KR101286716B1

KR101286716B1 - （ｄ）―알파 아미노산 거울상 선택적 제조방법

Info

Publication number: KR101286716B1
Application number: KR1020100087947A
Authority: KR
Inventors: 장두옥; 김성준
Original assignee: 연세대학교 원주산학협력단
Priority date: 2010-09-08
Filing date: 2010-09-08
Publication date: 2013-07-16
Also published as: KR20120025813A

Abstract

본 발명의 유기 촉매는 특정한 구조를 갖는 신코니딘 알칼로이드계 화합물의 염 형태를 가지며, 이를 D-알파 아미노산을 선택적으로 생산하기 위한 리디칼 첨가반응에 사용함으로써 수율 및 선택도가 매우 향상될 뿐만 아니라 유기 촉매의 회수율 및 반응규모의 확장가능성면에서도 현저하게 향상된 효과를 얻을 수 있다.

Description

（Ｄ）―알파 아미노산 거울상 선택적 제조방법{A process of preparing enantioselective (D)-alpha amino acids}

본 발명은 (D)-알파 아미노산 거울상 선택적 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 (D)-알파 아미노산을 매우 높은 수율로 선택적으로 수득할 수 있는 (D)-알파 아미노산 거울상 선택적 제조방법을 제공하는 것이다.

자연계에 존재하는 아미노산들은 대부분 광학활성을 나타내는 알파 탄소를 가지고 있으며 입체특이성에 따라 L-알파 아미노산과 D-알파 아미노산으로 나뉜다. 자연계에 존재하는 대부분의 단백질은 L-아미노산으로 구성되어 있으나, 예외적으로 미생물의 펩티도글리칸이나 펩티드계 항생물질의 구성성분 및 고등식물의 생리활성물질의 구성성분 등은 D-아미노산으로 구성되어 있다.

현재까지의 연구에 의하면, D-알파 아미노산은 신경전달물질, 백신, 합성감미료, 항생제 및 호르몬 등의 생리활성물질을 합성하는 중간물질로서 식품과 의약분야에서 널리 이용되고 있으며, 이에 D-알파 아미노산을 생산하는 방법들이 개발되어 왔다.

D-알파 아미노산을 생산하는 방법은 크게 화학 합성법과 생물촉매로 사용하여 생산하는 방법으로 나눌 수 있다. 먼저, 생물촉매를 이용한 D-알파 아미노산 생산법으로는 DL-아미노산 혼합물로부터 D-알파 아미노산만을 순수하게 분리하여 생산하는 방법이 연구되었는데, 상기 방법은 DL-알파 아미노산 혼합물을 DL-알파 아미노산 아미드로 만든 후, 여기에 D-입체특이적 아미노산 아미다아제를 작용시켜 DL-알파 아미노산 아미드에서 D-알파 아미노산 아미드만을 선택적으로 가수분해하여 D-알파 아미노산을 제조하는 것이다. 따라서 D-알파 아미노산 생산에 D-입체특이적 아미노산 아미다아제를 사용하면 비교적 저렴한 DL-알파 아미노산 혼합물(racemic mixture)로부터 산업적으로 유용한 다양한 D-아미노산을 생산할 수 있다는 장점이 있다. 그러나, 이런 생물촉매를 이용한 D-알파 아미노산의 생산방법은 생산비용이 지나치기 비쌀 뿐 아니라 그 수율이 현저하게 떨어지는 문제가 있었다.

한편, 화학적 합성법에 의한 아미노산의 생산은 화학촉매를 사용하여 D-알파 아미노산을 생산하게 되는데 D- 또는 L- 알파 아미노산이 혼합된 상태(racemic mixture)로 생성물이 얻어지기 때문에, 순수한 D-알파 아미노산을 얻기 위해서는 또 다른 복잡한 광학적 순수화 과정을 거쳐야 할 뿐 아니라 화학촉매의 가격이 비싸고 공정조건이 지나치게 가혹하여 상용화하기 어려운 문제가 있었다.

본 발명은 상술한 문제를 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명의 첫번째 해결하려는 과제는 D-알파 아미노산을 높은 수율로 생산할 수 있는 D-알파 아미노산 거울상 선택적 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 두번째 해결하려는 과제는 사용하는 유기촉매의 거울상의 종류에 따라 제조되는 알파 아미노산의 거울상을 선택적으로 조절할 수 있는 거울상 선택적 알파 아미노산의 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 상술한 과제를 해결하기 위하여 하기 화학식 1의 구조를 갖는 신코니딘 유기촉매, 하기 화학식 2로 표시되는 반응물 및 알킬화제 혼합하여 라디칼 첨가반응시키는 단계를 포함하는 (D)-알파 아미노산의 거울상 선택적 제조방법을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

상기에서 R은 벤질기, 벤조일기 및 안트라센-9-카르복실레이트기 중에서 선택되며; X는 H₃PO₂ 및 PF₆ 중에서 선택되고; 상기 R¹은 C₁-C₅의 저급 알킬기, C₆-C₂₀의 고급 알킬기, 페닐기, 벤질기, 치환된 C₁-C₅ 저급 알킬기, 치환된 C₆-C₂₀ 고급 알킬기, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기 중에서 선택되고; 상기 R²는 R³CO-, 벤조일기, 치환된 벤조일기 중에서 선택되며; 상기 R³는 페닐기, 치환된 페닐기 중에서 선택되며; 상기 치환된 알킬기는 할라이드, 니트로기, 아실기, 히드록시기, Ra-O- 및 Rb-CO-NH- 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되고; 상기 치환된 페닐기 및 상기 치환된 벤질기는 각각 독립적으로 할라이드, 니트로기, 아실기, 히드록시기, Ra-O-, Rb-CO-NH- 및 Rc- 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되며; 여기서 상기 Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 C₁-C₅의 저급 알킬기, C₆-C₂₀의 고급 알킬기, 하나 이상의 할라이드로 치환된 C₁-C₅ 저급 알킬기, 하나 이상의 할라이드로 치환된 C₆-C₂₀의 고급 알킬기 중에서 선택된다.

