KR102062791B1 - Pharmaceutical formulation for controlled release containing mirabegron or pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient - Google Patents

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권석영
박윤상
한종권
구대환
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신일제약 주식회사
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Abstract

The present invention relates to a formulation for controlled release containing mirabegron or pharmaceutically acceptable salt thereof, isomalt, and a sustained release agent. Disclosed is the formulation in which a therapeutic effect can be constantly maintained during long-term storage since mirabegron, which is a drug, is not decomposed, and stable and continuous dissolution is possible in vivo, thereby being able to exhibit sufficient efficacy even once a day administration.

Description

미라베그론 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 방출조절 제제{PHARMACEUTICAL FORMULATION FOR CONTROLLED RELEASE CONTAINING MIRABEGRON OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF AS AN ACTIVE INGREDIENT}Release control formulations containing Mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof {{ARMARMUTICAL FORMULATION FOR CONTROLLED RELEASE CONTAINING MIRABEGRON OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF AS AN ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은 미라베그론 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 함유한 약제학적 제제에 관한 것이다. 구체적으로는, 미라베그론, 이소말트 및 서방화제를 포함하는 방출조절 제제에 관한 것으로, 약물의 분해로 인한 유해물질의 생성이 억제되어 장기 보관에도 일정한 치료효과를 기대할 수 있다. 보다 특별하게는, 시험관내뿐만 아니라 생체내에서 현재 시판 제품과 동등한 약물 방출 패턴과 생체이용률을 나타내어 1일 1회 복용만으로도 충분한 약효를 확보할 수 있는 것을 특징으로 한다. The present invention relates to pharmaceutical preparations containing Mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Specifically, the present invention relates to a release control formulation including mirabegron, isomalt, and a sustained-release agent, and the production of harmful substances due to the decomposition of drugs is suppressed, and thus a certain therapeutic effect can be expected even for long-term storage. More specifically, the drug release pattern and bioavailability equivalent to those of commercially available products in vivo as well as in vitro are exhibited, and thus, sufficient dose can be obtained only once daily.

본 발명의 유효성분인 미라베그론(Mirabegron)은 하기의 화학식으로 표시되는 화합물로, 그 화학명은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-히드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산아닐리드이다. Mirabegron, an active ingredient of the present invention, is a compound represented by the following chemical formula, and its chemical name is (R) -2- (2-aminothiazol-4-yl) -4 '-[2- [ (2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] ethyl] anile acetate.

Figure 112019020291648-pat00001
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일본특허 제97-285778호에는 상기 화학식 1로 표시되는 미라베그론이 속하는 신규 아미드 유도체 화합물이 인슐린 분비 촉진 작용 및 인슐린 민감성 강화 작용을 동시에 나타내며, β3-수용체에 선택적 자극 작용을 나타내는 것으로 개시되어 있으며, 당뇨, 비만 및 고지혈증 치료에 유용할 수 있다는 것이 공지되어 있다. 특히, 국제공개특허 WO2004/041276호에는 미라베그론이 과활동 방광치료에 효과가 있음이 개시되어 있다. Japanese Patent No. 97-285778 discloses that a novel amide derivative compound belonging to Mirabegron represented by Formula 1 exhibits both insulin secretion promoting action and insulin sensitivity enhancing action, and exhibits selective stimulating action on β3-receptor. It is known that it may be useful for treating diabetes, obesity and hyperlipidemia. In particular, International Publication No. WO2004 / 041276 discloses that Mirabegron is effective in treating overactive bladder.

미라베그론은 반감기가 18 내지 24시간으로 지속적인 혈중 농도 유지를 위한 방출조절 제제의 필요성은 없지만, 음식물의 섭취 유무에 따라 Cmax, AUC 등 약물 동태학적 특성이 크게 변화되는 문제점이 있는 것으로 확인되어, 이러한 영향을 감소시켜 약리효과가 제대로 발휘될 수 있도록 하기 위해 방출조절 제제로 개발되었다. 현재 국내에서 시판중인 베타미가®서방정과 관련된 대한민국 등록특허 제1524164호 및 대한민국 등록특허 제507400호에는 친수성 기제 및 하이드로겔을 형성하는 고분자 물질을 함유하는 매트릭스형 방출제어 제제를 개시하고 있으며, 친수성 기제의 대표적인 물질로 폴리에틸렌글리콜(PEG)를 사용하고 있다. Mirabegron has a half-life of 18 to 24 hours, but there is no need for a controlled release agent to maintain blood levels continuously, but it has been confirmed that there is a problem that pharmacokinetic characteristics such as Cmax and AUC change significantly depending on food intake or not, It has been developed as a controlled release formulation in order to reduce these effects so that the pharmacological effect can be properly exercised. Korean Patent No. 1524164 and Korean Patent No. 507400 related to Betamiga ® Sustained Release Tablets are currently available in Korea and disclose a matrix type release control formulation containing a hydrophilic base and a polymer material forming a hydrogel. Polyethylene glycol (PEG) is used as a representative material.

그러나, 대한민국 공개특허 제10-2018-0106924호에 언급되어 있는 바와 같이 폴리에틸렌글리콜과 같은 첨가제는 약물과의 상호작용으로 인한 미라베그론의 분해로 유연물질이 발생하여 시간이 경과함에 따라 약효가 떨어지는 문제점이 있으며, 대한민국 공개특허 제10-2018-0106185호에 언급되어 있는 바와 같이 폴리에틸렌글리콜은 지연된 또는 즉각적인 과민반응(delayed and immediate hypersensitivity)을 유발시킨다는 사례와 ABC Phenomenon(accelerated blood clearance)로 인한 약물동력학적 변화를 발생할 가능성이 보고되어 있다.However, as mentioned in Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2018-0106924, an additive such as polyethylene glycol is inferior in medicinal effects over time due to the formation of a flexible substance due to the decomposition of mirabecron due to interaction with the drug. There is a problem, and as mentioned in Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2018-0106185, polyethylene glycol causes delayed and immediate hypersensitivity and pharmacokinetics due to ABC Phenomenon (accelerated blood clearance). There is a reported possibility of generating a change.

