KR101276449B1 - 치료제로서의 치환된 감마 락탐 - Google Patents

치료제로서의 치환된 감마 락탐 Download PDF

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Abstract

화학식 I을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 또는 이의 대사물질이 기재되어 있다. Y, A 및 B는 본 명세서에 기재된 것과 같다. 이러한 화합물들과 관련된 방법, 조성물 및 의약품이 또한 개시된다.
화학식 I
Figure 112007072654870-pct00084

Description

치료제로서의 치환된 감마 락탐{SUBSTITUTED GAMMA LACTAMS AS THERAPEUTIC AGENTS}
본 발명은 치환된 감마 락탐의 치료제로서의 용도에 관한 것이다.
안압강하제(ocular hypotensive)는, 예를 들어, 수술후 및 레이저 섬유주절제술(trabeculectomy)후 고안압 에피소드, 녹내장과 같은 많은 다양한 고안압 상태를 처치하는데 유용하며, 또한 수술전 보조제로서 유용하다.
녹내장은 안압이 증가되는 것을 특징으로 하는 안질환이다. 녹내장은, 병인에 기초하여, 원발성과 속발성으로 구분된다. 예를 들어, 성인에 있어 원발성 녹내장(선천 녹내장)은 개방각 또는 급성 또는 만성 폐쇄각일 수 있다. 속발성 녹내장은 포도막염, 안내종양 또는 팽대 백내장(enlarged cataract)과 같은 선재하는 안질환으로 인한 것이다.
원발성 녹내장의 근본적인 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 안압의 증가는 방수 배출 장애로 인한 것이다. 만성 개방각 녹내장에서는, 전방 및 이의 해부학적 구조가 정상으로 나타나는데도, 방수의 배수가 방해된다. 급성 또는 만성 폐쇄각 녹내장에서는, 전방이 얕고, 여과각(filtration angle)이 좁고, 홍채가 쉴렘관의 입구에서 섬유주(trabecular meshwork)를 막는다. 동공이 확대되면 각에 대하여 홍채근부를 앞으로 눌러서, 동공차단이 일어나므로, 급성발병 상태가 된다. 전방각이 좁은 눈은 다양한 위중도(severity)의 급성 폐쇄각 녹내장이 발병하기 쉽다.
속발성 녹내장은 방수가 후방으로부터 전방으로, 그리고 이어서, 쉴렘관으로 흐르는 흐름이 방해되는 데에 기인한다. 전구역(anterior segment)의 염증성 질환이 팽륜 홍채(iris bombe)에서 완전홍채후유착을 일으켜 삼출액으로 배수채널을 막음으로써, 방수가 빠져나가는 것을 방해할 수 있다. 다른 일반적인 원인으로는 안내종양, 팽대 백내장, 망막중심정맥폐쇄, 눈의 외상, 수술의 진행 및 안내 출혈을 들 수 있다.
모든 형태를 함께 고려할때, 녹내장은 40세 이상 인구의 약 2%에서 나타나며, 시력의 급속한 소실이 진행되기전 수년동안 증상이 없을 수 있다. 수술적 방법을 사용하지 않는 경우에, 전통적으로 국소 β-아드레날린성수용체 길항제가 녹내장을 처치하는 데 선택된 약물이었다.
몇몇 에이코사노이드 및 이의 유도체가 현재 녹내장 처방에 상업적으로 사용기 가능하다. 에이코사노이드 및 그 유도체는 프로스타글란딘 및 이의 유도체와 같은 많은 생물학적으로 중요한 화합물을 포함한다. 프로스타글란딘은 다음 구조식을 가지는 프로스탄산의 유도체로서 설명할 수 있다:
Figure 112007072654870-pct00001
구조 및 프로스탄산 골격의 지환족 고리에 붙는 치환체에 따라서 다양한 타입의 프로스타글란딘이 공지되어 있다. 또한, 프로스타글란딘의 일반형을 분류한 후, 숫자로 부기한 측쇄에서 치환되지 않은 결합의 번호에 기초하여 분류하고[예를 들어, 프로스타글란딘 E1 (PGE1), 프로스타글란딘 E2 (PGE2)], 지환족 고리상의 치환체의 배열에 따라 α 또는 β로 분류한다[예를 들어, 프로스타글란딘 F2α (PGF2β)].
프로스타글란딘 EP2 선택적 아고니스트는 몇가지 의학적 용도를 가지는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 미국특허 6,437,146은 "관절 및 근육의 염증 및 통증(예를 들어, 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍 관절염, 소아 관절염, 등), 염증성 피부 질환(예를 들어, 일광 화상, 화상, 습진, 피부염, 등), 염증성 안질환(예를 들어, 결막염, 등), 염증과 관련된 폐질환(예를 들어, 천식, 기관지염, 비둘기 사육가 병, 농부폐, 등), 염증과 관련된 위장관 질환(예를 들어, 아프타성 궤양, 크론씨 병, 위축성 위염, 위염 배리알로폼(gastritis varialoforme), 궤양성 대장염, 소아지방변증, 국소성 회장염, 과민성 장 증후군, 등), 치은염, 수술 또는 상해 후의 염증, 통증 및 팽창, 열병, 염증과 관련된 통증 및 다른 질환, 알레르기 질환, 전신성 루푸스 홍반, 피부경화증, 다발성근염, 건염, 활액낭염 결절, 류마티스성 열, 쇼그렌 증후군, 베체트 병, 갑상선염, 타입 I 당뇨병, 당뇨병 합병증(당뇨병성 미소혈관장해, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신장병), 신증후군, 재생불량성 빈혈, 중증근무력증, 포도막염, 접촉성 피부염, 건선, 가와자키 병, 사르코이도시스, 호지킨병, 알츠하이머 질환, 신장 기능이상(신장염, 신증후군, 등), 간 기능이상(간염, 간경변, 등), 위장관 기능이상(설사, 염증성 장 질환, 등), 쇼크, 골다공증과 같이 비정상적인 뼈 대사를 특징으로 하는 뼈 질환(특히, 폐경후 골다공증), 칼슘과다혈증, 부갑상선기능항진증, 파젯 병, 뼈용해, 뼈 전이를 동반하거나 동반하지 않지 않은 악성 칼슘과다혈증, 류마티스성 관절염, 치주염, 골관절염, 뼈통증, 골감소증, 암 악액질, 결석, 결석증(특히, 요석증), 고형 암종, 사구체간질 증식성 사구체신염, 부종(예를 들어, 심장부종, 뇌부종, 등), 악성 고혈압등과 같은 고혈압, 월경전 긴장증, 요결석, 급성 또는 만성 장애로 인한 것과 같은 핍뇨증, 인산염과다혈증 등을 처치 또는 예방"하기 위한 프로스타글란딘 EP2 선택적 아고니스트의 용도를 교시하였다.
미국특허 6,710,072는 "골다공증, 변비, 신장 질환, 성기능장애, 대머리, 당뇨병, 암 및 면역 조절의 장애, ..., 급성심근경색, 혈전증, 고혈압, 폐고혈압, 허혈성 심장 질환, 울혈성 심부전, 및 협심증을 포함하는 다양한 병리생리학적 질환"을 처치 또는 예방하기 위한 EP2 아고니스트의 용도를 교시하였다.
하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 본 명세서에 개시된다.
Figure 112007072654870-pct00002
여기서, Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌(interarylene) 또는 헤테로인터아릴렌(heterointerarylene)이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이다.
유기산 기능기는 유기 분자 상의 산성 기능기이다. 제한하고자 하는 것은 아니지만, 유기산 기능기는 일반적으로 탄소, 황 또는 인의 옥사이드를 포함한다. 따라서, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 어떤 화합물에서 Y는 카복실산, 술폰산, 또는 포스폰산 기능기로, 즉, 하기에 나타낸 구조 중의 하나를 가진다.
Figure 112007072654870-pct00003
임의의 이러한 산의 약제학적으로 허용가능한 염을 또한 고려할 수 있다.
또한, 12개 이하의 탄소원자를 포함하는 상기에 나타낸 유기산 중 하나의 아미드 또는 에스테르를 또한 고려할 수 있다. 에스테르에서, 카복실산 에스테르, 예를 들어, CO2Me, CO2Et 등과 같이, 하이드로카르빌 잔기가 산의 수소 원자와 치환된다.
아미드에서, 아민 기는 산의 OH와 치환된다. 아미드의 예로는 CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, 및 CONH(CH2CH2OH)가 포함된다. 여기서, R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐 또는 비페닐이다. CONHSO2R2와 같은 잔기는 또한, 술폰산 R2-SO3H의 아미드로도 생각할 수 있지만, 또한 카복실산의 아미드이다.
본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소원자를 포함하는 이의 에테르일 수 있다. 즉, 하기에 나타낸 구조를 가지는 화합물들이 가능하다.
Figure 112007072654870-pct00004
또한, 이러한 화합물들의 에테르가 또한 가능하다. 에테르는 히드록실의 수소가 탄소로 치환된 기능기로, 즉, Y는 CH2OCH3, CH2OCH2CH3 등이다.
마지막으로, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 하기의 화학식에 따른 구조를 가지는 화합물과 같이, Y는 테트라졸릴 기능기일 수 있다.
Figure 112007072654870-pct00005
치환되지 않은 테트라졸릴 기능기는 수성 매질 또는 생물학적 매질에서 빠르게 상호전환할 수 있어서 서로 동등한 두 개의 호변체(tautomeric form)를 가진다. 이러한 호변체를 하기에 나타내었다.
Figure 112007072654870-pct00006
또한, R2이 C1-C6 알킬, 페닐 또는 비페닐인 경우, 하기에 나타낸 것과 같은 테트라졸릴 기능기의 다른 이성질체가 또한 가능하며, C12 이하의 치환되지 않은 및 하이드로카르빌 치환된 테트라졸릴이 테트라졸릴"이라는 용어의 범주에 속하는 것으로 여겨진다.
Figure 112007072654870-pct00007
본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, Y는 CO2(R2), CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2 및 테트라졸릴-R2로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서, R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐 또는 비페닐이다.
또다른 실시형태에서, Y는 CONH-페닐 또는 CONH-시클로헥실이 아니다.
본 명세서에 제공된 화학 구조식에서의 A의 정의와 관련하여, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있다.
제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-일 수 있다.
이와 달리, A는 임의의 탄소가 S 및/또는 O로 치환된 이러한 3가지 잔기들 중 하나와 관련된 기일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 하기에 나타낸 것 등과 같은 S 치환된 잔기일 수 있다.
Figure 112007072654870-pct00008
이와 달리, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 하기에 나타낸 것 등과 같은 O 치환된 잔기일 수 있다.
Figure 112007072654870-pct00009
이와 달리, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, A는 하기에 나타낸 것 등과 같이 사슬이 O 및 S 모두로 치환될 수 있다.
Figure 112007072654870-pct00010
이와 달리, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 특정 실시형태에서 A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있다. 다시 말해, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 일 실시형태에서, A는 1 내지 4개의 CH2 잔기와 Ar을 포함하는, 예를 들어, -CH2-Ar-, -(CH2)2-Ar-, -CH2-ArCH2-, -CH2-Ar(CH2)2-, -(CH2)2-Ar(CH2)2- 등이거나; 또는 A는 O, 0 내지 3개의 CH2 잔기와 Ar을 포함하는, 예를 들어, -O-Ar-, Ar-CH2-O-, -O-Ar-(CH2)2-, -O-CH2-Ar-, -O-CH2-Ar-(CH2)2- 등이거나; 또는 A는 S, 0 내지 3개의 CH2 잔기와 Ar를 포함하는, 예를 들어, -S-Ar-, Ar-CH2-S-, -S-Ar-(CH2)2-, -S-CH2-Ar-, -S-CH2-Ar-(CH2)2-, CH2-CH2-S-Ar 등이다.
또다른 실시형태에서, m과 o의 합은 2 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환된다.
또다른 실시형태에서, m과 o의 합은 3이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환된다.
또다른 실시형태에서, m과 o의 합은 2이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환된다.
또다른 실시형태에서, m과 o의 합은 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환된다.
인터아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 분자의 다른 두 부분을 연결하는 아릴 고리 또는 고리 시스템 또는 헤테로아릴 고리 또는 고리 시스템을 말하며, 즉, 두 부분이 별개의 두 고리 위치에서 고리에 결합된다. 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되지 않은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌은 연결하는 분자의 두 부분 이외에는 치환체가 없다. 치환된 인터아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 연결하는 분자의 두 부분 외에도 치환체를 가진다.
일 실시형태에서, Ar은 치환되거나 치환되지 않은 인터페닐렌, 인터티에닐렌, 인터푸릴렌 또는 인터피리디닐렌, 인터옥사졸릴렌, 및 인터티아졸릴렌이다. 또다른 실시형태에서, A는 인터페닐렌(Ph)이다. 또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2-Ph이다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 치환체들은 4개 이하의 무거운 원자(heavy atom), 다시 말해서, 수소가 아닌 원자를 가질 수 있다. 또한, 특정 치환체에 필요한 수소 원자가 임의의 갯수로 포함될 수 있다. 즉, 치환체는 C4 이하의 알킬, 알케닐, 알키닐 등을 포함하는, 4개 이하의 수소원자를 가지는 알킬과 같은 탄소와 수소만으로 구성된 잔기인 하이드로카르빌;
C3 이하의 하이드로카르빌옥시;
CF3;
F, Cl 또는 Br과 같은 할로;
히드록실;
NH 2 및 C3 이하의 알킬아민 기능기;
다른 N 또는 S 함유 치환체 등일 수 있다.
치환된 인터아릴렌 또는 인터헤테로아릴렌은 고리 또는 고리시스템이 포함할 수 있을 만큼까지 하나 이상의 치환체를 가질 수 있으며, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 즉, 예를 들어, 인터아릴렌 고리 또는 인터헤테로아릴렌 고리는 이러한 기재의 관점에서 가능한 임의의 생각할 수 있는 치환체 또는 치환체의 조합을 포함하여, 클로로 및 메틸; 메틸, OH 및 F; CN, NO2 및 에틸 등으로 치환될 수 있다.
일 실시형태에서, A는 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터페닐렌이며, m과 o의 합은 1 내지 3이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ar-OCH2-이다. 또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ar-OCH2-이고, Ar은 인터페닐렌이다. 또다른 실시형태에서, Ar은 1,3 인터아릴 또는 인터헤테로아릴이고, A가 하기와 같은 구조를 가지는 경우처럼, Ar은 1 및 3 위치에 부착된다.
Figure 112007072654870-pct00011
1,3-인터아릴 또는 인터헤테로아릴의 다른 예는 A-Y의 하기 예에서 예시한다.
Figure 112007072654870-pct00012
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A는 -(CH2)2-Ph-이고, 여기서 , 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있다
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서, 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A는 -(CH2)2-Ph-이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)6-가 아니다.
또다른 실시형태에서, A는 하기 구조 중 하나를 가지며, 여기서, Y는 옥사졸릴 또는 티아졸릴 고리에 부착된다.
Figure 112007072654870-pct00013
또다른 실시형태에서, A는 하기 구조 중 하나를 가지며, 여기서, Y는 페닐 또는 헤테로아릴 고리에 부착된다.
Figure 112007072654870-pct00014
일 실시형태에서, A는 -CH2OCH2Ar다.
일 실시형태에서, A는 -CH2SCH2Ar이다.
일 실시형태에서, A는 -(CH2)3Ar이다.
일 실시형태에서, A는 -CH2O(CH2)4이다.
일 실시형태에서, A는 -CH2S(CH2)4이다.
일 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이다.
일 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이다.
일 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이다.
일 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이다.
일 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이다.
일 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이다.
일 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이다.
일 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이다.
일 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이다.
일 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이다.
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
아릴은 페닐, 나프틸, 비페닐 등과 같은 치환되지 않거나 치환된 방향족 고리 또는 고리 시스템이다.
헤테로아릴은 고리 내에 하나 이상의 N, O 또는 S 원자를 가지는 아릴이다. 즉, 고리의 탄소가 N, O 또는 S로 치환된 것이다. 제한하고자 하는 것은 아니지만, 헤테로아릴의 예로는 치환되지 않거나 치환된 티에닐, 피리디닐, 푸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴 등이 포함된다.
