KR101240136B1 - 아스피린 과민성 천식 진단용 바이오마커 - Google Patents

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본 발명은 아스피린 과민성 천식 진단용 바이오마커 조성물, 진단 키트 및 아스피린 과민성 천식 진단에 필요한 정보를 제공하기 위한 단백질의 검출 방법을 제공한다. 본발명에 의해 아스피린 과민성 천식의 발생 위험을 예측할 수 있으며, 아스피린 과민성 천식의 예방 및 치료 분야에 유용하게 이용할 수 있다.

Description

아스피린 과민성 천식 진단용 바이오마커{BIOMARKER FOR DIAGNOSING ASPIRIN INTOLERANT ASTHMA}
본 발명은 아스피린 과민성 천식 진단용 바이오 마커 및 상기 바이오마커를 검출하는 방법에 관한 것이다.
아스피린-과민성 천식(Aspirin-intolerant asthma :AIA)이란 아스피린 또는 다른 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAIDs)의 섭취 후에 천식환자들에게서 기관지수축이 발생하는 것이다. 이러한 증후군은 아스피린 삼징후, 즉 아스피린 과민성, 기관지 천식, 및 비강 용종증(nasal polyposis)를 동반하는 만성 과형성성 호산성의 부비동염(sinusitis)를 특징으로 한다. 다른 천식환자들처럼, AIA를 가진 환자의 기도는 뚜렷한 호산성을 가지는 지속적인 염증, 상피의 파열, 사이토킨 과잉 생산, 및 염증 분자의 상향조절의 징후를 보인다. 아라키돈산 대사에서 루코트리엔, 리폭신, 트롬복신 및 프로스타글란딘을 포함하는 중요한 중개자의 과발현 또는 저발현은 아스피린(아세틸살리실산: ASA)에 대한 민감성을 설명할 수 있다. 아라키돈산 대사에서, ASA는 염증에 직접적인 영향을 준다.
종래는 AIA 환자의 비용종에서의 단백질 발현을 연구한 적은 없었다. 비용종(nasal polyps)의 진단은 AIA 환자에게 아스피린 과민성의 특징을 보여준다. AIA 환자의 비용종은 염증 세포가 기관지 점막으로 침투하게 하는 특징으로 보여준다. 염증세포가 침투하여 세포내 상호작용의 강력한 네트워크를 설정하고, 비용종 증식을 증진시키는 것으로 보인다. 천식 환자에게서 아스피린 과민성의 분자적인 견지의 더 나은 이해를 위해, 본 발명자들은 프로테오믹스 접근을 채택하였다.
본 발명의 목적은 아스피린 과민성 천식 진단용 바이오마커 조성물, 진단 키트 및 아스피린 과민성 천식 진단에 필요한 정보를 제공하기 위한 단백질의 검출 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 샤페로닌(Chaperonin); 서열번호 2의 아미노산 서열을 가지는 FABP1(Fatty acid binding protein 1); 서열번호 3의 아미노산 서열을 가지는 베타 액틴(Beta actin); 서열번호 4의 아미노산 서열을 가지는 트랜스케토라제(Transketolase); 서열번호 5의 아미노산 서열을 가지는 카바밀 인산 합성효소 Ⅰ(Carbamyl phosphate synthetase Ⅰ); 서열번호 6의 아미노산 서열을 가지는 트랜스케토라제 변이체(Transketolase variant); 서열번호 7의 아미노산 서열을 가지는 열 충격 70kDa 단백질 9 전구체(Heat shock 70kDa protein 9 precursor); 서열번호 8의 아미노산 서열을 가지는 UDP-글루코즈 포스포스포릴라제 2 이소폼 a(UDP-glucose pyrophosphorylase 2 isoform a); 서열번호 9의 아미노산 서열을 가지는 알데히드 디히드로제나제 4A1 전구체(Aldehyde dehydrogenase 4A1 precursor); 서열번호 10의 아미노산 서열을 가지는 베타인-호모시스테인 메틸트랜스퍼라제 이소폼 CRA b(Betaine-homocysteine methyltransferase, isoform CRA b); 서열번호 11의 아미노산 서열을 가지는 Ig γ 라이트 체인(Ig γ light chain); 서열번호 12의 아미노산 서열을 가지는 글리세르알데히드-3-인산 디히드로제나제(Glyceraldehydes-3-phosphate dehydrogenase); 서열번호 13의 아미노산 서열을 가지는 열-반응 단백질 12(Heat-responsive protein 12); 서열번호 14의 아미노산 서열을 가지는 KIAA1361 단백질(KIAA1361 protein);및 서열번호 15의 아미노산 서열을 가지는 징크 핑거 단백질 609(Zinc finger protein 609); 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질을 유효 성분으로 포함하는 아스피린 과민성 천식 진단용 바이오마커 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 단백질 또는 그 면역원성 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는 아스피린 과민성 천식 진단용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 단백질 또는 그 면역원성 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 아스피린 과민성 천식 진단 키트를 제공한다.
또한, 본 발명은 a) 비용종(nasal polyps) 조직으로부터 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 샤페로닌(Chaperonin); 서열번호 2의 아미노산 서열을 가지는 FABP1(Fatty acid binding protein 1); 서열번호 3의 아미노산 서열을 가지는 베타 액틴(Beta actin); 서열번호 4의 아미노산 서열을 가지는 트랜스케토라제(Transketolase); 서열번호 5의 아미노산 서열을 가지는 카바밀 인산 합성효소 Ⅰ(Carbamyl phosphate synthetase Ⅰ); 서열번호 6의 아미노산 서열을 가지는 트랜스케토라제 변이체(Transketolase variant); 서열번호 7의 아미노산 서열을 가지는 열 충격 70kDa 단백질 9 전구체(Heat shock 70kDa protein 9 precursor); 서열번호 8의 아미노산 서열을 가지는 UDP-글루코즈 포스포스포릴라제 2 이소폼 a(UDP-glucose pyrophosphorylase 2 isoform a); 서열번호 9의 아미노산 서열을 가지는 알데히드 디히드로제나제 4A1 전구체(Aldehyde dehydrogenase 4A1 precursor); 서열번호 10의 아미노산 서열을 가지는 베타인-호모시스테인 메틸트랜스퍼라제 이소폼 CRA b(Betaine-homocysteine methyltransferase, isoform CRA b); 서열번호 11의 아미노산 서열을 가지는 Ig γ 라이트 체인(Ig γ light chain); 서열번호 12의 아미노산 서열을 가지는 글리세르알데히드-3-인산 디히드로제나제(Glyceraldehydes-3-phosphate dehydrogenase); 서열번호 13의 아미노산 서열을 가지는 열-반응 단백질 12(Heat-responsive protein 12); 서열번호 14의 아미노산 서열을 가지는 KIAA1361 단백질(KIAA1361 protein);및 서열번호 15의 아미노산 서열을 가지는 징크 핑거 단백질 609(Zinc finger protein 609); 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질의 발현량을 측정하는 단계; 및 b) 상기 a)단계에서 측정한 단백질의 발현량을 분석하여 아스피린 과민성 천식 위험을 확인하는 단계; 를 포함하는 아스피린 과민성 천식 진단에 필요한 정보를 제공하기 위한 단백질의 검출 방법을 제공한다.
본 발명의 단백질을 유효 성분으로 포함하는 아스피린 과민성 천식 진단용 바이오마커는 천식환자들에게 있어서 아스피린 과민성과 밀접한 관련이 있으므로, 이를 측정함으로써 아스피린 과민성 천식의 발생 위험을 예측할 수 있으며, 아스피린 과민성 천식의 예방 및 치료 분야에 유용하게 이용할 수 있다.
도 1은 ATA 피검자(n=8)와 AIA 피검자(n=5)로부터 얻은 비용종(nasal polyp) 단백질 1mg 의 2차원 전기 영동(2-DE) 분리 그림을 나타낸 것이다. LC-MS(화살표)에 의해 동정된 단백질 스팟은 그들의 스팟 번호로 표시되었다. 스팟 2번의 이미지를 작은 박스에서 확대하였다.