이에 대표적인 친수성 기제인 폴리에틸렌글리콜의 위와 같은 문제점을 극복한 방출조절 제제를 개발하기 위한 시도들이 진행되고 있다. 예를 들어, 대한민국 공개특허 제10-2018-0106924호 및 대한민국 공개특허 제10-2018-0106185호는 폴리에틸렌글리콜을 사용하지 않고 서방화 기제로만 구성된 방출 제어 약학적 조성물을 개시하고 있으며, 대한민국 공개특허 제10-2018-0104259호는 소수성 비하이드로겔성 매트릭스를 통한 방출 제어 약제학적 조성물을 개시하고 있다. 또한, 대한민국 공개특허 제10-2017-0088783호는 규산염 화합물을 사용하여 균일한 과립물을 포함하는 제제를 개시하고 있다. Attempts have been made to develop a release control formulation which overcomes the above problems of polyethylene glycol, a representative hydrophilic base. For example, Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2018-0106924 and Korean Patent Laid-Open Publication No. 10-2018-0106185 disclose a controlled release pharmaceutical composition composed solely of a sustained release base without using polyethylene glycol, Patent 10-2018-0104259 discloses a controlled release pharmaceutical composition via a hydrophobic nonhydrogelic matrix. In addition, the Republic of Korea Patent Publication No. 10-2017-0088783 discloses a formulation comprising a uniform granule using a silicate compound.

그러나, 폴리에틸렌글리콜을 단순 제외하거나 폴리에틸렌글리콜을 수불용성 화합물인 규산염으로 치환하는 방법들은 시험관내(in-vitro) 약물방출속도는 OCAS® system(국제공개특허 WO1994/06414호에 기술됨)이 적용된 베타미가®서방정과 유사할 수 있으나, 위와 소장뿐만 아니라 대장에서도 약물방출이 이루어지는 OCAS® system의 핵심 구성요소인 수용성 첨가제 즉, 폴리에틸렌글리콜이 함유되어 있지 않아 실제 생체내에서는 베타미가®서방정과 생물학적 동등성을 확보할 가능성이 낮아 바람직하지 않다.However, the method of excluding polyethylene glycol or substituting polyethylene glycol with silicate, which is a water-insoluble compound, is a beta in which the in-vitro drug release rate is applied to the OCAS ® system (described in International Publication No. WO1994 / 06414). Micah ® sustained-release tablet can be similar to, but above, because the small intestine as well as that is, drug release is a key component of the formed OCAS ® system water-soluble additives in the large intestine, not contain polyethylene glycol within the actual bio-beta Micah ® sustained-release tablet and bioequivalence It is not desirable to secure it.

따라서, 약물인 미라베그론과 상호작용이 발생하는 폴리에틸렌글리콜의 문제점을 해결하는 동시에 베타미가®서방정과 생물학적 동등성을 확보할 수 있는 방출조절 제제의 개발이 요구된다. Therefore, the development of a controlled release formulation capable of beta Micah securing ® sustained-release tablet and bioequivalence is required at the same time solving the problems of the polyethylene glycol to a drug, Mira chopping GRONLUND and interaction occurs.

대한민국 등록특허 제057400호Republic of Korea Patent No. 057400 대한민국 등록특허 제1524164호Republic of Korea Patent No. 1524164 대한민국 공개특허 제10-2018-0106924호Republic of Korea Patent Publication No. 10-2018-0106924 대한민국 공개특허 제10-2018-0106185호Republic of Korea Patent Publication No. 10-2018-0106185 대한민국 공개특허 제10-2018-0106924호Republic of Korea Patent Publication No. 10-2018-0106924 대한민국 공개특허 제10-2018-0104259호Republic of Korea Patent Publication No. 10-2018-0104259 대한민국 공개특허 제10-2017-0088783호Republic of Korea Patent Publication No. 10-2017-0088783

이에, 본 발명자는 상기와 같은 문제를 해결하기 위하여 연구한 결과, 공지된 미라베그론을 포함하는 방출조절 제제에서 전혀 언급되지 않았던 이소말트를 사용하는 경우 약물인 미라베그론과 상호작용이 발생하지 않아 미라베그론의 분해로 인한 유해물질이 발생되지 않는 동시에 시험관내뿐만 아니라 생체내에서 안정적인 약물 방출 패턴과 우수한 생체이용률을 확보할 수 있는 방출조절 제제를 제조할 수 있다는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다. Accordingly, the present inventors have studied to solve the above problems, and as a result, when using isomalt, which is not mentioned at all in the known release control formulation containing Mirabegron, the interaction with the drug Mirabegron does not occur. Therefore, it was confirmed that it is possible to prepare a release controlling agent capable of securing a stable drug release pattern and excellent bioavailability not only in vitro but also in vivo as well as no harmful substances due to the decomposition of Mirabegron. Completed.

본 발명은 과활동 방광, 요의 절박감, 요실금, 빈뇨의 예방 또는 치료용 방출조절 제제를 제공하는 것을 해결과제로 하며, 유효성분으로 미라베그론을 포함하고, 이소말트를 사용하여 약물인 미라베그론의 분해로 인한 유해물질이 발생되지 않아 장기 보관에도 일정한 치료효과를 기대할 수 있는 방출조절 제제를 제공하는 것을 구체적인 해결과제로 한다. The present invention is to provide a release control agent for the prevention or treatment of overactive bladder, urinary urgency, urinary incontinence, urinary tract, a mirabegron as an active ingredient, Mirabe drug using isomalt It is a specific task to provide a controlled release agent that can expect a certain therapeutic effect even in long-term storage because no harmful substances are generated due to the decomposition of gron.

나아가, 본 발명은 시판 제품에 적용된 OCAS® system과 유사한 약물 방출 패턴을 나타내어 생체내에서 우수한 생체이용률을 확보할 수 있는 방출조절 제제를 제공하는 것을 특별한 해결과제로 한다. Furthermore, the present invention is to provide a drug release pattern similar to the OCAS ® system applied to commercially available products to provide a release control agent that can ensure a good bioavailability in vivo as a special challenge.

상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명에서는 하기와 같은 수단을 개시한다.MEANS TO SOLVE THE PROBLEM In order to solve the said subject, this invention discloses the following means.

일 양태에서, 미라베그론 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이소말트 및 서방화제를 포함하는 방출조절 제제를 개시한다. In one aspect, disclosed is a controlled release formulation comprising mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt, isomalt and sustained release agent thereof.

상기 서방화제는 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상일 수 있다. The sustained release agent is one or two or more selected from the group consisting of polyethylene oxide, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose and ethyl cellulose. Can be.

상기 서방화제는 폴리에틸렌옥사이드일 수 있다. The sustained release agent may be polyethylene oxide.

상기 이소말트는 방출조절 제제 총 중량에 대해 20∼90중량%로, 상기 서방화제는 방출조절 제제 총 중량에 대해 5∼50중량%로 포함될 수 있다. The isomalt may be included in an amount of 20 to 90% by weight based on the total weight of the controlled release agent, and the sustained release agent may be included in an amount of 5 to 50% by weight based on the total weight of the controlled release agent.

