KR101242039B1 - Pharmaceutical compositon in tablet form for oral administration comprising limaprost - Google Patents

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Abstract

본 발명은 폴리비닐피롤리돈; 및 리마프로스트와 α-시클로덱스트린과의 포접화합물을 무수 C1∼C4 알코올 중에 가하여 얻어진 분산액을 결합액으로서 사용하여, 불활성 희석제와 함께 과립화하여 얻어진 과립을 포함하는, 경구용 정제 형태의 약학 조성물을 제공한다.The present invention is polyvinylpyrrolidone; And granules obtained by granulation with an inert diluent, using a dispersion obtained by adding a clathrate compound of limaprost and α-cyclodextrin in anhydrous C 1 to C 4 alcohol as a binding solution. To provide a composition.

Description

리마프로스트를 함유하는 경구용 정제 형태의 약학 조성물{Pharmaceutical compositon in tablet form for oral administration comprising limaprost}Pharmaceutical compositon in tablet form for oral administration comprising limaprost

본 발명은 리마프로스트를 함유하는 경구용 정제 형태의 약학 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 무수 C1∼C4 알코올 중의 폴리비닐피롤리돈 및 리마프로스트와 α-시클로덱스트린과의 포접화합물의 분산액(dispersion)을 결합액으로서 사용하여 과립화하여 얻어진 과립을 포함하는 경구용 정제 형태의 약학 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of an oral tablet containing limaprost, and more particularly, to a dispersion of polyvinylpyrrolidone and clathrate of limaprost and α-cyclodextrin in anhydrous C 1 to C 4 alcohols. A pharmaceutical composition in the form of an oral tablet comprising granules obtained by granulation using dispersion as a binding solution.

리마프로스트(Limaprost)는 프로스타글란딘 E1 유도체로서, 말초순환기 장애의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 약물로 알려져 있다. 특히 리마프로스트는 만성질환인 폐색성 혈전혈관염이나 요부척추관협착증의 증상의 개선에 유용하게 사용되는 약물이다. 그러나, 리마프로스트는, 프로스타글란딘계 화합물과 마찬가지로, 쉽게 분해되어 안정성이 급격하게 저하되는 문제점이 있다.Limaprost is a prostaglandin E1 derivative and is known as a drug useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for peripheral circulatory disorders. In particular, limaprost is a drug that is useful for improving the symptoms of obstructive thrombosis or lumbar spinal stenosis, a chronic disease. However, limaprost, like a prostaglandin compound, has a problem of being easily decomposed and rapidly deteriorating in stability.

이러한 리마프로스트의 낮은 안정성으로 인하여, α-시클로덱스트린과의 포접화합물의 형태로 제제화하는 것이 알려져 있다. 예를 들어, 대한민국 특허등록 제10-0833211호는 리마프로스트 알파덱스 및 글루칸류(예를 들면, 덱스트린, 덱스트란 또는 플루란 등)를 함유하는 동결건조품; 및 글루칸류 및 부형제(예를 들면, 유당, 트레할로스 등)로부터 선택되는 1종류 이상을 함유하는 안정적이고 또한 부착성이 경감된 경구 투여용 의약조성물을 개시한 바 있다. 현재, 임상에서 사용되고 있는 오팔몬정(동아제약)은 상기와 같이 포접화합물의 동결건조 제제이다. 그러나, 상기 포접화합물의 동결건조 제제는 자유수를 감소시켜 의약 조성물에 함유된 수분에 의한 유효성분의 분해를 회피할 수 있는 장점이 있으나, 동결건조 과정을 반드시 거쳐야 하기 때문에, 동결건조기와 같은 특수한 장비를 사용하여야 하므로 제조비용이 많이 소요된다는 문제점이 있다.Due to this low stability of limaprost, it is known to formulate in the form of a clathrate compound with α-cyclodextrin. For example, Korean Patent Registration No. 10-0833211 discloses lyophilized products containing limaprost alphadex and glucans (eg, dextrin, dextran, or pullulan, etc.); And a stable and adherent pharmaceutical composition for oral administration containing at least one kind selected from glucans and excipients (e.g., lactose, trehalose, etc.). Currently, opalmon tablets (Dong-A Pharm.) Used in clinical practice are lyophilized preparations of clathrate compounds as described above. However, the freeze-dried preparation of the clathrate compound has the advantage of avoiding the decomposition of the active ingredient by the water contained in the pharmaceutical composition by reducing the free water, but must go through the freeze-drying process, such as a lyophilizer Since the equipment must be used, there is a problem that a lot of manufacturing costs are required.