도 2에서 각 그래프의 y축은 스팟(%)의 상대적인 강도를 나타낸 것이다. P-값은 ATA와 AIA 사이의 차이를 나타낸다.
도 3은 ATA 환자와 AIA 그룹의 FABP1 발현을 비교한 것이다.
도 4는 ATA 환자(n=3)와 AIA 환자(n=3)로부터 비용종의 면역조직화학 분석 을 나타낸 것이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 샤페로닌(Chaperonin); 서열번호 2의 아미노산 서열을 가지는 FABP1(Fatty acid binding protein 1); 서열번호 3의 아미노산 서열을 가지는 베타 액틴(Beta actin); 서열번호 4의 아미노산 서열을 가지는 트랜스케토라제(Transketolase); 서열번호 5의 아미노산 서열을 가지는 카바밀 인산 합성효소 Ⅰ(Carbamyl phosphate synthetase Ⅰ); 서열번호 6의 아미노산 서열을 가지는 트랜스케토라제 변이체(Transketolase variant); 서열번호 7의 아미노산 서열을 가지는 열 충격 70kDa 단백질 9 전구체(Heat shock 70kDa protein 9 precursor); 서열번호 8의 아미노산 서열을 가지는 UDP-글루코즈 포스포스포릴라제 2 이소폼 a(UDP-glucose pyrophosphorylase 2 isoform a); 서열번호 9의 아미노산 서열을 가지는 알데히드 디히드로제나제 4A1 전구체(Aldehyde dehydrogenase 4A1 precursor); 서열번호 10의 아미노산 서열을 가지는 베타인-호모시스테인 메틸트랜스퍼라제 이소폼 CRA b(Betaine-homocysteine methyltransferase isoform CRA b); 서열번호 11의 아미노산 서열을 가지는 Ig γ 라이트 체인(Ig γ light chain); 서열번호 12의 아미노산 서열을 가지는 글리세르알데히드-3-인산 디히드로제나제(Glyceraldehydes-3-phosphate dehydrogenase); 서열번호 13의 아미노산 서열을 가지는 열-반응 단백질 12(Heat-responsive protein 12); 서열번호 14의 아미노산 서열을 가지는 KIAA1361 단백질(KIAA1361 protein);및 서열번호 15의 아미노산 서열을 가지는 징크 핑거 단백질 609(Zinc finger protein 609); 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질을 유효 성분으로 포함하는 아스피린 과민성 천식 진단용 바이오마커 또는 바이오마커 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 서열번호 2의 아미노산 서열을 가지는 FABP1(Fatty acid binding protein 1)을 필수적으로 포함할 수 있다.
본 발명은 프로테오믹스를 사용하여 AIA 환자와 ATA 환자로부터 비용종 조직에서 다른 단백질이 발현된 것을 1개의 맵으로 보여준 최초의 발명이다.
본 발명의 LC-MS 분석 결과 플라즈마에서 보체와 아포리포프로테인의 변화와 대조적으로 여러 개의 다른 종류의 단백질이 바뀐 것을 알 수 있었다. FABP1는 2-DE 분석에서 ATA 그룸(P=0.007)에서보다 AIA 그룹에서 6배 더 높았고, 웨스턴 블롯 분석에서 8배 더 높았다. 본 발명자들은 면역조직화학 실험 결과, ATA 그룹보다 AIA 그룹의 비용종에서 햇(hat) FABP1 단백질이 더 많이 발현되는 것을 확인했다. 특히, 혈관 상피 세포, 평활근 세포, 미오피브로제닉 간엽세포(myofibrogenic mesenchymal cell) 및 매크로파지에서 FABP1 단백질이 강하게 발현하였다. 세포에서의 지방산 수송은 세포의 기능에 많은 면에서 영향을 주는 복잡하고 역동적인 과정이다. 지방산은 유전자 발현, 성장, 생존 경로, 및 염증 및 대상 반응을 조절하기 위해 효소적인 전사 네트워크를 통하여 행동하면서, 에너지원 및 대사 조절의 신호로서 기능을 한다. 지방산, 특히 리노레인산과 아라키돈산은 에이코사노이드(eicosanoids)란 생-활성 리피드 중개자의 큰 패밀리로 대사되어서 프로- 및 항-염증 중개자로 기능을 한다. FABP1은 작고, 풍부하게 발현되는 세포질내 단백질로 포화 및 불포화 롱 체인 지방산, 에이코사노이드 및 다른 지질과 가역적으로 결합한다. FABP1 의 존재는 결합되지 않은 지방산의 세포질내 농도를 감소시킨다. 이는 세포질 내부의 지질 샤페론으로서 유리 지방산과 그들의 분해 산물의 잠재적인 세포 독성 효과에 대항하여 보호하는 기능을 한다. FABP1 의 다른 기능은 세포 내부의 아라키돈산 대사에서 역할을 하는 것이다. 또한 FABP1 은 지방산을 에이코사노이드 중간체로 변환시키므로 루코트리엔의 안정화와 관련이 있다.
본 발명의 면역조직화학 연구는 AIA 환자의 비용종에서 FABP1의 상당한 양을 입증하였다. 증가된 FABP1 수준은 FABP1에 의한 염증 반응과 아라키돈 산 대사의 조절자 후보로의 새로운 기능을 부각시킬 수 있다. FABP1은 주로 간에서 생산되는 15.7kDa 단백질이기 때문에 간 생산 혈액 FABP1 수준을 결정하므로, 우리는 혈장(plasma)에서 FABP1을 측정하였다.
샤페로닌은 ATA 그룹보다 AIA 그룹에서 10배 증가하였다. 이 단백질은 분자 샤페론이라고 부르는 단백질 접힘(folding)을 도와주는 단백질 군에 속한다. Hsp70 및 TCP-1 링 컴플렉스(Ring Complex) (TRiC)/ TCP-1 (CCT)를 포함하는 샤페로닌을 포함하는 분자 샤페론은 미스폴딩(misfolding) 질환의 중개자이다. 단백질은 노화, 온도 변동, 유전적인 돌연변이 또는 아미노산 유사체에의 노출 등의 원인으로 세포내 환경에서 변화하는 것과 같은 특정 스트레스를 만나면 잘못 접히거나, 접히지 않는다. 이러한 잘못 접히거나 접히지 않은 단백질이 증가하면 세포내의 스트레스 경로나 열 충격 반응을 통해 활성화된 샤페론을 포함한 조절기구에 의해 정상적으로 조절된다. 이 경로에서 HSF-1을 포함하는 열 충격 전사 인자에 의해 중개되어 열 충격 단백질과 같은 샤페론을 암호화하는 유전자의 발현이 거의 즉각적으로 일어난다.
본 발명에서 히트 샥 70kDa 단백질 9 전구체(Heat shock 70kDa protein 9 precursor)와 열-반응 단백질 12(Heat-responsive protein 12)는 ATA 보다 AIA에서 2배 낮게 발현하였다. Hsp70 군의 멤버들인 분자 샤페론은 전사와 동시에, 그리고 전사 후의 접힘에서 기능을 하고, 잘못 접힌(misfolded) 단백질의 퀄리티 조절 기능을 한다. 높아진 세포질내의 Hsp70 수준은 열 충격, 종양 네크로시스 인자, 산화 스트레스, 세포 증식 억제 약물, 방사능을 포함하는 스트레스 자극에 의해 유도된 세포 손상에 방어하여 보호하는 역할을 하는 것으로 보인다. ASA을 독성이 없는 함량으로 처리한 후에 Hsp70 막 발현은 특히 막에 결합된 Hsp70으로 상향 조절됨을 확인하였다.