상기 방출조절 제제는 부형제, 결합제, 붕해제, 산화방지제, 계면활성제, 활택제 및 코팅기제 중에서 선택되는 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. The controlled release agent may further include one or more selected from excipients, binders, disintegrants, antioxidants, surfactants, lubricants and coating bases.

다른 양태에서, 본 발명의 방출조절 제제는 미라베그론 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용출률이 2시간에서 30%미만, 5시간에서 30~80%, 12시간에서 80%이상인 방출조절 제제를 개시한다. In another embodiment, the controlled release formulation of the present invention discloses a controlled release formulation having a dissolution rate of Mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof less than 30% in 2 hours, 30-80% in 5 hours, and 80% in 12 hours. do.

본 발명에 따른 방출조절 제제는 과활동 방광, 요의 절박감, 요실금, 빈뇨의 예방 또는 치료 효과를 나타낸다. 보다 특별하게는, 수용성 첨가제로 이소말트를 사용함으로써 약물인 미라베그론의 분해로 인한 유해물질이 발생되지 않아 장기 보관에도 일정한 치료효과가 유지될 수 있다. 특히, 본 발명의 방출조절 제제는 시험관내뿐만 아니라 생체내에서 시판 서방정과 유사한 약물 방출 패턴을 확보할 수 있어 우수한 생체이용률을 나타낼 수 있다. The controlled release preparation according to the present invention exhibits a prophylactic or therapeutic effect of overactive bladder, urinary urgency, incontinence, and urinary frequency. More specifically, the use of isomalt as a water-soluble additive does not generate harmful substances due to decomposition of the drug Mirabegron, so that a constant therapeutic effect may be maintained even in long-term storage. In particular, the controlled release formulation of the present invention can secure a drug release pattern similar to the sustained-release tablet in vitro as well as in vivo can exhibit excellent bioavailability.

도 1은 본 발명의 방출조절 제제, 비교예 및 시판 제제로부터 미라베그론의 용출 양상을 비교하여 나타낸 그래프이다.
도 2는 본 발명의 방출조절 제제로부터 미라베그론의 용출 양상을 나타낸 그래프이다.
도 3은 본 발명의 방출조절 제제와 시판 제품의 혈중 미라베그론의 농도 양상을 비교하여 나타낸 그래프이다. 1 is a graph showing a comparison of the dissolution pattern of Mirabegron from the release control formulation, comparative example and commercial formulation of the present invention.
Figure 2 is a graph showing the dissolution pattern of Mirabegron from the controlled release formulation of the present invention.
Figure 3 is a graph showing a comparison of the concentration pattern of the blood Mirabegron of the controlled release formulation of the present invention and commercially available products.

본 발명은, 대표적인 수용성 기제인 폴리에틸렌글리콜을 사용할 경우 약물인 미라베그론이 분해되어 발생하는 유해물질로 인해 장기 보관시 치료효과가 감소되는데 반해, 공지된 미라베그론을 포함하는 방출조절 제제에서 전혀 언급되지 않았던 이소말트를 사용하는 경우 약물인 미라베그론이 분해되는 것을 방지하여 장기 보관시 치료효과가 유지될 수 있음에 기초하여 이루어진 것이다. 특히, 약물과 반응이 발생하지 않으면서 시험관내뿐만 아니라 생체내에서 안정적이면서 지속적인 용출이 가능하여 우수한 생체이용률을 확보할 수 있다는 점에 기초한 것이다. In the present invention, when the polyethylene glycol, which is a representative water-soluble base, is used, the therapeutic effect is reduced during long-term storage due to the harmful substance generated by the decomposition of the drug Mirabegron, whereas in the known release control formulation containing Mirabegron at all The use of isomalt, which was not mentioned, is based on the ability to prevent the breakdown of the drug Mirabegron and thus maintain its therapeutic effect in long-term storage. In particular, it is based on the fact that it is possible to secure a stable and continuous dissolution in vitro as well as in vivo without reaction with the drug to ensure excellent bioavailability.

본 발명에 따라, 과활동 방광, 요의 절박감, 요실금, 빈뇨의 예방 또는 치료용 방출조절 제제는 미라베그론 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이소말트 및 서방화제를 포함한다. In accordance with the present invention, controlled release formulations for the prevention or treatment of overactive bladder, urinary urgency, urinary incontinence, urinary frequency include mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt, isomalt and sustained release thereof.

본 발명의 사용가능한 미라베그론은 미라베그론 유리 염기 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 산부가염(이하, 명세서에서는, 특별히 다르게 표시되지 않는 한, 미라베그론 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 '미라베그론'로 통칭한다)이 포함될 수 있으며, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 안식향산, 메탄술폰산, 히드록시에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 에탄술폰산 등의 유기 설폰산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 글루탐산 등의 유기 카르복실산을 들 수 있다.Usable Mirabegron of the present invention refers to Mirabegron free base or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof (hereinafter, unless specifically indicated otherwise, Mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a mummy Begron '), for example, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, ethanesulfonic acid Organic carboxylic acids such as organic sulfonic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, glutamic acid, and the like.

본 발명의 방출조절 제제에 사용되는 수용성 기제인 이소말트는 비독성, 비알레르기 물질이어서 인체 사용시 과민반응이 발생할 위험이 없는 안전한 첨가제로, 344.32~380.32의 분자량을 지니고 있으며(Handbook of pharmaceutical Excipients. Sixth edition. 2009), 24g이 100g 수액에 녹을 정도로 매우 수용성 물질(Encyclopedia of Food Sciences and Nutrition)이다. 특히, 대표적인 수용성 기제 폴리에틸렌글리콜은 매우 흡습성인 반면 이소말트는 상대습도 85%까지 비흡습성(Handbook of pharmaceutical Excipients. Sixth edition. 2009)이고, 녹는점 또한 141~171℃of pharmaceutical Excipients. Sixth edition. 2009)로 폴리에틸렌글리콜(37~63℃)에 비해 고온이어서 약물인 미라베그론과 반응하여 분해 산물이 발생하는 문제를 방지할 수 있다. Isomalt, a water-soluble base used in the controlled release formulation of the present invention, is a non-toxic, non-allergic substance, and is a safe additive that does not cause hypersensitivity reactions in human use, and has a molecular weight of 344.32 to 380.32 edition.2009), 24g is very water soluble (Encyclopedia of Food Sciences and Nutrition), soluble in 100g sap. In particular, representative water-soluble polyethylene glycol is very hygroscopic while isomalt is non-hygroscopic up to 85% relative humidity (Handbook of pharmaceutical Excipients. Sixth edition. 2009), melting point of 141 ~ 171 ℃ of pharmaceutical Excipients. Sixth edition. 2009) is a higher temperature than polyethylene glycol (37 ~ 63 ℃) to prevent the problem of decomposition products generated by reacting with the drug Mirabegron.