아릴 또는 헤테로아릴의 치환체들은 각각 12개 이하의 비-수소 원자와 필요한 만큼의 수소 원자를 가질 수 있다. 따라서, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 치환체는 선형, 측쇄 또는 시클릭 하이드로카르빌및 이들의 조합을 포함하는, 알킬, 알케닐, 알키닐 등과 같이 탄소 및 산소만으로 구성된 잔기인 하이드로카르빌;
탄소 원자가 11개 이하인 OCH3, OCH2CH3, O-시클로헥실 등과 같은, O-하이드로카르빌을 의미하는 하이드로카르빌옥시;
CH2OCH3, (CH2)2OCH(CH3)2 등과 같은 다른 에테르 치환체;
S-하이드로카르빌 및 다른 티오에테르 치환체를 포함하는 티오에테르 치환체;
CH2OH, C(CH3)2OH 등과 같은 하이드로카르빌-OH를 의미하는,11개 이하의 탄소 원자를 가지는, 히드록시하이드로카르빌;
NH2, NH(CH2CH3OH), NHCH3 등과 같은 11개 이하의 탄소원자를 가지는 아미노를 포함하는 NO2, CN 등과 같은 질소 치환체;
CO2H, 에스테르, 아미드 등과 같은 카보닐 치환체;
클로로, 플루오로, 브로모 등과 같은 할로겐;
CF3, CF2CF3 등과 같은 플루오로카르빌 ;
PO3 2 - 등과 같은 인 치환체;
S-하이드로카르빌, SH, SO3H, SO2-하이드로카르빌, SO3-하이드로카르빌 등과 같은 황 치환체일 수 있다.
특정 실시형태에서, 치환체 중 비-수소원자의 수는 6 이하이다. 또다른 실시형태에서, 치환체 중 비-수소원자의 수는 3 이하이다. 또다른 실시형태에서, 치환체 중 비-수소원자의 수는 1 이하이다.
특정 실시형태에서, 치환체는 수소, 탄소, 산소, 할로겐, 질소 및 황을 포함한다. 다른 실시형태에서, 치환체는 오직 수소, 탄소, 산소 및 할로겐만을 포함한다.
이와 달리, 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 티에닐, 벤조티에닐 등은 치환되거나 치환되지 않은 잔기를 모두 의미하는 것이다.
치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 고리 또는 고리시스템이 포함할 수 있을 만큼까지 하나 이상의 치환체를 가질 수 있으며, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다. 즉, 예를 들어, 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리는 이러한 기재의 관점에서 가능한 임의의 생각할 수 있는 치환체 또는 치환체의 조합을 포함하여, 클로로 및 메틸; 메틸, OH 및 F; CN, NO2 및 에틸 등으로 치환될 수 있다.
따라서, B가 상기한 분류 중 어느 것이거나 아릴 또는 헤테로아릴 종인 화합물이 고려된다.
또한, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 일 실시형태에서, B는 페닐이다. 또다른 실시형태에서, B는 하나 이상의 클로로 치환체를 가지는 페닐을 의미하는 클로로페닐이다. 또 다른 실시형태에서, B는 3,5-디클로로페닐이다. 또다른 실시형태에서, B는 치환되지 않은 페닐이다. 또다른 실시형태에서, B는 알킬페닐이다. 또다른 실시형태에서, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, B는 치환되지 않은 페닐이 아니다. 또다른 실시형태에서, B는 클로로페닐이 아니다. 또다른 실시형태에서, B는 플루오로페닐이 아니다. 또다른 실시형태에서, B는 디메틸아미노페닐이 아니다. 또다른 실시형태에서, B는 치환된 페닐, 클로로페닐, 플루오로페닐 또는 디메틸아미노페닐이 아니다.
또다른 실시형태에서, B는 Ph-CH(OH)C(CH3)3과 같이 히드록시알킬 치환체를 가지는 페닐을 의미하는, 히드록시알킬페닐이다.
B는 또한 하기에 나타낸 기들 중 어느 하나일 수 있으며, 여기서 분자의 나머지 부분은 페닐 고리에 부착된다. 이들 잔기들의 명칭을 구조식 오른쪽에 표시하였다.
Figure 112007072654870-pct00015
(1-히드록시헥실)페닐
Figure 112007072654870-pct00016
(1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐
Figure 112007072654870-pct00017
(1-히드록시-2-메틸프로필)페닐
Figure 112007072654870-pct00018
(히드록시메틸)페닐
Figure 112007072654870-pct00019
[(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸)]페닐
Figure 112007072654870-pct00020
t-부틸페닐
Figure 112007072654870-pct00021
(시클로헥실히드록시메틸)페닐
Figure 112007072654870-pct00022
(시클로헥실메틸)페닐
Figure 112007072654870-pct00023
인다닐
Figure 112007072654870-pct00024
인다놀릴(indanolyl)
Figure 112007072654870-pct00025
인다노닐
Figure 112007072654870-pct00026
(1-히드록시시클로부틸)페닐
Figure 112007072654870-pct00027
(2-메틸-3-히드록시프로필)페닐
Figure 112007072654870-pct00028
(1-히드록시-2-페닐에틸)페닐
일 실시형태는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물을 포함한다.
Figure 112007072654870-pct00029
여기서, 점선은 결합이 존재하거나 부재하는 것을 나타내고,
R은 1 내지 12개의 탄소 원자를 가지는 하이드로카르빌 또는 히드록시하이드로카르빌이다.
또다른 실시형태는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물을 포함한다.
Figure 112007072654870-pct00030
여기서, 점선은 결합이 존재하거나 부재하는 것을 나타내고,
R3, R4 및 R5는 독립적으로 H 또는 C1 -6 알킬이다.
점선은 결합이 존재하거나 부재하는 것을 나타내므로, R4 및 R5는 두 개의 별도의 잔기일 수 있다. 예를 들어, 제한하고자 하는 것은 아니지만, 일 실시형태에서, R4 및 R5는 메틸이고, 점선으로 나타낸 곳에 결합이 없다.
예를 들어, 하기 화학식에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 고려된다.
Figure 112007072654870-pct00031
이와 달리, 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, R4 및 R5는 고리를 형성할 수 있다. 다시 말해, 하기에 나타낸 것과 같은 화합물이 가능하며, 여기서, x는 1 내지 6이다.
Figure 112007072654870-pct00032
이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 또한 고려된다.
또다른 실시형태는 하기의 화합물을 포함한다.
Figure 112007072654870-pct00033
이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 또한 고려된다.
다른 유용한 화합물로는 하기의 화합물이 포함된다.
Figure 112007072654870-pct00034
이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 또한 고려된다.
다른 유용한 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
Figure 112007072654870-pct00035
다른 유용한 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
Figure 112007072654870-pct00036
여기서, R6는 3 내지 10개의 탄소원자를 포함하는 시클로알킬이다.
다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
Figure 112007072654870-pct00037
여기서, R7은 3 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 알킬이다.
다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
Figure 112007072654870-pct00038
여기서, X1 및 X2는 독립적으로 CH, O 또는 S이고,
R7은 3 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 알킬이다.
다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
Figure 112007072654870-pct00039
다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
Figure 112007072654870-pct00040
여기서, X1 및 X2는 독립적으로 CH, O 또는 S이다.
다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
Figure 112007072654870-pct00041
다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
Figure 112007072654870-pct00042
또다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
Figure 112007072654870-pct00043
또다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
Figure 112007072654870-pct00044
일 실시형태에서, 하기 화학식의 화합물은 사용되지 않는다.
Figure 112007072654870-pct00045
여기서, D는 페닐 또는 시클로헥실이고,
E는 치환되지 않은 페닐, 시클로페닐, 플루오로페닐 또는 디메틸아미노페닐이다.
또다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
Figure 112007072654870-pct00046
여기서, G는 1,3-인터아릴 또는 인터헤테로아릴 또는 -(CH2)3-이다.
또다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
Figure 112007072654870-pct00047
여기서, G는 1,3-인터아릴 또는 인터헤테로아릴 또는 -(CH2)3-이다.
또다른 화합물로는 하기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이 포함된다.
Figure 112007072654870-pct00048
여기서, 점선은 결합이 존재하거나 부재하는 것을 나타내고,
R은 1 내지 12 개의 탄소원자를 가지는 하이드로카르빌 또는 히드록시하이드로카르빌이고,
X는 CH2, O 또는 S이고,
G는 1,3-인터아릴 또는 인터헤테로아릴 또는 -(CH2)3-이다.
또다른 화합물은 프로스타글란딘 수용체에서 활성인 N-아릴 또는 N-헤테로아릴 감마 락탐이다. 이 화합물은 본 명세서에 개시된 어떤 다른 구조적 제한을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
또다른 화합물은 프로스타글란딘 EP2 수용체에서 선택적으로 활성인 N-아릴 또는 N-헤테로아릴 감마 락탐이다. 이 화합물은 본 명세서에 개시된 어떤 다른 구조적 제한을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
또다른 화합물은 포유류에서 안압을 감소시키는 데 효과적인 N-아릴 또는 N-헤테로아릴 감마 락탐이다. 이 화합물은 본 명세서에 개시된 어떤 다른 구조적 제한을 포함하거나 포함하지 않을 수 있다.
화합물이 프로스타글란딘 수용체에서 활성인지 아닌지에 대한 판단은 당해 기술분야의 당업자에게는 쉽게 가능한 것이다. 화합물이 프로스타글란딘 EP2 수용체에서 활성인지 아닌지에 대한 판단이 또한 당해 기술분야의 당업자에게는 쉽게 가능한 것이다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 이러한 결정을 내리는 방법 중 하나가 본 명세서의 실시예에 제공된다.
화합물이 포유류에서 안압을 감소시키는 데 효과적인지 아닌지에 대한 판단은 당해 기술분야의 당업자에게는 쉽게 가능한 것이다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 화합물이 안압을 감소시키는 데 효과적인지를 결정하는 방법들이 몇몇 포유류를 예로 들어 본 명세서에 제공된다.
본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 유용한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물의 예를 하기에 나타내었다.
Figure 112007072654870-pct00049
Figure 112007072654870-pct00050
일 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 페닐이다.
앞서 언급한 바와 같이, 별도의 표시가 없는 한, 상기 실시형태들에서 페닐은 치환되거나 치환되지 않은 페닐을 의미한다.
일 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (1-히드록시헥실)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (1-히드록시-2,2-디메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (1-히드록시-2-메틸프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 [(1-프로필시클로부틸)히드록시메틸]페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (시클로헥실히드록시메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (시클로헥실메틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 인다닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 인다놀릴이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 인다노닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (1-히드록시시클로부틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (2-메틸-3-히드록시프로필)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -S(CH2)3S(CH2)2-이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)4OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 시스-CH2CH=CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2CH≡CH-CH2OCH2-이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -(CH2)2S(CH2)3-이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-Ph-OCH2-이고, 여기서, Ph는 인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-mPh-OCH2-이고, 여기서, mPh는 m-인터페닐렌이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-(CH2)4-이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터티에닐렌이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태에서, A는 -CH2-O-CH2-Ar-이고, 여기서, Ar은 2,5-인터푸릴렌이고, B는 (1-히드록시-2-페닐에틸)페닐이다.
또다른 실시형태는 하기의 화합물들로 구성된 그룹에서 선택된 화합물을 포함한다.
5-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시]-펜탄산;
3-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산;
5-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-푸란-2-카복실산;
5-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-티오펜-2-카복실산;
7-[(S)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일]-헵탄산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-푸란-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-푸란-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-2-페닐-에틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-푸란-2-카복실산; 및
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산.
본 명세서에 개시된 화합물들은 포유류의 녹내장 또는 고안압을 예방 또는 처치하는 데 유용하거나, 녹내장 또는 고안압의 처치를 위한 의약품의 제조에 유용하다. 또한, 이들은 해당 기술분야에서 앞서 나열된 것들과 같은 프로스타글란딘 EP2 아고니스트에 의해서 처치될 수 있는 것으로 개시된 질환들의 처치에 유용하다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하며, 투여시 모 화합물과 비교하여 투여 대상에 추가적인 유해한 또는 부적절한 효과를 나타내지 않는 임의의 염이다. 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 산, 또다른 염, 또는 산 또는 염으로 변환될 수 있는 프로드러그를 투여한 결과로서 생체내에서 형성될 수 있는 임의의 염을 일컫는다.
산성 기능기의 약제학적으로 허용가능한 염은 유기염기 또는 무기염기로부터 유도될 수 있다. 염은 단가 또는 다가 이온을 포함할 수 있다. 특히, 무기 이온, 리튬, 소듐, 포타슘, 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 유기염은 아민, 특히, 모노-, 디- 및 트리알킬 아민 또는 에탄올 아민과 같은 암모늄 염으로 제조될 수 있다. 염은 또한 카페인, 트로메타민 및 유사한 분자들과 함께 형성될 수 있다. 염산 또는 다른 약제학적으로 허용가능한 산이 아민 또는 피리딘 고리와 같은 염기성 기를 포함하는 화합물과 함께 염을 형성할 수 있다.
"프로드러그"는 투여 후에 치료학적으로 활성인 화합물로 전환되는 화합물이며, 본 명세서 내에서 이 용어는 해당 분야에서 일반적으로 이해되는 것과 같이 광범위하게 해석될 수 있다. 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니지만, 에스테르 기 또는 다른 생물학적으로 불안정한 기의 가수분해에 의해서 전환이 일어날 수 있다. 일반적으로, 필수적인 것은 아니지만, 프로드러그는 비활성이거나 전환된 후의 치료학적으로 활성인 화합물보다 활성이 덜하다. 본 명세서에 개시된 화합물들의 에스테르 프로드러그를 특히 고려한다. 에스테르는 C1의 카복시산으로부터 유도될 수 있거나(예를 들어, 천연 프로스타글란딘의 말단 카복시산), 또는 에스테르는 페닐 고리와 같은 분자의 다른 부분의 카복시산 기능기로부터 유도될 수 있다. 제한하고자 하는 것은 아니지만, 에스테르는 알킬 에스테르, 아릴 에스테르, 헤테로아릴 에스테르일 수 있다. 알킬이라는 용어는 해당 분야의 당업자에게 일반적 이해되는 의미를 가지며, 선형, 측쇄 또는 시클릭 알킬 잔기를 일컫는다. C1 -6 알킬 에스테르가 특히 유용하며, 여기서, 에스테르의 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 2차-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 펜틸 이성질체들, 헥실 이성질체들, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 및 1-6개의 탄소원자를 가지는 이들의 조합 등을 포함한다.
대사 산물은 넓은 의미로 생체 내에서 개시된 화합물들로부터 형성되는 화합물로서 정의된다.
해당 분야의 당업자는 의약품을 투여 또는 제조하는 데 있어서 본 명세서에 개시된 화합물들이, 그 자체로 해당 분야에 공지되어 있는 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 특히, 전신적으로 투여되는 약물은 분말, 환약(pill), 정제 등으로, 또는 경구 또는 비경구 투여 또는 흡입에 적합한 용액, 에멀션, 현탁액, 에어로졸, 시럽 또는 엘릭시르(elixir)로서 조제될 수 있다.
고체 투여형 또는 의약품에서는, 비-독성 고체 캐리어로서, 이에 제한되지는 않지만, 약제학적 수준의 만니톨, 락토오스, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 소디움 사카린, 폴리알킬렌 글리콜, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스 및 마그네슘 카보네이트가 포함된다. 고체 투여형은 코팅하지 않을 수 있으며, 또는 위장관에서의 분해 또는 흡수가 지연되도록 공지의 기술로 코팅하여 더욱 긴 기간 동안 지연된 작용을 제공하도록 할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 사용할 수 있다. 또한, 미국 특허 4,256,108; 4,166,452; 및 4,265,874에 기재된 기술로 코팅하여 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성할 수 있다. 약제학적으로 투여가능한 액체 투여형은 예를 들어, 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 캐리어 중에 하나 이상의 현재 유용한 화합물 및 선택적인 약제학적 보조제를 포함하여 용액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 원하는 경우, 투여될 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 에멀션화제, pH 완충제 등, 소량의 비독성 보조 물질을 포함할 수 있다. 이러한 보조 제제의 전형적인 예는 소디움 아세테이트, 솔비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민, 소디움 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등이다. 이러한 투여형을 제조하는 실제 방법은 공지되어 있으며, 또는 해당 분야의 당업자에게 명백할 것이다; 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16th Edition, 1980를 참조한다. 투여될 제형의 조성물은, 어떤 경우에, 원하는 치료 효과를 제공하기에 효과적인 양으로 다량의 하나 이상의 현재 유용한 화합물들을 포함한다.