이와 같이 본 발명에서 샤페로닌의 변화는 ATA에 비하여 AIA에서 아스피린에 비용종의 세포내 반응을 변화시킬 수 있는 것을 보여주었다. 본 발명에서, Hsp70의 단백질 수준에서 나이에 의한 변화 가능성은 배제하였다.
또한, 본 발명은 세포내부의 효소인 카바밀 인산 합성효소 Ⅰ(Carbamyl phosphate synthetase Ⅰ), 알데히드 디히드로제나제 4A1 전구체(Aldehyde dehydrogenase 4A1 precursor), 베타인-호모시스테인 메틸트랜스퍼라제 이소폼 CRA b(Betaine-homocysteine methyltransferase, isoform CRA b), 트랜스케토라제(Transketolase), UDP-글루코즈 포스포스포릴라제 2 이소폼 a(UDP-glucose pyrophosphorylase 2 isoform a), 글리세르알데히드-3-인산 디히드로제나제(Glyceraldehydes-3-phosphate dehydrogenase)의 변화를 확인하였다.
이 중 카바밀 인산 합성효소 Ⅰ(Carbamyl phosphate synthetase Ⅰ: CPSⅠ), 알데히드 디히드로제나제 4A1 전구체(Aldehyde dehydrogenase 4A1 precursor), 베타인-호모시스테인 메틸트랜스퍼라제 이소폼 CRA b(Betaine-homocysteine methyltransferase, isoform CRA b), 글리세르알데히드-3-인산 디히드로제나제(Glyceraldehydes-3-phosphate dehydrogenase)는 AIA에서 증가하였다. 카바밀 인산 합성효소는 아르기닌과 NO의 전구체인 카바모일 인산을 생산하는 반응을 촉매하는 효소이다. CPSⅠ 유전자는 L-시트룰린/L-아르기닌 사이클 및 그 이후에 따르는 NO 생산에 영향을 준다. 본 발명에서 CPSⅠ 단백질의 양은 ATA보다 AIA에서 150% 더 높았다. ATA 에 비해 많이 팽창된 혈관을 가지는 AIA 의 병리학적인 발견은 AIA를 가진 피검자들의 비용종에서 CPSⅠ의 가능한 역할의 간접적인 증거를 제공해준다.
알데히드 디히드로제나제 4A1 전구체(Aldehyde dehydrogenase 4A1 precursor)는 피롤린-5-카르복실레이트를 글루타메이트로 변환하는 프롤린 분해 경로의 2차 단계를 촉매하는 미토콘드리아 매트릭스 NAD-의존 디히드로제나제와 관련이 있다. 베타인-호모시스테인 메틸트랜스퍼라제 2는 메틸레이션 반응에서 중요한 역할을 하는 황 함유 아미노산이다. 트랜스케토라제는 펜토즈 인산 경로와 해당 경로를 연결하는 티아민-의존 효소이다. UDP-글루코즈 포스포스포릴라제 2 이소폼은 포유류 탄수화물의 상호변환에서 중요한 중간체 역할을 한다. 본 발명의 결과는 ATA에 비해 AIA의 비용종에서 에너지 대사의 변동이 있을 수 있음을 알려준다.
또한, 본 발명은 상기 단백질 또는 그 면역원성 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는 아스피린 과민성 천식 진단용 조성물을 제공한다.
상기 진단용 조성물은 진단용 키트, 바이오칩 또는 마이크로어레이 형태로 제공될 수 있다.
상기 면역원성(anntigenic) 단편이란 외부숙주에서 반응성 항체의 생산을 허용하는 해당 단백질의 일부를 의미한다.
본 발명의 항체는 종래 폴리클로날 항체의 제조방법에 따라 면역원인 바이오 마커 단백질 또는 그 단편을 외부 숙주에 주사함으로써 제조할 수 있다. 외부 숙주는 마우스, 래트, 양, 토끼, 염소와 같은 포유동물을 포함하고, 이에 제한되지는 않는다. 면역원은 근내, 복강내 또는 피하 주사방법으로 주사되며, 일반적으로 항원성을 증가시키기 위한 보조제와 함께 투여된다. 외부 숙주로부터 정기적으로 혈액을 채취하여 향상된 역가 및 항원에 특이성을 보이는 혈액을 수거하여 항체를 정제한다.
본 발명의 항체는 폴리클로날 항체일 수도 있으나, 모노클로날 항체인 것이 바람직하다. 모노클로날 항체는 당업자에 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 단백질 또는 그 면역원성 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 아스피린 과민성 천식 진단 키트, 모니터링 키트 또는 스크리닝 키트를 제공한다.
상기 항체는 고체 기질(solid substrate)에 결합될 수 있다. 상기 고체 기질은 특별히 제한되지는 않으나, 합성수지, 니트로셀룰로오스, 유리기판, 금속기판, 유리섬유, 미세구체 및 미세비드로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 합성수지는 폴리에스터, 폴리염화비닐, 폴리스티렌, 폴리프로필렌, PVDF 및 나일론으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
상기 진단 키트, 모니터링 키트 또는 스크리닝 키트는 상기 단백질에 결합하는 검출용 항체를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 검출용 항체는 제한되지는 않으나, 예를 들어 발색효소, 형광물질, 방사성 동위원소 또는 콜로이드인 검출체로 표지한 접합체(conjugate)일 수 있고, 바람직하게는 상기 바이오마커 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 1차 항체일 것이다.
상기 진단 키트, 모니터링 키트 또는 스크리닝 키트는 상기 단백질에 결합하는 검출용 항체 및 상기 검출용 항체에 특이적으로 결합할 수 있는 리간드를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 리간드는 2차 항체로서, 발색효소, 형광물질, 방사성 동위원소 또는 콜로이드 등의 검출체로 표지한 접합체일 수 있다. 상기 검출용 항체는 상기 리간드를 위해, 바이오틴화 또는 다이곡시제닌 처리한 1차 항체를 이용하는 것이 바람직하나, 이에 한정되지는 않는다. 상기 리간드로는 스트렙타비딘, 아비딘 등을 사용할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
상기 검출용 항체의 측정은 형광, 발광, 화학발광, 흡광도, 반사 또는 투과 등의 방법을 통해 이루어질 수 있다. 또한, 상기 검출용 항체 또는 리간드의 양을 탐색하는 방법은 초고속 스크리닝(HTS) 시스템을 이용할 수 있고, 여기에는 SPR(surface plasmon resonance) 방법이나 SPRⅠ(surface plasmon resonance imaging) 방법 등이 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 본 발명은 상기 단백질 또는 그 면역원성 단편에 특이적으로 결합하는 생물 분자들이 고형 기질에 집적된 아스피린 과민성 천식 진단 모니터링 또는 스크리닝용 바이오칩을 제공한다.
상기 생물 분자는 제한적이지는 않으나, 예를 들어 저분자 화합물, 리간드, 앱타머, 펩티드, 폴리펩티드, 특이적 결합 단백질, 고분자 물질 또는 항체일 수 있rhm 상기 단백질에 특이적으로 결합할 수 있는 물질이면 무엇이든 사용 가능하며, 항체 또는 앱타머를 사용하는 것이 바람직하다.