본 발명의 방출조절 제제에 사용되는 서방화제는 약제학적으로 허용이 가능한 서방화제라면 모두 사용할 수 있으며, 바람직하게는 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상일 수 있다. 보다 바람직하게는 폴리에틸렌옥사이드(PEO)가 사용될 수 있으며, 분자량은 100,000~7,000,000이다. The sustained-release agent used in the controlled release formulation of the present invention can be used as long as it is a pharmaceutically acceptable sustained-release agent, preferably polyethylene oxide, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, hydroxy It may be one or two or more selected from the group consisting of ethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose and ethyl cellulose. More preferably polyethylene oxide (PEO) may be used, the molecular weight is 100,000 ~ 7,000,000.

본 발명의 방출조절 제제는 조성물 총 중량에 대해 1~50 중량%의 미라베그론, 20~90 중량%의 이소말트, 5~50% 중량%의 서방화제를 포함할 수 있다. 바람직하게는 30∼80중량%의 이소말트, 10∼40중량%의 서방화제를, 더 바람직하게는 40∼70중량%의 이소말트, 10∼30중량%의 서방화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 방출조절 제제는 이소말트 및 서방화제의 함량 조절을 통하여 제제로부터 미라베그론의 방출 속도를 조절할 수 있다. The controlled release formulation of the present invention may comprise 1 to 50% by weight of Mirabegron, 20 to 90% by weight of isomalt, and 5 to 50% by weight of sustained release agent relative to the total weight of the composition. Preferably from 30 to 80% by weight of isomalt, from 10 to 40% by weight of sustained release agent, more preferably from 40 to 70% by weight of isomalt, from 10 to 30% by weight of sustained release agent. The controlled release formulation of the present invention can control the release rate of mirabegron from the formulation through controlling the content of isomalt and sustained release agent.

상기 이소말트의 함량 범위는 약물인 미라베그론의 분해를 방지하면서 동시에 1일 1회 복용이 가능하도록 효과적으로 미라베그론의 용출 속도를 제어하기에 바람직하다. The content range of the isomalt is preferable to effectively control the dissolution rate of the Mirabegron so that it can be taken once daily while preventing the decomposition of the drug Mirabegron.

본 발명의 방출조절 제제는 추가적으로, 부형제, 결합제, 붕해제, 산화방지제, 계면활성제, 활택제, 코팅기제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. The controlled release formulation of the present invention may additionally include additives such as excipients, binders, disintegrants, antioxidants, surfactants, lubricants, coating agents.

상기 부형제로는 전분, 락토스, 무수락토스, 미세결정질 셀룰로오스, 규소화 미세결정질 셀룰로오스, 히프로멜로오스, 무수규산, 인산칼슘, 무수인산칼슘, 인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘, 칼슘실리케이트, 덱스트린, 덱스트로스, 덱스트레이트, 만니톨, 말토오스, 소르비톨, 수크로스, 폴리에틸렌글리콜, 염화나트륨 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. The excipients include starch, lactose, anhydrous lactose, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, hypromellose, silicic anhydride, calcium phosphate, anhydrous calcium phosphate, calcium hydrogen phosphate, anhydrous calcium phosphate, calcium silicate, dextrin, Dextrose, dextrate, mannitol, maltose, sorbitol, sucrose, polyethylene glycol, sodium chloride, and the like, and these may be used alone or in combination of two or more thereof.

상기 결합제로는 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 크산 검 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. Examples of the binder include povidone, copovidone, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, gelatin, guar gum, xan gum, and the like. It can be used in combination of two or more.

상기 붕해제로는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스 나트륨, 글리콜산나트륨 전분, 예비젤라틴화된 전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 곡물 전분 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. The disintegrant may include crospovidone, croscarmellose sodium, sodium glycolate starch, pregelatinized starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, grain starch, and the like, which may be used in one kind or a combination of two or more kinds. Can be.

상기 산화방지제로는 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니졸, 터셔리부틸히드로퀴논, 몰식자산프로필, 비타민C 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. Examples of the antioxidant include dibutyl hydroxytoluene, butyl hydroxytoluene, butyl hydroxy anisol, tertiary butyl hydroquinone, molar asset propyl, vitamin C, and the like, and these may be used alone or in combination of two or more thereof. .

상기 계면활성제는 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 스테아레이트, 폴리소르베이트 80, 폴록사머가 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. The surfactant may include sodium lauryl sulfate, sodium stearate, polysorbate 80, poloxamer, and the like, and these may be used alone or in combination of two or more thereof.

상기 활택제로는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 탈크, 이산화규소, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 폴록사머 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있다. Examples of the lubricant include magnesium stearate, stearic acid, talc, silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, sodium lauryl sulfate, poloxamer, and the like, and these may be used alone or in combination of two or more thereof.

상기 코팅기제로는 히프로멜로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 포비돈, 폴리비닐알콜, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 쉘락, 셀룰로오스아세테이트프탈레이드, 설탕, 메타크릴산아미노에스터공중합체 등을 들 수 있으며, 이들은 1종 또는 2종 이상의 조합으로 사용될 수 있으며, 적절한 가소제, 착색제와 함께 사용될 수 있다.The coating base may include hypromellose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, povidone, polyvinyl alcohol, polyvinylacetate phthalate, shellac, cellulose acetate phthalate, sugar, methacrylic acid amino ester copolymer, and the like. These may be used alone or in combination of two or more, and may be used together with a suitable plasticizer and colorant.