또한, 대한민국 특허공개 제10-2008-0099562호는 활성 성분인 리마프로스트 또는 이의 시클로덱스트린 포접화합물 : 담체 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(HPMC) 또는 콜리돈(비닐피롤리돈과 비닐아세테이트의 6:4 복합 고분자)이 1 : 500 내지 1 : 3,000의 비율로 포함되어 있는 고체분산체 함유 약학조성물을 개시한 바 있다. 상기 고체 분산체는 에탄올과 디클로로메탄의 혼합액에 HPMC 또는 콜리돈을 용해시킨 후, 얻어진 용액을 분무건조기를 이용하여 분무건조함으로써 제조되며, 얻어진 고체분산체를 사용하여 건식 과립법에 의해 정제를 제조한다. 그러나, 상기 선행기술에 따라 얻어진 정제는 안정성이 어느 정도 개선되었으나, 만족스러운 수준에는 미치지 못한다. 특히, 고체분산체 제조를 통하여 얻어진 정제는 가혹 조건에서 2주만에 함량의 50% 미만을 나타냄으로써 안정성의 문제를 근본적으로 해결하기에는 한계가 있다. 더욱이, 상기 고체분산체 제조를 위해서는 리마프로스트 또는 이의 시클로덱스트린 포접화합물을 완전히 용해시켜야 하며, 따라서 디클로로메탄과 같은 독성 유기용매의 사용이 불가피하다는 단점이 있다.In addition, Korean Patent Publication No. 10-2008-0099562 discloses the active ingredient limaprost or a cyclodextrin clathrate thereof: carrier hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC) or collidone (vinylpyrrolidone and vinyl acetate 6: 4 complex) It has been disclosed a solid dispersion-containing pharmaceutical composition containing a polymer) in a ratio of 1: 500 to 1: 3,000. The solid dispersion is prepared by dissolving HPMC or collidone in a mixture of ethanol and dichloromethane, and then spray-drying the obtained solution using a spray dryer, and preparing a tablet by dry granulation using the obtained solid dispersion. do. However, the tablets obtained according to the prior art have some improvement in stability, but do not reach satisfactory levels. In particular, the tablets obtained through the production of solid dispersions are limited to fundamentally solve the problem of stability by showing less than 50% of the content in two weeks under harsh conditions. Furthermore, in order to prepare the solid dispersion, limaprost or its cyclodextrin clathrate must be completely dissolved, and thus there is a disadvantage in that use of a toxic organic solvent such as dichloromethane is inevitable.

기타, 일본 특허공개 평7-109254는 프로스타글란딘 E1, α-시클로덱스트린, 및 덱스트란 40을 물에 용해시켜 동결건조하는 것을 포함하는, 실온에서 장기간 보존가능한 동결건조 주사제제를 개시한 바 있으며, 일본 특허공개 평7-157431은 프로스타글란딘 E 또는 그의 유도체의 시클로덱스트린 포접화합물과 덱스트란, 덱스트린, 플루란, 콘드로이틴 황산과 같은 다당류를 동결건조하는 것을 포함하는 제제(주사용 동결건조 제제)를 개시한 바 있다. 그러나, 상기 일본 특허공개 평7-157431호 및 평7-109254에 개시된 동결건조 제제는 경구용이 아닌 주사용 제제로서, 경구용 제제로서 직접 이용하기는 곤란하며, 특히 동결건조 제제의 특성상 공기중에서 흡습하기 쉬워 안정성이 떨어지고, 동결건조기와 같은 특수한 장비를 사용하여야 하므로 제조비용이 많이 소요된다는 문제점이 있다. In addition, Japanese Patent Application Laid-open No. Hei 7-109254 discloses a long-term preservable lyophilized injection formulation comprising dissolving prostaglandin E 1 , α-cyclodextrin, and dextran 40 in water and lyophilizing. Japanese Patent Laid-Open No. 7-157431 discloses a preparation (injection lyophilization formulation) comprising lyophilizing a cyclodextrin inclusion compound of prostaglandin E or a derivative thereof and polysaccharides such as dextran, dextrin, flulan, and chondroitin sulfate. There is a bar. However, the lyophilized formulations disclosed in Japanese Patent Application Laid-open Nos. 7-157431 and 7-109254 are injectable formulations, not oral, which are difficult to use directly as oral formulations, and in particular, moisture absorption in the air due to the nature of the lyophilized formulations. There is a problem in that it is easy to be inferior in stability and requires a large amount of manufacturing cost because it requires the use of special equipment such as a freeze dryer.

본 발명자들은 가속 및 가혹 조건에서도 우수한 안정성을 갖는 경구용 제제를 제조하기 위하여 다양한 연구를 수행하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 무수 알코올을 사용하여 특정 결합제 즉, 포비돈을 용해시키고, 여기에 리마프로스트와 α-시클로덱스트린과의 포접화합물을 분산(현탁) 상태로 유지시켜 얻어진 결합액을 사용하여 과립화하여 얻어진 과립으로부터 정제를 제조할 경우, 얻어진 정제가 우수한 안정성을 갖는다는 것을 발견하였다. 또한, 이와 같이 제조된 정제는 디클로로메탄과 같은 독성 유기 용매의 사용을 배제할 수 있을 뿐만 아니라, 동결건조 등의 특수한 공정의 채용을 필요로 하지 않으므로 제조비용을 낮출 수 있고, 산업현장에서 적용이 용이하다는 것을 발견하였다.The inventors have carried out various studies to prepare oral preparations with excellent stability even under accelerated and harsh conditions. Surprisingly, the present inventors have used anhydrous alcohol to dissolve a specific binder, namely povidone, and granulate it using a binder liquid obtained by dispersing the clathrate compound of limaprost and α-cyclodextrin in a dispersed (suspended) state. When preparing tablets from the granules obtained, it was found that the tablets obtained had excellent stability. In addition, the tablets thus prepared can eliminate the use of toxic organic solvents, such as dichloromethane, and do not require the use of special processes such as lyophilization, thereby lowering the manufacturing cost, it is not applicable to industrial sites I found it easy.