상기 고형 기질은 제한적이지는 않으나, 예를 들어 플라스틱, 유리, 금속 또는 실리콘일 수 있으ai, 바람직하게는 그 표면에 상기 항체를 부착시키기 위해 화학 처리되거나 링커 분자가 결합하여 있을 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
또한, 본 발명은 a) 비용종(nasal polyps) 조직으로부터 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 샤페로닌(Chaperonin); 서열번호 2의 아미노산 서열을 가지는 FABP1(Fatty acid binding protein 1); 서열번호 3의 아미노산 서열을 가지는 베타 액틴(Beta actin); 서열번호 4의 아미노산 서열을 가지는 트랜스케토라제(Transketolase); 서열번호 5의 아미노산 서열을 가지는 카바밀 인산 합성효소 Ⅰ(Carbamyl phosphate synthetase Ⅰ); 서열번호 6의 아미노산 서열을 가지는 트랜스케토라제 변이체(Transketolase variant); 서열번호 7의 아미노산 서열을 가지는 열 충격 70kDa 단백질 9 전구체(Heat shock 70kDa protein 9 precursor); 서열번호 8의 아미노산 서열을 가지는 UDP-글루코즈 포스포스포릴라제 2 이소폼 a(UDP-glucose pyrophosphorylase 2 isoform a); 서열번호 9의 아미노산 서열을 가지는 알데히드 디히드로제나제 4A1 전구체(Aldehyde dehydrogenase 4A1 precursor); 서열번호 10의 아미노산 서열을 가지는 베타인-호모시스테인 메틸트랜스퍼라제 이소폼 CRA b(Betaine-homocysteine methyltransferase, isoform CRA b); 서열번호 11의 아미노산 서열을 가지는 Ig γ 라이트 체인(Ig γ light chain); 서열번호 12의 아미노산 서열을 가지는 글리세르알데히드-3-인산 디히드로제나제(Glyceraldehydes-3-phosphate dehydrogenase); 서열번호 13의 아미노산 서열을 가지는 열-반응 단백질 12(Heat-responsive protein 12); 서열번호 14의 아미노산 서열을 가지는 KIAA1361 단백질(KIAA1361 protein); 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 가지는 징크 핑거 단백질 609(Zinc finger protein 609); 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질의 발현량을 측정하는 단계; 및 b) 상기 a)단계에서 측정한 단백질의 발현량을 분석하여 아스피린 과민성 천식 위험을 확인하는 단계; 를 포함하는 아스피린 과민성 천식 진단에 필요한 정보를 제공하기 위한 단백질의 검출 방법을 제공한다.
상기 a) 단계에서 비용종 조직은 생물학적 시료를 말한다. 상기 생물학적 시료는 혈액 및 생물학적 기원의 기타 액상 시료를 말한다. 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청일 수 있다. 상기 비용종 조직은 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간으로부터 수득될 수 있다. 상기 시료는 검출에 사용하기 전에 전처리할 수 있다. 예를 들어, 여과, 증류, 추출, 농축, 방해 성분의 불활성화, 시약의 첨가 등을 포함할 수 있다.
상기 a) 단계에서 단백질의 발현량을 측정하는 것은 2차원 전기영동, 바이오칩 또는 단백질이나 그 면역원성 단편에 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 측정할 수 있다. 또한 2차원 전기 영동으로 단백질의 존재를 직접 검출할 수도 있다.
상기 측정은 효소면역측정법(ELISA), 웨스턴 블롯, 면역침강기법, 마그네틱 파티클법(magnetic particle) 또는 라텍스 파티클법(latex particle) 등을 사용할 수 있다.
상기 b) 단계에서 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 샤페로닌(Chaperonin); 서열번호 2의 아미노산 서열을 가지는 FABP1(Fatty acid binding protein 1); 서열번호 5의 아미노산 서열을 가지는 카바밀 인산 합성효소 Ⅰ(Carbamyl phosphate synthetase Ⅰ); 서열번호 9의 아미노산 서열을 가지는 알데히드 디히드로제나제 4A1 전구체(Aldehyde dehydrogenase 4A1 precursor); 서열번호 10의 아미노산 서열을 가지는 베타인-호모시스테인 메틸트랜스퍼라제 이소폼 CRA b(Betaine-homocysteine methyltransferase, isoform CRA b); 서열번호 11의 아미노산 서열을 가지는 Ig γ 라이트 체인(Ig γ light chain); 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 가지는 글리세르알데히드-3-인산 디히드로제나제(Glyceraldehydes-3-phosphate dehydrogenase); 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질의 발현량이 아스피린 내성 천식 환자의 발현량보다 높으면 아스피린 과민성 천식 위험이 높은 것으로 확인할 수 있다.
상기 b) 단계에서 서열번호 3의 아미노산 서열을 가지는 베타 액틴(Beta actin); 서열번호 4의 아미노산 서열을 가지는 트랜스케토라제(Transketolase) 서열번호 6의 아미노산 서열을 가지는 트랜스케토라제 변이체(Transketolase variant); 서열번호 7의 아미노산 서열을 가지는 열 충격 70kDa 단백질 9 전구체(Heat shock 70kDa protein 9 precursor); 서열번호 8의 아미노산 서열을 가지는 UDP-글루코즈 포스포스포릴라제 2 이소폼 a(UDP-glucose pyrophosphorylase 2 isoform a); 서열번호 13의 아미노산 서열을 가지는 열-반응 단백질 12(Heat-responsive protein 12); 서열번호 14의 아미노산 서열을 가지는 KIAA1361 단백질(KIAA1361 protein); 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 가지는 징크 핑거 단백질 609(Zinc finger protein 609); 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질의 발현량이 아스피린 내성 천식 환자의 발현량보다 낮으면 아스피린 과민성 천식 위험이 높은 것으로 확인할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 피검자 선정
13명의 비용종(nasal polyps) 조직(5명의 AIA, 8명의 ATA)를 한국, 부천, 순천향대 병원, 알러지 및 호흡기 질환에 대한 게놈 리서치 센터에 있는 바이오뱅크(biobank)로부터 기증받았다. 모든 피검자는 한국인이었고, 세계천식기구(GINA) 가이드라인에 설정된 천식의 기준을 충족시켰다. 모든 환자는 지난 12개월 동안 호흡곤란과 헐떡임의 병력이 있었고, 15% 이상의 1초간 노력성 호기량(FEV1) 또는 단기-활성의 기관지확장제를 200ml 더 흡입하여 12% 이상 증가하거나; 10 mg/ml 미만의 PC20 메타콜린; 또는 스테로이드와 장기-활성 기관지확장제를 흡입을 2주 동안 처리했을 때 20% 이상의 FEV1 증가를 더 가졌다. 24가지 일반 흡입 알러젠(예를 들면, 먼지, 고양이털, 개털, 바퀴벌레, 풀, 나무, 두드러기 쑥 꽃가루와 같은)(Bencard Co. Ltd., Brentford, UK)에 대해 피부 테스트를 수행하였다. 총 IgE는 CAP시스템(Pharmacia Diagnostics, Uppsala, Sweden)에 의해 측정되었다. 아토피는 피부 테스트로부터 하나 이상의 양성 반응 (>3mm 직경)으로 정의하였다. 천식 환자들은 경구 아스피린 도전(OAC)를 진행한 6 주 이내에 질병의 발작 및 호흡기 감염을 경험하지 못했다. 경구 유발 검사는 종래의 방법을 약간 변형한 방법을 사용하여 아스피린의 함량을 증가(10-450mg Astrix; 호주, 멜버른, 메인 약품사(Mayne Pharma Ltd.))시키면서 수행하였다.
FEV1 변화가 아스피린을 최종 투여한 후 5시간 동안 지속되었다. 아스피린으로 유도된 기관지경련(bronchospasms)은 [투여 전 FEV1]-[투여 후 FEV1]/[투여 전 FEV1]으로 계산하였다. 비용종과 만성 비부비동염은 중간 비관(nasal meatus)에서 생기는 내시경으로 볼 수 있는 비용종이 있고 부비동을 CT 스캐팅하여서만 볼 수 있는 사골동과 상악동의 연관성이 있는 것을 문서화된 의학적 병력으로부터 측정된 증상에 기초하여 진단하였다. 피검자들의 임상학적 특징들을 표 1에 요약하였다. 모든 용종(polyps)은 사용할 때까지 -80℃에서 냉동하였다. 본 실험에 참여하는 동의서는 모든 피검자에게 문서로 받았고, 본 실험에서 사용된 프로토콜은 병원의 윤리 위원회에 의해 승인되었다.