본 발명에 따르면, 대한민국약전 일반시험법 중 용출시험법 제1법을 사용하여 100 rpm의 회전 속도로, 37℃의 용출시험 제2액(pH 6.8액) 900 mL에서 시험 개시 후 일정 시간에 얻어진 용출액을 여과한 후 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 측정하였을 때, 본 발명의 방출조절 제제로부터 미라베그론의 용출률은 2시간에 30%미만, 5시간에 30~80%, 12시간에 80%이상이다. According to the present invention, using the dissolution test method No. 1 of the general test method of the Korea Pharmacopoeia obtained at a certain time after the start of the test in 900 mL dissolution test solution 2 (pH 6.8 liquid) at 37 ℃ When the eluate was filtered and measured by high performance liquid chromatography (HPLC), the dissolution rate of mirabegron from the controlled release formulation of the present invention was less than 30% in 2 hours, 30 to 80% in 5 hours, and 80 in 12 hours. More than%

본 발명은 또한 방출조절 제제는 통상적인 건식/습식과립법, 직접분말압축법과 같은 정제 제조방법을 통해 제조될 수 있다. 한 구체예로서, 본 발명의 방출조절 제제의 제조 방법은 The present invention also provides controlled release formulations may be prepared through conventional dry / wet granulation methods, tablet preparation methods such as direct powder compression. In one embodiment, the method of preparing the controlled release formulation of the present invention

(a) 미라베그론, 이소말트, 서방화제 및 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 혼합하는 단계; (a) mixing the mirabegron, isomalt, sustained release agent and pharmaceutically acceptable additives;

(b) 상기 혼합물을 직접분말압축법으로 압축하여 나정을 제조하거나, 건식(또는 습식)으로 과립화하고 압축하여 나정을 제조하는 단계; 및(b) compressing the mixture by direct powder compression to produce uncoated tablets, or dry (or wet) granulate and compress to prepare uncoated tablets; And

(c) 상기 나정을 코팅하는 단계를 포함할 수 있다. (c) may comprise coating the uncoated tablet.

상기 (b) 단계에서 건식/습식과립화 후 나정 제조 전 추가의 첨가제와 혼합할 수 있으며, (c) 코팅 단계는 필요에 따라 생략될 수 있다. After the dry / wet granulation in step (b) may be mixed with additional additives before the uncoated tablet is prepared, (c) the coating step may be omitted as necessary.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of examples. However, the following examples are merely to illustrate the invention, but the content of the present invention is not limited to the following examples.

실시예Example 1-10.  1-10. 건식과립법에Dry granulation 의한 방출조절 제제의 제조  Preparation of Controlled Release Formulations

하기 표 1 및 표 2의 조성에 따라 과립내 성분을 혼합하여 배합물을 제조하는 단계; 상기 배합물을 압축하는 단계; 상기 압축물을 정립하는 단계; 상기 정립물과 과립외 성분을 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 정제로 압축하여 나정을 얻는 단계; 및 상기 나정을 필름 코팅하는 단계를 통하여 실시예 1 내지 10의 방출조절 제제를 제조하였다. To prepare a blend by mixing the intragranular components according to the composition of Table 1 and Table 2 below; Compacting the blend; Establishing the compact; Mixing the sieved material and extragranular components; Compressing the mixture into tablets to obtain uncoated tablets; And through the step of film-coating the uncoated tablet to prepare the release control formulation of Examples 1 to 10.

구분division 성분명Ingredient Name 실시예1
(mg)Example 1
(mg) 실시예2
(mg)Example 2
(mg) 실시예3
(mg)Example 3
(mg) 실시예4
(mg)Example 4
(mg) 실시예5
(mg)Example 5
(mg) 실시예6
(mg)Example 6
(mg) 과립내Intragranular 미라베그론Mirabegron 5050 5050 5050 5050 5050 5050 폴리에틸렌옥사이드
(분자량 2,000,000)Polyethylene oxide
(Molecular weight 2,000,000) 2020 4040 5050 6060 9090 120120 이소말트Isomalt 172.1172.1 152.1152.1 142.1142.1 132.1132.1 102.1102.1 72.172.1 부틸히드록시톨루엔Butylhydroxytoluene 0.40.4 0.40.4 0.40.4 0.40.4 0.40.4 0.40.4 스테아르산마그네슘Magnesium stearate 1.251.25 1.251.25 1.251.25 1.251.25 1.251.25 1.251.25 스테아릴푸마르산나트륨Sodium stearyl fumarate 2.52.5 2.52.5 2.52.5 2.52.5 2.52.5 2.52.5 과립외Extragranular 스테아르산마그네슘Magnesium stearate 1.251.25 1.251.25 1.251.25 1.251.25 1.251.25 1.251.25 스테아릴푸마르산나트륨Sodium stearyl fumarate 2.52.5 2.52.5 2.52.5 2.52.5 2.52.5 2.52.5 필름코트Film coat 오파드라이 노란색 (03F620073)Opadry Yellow (03F620073) 7.57.5 7.57.5 7.57.5 7.57.5 7.57.5 7.57.5 총합total 257.5257.5 257.5257.5 257.5257.5 257.5257.5 257.5257.5 257.5257.5

구분division 성분명Ingredient Name 실시예7
(mg)Example 7
(mg) 실시예8
(mg)Example 8
(mg) 실시예9
(mg)Example 9
(mg) 실시예10
(mg)Example 10
(mg) 과립내Intragranular 미라베그론Mirabegron 2525 2525 2525 2525 폴리에틸렌옥사이드
(분자량 2,000,000)Polyethylene oxide
(Molecular weight 2,000,000) 2020 6060 9090 120120 이소말트Isomalt 197.1197.1 157.1157.1 127.1127.1 97.197.1 부틸히드록시톨루엔Butylhydroxytoluene 0.40.4 0.40.4 0.40.4 0.40.4 스테아르산마그네슘Magnesium stearate 1.251.25 1.251.25 1.251.25 1.251.25 스테아릴푸마르산나트륨Sodium stearyl fumarate 2.52.5 2.52.5 2.52.5 2.52.5 과립외Extragranular 스테아르산마그네슘Magnesium stearate 1.251.25 1.251.25 1.251.25 1.251.25 스테아릴푸마르산나트륨Sodium stearyl fumarate 2.52.5 2.52.5 2.52.5 2.52.5 필름코트Film coat 오파드라이 노란색 (03F620073)Opadry Yellow (03F620073) 7.57.5 7.57.5 7.57.5 7.57.5 총합total 257.5257.5 257.5257.5 257.5257.5 257.5257.5

실시예Example 11. 직접분말압축법에 의한 방출조절 제제의 제조  11. Preparation of controlled release formulations by direct powder compression

하기 표 3의 조성에 따라 필름 코팅 기제(오파드라이)를 제외한 성분을 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 정제로 압축하여 나정을 얻는 단계; 및 상기 나정을 필름 코팅하는 단계를 통하여 실시예 11의 방출조절 제제를 제조하였다. Mixing the components except for the film coating base (Opadry) according to the composition of Table 3 below; Compressing the mixture into tablets to obtain uncoated tablets; And the release control formulation of Example 11 was prepared through the step of film coating the uncoated tablet.