비경구 투여는 일반적으로 피부하, 근육내, 또는 정맥내 주사를 특징으로 한다. 주사가능 약품들은 액체 용액 또는 현탁액, 주사 전에 액체 중에 용액화 또는 현탁액화 하기에 적합한 고체형태, 또는 에멀젼으로서 종래의 형태로 제조할 수 있다. 적합한 부형제는 예를 들어 물, 염수, 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등이다. 또한, 원하는 경우, 투여되는 주사가능한 약제학적 조성물은 또한 습윤제 또는 에멀션화제, pH 완충제 등, 소량의 비-독성 보조 물질을 포함할 수 있다.
현재 유용한 화합물의 양 또는 투여되는 화합물은 물론 치료학적 효과 또는 원하는 효과에 따라, 처치되는 특정 포유류에 따라, 포유류의 상태의 위중도 및 특성에 따라, 투여 방법에 따라, 사용되는 특정 화합물 또는 화합물들의 효능 및 약리동력학에 따라, 그리고, 처방 의사의 판단에 따라 다르다. 현재 유용한 화합물 또는 화합물들의 치료학적으로 효과적 투여량은 약 0.5 또는 약 1 내지 약 100mg/kg/일의 범위가 바람직하다.
눈에 국소 투여될 수 있도록 안과적으로 허용가능한 액체가 조성된다. 때때로 조성시 고려사항(예를 들어, 약물 안정성)으로 인해 최상의 편안함보다 낮은 상태가 필요하기도 하지만, 가능한한 편안함이 최대화되어야 한다. 편안함이 최대화될 수 없는 경우에, 액체는 국소 안과 용도에서 환자가 참을 수 있도록 조성되어야 한다. 또한, 안과적으로 허용가능한 액체는 일회용으로 포장하거나, 또는 다회 사용시 오염을 방지하기 위한 방부제를 포함하여야 한다.
안과 적용시, 용액 또는 의약품은 종종 주요 비히클로서 생리학적 염수 용액을 사용하여 제조할 수 있다. 안과 용액은 바람직하게 적합한 완충 시스템을 사용하여 편안한 pH로 유지되어야 한다. 조성물은 또한 종래의, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 안정화제 및 계면활성제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 방부제는, 이에 제한되지는 않지만, 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 티메로살, 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트를 포함한다. 유용한 계면활성제는 예를 들어 Tween 80이다. 유사하게, 다양한 유용한 비히클을 본 발명의 안과용 제제에 사용할 수 있다. 이러한 비히클은, 이에 제한되지는 않지만, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴록사머, 카복시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 정제수를 포함한다.
필요한 대로 또는 편리하게 장성 조절제(tonicity adjustors)를 추가할 수 있다. 이에 제한되지는 않지만, 염, 특히, 소디움 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 만니톨 및 글리세린 또는 임의의 다른 적합한 안과적으로 허용가능한 장성 조절제가 포함된다.
최종 제제가 안과적으로 허용가능하기만 하다면, 다양한 완충제 및 pH 조절수단이 사용될 수 있다. 따라서, 완충제는 아세테이트 완충제, 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제 및 보레이트 완충제를 포함한다. 필요한 대로 산 또는 염기를 이러한 조성물의 pH 조절을 위해 사용할 수 있다.
유사한 맥락에서, 본 발명에 사용하기 위한 안과적으로 허용가능한 항산화제는, 이에 제한되지는 않지만, 소듐 메타비설파이트, 소듐 티오설페이트, 아세틸시스테인, 부틸화된 히드록시아니솔 및 부틸화된 히드록시톨루엔을 포함한다.
안과 제제에 포함될 수 있는 다른 부형제 성분은 킬레이트화제이다. 유용한 킬레이트화제는 에데테이트 디소듐이나, 다른 킬레이트화제를 또한 이를 대체하여 또는 이와 함께 사용할 수 있다.
구성성분은 보통 다음과 같은 양으로 사용된다:
구성성분 양(% w/v)
활성 성분 약 0.001-5
방부제 0-0.10
비히클 0-40
장성 조절제 1-10
완충제 0.01-10
pH 조절제 pH 4.5-7.5가 되는 양
항산화제 필요량
계면활성제 필요량
정제수 100%를 만드는 데 필요한 양
국소 사용시, 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 크림, 연고, 젤, 용액 또는 현탁액 등을 사용한다. 국소 제제는 일반적으로 약제학적 캐리어, 공용매, 에멀션화제, 침투 향상제, 방부제 시스템, 및 에몰리언트를 포함할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물의 실제 투여량은 특정 화합물에 따라, 그리고, 처치할 질환에 따라 달라질 수 있으며; 적합한 투여량의 선택은 숙련된 기술자의 지식 범위에서 가능하다.
본 명세서에 개시된 화합물들은 또한 녹내장 또는 다른 질환의 처치에 유용한 다른 약물과 조합하여 사용하는 데 유용하다.
녹내장의 처치를 위하여, 다음과 같은 부류의 약물들과 조합 처치를 고려한다.
카르테올롤, 레보부놀롤, 메티파라노롤, 티몰롤 헤미하이드레이트, 티몰롤 말레이트, 베탁솔롤과 같은 β1-선택적인 길항제 등 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그을 포함하는 β-차단제(또는 β- 아드레날린성 길항제) ;
에피네프린 보레이트, 에피네프린 하이드로클로라이드, 및 디피베프린 등 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그와 같은 비-선택적인 아드레날린성 아고니스트; 및
아프라클로니딘, 브리모니딘 등 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그와 같은 α2-선택적인 아드레날린성 아고니스트를 포함하는 아드레날린성 아고니스트;
아세타졸아미드, 디클로르펜아미드, 메타졸아미드, 브린졸아미드, 도르졸아미드 등 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그를 포함하는탄산탈수효소 억제제;
카브알콜, 피로카핀 하이드로클로라이드, 필로카핀 니트레이트, 필로카핀 등 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그와 같은 직접 작용하는 콜린성 아고니스트 ;
데메카륨, 에코티오페이트(echothiophate), 피소스티그마인 등 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그와 같은 콜린에스테라제 억제제를 포함하는 콜린성 아고니스트;
메만틴, 아만타딘, 리만타딘, 니트로글리세린, 덱스트로판, 데트로메토르판, CGS-19755, 디히드로피리딘, 베라파밀, 에모파밀, 벤조티아제핀, 베프리딜, 디페닐부틸피페리딘, 디페닐피페라진, HOE 166 및 관련 약물, 플루스피릴렌, 엘리프로딜, 이펜프로딜, CP-101,606, 티발로신, 2309BT 및 840S, 플로나리진, 니카디핀, 니페딤핀, 바르니디핀, 베라파밀, 리도플라진, 프레닐아민 락테이트, 아밀로라이드 등 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그와 같은 글루타메이트 길항제 및 Ca2 + 채널 억제제와 같은 다른 신경보호 제제;
비마토프로스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그와 같은 프로스타마이드;
트라보프로스트, UFO-21, 클로프로스테놀, 플루프로스테놀, 13,14-디히드로-클로로스테놀, 라타노프로스트 등과 같은 프로스타글란딘.
WIN-55212-2 및 CP-55940 등과 같은 CB1 아고니스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 프로드러그를 포함하는 칸나비노이드.
녹내장을 포함하는 눈에 영향을 미치는 질환을 처치하기 위하여, 이러한 화합물을 국소적으로, 안와로, 안내로 또는 해당 분야에 공지된 어떤 다른 효과적인 수단으로 투여할 수 있다.
기재된 화합물을 질환이 있는 포유류에 투여하여 염증성 장 질환을 처치할 수 있다. 염증성 장 질환은 이에 제한되지는 않지만, 궤양성 결장염 및 크론씨병을 포함하는 장의 염증을 특징으로 하는 다양한 질환들을 포함한다. 경구투여로, 좌약으로 또는 비경구 투여로, 또는 다른 어떤 적합한 방법으로 처치할 수 있다.
본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 해당 분야에 공지된 많은 방법들 중 하나로 본 명세서에 개시된 화합물을 경구 투여 형태로 결장으로 송달할 수 있다. 예를 들어, Chourasia과 Jain의 J Pharm Pharmaceut Sci 6 (1): 33-66, 2003 및 Shareef 등의 (AAPS PharmSci 2003; 5 (2) Article 17)에 많은 유용한 방법이 기재되어 있다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 이러한 방법으로는 1) 아조 또는 카보하이드레이트계 프로드러그를 포함하는, 프로드러그를 투여하거나; 2) 결장으로 송달하도록 고안된 폴리머로 약물을 코팅하거나 약물을 캡슐화하거나 함침시키거나; 3) 약물을 시간 지연 송달하거나, 4) 생부착성 시스템 등을 사용하는 것이 포함된다.
본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 장 내 세균(intestinal microflora)이 두개의 질소 원자를 아민 기능기로서 남기면서 아조 결합을 환원 절단할 수 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 염증성 장 질환을 처치하기 위한 임상 시험에서 아조 프로드러그 접근법은 5-아미노살리실산을 사람의 결장으로 송달하는 데 사용되었다. 하측 GI의 박테리아가 또한 글리코사이드, 글루쿠로나이드, 시클로덱스트린, 덱스트란 및 다른 탄수화물들을 소화시킬 수 있는 효소를 가지는 것으로 여겨지며, 이러한 탄수화물로부터 형성된 에스테르 프로드러그가 모(parent) 활성 약물을 선택적으로 결장으로 송달하는 것으로 나타났다. 예를 들어, 덱사메타손, 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 및 플루드로코르티손의 프로드러그를 이용한 래트 및 기니아 피그에 대한 생체 내 및 생체 외 연구는 글리코사이드 컨쥬게이트가 사람의 결장에 스테로이드를 송달하는 데 유용할 수 있다는 것을 보여준다. 다른 생체 내 연구는 스테로이드 또는 비-스테로이드계 항염 약물의 글루코우로나이드, 시클로덱스트린 및 덱스트란 프로드러그가 이러한 약물을 하측 위장관에 송달하는 데 유용하다는 것을 보여준다. 살리실산 및 글루탐산의 아미드가 살리실산을 래빗 및 개의 결장에 송달하기에 유용한 것으로 나타났다.
본 발명의 범주를 어떤 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니지만, 아밀라아제, 아라비노갈락탄, 키토산, 콘드로이톤 설페이트, 덱스트란, 구아 검, 펙틴, 자일린 등과 같은 탄수화물 폴리머 또는 아조-기 함유 폴리머가 약물 화합물을 코팅하는 데 사용될 수 있으며, 또는 약물이 포리머에 함침되거나 캡슐화될 수 있다. 경구 투여 후에, 상측 위장관에서는 폴리머가 안정하게 유지되고, 하측 위장관에서는 장내 세균에 의해서 소화되어 치료 약물을 방출하는 것으로 여겨진다.
상측 위장관과 비교하여 결장은 pH가 높기 때문에, pH에 민감한 폴리머를 또한 사용할 수 있다.이러한 폴리머들은 상업적으로 입수 가능하다. 예를 들어, Rohm Pharmaceuticals(독일 다름슈타트 소재)는 폴리머의 유리 카복실레이트 기의 수에 기초하여 pH 범위가 달라짐에 따라 용해도가 달라지는 pH 의존성 메타크릴레이트계 폴리머 및 코폴리머를 상표명 Eudragit®으로 시판 중에 있다. 몇가지 Eudragit® 투여형이 궤양성 결장염 및 크론씨 병을 처치하기 위해 살살라진을 송달하는 데 현재 사용되고 있다. 시간 지연 시스템, 생부착성 시스템 및 다른 송달 시스템이 또한 연구되고 있다.
일 실시형태는 염증성 잘 질환을 처치하기 위한 의약품의 제조에 사용되는 화합물로서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물을 포함한다.
Figure 112007072654870-pct00051
여기서, Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또다른 실시형태는 염증성 잘 질환을 처치하기 위한 의약품의 제조에 사용되는 화합물로서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물을 포함한다.
Figure 112007072654870-pct00052
여기서, Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있고;
B는 페닐이다.
또다른 실시형태는 염증성 잘 질환을 처치하기 위한 의약품의 제조에 사용되는 화합물로서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물을 포함한다.
Figure 112007072654870-pct00053
여기서, Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있고;
B는 알킬페닐이다.
또다른 실시형태는 염증성 잘 질환을 처치하기 위한 의약품의 제조에 사용되는 화합물로서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물을 포함한다.
Figure 112007072654870-pct00054
여기서, Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있고;
B는 p-t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태는 염증성 잘 질환을 처치하기 위한 의약품의 제조에 사용되는 화합물로서, 상기 화합물은 하기 화합물들로 구성된 그룹에서 선택된다.
5-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시]-펜탄산;
3-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산;
5-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-푸란-2-카복실산;
5-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-티오펜-2-카복실산;
7-[(S)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일]-헵탄산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-푸란-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-푸란-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-2-페닐-에틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-푸란-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르;
3-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-벤조산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-펜틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-부틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-프로필)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산;
5-((E 및 Z)-3-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-알릴)-티오펜-2-카복실산;
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산;
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (부분입체이성질체 혼합물);
5-{3-[(S)-1-(4-헥사노일-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산;
5-[(R)-1-(4-헥사노일-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-티오펜-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (빨리 용리된 부분입체이성질체);
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (느리게 용리된 부분입체이성질체);
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 (빨리 용리된 부분입체이성질체로부터);
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 (느리게 용리된 부분입체이성질체로부터);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (빨리 용리된 부분입체이성질체);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (느리게 용리된 부분입체이성질체);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 (빨리 용리된 부분입체이성질체로부터);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 (느리게 용리된 부분입체이성질체로부터);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (빨리 용리된 부분입체이성질체로부터);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (느리게 용리된 부분입체이성질체로부터);
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (부분입체이성질체의 혼합물);
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (빠르게 용리되는 입체이성질체);
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (느리게 용리되는 입체이성질체);
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 (빠르게 용리되는 입체이성질체로부터);
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 (느리게 용리되는 입체이성질체로부터);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산;
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (빠르게 용리되는 입체이성질체);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (느리게 용리되는 입체이성질체);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 (빠르게 용리되는 입체이성질체로부터);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 (느리게 용리되는 입체이성질체로부터);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (빠르게 용리되는 입체이성질체로부터);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (느리게 용리되는 입체이성질체로부터); 및
4-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시}-벤조산.
또다른 실시형태는 염증성 잘 질환을 처치하기 위한 의약품의 제조에 사용되는 화합물로서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물을 포함한다.
Figure 112007072654870-pct00055
여기서, Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
G는 1,3-인터아릴 또는 인터헤테로아릴, 또는 -(CH2)3-이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또다른 실시형태는 염증성 잘 질환을 처치하기 위한 의약품의 제조에 사용되는 화합물로서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물을 포함한다.
Figure 112007072654870-pct00056
여기서, Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
G는 1,3-인터아릴 또는 인터헤테로아릴, 또는 -(CH2)3-이고;
B는 페닐이다.
또다른 실시형태는 염증성 잘 질환을 처치하기 위한 의약품의 제조에 사용되는 화합물로서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물을 포함한다.
Figure 112007072654870-pct00057
여기서, Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
G는 1,3-인터아릴 또는 인터헤테로아릴, 또는 -(CH2)3-이고;
B는 히드록시알킬페닐이다.