따라서, 본 발명은 우수한 안정성을 갖는, 리마프로스트를 함유하는 경구용 정제 형태의 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.Accordingly, it is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition in the form of an oral tablet containing limaprost with good stability.

본 발명의 일 태양에 따라, 폴리비닐피롤리돈; 및 리마프로스트와 α-시클로덱스트린과의 포접화합물을 무수 C1∼C4 알코올 중에 가하여 얻어진 분산액을 결합액으로서 사용하여, 불활성 희석제와 함께 과립화하여 얻어진 과립을 포함하는, 경구용 정제 형태의 약학 조성물이 제공된다.According to one aspect of the invention, polyvinylpyrrolidone; And granules obtained by granulation with an inert diluent, using a dispersion obtained by adding a clathrate compound of limaprost and α-cyclodextrin in anhydrous C 1 to C 4 alcohol as a binding solution. A composition is provided.

본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 무수 C1∼C4 알코올이 무수 에탄올을 바람직하게 사용할 수 있다. In the pharmaceutical composition of the present invention, the anhydrous C 1 to C 4 alcohol can preferably use anhydrous ethanol.

또한, 상기 폴리비닐피롤리돈은 상기 포접 화합물 1 중량부에 대하여 3∼120 중량부의 범위로 사용될 수 있다. In addition, the polyvinylpyrrolidone may be used in the range of 3 to 120 parts by weight based on 1 part by weight of the clathrate compound.

상기 불활성 희석제는 셀룰로오스 유도체, 당류, 옥수수 전분, 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 구체적으로는 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 유당, 만니톨, 수크로오스, 솔비톨, 텍스트린, 및 옥수수 전분으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택될 수 있다.The inert diluent may be a cellulose derivative, sugars, corn starch, or a mixture thereof, and specifically, hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol, sucrose And at least one selected from the group consisting of sorbitol, textine, and corn starch.

무수 C1∼C4 알코올 중에 결합제로서 포비돈을 용해시키고, 리마프로스트와 α-시클로덱스트린과의 포접화합물을 가하여 얻어진 분산액을 결합액으로 사용하여 불활성 희석제와 함께 과립화할 경우, 얻어지는 과립을 포함한 정제가 가속 및 가혹 조건에서 우수한 안정성을 유지한다는 것이 본 발명에 의해 발견되었다. 특히 리마프로스트와 α-시클로덱스트린과의 포접화합물을 용해시키지 않고, 분산(또는 현탁) 상태로 유지하여 과립화함으로써, 포접화합물로부터의 리마프로스트의 해리를 효과적으로 차단할 수 있으며, 또한 포접화합물을 더욱 안정화시킴으로써 우수한 안정성을 갖는 정제의 제조가 가능하다는 것이 밝혀졌다. 더욱이, 본 발명에 따른 약학 조성물은 상대적으로 인체에 해가 없는 무수 에탄올 등의 알코올 용매만을 사용하여 제제화를 수행하기 때문에, 디클로로메탄과 같은 독성 유기 용매의 사용을 배제할 수 있어, 안전성이 우수한 제제설계가 가능하다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 동결건조 등의 특수한 공정의 채용을 필요로 하지 않으며, 통상의 약제학적 과립화 공정을 통하여 제조할 수 있으므로, 제조비용을 낮출 수 있으며 산업현장에서 적용이 용이하다.When granulation is performed with an inert diluent using a dispersion obtained by dissolving povidone as a binder in anhydrous C 1 to C 4 alcohol and adding a clathrate compound of limaprost and α-cyclodextrin as a binding solution, It has been found by the present invention to maintain good stability under accelerated and harsh conditions. In particular, by dissolving the clathrate compound of limaprost and α-cyclodextrin in a dispersed (or suspended) state and granulating, the dissociation of limaprost from the clathrate compound can be effectively blocked, and the clathrate compound is further stabilized. It has been found that the preparation of tablets with good stability is thereby possible. Furthermore, since the pharmaceutical composition according to the present invention is formulated using only alcohol solvents such as anhydrous ethanol, which are relatively harmless to the human body, the use of toxic organic solvents such as dichloromethane can be eliminated, and thus the formulation has excellent safety. Design is possible. In addition, the pharmaceutical composition according to the present invention does not require the adoption of a special process such as lyophilization, and can be prepared through a conventional pharmaceutical granulation process, thereby lowering the manufacturing cost and easy to apply in the industrial field. .

도 1은 본 발명에 따라 얻어진 정제 및 시판 정제에 대하여 가속조건에서 안정성을 시험한 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명에 따라 얻어진 정제 및 시판 정제에 대하여 가혹조건에서 안정성을 시험한 결과를 나타낸다.Figure 1 shows the results of the stability test under accelerated conditions for tablets and commercial tablets obtained according to the present invention.
Figure 2 shows the results of testing the stability under harsh conditions for tablets and commercial tablets obtained according to the present invention.

본 발명은 폴리비닐피롤리돈; 및 리마프로스트와 α-시클로덱스트린과의 포접화합물을 무수 C1∼C4 알코올 중에 가하여 얻어진 분산액을 결합액으로서 사용하여, 불활성 희석제와 함께 과립화하여 얻어진 과립을 포함하는, 경구용 정제 형태의 약학 조성물을 제공한다.The present invention is polyvinylpyrrolidone; And granules obtained by granulation with an inert diluent, using a dispersion obtained by adding a clathrate compound of limaprost and α-cyclodextrin in anhydrous C 1 to C 4 alcohol as a binding solution. To provide a composition.