구분division 성분명Ingredient Name 실시예11
(mg)Example 11
(mg) 주성분 및 부형제Main ingredients and excipients 미라베그론Mirabegron 5050 폴리에틸렌옥사이드
(분자량 2,000,000)Polyethylene oxide
(Molecular weight 2,000,000) 6060 이소말트Isomalt 136.05136.05 부틸히드록시톨루엔Butylhydroxytoluene 0.40.4 스테아르산마그네슘Magnesium stearate 1.251.25 스테아릴푸마르산나트륨Sodium stearyl fumarate 2.52.5 필름코트Film coat 오파드라이 노란색 (03F620073)Opadry Yellow (03F620073) 7.57.5 총합total 257.7257.7

실시예Example 12-16.  12-16. 습식과립법에In wet granulation 의한 방출조절 제제의 제조  Preparation of Controlled Release Formulations

하기 표 4의 조성에 따라 과립내 성분을 혼합하는 단계; 상기 혼합물에 용매를 첨가하여 연합하는 단계; 상기 연합물을 60℃의 열풍으로 2시간 동안 건조 후 정립하는 단계; 상기 정립물과 과립외 성분을 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 정제로 압축하여 나정을 얻는 단계; 및 상기 나정을 필름 코팅하는 단계를 통하여 실시예 12, 14, 15 및 16의 방출조절 제제를 제조하였다. 실시예 13의 경우에는 나정에 필름 코팅하는 단계를 실시하지 않았다. Mixing the intragranular components according to the composition of Table 4 below; Associating by adding a solvent to the mixture; Sizing the coalesced mixture for 2 hours with hot air at 60 ° C .; Mixing the sieved material and extragranular components; Compressing the mixture into tablets to obtain uncoated tablets; And through the step of film-coating the uncoated tablet to prepare the release control formulation of Examples 12, 14, 15 and 16. In the case of Example 13, film coating was not carried out in the uncoated tablet.

구분division 성분명Ingredient Name 실시예12
(mg)Example 12
(mg) 실시예13
(mg)Example 13
(mg) 실시예14
(mg)Example 14
(mg) 실시예15
(mg)Example 15
(mg) 실시예16
(mg)Example 16
(mg) 과립내Intragranular 미라베그론Mirabegron 5050 5050 5050 5050 5050 폴리에틸렌옥사이드
(분자량 2,000,000)Polyethylene oxide
(Molecular weight 2,000,000) 00 00 2020 00 00 이소말트Isomalt 142.1142.1 142.1142.1 102.1102.1 102.1102.1 122.1122.1 미세결정질셀룰로오스Microcrystalline cellulose 00 00 00 4040 00 포비돈Povidone 55 55 55 55 55 크로스포비돈Crospovidone 00 00 00 00 1010 과립외Extragranular 폴리에틸렌옥사이드Polyethylene oxide 5050 5050 3030 5050 6060 이소말트Isomalt 00 00 4040 00 00 부틸히드록시톨루엔Butylhydroxytoluene 0.40.4 0.40.4 0.40.4 0.40.4 0.40.4 스테아르산마그네슘Magnesium stearate 2.52.5 2.52.5 2.52.5 2.52.5 2.52.5 필름코트Film coat 오파드라이 노란색 (03F620073)Opadry Yellow (03F620073) 7.57.5 00 7.57.5 7.57.5 7.57.5 총합total 257.5257.5 250250 257.5257.5 257.5257.5 257.5257.5

비교예Comparative example 1.  One. 이소말트를Isomalt 포함하지 않는 방출조절 제제의 제조 Preparation of controlled release formulations that do not include

하기 표 5의 조성에 따라 과립내 성분을 혼합하여 배합물을 제조하는 단계; 상기 배합물을 압축하는 단계; 상기 압축물을 정립하는 단계; 상기 정립물과 과립외 성분을 혼합하는 단계; 상기 혼합물을 정제로 압축하여 나정을 얻는 단계; 및 상기 나정을 필름 코팅하는 단계를 통하여 이소말트를 포함하지 않은 비교예 1의 방출조절 제제를 제조하였다. 비교예 1은 시판 제품과 동일한 수용성 기제(폴리에틸렌글리콜) 및 서방화제(폴리에틸렌옥사이드)를 사용하여 제조되었다. To prepare a blend by mixing the intragranular components according to the composition of Table 5 below; Compacting the blend; Establishing the compact; Mixing the sieved material and extragranular components; Compressing the mixture into tablets to obtain uncoated tablets; And through the step of film-coating the uncoated tablet to prepare a release control formulation of Comparative Example 1 that does not include isomalt. Comparative Example 1 was prepared using the same water-soluble base (polyethylene glycol) and sustained-release agent (polyethylene oxide) as commercially available products.

구분division 성분명Ingredient Name 비교예1(mg)Comparative Example 1 (mg) 과립내Intragranular 미라베그론Mirabegron 5050 폴리에틸렌옥사이드
(분자량 2,000,000)Polyethylene oxide
(Molecular weight 2,000,000) 6060 이소말트Isomalt 00 폴리에틸렌글리콜Polyethylene glycol 132.1132.1 부틸히드록시톨루엔Butylhydroxytoluene 0.40.4 스테아르산마그네슘Magnesium stearate 1.251.25 스테아릴푸마르산나트륨Sodium stearyl fumarate 2.52.5 과립외Extragranular 스테아르산마그네슘Magnesium stearate 1.251.25 스테아릴푸마르산나트륨Sodium stearyl fumarate 2.52.5 필름코트Film coat 오파드라이 노란색 (03F620073)Opadry Yellow (03F620073) 7.57.5 총합total 257.5257.5

시험예Test Example 1:  One: 생체외In vitro 용출시험 Dissolution Test

실시예 2 내지 5 및 비교예 1에서 제조된 방출조절 제제와 현재 시판 중인 베타미가ⓡ서방정(50mg)(이하, 대조약)에 대하여 용출시험을 수행하였다. 구체적으로, 대한민국약전 일반시험법 중 용출시험법 제1법(바스켓)을 사용하여 100 rpm의 회전 속도로, 37℃의 용출시험 제2액(pH 6.8액) 900 mL에서 시험개시로부터 2, 3, 5, 6, 8, 10, 12시간 후 샘플을 채취하여 HPLC로 방출된 미라베그론을 분석하고 그 결과를 표 6, 도 1 및 도 2에 나타내었다. Elution tests were performed on the release control formulations prepared in Examples 2 to 5 and Comparative Example 1 and the currently available beta- ga sustained-release tablets (50 mg) (hereinafter referred to as reference). Specifically, 2, 3 from the start of the test in 900 mL of dissolution test solution 2 (pH 6.8 solution) at 37 ℃ at a rotational speed of 100 rpm using the dissolution test method method 1 (basket) of the Korea Pharmacopoeia General Test Methods After 5, 6, 8, 10, and 12 hours, a sample was taken and analyzed by Mirabegron released by HPLC, and the results are shown in Table 6, FIGS. 1 and 2.