본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 R¹은 에틸기 또는 페닐기이고; 상기 R²는 R³CO-, 벤조일기일 수 있으며, 여기서 R³는

,

,

,

,

중에서 선택될 수 있다.

본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 알킬화제는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다.

[화학식 3]

R⁴-A

상기에서 R⁴은 1차, 2차 또는 3차의 알킬기이고; 상기 알킬기는 C₁-C₅의 저급 알킬기 또는 C₆-C₂₀의 고급 알킬기이며; A는 할라이드를 나타낸다.

본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 R⁴은 이소프로필기, 사이클로헥실기, 3-헵일, tert-부틸기, 아밀, 3-메틸-3-펜틸, 에틸 및 1-아다만틸기 중에서 선택되며; 상기 A는 I, Br, Cl, F 중에서 선택될 수 있다.

본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 제조방법은 R⁵ ₃B를 더 첨가하되 상기 R⁵는 알킬기일 수 있으며. 상기 알킬기는 바람직하게는 C₁-C₅의 저급 알킬기일 수 있다.

본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 제조방법은 Ph₂SiH₂ 를 더 첨가할 수 있다.

본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 라디칼 첨가 반응은 0℃ 내지 -78℃의 반응온도에서 수행될 수 있다.

본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 반응물 1당량을 기준으로 상기 유기 촉매를 0.4 ~ 0.5 당량으로 사용할 수 있다.

본 발명의 두번째 과제를 달성하기 위하여, 하기 화학식 1 또는 그 거울상 이성질체의 구조를 갖는 유기 촉매를 포함하여 0 ~ -78℃에서 반응을 수행하는 단계를 포함하는 거울상 선택적 알파 아미노산의 제조방법을 제공한다.

[화학식 1]

본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 유기촉매와 제조된 알파 아미노산은 동일한 거울상을 가질 수 있다.

본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 하기 화학식 1의 구조를 갖는(D)-알파 아미노산 제조용 신코니딘 유기촉매를 제공한다.

[화학식 1]

상술한 바와 같이 화학적 합성법에 의한 아미노산의 생산은 화학촉매를 사용하여 D-알파 아미노산을 생산하게 되는데 D- 또는 L- 알파 아미노산이 혼합된 상태(racemic mixture)로 생성물이 얻어지기 때문에, 순수한 D-알파 아미노산을 얻기 위해서는 또 다른 복잡한 광학적 순수화 과정을 거쳐야 할 뿐 아니라 화학촉매의 가격이 비싸고 공정조건이 지나치게 가혹하여 상용화하기 어려운 문제가 있었다.

이에 본 발명에서는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 신코니딘 유기촉매, 하기 화학식 2로 표시되는 반응물 및 알킬화제 혼합하여 라디칼 첨가반응시키는 단계를 포함하는 (D)-알파 아미노산의 거울상 선택적 제조방법을 제공하여 상술한 문제를 극복하였다.

[화학식 1]

상기에서 R은 벤질기, 벤조일기 및 안트라센-9-카보닐기 중에서 선택되며; X는 H₃PO₂ 및 PF₆ 중에서 선택된다.

먼저 본 발명에 사용되는 유기 촉매는 상기 화학식 1로 표시되는 특별한 구조를 갖는 신코니딘 알칼로이드 염으로서 그 자체로 사용되는 것이 아니라 상기 화학식 1과 같은 염의 형태로 사용함에 그 특징이 있으며 유기 촉매를 그대로 사용하는 대신에 상기 유기 촉매의 염 형태로 사용하는 경우에 본 발명의 효과를 현저하게 극대화하는데 매우 유리하다. 한편 바람직하게는 상기 화학식 1 로 표시되는 신코니딘 알칼로이드 염은 바람직하게는 R이 안트라센-9-카보닐기이고, X가 PF₆ 인 것이 반응수율 및 거울상 선택성을 향상시키는데 매우 유리하다.

본 발명의 바람직한 일구현예에 따르면, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 입체배열이 (S)인 유기촉매(실시에 2 참조)는 반응물을 높은 수율 및 순도로 D-알파 아미노산으로 변환시키는데 대단히 효과적이다(실시예 4 참조).

본 발명의 반응물은 상기 화학식 1의 유기촉매를 통해 D-알파 아미노산으로 전환될 수 있는 것이면 사용가능하며, 바람직하게는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 사용할 수 있다.

[화학식 2]

본 발명의 바람직한 일구현예에 따르면, 상기 R¹은 에틸기 또는 페닐기이고; 상기 R²는 R³CO-, 벤조일기일 수 으며, 여기서 R³는

,

,

,

중에서 선택될 수 있다.

다음, 본 발명에 사용되는 알킬화제를 설명한다. 상기 알킬화제는 생성되는 D-알파 아미노산에 알킬기를 부여하는 역할을 수행하며 하기 화학식 3에서 표시되는 R⁴가D-알파 아미노산에 첨가된다. 본 발명의 바람직한 일구현예에 따르면, 상기 알킬화제는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물일 수 있다.

[화학식 3]

R⁴-A

상기에서 R⁴는 1차, 2차 또는 3차의 알킬기이고; 상기 알킬기는 C₁-C₅의 저급 알킬기 또는 C₆-C₂₀의 고급 알킬기이며; A는 할라이드를 나타내며, 상기 R⁴는 이소프로필기, 사이클로헥실기, 3-헵일, tert-부틸기, 아밀, 3-메틸-3-펜틸, 에틸 및 1-아다만틸기 중에서 선택되며; 상기 A는 I, Br, Cl, F 중에서 선택될 수 있다.

다음, 본 발명에 사용될 수 있는 R⁵ ₃B를 설명한다. 본 발명에서 상기 R⁵ ₃B는 라디칼 개시제이며 이 경우 상기 R⁵는 알킬기일 수 있으며. 상기 알킬기는 바람직하게는 C₁-C₅의 저급 알킬기일 수 있다.

