KR101284510B1 - 트리아졸 치환된 아릴아미드 유도체 및 ｐ２ｘ３ 및/또는 ｐ２ｘ２／３ 퓨린성 수용체 길항제로서의 용도 - Google Patents

트리아졸 치환된 아릴아미드 유도체 및 ｐ２ｘ３ 및/또는 ｐ２ｘ２／３ 퓨린성 수용체 길항제로서의 용도 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 (I) (식 중, R1 은 임의로 치환된 트리아졸릴이고, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 R8 은 여기서 정의된 바와 같음)의 화합물: 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염. 또한 P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체 길항제와 연관된 질환을 치료하기 위한 화합물을 사용하는 방법 및 상기 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다.

Description

트리아졸 치환된 아릴아미드 유도체 및 Ｐ２Ｘ３ 및/또는 Ｐ２Ｘ２／３ 퓨린성 수용체 길항제로서의 용도 {TRIAZOLE-SUBSTITUTED ARYLAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS P2X3 AND /OR P2X2/3 PURINERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 P2X 퓨린성 수용체와 연관된 질환의 치료에 유용한 화합물, 및 더욱 특히는 비뇨생식기, 통증, 염증성, 위장 및 호흡기 질환, 상태 및 장애의 치료에 유용한 P2X3 및/또는 P2X2 /3 길항제에 관한 것이다.
방광은 하기 두 개의 중요한 생리학적 기능을 책임지고 있다: 요 저장 및 배뇨. 상기 방법은 두 개의 주요 단계를 포함한다: (1) 상기 방광벽의 장력이 임계 수준 초과로 증가할 때까지 방광이 점차적으로 채워지는 단계; 및 (2) 방광을 비우는 신경 반사, 소위 배뇨 반사가 일어나거나 또는 이를 못하게 되면, 적어도 의식적인 배뇨 욕구를 일으키는 단계. 배뇨 반사가 자율신경계의 척수 반사일지라도, 이는 대뇌피질 또는 뇌의 중추에 의해 억제되거나 또는 조정될 수도 있다.
세포외 퓨린수용체를 통해 작용하는 퓨린은 다양한 생리학적 및 병리학적 역할을 가지는 것으로 나타내어진다 (Burnstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206 참조). ATP, 및 정도는 덜하지만 아데노신은 감각 신경 말단부를 자극하여 강한 통증 및 감각 신경 방전의 현저한 증가를 야기할 수 있다. ATP 수용체는 분자 구조, 변환 메커니즘, 및 약학적 특징에 근거하여, 두 개의 주요 패밀리, P2Y- 및 P2X-퓨린수용체로 분류되었다. 상기 P2Y-퓨린수용체는 G-단백질 결합된 수용체인 반면, P2X-퓨린수용체는 ATP-개폐 양이온 채널 패밀리이다. 퓨린성 수용체, 특히 P2X 수용체는 호모멀티머 (homomultimer) 또는 헤테로멀티머 (heteromultimer)를 형성하는 것으로 공지되어 있다. 지금까지, 하기를 포함하는, 여러개의 P2X 수용체 하위유형에 대한 cDNA 가 클로닝 (cloning)되었다: 6개의 호모머 (homomer)의 수용체, P2X1; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; 및 P2X7; 및 3개의 헤테로머 (heteromer)의 수용체 P2X2 /3, P2X4 /6, P2X1 /5 (예를 들어, Chen 등 (1995) Nature 377:428-431; Lewis 등 (1995) Nature 377:432-435; 및 Burnstock (1997) Neurophamacol. 36:1127-1139 참조). 마우스 게놈의 P2X3 수용체 서브유닛의 구조 및 염색체 지도 작성 (mapping)이 또한 기재되어 있다 (Souslova 등 (1997) Gene 195:101-111). 시험관내, P2X2 및 P2X3 수용체 서브유닛의 동시-발현 (co-expression)은 일부 감각 신경세포에서 보여지는 특성을 갖는 ATP-개폐 전류를 생성하는데 필요하다 (Lewis 등 (1995) Nature 377:432-435).
P2X 수용체 서브유닛은 설치류 및 인간 방광 요로상피의 구심성 신경 상에서 발견된다. ATP 가 팽창의 결과로서 방광 또는 다른 유강 장기 (hollow organ)의 상피/내피 세포로부터 방출될 수 있음을 나타내는 데이터가 존재한다 (Burnstock (1999) J. Anatomy 194:335-342; 및 Ferguson 등 (1997) J. Physiol. 505:503-511). 상기 방식으로 방출된 ATP 는 상피하 성분, 예를 들어, 요로상피하 점막고유판 (lamina propria)에 위치한 감각 신경세포로 정보를 전달하는 역할을 수행할 수 있다 (Namasivayam, 등 (1999) BJU Intl. 84:854-860). P2X 수용체는 감각, 교감, 부교감, 장간막, 및 중추 신경세포를 포함하는, 다수의 신경세포에서 연구되었다 (Zhong, 등 (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781). 상기 연구는 퓨린성 수용체가 방광으로부터 구심성 신경 전달 역할을 하고, P2X 수용체의 조절제는 방광 장애 및 기타 비뇨생식기 질환 또는 상태의 치료에 잠재적으로 유용함을 나타낸다.
최근의 증거는 또한 마우스의 침해수용성 반응에서 내인성 ATP 및 퓨린성 수용체의 역할을 나타낸다 (Tsuda 등 (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504). 척수에서 배근 신경절 신경 종말에 대한 P2X 수용체의 ATP-유도 활성화는 침해수용성 신호에 관련된 주요한 신경전달물질인 글루타메이트의 방출을 자극하는 것으로 나타내어졌다 (Gu 및 MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)). P2X3 수용체는 잇속 내의 침해수용성 신경세포에서 확인되었다 (Cook 등, Nature 387:505-508 (1997)). 손상된 세포로부터 방출된 ATP 는 이에 따라 침해수용성 감각 신경 말단부 상의 P2X3 및/또는 P2X2 /3 함유 수용체를 활성화함으로써 통증을 야기할 수 있다. 이는 인간 수포-기반 모델에서 피부내 적용된 ATP 에 의해 통증이 유도되는 것과 일치한다 (Bleehen, Br J Pharmacol 62:573-577 (1978)). P2X 길항제는 동물 모델에서 진통성인 것으로 나타내어졌다 (Driessen 및 Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)). 상기 증거는 P2X2 및 P2X3 가 통각 (nociception)에 관련되고, P2X 수용체의 조절제가 진통제로서 잠재적으로 유용함을 나타낸다.
다른 연구자들은 P2X3 수용체가 인간 결장에서 발현되고, 정상 결장보다 염증이 생긴 결장에서 더 높은 수준으로 발현되는 것을 나타내었다 (Yiangou 등, Neurogastroenterol Mot (2001) 13:365-69). 다른 연구자들은 장의 팽창 또는 내강내 압력 감지, 및 반사성 수축의 개시에서 P2X3 수용체를 결부시켰고 (Bian 등, J Physiol (2003) 551.1:309-22), 이를 대장염에 연결시켰다 (Wynn 등, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647-57).
Brouns 등 (Am J Respir Cell Mol Biol (2000) 23:52-61)은 P2X3 수용체가 폐 신경상피체 (neuroepithelial body, NEB)에서 발현됨을 밝혀, 폐의 통증 전달에 상기 수용체를 결부시켰다. 더욱 최근에는, 다른 연구자들은 폐 NEB 의 pO2 검출에서 P2X2 및 P2X3 수용체를 결부시켰다 (Rong 등, J Neurosci (2003) 23(36):11315-21).
따라서 P2X3 및 P2X2 /3 수용체의 길항제를 포함하는, P2X 수용체의 조절제로서 작용하는 화합물에 대한 요구, 그리고 P2X3 및/또는 P2X2 /3 수용체에 의해 조정되는 질환, 상태 및 장애를 치료하는 방법에 대한 요구가 존재한다. 본 발명은 다른 요구에 더하여 상기 요구를 만족시킨다.
본 발명은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112010038620150-pct00001
[식 중:
R1 은 임의로 치환된 트리아졸릴이고;
R2 는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 피리다지닐 또는 임의로 치환된 티오페닐이고;
R3 은 수소; C1 - 6알킬; 헤테로-C1 - 6알킬; 또는 시아노이고;
R4 는 수소; C1 - 6알킬; 또는 헤테로-C1 - 6알킬이고;
또는 R3 및 R4 는 이들이 결합하는 원자와 함께 C3 -6 카르보시클릭 환을 형성할 수 있고;
R5 는 C1 - 6알킬; 헤테로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알킬아미노; N,N-디-(C1-6알킬)-아미노; C3 - 7시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C3 - 7시클로알킬-C1-6알킬; 헤테로아릴-C1 - 6알킬; 헤테로시클릴-C1 - 6알킬; 아릴-C1 - 6알킬; 아릴옥시-C1 - 6알킬; -(CRaRb)m-C(O)-R8' 이고, 여기서, m 은 0 또는 1 이고; Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소; 또는 C1 - 6알킬이고; R8' 은 수소; C1 - 6알킬; 헤테로-C1 - 6알킬; C3 - 7시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C3 - 7시클로알킬-C1 - 6알킬; 아릴-C1 - 6알킬; 헤테로아릴-C1 - 6알킬; 헤테로시클릴-C1 - 6알킬; C3 - 7시클로알킬옥시; 아릴옥시; 헤테로아릴옥시; 헤테로시클릴옥시; C3 - 7시클로알킬옥시-C1 - 6알킬; 아릴옥시-C1 - 6알킬; 헤테로아릴옥시-C1 - 6알킬; 헤테로시클릴옥시-C1 - 6알킬; 또는 -NR9R10 이고, 여기서, R9 는 수소; 또는 C1 - 6알킬이고; R10 은 수소; C1 - 6알킬; 헤테로-C1 - 6알킬; C3 - 7시클로알킬; 아릴; 헤테로아릴; 헤테로시클릴; C3 - 7시클로알킬-C1 - 6알킬; 아릴-C1 - 6알킬; 헤테로아릴-C1-6알킬; 또는 헤테로시클릴-C1 - 6알킬이고;
또는 R4 및 R5 는 이들이 결합하는 원자와 함께 히드록시로 임의로 치환된 C3-6 카르보시클릭 환을 형성할 수 있고;
또는 R4 및 R5 는 이들이 결합하는 원자와 함께 O, N 및 S 로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C4 -6 헤테로시클릭 환을 형성할 수 있고;
또는 R3, R4 및 R5 는 이들이 결합하는 원자와 함께 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴을 형성할 수 있고, 이는 할로, 아미노 또는 C1 - 6알킬로 임의로 치환되고;
R6, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; 할로; C1 - 6할로알킬; 또는 시아노임].
또한 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 상기 화합물의 사용 방법, 및 상기 화합물의 제조 방법을 제공한다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구 범위를 포함하는 본 출원서에서 사용되는 하기 용어는 하기 제시된 정의를 가진다. 명세서 및 청구 범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태의 관사는 본 문맥에서 달리 명백하게 나타내지 않는 한 복수 지시대상을 포함하는 것을 주지해야만 한다.
"작용제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 활성을 증진시키는 화합물을 의미한다.
"알킬"은 탄소수 1 ~ 12 의 탄소 및 수소 원자로만 이루어진, 1가 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기를 지칭한다. "저급 알킬"은 탄소수 1 ~ 6 의 알킬기, 즉 C1-C6알킬을 지칭한다. 알킬기의 예에는 비제한적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, n-헥실, 옥틸, 도데실 등이 포함된다.
"알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는, 탄소수 2 ~ 6 의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 ~ 6 의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에테닐, 프로페닐 등을 의미한다.
"알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는, 탄소수 2 ~ 6 의 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 ~ 6 의 분지형 1가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 에티닐, 프로피닐 등을 의미한다.
"알킬렌"은 탄소수 1 ~ 6 의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 탄소수 3 ~ 6 의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 2,2-디메틸에틸렌, 프로필렌, 2-메틸프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌 등을 의미한다.
교환되어 사용될 수 있는 "알콕시" 및 "알킬옥시"는 화학식 -OR 의 잔기를 의미하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기이다. 알콕시 잔기의 예에는 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등이 포함된다.
"알콕시알킬"은 화학식 Ra-O-Rb- 의 잔기를 의미하고, 여기서 Ra 는 알킬이고, Rb 는 여기서 정의된 바와 같은 알킬렌이다. 전형적인 알콕시알킬기는 예를 들어 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 1-메틸-2-메톡시에틸, 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필, 및 1-(2-메톡시에틸)-3-메톡시프로필을 포함한다.
"알킬카르보닐"은 화학식 -R'-R" 의 잔기를 의미하고, 여기서 R' 은 옥소이고, R" 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬술포닐"은 화학식 -R'-R" 의 잔기를 의미하고, 여기서 R' 는 -SO2- 이고, R" 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬술포닐알킬"은 화학식 -R'-R"-R'''의 잔기를 의미하고, 여기서 R' 은 알킬렌이고, R" 는 -SO2- 이고, R''' 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"아미노"는 화학식 -NRR' 의 잔기를 의미하고, 여기서 R 및 R' 는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다. "아미노"는 이에 따라 "알킬아미노" (식 중, R 및 R' 중 어느 하나는 알킬이고, 다른 하나는 수소임) 및 "디알킬아미노" (식 중, R 및 R' 은 둘다 알킬임)을 포함한다.
"알콕시아미노"는 화학식 -NR-OR' 의 잔기를 의미하고, 여기서 R 은 수소 또는 알킬이고, R' 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알킬술파닐"은 화학식 -SR 의 잔기를 의미하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"아미노알킬"은 -R-R' 기를 의미하고, 여기서 R' 는 아미노이고, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다. "아미노알킬"은 아미노메틸, 아미노에틸, 1-아미노프로필, 2-아미노프로필 등을 포함한다. "아미노알킬"의 아미노 잔기는 알킬로 1회 또는 2회 치환되어, "알킬아미노알킬" 및 "디알킬아미노알킬"을 각각 제공할 수 있다. "알킬아미노알킬"은 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 에틸아미노에틸 등을 포함한다. "디알킬아미노알킬"은 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, N-메틸-N-에틸아미노에틸 등을 포함한다.
"아미노알콕시"는 -OR-R' 기를 의미하고, 여기서 R' 는 아미노이고, R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
"알킬술포닐아미도"는 화학식 -NR'SO2-R 의 잔기를 의미하고, 여기서 R 은 알킬이고, R' 는 수소 또는 알킬이다.
"아미노카르보닐옥시알킬" 또는 "카르바밀알킬"은 화학식 -R-O-C(O)-NR'R" 의 기를 의미하고, 여기서 R 은 알킬렌이고, R', R" 는 각각 독립적으로 수소 또는 본원에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알키닐알콕시"는 화학식 -O-R-R' 의 기를 의미하고, 여기서 R 은 알킬렌이고, R' 는 본원에 정의된 바와 같은 알키닐이다.
"길항제"는 다른 화합물 또는 수용체 부위의 작용을 줄이거나 방지하는 화합물을 지칭한다.
"아릴"은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 환으로 이루어진 1가 시클릭 방향족 탄화수소 잔기를 의미한다. 상기 아릴 기는 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 아릴 잔기의 예에는 비제한적으로, 페닐, 나프틸, 페난트릴, 플루오레닐, 인데닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 옥시디페닐, 비페닐, 메틸렌디페닐, 아미노디페닐, 디페닐술피딜, 디페닐술포닐, 디페닐이소프로필리데닐, 벤조디옥사닐, 벤조푸라닐, 벤조디옥실릴, 벤조피라닐, 벤족사지닐, 벤족사지노닐, 벤조피페라디닐, 벤조피페라지닐, 벤조피롤리디닐, 벤조모르폴리닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등이 포함되고, 이의 부분 수소화된 유도체가 포함되고, 이는 각각 임의로 치환될 수 있다.
교환되어 사용될 수 있는 "아릴알킬" 및 "아르알킬"은 라디칼-RaRb 를 의미하고, 여기서 Ra 는 알킬렌 기이고, Rb 는 본원에 정의된 바와 같은 알릴 기이고; 예를 들어, 벤질, 페닐에틸, 3-(3-클로로페닐)-2-메틸펜틸 등과 같은 페닐알킬은 아릴알킬의 예이다.
"아릴술포닐"은 화학식 -SO2-R 의 기를 의미하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 바와 같은 아릴이다.
"아릴옥시"는 화학식 -O-R 의 기를 의미하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 바와 같은 아릴이다.
"아르알킬옥시"는 화학식 -O-R-R" 의 기를 의미하고, 여기서 R 은 알킬렌이고, R' 는 본원에 정의된 바와 같은 아릴이다.
"시아노알킬"는 화학식 -R'-R" 의 잔기를 의미하고, 여기서 R' 는 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이고, R" 는 시아노 또는 니트릴이다.
"시클로알킬"은 모노시클릭 또는 비시클릭 환으로 이루어진, 1가 포화 카르보시클릭 잔기를 의미한다. 시클로알킬은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고, 여기서, 각 치환기는 달리 명확히 제시되지 않는 한, 독립적으로 히드록시, 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 아미노, 모노알킬아미노, 또는 디알킬아미노이다. 시클로알킬 잔기의 예에는 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 포함되고, 이의 부분 불포화 유도체가 포함된다.
"시클로알킬알킬"은 화학식 -R'-R" 의 잔기를 의미하고, 여기서 R' 은 알킬렌이고, R" 는 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬이다.
"헤테로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 의미하고, 여기서, 헤테로알킬 라디칼의 결합 지점이 탄소 원자에 의한 것이라는 조건 하에 1, 2 또는 3개의 수소 원자는 -ORa, -NRbRc, 및 -S(O)nRd (식 중, n 은 0 ~ 2 의 정수임)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 대체되었고, 여기서 Ra 는 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; Rb 및 Rc 는 서로 독립적으로 수소, 아실, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고; n 이 0 인 경우, Rd 는 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬알킬이고, n 이 1 또는 2 인 경우, Rd 는 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노, 아실아미노, 모노알킬아미노, 또는 디알킬아미노이다. 대표적인 예에는 비제한적으로 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-히드록시메틸에틸, 3-히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 2-히드록시-1-메틸프로필, 2-아미노에틸, 3-아미노프로필, 2-메틸술포닐에틸, 아미노술포닐메틸, 아미노술포닐에틸, 아미노술포닐프로필, 메틸아미노술포닐메틸, 메틸아미노술포닐에틸, 메틸아미노술포닐프로필 등이 포함된다.