또다른 실시형태는 염증성 잘 질환을 처치하기 위한 의약품의 제조에 사용되는 화합물로서, 상기 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물을 포함한다.
Figure 112007072654870-pct00058
여기서, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
R은 1 내지 12개의 탄소를 가지는 하이드로카르빌 또는 히드록시하이드로카르빌이고;
X는 CH2, O 또는 S이고;
G는 1,3-인터아릴 또는 인터헤테로아릴, 또는 -(CH2)3-이다.
또다른 실시형태는 염증성 잘 질환을 처치하기 위한 의약품의 제조에 사용되는 화합물로서, 상기 화합물은 포유류에서 안압을 감소시키는 데 효과적인 N-아릴 또는 N-헤테로아릴 감마 락탐을 포함한다.
일 실시형태는 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이다.
Figure 112007072654870-pct00059
여기서, Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이다.
Figure 112007072654870-pct00060
여기서, Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있고;
B는 페닐이다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이다.
Figure 112007072654870-pct00061
여기서, Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있고;
B는 알킬페닐이다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이다.
Figure 112007072654870-pct00062
여기서, Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌 또는 헤테로인터아릴렌이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있고;
B는 p-t-부틸페닐이다.
또다른 실시형태는 하기의 화합물들로 구성된 그룹에서 선택된 화합물이다.
5-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시]-펜탄산;
3-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산;
5-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-푸란-2-카복실산;
5-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-티오펜-2-카복실산;
7-[(S)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일]-헵탄산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-푸란-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-푸란-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-2-페닐-에틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-푸란-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르;
3-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-벤조산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-펜틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-부틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-프로필)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산;
5-((E 및 Z)-3-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-알릴)-티오펜-2-카복실산;
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산;
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (부분입체이성질체의 혼합물);
5-{3-[(S)-1-(4-헥사노일-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산;
5-[(R)-1-(4-헥사노일-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-티오펜-2-카복실산;
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (빠르게 용리된 부분입체이성질체);
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (느리게 용리된 부분입체이성질체);
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 (빠르게 용리된 부분입체이성질체로부터체);
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 (느리게 용리된 부분입체이성질체로부터);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (빠르게 용리된 부분입체이성질체);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (느리게 용리된 부분입체이성질체);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 (빠르게 용리된 부분입체이성질체로부터체);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 (느리게 용리된 부분입체이성질체로부터);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (빠르게 용리된 부분입체이성질체로부터체);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (느리게 용리된 부분입체이성질체로부터);
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (부분입체이성질체의 혼합물);
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (빠르게 용리된 부분입체이성질체);
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (느리게 용리된 부분입체이성질체);
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 (빠르게 용리된 부분입체이성질체로부터체);
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 (느리게 용리된 부분입체이성질체로부터);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산;
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (빠르게 용리된 부분입체이성질체);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (느리게 용리된 부분입체이성질체);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 (빠르게 용리된 부분입체이성질체로부터체);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 (느리게 용리된 부분입체이성질체로부터);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (빠르게 용리된 부분입체이성질체로부터체);
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 이소프로필 에스테르 (느리게 용리된 부분입체이성질체로부터); 및, 4-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시}-벤조산.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이다.
Figure 112007072654870-pct00063
여기서, Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
G는 1,3-인터아릴 또는 인터헤테로아릴, 또는 -(CH2)3-이고;
B는 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이다.
Figure 112007072654870-pct00064
여기서, Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
G는 1,3-인터아릴 또는 인터헤테로아릴, 또는 -(CH2)3-이고;
B는 페닐이다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이다.
Figure 112007072654870-pct00065
여기서, Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
G는 1,3-인터아릴 또는 인터헤테로아릴, 또는 -(CH2)3-이고;
B는 히드록시알킬페닐이다.
또다른 실시형태는 하기 화학식을 포함하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 프로드러그 또는 이의 대사산물이다.
Figure 112007072654870-pct00066
여기서, 점선은 결합의 존재 또는 부재를 나타내고;
Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
R은 1 내지 12개의 탄소를 가지는 하이드로카르빌 또는 히드록시하이드로카르빌이고;
X는 CH2, O 또는 S이고;
G는 1,3-인터아릴 또는 인터헤테로아릴, 또는 -(CH2)3-이다.
또다른 실시형태는 포유류에서 안압을 감소시키는 데 효과적인 N-아릴 또는 N-헤테로아릴 감마 락탐을 포함하는 화합물이다.
본 명세서에 개시된 각각의 화합물에 대하여 고려한 실시형태들은 녹내장 또는 고안압을 처치하기 위한 의약품의 제조에 사용되는 화합물이다.
본 명세서에 개시된 각각의 화합물에 대하여 고려한 실시형태들은 염증성 장 질환을 처치하기 위한 의약품의 제조에 사용되는 화합물이다.
본 명세서에 개시된 각각의 화합물에 대하여 고려한 실시형태들은 녹내장 또는 고안압을 처치하기 위하여 효과적인 양의 화합물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
본 명세서에 개시된 각각의 화합물에 대하여 고려한 실시형태들은 염증성 장 질환을 처치하기 위하여 효과적인 양의 화합물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법이다.
본 명세서에 개시된 각각의 화합물에 대하여 고려한 실시형태들은 이러한 화합물을 포함하는 조성물로서, 상기 조성물은 약제학적으로 허용가능한 액체이다.
도 1-16은 본 발명의 화합물들을 제조하는 일례를 도시한 것이다.
실시예 1
5-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시]-펜탄산(4)
단계 1. 2를 얻기 위한 1의 아릴화
1,4-디옥산 (25 mL) 중의 아미드 1 (3.30 g, 14.4 mmol) 용액을4,5-비스(트리페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (xantphos, 600 mg, 1.04 mmol), Pd2(dba)3 (317 mg, 0.35 mmol) 및 Cs2CO3 (6.46 g, 19.8 mmol)의 혼합물에 가하였다. 1-브로모-4-tert-부틸벤젠 (2.40 mL, 13.8 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 질소로 퍼징하였다. 혼합물을 19시간 환류가열한 다음, 실온으로 냉각하였다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 셀리트(celite)로 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 여과 물을 진공에서 농축하였 다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (10% →20% EtOAc/헥산, 그래디언트)로 정제하여 3.53 g (71%)의 원하는 생성물 2를 얻었다.
단계 2. 3을 얻기 위한 2의 탈보호화
HF-피리딘 (5 mL)을 플라스틱 병 안의 MeCN (20 mL) 중의 실릴 에테르 2 (3.53 g, 9.76 mmol) 용액에 가하였다. 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반한 다음, NaHCO3 포화수용액(250 mL)으로 퀀칭(quenched)하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (150 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 2.14 g (89%)의 원하는 생성물 3을 얻었다.
단계 3. 에스테르 4를 얻기 위한 3의 알킬화
소듐 하이드라이드(11 mg, 0.46 mmol)를 0℃ 질소 하에서 THF (3 mL) 중의 알콜 3 (100 mg, 0.40 mmol)용액에 가하였다. 0℃ 에서 1 시간 후에, 메틸 5-브로모발레레이트 (67 ㎕, 0.47 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 3 시간 후, tlc 분석으로 대부분의 출발 알콜이 남아있는 것으로 나타났고, 추가분의 브로마이드 (67 ㎕, 0.47 mmol)를 가하였다. 22 시간의 총 반응 시간 후에, 반응물을 1 N HCl로 퀀칭하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산→EtOAc, 그래디언트)로 정제하여, 19 mg (13%)의 원하는 에스테르를 얻었다.
단계 4. 4를 얻기 위한 비누화
리튬 히드록사이드 수용액 (1 N, 0.5 mL)를 THF (0.7 mL) 중의 상기 단계 3의 에스테르(12.3 mg, 0.034 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 2.5시간 후에, 반응물을 0.25 M HCl (5 mL)로 산성화한 다음, CH2Cl2 (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 10.2 mg (86%)의 표제의 화합물(4)을 얻었다.
실시예 2
3-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산(5)
단계 1. 에스테르 5를 얻기 위한 3의 알킬화
포타슘 하이드라이드(23.4 mg, 0.58 mmol) 및 18-크라운-6 (167 mg, 0.63 mmol)를 0℃에서 THF (3 mL) 중의 알콜 3 (130 mg, 0.53 mmol) 용액에 순차적으로 가하였다. 0℃에서 1시간 후에, THF (1.5 mL) 중의 메틸 3-(클로로메틸)벤조에이트 (상응하는 산 클로라이드, 피리딘 및 메탄올로부터 제조: J. Org. Chem. 1988, 53, 2548-2552 참조; 116 mg, 0.63 mmol) 용액을 캐뉼러로 가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 22.5시간 후에, 반응물을 0.1 N HCl (10 mL)로 퀀칭하고 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 NaHCO3 (15 mL) 포화 수용액 및 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (30% →50% EtOAc/헥산, 그래디언트)로 정제하여 66 mg (32%)의 원하는 에스테르를 얻었다
단계 2. 5를 얻기 위한 비누화
리튬 히드록사이드 수용액 (1 N, 0.4 mL)를 THF (0.75 mL) 중의 상기 단계 1의 에스테르(33.5 mg, 0.085 mmol)의 용액에 가하였다. 실온에서 3.5시간 후에, 반응물을 0.25 M HCl (5 mL)로 산성화한 다음,CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (2% MeOH/CH2Cl2)로 정제한 후, 예비 박층 크로마토그래피 (10% MeOH/CH2Cl2)하여 6.6 mg (20%)의 표제의 화합물 (5)을 얻었다.
실시예 3
5-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-푸란-2-카복실산 (6)
단계 1. 에스테르 6를 얻기 위한 3의 알킬화
포타슘 하이드라이드(27 mg, 0.67 mmol) 및 18-크라운-6 (193 mg, 0.73 mmol)을 0℃에서 THF (4 mL) 중의 알콜 3 (150 mg, 0.61 mmol) 용액에 순차적으로 가하였다. 0℃에서 1시간 후에, THF (1 mL) 중의 에틸 5-클로로메틸푸란-2-카복실레이트 (Aldrich Chemical Company로부터 상업적으로 입수가능, 138 mg, 0.73 mmol)용액을 캐뉼러로 가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 18.5 시간 후에, 반응물을 0.25 N HCl (10 mL)로 퀀칭하고, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (20 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (20% →50% EtOAc/헥산, 그래디언트)로 정제하여 78 mg (32%)의 원하는 에스테르를 얻었다.
단계 2. 6를 얻기 위한 비누화
리튬 히드록사이드 수용액 (1 N, 0.5 mL)를 THF (0.5 mL) 중의 상기 단계 1의 에스테르 (66.7 mg, 0.17 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 3시간 후에, 반응물을 1 N HCl (2 mL)로 산성화한 다음, CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 54.4 mg (88%)의 표제의 화합물 (6)을 얻었다.
실시예 4
5-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-티오펜-2-카복실산 (7)
단계 1. 에스테르 7을 얻기 위한 3의 알킬화
포타슘 하이드라이드(25.2 mg, 0.63 mmol) 및 18-크라운-6 (181 mg, 0.68 mmol)을 0℃에서 THF (4 mL) 중의 알콜 3 (140 mg, 0.57 mmol) 용액에 순차적으로 가하였다. 0℃에서 1.5시간 후에, THF (1.5 mL) 중의 메틸 5-클로로메틸티오펜-2-카복실레이트 (WO2004/037808에 기재된 방법에 따라 제조; 130 mg, 0.68 mmol) 용액을 캐뉼러로 가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 20시간 후에, 반응물을 0.25 N HCl (15 mL)로 퀀칭하고, EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물 을 염수 (30 mL)로 세척한 다음, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였 다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (20% →50% EtOAc/헥산, 그래디언트)로 정제하여 40.7 mg (18%)의 원하는 에스테르를 얻었다.
단계 2. 7을 얻기 위한 비누화
리튬 히드록사이드 수용액 (1 N, 0.4 mL)를 THF (0.75 mL) 중의 상기 단계 1의 에스테르(37 mg, 0.092 mmol)용액에 가하였다. 실온에서 18 시간 후에, 반응물을 1 N HCl (7 mL)로 산성화한 다음, CH2Cl2 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여, 22.3 mg (62%)의 표제의 화합물 (7)을 얻었다.
실시예 5
7-[(S)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일]-헵탄산 (10)
단계 1. 알데하이드 8을 얻기 위한 3의 산화
분자체 (4Å, 300 mg), 4-메틸모르폴린 N -옥사이드 (427 mg, 3.64 mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(250 mg, 0.71 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (15 mL) 중의 알콜 3 (600 mg, 2.43 mmol) 용액에 순차적으로 가하였다. 23 시간 후에, 반응 혼합물을 셀리트로 여과하고, CH2Cl2 (10 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →10% EtOAc/CH2Cl2, 그래디언트)로 정제하여 92 mg (15%)의 원하는 알데하이드 8를 얻었다.
단계 2. 9를 얻기 위한 8의 위티그 반응(Wittig reaction)
포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.5 M in PhMe, 1.92 mL, 0.96 mmol)를 실온에서 THF (2 mL) 중의 알데하이드 8 (86 mg, 0.35 mmol)용액에 가하였다. 실온에서 15분 후에, 5-카복시펜틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (207 mg, 0.45 mmol) 용액을 캐뉼러로 가하기 전에 반응 혼합물을 10분간 -55℃로 냉각하였다. -55℃에서 10분 후, 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 실온에서 18시간 후에, 반응물을 NH4Cl 포화 수용액(15 mL)으로 퀀칭하고 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 10.5 mg (9%)의 원하는 알켄 9을 얻었다.
단계 3. 10을 얻기 위한 9의 수소화
탄소상 팔라듐 (10 wt. %, 2 mg)을 MeOH (1 mL) 중의 알켄 9 (5.8 mg, 0.017 mmol) 용액에 가하였다. 진공으로 만들고 수소로 다시 채워서 수소 대기를 조성하고(3x), 반응 혼합물을 수소 벌룬(balloon) 하에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀리트로 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축하여 4.1 mg (70%)의 표제의 화합물 (10)을 얻었다.
실시예 6
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-푸란-2-카복실산 (17)
단계 1. 12를 얻기 위한 1의 아릴화
1,4-디옥산 (20 mL) 중의 아미드 1 (2.89 g, 12.60 mmol) 용액 다음에 1-(4-메톡시벤질옥시메틸)-4-브로모벤젠(11: for synthesis, see Allergan docket #17693; 3.88 g, 12.63 mmol)용액을 크산트포스(xantphos) (877 mg, 1.52 mmol), Pd2(dba)3 (463 mg, 0.51 mmol) 및 Cs2CO3 (3.2 g, 9.82 mmol) 혼합물에 캐뉼러로 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 질소 퍼징한 다음, 22 시간동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 둔 다음, 셀리트로 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% → 25% EtOAc/헥산, 그래디언트)로 정제하여 1.70 g (30%)의 원하는 생성물 12을 얻었다.
단계 2. 13을 얻기 위한 12의 탈보호화
HF-피리딘 (5 mL)을 0 ℃에서 플라스팅 병 안의 MeCN (15 mL) 중의 실릴 에테르 12 (1.38 g, 3.03 mmol) 용액에 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 3시간 교반한 다음, NaHCO3 (250 mL) 포화수용액으로 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척한 다음, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (1% →3% MeOH/CH2Cl2, 그래디언트)로 정제하여 464 mg (45%)의 원하는 알콜 13을 얻었다.
단계 3. 14을 얻기 위한 알콜 13의 알킬화
포타슘 하이드라이드(44 mg, 1.10 mmol) 및 18-크라운-6 (365 mg, 1.38 mmol)을 0℃에서 THF (4 mL) 중의 알콜 13 (315 mg, 0.92 mmol) 용액에 순차적으로 가하였다. 0℃에서 1시간 후에, 에틸 5-클로로메틸푸란-2-카복실레이트 (0.28 mL, 1.82 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 22시간 후에, 반응물을 0.5 N HCl (20 mL)로 퀀칭하고, EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물 을 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산→EtOAc, 그래디언트)로 정제하여 148 mg (32%)의 원하는 생성물 14을 얻었다.