상기 리마프로스트와 α-시클로덱스트린과의 포접화합물(통상, '리마프로스트스 알파덱스(Limaprost alfadex)'로 칭해지기도 한다)은 종래의 제조방법에 따라 제조할 수 있으며, 예를 들어, 일본 특허공개 소55-100360에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.The clathrate compound of limaprost and α-cyclodextrin (commonly referred to as 'Limaprost alfadex') can be prepared according to a conventional manufacturing method, for example, Japanese Patent Publication It can be prepared according to the method described in SO 55-100360.

본 발명에 따른 경구용 정제 형태의 약학 조성물은 과립화시 결합제로서 폴리비닐피롤리돈(즉, 포비돈)을 사용하여, 무수 C1∼C4 알코올 중에 리마프로스트와 α-시클로덱스트린과의 포접화합물을 가하여 얻어진 분산액을 결합액으로 사용하여 과립화함으로써 제조된다. 특히 리마프로스트와 α-시클로덱스트린과의 포접화합물을 용해시키지 않고, 분산(또는 현탁) 상태로 유지하여 과립화함으로써, 포접화합물로부터의 리마프로스트의 해리를 효과적으로 차단할 수 있으며, 또한 포접화합물을 더욱 안정화시킴으로써 우수한 안정성을 갖는 정제의 제조가 가능하다. 더욱이, 본 발명에 따른 약학 조성물은 상대적으로 인체에 해가 없는 무수 에탄올 등의 알코올 용매만을 사용하여 제제화를 수행하기 때문에, 디클로로메탄과 같은 독성 유기 용매의 사용을 배제할 수 있어, 안전성이 우수한 제제설계가 가능하다. 또한, 본 발명에 따른 약학 조성물은 동결건조 등의 특수한 공정의 채용을 필요로 하지 않으며, 통상의 약제학적 과립화 공정을 통하여 제조할 수 있으므로, 제조비용을 낮출 수 있으며 산업현장에서 적용이 용이하다.The pharmaceutical composition in the form of an oral tablet according to the present invention uses polyvinylpyrrolidone (i.e. povidone) as a binder for granulation, and is an inclusion compound of limaprost and α-cyclodextrin in anhydrous C 1 -C 4 alcohol. It is prepared by granulating using the dispersion obtained by adding as a binding liquid. In particular, by dissolving the clathrate compound of limaprost and α-cyclodextrin in a dispersed (or suspended) state and granulating, the dissociation of limaprost from the clathrate compound can be effectively blocked, and the clathrate compound is further stabilized. This allows the manufacture of tablets with excellent stability. Furthermore, since the pharmaceutical composition according to the present invention is formulated using only alcohol solvents such as anhydrous ethanol, which are relatively harmless to the human body, the use of toxic organic solvents such as dichloromethane can be eliminated, and thus the formulation has excellent safety. Design is possible. In addition, the pharmaceutical composition according to the present invention does not require the adoption of a special process such as lyophilization, and can be prepared through a conventional pharmaceutical granulation process, thereby lowering the manufacturing cost and easy to apply in the industrial field. .

상기 무수 C1∼C4 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등으로부터 1종 이상 선택된 알코올을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 인체에 거의 해가 없는 무수 에탄올을 바람직하게 사용할 수 있다. 상기 무수 C1∼C4 알코올의 사용량은 약제학 분야에서 결합액 제조시 사용되는 용매의 사용량 범위 내에서 적절히 선택될 수 있다.The anhydrous C 1 to C 4 alcohol may be an alcohol selected from one or more selected from methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol and the like, preferably anhydrous ethanol which is almost harmless to the human body can be preferably used. The amount of the anhydrous C 1 ~ C 4 alcohol may be appropriately selected within the range of the amount of the solvent used in the preparation of the binder solution in the pharmaceutical field.

또한, 상기 결합제로서 사용되는 폴리비닐피롤리돈은 상기 포접 화합물 1 중량부에 대하여 3∼120 중량부, 바람직하게는 12∼90 중량부의 범위로 사용될 수 있다. 폴리비닐피롤리돈의 함량이 3 중량부 미만일 경우에는 과립화시 첨가되는 불활성 희석제(즉, 부형제)와의 결합력이 약하여 과립 제조가 곤란할 수 있으며, 폴리비닐피롤리돈의 함량이 120 중량부를 초과할 경우에는 흡습성이 높아져 안정성이 저하될 수 있다.In addition, the polyvinylpyrrolidone used as the binder may be used in the range of 3 to 120 parts by weight, preferably 12 to 90 parts by weight, based on 1 part by weight of the clathrate compound. When the content of polyvinylpyrrolidone is less than 3 parts by weight, it may be difficult to prepare granules due to a weak binding force with an inert diluent (ie, excipient) added during granulation, and the content of polyvinylpyrrolidone may exceed 120 parts by weight. In this case, the hygroscopicity is increased, and stability may be lowered.