　 ATA AIA
피검자 수 8 5
연령 (mean±SE) 51.9 ± 6.6 43.8 ±3.2
성별(M/F) 4/4 2/3
흡연(%) 25% -
신장 (cm) 164.2 ±3.0 163.6±1.9
체중 (kg) 63.6 ±3.4 63.4 ±4.5
FVC (%, 예상치) 96.7 ±6.5 89.8 ±4.4
FEV1 (%, 예상치) 104.0 ±9.4 87.6 ±6.4 *
포지티브 피부 테스트(%)† 50 60
<실시예 2> 2차원 전기영동 및 이미지 분석
등전점 전기영동(IEF)에서 Immobilin DryStrps(24cm, pH 3-10, pH 3-7; Amersham Biosciences, Uppsala, Sweden)을 사용하였다. DryStrps는 8 M 우레아, 2% CHAPS, 13 mM DTT, 1.2% IPG 버퍼, 및 트레이스 브로모페놀 블루를 포함하는 재수화 버퍼 450ml에서 먼저 재수화한 다음 각각의 샘플과 혼합하였다. IEF는 40 mg의 플라즈마 단백질로 IPGphore 시스템(Amersham Biosciences)을 사용하여 총 146 kVh에서 수행하였다. IEF 분리 후에, 젤 스트립이 50 mM Tris-HCl 버퍼, pH 8.8, 6 M 우레아, 20% 글리세롤, 0.1% SDS, and 1% DTT를 포함하는 평형 버퍼에서 10분동안 부드럽게 쉐이킹하여 두 번 평형화하였다. 2차 평형화 버퍼에서, DTT는 초과 DTT를 제거하기 위해 2.5% 이도아세타미드(iodoacetamide)로 대체하였다. 평형화 후에, Ettan Dalt II system (Amersham Pharmacia Biotech, Inc., Sweden)을 사용하여 단백질을 5-18.5% SDS 폴리아크릴아미드 젤에 분리하였다. 2차원 전기영동이 끝난 후에 젤을 Coomassie brilliant blue G-250로 염색하였다. Coomassie brilliant blue G-250로 염색된 젤의 디지털화된 이미지를 2차원 전기영동(2-DE) 젤 분석 프로그램 이미지마스터 2D(버전 4.0; Amersham Pharmacia Biotech, Inc.)를 사용하여 분석하였다. 13 피검자의 2-DE 젤의 Coomassie 염색된 스팟을 표준화된 부피에 근거하여 정량화하였다. 예를 들면, 각 스팟 부피를 모든 스팟 부피의 총 합계로 나누었다. 상대적인 강도에 근거한 랭킹 절차를 통해 2DE에서 나타나는 스팟의 대략 2배 이상을 발견하여 비용종에서 높게 발현되거나 낮게 발현됨을 예측하였다.
결과
비용종 샘플은 IPG 젤 스트립에서 3-10 pH 범위로 1-DE을 하였고, 균질의 7.5-20% SDS-PAGE 에서 2-DE를 수행하였다(도 1). 쿠마시에 블루 염색과 분석 후에, 1 mg 의 비용종에서 A 환자에서는 984스팟 (853- 994범위)개의 유효 숫자가, AIA 환자에서는 907스팟 ( 790 - 984 범위) 개의 유효 숫자가 검출되었다. 모든 동정된 스팟은 분자량 범위 10-150 kDa 로 pI 4-8의 범위에서 위치하였다. 동정된 단백질 스팟의 위치는 매스터 이미지에 나타내었다(도 1 A). 스팟의 상대적인 강도(%)를 각 그룹의 정중값과 4분위간 차이 범위로 표현하였다(도 1B). 15개의 단백질이 Mann-Whitney U-테스트 (P < 0.05)에 따라 두 그룹간의 상대적인 강도에서 상당한 차이를 보였다. AIA 환자의 상대적인 강도는 ATA 환자에 비교하여 7개의 스팟에서 상당히 높았고, 8개의 스팟에서 낮았다. 이러한 스팟들은 젤로부터 분리되어 단백질을 분해하기 위하여 트립신과 함께 배양되고 LC-MS/MS 및 MALDI-TOF/TOF로 동정되었다. 이 분석 결과는 표 2에 요약하였다.
No . 단백질 이름 Accession No . 서열 결정 MW( kDa ) 상대적 강도 P-값 기능
PI ATA AIA
1 샤페로닌 31542947 R.IQEIIEQLDVTTSEYEK.E 27.9/5.7 0.022 < 0.223 0.003 단백질 접힘
2 FABP1 116284334 K.YQLQSQENFEAFMK.A 15.7/6.4 0.065 < 0.389 0.007 지방산 대사
3 베타 액틴 4501885 K.DLYANTVLSGGTTMYPGIADR.M 50.1/5.4 0.191 > 0.036 0.025 세포골격
4 트랜스케토라제 37267 K.SKDDQVTVIGAGVTLHEALAAAELLK.K 50.0/4.1 0.040 > 0.013 0.018 해당과정
5 카바밀 인산 합성효소 Ⅰ 219553 K.GYSFGHPSSVAGEVVFNTGLGGYPEAITDPAYK.G 24.8/5.2 0.030 < 0.053 0.045 에너지 대사
6 트랜스케토라제 변이체 62898960　 K.SKDDQVTVIGAGVTLHEALAAAELLK.K 50.0/5.4 0.063 > 0.043 0.025 해당과정
7 열 충격 70kDa 단백질 9 전구체 24234688 K.VIAVYDLGGGTFDISILEIQK.G 27.3/5.4 0.138 > 0.053 0.005 항-염증
8 UDP-글루코즈 포스포스포릴라제 2 이소폼 a 48255966 K.TLDGGLNVIQLETAVGAAIK.S 80.7/5.3 0.120 > 0.053 0.013 글루코스 전달
9 알데히드 디히드로제나제 4A1 전구체 25777734 K.ETLQLVDSTTSYGLTGAVFSQDKDVVQEATK.V 12.9/7.2 0.094 < 0.196 0.01 프롤린 분해
10 베타인-호모시스테인 메틸트랜스퍼라제 이소폼 CRA b 119616238 R.LNAGEIVIGDGGFVFALEK.R 121.04/5.1 0.043 < 0.074 0.018 메틸 전이
11 Ig γ 라이트 체인 34427 K.LLIYSNNQRPSGVPDR.F 28.8/7.3 0.023 < 0.053 0.018 염증
12 글리세르알데히드-3-인산 디히드로제나제 31645 K.WGDAGAEYVVESTGVFTTMEK.A 61.2/5.3 0.022 < 0.050 0.034 에너지 대사
13 열-반응 단백질 12 5032215 K.TTVLLADINDFNTVNEIYK.Q 63.3/4.4 0.042 > 0.021 0.045 모름
14 　KIAA1361 단백질 7243103 K.FQQHIQAQQK.K 38.3/4.4 0.208 > 0.076 0.025 마이크로튜블 친화성 키나제 조절
15 징크 핑거 단백질 609 71725360 K.QKPSIPPTLTK.A 21.5/4.2 0.092 > 0.033 0.013 모름
스팟 번호 1(샤페론 그룹 2: chaperonin group 2)의 상대적인 강도는 ATA 그룹(P=0.003)에서보다 AIA 그룹에서 10배 더 높았다. FABP1(Fatty acid binding protein 1), 카바밀 인산 합성효소 Ⅰ(Carbamyl phosphate synthetase Ⅰ), 알데히드 디히드로제나제 4A1 전구체(Aldehyde dehydrogenase 4A1 precursor), 베타인-호모시스테인 메틸트랜스퍼라제 이소폼 CRA b(Betaine-homocysteine methyltransferase, isoform CRA b), Ig γ 라이트 체인(Ig γ light chain) 및 글리세르알데히드-3-인산 디히드로제나제(Glyceraldehydes-3-phosphate dehydrogenase)는 ATA 피검자들에 비하여 AIA 피검자들에서 증가하였다. 반면에, 다름 8개 스팟의 상대적인 강도는 TA 피검자들에 비하여 AIA 피검자들에서 상당히 낮았다(도 1, 표 2). 그들은 베타 액틴(Beta actin), 트랜스케토라제(Transketolase), 트랜스케토라제 변이체(Transketolase variant), 열 충격 70kDa 단백질 9 전구체(Heat shock 70kDa protein 9 precursor), UDP-글루코즈 포스포스포릴라제 2 이소폼 a(UDP-glucose pyrophosphorylase 2 isoform a), 열 반응 단백질 12(Heat-responsive protein 12), KIAA1361 단백질(KIAA1361 protein) 및 징크 핑거 단백질 609(Zinc finger protein 609)로 동정되었다(표 2).