구분division 대조약Reference 비교예1Comparative Example 1 실시예2Example 2 실시예3Example 3 실시예4Example 4 실시예5Example 5 2시간2 hours 9.69.6 18.018.0 24.524.5 22.022.0 16.716.7 13.013.0 3시간3 hours 21.021.0 31.431.4 40.140.1 35.035.0 28.028.0 19.719.7 5시간5 hours 48.348.3 55.955.9 74.074.0 59.759.7 51.851.8 36.736.7 6시간6 hours 63.963.9 68.168.1 91.791.7 70.070.0 64.464.4 46.346.3 8시간8 hours 88.388.3 90.390.3 100.4100.4 87.587.5 86.486.4 62.162.1 10시간10 hours 99.499.4 99.799.7 100.8100.8 98.698.6 98.898.8 76.476.4 12시간12 hours 99.999.9 100.8100.8 100.9100.9 100.8100.8 99.499.4 88.088.0 폴리에틸렌옥사이드 함유률(%)Polyethylene oxide content rate (%) -- 23.323.3 15.515.5 19.419.4 23.323.3 35.035.0 이소말트 함유률(%)Isomalt Content (%) -- -- 59.159.1 55.255.2 51.351.3 39.739.7

상기 표 6에 나타난 바와 같이, 본 발명의 방출조절 제제는 시판 제품, 시판 제품과동일한 수용성 기제 및 서방화제를 사용하여 제조된 비교예 1과 유사한 용출양상을 나타냄을 확인하였다. 또한, 폴리에틸렌옥사이드 및 이소말트의 함량 조절에 따라 미라베그론의 방출속도가 손쉽게 조절될 수 있음을 확인하였다.  As shown in Table 6, the release control formulation of the present invention was confirmed to exhibit a dissolution pattern similar to that of Comparative Example 1 prepared using a commercially available product, the same water-soluble base and sustained release agent. In addition, it was confirmed that the release rate of the Mirabegron can be easily controlled by controlling the content of polyethylene oxide and isomalt.

시험예Test Example 2: 흡습성 평가 2: hygroscopicity evaluation

실시예 2, 4, 및 5에서 제조된 본 발명의 제제, 시판 제품과 동일한 수용성 기제를 사용하여 제조된 비교예 1 및 시판 제품인 베타미가ⓡ서방정(50mg)(이하, 대조약)을 HDPE/LDPE병에 포장 후 안정성 시험 챔버에 투여하여 고온다습한 조건(50℃, 상대습도 75%)에서 정제 중량 증가비율을 관찰하여 흡습성을 측정하고 그 결과를 표 7에 나타내었다. In the preparation of the present invention prepared in Examples 2, 4, and 5, Comparative Example 1 prepared using the same water-soluble base as the commercially available product, and beta- ga sustained-release tablet (50 mg) (hereinafter referred to as a control drug), HDPE / LDPE After packaging in a bottle, it was administered to a stability test chamber to observe the tablet weight increase rate under high temperature and high humidity conditions (50 ° C., 75% relative humidity) to measure hygroscopicity, and the results are shown in Table 7.

구분division 대조약Reference 비교예1Comparative Example 1 실시예2Example 2 실시예4Example 4 실시예5Example 5 2주2 weeks 0.220.22 0.230.23 0.160.16 0.210.21 0.290.29 4주4 Weeks 0.450.45 0.640.64 0.370.37 0.430.43 0.370.37 4주시점에서 비교예1대비
상대비율Compared to Comparative Example 1 at 4 weeks
Relative ratio 70%70% -- 58%58% 67%67% 57%57%

상기 표 7에 나타난 바와 같이, 흡습성 측정결과 고온다습한 조건(50℃, 상대습도 75 중량%)에서 4주 보관 후 함습에 의한 중량 증가률이 비교예 1(수용성 기제로 폴리에틸렌글리콜 사용) 대비 시판 제품은 70% 수준인데 반해 본 발명의 방출조절 제제는 57~58% 수준인 것으로 확인되었다. 이를 통해 본 발명의 방출조절 제제가 의약품의 유통판매 중 발생할 수 있는 고온다습한 환경에 시판 제품보다 안정적인 제제임을 확인하였다. As shown in Table 7, the hygroscopicity measurement results show that the weight increase rate due to moisture content after 4 weeks storage at high temperature and high humidity conditions (50 ° C, 75% by relative humidity) compared to Comparative Example 1 (using polyethylene glycol as an aqueous base) Is 70% level, whereas the release control formulation of the present invention was found to be 57-58% level. Through this, it was confirmed that the controlled release formulation of the present invention is a more stable formulation than a commercial product in a high temperature and high humidity environment that may occur during distribution of pharmaceutical products.

시험예Test Example 3:  3: 유연물질Leading substance 생성 테스트 Generate test

실시예 2, 4, 및 5에서 제조된 본 발명의 제제, 시판 제품과 동일한 수용성 기제를 사용하여 제조된 비교예 1 및 시판 제품인 베타미가ⓡ서방정(50mg)(이하, 대조약)을 HDPE/LDPE병에 포장하고 안정성 시험 챔버에 투여하여 고온다습한 조건(50℃, 상대습도 75%)에서 보관한 후 HPLC로 유연물질의 함유량 및 변화량을 관찰하고, 그 결과를 하기 표 8에 나타내었다. 베타미가ⓡ서방정(50mg)(이하, 대조약)에 대해서는 시판 포장형태인 알루미늄/알루미늄 포장형태로 추가로 유연물질 생성테스트를 진행하였다. In the preparation of the present invention prepared in Examples 2, 4, and 5, Comparative Example 1 prepared using the same water-soluble base as the commercially available product, and beta- ga sustained-release tablet (50 mg) (hereinafter referred to as a control drug), HDPE / LDPE After packaging in a bottle and administered to a stability test chamber and stored in a high temperature and high humidity conditions (50 ℃, 75% relative humidity) and then observed the content and amount of change in the analog by HPLC, the results are shown in Table 8 below. Betami о sustained-release tablets (50mg) (hereafter referred to as controls) were further tested in the formation of flexible materials in the form of commercially available aluminum / aluminum packaging.