본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 제조방법은 Ph₂SiH₂를 라디칼 전달제로서 더 첨가할 수 있다.

다음, 본 발명의 반응조건을 설명한다. 본 발명의 바람직한 한 측면에 따르면, 상기 반응물 1당량을 기준으로 유기촉매 0.4 ~ 0.5당량, 알킬화제 2 ~ 4당량 및 R⁵ ₃B 2~ 4 당량을 동시에 반응시키는 경우 수율 및 거울상 선택성을 현저하게 향상시킬 수 있다. 만일 유기촉매의 첨가량이 0.4 당량 미만이면 거울상 입체선택성이 감소하는 문제가 있고, 0.5 당량을 초과하면 제조비용이 지나치게 상승하는 문제가 있다(표 3 참조).

한편, 상기 반응에 사용되는 용매는 종류의 제한이 없지만 바람직하게는 알콜에서 반응이 수행될 수 있으며, 가장 바람직하게는 메탄올에서 반응이 수행되는 경우 반응수율 및 거울상 선택성을 현저하게 향상시킬 수 있다.

한편 본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 하기 화학식 1 또는 그 거울상 이성질체의 구조를 갖는 유기 촉매를 포함하여 0 ~ -78℃에서 반응을 수행하는 단계를 포함하는 거울상 선택적 알파 아미노산의 제조방법을 제공한다. 바람직하게는 하기 화학식 1로 표시되는 유기촉매로 반응을 수행하면 D-알파 아미노산이 생성되고(실시예 4), 하기 화학식 1의 거울상 이성질체의 유기촉매로 반응을 수행하면 L- 알파 아미노산이 선별적으로 생성된다(실시예 3).

[화학식 1]

이하, 본 발명을 실시예를 들어 설명하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

A. 실험재료 및 실험방법

모든 실험은 아르곤 하에서 수행하였으며, 실험에 사용한 초자기구들은 120의 oven에서 충분히 건조시킨 다음 상온까지 식힌 후에 사용하였다. 반응에 사용한 시약들은 Aldrich사의 제품을 사용하였고 시약이 액체인 경우는 glass syringe나 microsyringe로 옮겨 사용하였다. TLC (thin-layer chromatography)는 Aldrich사 제품의 precoated silica gel glass plate (Silica Gel 60, F-254, layer thickness 250)를 사용하였으며 column chromatography 분리를 위하여 E. Merck사의 Silica Gel 60 (230-240mesh)과 Aldrich사의 Silica Gel, Merck, Grade 9385 (230-400 mesh)를 사용하였다. TLC상에서 분리된 물질의 확인을 위하여 UV lamp (254)를 이용하거나 발색시약을 spray하여 plate를 구웠다. 발색시약은 1% cerium sulfate와 molybdic acid를 포함하는 10% 황산 수용액 또는 K₂CO₃와 KMnO₄를 포함하는 수용액을 이용하였다. 고성능 액체 크로마토그래피는 YoungLin SP930D를 사용하였고 비대칭 컬럼은 Daicel사의 Chiralpak IA column을 사용하였다. ¹H NMR spectrum은 Brucker Advance 400 (400MHz)를 사용하였으며 화학이동은 tetramethylsilane (TMS)을 내부표준물질로 사용하여 downfield로 ppm (d)단위로 표시하였다. GC/MS 분석은 Hewlett-Packard 5890 GC/5970 MSD (EI, 70 eV)를 이용하였다. Specific rotation의 측정은 JASCO P-2000 polarimeter를 이용하였으며 원소 분석은 EA1110 elemental analyzer를 이용하였다.

<실시예 1> (R) 유기촉매의 합성

가. (R)-(( 2R,4S,8R )-8- 에틸퀴누클리딘 -2-일)(퀴놀린-4-일) 메틸 안트라센-9- 카복실레이트(1a)의 합성

[반응식 1]

단 R은 안트라센-9-카복실레이트이다.

상기 반응식 1과 같이 반응을 수행하였다. 구체적으로 수분을 제거한 고온.고압 반응기에 (-)-cinchonidine (3 g, 10 mmol)와 Pd/C (1.1 g, 1.0 mmol)을 MeOH(50 ml)과 함께 넣었다. 고온.고압 반응기에 H₂를 5 bar 주입하여 3 시간동안 교반하였다. Celite를 이용하여 사용하여 Pd/C를 제거한 후 용매를 감압 하에 제거해 주었다. 수분을 제거한 2구 플라스크에 아르곤 기체를 충분히 흘려준 후 환원된 cinchonidine (3 g, 10.1 mmol)과 Et₃N (10 mL, 101 mmol)을 무수 THF (80 mL) 용매 하에 넣어준 후 상온에서 20분 교반한 후 anthracene-9-carbonyl chloride (3.6 g, 15 mmol)을 넣고 24시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 완결된 후 MC로 희석시킨 후 포화 NaHCO₃ 수용액와 포화 NaCl 수용액으로 씻은 다음 유기층을 무수 MgSO₄로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거한 다음에 silica gel column chromatography (eluent; MeOH : CH₂Cl₂ = 2 : 8)로 분리하였다. 원하는 생성물을 89% (4.5 g)의 수율로 얻었다. Yellow syrup; = -89.0 (c 0.50, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 1.55 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.92-2.26 (m, 3H), 2.36-2.48 (m, 1H), 2.49-2.59 (m, 1H), 2.68-2.96 (m, 3H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.44-3.54 (m, 1H), 3.74-3.88 (m, 1H), 4.02-4.13 (m, 1H), 4.15-4.25 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 10.8, 11.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.10-8.17(m, 1H), 8.20-8.30 (m, 5H), 8.35-8.44 (m, 1H), 8.76-8.84 (m, 4H), 9.07-9.15 (m, 3H), 9.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 174.9, 149.3, 147.2, 146.5, 146.4, 137.9, 136.9, 130.8, 129.4, 128.3, 127.6, 126.4, 126.3, 126.1, 125.0, 124.9, 124.6, 124.2, 124.1, 122.4, 117.8, 115.7, 65.7, 59.54, 55.6, 42.6, 35.0, 26.5, 24.4, 24.1, 17.1, 10.9; IR (neat) 3056, 2956, 1727, 1624, 1445. Anal. calcd for C₃₄H₃₂N₂O₂: C, 81.57; H, 6.44; N, 5.60. Found: C, 81.48; H, 6.34; N, 5.52.