<실시예 3> 나노-LC-MS에 의한 단백질 동정 및 데이터베이스 검색
2-DE에서 다르게 발현된 단백질 스팟을 더 작은 조각으로 잘라서, 트립신(Promega)으로 소화시켰다. 모든 LC-MS 실험은 Agilent Nanoflow Proteomics Solution을 사용하여 수행되었는데, 그것은 MS/MS 를 위한 Agilent 1100 시리즈 nano-LC가 Agilent 1100 시리즈 LC/MSC Trap XCT 이온 트랩 질량 스펙트로미터에 직각으로 나노스프레이 이온 소스를 통하여 연결되었다. 상기 nano-LC 시스템은 ZORBAX 300SB-C18 농축화 칼럼(0.3 x 50mm, 5um)을 이용하여 샘플 농축화/탈염 모드에서 구동되었다. 크로마토그래피는 ZORBAX 300 SB-C18 (75 um x 150 mm)나노칼럼을 이용하여 수행되었다. 용매 구배는 3% 용매 B (0.1 % 포름산 함유 아세토니트릴) 및 97% 용매 A(0.1 % 포름산 함유 물)에서 5분 동안 시작되었다. 용매구배는 다음과 같이 진행되었다. 5-10분 동안에는 B를 3%에서 10%로, 10-50분에는 B를 10% 에서 45%로, 50-55분 동안에는 B를 45%에서 90%로, 55-60분 동안에는 90%의 B를 조성 변화없이, 60-61분 동안에는 B를 90%에서 3%로, 그리고, 10분 동안 3%의 B로 세척하였다.
LC/MSD Trap XCT 는 독특한 펩티드 스캔 자동-MS/MS 모드에서 구동되었다. 이온화모드는 Agilent의 직각 양성 나노전자스프레이 소스를 이용하였다. 건조 기체는 5 L/분으로 흐르고 건조 기체 온도는 300℃였다. V 캡은 일반적으로 1800-1900 V로서, 통과는 30V에서, 모세관 탈출 오프셋은 75V에서 수행되었다. 트랩 드라이브는 평균 1 또는 2개로 85V에 설정되었다. 최대 축적 시간은 150ms이고, 스마트 표적은 125,000, MS 스캔 범위는 300-2200이었다. 자동화된 MS/MS는 모 개수 2, 단편화 진폭 1.15V, SmartFrag 작동(30-200%), 능동제외 작동(1분동안 2 스펙트럼 이후), prefer+2 작동, MS/MS 스캔 범위는 100-1800, 및 울트라 스캔 작동되는 채로, 울트라 스캔 모드에 있었다. 획득한 각각의 MS/MS 스펙트럼은 Spectrum Mill 소프트웨어 도구를 이용하여 비중복 단백질 서열 데이터베이스에서 탐색되었다.
<실시예 4> 웨스턴 블롯 및 FABP1 단백질 발현을 위한 비용종(nasal polyps)의 면역조직화학 염색
단백질은 15% SDS-PAGE에 의하여 단편화되었고, 니트로셀룰로오스 막(Amersham Pharmacia Biotech, Inc.)으로 전달되었다. 상기 단백질이 블롯팅된 막을 1:500 희석된 마우스 항-인간 FABP1 모노클로날 항체와 함께 블로킹 솔루션으로 배양하였고, 그리고 나서 1 : 5000 희석된 호스라디시 퍼옥시다제가 컨쥬게이션된 폴리클로날 항-마우스 IgG 항체를 포함한 블로킹 솔루션으로 배양하였다. 향상된 화학발광 검출(Enhanced chemiluminescence, ECL)이 수행되었다(Boehringer Mannheim, Germany). FABP1 단백질의 면역조직화학 분석을 위해, 슬라이드에 있는 비용종 조직을 20분간 0.3% H2O2 로 처리하고 나서, 염소 항-인간 FABP1 모노클로날 항체(1:100 dilution; Meridian Life Science Inc., Saco, ME, USA)와 함께 4℃에서 배양하였다. 슬라이드는 ABC 키트(Vector Laboratories, Burlingame, CA, USA) 로 배양하였고, 컬러는 3,3'-디아미노벤지딘 테트라클로라이드(Zymed Laboratory Inc., South San Francisco, CA, USA)로 디벨로프하였다. CD31, 평활근 액틴 및 비멘틴(vimentin)의 면역조직화학 분석은 내피CD31 (1/20, DAKO, Glostrup, Denmark, clone JC70A), 평활근 액틴(1/50, DAKO, Glostrup, Denmark, clone 1A4) 및 비멘틴(1/50, DAKO, Glostrup, Denmark, clone V9)으로 4℃에서 오버나이트하여 수행하였다. 신호 탐지를 위해, 섹션을 프로토롤에 따라 DAKO 리얼 인비젼 디텍션 시스템(DAKO, Glostrup, Denmark, K5007)으로 배양하였다.
결과
웨스텃 블롯 분석에서 FABP1 단백질의 15.7 kDa 밴드가 두 그룹에서 명확하게 증명되었다. 베타 액틴으로 정상화된 밀도는 ATA 그룹에서보다 AIA 그룹에서 나온 비용종에서 상당히 높았다(0.84 ± 0.09, P=0.009, 도 2). 면역조직화학 염색은 TA 그룹보다 AIA 그룹의 비용종에서 FABP 1의 증대된 발현을 뚜렷하게 보여주었다. 비용종 조직에서 혈관 상피 세포, 평활근 세포, 미오피브로제닉 간엽세포(myofibrogenic mesenchymal cell) 및 매크로파지는 FABP1 단백질이 강하게 발현하였다.
<실시예 5> 통계적 분석
통계적 분석은 SPSS 버전 8.0(SPSS Inc., Chicago, IL) 소프트웨어 패키지를 사용하였다. 2차원 젤에서의 스팟 강도와 FABP1 의 농도의 분석에서, Mann-Whitmey 테스트(two-sample rank sum test)로 AIA와 ATA 두 그룹간의 차이를 분석하였다. 모든 데이터는 mean± SE로 표현되었고, 유효성은 P<0.05 로 정의되었다.