"헤테로아릴"은 헤테로아릴 라디칼의 결합 지점이 방향족 환에 존재할 것이라는 조건 하에, N, O, 또는 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 환 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 방향족 환 (잔여 환 원자는 C 임)을 가지는 환 원자수 5 ~ 12의 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 의미한다. 상기 헤테로아릴 환은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 잔기의 예에는 비제한적으로 임의로 치환된 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피라지닐, 티에닐, 벤조티에닐, 티오페닐, 푸라닐, 피라닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴, 피리미딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤조티오피라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조피라닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 퀴녹살리닐, 퓨리닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, 아제피닐, 디아제피닐, 아크리디닐 등이 포함되고, 이의 부분 수소화된 유도체가 포함되고, 이는 각각 임의로 치환된다.
"헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아르알킬"은 화학식 -R-R' 의 기를 의미하고, 여기서, R 은 알킬렌이고, R' 은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
"헤테로아릴술포닐"은 화학식 -SO2-R 의 기를 의미하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
"헤테로아릴옥시"는 화학식 -O-R 의 기를 의미하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
"헤테로아르알킬옥시"는 화학식 -O-R-R" 의 기를 의미하고, 여기서, R 은 알킬렌이고, R'는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이다.
교환되어 사용될 수 있는 용어 "할로", "할로겐" 및 "할라이드"는 치환기 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 하나 이상의 수소가 동일하거나 또는 상이한 할로겐으로 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 전형적인 할로알킬은 -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, 퍼플루오로알킬 (예를 들어, -CF3) 등을 포함한다.
"할로알콕시"은 화학식 -OR 의 잔기를 의미하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 바와 같은 할로알킬 잔기이다. 전형적인 할로알콕시는 디플루오로메톡시이다.
"헤테로시클로아미노"는 하나 이상의 환 원자가 N, NH 또는 N-알킬이고, 잔여 환 원자가 알킬렌 기를 형성하는 포화 환을 의미한다.
"헤테로시클릴"은 1, 2 또는 3 또는 4개의 헤테로원자 (질소, 산소 또는 황로부터 선택됨)을 도입하는 1 ~ 3개의 환으로 이루어진 1가 포화 잔기를 의미한다. 상기 헤테로시클릴 환은 본원에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴 잔기의 예에는, 비제한적으로, 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 티아디아졸릴리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 디히드로푸릴, 테트라히드로푸릴, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐술폭시드, 티아모르폴리닐술폰, 디히드로퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 등이 포함된다.
"헤테로시클릴알킬"은 화학식 -R-R' 의 잔기를 의미하고, 여기서 R 은 알킬렌이고, R' 는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.
"헤테로시클릴옥시"는 화학식 -OR 의 잔기를 의미하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.
"헤테로시클릴알콕시"는 화학식 -OR-R'의 잔기를 의미하고, 여기서 R 은 알킬렌이고, R' 는 본원에 정의된 바와 같은 헤테로시클릴이다.
"히드록시알콕시"는 화학식 -OR 의 잔기를 의미하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.
"히드록시알킬아미노"는 화학식 -NR-R' 의 잔기를 의미하고, 여기서 R 은 수소 또는 알킬이고 R' 는 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.
"히드록시알킬아미노알킬"은 화학식 -R-NR'-R" 의 잔기를 의미하고, 여기서 R 은 알킬렌이고, R' 는 수소 또는 알킬이고, R" 는 본원에 정의된 바와 같은 히드록시알킬이다.
"히드록시카르보닐알킬" 또는 "카르복시알킬"은 화학식 -R-(CO)-OH 의 기를 의미하고, 여기서 R 은 본원에 정의된 바와 같은 알킬렌이다.
"히드록시알킬옥시카르보닐알킬" 또는 "히드록시알콕시카르보닐알킬"은 화학식 -R-C(O)-O-R-OH 의 기를 의미하고, 여기서 각 R 은 알킬렌이고, 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
"히드록시알킬"은 하나 이상, 바람직하게 1, 2 또는 3개의 히드록시 기로 치환되는 본원에 정의된 바와 같은 알킬 잔기를 의미하고, 단, 동일한 탄소 원자는 하나 초과의 히드록시 기를 갖지 않는다. 대표적인 예에는 비제한적으로, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 2-히드록시-1-히드록시메틸에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필이 포함된다.
"히드록시시클로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 시클로알킬 잔기를 의미하고, 여기서 시클로알킬 라디칼 중 1, 2 또는 3개의 수소 원자는 히드록시 치환기로 대체되었다. 대표적인 예에는 비제한적으로, 2-, 3-, 또는 4-히드록시시클로헥실 등이 포함된다.
"우레아" 또는 "우레이도"는 화학식 -NR'-C(O)-NR"R''' 의 기를 의미하고, 여기서 R', R" 및 R''' 은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"카르바메이트"는 화학식 -O-C(O)-NR'R" 의 기를 의미하고, 여기서 R' 및 R" 는 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"카르복시"는 화학식 -O-C(O)-OH 의 기를 의미한다.
"술폰아미도"는 화학식 -SO2-NR'R" 의 기를 의미하고, 여기서 R', R" 및 R''' 은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
"아릴", "페닐", "헤테로아릴", "시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴" 과 관련되어 사용된 경우, "임의로 치환된" 은 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로알킬, 히드록시알킬, 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 알콕시, 아미노, 아실아미노, 모노-알킬아미노, 디-알킬아미노, 할로알킬, 할로알콕시, 헤테로알킬, -COR, -SO2R (여기서 R 은 수소, 알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), -(CR'R")n-COOR (여기서 n 은 0 ~ 5 의 정수이고, R' 및 R" 은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임), 또는 -(CR'R")n-CONRaRb (여기서 n 은 0 ~ 5 의 정수이고, R' 및 R" 은 독립적으로 수소 또는 알킬이고, Ra 및 Rb 는 서로 독립적으로, 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 페닐 또는 페닐알킬임)로부터 선택되는, 1 ~ 4개의 치환기, 바람직하게 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 임의로 치환된 아릴, 페닐, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 의미한다. 특정한 바람직한 "아릴", 페닐", "헤테로아릴", "시클로알킬" 또는 "헤테로시클릴"에 대한 임의적 치환기에는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 시아노, 아미노 및 알킬술포닐이 포함된다. 더욱 바람직한 치환기는 메틸, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 아미노 및 메탄술포닐이다.
"이탈기" 는 통상적으로 합성 유기 화학에서 이와 관련된 의미를 갖는 기, 즉, 치환 반응 조건 하에서 대체가능한 원자 또는 기를 의미한다. 이탈기의 예에는, 비제한적으로, 할로겐, 알칸- 또는 아릴렌술포닐옥시, 예컨대 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 티오메틸, 벤젠술포닐옥시, 토실옥시, 및 티에닐옥시, 디할로포스피노일옥시, 임의로 치환된 벤질옥시, 이소프로필옥시, 아실옥시 등이 포함된다.
"조절제"는 표적과 상호작용하는 분자를 의미한다. 상기 상호작용에는 비제한적으로, 본원에 정의된 바와 같은 작용제, 길항제 등이 포함된다.
"임의적" 또는 "임의로" 는 뒤이어 기술되는 사건 또는 상황이 발생할 필요가 없을 수 있는 것을 의미하고, 상기 기술은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다.
"질환" 및 "질환 상태" 는 임의의 질환, 상태, 증상, 장애 또는 징후를 의미한다.
"불활성 유기 용매" 또는 "불활성 용매" 는 그와 관련하여 기술된 반응 조건 하에서 불활성인 용매를 의미하고, 예를 들어, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, tert-부탄올, 디옥산, 피리딘 등이 포함된다. 반대의 언급이 없는 한, 본 발명의 반응에서 사용된 용매는 불활성 용매이다.
"약학적으로 허용가능한"은 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로 및 다른 방식으로도 비바람직하지 않은, 약학적 조성물을 제조하는데 유용한 것을 의미하며, 수의학적 및 인간의 약학적 사용을 위해 허용가능한 것을 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염" 은 본원에 정의된 바와 같이, 약학적으로 허용가능하고, 모(parent) 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 가지는 염을 의미한다. 상기와 같은 염에는 하기가 포함된다:
무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 히드록시나프토산, 2-히드록시에탄술폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄술폰산, 뮤콘산, 2-나프탈렌술폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산, 트리메틸아세트산 등과 함께 형성되는 산 부가염; 또는 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리토 금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체되거나; 유기 또는 무기 염기와 배위되는 경우 형성되는 염. 허용가능한 유기 염기에는 디에탄올아민, 에탄올아민, N-메틸글루카민, 트리에탄올아민, 트로메타민 등이 포함된다. 허용가능한 무기 염기에는 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 수산화칼륨, 탄산나트륨 및 수산화 나트륨이 포함된다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 염은 아세트산, 염산, 황산, 메탄술폰산, 말레산, 인산, 타르타르산, 시트르산, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 아연, 및 마그네슘으로부터 형성된 염이다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 참조물에는 동일한 산 부가염의, 본원에서 정의된 바와 같은 용매 부가 형태 (용매화물) 또는 결정 형태 (다형체)가 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
"보호기" 또는 "보호하는 기" 는 통상적으로 합성 화학에서 이와 관련된 의미에서, 화학 반응이 또 다른 비보호된 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있는, 다관능 화합물에서의 한 반응 부위를 선택적으로 차단하는 기를 의미한다. 본 발명의 특정 과정들은 반응물에 존재하는 반응성 질소 및/또는 산소 원자를 차단하는 보호기에 의존한다. 예를 들어, 용어 "아미노 보호하는 기" 및 "질소 보호하는 기" 는 본원에서 교환가능하게 사용되고, 합성 절차 중 바람직하지 않은 반응에 대하여 질소 원자를 보호하도록 의도된 유기기를 지칭한다. 질소 보호기의 예에는, 비제한적으로, 트리플루오로아세틸, 아세트아미도, 벤질 (Bn), 벤질옥시카르보닐 (카르보벤질옥시, CBZ), p-메톡시벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 (BOC) 등이 포함된다. 숙련된 자는 용이한 제거 및 후속하는 반응을 견딜 수 있는 능력을 위해 기를 선택하는 방법을 숙지하고 있을 것이다.
"용매화물"은 용매의 화학량적 또는 비화학량적 양을 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 용매 분자의 고정 몰비를 설정하여, 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 상기 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와 물질 중 하나를 조합함으로써 형성되고, 여기서 물은 분자 상태를 H2O 로 유지하고, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"대상체" 는 포유동물 및 비포유동물을 의미한다. 포유동물은 포유동물 강(class)의 임의의 구성원을 의미하고, 비제한적으로, 인간; 비인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 사육 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소, 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개, 및 고양이; 설치류를 포함하는 실험용 동물, 예컨대 래트, 마우스, 및 기니어 피그 등이 포함된다. 비포유동물의 예에는, 비제한적으로, 조류가 포함된다. 용어 "대상체" 는 특정 연령 또는 성별을 의미하지 않는다.
"요로 증상"과 교환가능하게 사용된 "요로 장애" 또는 "요로 질환"은 요로에서의 병리학적 변화를 의미한다. 요로 장애의 예에는 비제한적으로, 요실금, 양성 전립선 비대증 (BPH), 전립선염, 과반사성 방광 (detrusor hyperreflexia), 출구 폐색, 빈뇨, 야뇨증, 요절박 (urinary urgency), 과민성 방광, 골반 과민증 (pelvic hypersensitivity), 급박성 요실금 (urge incontinence), 요도염, 전립선통, 방광염, 특발성 방광 과민증 등이 포함된다.
"요로 증상"과 교환가능하게 사용된 "요로 관련된 질환 상태" 또는 "요로 질환 상태" 또는 "요로 질환"은 요로에서의 병리학적 변화, 또는 방광 평활근 기능 장애 또는 요저장 (urinary storage) 또는 배뇨 장애를 야기하는 그 신경감응을 의미한다. 요로 증상에는 비제한적으로, 과민성 방광 (또한 배뇨근 과활동으로 공지됨), 출구 폐색, 출구 부족 (outlet insufficiency), 및 골반 과민증이 포함된다.
"과민성 방광" 또는 "배뇨근 과활동"에는 비제한적으로, 급뇨, 빈뇨, 방광 용적 변경, 요실금, 배뇨 역치, 불안정한 방광 수축, 괄약근 경련, 과반사성 방광 (신경인성 방광), 배뇨근 불안정 등으로서 증상적으로 명백한 변화가 포함된다.
"출구 폐색"에는 비제한적으로, 양성 전립선 비대증 (BPH), 요도협착 질환, 종양, 저 요속 (low flow rates), 방뇨 시작에 있어서의 어려움, 급뇨, 치골상부통 등이 포함된다.
"출구 부족"에는 비제한적으로, 요도과운동성 (urethral hypermobility), 내인성 요도괄약근 기능부전, 혼합성 요실금, 복압성 요실금 (stress incontinence) 등이 포함된다.
"골반 과민증"에는 비제한적으로, 골반통, 간질성 (세포) 방광염, 전립선통, 전립선염, 외음부통 (vulvadynia), 요도염, 고환통증, 과민성 방광 등이 포함된다.
"호흡 장애"는 비제한적으로, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 기관지 경련 등을 지칭한다.
"위장 장애" ("GI 장애")는 비제한적으로, 과민성 대장증후군 (IBS), 염증성 장질환 (IBD), 담석 산통 (biliary colic) 및 기타 담도 장애 (biliary disorder), 신산통, 설사형 (diarrhea-dominant) IBS, GI 팽창 관련 통증 등을 지칭한다.
"통증"에는 비제한적으로, 염증성 통증; 수술 통증; 내장통; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈 손상; 간질성 방광염; 암성 통증; 바이러스 감염, 기생충 감염 또는 박테리아 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증이 포함된다.
"치료적 유효량" 은 질환 상태를 치료하기 위해 대상체에 투여할 때, 상기 질환 상태를 위한 상기와 같은 치료가 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적 유효량" 은 화합물, 치료될 질환 상태, 치료되는 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 투여의 경로 및 형태, 의학 또는 수의학 전문 주치의의 판단, 및 기타 인자에 따라 달라질 것이다.
가변적인 것에 관련된 경우, 용어 "상기 정의된 바" 및 "본원에 정의된 바" 는, 존재한다면, 바람직한, 더욱 바람직한 및 가장 바람직한 정의와 더불어 가변적인 것의 폭넓은 정의를 참조로 포함한다.
질환 상태의 "치료하는 것" 또는 "치료" 에는 하기가 포함된다:
(i) 질환 상태를 예방하는 것, 즉 질환 상태에 노출되거나 또는 걸리기 쉬울 수 있으나, 아직 상기 질환 상태의 증상을 나타내거나 경험하지 않은 대상체에 있어서, 질환 상태의 임상적 증상이 발전되지 않도록 유도하는 것.
(ii) 질환 상태를 억제하는 것, 즉, 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 발전을 저지하는 것, 또는
(iii) 질환 상태를 경감시키는 것, 즉, 질환 상태 또는 이의 임상적 증상의 일시적 또는 영구적 회귀 (regression)를 유도하는 것.
화학적 반응에 관련된 경우, 용어 "처리하는 것", "접촉시키는 것" 및 "반응하는 것"은 2 개 이상의 시약을 적합한 조건 하에서 첨가 또는 혼합하여, 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 반응은 반드시 초기에 첨가되었던 2 개의 시약의 조합으로부터 직접적으로 수득되는 것은 아닐 수 있으며, 즉, 지시된 및/또는 목적하는 생성물의 형성을 궁극적으로 유도하는 혼합물 중에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있다는 것을 이해하여야 한다.
일반적으로, 본 출원에서 사용된 명명법은 IUPAC 체계명의 생성을 위한 Beilstein Institute 컴퓨터화 시스템인 AUTONOMTM v.4.0 에 기초한 것이다. 본원에서 나타낸 화학 구조는 ISIS®2.2 버전을 사용하여 작성되었다. 본원의 구조에서 탄소, 산소, 황 또는 질소 원자 상에 나타난 임의의 열린(open) 원자가는 달리 지시되지 않으면 수소 원자의 존재를 의미한다. 질소-함유 헤테로아릴 환이 질소 원자 상에 열린 원자가로 나타내어지고, Ra, Rb 또는 Rc 와 같은 변수가 헤테로아릴 환 상에 나타내어지는 경우, 상기 변수는 열린 원자가 질소에 결합되거나 연결될 수 있다. 구조에 카이랄 중심이 존재하지만, 특정 입체화학이 카이랄 중심에 있어서 나타나지 않는 경우, 카이랄 중심과 관련된 모든 입체이성질체가 상기 구조에 의해 포함된다. 본원에 나타내어지는 구조가 다수의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있는 경우, 모든 상기 호변이성질체는 상기 구조에 의해 포함된다.
본원에서 명시된 모든 특허 및 출판물은 그들의 전체가 본원에 참조 병합된다.
화학식 I 의 다수의 구현예에서, R1 은 C1 - 6알킬로 1회 또는 2회, 더욱 바람직하게 1회 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
화학식 I 의 다수의 구현예에서, R1 은 C1 - 6알킬로 1회 치환된 트리아졸릴이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 헤테로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아미노, 페닐, 헤테로시클릴, C3 - 6시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 -6알킬 또는 시아노로 1회 또는 2회, 바람직하게 1회 임의로 치환된다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 헤테로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 아미노, 페닐, 헤테로시클릴, C3 -6-시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬 또는 시아노로 1회 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 할로-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 -C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알킬로 1회 치환된 트리아졸릴이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 히드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1-6알킬아미노-C1 - 6알킬, 또는 N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노-C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로-C1 - 6알킬로 1회 치환된 트리아졸릴이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 페닐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-디플루오로-에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 1-히드록시-에틸, 이소프로폭시, 디메틸아미노, 아제티딘-2-일, 1-메틸-아제티딘-2-일, 1-디메틸아미노-에틸 또는 디메틸아미노-메틸로 1회 임의로 치환된 트리아졸릴이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로프로필메틸로부터 선택되는 C1 - 6알킬로 1회 치환된 트리아졸릴이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-디플루오로-에틸 또는 2,2-디플루오로에틸로부터 선택되는 할로-C1 - 6알킬로 1회 임의로 치환된 트라아졸릴이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 임의로 치환된 [1,2,3]트리아졸릴이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 임의로 치환된 [1,2,3]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 임의로 치환된 [1,2,3]트리아졸-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 임의로 치환된 [1,2,3]트리아졸-5-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸릴이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-4-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 헤테로-C1 - 6알킬, C3 -6-시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬 또는 시아노로 임의 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 할로-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 히드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1-6알킬아미노-C1 - 6알킬, 또는 N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노-C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 페닐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-디플루오로-에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 1-히드록시-에틸, 이소프로폭시, 디메틸아미노, 아제티딘-2-일, 1-메틸-아제티딘-2-일, 1-디메틸아미노-에틸 또는 디메틸아미노-메틸로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,3]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 헤테로-C1 - 6알킬, C3 -6-시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬 또는 시아노로 임의로 치환된 [1,2,3]트리아졸-1-일.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 할로-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,3]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 히드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1-6알킬아미노-C1 - 6알킬, 또는 N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노-C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,3]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 페닐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-디플루오로-에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 1-히드록시-에틸, 이소프로폭시, 디메틸아미노, 아제티딘-2-일, 1-메틸-아제티딘-2-일, 1-디메틸아미노-에틸 또는 디메틸아미노-메틸로 임의로 치환된 [1,2,3]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸로 임의로 치환된 [1,2,3]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 5-위치에서 C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 5-위치에서 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 헤테로-C1 - 6알킬, C3 -6-시클로알킬, C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬 또는 시아노로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 5-위치에서 할로-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 5-위치에서 히드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, 또는 N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노-C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 5-위치에서 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-디플루오로-에틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 1-히드록시-에틸, 또는 디메틸아미노-메틸로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 5-위치에서 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 할로 또는 메틸로 1회 또는 2회 독립적으로 치환된 페닐이다.