상기 불활성 희석제는 셀룰로오스 유도체, 당류, 옥수수 전분, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 구체적으로는, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체; 유당, 만니톨, 수크로오스, 솔비톨, 텍스트린 등의 당류; 및 옥수수 전분으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택될 수 있다. The inert diluent may be a cellulose derivative, sugars, corn starch, or mixtures thereof. Specific examples include cellulose derivatives such as hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose and microcrystalline cellulose; Sugars such as lactose, mannitol, sucrose, sorbitol, and textrin; And corn starch.

상기 과립화는 상기한 결합액 및 불활성 희석제(부형제)를 사용하여 통상의 과립화 방법에 따라 제조할 수 있다. 바람직하게는, 불활성 희석제(부형제)를 고속교반형 혼합기(High speed mixer) 중에서 혼합한 후, 상기한 결합액을 가하여 습식 과립을 얻은 다음, 이를 통상의 방법에 따라 건조하여 과립화할 경우, 특수한 장비(예를 들어, 분무 건조기)의 사용으로 인한 제조비용 상승을 회피할 수 있다.The granulation can be prepared according to the conventional granulation method using the above-mentioned binding solution and an inert diluent (excipient). Preferably, the inert diluent (excipient) is mixed in a high speed mixer, and then the above-mentioned binding solution is added to obtain wet granules, which are then dried and granulated according to a conventional method. It is possible to avoid an increase in manufacturing cost due to the use of (for example, a spray dryer).

상기와 같이 얻어진 과립은 통상의 방법에 따라 약학적으로 허용가능한 첨가제(예를 들어, 활택제)를 가하여 타정함으로써 정제 형태로 성형할 수 있다. 상기 활택제로는 탈크, 나트륨 벤조에이트, 소디움 스테아릴 푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트(Glyceryl behenate), 팔미토스테아린산 글리세린(Glyceryl palmitostearate), 폴리에틸렌글리콜, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘 및 스테아린산 칼슘, 스테아린산 아연, 라우릴 설페이트, 경화 목화씨 오일(Hydrogenated cottom seed oil; 예를 들어, Lubritab, Akofine, Sterotex), 경화 야자수 오일(Hydrogenated palm oil; 예를 들어, Dynasan P60, Softisan 154) 및 경화 콩 오일(Hydrogenated soybean oil; 예를 들어, Hydrocote, lipovol HS-K, Sterotex HM) 등으로부터 1 종 이상 선택될 수 있다.The granules obtained as described above may be molded into tablet form by tableting with the addition of a pharmaceutically acceptable additive (for example, a lubricant) according to a conventional method. The glidants include talc, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glycerin palmitostearate, polyethylene glycol, stearic acid, magnesium stearate and calcium stearate, zinc stearate, lauryl Sulfate, hardened cotton seed oil (e.g. Lubritab, Akofine, Sterotex), hardened palm oil (e.g. Dynasan P60, Softisan 154) and hardened soybean oil; e.g. For example, one or more selected from Hydrocote, lipovol HS-K, Sterotex HM) and the like.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, these examples are for illustrating the present invention, and the scope of the present invention is not limited to these examples.

실시예 1 내지 6Examples 1 to 6

하기 표 1의 성분 및 함량에 따라, 리마프로스트를 함유하는 정제를 제조하였다. 표 1에서 달리 표기하지 않는 한, 각 성분의 함량은 1정당 중량%를 의미한다. 포비돈을 무수 알코올에 용해시키고, 리마프로스트와 α-시클로덱스트린과의 포접화합물을 가한 후, 균질화기를 이용하여 분산시켜 분산액을 얻었다. 부형제들을 고속교반형 혼합기(High speed mixer) 중에서 균일하게 혼합한 후, 상기에서 제조한 분산액을 가하면서 과립화하였다. 얻어진 습식 과립(wet granules)을 약 60℃에서 건조한 후, 활택제를 가한 다음, 타정하여 정제를 성형하였다.According to the ingredients and contents of Table 1 below, tablets containing limaprost were prepared. Unless otherwise indicated in Table 1, the content of each component means weight percent per tablet. Povidone was dissolved in anhydrous alcohol, a clathrate compound of limaprost and α-cyclodextrin was added, and then dispersed using a homogenizer to obtain a dispersion. The excipients were uniformly mixed in a high speed mixer and then granulated with addition of the dispersion prepared above. The obtained wet granules were dried at about 60 ° C., followed by the addition of a lubricant, and then compressed into tablets.

성분ingredient 실시예Example 1One 22 33 44 55 66 리마프로스트/α-시클로덱스트린 포접화합물Limaprost / α-cyclodextrin clathrate 0.166670.16667 0.166670.16667 0.166670.16667 0.166670.16667 0.166670.16667 0.166670.16667 부형제Excipient 미결정
셀룰로오스Undecided
cellulose 56.1456.14 53.1453.14 48.1448.14 43.1443.14 -- 4040 저치환도
히드록시프로필
셀룰로오스Low substitution degree
Hydroxypropyl
cellulose 1010 1010 1010 1010 56.6456.64 -- 유당 수화물Lactose carb 3030 3030 3030 3030 3030 53.1453.14 결합액Binder 포비돈Povidone 22 55 1010 1515 1212 55 무수에탄올 (mL/T)Ethanol anhydrous (mL / T) 0.0400.040 0.0400.040 0.0400.040 0.0400.040 0.0400.040 0.0400.040 활택제Lubricant 콜로이드성
이산화규소Colloidal
Silicon dioxide 0.20.2 0.20.2 0.20.2 0.20.2 -- 0.20.2 스테아린산Stearic acid 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5 -- -- 경화식물유Hardened vegetable oil -- -- -- -- 1.21.2 -- 스테아릴
푸마르산나트륨Stearyl
Sodium fumarate -- -- -- -- -- 1.51.5