단계 4. 15 및 16을 얻기 위한 14의 산화 탈보호
2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ, 82 mg, 0.36 mmol)을 CH2Cl2 (4 mL) 및 물 (0.2 mL) 중의 14 (143 mg, 0.29 mmol)의 혼합물에 가하였다. 3시간 후에, tlc에서 출발 물질이 남아있는 것으로 나타났고, 추가분의 DDQ (82 mg, 0.36 mmol)를 가하였다. 1.25시간이 더 지난 후, 반응물을 NaHCO3 (20 mL) 포화 수용액으로 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (20 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →3% MeOH/CH2Cl2, 그래디언트)로 정제하여 38 mg (35%)의 원하는 알콜 15 및 61 mg 의 불순한 알데하이드 16 을 얻었다. 알데하이드 16을 예비 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 더 정제하여 48.7 mg (45%)의 알데하이드 16을 얻었다.
Step 5. 16를 얻기 위한 15의 산화
분자체 (4Å, 3 mg), 4-메틸모르폴린 N -옥사이드 (12.6 mg, 0.11 mmol) 및 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트(2.5 mg, 0.007 mmol)를 실온에서 CH2Cl2 (1.5 mL) 중의 알콜 15 (26.8 mg, 0.072 mmol) 용액에 순차적으로 가하였다. 20분 후에, 반응 혼합물을 셀리트로 여과하고, CH2Cl2 (5 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 9.6 mg (36%)의 원하는 알데하이드 16를 얻었다.
Step 6. 에스테르 17을 얻기 위한 16을 사용한 그리냐르 반응
펜틸 마그네슘 브로마이드 (2.0 M in Et2O, 32 ㎕, 0.064 mmol)를 질소 하에 -40℃에서 THF (0.4 mL) 중의 알데하이드 16 (21.7 mg, 0.058 mmol) 용액에 가하였다. 25분 후에, 반응물을 NH4Cl 포화 수용액으로 퀀칭하고 CH2Cl2 (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 10.6 mg (41%)의 원하는 에스테르를 얻었다.
Step 7. 17를 얻기 위한 비누화
리튬 히드록사이드 수용액 (1 N, 0.1 mL)를 THF (0.2 mL) 중의 상기 단계 6 의 에스테르(8.8 mg, 0.02 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 1시간 후에, 반응물을 0.5 N HCl (1 mL)로 산성화시킨 다음, CH2Cl2 (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 8.2 mg (99%)의 표제의 화합물 (17)을 얻었다.
실시예 7
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-푸란-2-카복실산 (18)
단계 1. 에스테르 18을 얻기 위한 16을 사용한 그리냐르 반응
이소프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중의 2.0 M, 31 ㎕, 0.062 mmol)을 THF (0.4 mL) 중의 알데하이드 16 (20.5 mg, 0.055 mmol) 용액에 가하였다. 35분 후에, 반응물을 NH4Cl 포화수용액으로 퀀칭하고, CH2Cl2 (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 5 mg (22%)의 원하는 에스테르를 얻었다.
단계 2. 18의 비누화
리튬 히드록사이드 수용액 (1 N, 0.05 mL)를 THF (0.15 mL) 중의 상기 단계 1의 에스테르(3.1 mg, 0.007 mmol) 용액에 가하엿다. 실온에서 1시간 후에, 반응 물을 0.2 N HCl (1 mL)로 산성화시킨 다음 CH2Cl2 (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 2.5 mg (86%)의 표제의 화합물 (18)을 얻었다.
실시예 8
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-2-페닐-에틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-푸란-2-카복실산 (19)
단계 1. 에스테르 19를 얻기 위한 16을 이용한 그리냐르 반응
벤질 마그네슘 클로라이드 (THF 중의 2.0 M , 14 ㎕, 0.028 mmol)를 질소 하에 -40℃에서 THF (0.3 mL) 중의 알데하이드 16 (9.6 mg, 0.026 mmol) 용액에 가하였다. 45분 후에, 반응물이 0℃로 가온되게 두었다. 0℃에서 25분 후에, 반응물을 NH4Cl 포화수용액으로 퀀칭하고, CH2Cl2 (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물 을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (7% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 3.3 mg (28%)의 원하는 에스테르를 얻었다.
단계 2. 19를 얻기 위한 비누화
리튬 히드록사이드 수용액 (1 N, 0.05 mL)를 THF (0.15 mL) 중의 상기 단계 1의 에스테르(2.4 mg, 0.005 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 2.5시간 후에, 반응물을 0.2 N HCl (1 mL)로 산성화한 다음, CH2Cl2 (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 2.2 mg (98%)의 표제의 화 합물 (19)을 얻었다.
실시예 9
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 (23)
단계 1. 20을 얻기 위한 13의 알킬화
포타슘 하이드라이드(55.5 mg, 1.38 mmol) 및 18-크라운-6 (456 mg, 1.73 mmol)을 0℃에서 THF (5 mL) 중의 알콜 13 (394 mg, 1.15 mmol) 용액에 순차적으로 가하였다. 0℃에서 1시간 후에, THF (2 mL) 중의 메틸 5-클로로메틸티오펜-2-카복실레이트 (439 mg, 2.30 mmol) 용액을 캐뉼러로 가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 19시간 후에, tlc 분석에서 출발물질이 남아있는 것으로 나타났다, 추가분의 KH (20 mg, 0.50 mmol)를 가하고, 반응물을 50℃에서 가열하였다. 50℃에서 2시간 후에, 반응물을 냉각하고 0.5 N HCl (20 mL)로 퀀칭하고 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (15% EtOAc/헥산→EtOAc, 그래디언트)로 정제하여, 108 mg (19%)의 원하는 ㅅ생성물 20을 얻었다.
단계 2. 21 및 22를 얻기 위한 20의 산화 탈보호
DDQ (91 mg, 0.40 mmol)를 CH2Cl2 (3 mL) 및 물 (0.15 mL) 중의 20 (98 mg, 0.20 mmol) 혼합물에 가하였다. 4.5 시간 후에, 반응물을 NaHCO3 포화수용액(15 mL)으로 퀀칭하고 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (40 mL)로 세척한 다음, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 14.4 mg (19%)의 알콜 21 및 16.2 mg (22%)의 알데하이드 22를 얻었다.
단계 3. 에스테르 23을 얻기 위한 22를 사용한 그리냐르 반응
펜틸 마그네슘 브로마이드 (2.0 M in Et2O, 22 ㎕, 0.044 mmol)을 질소 하에 -40℃에서 THF (0.2 mL) 중의 알데하이드 22 (11 mg, 0.029 mmol) 용액에 가하였다. 1.5 시간 후에, 반응물을 NH4Cl 포화수용액으로 퀀칭하고 CH2Cl2 (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 4.8 mg (37%)의 원하는 에스테르를 얻었다.
단계 4. 23을 얻기 위한 비누화
래빗 간 에스테라아제(134 units/mg, 1 mg)를 MeCN (0.1 mL) 및 pH 7.2 완충제 (2.5 mL) 중의 상기 단계 3의 에스테르(3.6 mg, 0.008 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 16.5시간 후에, 반응물을 MeCN (7 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 현탁하고, 솜마개(cotton plug)로 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 2.0 mg (57%)의 표제의 화합물 (23)을 얻었다.
실시예 10
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필에스테르 (28)
단계 1. 24를 얻기 위한 1의 아실화
1,4-디옥산 (30 mL) 중의 아미드 1 (3.37 g, 14.7 mmol) 용액을 Pd2(dba)3 (540 mg, 0.59 mmol), 크산트포스 (1.02 g, 1.76 mmol) 및 Cs2CO3 (5.74 g, 17.6 mmol)의 혼합물에 가하였다. 1,4-디옥산 (30 mL) 중의 1-(1-(4-메톡시벤질옥시hexyl)-4-브로모벤젠(제조방법 1, 4.99 g, 13.22 mmol) 용액을 캐뉼러로 가하고 나서, 추가로 40 mL의 1,4-디옥산을 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징한 다음, 밤새 환류가열하였다. 20시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고 셀리트로 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% →30% EtOAc/헥산, 그래디언트)로 정제하여 5.79 g (83%)의 원하는 생성물 24을 얻었다.
단계 2. 25를 얻기 위한 24의 탈보호
HF-피리딘 (7 mL)을 0℃에서 플라스틱병 안의 MeCN (40 mL) 중의 실릴 에테르 24 (4.05 g, 7.72 mmol) 용액에 가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 교반한 다음, NaHCO3 포화수용액(300 mL)으로 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (200 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →3% MeOH/CH2Cl2, 그래디언트)로 정제하여 2.3 g (72%)의 원하는 알콜 25을 얻었다.
단계 3. 26을 얻기 위한 25의 알킬화
포타슘 하이드라이드(155 mg, 3.86 mmol)를 0℃에서 THF (7 mL) 중의 알콜 25 (1.22 g, 2.97 mmol)에 가하였다. 0℃에서 15분 후에, 18-크라운-6 (1.02 g, 3.86 mmol)을 가하였다. 0℃에서 45분 이상 지난 후, THF (5 mL) 중의 이소프로필5-클로로메틸티오펜-2-카복실레이트 (제조방법 2, 650 mg, 2.97 mmol) 용액을 캐뉼러로 가하였다. 포타슘 요오다이드 (50 mg, 0.30 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 20 시간 후에, 반응물을 0.5 N HCl (70 mL)로 퀀칭하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척한 다음, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산→EtOAc, 그래디언트)로 정제하여 296 mg (17%)의 원하는 생성물 26을 747 mg (61%)의 회수된 출발 알콜 25과 함께 얻었다.
단계 4. 27 및 28를 얻기 위한 26의 산성 탈보호
DDQ (93 mg, 0.41 mmol)를 질소 하에 0℃에서 CH2Cl2 (4 mL) 및 물 (0.2 mL) 중의 26 (220 mg, 0.37 mmol) 용액에 가하였다. 35분 후에, 반응물을 NaHCO3 포화수용액(30 mL)으로 퀀칭하고 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔 류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (20% → 70% EtOAc/헥산, 그래디언트)로 정제하여 13 mg (7%)의 케톤 27 및 108 mg (62%)의 표제의 화합물 (28)을 얻었다.
실시예 11
3-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-벤조산(31)
단계 1. 29를 얻기 위한 13의 알킬화
포타슘 하이드라이드(16 mg, 0.39 mmol)를 0 ℃에서 THF (1.0 mL) 중의 알콜 13 (112 mg, 0.33 mmol) 용액에 가하였다. 0℃에서 1시간 후에, 18-크라운-6 (114 mg, 0.43 mmol), 포타슘 요오다이드 (5 mg, 0.03 mmol) 및 THF (0.5 mL) 중의 메틸 3-클로로메틸벤조에이트 (121 mg, 0.66 mmol) 용액을 순차적으로 가하였다. 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 19시간 후에, 반응물을 0.1 N HCl (10 mL)로 퀀칭하고, EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산 →EtOAc, 그래디언트)로 정제하여 23 mg (14%)의 원하는 생성물 29을 얻었다.
단계 2. 30을 얻기 위한 29의 산성 탈보호
DDQ (23 mg, 0.10 mmol)를 CH2Cl2 및 물 (20:1, 0.25 mL) 중의 29 (23 mg, 0.047 mmol)의 혼합물에 가하였다. 3.75 시간 후에, 반응물을 NaHCO3 포화수용 액(10 mL)으로 퀀칭하고 EtOAc (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (10 mL)로 세척한 다음, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (80% EtOAc/Hex)로 정제하여 13 mg (58%)의 알데하이드 30를 얻었다.
단계 3. 에스테르 31를 얻기 위한 30를 사용한 그리냐르 반응
펜틸 마그네슘 브로마이드 (2.0 M in Et2O, 50 ㎕, 0.10 mmol)을 질소 하에 -40 ℃에서 THF (0.1 mL) 중의 알데하이드 30 (12.4 mg, 0.034 mmol) 용액에 가하였다. 1시간 후에, 반응물을 NH4Cl 포화수용액(7 mL)으로 퀀칭하고 CH2Cl2 (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 8.6 mg (58%)의 원하는 에스테르를 얻었다.
단계 4. 31를 얻기 위한 비누화
래빗 간 에스테라아제(134 units/mg, 1 mg)를 MeCN (0.1 mL) 및 pH 7.2 완충제 (2.5 mL) 중의 상기 단계 3의 에스테르(7.4 mg, 0.017 mmol)의 용액에 가하였다. 실온에서 18 시간 후에, 반응물을 MeCN (7 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 1.5 mg (21%)의 표제의 화합물 (31)을 얻었다.
실시예 12
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-펜틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 (32)
단계 1. 에스테르 32를 얻기 위한 22를 사용한 그리냐르 반응
n-부틸 마그네슘 클로라이드(2.0 M in THF, 41 ㎕, 0.082 mmol)를 질소 하에 -40 ℃에서 THF (0.1 mL) 중의 알데하이드 22 (20.2 mg, 0.054 mmol) 용액에 가하였다. 1 시간 후에, 반응물을 NH4Cl 포화수용액(10 mL)으로 퀀칭하고, CH2Cl2 (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 12.3 mg (53%)의 원하는 에스테르를 얻었다.
단계 2. 32를 얻기 위한 비누화
래빗 간 에스테라아제(134 units/mg, 1 mg)를 MeCN (0.1 mL) 및 pH 7.2 완충제 (3.0 mL) 중의 상기 단계 1의 에스테르(11.2 mg, 0.026 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 19 시간 후에, 반응물을 MeCN (10 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 반응물을 5% MeOH/CH2Cl2 중에 현탁하고 솜마개로 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 10.7 mg (99%)의 표제의 화합물 (32)을 얻었다.
실시예 13
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 (33)
단계 1. 에스테르 33을 얻기 위한 22를 사용한 그리냐르 반응
n-헥실 마그네슘 브로마이드 (2.0 M in Et2O, 100 ㎕, 0.20 mmol)를 질소 하에 -40℃에서 THF (0.12 mL) 중의 알데하이드 22 (24.6 mg, 0.054 mmol) 용액에 가하였다. 1.5 시간 후에, 반응물을 NH4Cl 포화수용액(10 mL)으로 퀀칭하고, CH2Cl2 (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 16.3 mg (54%)의 원하는 에스테르를 얻었다.
단계 2. 33를 얻기 위한 비누화
래빗 간 에스테라아제(134 units/mg, 1 mg)를 MeCN (0.1 mL) 및 pH 7.2 완충제 (3.0 mL) 중의 상기 단계 1의 에스테르 (13 mg, 0.028 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 18시간 후에, 반응물을 MeCN (10 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 5% MeOH/CH2Cl2 중에 현탁하고 솜마개로 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 11 mg (87%)의 표제의 화합물 (33)을 얻었다.
실시예 14
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-부틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 (34)
단계 1. 에스테르 34를 얻기 위한 22를 사용한 그리냐르 반응
n-프로필 마그네슘 클로라이드 (2.0 M in Et2O, 92 ㎕, 0.18 mmol)를 질소 하에 -40 ℃에서 THF (0.12 mL) 중의 알데하이드 22 (22.9 mg, 0.061 mmol) 용액에 가하였다. 1.75 시간 후에, 반응물을 NH4Cl 포화수용액(10 mL)으로 퀀칭하고 CH2Cl2 (3 x 7 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 13 mg (51%)의 원하는 에스테르를 얻었다.
단계 2. 34를 얻기 위한 비누화
래빗 간 에스테라아제(134 units/mg, 1 mg)를 MeCN (0.1 mL) 및 pH 7.2 완충제 (3.0 mL) 중의 상기 단계 1의 에스테르 (10.8 mg, 0.026 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 17 시간 후에, 반응물을 MeCN (10 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 반응물을 5% MeOH/CH2Cl2 중에 현탁하고 솜마개로 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 10.4 mg (99%)의 표제의 화합물 (34)을 얻었다.
