세스.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 검출층(118)의 입자(137)는 10nm 내지 5㎛의 평균 입자 크기를 가지는 프로세스.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 검출층(118)의 입자(137)는 1㎛보다 작은 평균 입자 크기를 가지는 프로세스.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 입자(137)는 하나 이상의 다음 재료: SiO2; 규조토; 실리케이트; 금속 산화물; 합성 산화물 재료; 카올린; 분말 유리; 침전된 실리카; 황산칼슘 x 2 H2O를 포함하는 프로세스.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 검출층(118)의 입자(137) 중 100nm 보다 큰 입자 크기를 갖는 입자들은 무기 입자들인 프로세스.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 검출층(118)은 1.0 내지 1.5의 굴절률을 가지는 프로세스.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 색소는 백색 색소를 포함하는 프로세스.
  10. 삭제
  11. 체액의 샘플(126)에서 피분석물을 검출하는 진단시험 요소(110)를 생성하는 프로세스로서,
    진단시험 요소(110)는 적어도 하나의 검출 시약을 갖는 적어도 하나의 테스트 필드(116)를 포함하며, 검출 시약은 피분석물이 존재할 때 적어도 하나의 변화를 거쳐 가도록 설정되고, 테스트 필드(116)는 검출 시약을 포함하는 적어도 하나의 검출층(118)을 가지며, 검출층(118)은 검출층(118)이 입자(137)를 포함하도록 발생되고, 검출층(118)의 모든 입자의 적어도 90%는 10㎛보다 작은 실제 입자 크기를 가지며, 테스트 필드(116)는 샘플(126)을 적용하는 적치 측(128) 및 검출 시약의 변화를 검출하는 검출 측(120)을 가지고, 테스트 필드(116)는 적어도 하나의 제거층(122)을 더 가지며, 제거층(122)은 적치 측(128)을 바라보는 검출층(118)의 일측에 배열되고, 제거층(122)은 적어도 하나의 색소를 포함하고,
    진단시험 요소(110)는 적어도 하나의 지지 요소(112)를 더 포함하며, 지지 요소(112)는 적어도 하나의 투명 부분(114)을 가지며, 테스트 필드(116)는 그 검출 측(120)에 의해 적어도 일부가 투명 부분(114)에 적용되는, 프로세스.
  12. 제 11 항에 있어서,
    적어도 하나의 분말이 입자(137)를 제공하기 위해 사용되며, 분말은 최초 미립자의 집합체를 포함하며, 분말은 적어도 부분적으로 집합체를 부수기 위해 적어도 하나의 기계적인 분산 프로세스에 의해 처리되는 프로세스.
  13. 제 12 항에 있어서,
    적어도 하나의 용해기가 기계적인 분산 프로세스를 수행하는 데 사용되며, 검출층(118)의 생성을 위한 분산이 발생되는 프로세스.
  14. 제 11 항에 있어서,
    적어도 하나의 분말이 입자(137)를 제공하는데 사용되며, 분말은 적어도 하나의 밀링 단계를 받는 프로세스.
  15. 제 11 항에 있어서,
    상기 입자(137)를 제공할 때, 합성 산화물 재료의 분말이 사용되는 프로세스.
  16. 제 2 항에 있어서,
    상기 검출층(118)의 모든 입자(137)의 적어도 80%가 1㎛보다 작은 실제 입자 크기를 가지는 프로세스.
  17. 제 5 항에 있어서,
    상기 검출층(118)의 입자(137)가 500nm보다 작은 평균 입자 크기를 가지는 프로세스.
  18. 제 5 항에 있어서,
    상기 검출층(118)의 입자(137)가 300nm까지의 평균 입자 크기를 가지는 프로세스.
  19. 제 6 항에 있어서,
    상기 실리케이트가 소듐 알루미늄 실리케이트인 프로세스.
  20. 제 6 항에 있어서,
    상기 금속 산화물이 알루미늄 산화물 및 티타늄 산화물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 프로세스.
  21. 제 6 항에 있어서,
    상기 합성 산화물 재료가 나노파티큘레이트 산화물 재료인 프로세스.
  22. 제 21 항에 있어서,
    상기 나노파티큘레이트 산화물 재료가 나노파티큘레이트 실리콘 산화물, 나노파티큘레이트 알루미늄 산화물 및 나노파티큘레이트 티타늄 산화물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 프로세스.
  23. 제 1 항에 있어서,
    상기 샘플(126)이 0.5㎕ 보다 작은 부피를 가지는 프로세스.
  24. 제 11 항에 있어서,
    상기 변화가 광학 변화인 프로세스.
  25. 체액의 샘플(126)에서 피분석물을 검출하는 진단시험 요소(110)로서, 적어도 하나의 검출 시약을 갖는 적어도 하나의 테스트 필드(116)를 포함하며, 검출 시약은 피분석물이 존재할 때 적어도 하나의 검출 가능한 변화를 거쳐 가도록 설정되고, 테스트 필드(116)는 검출 시약을 포함하는 적어도 하나의 검출층(118)을 가지며, 검출층(118)은 입자(137)를 포함하고, 검출층(118)의 모든 입자(137)의 적어도 90%는 10㎛보다 작은 실제 입자 크기를 가지며, 테스트 필드(116)는 샘플(126)을 적용하는 적치 측(128) 및 검출 시약의 변화를 검출하는 검출 측(120)을 가지고, 테스트 필드(116)는 적어도 하나의 제거층(122)을 더 가지며, 제거층(122)은 적치 측(128)을 바라보는 검출층(118)의 일측에 배열되고, 제거층(122)은 적어도 하나의 색소를 포함하고,
    진단시험 요소(110)는 적어도 하나의 지지 요소(112)를 더 포함하며, 지지 요소(112)는 적어도 하나의 투명 부분(114)을 가지며, 테스트 필드(116)는 그 검출 측(120)에 의해 적어도 일부가 투명 부분(114)에 적용되는, 진단시험 요소(110).
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 변화가 광학 변화인 진단시험 요소(110).
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