실시예 7 내지 12Examples 7-12

하기 표 2의 성분 및 함량에 따라, 실시예 1과 동일한 방법으로 리마프로스트를 함유하는 정제를 제조하였다. 표 2에서 달리 표기하지 않는 한, 각 성분의 함량은 1정당 중량%를 의미한다.According to the components and contents of Table 2 below, a tablet containing limaprost was prepared in the same manner as in Example 1. Unless otherwise indicated in Table 2, the content of each component means weight percent per tablet.

성분ingredient 실시예Example 77 88 99 1010 1111 1212 리마프로스트/α-시클로덱스트린 포접화합물Limaprost / α-cyclodextrin clathrate 0.166670.16667 0.166670.16667 0.166670.16667 0.166670.16667 0.166670.16667 0.166670.16667 부형제Excipient 저치환도히드록시
프로필셀룰로오스Low Substituted Hydroxy
Propyl Cellulose 5050 5050 5050 5858 56.6456.64 56.6456.64 옥수수 전분Corn starch 31.1431.14 31.1431.14 31.1431.14 31.1431.14 -- -- 덱스트린dextrin 88 -- 88 -- -- 유당수화물Lactose baggage -- 88 -- -- 3030 -- 만니톨Mannitol -- -- 88 -- -- 3030 결합액Binder 포비돈Povidone 1010 1010 1010 22 1212 1212 무수에탄올 (mL/T)Ethanol anhydrous (mL / T) 0.0400.040 0.0400.040 0.0400.040 0.0400.040 0.0400.040 0.0400.040 활택제Lubricant 콜로이드성
이산화규소Colloidal
Silicon dioxide 0.20.2 0.20.2 0.20.2 0.20.2 -- -- 스테아린산Stearic acid 0.50.5 0.50.5 0.50.5 -- -- -- 경화식물유Hardened vegetable oil -- -- -- -- 1.21.2 -- 스테아릴
푸마르산나트륨Stearyl
Sodium fumarate -- -- -- 0.50.5 -- -- 스테아린산 마그
네슘Stearic acid mug
Nesium -- -- -- -- -- 1.21.2

비교예 1. Comparative Example 1

무수 에탄올 대신 물(정제수)를 사용하여, 하기 표 3의 성분 및 함량에 따라, 리마프로스트를 함유하는 정제를 제조하였다. 표 3에서 달리 표기하지 않는 한, 각 성분의 함량은 1정당 중량%를 의미한다. 포비돈 및 리마프로스트와 α-시클로덱스트린과의 포접화합물을 정제수에 가하여 용해시켰다. 부형제들을 고속교반형 혼합기(High speed mixer) 중에서 균일하게 혼합한 후, 상기에서 제조한 용액을 가하면서 과립화하였다. 얻어진 습식 과립(wet granules)을 약 60℃에서 건조한 후, 활택제를 가한 다음, 타정하여 정제를 성형하였다.Using water (purified water) instead of anhydrous ethanol, tablets containing limaprost were prepared according to the ingredients and contents in Table 3 below. Unless otherwise indicated in Table 3, the content of each component means weight percent per tablet. The inclusion compound of povidone and limaprost with α-cyclodextrin was added to purified water and dissolved. The excipients were uniformly mixed in a high speed mixer and then granulated while adding the solution prepared above. The obtained wet granules were dried at about 60 ° C., followed by the addition of a lubricant, and then compressed into tablets.

성분ingredient 비교예 1Comparative Example 1 리마프로스트/α-시클로덱스트린 포접화합물Limaprost / α-cyclodextrin clathrate 0.166670.16667 부형제Excipient 유당수화물Lactose baggage 53.1353.13 미결정 셀룰로오스Microcrystalline cellulose 4040 결합액Binder 포비돈Povidone 55 정제수 (mL/T)Purified Water (mL / T) 0.0400.040 활택제Lubricant 콜로이드성 이산화규소Colloidal silicon dioxide 0.20.2 스테아린산Stearic acid 1.51.5

비교예 2 내지 5. Comparative Examples 2 to 5.

용매로서 무수 에탄올을 사용하고, 결합제로서 포비돈 이외의 다양한 결합제(저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트린, 폴리메타크릴레이트 1000(유드라짓 EPO), 및 히드록시프로필셀룰로오스)를 각각 사용하여, 하기 표 4의 성분 및 함량에 따라, 리마프로스트를 함유하는 정제를 제조하였다. 표 4에서 달리 표기하지 않는 한, 각 성분의 함량은 1정당 중량%를 의미한다.Using anhydrous ethanol as the solvent and various binders other than povidone (low-substituted hydroxypropyl cellulose, dextrin, polymethacrylate 1000 (eudragit EPO), and hydroxypropyl cellulose), respectively, According to the ingredients and contents of Table 4, tablets containing limaprost were prepared. Unless otherwise indicated in Table 4, the content of each component means weight percent per tablet.