실시예 15
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-프로필)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 (35)
단계 1. 에스테르 35를 얻기 위한 22를 사용한 그리냐르 반응
에틸 마그네슘 클로라이드 (2.0 M in Et2O, 24 ㎕, 0.048 mmol)를 질소 하에 -40 ℃에서 THF (0.1 mL) 중의 알데하이드 22 (5.8 mg, 0.016 mmol) 용액에 가하였다. 1.25 시간 후에, 반응물을 NH4Cl 포화수용액(5 mL)으로 퀀칭하고 CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축 하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (5% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 2.5 mg (40%)의 원하는 에스테르를 얻었다.
단계 2. 35를 얻기 위한 비누화
래빗 간 에스테라아제(134 units/mg, 1 mg)를 MeCN (0.1 mL) 및 pH 7.2 완충제 (2.5 mL) 중의 상기 단계 1의 에스테르(2.8 mg, 0.007 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 17 시간 후에, 반응물을 MeCN (10 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 5% MeOH/CH2Cl2 중에 현탁하고 솜마개로 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 2.7 mg (99%)의 표제의 화합물 (35)을 얻었다.
실시예 16
5-((E 및 Z)-3-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-알릴)-티오펜-2-카복실산 (41)
단계 1. 알데하이드 36를 얻기 위한 25의 산화
데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane) (1.63 g, 3.83 mmol)을 질소하에 실온에서 CH2Cl2 (12 mL) 중의 알콜 25 (1.43 g, 3.48 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 1시간 후에, 반응물을 NaHCO3 포화수용액 및 NaHSO3 포화수용액(1:1, 100 mL)으로 퀀칭하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(2% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 915 mg (64%)의 원하는 알 데하이드 36를 얻었다.
단계 2. 알켄 37를 얻기 위한 36의 메틸렌화
테베 시약(Tebbe reagent) (0.5 M in THF, 4.86 mL, 2.43 mmol)을 질소 하에 -40 ℃에서 THF (11 mL) 중의 알데하이드 36 (677 mg, 1.65 mmol) 용액에 가하였다. -40 ℃에서 1시간 후에, 2 N NaOH (1.65 mL)을 가하여 반응물을 퀀칭하고 THF (15 mL)을 가하면서 밤새 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 셀리트로 여과하고, 과량의 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(30% →50% EtOAc/Hex)로 정제하여 254 mg (38%)의 원하는 알켄 37을 얻었다.
단계 3. 알켄 38을 얻기 위한 37의 복분해 반응(Metathesis reaction)
벤질리덴[1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(트리시클로헥실포스필)-루테늄 (Grubbs'catalyst, 2nd generation, 48 mg, 0.057 mmol)을 CH2Cl2 (3.0 mL) 중의 알켄 37 (230 mg, 0.56 mmol) 및 메틸 5-알릴티오펜-2-카복실레이트 (제조방법 3, 206 mg, 1.13 mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물 을 4시간 동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 추가적인 촉매 (48 mg, 0.057 mmol) 및 메틸 5-알릴티오펜-2-카복실레이트 (100 mg, 0.55 mmol)를 가하였다. 혼합물을 18시간 이상 환류가열한 다음 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(5% →50% EtOAc/Hex, 그래디언트)로 정제하여 100 mg (32%)의 원하는 알켄 38을 130 mg (57%)의 출발 알 켄 37과 함께 얻었다.
단계 4. 39 및 40을 얻기 위한 38의 산화 탈보호
DDQ (58 mg, 0.26 mmol)를 질소 하에 0 ℃에서 CH2Cl2 (3.1 mL) 및 물 (0.16 mL) 중의 38 (130 mg, 0.23 mmol)의 혼합물에 가하였다. 45분 후에, 반응물을 NaHCO3 포화수용액(40 mL)으로 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (25 mL)로 세척한 다음, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (50% →75% EtOAc/Hex, 그래디언트)로 정제하여, 출발물질 38 및 케톤 39의 분리할 수 없는 혼합물 28 mg 및 원하는 알콜 40 63 mg (62%)을 얻었다.
단계 5. 41을 얻기 위한 40의 비누화
래빗 간 에스테라아제(134 units/mg, 1 mg)를 MeCN (0.2 mL) 및 pH 7.2 완충제 (2.5 mL) 중의 에스테르 40 (3.7 mg, 0.008 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 15.5 시간 후에, 반응물을 MeCN (8 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 10% MeOH/CH2Cl2 중에 현탁하고 솜마개로 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 3.0 mg (84%)의 표제의 화합물 (41)을 얻었다.
실시예 17
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 (43)
단계 1. 에스테르 42를 얻기 위한 40의 수소화
탄소상 팔라듐 (10 wt. %, 15 mg)을 메탄올 (3.0 mL) 중의 알켄 40 (63 mg, 0.14 mmol) 용액에 가하였다. 진공으로 만들고 수소(3x)로 다시 채워서 수소 대기를 조성하고, 반응 혼합물을 수소 벌룬(balloon) 하에서 교반하였다. 실온에서 3 시간 후에, 반응 혼합물을 셀리트로 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축하여 63 mg의 조생성물을 얻었다. 1H NMR 분석에서 출발물질이 남아있는 것으로 나타나서 조 물질을 다시 상기 조건으로 처리하였다. 실온에서 20시간 후에, 반응 혼합물을 셀리트로 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축하여 60 mg (95%)의 원하는 에스테르 42를 얻었다.
단계 2. 43을 얻기 위한 42의 비누화
수성 1 N 리튬 히드록사이드 (0.19 mL, 0.19 mmol)를 THF (0.38 mL) 중의 에스테르 42 (17 mg, 0.038 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 20시간 후에, H2O (1.0 mL)를 가하고, 혼합물을 1 N HCl 수용액(1.0 mL)으로 산성화하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (10 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc →25% MeOH/EtOAc, 그래디언트)로 여과하여 14.4 mg (87%)의 표제의 화합물 (43)을 얻었다.
실시예 18
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 이소프로필에스테르 (44)
DBU (5.2 mL, 0.035 mmol)를 질소 하에 실온에서 아세톤 (0.1 mL) 중의 산 43 (7.5 mg, 0.017 mmol) 용액에 가하였다. 10분 후에, 2-요오도프로판 (35 ㎕, 0.35 mmol)을 가하였다. 실온에서 21시간 후에, 반응물을 0.01 N HCl (3 mL)로 퀀칭하고 EtOAc (3 x 4 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →1% MeOH/ CH2Cl2)로 정제하여 4.6 mg (53%)의 표제의 화합물 (44)을 얻었다.
실시예 19
5-{3-[(S)-1-(4-헥사노일-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일]-프로필}-티오펜-2-카복실산 (46)
단계 1. 39를 얻기 위한 38/39의 산화
DDQ (5.5 mg, 0.024 mmol)를 질소 하의 실온에서 CH2Cl2 및 물 (20:1, 0.25 mL) 중의 실시예 16, 단계 4로부터의 에테르 38 및 케톤 39 (6.8 mg, 0.012 mmol) 혼합물에 가하였다. 1.5 시간 후에, 반응물을 NaHCO3 포화수용액 (5 mL)으로 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (5 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (60% EtOAc/Hex)로 정제하여 1.5 mg (28%)의 원하는 케톤 39을 얻었다.
단계 2. 에스테르 45를 얻기 위한 39의 수소화
탄소상 팔라듐 (10 wt. %, 1 mg)를 메탄올 (0.5 mL) 중의 알켄 39 (1.5 mg, 0.0034 mmol) 용액에 가하였다. 진공으로 만들고 수소(3x)로 다시 채워서 수소 대기를 조성하고, 반응 혼합물을 수소 벌룬(balloon) 하에서 교반하였다. 실온에서 2 시간 후에, 반응 혼합물을 셀리트로 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축하여 1.3 mg (86%)의 원하는 에스테르 45를 얻었다.
단계 3. 46를 얻기 위한 45 의 비누화
래빗 간 에스테라아제(134 units/mg, 1 mg)를 MeCN (0.1 mL) 및 pH 7.2 완충제 (2.5 mL) 중의 에스테르 45 (1.3 mg, 0.0029 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 23시간 후에, 반응물을 MeCN (10 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 10% MeOH/CH2Cl2 중에 현탁하고 솜마개로 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축하여 1.2 mg (95%)의 표제의 화합물 (46)을 얻었다.
실시예 20
5-[(R)-1-(4-헥사노일-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-티오펜-2-카복실산 (47)
래빗 간 에스테라아제(134 units/mg, 1 mg)를 MeCN (0.1 mL) 및 pH 7.2 완충제 (2.5 mL) 중의 에스테르 27 (실시예 10, 단계 4, 6.6 mg, 0.014 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 17시간 후에, 반응물을 MeCN (8 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (4% MeOH/CH2Cl2)로 정제하여 1 mg (17%)의 표제의 화합물 (47)을 얻었다.
실시예 21 및 22
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필에스테르 (더 빠르게 용리되는 부분입체이성질체 48) 및 5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필에스테르 (더 느리게 용리되는 부분입체이성질체 49)
실시예 10의 두가지 입체이성질체 (28, ~100 mg)를 Waters 2996 PDA 검출기 및 Whatman Partisil® 10 M20/50 컬럼, 22 mm x 500 mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80)을 사용하는 Waters 600 HPLC 장치에서 분리하였다. 60% EtOAc/Hex 를 용리액으로 사용하고, 유속을 15 mL/min로 하여, 55-60분에 첫번째 입체이성질체 (48, 32.8 mg 총분리량)가 용리되었고, 61-70분에 두번째 입체이성질체(49, 52.6 mg 총분리량)이 용리되었다..
실시예 23
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 (50)
수성 1 N 리튬 히드록사이드 (0.05 mL, 0.05 mmol)를 THF (0.1 mL) 중의 더 빠르게 용리된 에스테르 부분입체이성질체 48 (2.7 mg, 0.0057 mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 밤새 환류가열하였다. 17시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고, 0.05 N HCl 수용액(5 mL)으로 산성화하고, CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 2.5 mg (100%)의 표제의 화합물 (50)을 얻었다.
실시예 24
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 (51)
수성 1 N 리튬 히드록사이드 (0.05 mL, 0.05 mmol)를 THF (0.1 mL) 중의 더 느리게 용리된 에스테르 부분입체이성질체 49 (2.8 mg, 0.0059 mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 밤새 환류가열하였다. 23시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고, 0.05 N HCl 수용액(5 mL)으로 산성화하고, CH2Cl2 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 1.7 mg (67%)의 표제의 화합물 (51)을 얻었다.
실시예 25 및 26
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (더 빠르게 용리되는 부분입체이성질체 52) 및 5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (더 느리게 용리되는 부분입체이성질체 53)
실시예 17, 단계 1로부터의 두가지 부분입체이성질체들(42, ~43 mg)을 Waters 2996 PDA 검출기 및 Whatman Partisil® 10 M20/50 컬럼, 22 mm x 500 mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80)을 사용하는 Waters 600 HPLC 장치에서 분 리하였다. 55% EtOAc/Hex를 용리액으로 사용하고 유속을 15 mL/min으로 하여, 69-75분에 첫번째 부분입체이성질체 (52, 16 mg)가 용리되었고, 80-88분에 두번째 부분입체이성질체 (53, 19 mg)가 용리되었다.
실시예 27
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 (54)
래빗 간 에스테라아제(134 units/mg, 2 mg)를 MeCN (0.2 mL) 및 pH 7.2 완충제 (3.0 mL) 중의 더 빠르게 용리된 에스테르 부분입체이성질체 52 (16 mg, 0.036 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 18시간 후에, 반응물을 MeCN (10 mL)로 희석하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL)로 희석하고, 유리솜 마개로 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (EtOAc→25% MeOH/EtOAc, 그래디언트)로 정제하여 12 mg (77%) 의 표제의 화합물 (54)를 얻었다.
실시예 28
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 (55)
래빗 간 에스테라아제(134 units/mg, 2 mg)를 MeCN (0.2 mL) 및 pH 7.2 완충제 (3.0 mL) 중의 더 느리게 용리된 에스테르 부분입체이성질체 53 (19 mg, 0.043 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 18시간 후에, 반응물을 MeCN (10 mL)로 희석하 고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL)로 희석하고, 유리솜 마개로 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (EtOAc→25% MeOH/EtOAc, 그래디언트)로 정제하여 10.5 mg (57%)의 표제의 화합물 (55)을 얻었다.
실시예 29
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 이소프로필에스테르 (54 및 52로부터 56)
DBU (4.2 ㎕, 0.028 mmol) 및 2-요오도프로판 (19 ㎕, 0.19 mmol)을 질소 하에 실온에서 아세톤 (0.15 mL) 중의 산 54 (8 mg, 0.019 mmol) 용액에 가하였다. After 18 h at rt, the solvent was removed under a stream of nitrogen. The residue was diluted with EtOAc (10 mL) and washed with 0.1 N HCl (2 x 5 mL) and 염수 (5 mL) then 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →25% MeOH/ CH2Cl2)로 여과하여 1.9 mg (22%)의 표제의 화합물 (56)을 얻었고, 4 mg (50%)의 54이 회수되었다.
실시예 30
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 이소프로필에스테르 (55 및 53로부터 57)
DBU (4.7 ㎕, 0.031 mmol) 및 2-요오도프로판 (21 ㎕, 0.21 mmol)을 질소 하에 실온에서 아세톤 (0.2 mL) 중의 산 55 (9 mg, 0.021 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 18시간 후에, 질소 스트림 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고 0.1 N HCl (2 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →25% MeOH/ CH2Cl2)로 정제하여 2.0 mg (20%)의 표제의 화합물 (57)을 얻었고 6 mg (67%)의 55이 회수되었다.
실시예 31
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필에스테르 (61)
단계 1. 58을 얻기 위한 1의 아릴화
Pd2(dba)3 (550 mg, 0.60 mmol), 크산트포스 (1.04 g, 180 mmol) 및 Cs2CO3 (5.87 g, 18.0 mmol)을 1,4-디옥산 (100 mL) 중의 아미드 1 (3.45 g, 15.0 mmol) 용액에 순차적으로 가하였다. 1,4-디옥산 (50 mL) 중의 1-(1-(4-메톡시벤질옥시헵틸)-4-브로모벤젠(제조방법 4, 5.30 g, 13.54 mmol) 용액을 캐뉼러로 가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징한 다음 밤새 환류가열하였다. 17 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고 셀리트로 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하고 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5%→35% EtOAc/헥산, 그래디언트)로 정제하여 5.26 g (72%)의 원하는 생성물 58을 얻었다.
단계 2. 59를 얻기 위한 58의 탈보호
HF-피리딘 (8.8 mL)을 0 ℃에서 플라스틱병 안의 MeCN (50 mL) 중의 실릴 에테르 58 (5.26 g, 9.74 mmol)용액에 가하였다. 0 ℃에서 45분 후에, 반응물을 NaHCO3 포화수용액 (400 mL)으로 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (200 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 → 5% MeOH/CH2Cl2, 그래디언트)로 정제하여 3.9 g (94%)의 원하는 알콜 59 을 옅은 황색 고체로서 얻었다.
단계 3. 60를 얻기 위한 59의 알킬화
둥근 바닥 플라스크를 포타슘 하이드라이드(오일 중의 30 wt%, 138 mg, 1.03 mmol)로 채웠다. 이 물질을 헥산 (3 x 1 mL)으로 세척한 다음, THF (1 mL) 중에 현탁하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, THF (1.5 mL) 중의 알콜 59 (339 mg, 0.80 mmol) 용액을 캐뉼러로 가하였다. 0℃에서 1시간 후에, THF (1.5 mL) 중의 이소프로필5-클로로메틸티오펜-2-카복실레이트 (제조방법 2, 174 mg, 0.80 mmol) 용액을 캐뉼러로 가하였다. 포타슘 요오다이드 (14 mg, 0.08 mmol)를 가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 18시간 후에, 반응물을 NH4Cl 포화수용액(15 mL)으로 퀀칭하고 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (15 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (20% →75% EtOAc/헥산, 그래디언트)로 정제한 다음, 예비 박층 크로마토그래피 (65% EtOAc/헥산)로 정제하여 65 mg (14%) 의 원하는 생성물 60을 얻었다.