화학식 I 의 다수의 구현예에서, R2 는 4-위치에서 메틸 또는 할로로 치환되고, 2- 및 6- 위치에서 할로로 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I 의 다수의 구현예에서, R2 는 4-위치에서 메틸 또는 할로로 치환되고, 할로로 2-위치에서 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 4-메틸-페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 또는 2-클로로-4-메틸-페닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 4-메틸-페닐 또는 4-클로로-페닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 4-메틸-페닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 2-플루오로-4-메틸-페닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 2-클로로-4-플루오로-페닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 4-클로로-2-플루오로-페닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 2,4-디클로로-페닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 2,4-디플루오로-페닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 2-클로로-4-메틸-페닐이다.
화학식 I 의 다수의 구현예에서, R2 는 임의로 치환된 피리디닐이다. 전형적인 피리디닐에는 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 할로, C1 - 6할로알킬, 헤테로-C1 - 6알킬, C1-6알킬술포닐 또는 시아노 중 어느 하나로 각각 1회, 2회 또는 3회 임의로 치환된 피리딘-2-일, 및 피리딘-2-온-1-일이 포함된다. 바람직한 피리딜에는 4-메틸-피리딘-2-일, 4-플루오로-피리딘-2-일 및 4-메틸-피리딘-2-온-1-일이 포함된다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-위치에서 메틸 또는 할로로 치환된 피리딘 2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-위치에서 메틸 또는 할로로 치환되고, 3-위치에서 할로로 임의로 치환된 피리딘 2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일 또는 3,5-디클로로-피리딘-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-메틸-피리딘-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-클로로-피리딘-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-플루오로-피리딘-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 3,5-디플루오로-피리딘-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 3,5-디클로로-피리딘-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 임의로 치환된 피리다지닐이다. 상기 구현예에서, R2 는 6-클로로-피리다지닐 또는 6-메틸-피리다지닐, 바람직하게 6-클로로-피리다지닐일 수 있다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 티오페닐로 임의로 치환된다. 상기 구현예에서, R2 는 C1 - 6알킬 또는 할로로 임의로 치환된 티오펜-2-일일 수 있다. 바람직한 티오페닐에는 3-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-티오펜-2-일 및 5-클로로-티오펜-2-일이 포함된다.
화학식 I 의 다수의 구현예에서, R6 는 수소이다. 화학식 I 의 특정 구현예에서, R6 는 메틸일 수 있다.
화학식 I 의 다수의 구현예에서, R3 는 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R4 는 수소이다.
화학식 I 의 다수의 구현예에서, R3 은 C1 - 6알킬이다. 상기 구현예에서 바람직한 C1 - 6알킬은 메틸이다.
화학식 I 의 다수의 구현예에서, R4 는 C1 - 6알킬이다. 상기 구현예에서 바람직한 C1 - 6알킬은 메틸이다.
화학식 I 의 다수의 구현예에서, R3 은 수소이고, R4 는 C1 - 6알킬, 바람직하게 메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R3 및 R4 는 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R3 및 R4 는 이들이 결합된 원자와 함께 C3 -6 카르보시클릭 환을 형성할 수 있다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R3 및 R4 는 이들이 결합된 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성할 수 있다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R4 및 R5 는 이들이 결합된 원자와 함께 히드록시로 임의로 치환된 C3 -6 카르보시클릭 환을 형성한다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R4 및 R5 는 이들이 결합된 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성한다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R3 은 수소이고, R4 및 R5 는 이들이 결합된 원자와 함께 시클로프로필 기를 형성한다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R3 은 수소이고, R4 및 R5 는 이들이 결합된 원자와 함께 히드록시로 임의로 치환된 시클로펜틸 기를 형성한다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R4 및 R5 는 이들이 결합된 원자와 함께 O, N 및 S 로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 C4 -6 헤테로시클릭 환을 형성한다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R4 및 R5 는 이들이 결합된 원자와 함께 피페리디닐 기 또는 옥세타닐 환 기를 형성한다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R4 및 R5 는 이들이 결합된 원자와 함께 피페리딘-3-일 기 또는 옥세탄-3-일 기를 형성한다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R3, R4 및 R5 는 이들이 결합된 원자와 함께 1 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로아릴을 형성하고, 이는 할로, 아미노 또는 C1 - 6알킬로 임의로 치환된다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R3, R4 및 R5 는 이들이 결합된 원자와 함께 각각 메틸 또는 아미노로 임의로 치환된 2-옥소-1,2-디히드로-피리미디닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피리다지닐로부터 선택된 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R3, R4 및 R5 는 이들이 결합된 원자와 함께 2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일, 2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일, 1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로-피리미딘-4-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 피리다진-4-일, 6-아미노-피리딘-2-일, 2-아미노피리미딘-4-일 또는 2-아미노-피리미딘-3-일로부터 선택되는 헤테로아릴을 형성한다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R5 는: C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬술파닐-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; N-C1-6알킬-아미노-C1 - 6알킬; N,N-디-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬; C3 - 7시클로알킬; 임의로 치환된 페닐; 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 할로로 치환된 N-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R5 는: C1 - 6알킬옥시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6킬; 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 C1 - 6알킬옥시-C1 - 6알킬이다. 하나의 바람직한 C1 - 6알킬옥시-C1 - 6알킬은 메톡시메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 히드록시-C1 - 6알킬이다. 하나의 바람직한 히드록시-C1 - 6알킬은 히드록시메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 헤테로아릴이다.
R5 가 헤테로아릴인 특정 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 3-옥소-2,3-디히드로-이속사졸릴, 테트라졸릴, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[4,5-b]피리디닐, 및 벤즈이미다졸릴일 수 있고, 이의 각각은 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, 할로, 아미노, N-C1 - 6알킬-아미노, 또는 N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노로부터 독립적으로 선택된 기(들)로 1회, 2회 또는 3회 임의 치환될 수 있다. 더욱 바람직하게, 상기 헤테로아릴은 메틸, 에틸, n-프로필, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택된 기(들)로 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있다.
R5 가 헤테로아릴인 특정 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴 또는 티아졸릴일 수 있고, 이의 각각은 메틸, 에틸, n-프로필, 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택된 기(들)로 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있다.
R5 가 헤테로아릴인 특정 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 또는 피라지닐일 수 있고, 이의 각각은 메틸, 플루오로, 클로로, 아미노, 메틸아미노 또는 디메틸아미노로부터 독립적으로 선택된 기(들)로 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있다.
R5 가 헤테로아릴인 화학식 I 의 특정 구현예에서, 상기 헤테로아릴은 티오펜-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 옥사졸-2-일, 피리미딘-2-일, 피리다진-4-일, 피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 3,5-디메틸-피라졸-1-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 3-(2-클로로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-(피리딘-4-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 피리다진-3-일, 2-메틸-피라졸-3-일, 티아졸-5-일, 1-메틸-이미다졸-2-일, 6-클로로-피리미딘-4-일, 4-에틸-[1,2,4]-트리아졸-3-일, 1,3,5-트리메틸-피라졸-4-일, 1,5-디메틸-피라졸-4-일, 1,3-디메틸-피라졸-4-일, 3-(2-메톡시-에틸)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 3-(피리딘-3-일-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일, 테트라졸-5-일, 피라졸-3-일, 4-아미노-2-메틸-피리미딘-5-일, 2-아미노-피리미딘-4-일, 6-메톡시-피리다진-3-일, 3-옥소-2,3-디히드로-이속사졸-5-일, 3-메틸-티오펜-2-일, 5-메틸-[1,3,4]-옥사디아졸-2-일, 4-메틸-이속사졸-3-일, 3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일, 1-메틸-피라졸-3-일, 3-메틸-피라졸-1-일, 5-메틸-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일, 5-시클로프로필-3-트리플루오로메틸-피라졸-1-일, 이미다조[2,1-b]-티아졸-6-일, 티아졸-4-일, 2-프로필-피라졸-3-일, 2-에틸-피라졸-3-일, 5-아미노-피리다진-2-일, 3-아미노-피리다진-2-일, 3-클로로-피리다진-2-일, 2-아미노-피리미딘-5-일, 1-메틸-이미다졸-4-일, 6-아미노-피리딘-3-일, 6-아미노-피리다진-2-일, 2-아미노-피리딘-4-일, 2-디메틸아미노-피리미딘-5-일, 6-아미노-피리딘-2-일, 2-메틸아미노-피리딘-4-일, 2-디메틸아미노-피리딘4-일, 3-메틸-2-디메틸아미노-피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 2-메틸-피리딘-4-일, 6-메틸아미노-피리딘-3-일, 6-디메틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피리미딘-4-일, 6-디메틸아미노-피리딘-3-일, 6-메틸아미노-피리딘-3-일, 2-메틸아미노-피리미딘-5-일, 6-메틸-피리딘-3-일, 4-메틸-티아졸-2-일, 2,6-디메틸-피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 6-메틸-피리딘-2-일, 1-에틸-피라졸-3-일, 3-메틸-피리딘-2-일, 4-메틸-티아졸-5-일, 1-에틸-이미다졸-2-일, 1-메틸-피라졸-4-일, 이미다조[4,5-b]피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일, 6-플루오로-피리딘-2-일, 1,5-디메틸-피라졸-3-일, 5-메틸-피리딘-2-일, 6-트리플루오로메틸-피리딘-3-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 5-메틸-이미다졸-2-일, 5-메톡시-벤즈이미다졸-2-일, [1,2,4]트리아졸-3-일, 6-메틸-피리다진-3-일, 1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일 또는 8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-2-일일 수 있다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 헤테로시클릴-C1 - 6알킬이다.
R5 가 헤테로시클릴-C1 - 6알킬인 구현예에서, 상기 헤테로시클릴-C1 - 6알킬은 헤테로시클릴-메틸, 예컨대 모르폴리노메틸, 피페리디닐-메틸, 피페라지닐-메틸, 티오모르폴리닐메틸, 피롤리디닐메틸, 또는 아제티디닐메틸일 수 있고, 이의 각각의 헤테로시클릴 부분은 메틸, 메톡시, 할로, 메탄술포닐, 옥소 또는 아세틸로부터 독립적으로 선택된 기(들)로 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있다.
R5 가 헤테로시클릴-메틸인 구현예에서, 상기 헤테로시클릴메틸은 모르폴린-4-일-메틸, 4-메탄술포닐-피페라진-1-일-메틸, 4-아세틸-피페라진-1-일-메틸, 피페리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일-메틸, 4-메틸-피페라진-1-일-메틸, 3-옥소-피페라진-1-일-메틸, 3-메톡시-피페리딘-1-일-메틸, 4-메톡시-피페리딘-1-일-메틸, 4-히드록시-피페리딘-1-일-메틸, 1-옥소-티오모르폴린-4-일-메틸, 3-히드록시-피롤리딘-1-일-메틸, 아제티딘-3-일-메틸, 4-메탄술포닐-피페리딘-1-일-메틸, 4-플루오로-피페리딘1-일-메틸, 4-아세틸-3-메틸-피페라진-1-일-메틸, 4-아세틸-3,5-디메틸-피페라진-1-일-메틸, 2,6-디메틸-모르폴린-4-일-메틸, 4,4-디플루오로-피페리딘1-일-메틸, 3-플루오로-피페리딘1-일-메틸, 4-메틸-4-히드록시-피페리딘1-일-메틸, 또는 3-플루오로-4-메톡시-피페리딘1-일-메틸일 수 있다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 히드록시메틸, 메톡시메틸, 피라진-2-일 또는 5-메틸-피라진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 히드록시메틸, 메톡시메틸, 피라진-2-일, 5-메틸-피라진-2-일, 6-메틸-피리다진-3-일, 또는 1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 히드록시메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 메톡시메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 피라진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 5-메틸-피라진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 1-메틸-6-옥소-1,6-디히드로-피리딘-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R5 는 6-메틸-피리다진-3-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R6, R7 및 R8 은 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 은 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 중 어느 하나는 할로 또는 C1 - 4알콕시이고, 다른 하나는 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 은 둘다 할로 또는 C1 - 4알콕시이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 중 하나는 플루오로, 클로로 또는 메톡시이고, 다른 하나는 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 은 각각 독립적으로 플루오로, 클로로 또는 메톡시이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 은 플루오로이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 중 하나는 플루오로이고, 다른 하나는 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 중 하나는 클로로이고, 다른 하나는 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R7 및 R8 중 하나는 메톡시이고, 다른 하나는 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R6 은 할로이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R6 은 플루오로이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서:
R1 은 5-위치에서 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노-C1 - 6알킬, C3 -6-시클로알킬, 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이고;
R2 는 4-메틸-페닐; 2-플루오로-4-메틸-페닐; 2-클로로-4-플루오로-페닐; 4-클로로-2-플루오로-페닐; 2,4-디클로로-페닐; 2,4-디플루오로-페닐; 또는 2-클로로-4-메틸-페닐이고;
R3 은 수소이고;
R4 는: 수소; 또는 메틸이고;
R5 는 C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬술파닐-C1-6알킬; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬; N,N-디-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬; C3 - 7시클로알킬; 임의로 치환된 페닐; 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서:
R1 은 5-위치에서 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노-C1 - 6알킬, C3 -6-시클로알킬, 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이고;
R2 는 5-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일 또는 3,5-디클로로-피리딘-2-일이고;
R3 은 수소이고;
R4 는 수소; 또는 메틸이고;
R5 는 C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬술파닐-C1-6알킬; C1 - 6알킬술포닐-C1 - 6알킬; 아미노-C1 - 6알킬; N-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬; N,N-디-C1 - 6알킬-아미노-C1 - 6알킬; C3 - 7시클로알킬; 임의로 치환된 페닐; 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴-C1 - 6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서:
R1 은 5-위치에서 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C3 -6-시클로알킬, 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬로 임의 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이고;
R2 는 4-메틸-페닐; 2-플루오로-4-메틸-페닐; 2-클로로-4-플루오로-페닐; 4-클로로-2-플루오로-페닐; 2,4-디클로로-페닐; 2,4-디플루오로-페닐; 또는 2-클로로-4-메틸-페닐이고;
R3 은 수소이고;
R4 는 수소; 또는 메틸이고;
R5 는 히드록시메틸; 메톡시메틸; 모르폴린-4-일메틸; 4-위치에서 메틸, 메탄술포닐 또는 아세틸로 임의로 치환된 피페리딘-1-일 메틸; 1,1,-디옥소-티오모르폴린-1-일; 메틸, 메톡시 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 기(들)로 1회 또는 2회 임의로 치환된 피페리딘-1-일-메틸; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 피라졸릴; 또는 티아졸릴; (여기서, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴 및 티아졸릴은 메틸, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 기(들)로 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있음)이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서:
R1 은 5-위치에서 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C3 -6-시클로알킬, 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이고;
R2 는 5-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일 또는 3,5-디클로로-피리딘-2-일이고;
R3 은 수소이고;
R4 는 수소; 또는 메틸이고;
R5 는 히드록시메틸; 메톡시메틸; 모르폴린-4-일메틸; 4-위치에서 메틸, 메탄술포닐 또는 아세틸로 임의로 치환된 피페리딘-1-일 메틸; 1,1,-디옥소-티오모르폴린-1-일; 메틸, 메톡시 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 기(들)로 1회 또는 2회 임의로 치환된 피페리딘-1-일; 피리디닐; 피리미디닐; 피라지닐; 피리다지닐; 피라졸릴; 또는 티아졸릴 (여기서, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴 및 티아졸릴은 메틸, 메틸아미노, 디메틸아미노 및 할로로부터 각각 독립적으로 선택되는 기(들)로 1회 또는 2회 임의로 치환될 수 있음)이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서:
R1 은 5-위치에서 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C3 -6-시클로알킬, 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이고;
R2 는 4-메틸-페닐; 2-플루오로-4-메틸-페닐; 2-클로로-4-플루오로-페닐; 4-클로로-2-플루오로-페닐; 2,4-디클로로-페닐; 2,4-디플루오로-페닐; 또는 2-클로로-4-메틸-페닐이고;
R3 은 수소이고;
R4 및 R5 는 함께 시클로프로필 기를 형성할 수 있다.
화학식 I 의 특정 구현예에서:
R1 은 5-위치에서 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, C3 -6-시클로알킬, 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이고;
R2 는 5-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일 또는 3,5-디클로로-피리딘-2-일이고;
R3 은 수소이고;
R4 및 R5 는 함께 시클로프로필 기를 형성한다.