나. (R)-(( 2R,4S,8R )-8- 에틸퀴누클리딘 -2-일)(퀴놀린-4-일) 메틸 안트라센-9- 카복실 레이트( 1a)와 hexafluorophosphoric acid 염(1a· HPF ₆ )의 합성(1b)

[화학식]

Cinchonidine 유도체 (1 g, 2.0 mmol)와 hexafluorophosphoric acid (0.25 mL, 2.0 mmol, 65% 수용액)를 녹인 MeOH 용액을 상온에서 10 분간 교반한 다음 농축하여 신코나 유도체와 hexafluorophosphoric acid의 염(1b)을 얻었다. yellowish syrup; = -65.6 (c 0.50, EtOH); ¹H NMR (CDCl₃) d 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.75-1.92 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 1H), 2.34-2.54 (m, 2H), 2.55-2.66 (m, 1H), 2.67-2.82 (m, 2H), 3.36-3.50 (m, 1H), 3.74-3.87 (m, 1H), 4.03-4.18 (m, 2H), 4.77-4.90 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 8.15-8.20 (m, 5H), 8.55-8.67 (m, 3H), 8.68-8.78 (m, 3H), 8.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 169.8, 142.4, 136.4, 133.3, 129.7, 129.6, 128.5, 127.5, 127.4, 126.5, 125.7, 124.6, 124.5, 124.4, 124.1, 120.6, 118.9, 65.6, 59.0, 55.2, 42.5, 33.8, 25.2, 23.3, 23.2, 16.4, 10.3; IR (neat) 3560, 3200, 2963, 1662, 1524, 1142. Anal. calcd for C₃₄H₃₃F₆N₂O₂P: C, 63.16; H, 5.14; N, 4.33. Found: C, 63.20; H, 5.21; N, 4.23.

<실시예 2> (S)-유기촉매의 합성

가. (S)-(( 2R,4S,8R )-8- 에틸퀴누클리딘 -2-일)(퀴놀린-4-일) 메틸 안트라센-9- 카복실레이트(1c)의 합성

[반응식 2]

단 R은 안트라센-9-카복실레이트이다.

수분을 제거한 고온.고압 반응기에 (+)-cinchonine (3 g, 10 mmol)와 Pd/C (1.1 g, 1.0 mmol)을 MeOH(50 ml)과 함께 넣었다. 고온.고압 반응기에 H₂를 5 bar 주입하여 3 시간동안 교반하였다. Celite를 이용하여 사용하여 Pd/C를 제거한 후 용매를 감압 하에 제거해 주었다. 수분을 제거한 2구 플라스크에 아르곤 기체를 충분히 흘려준 후 환원된 cinchonine (3 g, 10.1 mmol)과 Et₃N (10 mL, 101 mmol)을 무수 THF (80 mL) 용매 하에 넣어준 후 상온에서 20분 교반한 후 anthracene-9-carbonyl chloride (3.6 g, 15 mmol)을 넣고 24시간 동안 가열 환류 하였다. 반응이 완결된 후 MC로 희석시킨 후 포화 NaHCO₃ 수용액와 포화 NaCl 수용액으로 씻은 다음 유기층을 무수 MgSO₄로 건조하였다. 용매를 감압 하에 제거한 다음에 silica gel column chromatography (eluent; MeOH : CH₂Cl₂ = 2 : 8)로 분리하였다. 원하는 생성물을 82% (4.1 g)의 수율로 얻었다. yellow oil; = +152.6 (c 0.50, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.30 (m, 4H), 1.35-2.10 (m, 6H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.90-3.05 (m, 2H), 5.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21-7.55 (m, 7H), 7.82-7.95 (m, 5H), 8.22-8.30 (m, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 167.5, 151.4, 150.7, 148.6, 143.0, 137.4, 129.9, 129.7, 129.2, 128.5, 128.3, 128.2, 126.7, 125.8, 121.4, 118.3, 71.7, 63.5, 55.7, 48.9, 40.5, 29.4, 28.6, 27.3, 19.9, 12.4; IR (neat) 3035, 2938, 1748, 1620, 1466. Anal. calcd for C₃₄H₃₂N₂O₂: C, 81.57; H, 6.44; N, 5.60. Found: C, 81.57; H, 6.46; N, 5.62.

나. (S)-(( 2R,4S,8R )-8- 에틸퀴누클리딘 -2-일)(퀴놀린-4-일) 메틸 안트라센-9- 카복실 레이트( 1c)와 hexafluorophosphoric acid 염(1c· HPF ₆ )의 합성(1d)

[화학식]

Cinchonine 유도체 (1 g, 2.0 mmol)와 hexafluorophosphoric acid (0.25 mL, 2.0 mmol, 65% 수용액)를 녹인 MeOH 용액을 상온에서 10 분간 교반한 다음 농축하여 신코나 유도체와 hexafluorophosphoric acid의 염을 얻었다. Yellow syrup; . = +148.2 (c 0.50, EtOH); ¹H NMR (CDCl₃) d 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.18-1.30 (m, 4H), 1.35-2.10 (m, 6H), 2.40-2.55 (m, 1H), 2.90-3.05 (m, 2H), 5.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.21-7.55 (m, 7H), 7.82-7.95 (m, 5H), 8.22-8.30 (m, 3H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 171.1, 152.1, 151.1, 148.6, 143.2, 137.9, 130.0, 129.8, 129.2, 128.6, 128.4, 128.2, 126.8, 126.0, 121.8, 118.0, 69.8, 63.5, 55.7, 48.9, 39.0, 29.6, 28.7, 27.2, 20.2, 12.6; IR (neat) 3301, 3196, 2880, 1641, 1538, 1083. Anal. calcd for C₃₄H₃₃F₆N₂O₂P: C, 63.16; H, 5.14; N, 4.33. Found: C, 63.18; H, 5.17; N, 4.34.