단계 4. 61를 얻기 위한 60의 산화 탈보호
DDQ (26 mg, 0.12 mmol)를 질소 하에 0 ℃에서 CH2Cl2 (1.4 mL) 및 물 (0.07 mL) 중의 60 (65 mg, 0.11 mmol) 용액에 가하였다. 40분 후에, 반응물을 NaHCO3 포화수용액(20 mL)으로 퀀칭하고 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (15 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (50% →75% EtOAc/헥산, 그래디언트)로 정제한 다음, 예비 박층 크로마토그래피 (60% EtOAc/헥산)로 정제하여 36 mg (69%)의 표제의 화합물 (61)을 얻었다.
실시예 32 및 33
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필에스테르 (더 빠르게 용리되는 부분입체이성질체 62) 및 5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 이소프로필에스테르 (더 느리게 용리되는 부분입체이성질체 63)
실시예 31의 두가지 부분입체이성질체들(61, ~36 mg)을 Waters 2996 PDA 검출기 및 Whatman Partisil® 10 M20/50 컬럼, 22 mm x 500 mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80)을 사용하는 Waters 600 HPLC 장치로 분리하였다. 60% EtOAc/Hex를 용리액으로 사용하고 유속을 15 mL/min으로 하여, 50-56.5분에 첫번째 부분입체이성질체 (62, 14.8 mg)가 용리되었고, 56.5-70분에 두번째 부분입체이성질체 (63, 16.4 mg )가 용리되었다.
실시예 34
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 (64)
수성 1 N 리튬 히드록사이드 (0.05 mL, 0.05 mmol)를 THF (0.1 mL) 중의 더 빠르게 용리된 에스테르 부분입체이성질체 62 (3.5 mg, 0.0072 mmol) 용액에 가하고 혼합물을 밤새 환류가열하였다. 18 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(2 mL)로 희석하고, 1.0 N HCl 수용액 (1 mL)으로 산성화하고 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 3.0 mg (94%)의 표제의 화합물 (64)을 얻었다.
실시예 35
5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산 (65)
수성 1 N 리튬 히드록사이드 (0.05 mL, 0.05 mmol)를 THF (0.1 mL) 중의 더 느리게 용리된 에스테르 부분입체이성질체 63 (3.5 mg, 0.0072 mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 밤새 환류가열하였다. 18 시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(2 mL)로 희석하고, 1.0 N HCl 수용액 (1 mL)으로 산성화하고 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하 고 진공에서 농축하여 3.2 mg (99%)의 표제의 화합물 (65)을 얻었다.
실시예 36
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 (71)
단계 1. 알데하이드 66를 얻기 위한 59의 산화
1-(3-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCI, 1.43 g, 7.45 mmol) 및 DMSO (0.70 mL, 9.86 mmol)를 질소 하에 실온에서 벤젠 (25 mL) 중의 알콜 59 (1.06 g, 2.48 mmol) 용액에 순차적으로 가하였다. 실온에서 10 분 후에, 피리디늄 트리플루오로아세테이트 (527 mg, 2.73 mmol)를 가하였다. 실온에서 3시간 후에, 유성 잔류물로부터 용액을 따라내고, 잔류물을 벤젠(3 x 15 mL)으로 세척하였다. 합한 벤젠 상을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 →3% MeOH/CH2Cl2, 그래디언트)로 정제하여1.0 g (95%)의 원하는 알데하이드 66를 얻었다.
단계 2. 알켄 67을 얻기 위한 66의 메틸렌화
테베 시약(Tebbe reagent) (0.5 M in THF, 7.0 mL, 3.5 mmol)을 질소 하에 -40 ℃에서 THF (16 mL) 중의 알데하이드 66 (1.0 g, 2.36 mmol) 용액에 가하였다. -40 ℃에서 1시간 후에, 2 N NaOH 수용액 (5.25 mL)을 가하여 반응물을 퀀칭하고THF (20 mL)을 가하면서 밤새 격렬히 교반하였다. 혼합물을 셀리트로 여과하고, 과량의 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (40% EtOAc/Hex)로 정제하여 195 mg (20%)의 원하는 알켄 67을 얻었다.
단계 3. 알켄 68을 얻기 위한 67의 복분해 반응
Grubbs의 2세대 촉매(Grubbs' second generation catalyst)(38 mg, 0.045 mmol)를 CH2Cl2 (2.4 mL) 중의 알켄 67 (190 mg, 0.45 mmol) 및 메틸 5-알릴티오펜-2-카복실레이트 (제조방법 3, 173 mg, 0.95 mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 추가적인 촉매 (9 mg, 0.011 mmol) 및 메틸 5-알릴티오펜-2-카복실레이트 (165 mg, 0.91 mmol)를 가하였다. 혼합물을 22 시간 이상 환류가열한 다음 냉각하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (2 회, 첫번째는 5% →50% EtOAc/Hex, 그래디언트를 사용하고 두번재는 CH2Cl2→3% MeOH/CH2Cl2, 그래디언트를 사용)로 정제하여 180 mg (69%)의 원하는 알켄 68을 얻었다.
단계 4. 69를 얻기 위한 68 의 산성 탈보호
DDQ (78 mg, 0.34 mmol)를 질소 하에 0 ℃에서 CH2Cl2 (4.1 mL) 및 물 (0.21 mL) 중의 68 (180 mg, 0.31 mmol) 혼합물에 가하였다. 0 ℃에서 45분 후에, 반응물을 NaHCO3 포화수용액(50 mL)으로 퀀칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (50%→ 66% EtOAc/Hex, 그래디언트)로 정제하여 50 mg (35%)의 원하는 알콜 69을 얻었다.
단계 5. 에스테르 70를 얻기 위한 69의 수소화
탄소상 팔라듐 (10 wt. %, 12 mg)를 메탄올 (2.3 mL) 중의 알켄 69 (50 mg, 0.11 mmol) 용액에 가하였다. 진공으로 만들고 수소(3x)로 다시 채워서 수소 대기를 조성하고, 반응 혼합물을 수소 벌룬(balloon) 하에서 교반하였다. 실온에서 20 시간 후에, 반응 혼합물을 셀리트로 여과하고, MeOH로 세척하고, 여과물을 진공에서 농축하여 50 mg (99%)의 원하는 에스테르 70을 얻었다.
단계 6. 71를 얻기 위한 70의 비누화
수성 1 N 리튬 히드록사이드 (0.19 mL, 0.19 mmol)를 THF (0.4 mL) 중의 에스테르 70 (17 mg, 0.038 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 18시간 후에, H2O (1.0 mL)를 가하고 혼합물을 1 N HCl 수용액(1.0 mL)으로 산성화하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(10mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 예비 박층 크로마토그래피 (15% MeOH/CH2Cl2) 로 정제하여 5.6 mg (34%)의 표제의 화합물 (71)을 얻었다.
실시예 37 및 38
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 메틸 에스테르 (더 빠르게 용리되는 부분입체이성질체 72) 및 5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2- 카복실산 메틸 에스테르 (더 느리게 용리되는 부분입체이성질체 73)
실시예 36, 단계 5로부터의 두가지 부분입체이성질체들(70, ~34 mg)을 Waters 2996 PDA 검출기 및 Whatman Partisil® 10 M20/50 컬럼, 22 mm x 500 mm (Cat. No. 4232-220, Q.A. No. 3TA02D80)을 사용하는 Waters 600 HPLC 장치를 사용하여 분리하였다. 55% EtOAc/Hex를 용리액으로 사용하고, 유속을 15 mL/min으로 하여, 78-87.5 분에 첫번째 부분입체이성질체 (72, 10.7 mg)가 용리되었고, 91-101분에 두번째 부분입체이성질체 (73, 7.0mg)이 용리되었다.
실시예 39
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 (74)
수성 1 N 리튬 히드록사이드 (0.12 mL, 0.12 mmol)를 THF (0.3 mL) 중의 더 빠르게 용리된 에스테르 부분입체이성질체 72 (10.7 mg, 0.023 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 66시간 후에, H2O (1.0 mL)를 가하고, 혼합물을 1 N HCl 수용액(1.0 mL)으로 산성화하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (5 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 10 mg (96%) 의 표제의 화합물 (74)을 얻었다.
실시예 40
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 (75)
수성 1 N 리튬 히드록사이드 (0.08 mL, 0.08 mmol)를 THF (0.2 mL) 중의 더 느리게 용리된 에스테르 부분입체이성질체 73 (7.0 mg, 0.015 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 66시간 후에, H2O (1.0 mL)를 가하고, 혼합물을 1 N HCl 수용액(1.0 mL)으로 산성화하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (5 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 6.5 mg (96%)의 표제의 화합물 (75)를 얻었다.
실시예 41
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 이소프로필에스테르 (74 및 72로부터 76)
DBU (4.0 ㎕, 0.027 mmol) 및 2-요오도프로판 (36 ㎕, 0.36 mmol)을 질소 ㅎ하에 실온에서 아세톤 (0.2 mL) 중의 산 74 (8 mg, 0.018 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 72 시간 후에, 질소 스트림 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고 0.5 N HCl (2 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc →20% MeOH/EtOAc)로 정제하여 7.3 mg (83%)의 표제의 화합물 (76)을 얻었다.
실시예 42
5-(3-{(S)-1-[4-(1-히드록시-헵틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일}-프로필)-티오펜-2-카복실산 이소프로필에스테르 (75 및 73로부터 77)
DBU (2.5 ㎕, 0.017 mmol) 및 2-요오도프로판 (22.5 ㎕, 0.225 mmol)을 질소 하에 실온에서 아세톤 (0.11 mL) 중의 산 75 (5 mg, 0.011 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 72시간 후에, 질소 스트림 하에 용매를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고 0.5 N HCl (2 x 5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc →20% MeOH/EtOAc)로 정제하여 3.2 mg (58%)의 표제의 화합물 (77)을 얻었다.
실시예 43
4-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시}-벤조산(80)
단계 1. 78를 얻기 위한 25와 메틸 4-히드록시벤조에이트의 미쯔노부 반응
디이소프로필 아조디카복실레이트 (DIAD, 194 ㎕, 1.0 mmol)를 CH2Cl2 (2.5 mL) 중의 알콜 25 (200 mg, 0.49 mmol), 트리페닐포스핀 (191 mg, 0.73 mmol) 및 메틸 4-히드록시벤조에이트 (87 mg, 0.57 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 18시간 교반한 후에, 질소 스트림 하에 용매를 제거하고 잔류물을 EtOAc (75 mL) 중에 현탁하였다. 혼합물을 NaHCO3 포화수용액 (3 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척한 다음 유기상을 건조하고(Na2SO4) 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (50% EtOAc/헥산 →EtOAc, 그래디언트) 로 정제하여 81mg (31%)의 원하는 에테르 78를 얻었다.
단계 2. Oxidative deprotection of 78 to give 79
DDQ (37 mg, 0.16 mmol)를 질소 하에 0 ℃에서 CH2Cl2 (2.0 mL) 및 물 (0.1 mL) 중의 78 (81 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 가하였다. 0 ℃에서 45분 후에, 반응물을 NaHCO3 포화수용액 (25 mL)로 퀀칭하였다. 반응물을 EtOAc (3 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (25 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (85% EtOAc/Hex →EtOAc, 그래디언트)로 정제하여 31 mg (49%)의 원하는 알콜 79을 얻었다.
단계 3. 80를 얻기 위한 79의 비누화
1 N 리튬 히드록사이드 수용액(0.35 mL, 0.35 mmol)을 THF (0.7 mL) 중의 에스테르 79 (30 mg, 0.071 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 20시간 후에, 물 (2.0 mL)을 가하고 혼합물을 1 N HCl 수용액(1.5 mL)으로 산성화하고 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (10 mL)로 세척한 다음 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc →10% MeOH/EtOAc, 그래디언트)로 정제하여 11.5 mg (38%)의 출발 에스테르 79 및 8.5 mg (29%)의 표제의 화합물 (80)을 얻었다.
제조방법 1
1-(1-(4-메톡시벤질옥시-헥실)-4-브로모벤젠
단계 1. 4-브로모벤즈알데하이드로의 펜틸 그리냐르 첨가반응
n-펜틸 마그네슘 브로마이드 (2.0 M in THF, 27 mL, 54 mmol)를 질소 하에 0 ℃에서 THF (20 mL) 중의 4-브로모벤즈알데하이드 (5.0 g, 27 mmol) 용액에 가하였다. 1시간 후에, 반응물을 3 N HCl로 퀀칭하고, Et2O (3 x 120 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/Hex) 로 정제하여 5.1 g (74%)의 1-(4-브로모페닐)-헥산-1-올을 얻었다.
단계 2. MPM 에테르로서 알콜의 보호
소듐 하이드라이드(오일 중의 60% wt., 0.95 g, 23.8 mmol)를 질소 하에 0 ℃에서 THF 및 DMF (2:1, 20 mL) 중의 단계 1의 알콜 (5.11 g, 19.9 mmol) 용액에 가하였다. 0℃에서 1시간 후에, 4-메톡시벤질 클로라이드 (3.23 mL, 23.8 mmol) 및 반응물을 실온으로 가온되게 두었다. 그리고 나서 반응물을 80 ℃에서 가열하였다. 17시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각되게 두고, NH4Cl 포화수용액 (100 mL)으로 퀀칭하고 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (2% EtOAc/Hex)로 여과하여 7.02 g (94%)의 표제의 화합물을 얻었다.
제조방법 2
이소프로필 5-클로로메틸티오펜-2-카복실레이트
단계 1. 비스-이소프로필 에스테르의 제조방법
DBU (31.3 mL, 209 mmol) 및 2-요오도프로판 (20.9 mL, 209 mmol)을 질소 하에 실온에서 아세톤 (60 mL) 중의 티오펜-2,5-디카복실산 (6.0 g, 34.9 mmol) 용액에 가하였다. 실온에서 21 시간 후에, 반응물을 NaHCO3 포화수용액 (300 mL)으로 퀀칭하고 EtOAc (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 7.59g (85%)의 디에스테르를 얻었다.
단계 2. 히드록시메틸 에스테르의 환원
소듐 보로하이드라이드 (3.36 g, 88.8 mmol)를 질소 하에 0 ℃에서 CH2Cl2/MeOH (1:1, 100 mL) 중의 상기 디에스테르 (7.59 g, 29.6 mmol) 용액에 가하였다. 얼음조를 제거하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반되게 두었다. 실온에서 20.5시간 후에, 반응물을 진공 하에 농축한 다음 0.5 N HCl 수용액 (100 mL)을가하였다. 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 농축하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% →60% EtOAc/Hex, 그래디언트)로 정제하여 738 mg (12%)의 알콜을 얻었다.
단계 3. 알콜을 클로라이드로 전환
메탄술포닐 클로라이드 (0.67 mL, 8.1 mmol) 및 트리에틸아민 (1.7 mL, 12.2 mmol)을 질소 하에 0 ℃에서 CH2Cl2 (4.0 mL) 중의 알콜 (696 mg, 3.48 mmol) 용액에 순차적으로 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응물을 실온에서 밤새 교반되게 두었다. 17시간 후에, 반응물을 NaHCO3 포화수용액 (30 mL)으로 퀀칭하고 CH2Cl2 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/Hex)로 정제하여 664 mg (87%)의 표제의 화합물을 얻었다.
제조방법 3
메틸 5-알릴티오펜-2-카복실레이트
단계 1. 메틸 에스테르의 제조방법
아세틸 클로라이드 (6.9 mL, 96.6 mmol)을 실온에서 메탄올 (30 mL) 중의 5-브로모-2-티오펜카복실산 (4.0 g, 19.3 mmol)에 가하였다. 실온에서 17 시간 후에, 반응물을 1.5 시간 환류가열하여 반응이 완료되게 하였다. 그리고 나서, 반응물을 실온으로 냉각하고 진공에서 농축하여 메탄올을 제거하였다. NH4Cl (120 mL) 포화수용액을 가하고, 혼합물을 CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하여 3.57 g (84%)의 원하는 메틸 에스테르를 황색이 도는 백색 고체로서 얻었다.