화학식 I 의 특정 구현예에서:
R1 은 5-위치에서 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노-C1 - 6알킬, C3 -6-시클로알킬, 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이고;
R2 는 4-메틸-페닐; 2-플루오로-4-메틸-페닐; 2-클로로-4-플루오로-페닐; 4-클로로-2-플루오로-페닐; 2,4-디클로로-페닐; 2,4-디플루오로-페닐; 또는 2-클로로-4-메틸-페닐이고;
R3 은 수소이고;
R4 는 메틸이고;
R5 는 메톡시메틸, 히드록시메틸, 5-메틸-피라진-2-일 또는 피라진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서:
R1 은 5-위치에서 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노-C1 - 6알킬, C3 -6-시클로알킬, 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이고;
R2 는 5-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일 또는 3,5-디클로로-피리딘-2-일이고;
R3 은 수소이고;
R4 는 메틸이고;
R5 는 메톡시메틸, 히드록시메틸, 5-메틸-피라진-2-일 또는 피라진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서:
R1 은 5-위치에서 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노-C1 - 6알킬, C3 -6-시클로알킬, 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이고;
R2 는 4-메틸-페닐; 2-플루오로-4-메틸-페닐; 2-클로로-4-플루오로-페닐; 4-클로로-2-플루오로-페닐; 2,4-디클로로-페닐; 2,4-디플루오로-페닐; 또는 2-클로로-4-메틸-페닐이고;
R3 및 R4 는 수소이고;
R5 는 5-메틸-피라진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서:
R1 은 5-위치에서 C1 - 6알킬, 할로-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, 히드록시-C1-6알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-디-(C1 - 6알킬)-아미노-C1 - 6알킬, C3 -6-시클로알킬, 또는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬로 임의로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이고;
R2 는 5-메틸-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 5-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-플루오로-피리딘-2-일, 5-메틸-3-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디플루오로-피리딘-2-일 또는 3,5-디클로로-피리딘-2-일이고;
R3 및 R4 는 수소이고;
R5 는 5-메틸-피리다진-2-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 하기 화학식 A 또는 B 의 기이다;
Figure 112010038620150-pct00002
(식 중, Rc 및 Rd 는 각각 독립적으로 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 페닐; 아미노; N-C1 - 6알킬-아미노; N,N-디-C1 - 6알킬-아미노 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1-6알콕시; 헤테로-C1 - 6알킬; C3 -6-시클로알킬; C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬; 아미노카르보닐; 헤테로시클릴카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; 또는 시아노이고; 또는 Rc 및 Rd 는 이들이 결합된 원자와 함께 각각 임의로 치환된 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐 기를 형성할 수 있음).
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 화학식 A 의 기이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 하기 화학식 A1 의 기이다:
Figure 112010038620150-pct00003
(식 중, Ra 및 Rb 는 본원에 정의된 바와 같음).
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 하기 화학식 A2 의 기이다:
Figure 112010038620150-pct00004
(식 중, Ra 및 Rb 는 본원에 정의된 바와 같음).
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 하기 화학식 A3 의 기이다:
Figure 112010038620150-pct00005
(식 중, Ra 및 Rb 는 본원에 정의된 바와 같음).
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 화학식 B 의 기이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 하기 화학식 B1 의 기이다:
Figure 112010038620150-pct00006
(식 중, Ra 및 Rb 는 본원에 정의된 바와 같음).
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 하기 화학식 B2 의 기이다:
Figure 112010038620150-pct00007
(식 중, Ra 및 Rb 는 본원에 정의된 바와 같음).
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 는 하기 화학식 B3 의 기이다:
Figure 112010038620150-pct00008
(식 중, Ra 및 Rb 는 본원에 정의된 바와 같음).
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알콕시; C1 - 6알킬술포닐; 아미노; N-C1 - 6알킬-아미노; N,N-디-C1 - 6알킬-아미노 할로-C1 -6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; 헤테로-C1 - 6알킬; C3 -6-시클로알킬; C3 - 6시클로알킬-C1-6알킬; 아미노카르보닐; 헤테로시클릴카르보닐; C1 - 6알콕시카르보닐; 또는 시아노이다.
Rc 또는 Rd 가 헤테로-C1 - 6알킬인 화학식 I 의 구현예에서, 상기 헤테로-C1 - 6알킬은 히드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, 및 N,N-디-(C1 -6알킬)-아미노-C1 - 6알킬로부터 선택될 수 있다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 페닐, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-디플루오로-에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 1-히드록시-에틸, 이소프로폭시, 디메틸아미노, 아제티딘-2-일, 1-메틸-아제티딘-2-일, 1-디메틸아미노-에틸 또는 디메틸아미노-메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 C1 - 6알킬 또는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 C1 - 6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 C1 - 6알콕시이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 C1 - 6알킬술포닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 아미노이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 N-C1 - 6알킬-아미노이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 N,N-디-C1 - 6알킬-아미노이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 할로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 할로-C1 - 6알콕시이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 헤테로-C1 - 6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 C3 -6-시클로알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 C3 - 6시클로알킬-C1 - 6알킬이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 아미노카르보닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 헤테로시클릴카르보닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 C1 - 6알콕시카르보닐이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 시아노이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rb 는 수소이고, Rd 는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로프로필메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-디플루오로-에틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 1-히드록시-에틸, 또는 디메틸아미노-메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 는 수소이고, Rd 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 및 Rd 는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 치환된 페닐을 형성한다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 및 Rd 는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 치환된 피리디닐을 형성한다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, Rc 및 Rd 는 이들이 결합된 원자와 함께 임의로 치환된 피리미디닐을 형성한다.
본원에 사용된 바와 같은 "임의로 치환된 트리아졸릴"에는 이에 융합 6-원 방향족 또는 질소-함유 헤테로아릴 환을 임의로 가지는 트리아졸릴이 포함된다. 이로써, "임의로 치환된 트리아졸릴"에는 벤조트리아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 및 이의 아자-치환된 유도체가 포함된다. 따라서, R1 이 화학식 A 의 것이고, Rc 및 Rd 가 이들이 결합된 원자와 함께 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐 기를 형성하는 화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 하기 화학식 A4 의 기로 나타내어질 수 있다:
Figure 112010038620150-pct00009
(식 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 CRf 또는 N 이고, Re 및 Rf 는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 또는 할로임]. 다수의 상기 구현예에서, Rc 및 Rd 는 이들이 결합된 원자와 함께 X1 및 X2 가 CH 이도록 피리디닐 기를 형성한다.
R1 이 화학식 B 의 것이고, Rc 및 Rd 가 이들이 결합된 원자와 함께 페닐, 피리디닐 또는 피리미디닐 기를 형성하는 화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 하기 화학식 B4 의 기로 나타내어질 수 있다:
Figure 112010038620150-pct00010
(식 중, X1 및 X2 는 각각 독립적으로 CRf 또는 N 이고, Re 및 Rf 는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6알킬옥시, 또는 할로임). 다수의 상기 구현예에서, Ra 및 Rb 는 이들이 결합된 원자와 함께, X1 및 X2 가 CH 이도록 페닐 기를 형성한다.
화학식 I 의 다수의 구현예에서, R3 은 수소이고, R4 는 C1 - 6알킬, 바람직하게 메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 4-메틸-페닐, 4-클로로-페닐 또는 2-플루오로-4-메틸-페닐이고, R3 은 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 4-메틸-페닐, 4-클로로-페닐 또는 2-플루오로-4-메틸-페닐이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 4-메틸-페닐, 4-클로로-페닐 또는 2-플루오로-4-메틸-페닐이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이고, R6 은 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 4-메틸-페닐이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이고, R6 은 수소이고, R5 는 하기이다:
메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 이소펜틸로부터 선택되는 C1 - 6알킬;
C1 - 6알킬옥시-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬술파닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-술피닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-술포닐-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬, N,N-디-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬 및 히드록시-C1 - 6알킬옥시로부터 선택되는 헤테로-C1-6알킬;
각각 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택된 C3 - 7시클로알킬;
임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 나프틸로부터 선택되는 아릴;
각각 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴;
각각 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 피라닐, 피롤리디닐, 테트로히드로푸라닐, 2-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일, 2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵탄-5-일, 및 3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일로부터 선택되는 헤테로시클릴;
시클로알킬 부분이 각각 임의로 치환된 시클로프로필-C1 - 6알킬, 시클로부틸-C1-6알킬, 시클로펜틸-C1 - 6알킬 및 시클로헥실-C1 - 6알킬로부터 선택되는 C3 - 7시클로알킬-C1 - 6알킬;
아릴 부분이 각각 임의로 치환된 페닐-C1 - 6알킬 및 나프틸-C1 - 6알킬로부터 선택된 아릴-C1 - 6알킬;
헤테로아릴 부분이 각각 임의로 치환된 피리디닐-C1 - 6알킬, 피리미디닐-C1 - 6알킬, 피리다지닐-C1 - 6알킬, 피라지닐-C1 - 6알킬, 푸라닐-C1 - 6알킬, 티에닐-C1 - 6알킬, 피롤릴-C1 - 6알킬, 옥사졸릴-C1 - 6알킬, 티아졸릴-C1 - 6알킬, 이미다졸릴-C1 - 6알킬, 이속사졸릴-C1 - 6알킬 및 이소티아졸릴-C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로아릴-C1 - 6알킬;
헤테로시클릴 부분이 각각 임의로 치환된 피페리디닐-C1 - 6알킬, 피페라지닐-C1-6알킬, 모르폴리닐-C1 - 6알킬, 티오모르폴리닐-C1 - 6알킬, 1-옥소-티오모르폴리닐-C1 -6알킬, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐-C1 - 6알킬, 피라닐-C1 - 6알킬, 피롤리디닐-C1 - 6알킬, 테트로히드로푸라닐-C1 - 6알킬, 2-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일--C1 - 6알킬, 2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵탄-5-일--C1 - 6알킬, 3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일--C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로시클릴-C1 - 6알킬;
아릴 부분이 각각 임의로 치환된 페녹시-C1 - 6알킬 및 나프틸옥시-C1 - 6알킬로부터 선택되는 아릴옥시-C1 - 6알킬; 또는
-C(O)-R8 또는 -CH2-C(O)-R8 (여기서, R8 은 본원에 정의된 바와 같음).
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 4-메틸-페닐, 4-클로로-페닐 또는 2-플루오로-4-메틸-페닐이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이고, R6 은 수소이고, R5 는 C1-6알콕시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬; 모르폴린-4-일-C1 - 6알킬; 피라지닐; 또는 피페라진-1-일-C1 - 6알킬이고, 여기서 피페라지닐 잔기는 4-위치에서 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카르보닐 또는 C1 - 6알킬술포닐로 임의로 치환된다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 4-메틸-페닐, 4-클로로-페닐 또는 2-플루오로-4-메틸-페닐이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이고, R6 은 수소이고, R5 는 메톡시메틸; 히드록시메틸; 모르폴린-4-일-메틸; 피라진-2-일; 또는 4-메탄술포닐-피페라진-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 는 화학식 A 의 기이고, R2 는 4-메틸-페닐, 4-클로로-페닐 또는 2-플루오로-4-메틸-페닐이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이고, R6 은 수소이고, R5 는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬; 모르폴린-4-일-C1-6알킬; 피라지닐; 또는 피페라진-1-일-C1 - 6알킬이고, 여기서 피페라지닐 잔기는 4-위치에서 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카르보닐 또는 C1 - 6알킬술포닐로 임의로 치환된다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 화학식 A 의 기이고, R2 는 4-메틸-페닐, 4-클로로-페닐 또는 2-플루오로-4-메틸-페닐이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이고, R6 은 수소이고, R5 는 메톡시메틸; 히드록시메틸; 모르폴린-4-일-메틸; 피라진-2-일; 또는 4-메탄술포닐-피페라진-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 화학식 B 의 기이고, R2 는 4-메틸-페닐, 4-클로로-페닐 또는 2-플루오로-4-메틸-페닐이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이고, R6 은 수소이고, R5 는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬; 모르폴린-4-일-C1-6알킬; 피라지닐; 또는 피페라진-1-일-C1 - 6알킬이고, 여기서 피페라지닐 잔기는 4-위치에서 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카르보닐 또는 C1 - 6알킬술포닐로 임의로 치환된다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 화학식 B 의 기이고, R2 는 4-메틸-페닐, 4-클로로-페닐 또는 2-플루오로-4-메틸-페닐이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이고, R6 은 수소이고, R5 는 메톡시메틸; 히드록시메틸; 모르폴린-4-일-메틸; 피라진-2-일; 또는 4-메탄술포닐-피페라진-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-위치에서 메틸 또는 할로로 치환된 피리딘-2-일이고, R3 은 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-위치에서 메틸 또는 할로로 치환된 피리딘-2-일이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-위치에서 메틸 또는 할로로 치환된 피리딘-2-일이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이고, R6 는 수소이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-위치에서 메틸 또는 할로로 치환된 피리딘-2-일이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이고, R6 은 수소이고, R5 는 하기이다:
메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 이소펜틸로부터 선택되는 C1 - 6알킬;
C1 - 6알킬옥시-C1 - 6알킬, 히드록시-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬술파닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-술피닐-C1 - 6알킬, C1 - 6알킬-술포닐-C1 - 6알킬, 아미노-C1 - 6알킬, N-C1 - 6알킬아미노-C1 -6알킬, N,N-디-C1 - 6알킬아미노-C1 - 6알킬 및 히드록시-C1 - 6알킬옥시로부터 선택되는 헤테로-C1-6알킬;
각각 임의로 치환된 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택되는 C3 - 7시클로알킬;
임의로 치환된 페닐 및 임의로 치환된 나프틸로부터 선택되는 아릴;
각각 임의로 치환된 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 푸라닐, 이속사졸릴 및 이소티아졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴;
각각 임의로 치환된 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 피라닐, 피롤리디닐, 테트로히드로푸라닐, 2-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일, 2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵탄-5-일, 및 3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일로부터 선택되는 헤테로시클릴;
시클로알킬 부분이 각각 임의로 치환된 시클로프로필-C1 - 6알킬, 시클로부틸-C1-6알킬, 시클로펜틸-C1 - 6알킬 및 시클로헥실-C1 - 6알킬로부터 선택되는 C3 - 7시클로알킬-C1-6알킬;
아릴 부분이 각각 임의로 치환된 페닐-C1 - 6알킬 및 나프틸-C1 - 6알킬로부터 선택되는 아릴-C1 - 6알킬;
헤테로아릴 부분이 각각 임의로 치환된 피리디닐-C1 - 6알킬, 피리미디닐-C1 - 6알킬, 피리다지닐-C1 - 6알킬, 피라지닐-C1 - 6알킬, 푸라닐-C1 - 6알킬, 티에닐-C1 - 6알킬, 피롤릴-C1 - 6알킬, 옥사졸릴-C1 - 6알킬, 티아졸릴-C1 - 6알킬, 이미다졸릴-C1 - 6알킬, 이속사졸릴-C1 - 6알킬 및 이소티아졸릴-C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로아릴-C1 - 6알킬;
헤테로시클릴 부분이 각각 임의로 치환된 피페리디닐-C1 - 6알킬, 피페라지닐-C1-6알킬, 모르폴리닐-C1 - 6알킬, 티오모르폴리닐-C1 - 6알킬, 1-옥소-티오모르폴리닐-C1 -6알킬, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐-C1 - 6알킬, 피라닐-C1 - 6알킬, 피롤리디닐-C1 - 6알킬, 테트로히드로푸라닐-C1 - 6알킬, 2-옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸-8-일--C1 - 6알킬, 2-옥사-5-아자-비시클로[2.2.1]헵탄-5-일--C1 - 6알킬, 3-옥사-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-일--C1 - 6알킬로부터 선택되는 헤테로시클릴-C1 - 6알킬;
아릴 부분이 각각 임의로 치환된 페녹시-C1 - 6알킬 및 나프틸옥시-C1 - 6알킬로부터 선택되는 아릴옥시-C1 - 6알킬; 또는
-C(O)-R8 또는 -CH2-C(O)-R8 (여기서, R8 은 본원에 정의된 바와 같음).
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-위치에서 메틸 또는 할로로 치환된 피리딘-2-일이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이고, R6 은 수소이고, R5 는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬; 모르폴린-4-일-C1 - 6알킬; 피라지닐; 또는 피페라진-1-일-C1 - 6알킬이고, 여기서 피페라지닐 잔기는 4-위치에서 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카르보닐 또는 C1 - 6알킬술포닐로 임의로 치환된다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R2 는 5-위치에서 메틸 또는 할로로 치환된 피리딘-2-일이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이고, R6 은 수소이고, R5 는 메톡시메틸; 히드록시메틸; 모르폴린-4-일-메틸; 피라진-2-일; 또는 4-메탄술포닐-피페라진-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 화학식 A 의 기이고, R2 는 5-위치에서 메틸 또는 할로로 치환된 피리딘-2-일이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이고, R6 은 수소이고, R5 는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬; 모르폴린-4-일-C1 - 6알킬; 피라지닐; 또는 피페라진-1-일-C1 - 6알킬이고, 여기서 피페라지닐 잔기는 4-위치에서 C1-6알킬, C1 - 6알킬카르보닐 또는 C1 - 6알킬술포닐로 임의로 치환된다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 화학식 A 의 기이고, R2 는 5-위치에서 메틸 또는 할로로 치환된 피리딘-2-일이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이고, R6 은 수소이고, R5 는 메톡시메틸; 히드록시메틸; 모르폴린-4-일-메틸; 피라진-2-일; 또는 4-메탄술포닐-피페라진-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 화학식 B 의 기이고, R2 는 5-위치에서 메틸 또는 할로로 임의 치환된 피리딘-2-일이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이고, R6 은 수소이고, R5 는 C1 - 6알콕시-C1 - 6알킬; 히드록시-C1 - 6알킬; 모르폴린-4-일-C1 - 6알킬; 피라지닐; 또는 피페라진-1-일-C1 - 6알킬이고, 여기서 피페라지닐 잔기는 4-위치에서 C1 - 6알킬, C1 - 6알킬카르보닐 또는 C1 - 6알킬술포닐로 임의로 치환된다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, R1 은 화학식 B 의 기이고, R2 는 5-위치에서 메틸 또는 할로로 치환된 피리딘-2-일이고, R3 은 수소이고, R4 는 메틸이고, R6 은 수소이고, R5 는 메톡시메틸; 히드록시메틸; 모르폴린-4-일-메틸; 피라진-2-일; 또는 4-메탄술포닐-피페라진-1-일이다.
화학식 I 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 더욱 상세하게는 하기 화학식 II 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112010038620150-pct00011
[식 중:
X 는 C 또는 N 이고;
R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬옥시; 할로; 할로-C1 - 6알킬; 할로-C1 - 6알콕시; 헤테로-C1 - 6알킬; C1 - 6알킬술포닐; 또는 시아노이고;
R1 및 R5 는 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 II 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식 IIa 또는 IIb 의 화합물이다:
Figure 112010038620150-pct00012
[식 중, X, R1, R5, R11 및 R12 은 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 I 의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 더욱 상세하게는 하기 화학식 III 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112010038620150-pct00013
[식 중, X, R1, R5, R11 및 R12 은 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 I, IIa, IIb, 또는 III 중 어느 하나의 특정 구현예에서, R5 는 하기이다:
Figure 112010038620150-pct00014
[식 중:
n 은 0, 1 또는 2 이고;
Rc 및 Rd 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
Re 는 수소, C1 - 6알킬, 아세틸 또는 C1 - 6알킬-술포닐이고;
Rf 및 Rg 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
Rh 및 Ri 는 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 플루오로, 히드록시 또는 C1 - 6알킬옥시이고;
Rj 및 Rk 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
Rm, Rn, Ro, Rp, Rq 및 Rr은, 각각 독립적으로 수소, C1 - 6알킬, 할로, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬-술포닐 할로-C1 - 6알킬, 또는 시아노임].