<110> Soonchunhyang University Industry Academy Cooperation Foundation <120> BIOMARKER FOR DIAGNOSING ASPIRIN INTOLERANT ASTHMA <130> 10P237IND <160> 15 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 573 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Leu Arg Leu Pro Thr Val Phe Arg Gln Met Arg Pro Val Ser Arg 1 5 10 15 Val Leu Ala Pro His Leu Thr Arg Ala Tyr Ala Lys Asp Val Lys Phe 20 25 30 Gly Ala Asp Ala Arg Ala Leu Met Leu Gln Gly Val Asp Leu Leu Ala 35 40 45 Asp Ala Val Ala Val Thr Met Gly Pro Lys Gly Arg Thr Val Ile Ile 50 55 60 Glu Gln Ser Trp Gly Ser Pro Lys Val Thr Lys Asp Gly Val Thr Val 65 70 75 80 Ala Lys Ser Ile Asp Leu Lys Asp Lys Tyr Lys Asn Ile Gly Ala Lys 85 90 95 Leu Val Gln Asp Val Ala Asn Asn Thr Asn Glu Glu Ala Gly Asp Gly 100 105 110 Thr Thr Thr Ala Thr Val Leu Ala Arg Ser Ile Ala Lys Glu Gly Phe 115 120 125 Glu Lys Ile Ser Lys Gly Ala Asn Pro Val Glu Ile Arg Arg Gly Val 130 135 140 Met Leu Ala Val Asp Ala Val Ile Ala Glu Leu Lys Lys Gln Ser Lys 145 150 155 160 Pro Val Thr Thr Pro Glu Glu Ile Ala Gln Val Ala Thr Ile Ser Ala 165 170 175 Asn Gly Asp Lys Glu Ile Gly Asn Ile Ile Ser Asp Ala Met Lys Lys 180 185 190 Val Gly Arg Lys Gly Val Ile Thr Val Lys Asp Gly Lys Thr Leu Asn 195 200 205 Asp Glu Leu Glu Ile Ile Glu Gly Met Lys Phe Asp Arg Gly Tyr Ile 210 215 220 Ser Pro Tyr Phe Ile Asn Thr Ser Lys Gly Gln Lys Cys Glu Phe Gln 225 230 235 240 Asp Ala Tyr Val Leu Leu Ser Glu Lys Lys Ile Ser Ser Ile Gln Ser 245 250 255 Ile Val Pro Ala Leu Glu Ile Ala Asn Ala His Arg Lys Pro Leu Val 260 265 270 Ile Ile Ala Glu Asp Val Asp Gly Glu Ala Leu Ser Thr Leu Val Leu 275 280 285 Asn Arg Leu Lys Val Gly Leu Gln Val Val Ala Val Lys Ala Pro Gly 290 295 300 Phe Gly Asp Asn Arg Lys Asn Gln Leu Lys Asp Met Ala Ile Ala Thr 305 310 315 320 Gly Gly Ala Val Phe Gly Glu Glu Gly Leu Thr Leu Asn Leu Glu Asp 325 330 335 Val Gln Pro His Asp Leu Gly Lys Val Gly Glu Val Ile Val Thr Lys 340 345 350 Asp Asp Ala Met Leu Leu Lys Gly Lys Gly Asp Lys Ala Gln Ile Glu 355 360 365 Lys Arg Ile Gln Glu Ile Ile Glu Gln Leu Asp Val Thr Thr Ser Glu 370 375 380 Tyr Glu Lys Glu Lys Leu Asn Glu Arg Leu Ala Lys Leu Ser Asp Gly 385 390 395 400 Val Ala Val Leu Lys Val Gly Gly Thr Ser Asp Val Glu Val Asn Glu 405 410 415 Lys Lys Asp Arg Val Thr Asp Ala Leu Asn Ala Thr Arg Ala Ala Val 420 425 430 Glu Glu Gly Ile Val Leu Gly Gly Gly Cys Ala Leu Leu Arg Cys Ile 435 440 445 Pro Ala Leu Asp Ser Leu Thr Pro Ala Asn Glu Asp Gln Lys Ile Gly 450 455 460 Ile Glu Ile Ile Lys Arg Thr Leu Lys Ile Pro Ala Met Thr Ile Ala 465 470 475 480 Lys Asn Ala Gly Val Glu Gly Ser Leu Ile Val Glu Lys Ile Met Gln 485 490 495 Ser Ser Ser Glu Val Gly Tyr Asp Ala Met Ala Gly Asp Phe Val Asn 500 505 510 Met Val Glu Lys Gly Ile Ile Asp Pro Thr Lys Val Val Arg Thr Ala 515 520 525 Leu Leu Asp Ala Ala Gly Val Ala Ser Leu Leu Thr Thr Ala Glu Val 530 535 540 Val Val Thr Glu Ile Pro Lys Glu Glu Lys Asp Pro Gly Met Gly Ala 545 550 555 560 Met Gly Gly Met Gly Gly Gly Met Gly Gly Gly Met Phe 565 570 <210> 2 <211> 134 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Ser Phe Ser Gly Lys Tyr Gln Leu Gln Ser Gln Glu Asn Phe Glu 1 5 10 15 Ala Phe Met Lys Ala Ile Gly Leu Pro Glu Glu Leu Ile Gln Lys Gly 20 25 30 Lys Asp Ile Lys Gly Val Ser Glu Ile Val Gln Asn Gly Lys His Phe 35 40 45 Lys Phe Thr Ile Thr Ala Gly Ser Lys Val Ile Gln Asn Glu Phe Thr 50 55 60 Val Gly Glu Glu Cys Glu Leu Glu Thr Met Thr Gly Glu Lys Val Lys 65 70 75 80 Thr Val Val Gln Leu Glu Gly Asp Asn Lys Leu Val Thr Thr Phe Lys 85 90 95 Asn Ile Lys Ser Val Thr Glu Leu Asn Gly Asp Ile Ile Thr Asn Thr 100 105 110 Met Thr Leu Gly Asp Ile Val Phe Lys Arg Ile Ser Lys Lys Lys Lys 115 120 125 Lys Lys Lys Lys Lys Lys 130 <210> 3 <211> 375 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 3 Met Asp Asp Asp Ile Ala Ala Leu Val Val Asp Asn Gly Ser Gly Met 1 5 10 15 Cys Lys Ala Gly Phe Ala Gly Asp Asp Ala Pro Arg Ala Val Phe Pro 20 25 30 Ser Ile Val Gly Arg Pro Arg His Gln Gly Val Met Val Gly Met Gly 35 40 45 Gln Lys Asp Ser Tyr Val Gly Asp Glu Ala Gln Ser Lys Arg Gly Ile 50 55 60 Leu Thr Leu Lys Tyr Pro Ile Glu His Gly Ile Val Thr Asn Trp Asp 65 70 75 80 Asp Met Glu Lys Ile Trp His His Thr Phe Tyr Asn Glu Leu Arg Val 85 90 95 Ala Pro Glu Glu His Pro Val Leu Leu Thr Glu Ala Pro Leu Asn Pro 100 105 110 Lys Ala Asn Arg Glu Lys Met Thr Gln Ile Met Phe Glu Thr Phe Asn 115 120 125 Thr Pro Ala Met Tyr Val Ala Ile Gln Ala Val Leu Ser Leu Tyr Ala 130 135 140 Ser Gly Arg Thr Thr Gly Ile Val Met Asp Ser Gly Asp Gly Val Thr 145 150 155 160 His Thr Val Pro Ile Tyr Glu Gly Tyr Ala Leu Pro His Ala Ile Leu 165 170 175 Arg Leu Asp Leu Ala Gly Arg Asp Leu Thr Asp Tyr Leu Met Lys Ile 180 185 190 Leu Thr Glu Arg Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Thr Ala Glu Arg Glu Ile 195 200 205 Val Arg Asp Ile Lys Glu Lys Leu Cys Tyr Val Ala Leu Asp Phe Glu 210 215 220 Gln Glu Met Ala Thr Ala Ala Ser Ser Ser Ser Leu Glu Lys Ser Tyr 225 230 235 240 Glu Leu Pro Asp Gly Gln Val Ile Thr Ile Gly Asn Glu Arg Phe Arg 245 250 255 Cys Pro Glu Ala Leu Phe Gln Pro Ser Phe Leu Gly Met Glu Ser Cys 260 265 270 Gly Ile His Glu Thr 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Thr Ser Gln Glu Arg Asp Arg Gly Gly 1315 1320 1325 Cys Gly Val Val Gly Gly Gly Gly Ser Cys Ser Ser Val Gly Gly Ala 1330 1335 1340 Ser Gly Gly Glu Arg Ser Val Asp Arg Pro Arg Thr Ser Pro Ser Gln 1345 1350 1355 1360 Arg Leu Met Ser Thr His His His His His His Leu Gly Tyr Ser Leu 1365 1370 1375 Leu Pro Ala Gln Tyr Asn Leu Pro Tyr Ala Ala Gly Leu Ser Ser Thr 1380 1385 1390 Ala Ile Val Ala Ser Gln Gln Gly Ser Thr Pro Ser Leu Tyr Pro Pro 1395 1400 1405 Pro Arg Arg 1410