구분division 유연물질의 양(%)Amount of lead substance (%) 베타미가서방정ⓡ Betami West Orientation ⓡ 비교예1Comparative Example 1 실시예2Example 2 실시예4Example 4 실시예5Example 5 포장형태Packing form 알루미늄/알루미늄Aluminum / aluminum HDPE/LDPEHDPE / LDPE HDPE/LDPEHDPE / LDPE 초기Early 0.150.15 0.150.15 0.140.14 0.100.10 0.120.12 0.090.09 1주1 week 0.160.16 0.170.17 0.210.21 0.200.20 0.170.17 0.170.17 2주2 weeks 0.500.50 0.490.49 0.500.50 0.300.30 0.280.28 0.270.27 4주4 Weeks 0.510.51 0.530.53 0.560.56 0.380.38 0.410.41 0.400.40 4주시점에서의
비교예1대비 상대비율At 4 weeks
Relative ratio compared to Comparative Example 1 91%91% 94%94% -- 69%69% 73%73% 72%72%

상기 표 8에 나타난 바와 같이, 유연물질의 발생량이 비교예 1(수용성 기제로 폴리에틸렌글리콜 사용) 대비 시판 제품은 90% 이상인데 반해 본 발명의 방출조절 제제는 70% 수준으로 유연물질의 발생량이 현저하게 낮은 것을 확인하였다. 특히, 시판 제품에 적용된 알루미늄/알루미늄 포장형태의 경우 수분의 침투가 용이하지 않으나, 포장 단가가 높고 포장 시간이 많이 소요되는데 반해, HDPE/LDPE 포장은 제조가 용이한 포장 형태이며, 본 발명의 방출조절 제제는 이러한 HDPE/LDPE 포장 형태에서 시판 제품보다 더 뛰어난 안정성을 보이는 것을 확인하였다. As shown in Table 8, the amount of generation of the flexible material is more than 90% of the commercial product compared to Comparative Example 1 (using polyethylene glycol as a water-soluble base), whereas the release control formulation of the present invention is 70% of the amount of the flexible material is remarkable It was confirmed that low. Particularly, in the case of aluminum / aluminum packaging forms applied to commercial products, the penetration of moisture is not easy, but the packaging cost is high and packaging time is high, whereas HDPE / LDPE packaging is a packaging form that is easy to manufacture, and the release of the present invention. Controlled formulations were found to show greater stability than commercially available products in this HDPE / LDPE packaging form.

시험예Test Example 4:  4: 생체내In vivo 실험 Experiment

미라베그론의 생체내 혈중농도를 위한 약동학적 파라미터 산출을 위해 베타미가ⓡ서방정(50mg)(이하, 대조약)과 실시예 2, 4 및 6에서 제조된 방출조절 제제를 비글견 12마리를 4군으로 나누어 4기에 걸쳐 공복상태로 교차투여 한 후, 혈중 미라베그론의 농도를 측정하여 약동학적 파라미터인 AUC, Cmax를 산출하고, 그 결과를 하기 표 9 및 도 3에 나타내었다.In order to calculate the pharmacokinetic parameters for the in vivo blood concentration of Mirabegron , 12 beagle dogs were treated with beta- ga sustained-release tablets (50 mg) (hereinafter referred to as control) and the release-controlled preparations prepared in Examples 2, 4 and 6. After cross-administration in the fasting state divided into four groups, the concentration of mirabegro in the blood was measured to calculate the pharmacokinetic parameters AUC, Cmax, and the results are shown in Table 9 and FIG. 3.

　 대조약Reference 실시예2Example 2 실시예4Example 4 실시예5Example 5 AUC(ng·hr/mL)AUC (nghr / mL) 1844±3651844 ± 365 1805±5571805 ± 557 1859±5501859 ± 550 1275±6031275 ± 603 Cmax(ng·mL)Cmax (ngmL) 349±107349 ± 107 337±116337 ± 116 329±114329 ± 114 186±149186 ± 149

상기 표 9 및 도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명의 방출조절 제제는 시판 제품과 유사한 약동학적 파라미터를 나타내는 것으로 확인되었다.As shown in Table 9 and FIG. 3 above, the controlled release formulation of the present invention was found to exhibit similar pharmacokinetic parameters as commercially available products.

본 발명에 따른 방출조절 제제는 과활동 방광, 요의 절박감, 요실금, 빈뇨의 예방 또는 치료 효과를 나타내므로, 제약산업 및 의료현장에서 의약품으로서 이용 가능하다. The controlled release preparation according to the present invention exhibits a prophylactic or therapeutic effect of overactive bladder, urinary urgency, urinary incontinence, and urination, and thus can be used as a pharmaceutical in the pharmaceutical industry and in the medical field.

Claims (6)

미라베그론 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염, 이소말트 및 서방화제를 포함하며,
상기 이소말트가 방출조절 제제 총 중량에 대해 39.7 내지 59.1중량%이며,
상기 서방화제가 방출조절 제제 총 중량에 대해 15.5 내지 35.0중량%인 방출조절 제제 Mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt, isomalt and sustained release agent thereof,
The isomalt is 39.7 to 59.1 wt% with respect to the total weight of the controlled release agent,
The controlled release agent wherein the sustained release agent is 15.5 to 35.0% by weight based on the total weight of the controlled release agent; 제 1항에 있어서, 상기 서방화제는 폴리에틸렌옥사이드, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상인 방출조절 제제 The method of claim 1, wherein the sustained release agent is selected from the group consisting of polyethylene oxide, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, methyl cellulose and ethyl cellulose. One or more release control agents 제 2항에 있어서, 상기 서방화제가 폴리에틸렌옥사이드인 방출조절 제제 The controlled release formulation of claim 2, wherein the sustained release agent is polyethylene oxide. 삭제delete 제 1항에 있어서, 부형제, 결합제, 붕해제, 산화방지제, 계면활성제, 활택제 및 코팅기제 중에서 선택되는 1종 이상을 추가로 포함하는 방출조절 제제 10. The controlled release formulation of claim 1, further comprising one or more selected from excipients, binders, disintegrants, antioxidants, surfactants, lubricants, and coating bases. 제 1항 내지 제 3항 및 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 미라베그론 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용출률이 2시간에서 30%미만, 5시간에서 30~80%, 12시간에서 80%이상인 것을 특징으로 하는 방출조절 제제 The dissolution rate of the Mirabegron or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 3 and 5, which is less than 30% in 2 hours, 30 to 80% in 5 hours, and 12 hours Release modulating agent, characterized in that more than 80%
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