<실시예 3> (R) 유기촉매를 이용한 라디칼 첨가반응

가. 반응물(2a)의 합성

[화학식]

단, 상기 화학식에서 Bz는 벤조일기이다.

2구 플라스크에 aldehyde (1.0 equiv)을 넣어주고 N-benzoyl hydrazide (0.9 equiv)을 Zn(ClO₄)₂ 촉매량과 함께 MeOH (10 mL)에 녹여 2구 플라스크에 넣었다. 상온에서 12시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 여과한 후 diethyl ether로 씻어 주어 원하는 생성물(2a)을 90% 이상의 수율로 얻었다.

나. L-알파 아미노산의 제조

[반응식 3]

반응식 3에 따라 라디칼 첨가반응을 수행하여 L-알파 아미노산을 제조하였다. 구체적으로 반응용매인 C₂H₄Cl₂를 1시간동안 sonication 한 다음 아르곤 기체를 흘려주면서 아르곤 기체가 가득 찬 풍선 3개를 사용하여 순차적으로 degassing 하였다. 실시예 1에서 제조한 (R) 유기촉매 (0.3 eqiuv or 0.5 eqiuv)과 반응물 2a(1.0 eqiuv)를 넣고 -30 에서 1 시간동안 교반하였다. 1 시간이 지난 후 alkyl halide (3.0 eqiuv)와 Ph₂SiH₂ (1.0 equiv), Et₃B (3.0 equiv, 1 M solution in n-hexane)를 넣고 needle을 통해 하루 동안 air를 지속적으로 주입하였다. 반응이 완결된 후 농축하여 용매를 제거한 다음 silica gel column chromatography로 분리하였다.

다. (S)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl ) butanoate (3a)의 합성

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3a를 96%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 99% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 31.4 min, tr (minor) = 28.7 min]. yellow oil; = +7.8 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65-1.74 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.04-4.14 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 7.20-7.71 (m, 5H), 8.70 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 173.3, 167.2, 132.6, 131.7, 128.5, 127.1, 64.3, 60.9, 23.9, 14.1; IR (neat) 3296, 1732, 1301, 1203, 1027. Anal. calcd for C₁₃H₁₈N₂O₃: C, 62.38; H, 7.25; N, 11.19. Found: C, 62.58; H, 7.45; N, 11.39.

라. (S)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl )-2- cyclohexylacetate (3b)

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3b를 82%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 96% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 46.4 min, tr (minor) = 39.9 min]. yellow oil; = +4.0 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 1.24-1.27 (m, 9H), 1.63-1.66 (m, 1H), 1.73-1.75 (m, 4H), 3.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 7.37-7.71 (m, 5H), 8.02 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 173.0, 166.9, 132.7, 131.8, 128.6, 126.9, 68.7, 60.9, 39.8, 29.5, 29.0, 26.2, 26.1, 14.2; IR (neat) 3316, 1720, 1331, 1221, 1156. Anal. calcd for C₁₇H₂₄N₂O₃: C, 67.08; H, 7.95; N, 9.20. Found: C, 67.17; H, 7.81; N, 9.24.

마. (S)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl )-3- methylbutanoate (3c)

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3c를 85%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 96% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 22.2 min, tr (minor) = 20.3 min]. yellow oil; = +1.4 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl3) d 1.03-1.06 (m, 6H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.07-2.16 (m, 1H), 3.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.13-4.24 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 7.36-7.71 (m, 5H), 8.10 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 172.9, 167.0, 132.7, 131.8, 128.6, 126.9, 69.0, 60.9, 30.0, 18.9, 18.6, 14.3; IR (neat) 3296, 1732, 1300, 1202, 1020. Anal. calcd for C₁₄H₂₀N₂O₃: C, 63.62; H, 7.63; N, 10.60. Found: C, 64.08; H, 7.52; N, 10.85.

바. (S)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl )-3- propylhexanoate (3d)

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3d를 78%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 95% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 15.9 min, tr (minor) = 13.7 min]. yellow oil; = +2.5 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.22-1.34 (m, 4H), 1.44-1.56 (m, 4H), 1.73-1.87 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.95-5.01 (m, 2H), 7.38-7.71 (m, 5H), 7.78 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 173.4, 167.0, 132.9, 132.1, 128.9, 127.1, 64.7, 36.5, 36.4, 24.2, 18.8, 14.1, 10.3; IR (neat) 3363, 1736, 1253, 1006. Anal. calcd for C₁₈H₂₈N₂O₃: C, 67.47; H, 8.81; N, 8.74. Found: C, 67.18; H, 8.52; N, 9.00.

사. (S)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl )-3,3- dimethylbutanoate (3e)

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3e를 81%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 99% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 16.0 min, tr (minor) = 12.9 min]. mp 89-89.5 ; = +13.7 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 1.03 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.43-3.44 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 7.34-7.69 (m, 5H), 7.97-7.98 (m, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 172.7, 167.3, 132.7, 131.8, 128.6, 126.9, 72.8, 60.7, 33.9, 26.9, 14.3; IR (neat) 3292, 1733, 1308, 1203, 1027. Anal. calcd for C₁₅H₂₂N₂O₃: C, 64.73; H, 7.97; N, 10.06. Found: C, 64.95; H, 7.62; N, 10.09.