화학식 I, IIa, IIb, 또는 III 중 어느 하나의 특정 구현예에서, R5 는 하기이다:
Figure 112010038620150-pct00015
또는
Figure 112010038620150-pct00016
[식 중, Re 는 본원에 정의된 바와 같음].
화학식 I, IIa, IIb, 또는 III 중 어느 하나의 특정 구현예에서, R5 는 하기이다:
Figure 112010038620150-pct00017
; 또는
Figure 112010038620150-pct00018
.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, Rb, Rc, Rd 및 Re 중 어느 하나가 알킬이거나 또는 알킬 잔기를 함유하는 경우, 상기 알킬은 바람직하게 저급 알킬, 즉 C1-C6알킬, 더욱 바람직하게 C1-C4알킬이다.
본 발명은 또한 P2X3 수용체 길항제, P2X2 /3 수용체 길항제, 또는 둘다에 의해 매개되거나 다른 방식으로는 이와 관련된 질환 또는 상태를 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물의 유효량을 상기와 같은 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
상기 질환은 비뇨생식기 질환 또는 요로 질환일 수 있다. 다른 경우에서, 질환은 통증과 연관된 질환일 수 있다. 상기 요로 질환은 하기일 수 있다: 방광 용적 감소; 빈뇨; 급박성 요실금; 복압성 요실금; 방광 과반응; 양성 전립선 비대증; 전립선염; 과반사성 방광; 빈뇨; 야뇨증; 요절박; 과민성 방광; 골반 과민증; 요도염; 전립선염; 골반통증 증후군; 전립선통; 방광염; 또는 특발성 방광 과민증.
통증과 연관된 질환은 하기일 수 있다: 염증성 통증; 수술 통증; 내장통; 치통; 월경전 통증; 중추성 통증; 화상으로 인한 통증; 편두통 또는 군발두통; 신경 손상; 신경염; 신경통; 중독; 허혈 손상; 간질성 방광염; 암성 통증; 바이러스 감염, 기생충 감염 또는 박테리아 감염; 외상후 손상; 또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증.
상기 질환은 호흡 장애, 예컨대 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 또는 기관지 경련, 또는 위장 (GI) 장애, 예컨대 과민성 대장증후군 (IBS), 염증성 장질환 (IBD), 담석 산통 및 기타 담도 장애, 신산통, 설사형 IBS, GI 팽창과 연관된 통증일 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 대표적인 화합물은 표 1 에 나타내어진다.
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Figure 112010038620150-pct00031
본 발명의 화합물은 하기 나타내어지고 기재된 실례의 합성 반응식에서 서술된 각종 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 일반적으로 판매업체, 예컨대 Aldrich Chemical Co. 로부터 입수가능하거나, 또는 표준 참고문헌에서 제시된 절차에 따라 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조된다. 하기 합성 반응식들은 단지 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 일부 방법들의 예시이고, 이러한 합성 반응식에 대해서는 각종 변형이 성립될 수 있으며, 이는 본 출원에 포함된 개시내용을 참조하는 당업자에게 제안될 것이다.
합성 반응식의 출발 물질 및 중간체는 요구되는 경우, 비제한적으로, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하는, 통상적인 기술을 사용하여 단리 및 정제될 수 있다. 상기 물질들은 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는, 통상적인 방법을 사용하여 특징지어질 수 있다.
반대로 언급되지 않는 한, 본원에서 기재된 반응은 바람직하게 불활성 분위기 하에서, 대기압에서, 약 -78℃ ~ 약 150℃, 더욱 바람직하게 약 0℃ ~ 약 125℃의 반응 온도 범위에서, 및 가장 바람직하게 및 용이하게는 약 실온 (또는 주위 온도) (RT), 예를 들어, 약 20℃에서 수행된다.
하기 반응식 A 는 화학식 I 의 특정 화합물을 제조하기 위해 사용가능한 하나의 합성 절차를 실례로 들고, 여기서, Y 는 임의적 이탈기이고, Z1, Z2 및 Z3 중 둘은 임의로 질소이고, 다른 하나는 탄소이고, X, R3, R4, R5, R6, R11, R12, Rc 및 Rd 는 본원에 정의된 바와 같다.
Figure 112010038620150-pct00032
반응식 A
반응식 A 의 단계 1 에서, 니트로벤조산 a 를 황산 조건 하에서 요오드화시켜, 요오도-니트로벤조산 b 를 수득한다. 벤조산 화합물 b 를 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매의 존재 하에 아릴보론산 화합물 c 와 반응시켜, 비페닐 산 화합물 d 를 수득한다. 비페닐 산 d 의 산기를 단계 3 에서 에스테르화에 의해 보호하여 비페닐 산 메틸 에스테르 e 를 형성한다. 이어서 비페닐 에스테르 e 를 환원시켜, 단계 4 에서 비페닐아민 f 를 형성한다. 비페닐아민 f 를 요오드화 메틸렌 또는 유사 요오드화 시약으로 처리함으로써 요오드화 반응을 단계 5 에서 실시하여, 요오드 화합물 g 를 수득한다. 단계 6 에서는, 화합물 g 의 에스테르기를 가수분해시켜, 산 화합물 h 를 수득한다. 단계 7 에서는 카르보디이미드의 존재 하에 비페닐 요오드 화합물 h 를 아민 i 과 반응시켜 아미드를 형성시켜, 화합물 j 를 수득한다. 이어서 화합물 j 를 헤테로아릴 시약 k 와 반응시켜, 화합물 m 을 수득하고, 이는 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물이다. 헤테로아릴 시약 k 는 피롤, 이미다졸, 피라졸 또는 트리아졸을 포함할 수 있다. 특정 구현예에서 Y 는 할로일 수 있고, 다른 구현예에서 -B(OH)2 일 수 있다. 또 다른 구현예에서, Y 는 부재할 수 있다.
반응식 A 의 다수의 변경은 가능하고, 당업자에게 저절로 떠오를 것이다. 예를 들어, 단계 3 에서 형성된 메틸 에스테르는 단계 3 에서 적절한 알코올을 사용하여 다른 저급 알킬 에스테르로 대체될 수 있다. 다수의 구현예에서, 단계 8 은 요오도비페닐 화합물 g 가 시약 k 와 반응하도록, 단계 6 및 7 이전에 실시될 수 있다. 생성된 헤테로아릴-치환된 화합물 (제시되지 않음)을 이어서 단계 6 에서와 같이 에스테르 가수분해시킨 다음, 단계 7 에서와 같이 아미드 형성시켜, 화합물 m 을 제공한다. 또 다른 구현예에서, 단계 7 의 아미드 형성은 반응식 A 의 사건 순서의 이른 시점에서 실시될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 반응식 B 의 절차에 의해 제조될 수 있고, 여기서 X, R3, R4, R5, R6, R11, R12 및 Rd 는 본원에 정의된 바와 같다.
Figure 112010038620150-pct00033
반응식 B
반응식 B 의 단계 1 에서, 아민 화합물 f (상기 반응식 A) 를 산의 존재 하에 아질산나트륨으로, 그 다음에 염화제1주석으로 처리하여, 히드라진 화합물 n 을 수득한다. 단계 2 에서, 아미드 화합물 o 와 디메틸 아세트아미드 디메틸 아세탈의 혼합물을 히드라진 화합물 n 과 반응시켜, 트리아졸릴 화합물 p 를 수득한다. 단계 2 에서 아미드 o 및 아세탈 화합물이 화학식 s 의 이민을 형성하고:
Figure 112010038620150-pct00034
이는 다수의 구현예에서 원위치에서 단리 없이 생성될 수 있다. 단계 3 의 에스테르 가수분해 및 단계 4 의 아미드 형성을 반응식 A 의 단계 6 및 7 에 대해 상기 기재된 바와 같이 실시한다.
반응식 A 의 경우에서와 같이, 반응식 B 의 절차에서의 다수의 변경은 본 발명의 범위 내에서 가능하다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 특정한 세부사항이 하기 실시예 부문에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 방광 출구 폐색과 연관된 요로 질환 상태 및 요실금 상태, 예컨대 방광 용적 감소, 빈도 높은 배뇨 (frequency of micturition), 급박성 요실금, 복압성 요실금, 방광 과반응, 양성 전립선 비대증 (BPH), 전립선염, 과반사성 방광, 빈뇨, 야뇨증, 요절박, 과민성 방광, 골반 과민증, 요도염, 전립선염, 골반통증 증후군, 전립선통, 방광염, 및 특발성 방광 과민증, 및 과민성 방광과 관련된 기타 증상을 포함하는, 광범위한 범위의 비뇨생식기 질환, 상태 및 장애의 치료에 사용가능하다.
본 발명의 화합물은 비제한적으로, 염증성 통증, 예컨대 관절염 (류마티스성 관절염 및 골관절염을 포함)과 연관된 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈 손상, 간질성 방광염, 암성 통증, 바이러스 감염, 기생충 감염 또는 박테리아 감염, 외상후 손상 (골절 및 스포츠 상해를 포함), 및 기능성 장 장애, 예컨대 과민성 대장증후군과 연관된 통증을 포함하는, 광범위한 각종 원인의 통증과 연관된 질환 및 상태의 치료에 있어서 진통제로서 유용한 것으로 밝혀질 것으로 예상된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 기관지 경련 등을 포함하는 호흡 장애를 치료하는데 유용하다.
부가적으로, 본 발명의 화합물은 과민성 대장증후군 (IBS), 염증성 장질환 (IBD), 담석 산통 및 기타 담도 장애, 신산통, 설사형 IBS, GI 팽창과 연관된 통증 등을 포함하는, 위장 장애를 치료하기에 유용하다.
본 발명은 하나 이상의 본 발명의 화합물, 또는 개별 이성질체, 이성질체의 라세미 또는 비라세미 혼합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체, 및 임의로 기타 치료 및/또는 예방 성분과 함께 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 유사한 효용을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 적당한 투여량 범위는 수많은 인자, 예컨대 치료될 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용되는 화합물의 효능, 투여의 경로 및 형태, 투여의 표적이 되는 징후, 및 담당 전문의의 선호도 및 경험에 따라, 통상적으로 1 일 1-500 mg, 바람직하게는 1 일 1-100 mg, 및 가장 바람직하게는 1 일 1-30 mg 이다. 상기 질환을 치료하는 당업자는, 과도한 실험 없이 개인적 지식 및 본 출원의 개시내용에 따라, 제시된 질환에 대한 본 발명의 화합물의 치료적 유효량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 경구 (구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소, 폐, 질, 또는 비경구 (근육 내, 동맥 내, 경막 내, 피하 및 정맥 내 포함) 투여에 적당한 것을 포함하는 약학적 제형물로서 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적당한 형태로 투여될 수 있다. 투여의 바람직한 방식은 일반적으로 경구로서, 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 용이한 1 일 투여량 계획을 사용하는 것이다.
본 발명의 화합물 또는 화합물들은, 하나 이상의 통상적인 보조제, 담체, 또는 희석제와 함께, 약학적 조성물 및 단위 투여량 형태를 취할 수 있다. 약학적 조성물 및 단위 투여량 형태는 부가적인 활성 화합물 또는 성분을 사용하거나 사용하지 않고, 통상적인 비율로의 통상적인 성분들로 이루어질 수 있고, 상기 단위 투여량 형태는 사용하고자 하는 1 일 투여량 범위에 상응하는 임의의 적당한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 약학적 조성물은 경구용으로는 고체, 예컨대 정제 또는 충전 캡슐, 반고체, 분말, 서방형 제형물, 또는 액체, 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르, 또는 충전 캡슐로서; 또는 직장 또는 질 투여용으로는 좌제의 형태로; 또는 비경구용으로는 무균 주사 용액의 형태로서 사용될 수 있다. 따라서, 정제 당 약 1 mg 또는, 더욱 폭넓게는, 약 0.01 내지 약 100 mg 의 활성 성분을 함유하는 제형물이 적당한 대표적인 단위 투여량 형태이다.
본 발명의 화합물은 다양한 각종 경구 투여량 형태로 제형화될 수 있다. 약학적 조성물 및 투여량 형태는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제에는 분말, 정제, 환약, 캡슐, 카세제, 좌제, 및 분산성 과립이 포함된다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에 있어서, 담체는 일반적으로 미분된 활성 성분과의 혼합물인 미분된 고체이다. 정제에 있어서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합능을 갖는 담체와 적당한 비율로 혼합되고, 목적하는 모양 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 1 내지 약 70 % 의 활성 화합물을 함유한다. 적당한 담체에는, 비제한적으로, 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 당, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저용융 왁스, 코코아 버터 등이 포함된다. 용어 "제제" 는 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 그와 연관된 담체에 둘러싸여 있는 캡슐을 제공하는, 담체로서의 캡슐화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형물을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게는, 카세제 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환약, 카세제, 및 로젠지는 경구 투여에 적당한 고체 형태일 수 있다.
경구 투여에 적당한 다른 형태에는 에멀젼, 시럽, 엘릭시르, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체형 제제, 또는 사용되기 직전에 액체형 제제로 전환되도록 의도된 고체형 제제가 포함된다. 에멀젼은 용액, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 수용액 중에서 제조될 수 있거나, 유화제, 예를 들어, 예컨대 레시틴, 소르비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물 중에 용해시키고, 적당한 착색제, 향미료, 안정화제, 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및 기타 널리 공지된 현탁제와 함께 물 중에 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 고체형 제제에는 용액, 현탁액, 및 에멀젼이 포함되며, 이는 활성 성분에 더하여, 착색제, 향미료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여 (예컨대, 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주사) 용으로 제형화될 수 있고, 앰플, 예비 충전 시린지, 소부피 주사의 단위 용량 형태 또는 방부제가 첨가된 다용량 용기로 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액, 또는 에멀젼, 예를 들어 수성 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액과 같은 형태를 취할 수 있다. 유성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일 (예컨대, 올리브 오일), 및 주사용 유기 에스테르 (예컨대, 에틸 올레에이트)가 포함되고, 이는 제형제, 예컨대 방부제, 습윤제, 유화제 또는 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 사용 전 적당한 비히클, 예컨대, 무균의 무발열원수로 구성되도록, 용액으로부터의 동결건조에 의해, 또는 무균 고체의 무균 단리에 의해 수득되는, 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 연고, 크림 또는 로션으로서, 또는 경피성 패치로서 표피에 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 연고 및 크림은, 예를 들어, 적당한 증점제 및/또는 겔화제의 첨가와 함께 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 기제를 이용하여 제형화될 수 있으며, 또한 일반적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제, 또는 착색제를 함유할 수 있다. 구강 내 국소 투여에 적당한 제형물에는 유향 기제, 통상적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 활성 제제를 포함하는 로젠지; 불활성 기제, 예컨대 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 향정; 및 적당한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강세정액이 포함된다.
본 발명의 화합물은 좌제로서의 투여용으로 제형화될 수 있다. 저용융 왁스, 예컨대 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물을 우선 용융시키고, 활성 성분을 균질하게, 예를 들어, 교반에 의해 분산시킨다. 그 후, 용융된 균질 혼합물을 용이한 크기의 몰드에 붓고, 냉각시켜, 고체화시킨다.
본 발명의 화합물은 질 투여용으로 제형화될 수 있다. 활성 성분에 더하여 상기와 같은 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체 또는 분사체가 적합한 것으로서 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 비강 투여용으로 제형화될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어, 점적기, 피펫 또는 분사를 이용하여 비강에 직접적으로 적용된다. 제형물은 단일 또는 다용량 형태로 제공될 수 있다. 대용량 형태에 있어서 점적기 또는 피펫의 경우에는, 환자가 적합한, 소정의 부피의 용액 또는 현탁액을 투여하게 함으로써 달성될 수 있다. 분사의 경우에는, 예를 들어 계량형 원자화 분사 펌프에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 에어로졸 투여용으로, 특히 비강 내 투여를 포함하여 기도로의 투여용으로 제형화될 수 있다. 화합물은 일반적으로 작은 입자 크기, 예를 들어 약 5 마이크론 이하를 가질 것이다. 이와 같은 입자 크기는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 마이크로화에 의해 수득될 수 있다. 활성 성분은 적당한 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄소 (CFC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 또는 디클로로테트라플루오로에탄, 또는 이산화탄소 또는 기타 적당한 기체를 이용하여 가압 팩으로 제공된다. 에어로졸은 또한 용이하게는 계면활성제, 예컨대 레시틴을 함유할 수 있다. 약물의 용량은 계량 밸브에 의해 조절될 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 건조 분말, 예를 들어 적당한 분말 기제, 예컨대 락토오스, 전분, 전분 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP) 중의 화합물의 분말 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 분말 담체는 비강 내에서 겔을 형성할 것이다. 분말 조성물은 단위 용량 형태, 예를 들어 분말이 흡입기에 의해 투여될 수 있는, 예컨대 젤라틴 또는 블리스터 팩의 카트리지 또는 캡슐로 제시될 수 있다.
원하는 경우, 제형물은 활성 성분의 서방형 또는 제어 방출형 투여에 적당한 장 코팅물로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 경피 또는 피하 약물 전달 장치로 제형화될 수 있다. 이러한 전달계는 화합물의 서방형 방출이 필요한 경우 및 치료 계획에 대한 환자의 순응이 중요한 경우에 유리하다. 경피 전달계 내의 화합물은 흔히 피부 접착용 고체 지지체에 부착된다. 관심 대상의 화합물은 또한 침투 증강제, 예컨대, 아존 (1-도데실아자시클로헵탄-2-온)과 조합될 수 있다. 서방형 전달계는 수술 또는 주사에 의해 피하를 통해 피하층 내로 삽입된다. 피하 이식은 지질 용해성 막, 예컨대, 실리콘 고무, 또는 생분해성 중합체, 예컨대, 폴리락트산 내에 화합물을 캡슐화한다.
약학적 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 이와 같은 형태에 있어서, 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여량 형태는 패키지 제제일 수 있고, 이때 패키지는 바이알 또는 앰플 내에 분리된 양의 제제, 예컨대 패킷 정제, 캡슐, 및 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여량 형태는 캡슐, 정제, 카세제, 또는 로젠지 그 자체일 수 있고, 또는 패키지 형태에서 적합한 수의 이들 중 임의의 것일 수 있다.
기타 적당한 약학적 담체 및 이들의 제형물은 [Remington: The Science and Practice Pharmacy 1995, E. W. Martin 편저, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania]에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 대표적인 약학적 제형물은 하기에 기재되어 있다.
실시예
하기 제조 및 실시예는 당업자가 본 발명을 더욱 명백하게 이해하고 실행할 수 있도록 제시된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니라 단지 이의 실례이고 대표적인 것으로 간주되어야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 융점 (즉, MP)을 포함하는 모든 온도는 섭씨 온도 (℃)이다. 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 반응이 반드시 초기에 첨가되었던 2 개 시약의 조합으로부터 직접적으로 수득되는 것은 아닐 수 있으며, 즉, 지시된 및/또는 목적하는 생성물의 형성을 궁극적으로 유도하는 혼합물 중에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 하기 약어는 제조 및 실시예에서 사용될 수 있다.