표 4에 나타낸 결합제를 무수 알코올에 분산시키거나(저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 덱스트린의 경우) 용해시킨(폴리메타크릴레이트 1000 및 히드록시프로필셀룰로오스의 경우) 다음, 리마프로스트와 α-시클로덱스트린과의 포접화합물을 가한 후, 균질화기를 이용하여 분산시켜 분산액을 얻었다. 부형제들을 고속교반형 혼합기(High speed mixer) 중에서 균일하게 혼합한 후, 상기에서 제조한 분산액을 가하면서 과립화하였다. 얻어진 습식 과립(wet granules)을 약 60℃에서 건조한 후, 활택제를 가한 다음, 타정하여 정제를 성형하였다.The binders shown in Table 4 are dispersed in anhydrous alcohols (for low-substituted hydroxypropylcellulose and dextrin) or dissolved (for polymethacrylate 1000 and hydroxypropylcellulose), followed by limaprost and α-cyclodextrin. After adding a clathrate compound with and disperse | distributed using the homogenizer, the dispersion liquid was obtained. The excipients were uniformly mixed in a high speed mixer and then granulated with addition of the dispersion prepared above. The obtained wet granules were dried at about 60 ° C., followed by the addition of a lubricant, and then compressed into tablets.

성분ingredient 비교예 2Comparative Example 2 비교예 3Comparative Example 3 비교예 4Comparative Example 4 비교예 5Comparative Example 5 리마프로스트/α-시클로덱스트린 포접화합물Limaprost / α-cyclodextrin clathrate 0.166670.16667 0.166670.16667 0.166670.16667 0.166670.16667 부형제Excipient 유당수화물Lactose baggage 53.1453.14 53.1453.14 53.1453.14 3030 미결정 셀룰로오스Microcrystalline cellulose 4040 4040 4040 48.1448.14 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스Low-substituted hydroxypropylcellulose -- -- -- 1010 결합액Binder 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스Low-substituted hydroxypropylcellulose 55 -- -- -- 덱스트린dextrin -- 55 -- -- 폴리메타크릴레이트Polymethacrylate -- -- 55 -- 히드록시프로필셀룰로오스Hydroxypropylcellulose -- -- -- 55 무수에탄올 (mL/T)Ethanol anhydrous (mL / T) 0.0400.040 0.0400.040 0.0400.040 0.0400.040 활택제Lubricant 콜로이드성 이산화규소Colloidal silicon dioxide 0.20.2 0.20.2 0.20.2 0.20.2 스테아린산Stearic acid 1.51.5 1.51.5 1.51.5 1.51.5

시험예 1 - 안정성 시험Test Example 1-Stability Test

실시예 5와 비교예 1 내지 4에서 얻어진 정제를 동일한 포장(PTP 포장 후 Al-bag)을 한 후, 가속조건(40±2℃ 및 75±5% 상대습도) 및 가혹조건(60±2℃ 및 75±5% 상대습도)에서 2주 동안 안정성 시험을 수행하였다. 각각의 정제 10정씩을 취하여 함량분석을 수행하였으며, 분석조건은 215 nm 파장에서 C18(150 mm × 4.6 mm, 5 ㎛) 컬럼을 사용하여 HPLC로 분석하였다. 컬럼의 온도는 30℃, 유속은 1.0 mL/min이었다. 그 결과는 하기 표 5와 같다.The tablets obtained in Example 5 and Comparative Examples 1 to 4 were packaged in the same package (Al-bag after PTP packaging), and then accelerated (40 ± 2 ° C. and 75 ± 5% relative humidity) and harsh conditions (60 ± 2 ° C.). And 75 ± 5% relative humidity) for 2 weeks. Content analysis was carried out by taking 10 tablets of each tablet, the analysis conditions were analyzed by HPLC using a C18 (150 mm × 4.6 mm, 5 ㎛) column at 215 nm wavelength. The temperature of the column was 30 ° C. and the flow rate was 1.0 mL / min. The results are shown in Table 5 below.

가속
(40±2℃, 75±5% RH)Acceleration
(40 ± 2 ℃, 75 ± 5% RH) 가혹
(60±2℃, 75±5% RH)Harsh
(60 ± 2 ℃, 75 ± 5% RH) 초기Early 1주1 week 2주2 weeks 1주1 week 2주2 weeks 실시예 5Example 5 106.5±0.80106.5 ± 0.80 104.0±0.73104.0 ± 0.73 100.9±0.86100.9 ± 0.86 101.3±0.05101.3 ± 0.05 95.0±0.7195.0 ± 0.71 비교예 1Comparative Example 1 95.8±0.9795.8 ± 0.97 62.1±0.3062.1 ± 0.30 30.1±0.3630.1 ± 0.36 8.2±0.258.2 ± 0.25 NDND 비교예 2Comparative Example 2 96.6±0.1596.6 ± 0.15 53.3±0.4653.3 ± 0.46 35.9±0.0935.9 ± 0.09 12.4±0.1012.4 ± 0.10 NDND 비교예 3Comparative Example 3 100.8±0.11100.8 ± 0.11 45.9±0.1345.9 ± 0.13 26.1±0.1926.1 ± 0.19 10.9±0.4810.9 ± 0.48 NDND 비교예 4Comparative Example 4 101.4±0.71101.4 ± 0.71 76.1±0.4876.1 ± 0.48 57.8±0.7157.8 ± 0.71 9.1±0.249.1 ± 0.24 NDND 비교예 5Comparative Example 5 103.2±0.53103.2 ± 0.53 95.5±0.4795.5 ± 0.47 88.0±0.4688.0 ± 0.46 59.6±0.3759.6 ± 0.37 32.9±0.1432.9 ± 0.14