아. (S)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl )-2- adamantylacetate (3f)

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3f를 79%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 99% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 21.7 min, tr (minor) = 17.7 min]. yellow oil; = +33.5 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 0.82-1.07 (m, 8H), 1.10-1.39 (m, 6H), 1.51-1.66 (m, 1H), 1.74-1.95 (m, 3H), 3.63-3.68 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.71-7.38 (m, 5H), 7.96 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 173.4, 167.1, 167.0, 132.9, 132.0, 128.8, 127.1, 68.1, 61.1, 61.0, 36.9, 26.4, 26.0, 15.8, 15.2, 14.4, 12.0, 11.9; IR (neat) 3295, 1732, 1301, 1200, 1126. Anal. calcd for C₂₁H₂₈N₂O₃: C, 70.76; H, 7.92; N, 7.86. Found: C, 70.38; H, 7.96; N, 7.38.

자. (S)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl )-3,3- dimethylpentanoate (3g)

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3g를 81%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 99% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 18.5 min, tr (minor) = 13.2 min]. yellow oil; = +19.5 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 0.92-0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.25-1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37-1.54 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 4.17-4.26 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 7.38-7.68 (m, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 172.9, 167.4, 134.6, 132.9, 128.9, 127.1, 71.3, 60.9, 26.9, 32.6, 29.9, 24.0, 23.8, 14.5, 8.3; IR (neat) 3390, 1733, 1252, 1006. Anal. calcd for C₁₆H₂₄N₂O₃: C, 65.73; H, 8.27; N, 9.58. Found: C, 65.54; H, 8.06; N, 9.36.

차. (S)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl )-3- ethyl -3- methylpentanoate (3h)

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3h를 79%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 98% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 15.8 min, tr (minor) = 11.8 min]. yellow oil; = +23.6 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 0.75-0.97 (m, 9H), 1.20-1.33 (m, 7H), 3.64 (s, 1H), 4.09-4.29 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 7.31-7.68 (m, 5H), 7.80 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl³) d 172.9, 167.4, 134.5, 130.4, 128.2, 127.8, 62.0, 33.6, 30.1, 22.9, 14.3, 6.9; IR (neat) 3383, 1738, 1253, 1006. Anal. calcd for C₁₇H₂₆N₂O₃: C, 66.64; H, 8.55; N, 9.14. Found: C, 66.93; H, 8.79; N, 8.90. ]

카. (S)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl ) decanoate (3i)

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3i를 64%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 79% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 21.8 min, tr (minor) = 18.0 min]. yellow oil; = +3.5 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 0.83-0.87 (m, 3H), 0.95-0.96 (m, 3H), 1.24-1.30 (m, 11H), 1.68-1.80 (m, 3H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 5.02-5.06 (m, 1H), 7.38-7.72 (m, 5H), 7.98 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 173.7, 167.1, 132.9, 132.1, 128.9, 127.1, 63.5, 61.3, 61.2, 32.0, 31.0, 29.7, 29.5, 29.4, 27.1, 25.8, 22.9, 14.5, 14.4, 14.3; IR (neat) 3292, 1736, 1300, 1026. Anal. calcd for C₁₉H₃₀N₂O₃: C, 68.23; H, 9.04; N, 8.38. Found: C, 68.14; H, 9.03; N, 8.14.

타. 실험결과

상기 3-다~카에서 제조된 L 아미노산의 수율 및 순도를 표 1에 나타내었다.

[표 1]

상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 (R) 유기촉매는 높은 수율 및 순도로서 L -알파 아미노산을 제조하는데 대단히 유용하다.

<실시예 4> (S) 유기촉매를 이용한 라디칼 첨가반응

가. D-알파 아미노산의 제조

[반응식 4]

반응식 4에 따라 라디칼 첨가반응을 수행하여 D-알파 아미노산을 제조하였다. 구체적으로 반응용매인 C₂H₄Cl₂를 1시간동안 sonication 한 다음 아르곤 기체를 흘려주면서 아르곤 기체가 가득 찬 풍선 3개를 사용하여 순차적으로 degassing 하였다. 실시예 2에서 제조한 (S) 유기촉매 (0.3 eqiuv or 0.5 eqiuv)과 반응물 2a(1.0 eqiuv)를 넣고 -30 에서 1 시간동안 교반하였다. 1 시간이 지난 후 alkyl halide (3.0 eqiuv)와 Ph₂SiH₂ (1.0 equiv), Et₃B (3.0 equiv, 1 M solution in n-hexane)를 넣고 needle을 통해 하루 동안 air를 지속적으로 주입하였다. 반응이 완결된 후 농축하여 용매를 제거한 다음 silica gel column chromatography로 분리하였다.

나. (R)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl ) butanoate (3j)

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3j를 90%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 91% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 28.7 min, tr (minor) = 31.4 min]. yellow oil; = -7.4 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.65-1.74 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.04-4.14 (m, 2H), 5.11 (s, 1H), 7.20-7.71 (m, 5H), 8.70 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 173.3, 167.2, 132.6, 131.7, 128.5, 127.1, 64.3, 60.9, 23.9, 14.1; IR (neat) 3296, 1732, 1301, 1203, 1027. Anal. calcd for C₁₃H₁₈N₂O₃: C, 62.38; H, 7.25; N, 11.19. Found: C, 62.58; H, 7.45; N, 11.39.

다. (R)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl )-2- cyclohexylacetate (3k)

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3k를 82%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 95% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 39.6 min, tr (minor) = 46.0 min]. yellow oil; = -4.0 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 1.24-1.27 (m, 9H), 1.63-1.66 (m, 1H), 1.73-1.75 (m, 4H), 3.54 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.14-4.24 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 7.37-7.71 (m, 5H), 8.02 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 173.0, 166.9, 132.7, 131.8, 128.6, 126.9, 68.7, 60.9, 39.8, 29.5, 29.0, 26.2, 26.1, 14.2; IR (neat) 3316, 1720, 1331, 1221, 1156. Anal. calcd for C₁₇H₂₄N₂O₃: C, 67.08; H, 7.95; N, 9.20. Found: C, 67.17; H, 7.81; N, 9.24.