Claims (8)

  1. 서열번호 2의 아미노산 서열을 가지는 FABP1(Fatty acid binding protein 1)의 단백질을 유효 성분으로 포함하는 아스피린 과민성 천식(Aspirin Intolerant Asthma : AIA) 진단용 바이오마커 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은
    서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 샤페로닌(Chaperonin); 서열번호 3의 아미노산 서열을 가지는 베타 액틴(Beta actin); 서열번호 4의 아미노산 서열을 가지는 트랜스케토라제(Transketolase); 서열번호 5의 아미노산 서열을 가지는 카바밀 인산 합성효소 Ⅰ(Carbamyl phosphate synthetase Ⅰ); 서열번호 6의 아미노산 서열을 가지는 트랜스케토라제 변이체(Transketolase variant); 서열번호 7의 아미노산 서열을 가지는 열 충격 70kDa 단백질 9 전구체(Heat shock 70kDa protein 9 precursor); 서열번호 8의 아미노산 서열을 가지는 UDP-글루코즈 포스포스포릴라제 2 이소폼 a(UDP-glucose pyrophosphorylase 2 isoform a); 서열번호 9의 아미노산 서열을 가지는 알데히드 디히드로제나제 4A1 전구체(Aldehyde dehydrogenase 4A1 precursor); 서열번호 10의 아미노산 서열을 가지는 베타인-호모시스테인 메틸트랜스퍼라제 이소폼 CRA b(Betaine-homocysteine methyltransferase, isoform CRA b); 서열번호 11의 아미노산 서열을 가지는 Ig γ 라이트 체인(Ig γ light chain); 서열번호 12의 아미노산 서열을 가지는 글리세르알데히드-3-인산 디히드로제나제(Glyceraldehydes-3-phosphate dehydrogenase); 서열번호 13의 아미노산 서열을 가지는 열-반응 단백질 12(Heat-responsive protein 12); 서열번호 14의 아미노산 서열을 가지는 KIAA1361 단백질(KIAA1361 protein); 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 가지는 징크 핑거 단백질 609(Zinc finger protein 609)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질을 유효 성분으로 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 아스피린 과민성 천식(Aspirin Intolerant Asthma : AIA) 진단용 바이오마커 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 유효성분으로 포함하는 아스피린 과민성 천식 진단용 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항의 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 포함하는 아스피린 과민성 천식 진단 키트.
  5. a) (ⅰ) 비용종(nasal polyps) 조직으로부터 서열번호 2의 아미노산 서열을 가지는 FABP1(Fatty acid binding protein 1)의 단백질의 발현량을 측정하거나; 또는
    (ⅱ) 비용종(nasal polyps) 조직으로부터 서열번호 2의 아미노산 서열을 가지는 FABP1(Fatty acid binding protein 1)의 단백질의 발현량을 측정하고, 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 샤페로닌(Chaperonin); 서열번호 3의 아미노산 서열을 가지는 베타 액틴(Beta actin); 서열번호 4의 아미노산 서열을 가지는 트랜스케토라제(Transketolase); 서열번호 5의 아미노산 서열을 가지는 카바밀 인산 합성효소 Ⅰ(Carbamyl phosphate synthetase Ⅰ); 서열번호 6의 아미노산 서열을 가지는 트랜스케토라제 변이체(Transketolase variant); 서열번호 7의 아미노산 서열을 가지는 열 충격 70kDa 단백질 9 전구체(Heat shock 70kDa protein 9 precursor); 서열번호 8의 아미노산 서열을 가지는 UDP-글루코즈 포스포스포릴라제 2 이소폼 a(UDP-glucose pyrophosphorylase 2 isoform a); 서열번호 9의 아미노산 서열을 가지는 알데히드 디히드로제나제 4A1 전구체(Aldehyde dehydrogenase 4A1 precursor); 서열번호 10의 아미노산 서열을 가지는 베타인-호모시스테인 메틸트랜스퍼라제 이소폼 CRA b(Betaine-homocysteine methyltransferase, isoform CRA b); 서열번호 11의 아미노산 서열을 가지는 Ig γ 라이트 체인(Ig γ light chain); 서열번호 12의 아미노산 서열을 가지는 글리세르알데히드-3-인산 디히드로제나제(Glyceraldehydes-3-phosphate dehydrogenase); 서열번호 13의 아미노산 서열을 가지는 열-반응 단백질 12(Heat-responsive protein 12); 서열번호 14의 아미노산 서열을 가지는 KIAA1361 단백질(KIAA1361 protein);및 서열번호 15의 아미노산 서열을 가지는 징크 핑거 단백질 609(Zinc finger protein 609); 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질의 발현량을 더 측정하는 단계; 및
    b) 상기 a)단계에서 측정한 단백질의 발현량을 분석하여 아스피린 과민성 천식 위험을 확인하는 단계를 포함하는 아스피린 과민성 천식 진단에 필요한 정보를 제공하기 위한 단백질의 검출 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 a) 단계에서 측정은 2차원 전기영동, 바이오칩 또는 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 이용하여 측정하는 것을 특징으로 하는 단백질의 검출 방법.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 b) 단계에서 서열번호 1의 아미노산 서열을 가지는 샤페로닌(Chaperonin); 서열번호 2의 아미노산 서열을 가지는 FABP1(Fatty acid binding protein 1); 서열번호 5의 아미노산 서열을 가지는 카바밀 인산 합성효소 Ⅰ(Carbamyl phosphate synthetase Ⅰ); 서열번호 9의 아미노산 서열을 가지는 알데히드 디히드로제나제 4A1 전구체(Aldehyde dehydrogenase 4A1 precursor); 서열번호 10의 아미노산 서열을 가지는 베타인-호모시스테인 메틸트랜스퍼라제 이소폼 CRA b(Betaine-homocysteine methyltransferase, isoform CRA b); 서열번호 11의 아미노산 서열을 가지는 Ig γ 라이트 체인(Ig γ light chain); 및 서열번호 12의 아미노산 서열을 가지는 글리세르알데히드-3-인산 디히드로제나제(Glyceraldehydes-3-phosphate dehydrogenase); 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질의 발현량이 아스피린 내성 천식 환자의 발현량보다 높으면 아스피린 과민성 천식 위험이 높은 것으로 확인하는 것을 특징으로 하는 단백질의 검출 방법.
  8. 제 5항에 있어서,
    상기 b) 단계에서 서열번호 3의 아미노산 서열을 가지는 베타 액틴(Beta actin); 서열번호 4의 아미노산 서열을 가지는 트랜스케토라제(Transketolase) 서열번호 6의 아미노산 서열을 가지는 트랜스케토라제 변이체(Transketolase variant); 서열번호 7의 아미노산 서열을 가지는 열 충격 70kDa 단백질 9 전구체(Heat shock 70kDa protein 9 precursor); 서열번호 8의 아미노산 서열을 가지는 UDP-글루코즈 포스포스포릴라제 2 이소폼 a(UDP-glucose pyrophosphorylase 2 isoform a); 서열번호 13의 아미노산 서열을 가지는 열-반응 단백질 12(Heat-responsive protein 12); 서열번호 14의 아미노산 서열을 가지는 KIAA1361 단백질(KIAA1361 protein); 및 서열번호 15의 아미노산 서열을 가지는 징크 핑거 단백질 609(Zinc finger protein 609); 로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 단백질의 발현량이 아스피린 내성 천식 환자의 발현량보다 낮으면 아스피린 과민성 천식 위험이 높은 것으로 확인하는 것을 특징으로 하는 단백질의 검출 방법.



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