약어: DBU: 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔; DCM: 디클로로메탄/메틸렌; 클로라이드; DMF: N,N-디메틸포름아미드; DMAP: 4-디메틸아미노피리딘; EDCI: 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드; EtOAc: 에틸 아세테이트; EtOH: 에탄올; gc: 기체 크로마토그래피; HMPA: 헥사메틸포스포라미드; HOBt: N-히드록시벤조트리아졸; hplc: 고성능 액체 크로마토그래피; mCPBA: m-클로로퍼벤조산; MeCN: 아세토니트릴; NMM: N-메틸-모르폴린; NMP: N-메틸 피롤리디논; TEA: 트리에틸아민; THF: 테트라히드로푸란; LDA: 리튬 디이소프로필아민; TLC: 박막 크로마토그래피.
제조 1: (S)-2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아민
이 제조에서 사용된 합성 절차는 하기 반응식 C 에서 개략적으로 제시된다.
Figure 112010038620150-pct00035
반응식 C
단계 1 (S)- Boc -2-아미노- 프로판올
D-알라닌 (3.5g, 39.3 mmol)을 환류되는 THF 중 LiAlH4 (2.89g, 76.26 mmol)의 현탁액에 소분하여 첨가했다. 환류를 12 시간 동안 계속한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 과량의 시약을 15% NaOH 수용액 (3 ml) 및 물 (9 ml)을 조심스럽게 첨가하여 켄칭시켰다. RT 에서 10 분 동안 교반한 후, CH2Cl2 (40 ml) 중 (Boc)2O (8.31g, 38.13 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 6 시간 동안 교반하고, RT 로 냉각하고, 무수 Na2SO4 패드를 통하여 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여, (S)-Boc-2-아미노-프로판올을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 63%). MS (M+H) = 176.
단계 2 (S)- Boc -2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아민
(S)-Boc-2-아미노-프로판올 (2.00 g, 11.4 mmol)의 용액에 Ag2O (5.89 g, 25.4 mmol) 및 요오드화 메틸 (16.00 g, 112.7 mmol)을 RT 에서 연이어 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 2 일 동안 교반하였다. 고체를 여과제거하고, 여과액을 진공 하에 농축하여, (S)-Boc-2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 무색 오일로서 수득하였고, 이를 추가로 제거하지 않고 사용하였다.
단계 3 (S)-2- 메톡시 -1- 메틸 - 에틸아민
(S)-Boc-2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 MeOH (40 mL)에 용해시키고, 3 M HCl (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT 에서 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 추가 EtOH (20 mL)와 함께 공증발시켜, (S)-2-메톡시-1-메틸-에틸아민을 염산염 형태의 담갈색 오일로서 수득하였다(1.42 g, 100%). MS (M+H) = 90.
(S)-2-에톡시-1-메틸-에틸아민을 유사하게 제조하였다.
(R)-2-메톡시-1-메틸-에틸아민 및 (R)-2-에톡시-1-메틸-에틸아민을 L-알라닌으로부터 유사하게 제조하였다.
제조 2: (S)-1-메틸-2-모르폴린-4- 일 -에틸아민
이 제조에서 사용된 합성 절차는 하기 반응식 D 에서 개략적으로 제시된다.
Figure 112010038620150-pct00036
반응식 D
단계 1 메탄술폰산 2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로필 에스테르
0℃의 CH2Cl2 중 (S)-Boc-2-아미노-프로판올 (4.91g, 0.028 mol), Et3N (1.5 당량)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (1.1-1.2 당량)를 첨가하였다. 반응을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 물 (5 ml)을 첨가하고, 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여, 메탄술폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 98%). MS (M+H) = 254.
단계 2 (1-메틸-2-모르폴린-4- 일 -에틸)-카르밤산 tert -부틸 에스테르
CH3CN (20 mL) 중 메탄술폰산 2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로필 에스테르 (23 mmol)의 용액에 모르폴린 (28 mmol) 및 K2CO3 (23 mmol)을 RT 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 만들고, 동일한 온도에서 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 H2O (50 mL)로 처리하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2 로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (에틸 아세테이트), (1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 점성액으로서 수득하였다 (수율: 62%). MS (M+H) = 245.
단계 3 (S)-1-메틸-2-모르폴린-4- 일 -에틸아민
메탄올 (10 mL) 중 (1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.30 g, 1.22 mmol)의 용액에 2N HCl (5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, (S)-1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸아민을 담황색 고체로서 수득하였다 (250 mg, 96%). MS (M+H) = 145.
(S)-1-메틸-2-티오모르폴린-4-일-에틸아민, (S)-1-[4-(2-아미노-프로필)-피페라진-1-일]-에탄온, (S)-1-(2-아미노-프로필)-피페리딘-4-올, (S)-1-(2-아미노-프로필)-피페리딘-3-올, (S)-1-메틸-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸아민, (S)-1-메틸-2-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일)-에틸아민, (S)-4-(2-아미노-프로필)-피페라진-2-온, 1-메틸-2-피페리딘-1-일-에틸아민, 1-(2-아미노-프로필)-피롤리딘-3-올, (S)-2-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-1-메틸-에틸아민, (S)-2-(3-메톡시-피페리딘-1-일)-1-메틸-에틸아민, (S)-2-(4-메탄술포닐-피페리딘-1-일)-1-메틸-에틸아민, 및 다른 2-아미노-1-헤테로시클릴 프로판을 유사하게 제조하였다.
제조 3: (S)-2-(1,1- 디옥소 - 1람다 *6*- 티오모르폴린 -4-일)-1- 메틸 - 에틸아민
상기 제조에서 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 E 에서 개략적으로 제시된다.
Figure 112010038620150-pct00037
반응식 E
단계 1 (1- 메틸 -2-옥소-2- 티오모르폴린 -4-일-에틸)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
CH2Cl2 중 2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 (3.5 g, 18.5 mmol), HOBt (22.2 mmol), NMP (22.2 mmol) 및 EDCI (22.2 mmol)의 용액에 티오모르폴린 (2.29 g, 22.2 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 밤새 교반한 후, 2% NaOH 수용액, 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, (1-메틸-2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.0 g)를 수득하였다 (수율 98%). MS (M+H) = 275.
단계 2 [2-(1,1- 디옥소 - 1람다 *6*- 티오모르폴린 -4-일)-1- 메틸 -2-옥소-에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
CH2Cl2 중 (1-메틸-2-옥소-2-티오모르폴린-4-일-에틸)-카르밤산 ter-부틸 에스테르 (5.0g, 18.2 mmol)의 용액에 m-CPBA (11.4 g, 46.25 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 제거하여, 여과액을 Na2S2O3 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, [2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.6 g)를 수율 100% 로 수득하였다. MS (M+H) = 307.
단계 3 2-아미노-1-(1,1- 디옥소 - 1람다 *6*- 티오모르폴린 -4-일)-프로판-1-온
CH2Cl2 (70 mL) 중 [2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-1-메틸-2-옥소-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (5.6 g, 18.2 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 CH2Cl2 및 과량의 트리플루오로아세트산을 제거한 후, 2-아미노-1-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-프로판-1-온 (6.0 g, 수율 100%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 207.
단계 4 (S)-2-(1,1- 디옥소 - 1람다 *6*- 티오모르폴린 -4-일)-1- 메틸 - 에틸아민
2-아미노-1-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-프로판-1-온 (6.0 g, 18.2 mmol)과 BH3 (THF 중 1 M, 110 mL)의 혼합물을 가열하여 48 시간 동안 환류시킨 후, RT 로 냉각하고, MeOH 로 켄칭시켰다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하였다. 2 N HCl (100 mL)를 잔류물에 첨가하고, 가열하여 18 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여, (S)-2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-1-메틸-에틸아민 (4.5 g)을 백색 고체로서 수득하였다 (수율 90%). MS (M+H) = 193.
제조 4: 1-피라진-2- 일 - 에틸아민
이 제조에서 사용된 합성 절차는 하기 반응식 F 에서 개략적으로 제시된다.
Figure 112010038620150-pct00038
반응식 F
메탄올 (50 mL) 중 1-피라진-2-일-에탄온 (2.0 g, 15.85 mmol) 및 암모늄 아세테이트 (19.337 g, 158.5 mmol)의 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.7 g, 11.1mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 RT 에서 교반하였다. 메탄올을 제거한 후, 물 (20 mL)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 용액을 수산화나트륨을 첨가하여 pH =13 으로 염기성화시켰다. 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 조합된 유기 상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 14.62 g 의 1-피라진-2-일-에틸아민을 수득하였다 (수율: 75%). MS (M+H) = 124.
적절한 헤테로아릴 메틸 케톤 또는 페닐 메틸 케톤으로부터 하기를 유사하게 제조하였다: 1-피리딘-2-일-에틸아민, 1-피리딘-3-일-에틸아민, 1-피리딘-4-일-에틸아민, 1-(2-플루오로-페닐)-에틸아민, 1-(3-플루오로-페닐)-에틸아민, 1-(4-메탄술포닐-페닐)-에틸아민, 1-티엔-3-일-에틸아민, 1-푸란-2-일-에틸아민, 1-(5-메틸-푸란)-2-일-에틸아민, 1-티아졸-2-일-에틸아민, 1-티엔-2-일-에틸아민, 1-피리미딘-2-일-에틸아민, C-(6-메틸-피리다진-3-일)-메틸아민, C-(5-메틸-피라진-2-일)-메틸아민, 및 1-피리다진-4-일-에틸아민.
제조 5: 5- 요오도 -4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)- 아 미드
이 제조에서 사용된 합성 절차는 하기 반응식 G 에서 개략적으로 제시된다.
Figure 112010038620150-pct00039
반응식 G
단계 1 3- 요오도 -5-니트로-벤조산
발연 황산 (250 ml) 중 요오드 (137.95 g , 0.5436 mmol)의 교반 용액에 m-니트로벤조산 (64.6 g , 0.3866 mmol)을 RT 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간에 걸쳐서 85℃로 천천히 가열하고, 동일한 온도에서 추가 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT 로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 수용액을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 물, Na2S2O3 의 2.0 M 용액 및 염수로 세정한 후, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 3-요오도-5-니트로벤조산을 담황색 고체 111 g로서 수득하였다 (수율 98%). MS (M+H) = 294.
단계 2 4'- 메틸 -5-니트로-비페닐-3- 카르복실산
300 ml 의 톨루엔 및 50 ml 의 에탄올 중 3-요오도-5-니트로벤조산 (15.48 g, 52.83 mmol) 및 Pd(Ph3P)4 (1.84 g, 1.69 mmol)의 교반 용액에 p-톨릴보론산 (7.87 g, 58.11 mmol) 및 20 ml 물 중 Cs2CO3 (18.89 g , 58.11 mmol)의 용액을 RT 에서 첨가하였다. 상기 반응을 18 시간 동안 환류시킨 후, RT 로 냉각시켰다. 용액에 2N NaOH 를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 수성 상을 12N HCl 를 사용하여 PH <4 로 조정하였다. 생성된 고체 침전물을 여과하고, 톨루엔으로 세정하여, 13.2 g 의 4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산을 담황색 고체로서 수득하였다 (97.2 %). MS (M+H) = 258.
단계 3 4'- 메틸 -5-니트로-비페닐-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-아미드
EDCI (16.17 g, 84.38 mmol)를 NMP (9.29 ml, 84.38 mmol), CH2Cl2 (180 ml) 및 DMF (20 ml) 중의 4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산 (15.49 g, 60.27 mmol), HOBt (11.44 g, 84.38 mmol) 및 2-아미노-1-메톡시-1-프로판 (7 ml, 66.31 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 분량씩 첨가하였다. 혼합물을 RT 으로 가온하도록 하고, 동일한 온동에서 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2N HCl, 2N NaOH, 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공 하에 농축하여, 4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드를 황색 오일로서 수득하였다 (16.5 g, 83.5 %). MS (M+H) = 329.
단계 4 5-아미노-4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-아미드
250 ml 메탄올 중 4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드 (39 mmol)의 교반 용액에 SnCl2 (117 mmol)를 RT 에서 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액으로 처리하였다. 고체를 여과제거하고, 여과액을 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공 중 농축하여, 5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드를 황색 오일로서 수득하였다 (10.5g, 90.3 %). MS (M+H) = 299.
단계 5 5- 요오도 -4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-아미드
5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드 (5.3 g, 17.8 mmol), 아질산 이소아밀 (13.5 ml, 88.9 mmol) 및 디요오도메탄 (8 ml, 106.7 mmol)의 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 65℃로 가열하고, 8 시간 동안 유지하고, LC/MS 로 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 RT 으로 냉각시키고, RT 에서 피페리딘-CH3CN (V/V = 90ml/90 ml)의 교반 용액에 반응 혼합물을 첨가함으로써 과량의 디요오도메탄으로부터 요오도벤젠을 분리하였다. 격렬한 발열 반응이 계속되었다. 과량의 휘발성 시약을 80℃에서 회전식 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 염산, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 중 농축하였다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 = 10:1)로 정제하여, 5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드를 황색 고체로서 수득하였다 (5.2 g, 83.8 %). MS (M+H) = 410.
단계 3 에서 적절한 아민 화합물을 사용하여, 하기를 유사하게 제조하였다:
5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (1-피라진-2-일-에틸)-아미드, MS (M+H) = 444;
5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미드, MS (M+H) = 396;
5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (1-메틸-2-모르폴린-4-일-에틸)-아미드, MS (M+H) = 465;
5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 [2-(1,1-디옥소-1람다*6*-티오모르폴린-4-일)-1-메틸-에틸]-아미드, MS (M+H) = 513; 및
5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (피라진-2-일메틸)-아미드, MS (M+H) = 430.
제조 6: 5- 요오도 -4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산
이 제조에서 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 H 에서 개략적으로 제시된다.
Figure 112010038620150-pct00040
반응식 H
단계 1 4'- 메틸 -5-니트로-비페닐-3- 카르복실산 메틸 에스테르
메탄올 중 4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산 (10.00 g, 0.039 mol)의 용액에 SOCl2 (5.09 g, 0.043 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 로 가온시키도록 한 후, 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 용매를 진공 중 제거하여, 4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (9.72 g, 92%)를 담황색 고체로서 수득하였다. MS (M+H) = 273.
단계 2 5-아미노-4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 메틸 에스테르
4'-메틸-5-니트로-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 제조 5 의 단계 4 의 절차를 이용하여 SnCl2 를 사용하여 환원시켜, MS (M+H) = 242 인 5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 3 5- 요오도 -4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 메틸 에스테르
5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 제조 5 의 단계 5 의 절차를 이용하여 요오드화 메틸렌 및 질산 이소아밀로 처리하여, MS (M+H) = 353 인 5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산을 수득하였다. .
MS (M+H) = 371 인 2'-플루오로-5-요오도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 유사하게 제조하였다.
제조 7: 3- 요오도 -5-(5- 메틸 -피리딘-2- 일 )-벤조산
이 제조에서 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 I 에서 개략적으로 제시된다.
Figure 112010038620150-pct00041
반응식 I
단계 1 3- 요오도 -5-니트로-벤조산 메틸 에스테르
메탄올 (50 mL) 중 3-요오도-5-니트로벤조산 (20.00 g, 0.068 mol)의 용액에 SOCl2 (5.45 mL, 0.075 mol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 로 가온시키도록 한 후, 2 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응을 냉각시키고, 용매를 진공 중 제거하여, 3-요오도-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다 (20.67 g, 99%). MS (M+H) = 309.
단계 2 3-니트로-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-벤조산 메틸 에스테르
DMSO (40 ml) 중 3-요오도-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (10 g, 0.0326 mol), 비스(피나콜라토)디보론 (9.1 g, 0.0358 mol), KOAc (9.59g, 0.098 mol) 및 PdCl2(dppf) (798 mg, 0.98 mmol)의 용액을 80℃로 4 시간 동안 N2 분위기 하에 가열하였다. 혼합물을 RT 으로 냉각시키고, Et2O 로 추출하였다. 조합된 유기 상을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 생성된 미정제 3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 다음 단계에서 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3 3-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르
DME/H2O (5ml/1ml) 중 2-브로모-5-메틸피리딘 (1.24 g, 7 mmol), Pd(PPh3)4(226 mg, 0.2 mmol) 및 K3PO4(2.76 g, 13 mmol)의 용액에 3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (2.00 g, 6.5mmol)를 N2 분위기 하에 첨가하였다. 혼합물에 130℃에서 0.5 시간 동안 마이크로웨이브 복사를 수행하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH)시켜 정제하여, 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (700 mg, 40%).
단계 4 3-아미노-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
메탄올/에틸 아세테이트 중 3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (4 g, 14.7 mmol)의 용액에 SnCl2 (11.15g, 58.8 mmol)를 RT 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시킨 후 냉각하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 H2O 에서 용해하고, Na2CO3 를 첨가함으로써 pH=9 로 염기성화하였다. 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하고, 유기 상을 물, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 3-아미노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (3.2g, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 5 3- 요오도 -5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 제조 6 의 단계 5 를 사용하여 요오드화 메틸렌 및 질산 이소아밀로 처리하여, MS (M+H) = 353 인 3-요오도-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 6 3- 요오도 -5-(5- 메틸 -피리딘-2- 일 )-벤조산
H2O (7 mL) 중 LiOH 수화물 (82 mg, 1.94 mmol)의 용액을 THF (4 mL) 중 3-요오도-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (526 mg, 1.49 mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 RT 로 가온시키고, 반응 용액이 투명하게 변할 때까지 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 수용액을 10% HCl 로 pH = 6~7 까지 산성화하였다. 생성된 침전물을 수합하고, 건조하여, 3-요오도-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산을 수득하였다 (470 mg, 93%). MS (M+H) = 340.
단계 3 에서 2-브로모-5-메틸피리딘 대신에 2-브로모-5-클로로피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, MS (M+H) = 360 인 3-요오도-5-(5-클로로-피리딘-2-일)-벤조산을 유사하게 제조하였다.
제조 8: 3- 브로모 -5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
이 제조에서 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 J 에서 개략적으로 제시된다.
Figure 112010038620150-pct00042
반응식 J
단계 1 3- 브로모 -5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-벤조산 메틸 에스테르
3-브로모-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (14.16 g, 41.53 mmol), 비스(피나콜라토)-디보란 (11.60 g, 45.7 mmol), PdCl2(dppf)2 (1.02 g, 1.256 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (12.22 g, 124.6 mmol)를 50 mL 의 DMSO 에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 20 시간 동안 교반한 후, RT 로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 18.5 g 의 3-브로모-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 바로 사용하였다.