라. (R)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl )-3- methylbutanoate (3l)

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3l를 86%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 97% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 20.3 min, tr (minor) = 22.3 min]. yellow oil; = -1.4 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl3) d 1.03-1.06 (m, 6H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.07-2.16 (m, 1H), 3.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.13-4.24 (m, 2H), 5.10 (s, 1H), 7.36-7.71 (m, 5H), 8.10 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 172.9, 167.0, 132.7, 131.8, 128.6, 126.9, 69.0, 60.9, 30.0, 18.9, 18.6, 14.3; IR (neat) 3296, 1732, 1300, 1202, 1020. Anal. calcd for C₁₄H₂₀N₂O₃: C, 63.62; H, 7.63; N, 10.60. Found: C, 64.08; H, 7.52; N, 10.85.

마. (R)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl )-3- propylhexanoate (3m)

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3m를 75%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 96% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 13.7 min, tr (minor) = 15.9 min]. yellow oil; = -2.6 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.2Hz, 3H), 1.04 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.22-1.34 (m, 4H), 1.44-1.56 (m, 4H), 1.73-1.87 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.21 (s, 1H), 4.95-5.01 (m, 2H), 7.38-7.71 (m, 5H), 7.78 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 173.4, 167.0, 132.9, 132.1, 128.9, 127.1, 64.7, 36.5, 36.4, 24.2, 18.8, 14.1, 10.3; IR (neat) 3363, 1736, 1253, 1006. Anal. calcd for C₁₈H₂₈N₂O₃: C, 67.47; H, 8.81; N, 8.74. Found: C, 67.18; H, 8.52; N, 9.00.

바. (R)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl )-3,3- dimethylbutanoate (3n)

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3n를 80%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 99% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 13.0 min, tr (minor) = 16.0 min]. mp 89-89.5 ; = -13.7 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 1.03 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.43-3.44 (m, 1H), 4.13-4.22 (m, 2H), 5.17 (s, 1H), 7.34-7.69 (m, 5H), 7.97-7.98 (m, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 172.7, 167.3, 132.7, 131.8, 128.6, 126.9, 72.8, 60.7, 33.9, 26.9, 14.3; IR (neat) 3292, 1733, 1308, 1203, 1027. Anal. calcd for C₁₅H₂₂N₂O₃: C, 64.73; H, 7.97; N, 10.06. Found: C, 64.95; H, 7.62; N, 10.09.

사. (R)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl )-2- adamantylacetate (3o)

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3o를 73%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 99% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 18.0 min, tr (minor) = 22.2 min]. yellow oil; = -33.4 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 0.82-1.07 (m, 8H), 1.10-1.39 (m, 6H), 1.51-1.66 (m, 1H), 1.74-1.95 (m, 3H), 3.63-3.68 (m, 1H), 4.16-4.24 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 7.71-7.38 (m, 5H), 7.96 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 173.4, 167.1, 167.0, 132.9, 132.0, 128.8, 127.1, 68.1, 61.1, 61.0, 36.9, 26.4, 26.0, 15.8, 15.2, 14.4, 12.0, 11.9; IR (neat) 3295, 1732, 1301, 1200, 1126. Anal. calcd for C₂₁H₂₈N₂O₃: C, 70.76; H, 7.92; N, 7.86. Found: C, 70.38; H, 7.96; N, 7.38.

아. (R)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl )-3,3- dimethylpentanoate (3p)

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3p를 82%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 99% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 13.2 min, tr (minor) = 18.6 min]. yellow oil; = -19.5 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 0.92-0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 1.25-1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37-1.54 (m, 2H), 3.54 (s, 1H), 4.17-4.26 (m, 2H), 5.09 (s, 1H), 7.38-7.68 (m, 6H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 172.9, 167.4, 134.6, 132.9, 128.9, 127.1, 71.3, 60.9, 26.9, 32.6, 29.9, 24.0, 23.8, 14.5, 8.3; IR (neat) 3390, 1733, 1252, 1006. Anal. calcd for C₁₆H₂₄N₂O₃: C, 65.73; H, 8.27; N, 9.58. Found: C, 65.54; H, 8.06; N, 9.36.

자. (R)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl )-3- ethyl -3- methylpentanoate (3q)

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3q를 80%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 99% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 11.8 min, tr (minor) = 15.5 min]. yellow oil; = -23.7 (c 0.10, CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 0.75-0.97 (m, 9H), 1.20-1.33 (m, 7H), 3.64 (s, 1H), 4.09-4.29 (m, 2H), 5.07 (s, 1H), 7.31-7.68 (m, 5H), 7.80 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl³) d 172.9, 167.4, 134.5, 130.4, 128.2, 127.8, 62.0, 33.6, 30.1, 22.9, 14.3, 6.9; IR (neat) 3383, 1738, 1253, 1006. Anal. calcd for C₁₇H₂₆N₂O₃: C, 66.64; H, 8.55; N, 9.14. Found: C, 66.93; H, 8.79; N, 8.90.

차. (R)- ethyl 2-(2- benzoylhydrazinyl ) decanoate (3r)

[화학식]

상술한 방법에 따라 반응시켜 화합물 3r를 62%의 수율로 얻었다: (eluent: ethyl acetate / hexane = 1 / 9); 80% ee as determined by HPLC [Daicel Chiralpak IA, hexane / EtOH = 95 / 5, 0.7 mL· min^-1, = 254 nm, tr (major) = 18.1 min, tr (minor) = 21.9 min]. yellow oil; = -3.6 (c0.10 , CHCl₃); ¹H NMR (CDCl₃) d 0.83-0.87 (m, 3H), 0.95-0.96 (m, 3H), 1.24-1.30 (m, 11H), 1.68-1.80 (m, 3H), 3.71 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.14-4.23 (m, 2H), 5.02-5.06 (m, 1H), 7.38-7.72 (m, 5H), 7.98 (s, 1H); ¹³C NMR (CDCl₃) d 173.7, 167.1, 132.9, 132.1, 128.9, 127.1, 63.5, 61.3, 61.2, 32.0, 31.0, 29.7, 29.5, 29.4, 27.1, 25.8, 22.9, 14.5, 14.4, 14.3; IR (neat) 3292, 1736, 1300, 1026. Anal. calcd for C₁₉H₃₀N₂O₃: C, 68.23; H, 9.04; N, 8.38. Found: C, 68.14; H, 9.03; N, 8.14.