ND: 검출한계 미만으로 검출되지 않음ND: not detected below detection limit

표 5의 결과로부터, 결합액의 용매로서 정제수를 사용하거나 혹은 포비돈 이외의 분산된 결합제를 사용하여 얻어진 정제의 경우, 가속 및 가혹 조건 모두에서 급격한 함량 변화를 나타내었고, 특히 2주간의 가혹 조건에서는 검출한계 미만으로 리마프로스트의 함량이 급격하게 저하되었음을 알 수 있다. 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 계열을 결합제로 사용한 경우에는 가속조건에서는 리마프로스트의 함량변화가 상대적으로 적었으나, 가혹조건에서는 다른 결합제를 사용한 것과 마찬가지로 리마프로스트의 함량이 급격하게 저하되었다. 이에 반하여, 포비돈을 결합제로서 사용한 분산액을 통하여 얻어진 본 발명에 따른 정제는 가속 및 가혹 조건 모두에서 우수한 안정성을 나타내었다.
From the results in Table 5, the tablets obtained using purified water as the solvent of the binder or dispersed binders other than povidone showed a sharp change in content under both accelerated and harsh conditions, especially under harsh conditions for two weeks. It can be seen that the content of limaprost dropped sharply below the detection limit. In the case of using a cellulose series such as hydroxypropyl cellulose as a binder, the change of the limaprost content was relatively small under the accelerated condition, but the content of the limaprost drastically decreased in the severe condition as with the other binders. In contrast, the tablets according to the invention obtained through dispersions using povidone as binder showed excellent stability under both accelerated and harsh conditions.

시험예 2. 시판 정제와의 안정성 비교Test Example 2 Comparison of Stability with Commercially Available Tablets

실시예 5에서 얻어진 정제 및 시판중인 대조약(동아제약 오팔몬정, Lot No.9744)에 대하여, 시험예 1과 동일한 방법으로 6개월 동안 안정성 시험을 수행하였다. 그 결과는 도 1 및 도 2와 같다.The tablets obtained in Example 5 and commercially available control drugs (Dong-A Pharmaceutical Opalmon Tablet, Lot No. 9744) were subjected to stability tests for 6 months in the same manner as in Test Example 1. The results are shown in FIG. 1 and FIG. 2.

도 1의 가속조건에서의 안정성 시험결과로부터, 대조약은 2주 까지는 본 발명에 따른 정제와 마찬가지로 안정성을 유지하였으나, 2개월 이후 부터는 안정성이 급격하게 저하되는 것을 알 수 있다. 또한 도 2의 가혹조건에서의 안정성 시험결과로부터, 대조약은 2주째부터 안정성이 저하되었으며, 2개월 이후에는 검출한계 미만으로 리마프로스트의 함량이 급격히 저하되었다. 이에 반해, 본 발명에 따른 정제는 가혹조건에서 4개월 까지도 리마프로스트의 함량이 80% 이상을 유지하였다.From the stability test results in the accelerated conditions of Figure 1, the reference drug maintained stability like the tablet according to the present invention for up to 2 weeks, it can be seen that the stability is sharply reduced after 2 months. In addition, from the results of the stability test under the harsh conditions of FIG. 2, the reference drug was deteriorated in stability from the second week, and after 2 months, the content of limaprost dropped sharply below the detection limit. In contrast, the tablet according to the present invention maintained the content of limaprost over 80% even in severe conditions up to 4 months.

Claims (5)

폴리비닐피롤리돈; 및 리마프로스트와 α-시클로덱스트린과의 포접화합물을 무수 에탄올 중에 가하여 얻어진 분산액을 결합액으로서 사용하여, 불활성 희석제와 함께 과립화하여 얻어진 과립을 포함하는, 경구용 정제 형태의 약학 조성물.Polyvinylpyrrolidone; And granules obtained by granulation with an inert diluent using a dispersion obtained by adding a clathrate compound of limaprost and α-cyclodextrin in anhydrous ethanol as a binding solution. 삭제delete 제1항 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈이 상기 포접 화합물 1 중량부에 대하여 3∼120 중량부의 범위인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the polyvinylpyrrolidone is in the range of 3 to 120 parts by weight based on 1 part by weight of the clathrate compound. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 불활성 희석제가 셀룰로오스 유도체, 당류, 옥수수 전분, 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.The pharmaceutical composition according to claim 1 or 3, wherein the inert diluent is a cellulose derivative, a saccharide, corn starch, or a mixture thereof. 제4항에 있어서, 상기 불활성 희석제가 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 유당, 만니톨, 수크로오스, 솔비톨, 텍스트린, 및 옥수수 전분으로 이루어진 군으로부터 1 종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.



The method of claim 4, wherein the inert diluent is selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol, sucrose, sorbitol, textine, and corn starch. Pharmaceutical composition, characterized in that at least one selected.



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