단계 2 3- 브로모 -5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
300 mL DME 중 2-브로모-5-메틸-피리딘 (10.27 g, 59.68 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐포스핀) (1.88 g, 1.65 mmol)의 혼합물을 60℃에서 질소 하에 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 3-브로모-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (18.5 g, 54.25 mmol)를 첨가한 다음, 40 mL 물 중 K3PO4 (23.03 g, 108.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 8 시간 동안 환류시킨 후, RT 로 냉각하고, 물 및 EtOAc 로 분할하였다. 조합된 유기층을 물로 세정하고, MgSO4 로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (5:1 EtOAc/헥산)로 정제하여, MS (M+H) = 306 인 8.5 g 의 3-브로모-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다.
하기를 유사하게 제조하였다:
3-브로모-5-(2-클로로-5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르, MS (M+H) = 341;
3-브로모-5-(2-플루오로-5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르, MS (M+H) = 325; 및
3-브로모-5-(5-클로로-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르, MS (M+H) = 327.
실시예 1: 4'-메틸-5-[1,2,3]트리아졸-1- 일 -비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드
이 제조에서 사용되는 합성 절차는 하기 반응식 K 에서 개략적으로 제시된다.
Figure 112010038620150-pct00043
반응식 K
단계 1 5- 아지도 -4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-아미드
트리플루오로아세트산 (10 mL) 중 5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드 (500 mg, 1.68 mmol)의 용액에 물 (10 mL) 중 NaNO2 (21.47 mmol, 1.49g)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반하고, 물 (10 mL) 중 NaN3 (44.43 mmol, 2.89g)의 용액을 첨가하였다. 용액을 RT 에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 NaHCO3 수용액, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공 중 농축하여, 5-아지도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드를 수득하였다 (80%). MS (M+H) = 325.
단계 2 4'- 메틸 -5-[1,2,3] 트리아졸 -1-일-비페닐-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -1-메틸-에틸)-아미드
DMF (6 mL) 중 5-아지도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드 (488 mg, 1.5 mmol), 에티닐트리메틸실란 (4.5 mmol, 0.64 mL)의 용액을 110℃로 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 여과액을 제조용 HPLC 로 정제하여, 262 mg 의 4'-메틸-5-[1,2,3]트리아졸-1-일-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (50%). MS (M+H) = 351.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물은 표 1 에 나타내어진다.
실시예 2: 4'- 메틸 -5-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-비페닐-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-아미드
이 제조에서 사용된 합성 절차는 하기 반응식 L 에서 개략적으로 제시된다.
Figure 112010038620150-pct00044
반응식 L
단계 1 5- 히드라지노 -4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-아미드
5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드 (596 mg, 2 mmol)를 6 mL 의 진한 HCl 에 용해시키고, 15 분 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (1.5 mL) 중 NaNO2 (138 mg, 2 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 후, 2 mL 의 진한 HCl 중 SnCl2 (4.5 mmol, 189.6 mg)의 용액을 적가하였다. 침전물이 즉시 형성되기 시작하였다. 추가 30 분 동안 교반한 후, 생성된 5-히드라지노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드를 여과에 의해 염산염으로서 단리하고, 다음 단계에서 즉시 사용하였다.
단계 2 4'- 메틸 -5-[1,2,3] 트리아졸 -2-일-비페닐-3- 카르복실산 (2- 메톡시 -1-메틸-에틸)-아미드
5-히드라지노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드 염산염 (2 mmol), 글리옥살 (40% 수용액, 1 mL) 및 50% 아세트산 수용액 (2 mL)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사에 의해 150℃로 60 분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, EtOAc 로 희석하고, 포화 Na2CO3 수용액, 염수로 세정하고, 무수 Na2SO4 로 건조하고, 여과하고, 진공 중 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC 로 정제하여, 210 mg 의 4'-메틸-5-[1,2,3]트리아졸-2-일-비페닐-3-카르복실산 (2-메톡시-1-메틸-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (30%). MS (M+H) = 351.
상기 절차에 의해 제조된 추가 화합물은 표 1 에 나타내어진다.
실시예 3: 5-(5-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 (1-피라진-2-일-에틸)-아미드
이 제조에서 사용된 합성 절차는 하기 반응식 M 에서 개략적으로 제시된다.
Figure 112010038620150-pct00045
반응식 M
단계 1 5-(5-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 메틸 에스테르
이 실시예에서 사용된 5-히드라지노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 실시예 6 의 단계 1 의 절차에 따라 제조하였다.
HOAc (5 mL) 중 5-히드라지노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (300 mg, 1.17 mmol)의 용액에 N-디메틸아미노메틸렌-이소부티라미드 (233 mg. 1.4 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 2 시간 동안 가열하였다. 과량의 HOAc 를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (ISCO™)로 정제하여, 5-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 황색 고체로서 수득하였다 (293 mg, 74.6%).
단계 2 5-(5-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복 실산
5-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 실시예 8 의 단계 2 의 절차에 따라 LiOH 로 가수분해하여, 5-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산을 수득하였다.
단계 3 5-(5-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 (1-피라진-2-일-에틸)-아미드
5-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산을 2-아미노-프로판-1-올을 1-피라진-2-일-에틸아민으로 대체하는 것을 제외하고 실시예 6 의 단계 4 에서 기재된 아미드 커플링 반응시켜, MS (M+H) = 427 인 5-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (1-피라진-2-일-에틸)-아미드를 수득하였다.
단계 1 에서 5-히드라지노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 3-히드라지노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 6 의 단계 1 에 기재된 바와 같이 제조됨)로 대체하는 것을 제외하고, MS (M+H) = 428 인 3-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-N-(1-피라진-2-일-에틸)-벤즈아미드를 유사하게 제조하였다.
실시예 4: 5-[5-(1-메톡시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (1-피라진-2- 일 -에틸)-아미드
이 제조에서 사용된 합성 절차는 하기 반응식 N 에서 개략적으로 제시된다.
Figure 112010038620150-pct00046
반응식 N
단계 1 5-[5-(1-히드록시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르
디메틸 글리콜 (6 mL) 중 2-히드록시-프로피온아미드 (1.0 g, 11.2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (1.06 g, 8.96 mmol)의 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열한 후, RT 로 냉각시켰다. 혼합물을 HOAc (5 mL) 중 5-히드라지노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.2 g, 4.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 80℃로 추가 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc 에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 5-[5-(1-히드록시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다 (410 mg, 29.76%).
단계 2 5-[5-(1- 메톡시 -에틸)-[1,2,4] 트리아졸 -1-일]-4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 메틸 에스테르
CH3CN (5 mL) 중 5-[5-(1-히드록시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-4'4메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸에스테르 (300 mg, 0.89 mmol) 및 Ag2O (454 mg, 1.96 mmol)의 현탁액 혼합물에 MeI (1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 알루미나 호일로 감싸고, 밤새 교반하였다. 고체를 여과하고, CH3CN 로 세정하였다. 조합된 여과액을 농축하고, 잔류물을 ISCO 로 정제하여, 5-[5-(1-메톡시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 담황색 고체로서 수득하였다 (290 mg, 93.0%).
단계 3 5-[5-(1- 메톡시 -에틸)-[1,2,4] 트리아졸 -1-일]-4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산
5-[5-(1-메톡시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 실시예 8 의 단계 2 절차에 따라 LiOH 로 가수분해시켜, 5-[5-(1-메톡시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산을 수득하였다.
단계 4 5-[5-(1- 메톡시 -에틸)-[1,2,4] 트리아졸 -1-일]-4'- 메틸 -비페닐-3- 카 르복실산 (1-피라진-2-일-에틸)-아미드
2-아미노-프로판-1-올을 1-피라진-2-일-에틸아민으로 대체하는 것을 제외하고, 5-[5-(1-메톡시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산을 실시예 6 의 단계 4 에 기재된 아미드 커플링 반응시켜, MS (M+H) = 443 인 5-[5-(1-메톡시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (1-피라진-2-일-에틸)-아미드를 수득하였다.
단계 1 에서 5-히드라지노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 3-히드라지노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 6 의 단계 1 에 기재되는 바와 같이 제조됨)로 대체하는 것을 제외하고, 하기 MS (M+H) = 444 인 3-[5-(1-메톡시-에틸)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-N-(1-피라진-2-일-에틸)-벤즈아미드를 유사하게 제조하였다.
실시예 5: 5-(5-이소프로필-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (1-피라진-2-일-에틸)-아미드
이 제조에서 사용된 합성 절차는 하기 반응식 O 에서 개략적으로 제시된다.
Figure 112010038620150-pct00047
반응식 O
단계 1 5-이소프로필-1-(5- 메톡시카르보닐 -4'- 메틸 -비페닐-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4- 카르복실산 에틸 에스테르
이 단계에서 사용된 5-아지도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 실시예 4 의 단계 1 의 절차를 이용하여 5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
EtOH (5 mL) 중 5-아지도-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (200 mg, 0.75 mmol) 및 에틸 이소부티릴아세테이트 (119 mg, 0.75 mmol)의 혼합물에 EtONa (51 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃로 2 시간 동안 가열한 후, RT 로 냉각시켰다. EtOH 를 반응 혼합물로부터 제거하여, 5-이소프로필-1-(5-메톡시카르보닐-4'-메틸-비페닐-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 겔로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2 1-(5- 카르복시 -4'- 메틸 -비페닐-3-일)-5-이소프로필-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4- 카르복실산
단계 1 의 5-이소프로필-1-(5-메톡시카르보닐-4'-메틸-비페닐-3-일)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 에틸 에스테르를 THF (7 mL)에 용해시키고, 물 (4 mL) 및 LiOH.H2O (184 mg, 4.38 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여 수용액을 진한 HCl 를 이용하여 pH~1 로 산화시켰다. 용액을 EtOAc 로 추출하고, 조합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 1-(5-카르복시-4'-메틸-비페닐-3-일)-5-이소프로필-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산 담황색 고체 (260 mg)를 수득하였고, 이를 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3 5-(5-이소프로필-[1,2,3] 트리아졸 -1-일)-4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산
단계 2 의 1-(5-카르복시-4'-메틸-비페닐-3-일)-5-이소프로필-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카르복실산을 이산화탄소가 추가로 방출되지 않을 때까지 170℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 RT 로 냉각시키고, 생성된 미정제 5-(5-이소프로필-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산을 다음 단계에서 추가로 정제하지 않고 바로 사용하였다.
단계 4 5-(5-이소프로필-[1,2,3] 트리아졸 -1-일)-4'- 메틸 -비페닐-3- 카르복실산 (1-피라진-2-일-에틸)-아미드
2-아미노-프로판-1-올을 1-피라진-2-일-에틸아민으로 대체하는 것을 제외하고, 5-(5-이소프로필-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산을 실시예 6 의 단계 4 에 기재된 아미드 커플링 반응시켜, MS (M+H) = 427 인 5-(5-이소프로필-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (1-피라진-2-일-에틸)-아미드를 수득하였다.
실시예 6: 3-(5-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-N-(5- 메틸 -피라진-2- 일메틸 )-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)- 벤즈아미드
이 제조에서 사용된 합성 절차는 하기 반응식 P 에서 개략적으로 제시된다.
Figure 112010038620150-pct00048
반응식 P
단계 1 3- 히드라지노 -5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
3-아미노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (1.0 g, 4 mmol)를 16 mL 진한 HCl 수용액에 현탁시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물 (3 mL) 중 아질산나트륨 (0.30 g)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 45 분 동안 교반하였다. 5 mL 진한 HCl 수용액 중 SnCl2 수화물 (2.34 g)의 용액을 이어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 1 시간 동안 교반한 후, 여과시켰다. 수합된 고체를 물로 세정하고, 건조시켜, 1.80 g 의 3-히드라지노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다.
단계 2 3-(5-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르
이소부티라미드 (6.02 g, 69 mmol) 및 DMFDMA (9.22 mL)을 첫번째 플라스크 중 10 mL 의 DMA 에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 두번째 플라스크에서, 3-히드라지노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (6.42 g, 23 mmol)의 현탁액을 아세트산에 현탁시키고, 80℃로 가열하였다. 첫번째 플라스크의 내용물을 두번째 플라스크에 서서히 첨가하고, 조합된 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc 로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 및 물로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 4:- - 2:1)로 정제하여, MS (M+H) = 337 인 2.06 g 의 3-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르를 투명한 오일로서 수득하였다.
단계 3 3-(5-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-벤조산
3-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (2.0 g, 6 mmol)를 30 mL MeOH 에 용해시키고, 2.0 mL 의 3N NaOH 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 18 시간 동안 교반한 후, 냉각시키고, 10% HCl 수용액으로 산화시키고, 감압 하에 농축하여, 2.45 g 의 3-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산을 수득하였다.
단계 4 3-(5-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-N-(5- 메틸 -피라진-2- 일메틸 )-5-(5- 메틸 -피리딘-2-일)- 벤즈아미드
3-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 (1.90 g, 6 mmol), C-(5-메틸-피라진-2-일)-메틸아민 (0.73 g, 6 mmol), EDCI (1.69 g, 9 mmol), HOBt (1.20 g, 9 mmol) 및 NMM (3.2 mL)을 20 mL 의 아세토니트릴에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 18 시간 동안 질소 분위기 하에 교반한 후, 물 및 EtOAc 사이로 분할하였다. 조합된 유기층을 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (IPA/DCM 1:4), 1.63 g 의 MS (M+H) = 428 인 3-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-N-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤즈아미드를 수득하였다.
실시예 7: N-(5- 메틸 -피라진-2- 일메틸 )-3-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-5-(5- 트리플루오로메틸 -[1,2,4] 트리아졸 -1-일)- 벤즈아미드
이 제조에서 사용된 합성 절차는 하기 반응식 Q 에서 개략적으로 제시된다.
Figure 112010038620150-pct00049
반응식 Q
단계 1 N-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-5-(5- 트리플루오로메틸 -[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-벤조산 메틸 에스테르
트리플루오로아세트아미드 (4.70g, 40 mmol)를 첫번째 플라스크의 15 mL DME 에 용해시키고, 5.53 mL 의 DMF DMA 를 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 30 분 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에 제거하였다. 두번째 플라스크에서 톨루엔 술폰산 (11.85 g, 60 mmol) 및 3-히드라지노-5-(5-메틸-피리딘-2-일)-벤조산 메틸 에스테르 (6.08 g, 20 mmol)를 100 mL 의 DMSO 에 용해시키고, 70℃로 가열하였다. 첫번째 플라스크의 내용물을 두번째 플라스크의 내용물에 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT 로 냉각하고, 물 및 EtOAc 로 분할하였다. 조합된 유기층을 물로 세정하고, 건조하고 (MgSO4), 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 1.44 g 의 MS (M+H) = 363 인 N-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2 N-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-5-(5- 트리플루오로메틸 -[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-벤조산
N-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-벤조산 메틸 에스테르 (1.44 g)를 MeOH 및 THF (각각 20 mL)의 혼합물에 2 mL 의 3N NaOH 수용액과 함께 용해시켰다. 혼합물을 RT 에서 18 시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각하고, 10% HCl 수용액을 사용하여 약 4 의 pH 로 산성화하였다. 용매를 감압 하에 제거하여, 1.50 의 N-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-벤조산을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3 N-(5- 메틸 -피라진-2- 일메틸 )-3-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-5-(5- 트리플루오로 메틸 -[1,2,4] 트리아졸 -1-일)- 벤즈아미드
N-(5-메틸-피라진-2-일메틸)-3-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-벤즈아미드 (670 mg, MS (M+H) = 454)를 실시예 6 의 단계 6 의 절차를 이용하여 N-(5-메틸-피리딘-2-일)-5-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]트리아졸-1-일)-벤조산 및 C-(5-메틸-피라진-2-일)-메틸아민으로부터 제조하였다.
실시예 8: 5-(3-이소프로필-5- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸 -4-일)-4'- 메틸 -비페닐-3-카 르복실 산 (1-피라진-2-일-에틸)-아미드
이 제조에서 사용된 합성 절차는 하기 반응식 R 에서 개략적으로 제시된다.
Figure 112010038620150-pct00050
반응식 R
단계 1 5-(3-이소프로필-5- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸 -4-일)-4'- 메틸 -비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르
이 실시예에서 사용된 이소부티르산 히드라지드를 [Org. Synth. Vol. 81 p. 254 (2005)]의 절차에 따라 이소부티르산 클로라이드 및 히드라진 수화물로부터 제조하였다.
이소부티르산 히드라지드 (55 mg, 5.34 mmol) 및 1,1-디메톡시-에틸)-디메틸-아민 (774 mg, 5.81 mmol)을 6 mL CH3CN 에 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고, 30 분 동안 교반하였다. 5-아미노-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르 (1.0 g, 4.15 mmol)를 첨가한 다음, 6 mL 의 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 가열하고 5 시간 동안 교반한 후, RT 로 냉각시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 400 mg (30%)의 5-(3-이소프로필-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르를 백색 분말로서 수득하였다.
단계 2 5-(3-이소프로필-5- 메틸 -[1,2,4] 트리아졸 -4-일)-4'- 메틸 -비페닐-3-카르복실산
5-(3-이소프로필-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산을 실시예 4 의 단계 3 의 절차에 따라 5-(3-이소프로필-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 메틸 에스테르의 염기성 가수분해로 제조하였다.
단계 3 5-(3-이소프로필-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (1-피라진-2-일-에틸)-아미드
5-(3-이소프로필-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (1-피라진-2-일-에틸)-아미드를 실시예 6 의 단계 4 의 절차를 사용하여 5-(3-이소프로필-5-메틸-[1,2,4]트리아졸-4-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 및 1-피라진-2-일-에틸아민으로부터 제조하였다.
실시예 9: 제형물
하기 표에 나타낸 바와 같이 각종 경로에 의한 전달을 위한 약학적 제제를 제형화하였다. 표에서 사용된 바와 같은 "활성 성분" 또는 "활성 화합물"은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물을 의미한다.
Figure 112010038620150-pct00051
상기 성분들을 혼합하고, 각각 약 100 mg 을 함유하도록 캡슐 내로 분배하고; 1 개의 캡슐은 1 일 총 투여량과 유사할 것이다.
Figure 112010038620150-pct00052
상기 성분들을 조합하고, 메탄올과 같은 용매를 사용하여 과립화한다. 그 후, 상기 제형물을 건조시키고, 적당한 타정기를 이용하여 정제 (약 20 mg의 활성 화합물 함유)로 형성시킨다.
Figure 112010038620150-pct00053
상기 성분들을 혼합하여 경구 투여용 현탁액을 형성시킨다.