카. 실험결과

상기 4-나~차에서 제조된 D- 알파 아미노산의 수율 및 순도를 표 2에 나타내었다.

[표 2]

상기 표 2에서 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 실시예 2의 (S) 유기촉매는 높은 수율 및 순도로서 D -알파 아미노산을 제조하는데 대단히 유용하다.

<실시예 5> 적정한 (S) 유기촉매의 첨가량

[반응식 5]

적정한 (S) 유기촉매의 첨가량을 확인하기 위하여 실시예 2의 (S) 유기촉매의 당량을 달리하면서 실시예 4의 3n의 D-알파 아미노산을 제조하여 그 결과를 표 3에 나타내었다.

[표 3]

표 3에서 알 수 있듯이, (S) 유기촉매가 0.4 당량 이상으로 첨가되는 경우 D-알파 아미노산의 거울상 순도를 극대화할 수 있었다.

본 발명은 D-알파 아미노산을 높은 수율로 수득할 수 있으므로, 생물 및 의약산업에서 대단히 유용한 발명이다.

Claims

하기 화학식 1의 구조를 갖는 신코니딘 유기촉매, 하기 화학식 2로 표시되는 반응물 및 알킬화제 혼합하여 라디칼 첨가반응시키는 단계를 포함하는 (D)-알파 아미노산의 거울상 선택적 제조방법.
[화학식 1]

[화학식 2]

상기에서 R은 벤질기, 벤조일기 및 안트라센-9-카르복실레이트기 중에서 선택되며; X는 H₃PO₂ 및 PF₆ 중에서 선택되고;
상기 R¹은 C₁-C₅의 저급 알킬기, C₆-C₂₀의 고급 알킬기, 페닐기, 벤질기, 치환된 C₁-C₅ 저급 알킬기, 치환된 C₆-C₂₀ 고급 알킬기, 치환된 페닐기, 치환된 벤질기 중에서 선택되고;
상기 R²는 R³CO- 또는 벤조일기이며; 상기 R³는 페닐기, 치환된 페닐기 중에서 선택되며;
상기 치환된 알킬기는 할라이드, 니트로기, 아실기, 히드록시기, Ra-O- 및 Rb-CO-NH- 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되고;
상기 치환된 페닐기 및 상기 치환된 벤질기는 각각 독립적으로 할라이드, 니트로기, 아실기, 히드록시기, Ra-O-, Rb-CO-NH- 및 Rc- 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해서 치환되며; 여기서 상기 Ra, Rb, Rc는 각각 독립적으로 C₁-C₅의 저급 알킬기, C₆-C₂₀의 고급 알킬기, 하나 이상의 할라이드로 치환된 C₁-C₅ 저급 알킬기, 하나 이상의 할라이드로 치환된 C₆-C₂₀의 고급 알킬기 중에서 선택된다.
제1항에 있어서,
상기 R¹은 에틸기 또는 페닐기이고;
상기 R²는 R³CO-, 벤조일기이며, 여기서 R³는
,
,
,
중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 (D)-알파 아미노산의 거울상 선택적 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 알킬화제는 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 (D)-알파 아미노산의 거울상 선택적 제조방법.
[화학식 3]
R⁴-A
상기에서 R⁴는 1차, 2차 또는 3차의 알킬기이고; 상기 알킬기는 C₁-C₅의 저급 알킬기 또는 C₆-C₂₀의 고급 알킬기이며; A는 할라이드를 나타낸다.
제3항에 있어서, 상기 R⁴은 이소프로필기, 사이클로헥실기, 3-헵일, tert-부틸기, 아밀, 3-메틸-3-펜틸, 에틸 및 1-아다만틸기 중에서 선택되며; 상기 A는 I, Br, Cl, F 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 (D)-알파 아미노산의 거울상 선택적 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 제조방법은 R⁵ ₃B를 더 첨가하되 상기 R⁵는 알킬기인 것을 특징으로 하는 (D)-알파 아미노산의 거울상 선택적 제조방법.
제5항에 있어서,
상기 알킬기는 C₁-C₅의 저급 알킬기인 것을 특징으로 하는 (D)-알파 아미노산의 거울상 선택적 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 제조방법은 Ph₂SiH₂ 를 더 첨가하는 것을 특징으로 하는 (D)-알파 아미노산의 거울상 선택적 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 라디칼 첨가 반응은 0℃ 내지 -78℃의 반응온도에서 수행되는 것을 특징으로 하는 (D)-알파 아미노산의 거울상 선택적 제조방법.
제1항에 있어서,
상기 반응물 1당량을 기준으로 상기 유기 촉매를 0.4 ~ 0.5 당량으로 사용함을 특징으로 하는 (D)-알파 아미노산의 거울상 선택적 제조방법.
삭제
하기 화학식 1 또는 그 거울상 이성질체의 구조를 갖는 유기 촉매를 포함하여 0 ~ -78℃에서 반응을 수행하는 단계를 포함하는 알파 아미노산의 거울상 선택적 제조방법.
[화학식 1]

상기에서 R은 벤질기, 벤조일기 및 안트라센-9-카르복실레이트기 중에서 선택되며; X는 H₃PO₂ 및 PF₆ 중에서 선택된다.
제11항에 있어서,
상기 유기촉매와 제조된 알파 아미노산은 동일한 거울상을 갖는 것을 특징으로 하는 알파 아미노산의 거울상 선택적 제조방법.
삭제
하기 화학식 1의 구조를 갖는(D)-알파 아미노산 제조용 신코니딘 유기촉매.
[화학식 1]

상기에서 R은 벤질기, 벤조일기 및 안트라센-9-카르복실레이트기 중에서 선택되며; X는 H₃PO₂ 및 PF₆ 중에서 선택된다.