단계 2. 브로모티오펜의 아릴화
이소프로필 마그네슘 클로라이드 (2.0 M in Et2O, 8.9 mL, 17.8 mmol)를 질 소 하에 -40 ℃에서 THF (10 mL) 중의 단계 1의 브로마이드(3.56 g, 16.1 mmol) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 -40 ℃에서 1시간 교반한 후에, 구리 (I) 시아나이드 (144 mg, 1.61 mmol) 및 알릴 브로마이드 (3.0 mL, 35.4 mmol)를 순차적으로 가하였다. 반응 혼합물을 -40 ℃에서 1 시간동안 교반한 다음, NH4Cl (100 mL) 포화수용액로 퀀칭하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% EtOAc/Hex)로 정제하여 2.45 g (83%)의 표제의 화합물을 옅은 황색 오일로서 얻었고, 곧 고체화되었다.
제조방법 4
1-(1-(4-메톡시벤질옥시-헵틸)-4-브로모벤젠
단계 1. 4-브로모벤즈알데하이드로의 헥실 그리냐르 첨가반응
n-헥실 마그네슘 브로마이드 (2.0 M in Et2O, 27 mL, 54 mmol)를 질소 하에 0 ℃에서 THF (20 mL) 중의 4-브로모벤즈알데하이드 (5.0 g, 27 mmol) 용액에 가하였다. 0 ℃에서 1.5시간 후에, 반응물을 3 N HCl (20 mL)로 천천히 퀀칭하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 물 (30 mL)로 희석하고, Et2O (3 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (5% →10% EtOAc/Hex)로 정제하여 5.6 g (76%)의 1-(4-브로모페닐)-헵탄-1-올을 얻었다.
단계 2. MPM 에테르로서 알콜의 보호
소듐 하이드라이드(오일 중 60% wt., 0.991 g, 24.8 mmol)를 질소 하에 0 ℃ 에서 THF 및 DMF (2:1, 30 mL) 중의 단계 1의 알콜(5.6 g, 20.6 mmol) 용액에 가하였다. 0 ℃에서 5분 후에, 반응물을 실온으로 가온되게 두고, 4-메톡시벤질 클로라이드 (3.4 mL, 25.0 mmol)를 가하였다. 그리고 나서, 반응물을 80 ℃에서 가열하였다. 80 ℃에서 18시간 후에, 반응물을 실온으로 냉각되게 두고, NH4Cl 포화수용액(50 mL)으로 퀀칭하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 (75 mL)로 세척한 다음, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (2% EtOAc/Hex)로 정제하여 7.5 g (93%)의 표제의 화합물을 얻었다.
Figure 112007072654870-pct00067
Figure 112007072654870-pct00068
Figure 112007072654870-pct00069
Figure 112007072654870-pct00070
Figure 112007072654870-pct00071
Figure 112007072654870-pct00072
Figure 112007072654870-pct00073
Figure 112007072654870-pct00074
Figure 112007072654870-pct00075
Figure 112007072654870-pct00076
생물학적 에세이 방법
결합 데이터
Ki
Hank 균형 염 용액, Hepes 20 mM, pH 7.3, 막 (~60 ㎍ 단백질) 또는 사람 EP2 수용체를 안정하게 발현하는 HEK 293 세포로부터의 2x105 세포, [3H]PGE2 (10 nM) 및 다양한 농도의 시험 화합물을 총 부피 300㎕로 포함하는 배지에서 비교 결합 실험을 실시하였다. 반응 혼합물을 23℃에서 60분간 배양하고, 진공 하에 Whatman GF/B 필터로 여과하였다. 필터를 50 mM Tris/HCl (pH 7.3)를 포함하는 5ml 얼음-냉각 완충제로 3회 세척하였다. 과량의 표지되지 않은 PGE2(10μM)의 존재에서 비-특이적인 결합을 측정하였다. 결합 데이터를 비선형 회귀 분석을 사용하여 단일 클래스의 결합 부위에 대한 결합 모델에 피팅하였다. 이렇게 얻은 IC50 값을 방정식 Ki = IC50/(1+[L]/KD)을 사용하여 Ki로 전환하였다(여기서, [L]은 PGE2 농도(10nM)를 나타내고, KD는 사람 EP2 수용체(40nM)에서의 [3H]PGE2에 대한 해리 상수를 나타낸다.
방사성리간드 결합
EP 1 , EP 2 , EP 4 및 FP 수용체를 안정하게 발현하는 세포
사람 또는 고양이의 FP 수용체, 또는 EP1, EP2 또는 EP4 수용체를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포를 TME 완충액으로 세척하고, 플라스크 바닥으로부터 긁어내어 브링크맨 PT 10/35 폴리트론(Brinkman PT 10/35 polytron)을 사용하여 30초간 균질화하였다. 원심분리용 튜브에 최종 40ml 부피로 만드는데 필요한만큼 TME 완충액을 가하였다(TME의 조성은 100 mM TRIS 염기, 20mM MgCl2, 2M EDTA이다; 10N HCl을 가하여 pH 7.4로 만든다).
균질화된 세포를 Beckman Ti-60 로터를 사용하여 4℃에서 19,000 r.p.m.으로 20분간 원심분리하였다. 얻어진 펠렛을 TME 완충액 중에 재현탁시켜, Biorad 검정으로 결정한 최종 단백질 농도가 1mg/ml가 되게 하였다. 100 ㎕ 부피로 60분간, [3H-]17-페닐 PGF2 α(5 nM)와 비교한 방사성리간드 결합 비교 검정을 실시하였다. 결합 반응은 원형질막 단편(plasma membrane fraction)을 가하여 개시시켰다. 4ml의 얼음 냉각 TRIS-HCl 완충액을 가하여 반응을 종료시키고, Brandel 세포 수집기를 사용하여 유리섬유 GF/B 필터로 급속 여과하였다. 필터는 얼음 냉각 완충액으로 3회 세척하고, 1시간 동안 오븐 건조하였다.
[3H-] PGE2 (특이적인 활성 180 Ci mmol)를 EP 수용체를 위한 방사성리간드로 사용하였다. [3H-]17-페닐 PGF2 α를 FP 수용체 결합 연구를 위해 사용하였다. EP1, EP2 , EP4 및 FP 수용체를 사용한 결합 연구를 이중(duplicate)으로, 적어도 3번의 별도 실험으로 실시하였다. 200㎕ 검정 부피를 사용하였다. 25℃에서 60분간 배양하고, 4 mL의 얼음 냉각 50 mM TRIS-HCl을 가하여 종료시킨 후, Whatman GF/B 필터를 통해 급속 여과하고, 세포 수집기(Brandel) 중에서 추가로 3번 4ml로 세척하였다. 최종농도 5nM의 [3H]-PGE2 또는 5 nM의 [3H] 17-페닐 PGF2 α을 사용하여 비교 연구를 실시하고, 연구된 수용체 서브타입에 따라, 10-5M의 비표지된 PGF2, 또는 17-페닐 PGF2 α를 사용하여 비특이적인 결합을 결정하였다.
FLIPR TM 연구 방법
(a) 세포 배양
한가지 타입 또는 서브타입의 재조합 사람 프로스타글란딘 수용체(발현되는 프로스타글란딘 수용체: hDP/Gqs5 ; hEP1 ; hEP2/Gqs5 ; hEP3A/Gqi5 ; hEP4/Gqs5 ; hFP; hIP ; hTP)를 안정하게 발현하는 EK-293 (EBNA) 세포를, 10% 소태아 혈청, 2 mM l-글루타민, 250 ㎍/ml 제네티신(G418) 및 선택 마커로서 200 ㎍/ml 하이그로마이신 B, 및 100 유닛/ml 페니실린 G, 100 ㎍/ml 스트렙토마이신 및 0.25 ㎍/ml 암포테리신 B를 함유하는, 고-글루코오스 DMEM 배지 중에 10 mm 배양 접시에서 배양하였다.
(b) FLIPR TM 에서의 칼슘 신호 연구
Biocoat® 폴리-D-리신-코팅된 블랙-월, 클리어-버텀 96-웰 플레이트(Becton-Dickinson)에 웰마다 5x104 세포의 밀도로 세포를 접종하고, 37℃ 배양기 내에 밤새 두어 부착되도록 하였다. 그리고 나서, 덴리 셀워시 플레이트 워셔(Denley Cellwash plate washer (Labsystems))를 사용하여 세포를 HBSS-HEPES 완충액(중탄산염 및 페놀 레드가 없는 행크 균형 염 용액, 20 mM HEPES, pH 7.4)으로 2회 세척하였다. 최종농도 2μM의 칼슘-감응성 염료 Fluo-4 AM를 사용하여, 어두운 곳에서 45분간 염료-로딩한 후에, HBSS-HEPES 완충액으로 플레이트를 4회 세척하여 각 웰에 100 ㎕를 남기고 여분의 염료를 제거하였다. 플레이트를 몇분간 37℃로 재-평형시켰다.
488 nm 아르곤 레이저로 세포를 여기시켰고(excited), 510-570 nm 대역폭 방출 필터(FLIPRTM, Molecular Devices, Sunnyvale, CA)를 통하여 방출을 측정하였다. 각각의 웰에 50 ㎕ 부피로 약물 용액을 가하여 원하는 최종 농도를 얻었다. 각각의 웰에 대하여 형광 세기의 피크 증가를 기록하였다. 각각의 플레이트에서, 4개의 웰을 각각 네거티브 대조구(HBSS-HEPES 완충액) 및 포지티브 대조구(표준 작용물질 : 수용체에 따라, BW245C (hDP); PGE2, (hEP1; hEP2/Gqs5; hEP3A/Gqi5; hEP4/Gqs5); PGF2 α (hFP); 카르바사이클린(carbacyclin)(hIP); U-46619 (hTP))로 제공하였다. 그리고 나서, 각각의 약물-함유 웰에서의 피크 형광 변화를 대조구와 비교하여 표시하였다.
다량 집적화(high-throughput(HTS)) 포맷 또는 농도-반응 (CoRe) 포맷에서 화합물들을 시험하였다. HTS 포맷에서는, 10-5 M 농도로 플레이트당 44가지 화합물을 이중으로 실험하였다. 농도-반응 곡선을 만들기 위해서, 10-5 M 내지 10-11 M의 농도범위로 플래이트당 4가지 화합물을 이중으로 시험하였다. 이중시험의 두 값은 평균을 내었다. 어느 경우든, n≥3을 얻기 위하여, HTS 또는 CoRe 포맷 각각의 화합물을, 다른 경로로부터의 세포를 사용하는, 적어도 3개의 별도 플레이트에서 시험하였다.
안압 ( IOP )
공기 안압 측정(pneumatonometry)을 포함하는, 개에서의 안압 연구를 의식이 있는 암수 비글(Beagle)(10-15kg)에서 실시하였다. 연구 내내 동물을 의식이 있는 상태로 두고, 손으로 가볍게 잡았다. 개의 한쪽 눈에 25㎕ 부피 방울을 국소투여하고, 다른 쪽 눈에는 25㎕ 비히클 (0.1% 폴리소르베이트 80:10 mM TRIS) 을 대조구로서 투여하였다. 안압 측정 동안 각막 마취를 위해 프로파라카인(0.1%)을 사용하였다. 약물 투여 직전에 안압을 측정하고, 그후 5일의 연구동안 매일 2, 4 및 6시간에 측정하였다. 첫번째 안압을 측정한 직후에 약물을 투여하였다.
표 1에 나타낸 결합 및 활성 연구의 결과는 본 명세서에 개시된 화합물이 선택적인 프로스타글란딘 EP2 아고니스트이며, 따라서 본 명세서에 개시된 녹내장, 고안압, 염증성 장 질환, 및 다른 질환 또는 상태에 유용하다는 것을 입증한다.
상기한 상세한 설명은 본 발명을 구현하는 데 사용할 수 있는 특정 방법 및 조성을 상세히 설명한 것으로, 심사숙고한 최선의 방법을 나타낸다. 그러나, 본 기술분야의 통상의 숙련자에게는 바람직한 약리학적 성질을 가지는 다른 화합물이 유사한 방법으로 제조될 수 있고, 개시된 화합물 또한 다른 출발물질로부터 다른 화학반응을 통하여 얻을 수 있음이 명백할 것이다. 마찬가지로, 다른 약제학적 조성물이 제조 및 사용되어 근본적으로 동일한 결과를 얻을 수 있다. 그러므로, 상기한 상세한 설명으로, 본 발명의 전체 관점을 제한하여 축소해서는 안 되며, 오히려 본 발명의 범위는 첨부된 청구의 범위의 합법적인 구성에 의해서만 결정되는 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식을 가지는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112012097994667-pct00102
    [여기서, Y는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 유기산 기능기 또는 이의 아미드 또는 에스테르이고; 또는 Y는 히드록시메틸 또는 12개 이하의 탄소 원자를 포함하는 이의 에테르이고; 또는 Y는 테트라졸릴 기능기이고;
    A는 -(CH2)6-, 시스-CH2CH=CH-(CH2)3-, 또는 -CH2C≡C-(CH2)3-이고, 여기서 1 또는 2개의 탄소 원자가 S 또는 O로 치환될 수 있거나; 또는 A가 -(CH2)m-Ar-(CH2)o-이고, 여기서 Ar은 인터아릴렌(interarylene) 또는 헤테로인터아릴렌(heterointerarylene)이며, m과 o의 합은 1 내지 4이고, 여기서, 하나의 CH2가 S 또는 O로 치환될 수 있고;
    B는 아릴 또는 헤테로아릴이다]
  2. 제 1 항에 있어서, Y는 CO2(R2), CON(R2)2, CON(OR2)R2, CON(CH2CH2OH)2, CONH(CH2CH2OH), CH2OH, P(O)(OH)2, CONHSO2R2, SO2N(R2)2, SO2NHR2 및 테트라졸릴-R2로 구성된 그룹으로부터 선택되며, 여기서, R2는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, 페닐 또는 비페닐인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112012097994667-pct00103
    [여기서, G는 1,3-인터아릴 또는 인터헤테로아릴, 또는 -(CH2)3-이다]
  4. 제 1 항 내지 제 3 항에 있어서, B가 페닐인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항에 있어서, B가 알킬페닐인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, B가 p-t-부틸페닐인 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서, B가 히드록시알킬페닐인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112012097994667-pct00104
    [여기서, R7은 3, 4, 5, 6 또는 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 알킬이다]
  9. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112012097994667-pct00105
    [R은 1 내지 12개의 탄소를 가지는 하이드로카르빌 또는 히드록시하이드로카르빌이고;
    X는 CH2, O 또는 S이고;
    G는 1,3-인터아릴 또는 인터헤테로아릴, 또는 -(CH2)3-이다]
  10. 제 9 항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112012097994667-pct00106
    [여기서, X1 및 X2는 독립적으로 CH, O 또는 S이고,
    R7은 3 내지 7개의 탄소원자를 포함하는 직쇄 알킬이다]
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112012097994667-pct00107
  12. 제 11 항에 있어서, 하기 화학식을 가지는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
    Figure 112012097994667-pct00108
    [여기서, X1 및 X2는 독립적으로 CH, O 또는 S이다]
  13. 하기의 화합물들로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
    5-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시]-펜탄산;
    3-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-벤조산;
    5-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-푸란-2-카복실산;
    5-[(R)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸]-티오펜-2-카복실산;
    7-[(S)-1-(4-tert-부틸-페닐)-5-옥소-피롤리딘-2-일]-헵탄산;
    5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-푸란-2-카복실산;
    5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-2-메틸-프로필)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시 메틸}-푸란-2-카복실산;
    5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-2-페닐-에틸)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-푸란-2-카복실산; 및
    5-{(R)-1-[4-(1-히드록시-헥실)-페닐]-5-옥소-피롤리딘-2-일메톡시메틸}-티오펜-2-카복실산.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 조성물로서, 안과적으로 허용가능한 액체인 조성물.
  15. 녹내장 또는 고안압의 처치를 위한 의약품을 제조하는 데 사용되는 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.
  16. 염증성 장 질환의 처치를 위한 의약품을 제조하는 데 사용되는 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 따른 화합물.
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