Figure 112010038620150-pct00054
활성 성분을 주사용수의 일부에 용해시킨다. 그 후, 충분한 양의 염화나트륨을 교반하면서 첨가하여, 용액을 등장성이 되게 한다. 나머지 주사용수로 용액의 중량을 보충한 후, 0.2 마이크론 막 여과기를 통해 여과시키고, 무균 조건 하에서 패키징한다.
Figure 112010038620150-pct00055
상기 성분들을 함께 용융시키고, 증기조 상에서 혼합하고, 총 중량 2.5 g 을 함유하도록 몰드에 붓는다.
Figure 112010038620150-pct00056
물을 제외한 상기 성분들을 모두 조합하고, 교반하면서, 약 60℃ 로 가열한다. 그 후, 충분한 양의 약 60℃ 의 물을 격렬히 교반하면서 첨가하여 상기 성분들을 유화시킨 후, 물을 충분히 약 100 g 첨가한다.
비강 분사 제형물
약 0.025-0.5 % 의 활성 화합물을 함유하는 여러 수성 현탁액을 비강 분사 제형물로서 제조한다. 상기 제형물은 임의로 비활성 성분, 예컨대, 예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 덱스트로오스 등을 함유한다. pH 를 조정하기 위해 염산을 첨가할 수 있다. 상기 비강 분사 제형물은 통상적으로 작업 당 약 50-100 μL 의 제형물을 전달하는, 비강 분사 계량 펌프를 통해 전달될 수 있다. 통상의 투여 계획은 4-12 시간 마다 2-4 분사이다.
실시예 10: P2X 3 / P2X 2 /3 FLIPR (형광 이미징 플레이트 판독기) 검사
클로닝된 래트(rat) P2X3 또는 인간 P2X2 /3 수용체 서브유닛으로 CHO-K1 세포를 트랜스펙션(transfect)시키고, 플라스크에 삽입하였다. FLIPR 실험하기 18-24 시간 전에, 세포를 플라스크에서 꺼내고, 원심분리하고, 2.5 x 105 세포/ml 의 영양 배지에서 재현탁시켰다. 세포를 흑색 벽의 96-웰 플레이트에 50,000개의 세포/웰의 밀도로 분주시키고, 5% CO2에서 37℃로 밤새 배양하였다. 실험 당일, 세포를 FLIPR 완충액 (칼슘- 및 마그네슘-비함유 행크스 균형 염 용액 (Hank's balanced salt solution), 10 mM HEPES, 2 mM CaCl2, 2.5 mM 프로베네시드(probenecid; FB))에서 세정하였다. 각 웰에 100 μl FB 및 100 μl 의 형광 염료 Fluo-3 AM 을 제공하였다 [2 μM 최종 농도]. 37℃에서 1 시간의 염료 부하 배양한 후, 세포를 FB 로 4회 세정하고, 최종 75 μl/웰 FB 를 각 웰에 남겼다.
테스트 화합물 (10 mM 로 DMSO 에 용해시키고, 순차적으로 FB 로 희석함) 또는 비히클을 각 웰에 첨가하고 (25 μl의 4X 용액), RT에서 20 분 동안 평형화하였다. 이어서 상기 플레이트를 FLIPR 에 위치시키고, 기저선 (baseline) 형광 측정치 (488 nm 에서의 여기 및 510-570 nm 에서의 발광)를 100 μl/웰 작용제 또는 비히클을 첨가하기 전에 10 초 동안 수득하였다. 작용제는 1 μM (P2X3) 또는 5 μM (P2X2 /3)의 최종 농도를 야기하는 α,β-meATP 의 2X 용액이었다. 작용제를 첨가한 후 1 초 간격으로 추가로 2분 동안 형광을 측정하였다. FLIPR 테스트 플레이트의 각 웰에 아이오노마이신을 최종 첨가하여 (5 μM, 최종 농도), 염료-결합된 시토졸 칼슘의 최대 형광 및 세포 생존도 (cell viability)를 확립하였다. α,β-meATP 의 첨가에 반응하는 최대 형광 (시험 화합물의 부재 및 존재 하)을 측정하고, 비선형 회귀를 사용하여 억제 곡선을 얻었다. 표준 P2X 길항제인 PPADS를 양성 대조군으로서 사용하였다.
상기 절차를 사용하여, 본 발명의 화합물은 P2X3 수용체에 대한 활성을 보여주었다. 화합물 2'-플루오로-5-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 ((S)-2-히드록시-1-메틸-에틸)-아미드는 예를 들어 P2X3 수용체에 대해 대략 8.77 의 pIC50 을 보여주고, 화합물 2'-플루오로-5-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4'-메틸-비페닐-3-카르복실산 (1-피라진-2-일-에틸)-아미드는 상기 검사를 사용하여, P2X2 /3 수용체에 대하여 대략 7.64 의 pKi 를 나타내었다.
실시예 11: 천식 및 폐 기능에 대한 생체내 검사
BALb/cJ 마우스를 표준 면역 프로토콜에 의해 면역조치하였다. 즉, 마우스 (N=8/군)를 0일 및 14일째에 명반 중 난백알부민 (OVA; 10 μg)으로 복강내 면역조치하였다. 이어서 21일 및 22일째에 마우스를 에어로졸화된 OVA (5%)로 시험하였다. 20일째로부터 모든 동물에 비히클 (p.o.) 또는 본 발명의 화합물 (100 mg/kg p.o.)을 제공하였다.
에어로졸 메타콜린 시험에 반응하는 PenH 를 측정하는 벅스코 시스템 (Buxco system)을 이용하여 23일째에 폐 기능을 측정하였다. 이어서 마우스를 안락사시키고, 혈장 샘플을 연구 마지막에 채혈하였다.
실시예 12: 부피 유도 방광 수축 검사
암컷 스프래그-돌리 (Sprague-Dawley) 래트 (200-300g)를 우레탄 (1.5 g/kg, sc)에 의해 마취시켰다. 상기 동물을 기관절개하여, 혈압 측정 및 약물 투여를 위해 경동맥 및 대퇴정맥 각각에 캐뉼러를 꽂았다. 개복술을 실시하고, 수뇨관을 결찰시키고, 결찰부에 근접하게 가로 절개하였다. 외부 요도를 실크 봉합사로 결찰시키고, 염수 주입 및 방광 압력 측정을 위해 방광 천정부 (dome)를 통해 방광에 캐뉼러를 꽂았다.
15-30분 안정화 기간 후에, 연속된 체적-유도된 방광 수축 (VIBC)이 관찰될 때까지 방광에 RT 의 염수를 100 μl/분으로 주입하였다. 이어서 방광에서 배뇨되기 전에 주입 속도를 30 분 동안 3-5 μl/분으로 저하시키고, 30 분 동안 그대로 두었다. 보다 느린 주입 속도가 30 분 대신 단지 15 분 동안 유지되는 것을 제외하고, 지시된 대로 모든 후속적인 주입을 실시하였다. 보다 느린 주입 속도 후 역치 부피 (TV; 첫번째 배뇨의 방광 수축을 야기하는데 필요한 부피)가 2회의 연속된 기준치에 비해 10% 미만만큼 변하고, 수축 빈도가 10 분 동안 2회 수축 내로 될 때까지 방광 채움 및 배뇨 사이클을 반복하였다. 재현가능한 TV 및 VIBC가 정해지면, 방광을 비우고, 다음 일정의 주입이 시작되기 3 분 전에 동물에 약물 또는 비히클 (0.5 ml/kg, 정맥내)을 투약하였다.
실시예 13: 포르말린 통증 검사
수컷 스프래그 돌리 래트 (180-220 g)를 개별 플렉시글라스 실린더에 놓고, 30분 동안 테스트 환경에 순응시킨다. 비히클, 약물 또는 양성 대조군 (모르핀 2 mg/kg)을 5 ml/kg 로 피하 투여한다. 투약 15 분 후에, 포르말린 (50 μl 중 5%)을 26-게이지 바늘을 사용하여 오른쪽 뒷발의 편평한 면에 주사한다. 래트를 즉시 관찰 챔버에 다시 넣는다. 챔버 주위에 거울을 배치하여, 포르말린 주사된 발을 방해받지 않고 관찰할 수 있게 한다. 맹검 관찰자가 자동 행동 타이머를 이용하여 각 동물의 외상수용 행동 기간을 기록한다. 뒷발 핥기 및 흔들기/들어올림을 총 60 분 동안 5 분 칸으로 구분하여 기록한다. 0 분부터 5 분까지의 시간 동안 핥거나 흔들며 보낸 시간의 합 (초 단위)을 초기 단계로 간주하는 반면, 후기 단계는 15 분부터 40 분까지의 시간 동안 핥거나 흔들며 보낸 시간의 합 (초)으로 간주한다. 혈장 샘플을 채혈한다.
실시예 14: 결장 통증 검사
성체 수컷 스프래그-돌리 래트 (350-425 g; 인디아나주 인디아나폴리스 할란)를 동물 관리 시설에서 우리 당 1-2 마리씩 가둔다. 래트를 판토바르비탈 나트륨 (45 mg/kg)으로 복강내 투여하여 깊게 마취시킨다. 근전도 (EMG) 기록을 위해 외복사 근계 내에 전극을 배치하고 고정한다. 전극 리드를 피하에 관통시키고, 차후 이용을 위해 목덜미에서 몸 밖으로 끌어낸다. 수술 후에, 래트를 개별적으로 가두고, 테스트 전에 4-5 일 동안 회복시킨다.
가요성 튜브 (flexible tube) 둘레에 묶은 7-8 cm 길이의 유연한 라텍스 풍선을 압력 제어된 팽창시켜서 하기 결장 및 직장을 팽창시킨다. 풍선을 윤활 처리하고, 항문을 통해 결장에 삽입하고, 풍선 카테터를 꼬리 기부에 테이프로 고정시킨다. 솔레노이드 게이트를 일정 압력의 공기 저장기에 개방시켜서 결장직장 팽창 (CRD)이 이루어지게 한다. 결장내 압력을 제어하고, 압력 제어 장치에 의해 연속적으로 관측한다. 반응은 내장운동의 반응 (VMR), 복부 및 뒷다리 근계의 수축으로 정량된다. 외복사 근계의 수축에 의해 발생한 EMG 활성을 Spike2 소프트웨어 (Cambridge Electronic Design)를 사용하여 정량한다. 각 팽창 시도는 60 초 동안 지속되고, EMG 활성은 팽창전 20 초 동안 (기준치), 20 초 팽창 동안 및 팽창 후 20 초 동안 정량된다. 상기 기준치를 넘는, 팽창 동안에 기록된 수의 총 횟수의 증가가 반응으로 정의된다. CRD (10, 20, 40 및 80 mmHg, 20 초, 4 분 간격)에 대한 안정한 기준 반응을 임의의 처리 전의 의식있는 마취되지 않은 래트로부터 수득한다.
급성 내장 통각 모델 및 약 6 cm의 깊이로 삽입된 위관영양 바늘에 의해 결장에 주입된 자이모산 (1 mL, 25 mg/mL)으로 결장내 처리함으로써 발생시킨 결장 과민성 모델에서 초기 결장 팽창에 대한 반응에 끼치는 화합물의 효과에 대해 평가한다. 실험 군은 각각 8 마리 래트로 이루어질 것이다.
급성 내장 통각: 급성 내장 통각에 대한 약물의 효과를 테스트하기 위하여, 기준 반응을 정한 후에, 약물, 비히클 또는 양성 대조군 (모르핀, 2.5 mg/kg)의 3회 투약 중 1회 투여가 이루어진다; 이후 60-90 분에 걸쳐서 팽창에 대한 반응이 이어진다.
내장 과민성: 자이모산으로 결장내 처리한 후 약물 또는 비히클의 효과를 테스트하기 위해, 기준 반응이 정해진 후에 결장내 처리가 이루어진다. 약물 테스트 4 시간 전에 팽창에 대한 반응을 평가하여 과민성의 존재를 정한다. 자이모산 처리된 래트에서 자이모산 처리 4 시간 후에 약물, 비히클 또는 양성 대조군 (모르핀, 2.5 mg/kg)의 3회 투약 중 1회 투여가 이루어지고, 이후 60-90 분에 걸쳐서 팽창에 대한 반응이 이어진다.
실시예 15: 좌골 신경의 만성 수축 손상을 갖는 래트의 냉각 이질통
래트의 신경병증적 통증의 만성 수축 손상 (CCI) 모델을 이용하여 냉각 이질통에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 결정하고, 여기에서 냉각 이질통은 1.5-2.0 cm 깊이 및 3-4℃ 온도의, 금속판 바닥 및 물의 냉수조에서 측정한다 (Gogas, K.R. 등, Analgesia, 1997, 3, 1-8).
상세하게는, CCI 래트를 마취시킨다; 좌골 신경의 삼분지가 위치하고, 4 결찰사 (4-0, 또는 5-0 크롬 봉합사)를 삼분지 근처에 좌골 신경 주위에 원주형으로 배치한다. 이어서 래트를 수술로부터 회복시킨다. 수술 후 4-7일째에, 동물을 냉수조에 개별적으로 놓고 1 분 기간 동안 손상된 발을 들어올리는 총 횟수 (손상된 발을 물 밖으로 들어올림)를 기록하여 냉각 유도된 이질통에 대해 래트를 초기 평가한다. 이동 또는 신체 정복 (repositioning)과 관련된 발 들어올림은 기록하지 않는다. 수술후 4-7일째에 분당 5회 이상의 들어올림을 나타내는 래트는 냉각 이질통을 나타내는 것으로 간주하고, 후속 연구에서 이용한다. 급성 연구에서, 비히클, 참고 화합물 또는 본 발명의 화합물이 테스트 30 분 이전에 피하내 (s.c.) 투여된다. 냉각 이질통에 대한 본 발명의 화합물의 반복 투여 효과를 하기 섭생법 (7 일 동안 약 12 시간 간격으로 (BID) 비히클, 참고 화합물 또는 본 발명의 화합물을 경구 (p.o.) 투여함)의 마지막 경구 투여 후 14, 20 또는 38 시간째에 결정한다.
실시예 16: C3H / HeJ 마우스의 골암 통증
골 통증에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 C3H/HeJ 마우스의 대퇴골 말단부 (distal femur)에 2472 육종 세포를 골수내 주사한 후 7 일 - 18 일 사이에 결정한다.
상세하게는, 골수내 주사 후 뼈에서 용균 병소 (lytic lesion)를 형성하는 것으로 이미 나타내어진 NCTC 2472 종양 세포 (American Type Culture Collection, ATCC)가 ATCC 권고에 따라 증식되고 보존된다. 대략 105 개 세포를 마취된 C3H/HeJ 마우스의 대퇴골 말단부의 골수강에 직접 주사한다. 약 7일째부터, 마우스의 자발적인 유해방해적 (nocifensive) 행동 (위축 및 경계), 촉진 유발된 유해방어적 행동 (위축 및 경계), 강제적인 보행 경계 및 사지 (limb) 이용에 대해 평가한다. 본 발명의 화합물의 효과는 1회의 급성 (s.c.) 투여 후에 7 일 - 15 일째에 결정한다. 또한, 7 일 - 15 일 사이에 본 발명의 화합물의 반복 (BID) 투여 효과를 7, 9, 11, 13 및 15일째의 첫번째 투약 1 시간 이내에 결정한다.
본 발명은 그의 특정한 구현예를 참조하여 기재되어 있으나, 본 발명의 진정한 취지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 이루어질 수 있으며 유사물이 치환될 수 있음을 당업자가 이해해야 한다. 또한, 구체적인 상황, 물질, 물질 조성물, 방법, 방법 단계 또는 단계들을 본 발명의 객관적인 취지 및 범위에 적합하게 하는 많은 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 여기에 첨부된 청구 범위의 범위에 포함되는 것이다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 712013000855686-pct00059

    [식 중:
    R1 은 [1,2,4]트리아졸-1-일로서, 히드록시-C1-6알킬, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알킬아미노-C1-6알킬 또는 N,N-디-(C1-6알킬)-아미노-C1-6알킬로부터 선택되는 헤테로-C1-6알킬, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬-C1-6알킬, 또는 시아노로 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일이고;
    R2 는 할로 또는 메틸로 1회 또는 2회 독립적으로 치환된 페닐이고;
    R3 은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R4 는 수소 또는 C1-6알킬이고;
    또는 R3 및 R4 는 이들이 결합하는 원자와 함께 C3-6 카르보시클릭 환을 형성할 수 있고;
    R5 는 C1-6알킬옥시-C1-6알킬; 히드록시-C1-6알킬; 또는 피라지닐로서 메틸로 1회 또는 2회 치환될 수 있는 피라지닐이고;
    R6, R7 및 R8 은 수소임].
  2. 제 1 항에 있어서, R2 가 4-메틸-페닐, 2-플루오로-4-메틸-페닐, 2-클로로-4-플루오로-페닐, 4-클로로-2-플루오로-페닐, 2,4-디클로로-페닐, 2,4-디플루오로-페닐, 또는 2-클로로-4-메틸-페닐인 화합물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서, R3 이 수소인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R4 가 수소 또는 메틸인 화합물.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서, R1 이 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 펜타플루오로-에틸, 1,1-디플루오로-에틸, 2,2-디플루오로에틸, 1-메톡시-에틸, 1-에톡시-에틸, 2-메톡시-1-메틸-에틸, 1-히드록시-에틸, 이소프로폭시, 1-디메틸아미노-에틸 또는 디메틸아미노-메틸로 1 회 치환된 [1,2,4]트리아졸-1-일인 화합물.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서, R5 가 히드록시메틸, 메톡시메틸, 피라진-2-일, 또는 5-메틸-피라진-2-일인 화합물.
  11. 약학적으로 허용가능한 담체; 및 제 1 항의 화합물을 포함하는, 염증성 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈 손상, 간질성 방광염, 암성 통증, 바이러스 감염, 기생충 감염 또는 박테리아 감염, 외상후 손상, 또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증으로부터 선택된 통증 상태, 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 및 기관지 경련으로부터 선택된 호흡기 장애의 치료를 위한 약학적 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 염증성 및/또는 자기면역 상태, 염증성 통증, 수술 통증, 내장통, 치통, 월경전 통증, 중추성 통증, 화상으로 인한 통증, 편두통 또는 군발두통, 신경 손상, 신경염, 신경통, 중독, 허혈 손상, 간질성 방광염, 암성 통증, 바이러스 감염, 기생충 감염 또는 박테리아 감염, 외상후 손상, 또는 과민성 대장 증후군과 관련된 통증으로부터 선택된 통증 상태, 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 천식, 및 기관지 경련으로부터 선택된 호흡기 장애의 치료를 위한 약제의 제조를 위해 사용되는 화학식 I 의 화합물.
  13. 삭제
  14. 삭제
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