KR101224472B1 - Modeling method and apparatus for behavior of cancer cell - Google Patents
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Abstract
본 발명의 일 측면에 의한 암세포 거동 모델링 방법은 촉각주성에 의한 암세포의 유속을 산출하고, 확산에 의한 암세포의 유속을 산출하고, 상기 촉각주성에 의한 암세포의 유속과 상기 확산에 의한 암세포의 유속을 합산하여 암세포의 전체 유속을 산출하고, 상기 암세포의 전체 유속과 질량보존관계식을 결합하여 비선형 확산방정식을 생성하고, 특성치들을 이용하여 상기 비선형 확산방정식을 정규화하는 과정으로 이루어진다. 또한 암세포의 거동은 세포외기질의 영향도 고려되어야 하므로 세포외기질의 거동을 모델링하는 과정도 포함되는데, 세포외기질의 거동을 모델링하는 과정은 확산에 의한 세포외기질의 유속을 산출하고, 상기 확산에 의한 세포외기질의 유속과 질량보존관계식을 결합하여 비선형 확산방정식을 생성하고, 특성치들을 이용하여 상기 비선형 확산방정식을 정규화하는 과정으로 이루어진다. 상기 암세포 거동 모델링 방법에 의해 산출된 모델식을 이용하여 암세포의 거동을 3차원적으로 분석할 수 있고, 암세포의 형태변화도 분석할 수 있다.Cancer cell behavior modeling method according to an aspect of the present invention calculates the flow rate of cancer cells by tactile chemotaxis, calculates the flow rate of cancer cells by diffusion, the flow rate of cancer cells by the tactile chemotaxis and the flow rate of cancer cells by the diffusion The total flow rate of the cancer cells is calculated by summing, the total flow rate of the cancer cells and the mass storage relationship are combined to generate a nonlinear diffusion equation, and normalized the nonlinear diffusion equation using the characteristic values. In addition, since the behavior of the cancer cells should also be considered the effect of the extracellular matrix, the process of modeling the behavior of the extracellular matrix is included, the process of modeling the behavior of the extracellular matrix is to calculate the flow rate of the extracellular matrix by the diffusion, the cell by the diffusion The nonlinear diffusion equation is generated by combining the flow velocity of the external substrate and the mass retention relationship, and normalizes the nonlinear diffusion equation using the characteristic values. The behavior of cancer cells can be analyzed three-dimensionally using the model equation calculated by the cancer cell behavior modeling method, and the morphological changes of cancer cells can be analyzed.
Description
암세포의 거동을 3차원적으로 정확하게 모사할 수 있는 암세포 거동 모델링 방법 및 장치를 제공한다. It provides a method and apparatus for modeling cancer cell behavior that can accurately simulate the behavior of cancer cells in three dimensions.
암으로 인한 사망률이 높아지면서 암치료에 대한 연구도 활발히 진행되고 있다. 암을 궁극적으로 치료하기 위해서는 암세포의 증식과정에 대한 분석이 필요하다. 암세포의 증식은 다양한 메커니즘이 결합되어 있으며 이러한 메커니즘의 상호작용에 의해 암세포의 성장 및 증식과정이 일어난다. 암세포의 초기 증식과정은 신생혈관형성(angiogenesis)으로써 암세포의 성장에 필요한 산소와 영양분을 공급하기 위해 주위의 혈관이 암세포를 향해 성장하는 과정을 의미한다. 이러한 혈관생성을 위해 암세포는 Tumor Angiogeneses Factor(TAF)라 알려진 화학적 유도물질을 분비하며 이는 암세포 주위의 기본조직을 분해하고 혈관내피세포(endothelial cell)가 세포외기질(extracellular matrix)을 통과할 수 있도록 한다. 이후 암세포는 본격적으로 조직침습을 통한 성장과정을 시작하는데 이 과정이 암세포 증식과정의 중요한 단계라 할 수 있다. 암세포의 조직침습 과정은 먼저 주변 세포외기질을 분해하는 효소(Matrix-Degrading Enzyme, MDE)를 분비하면서 시작한다. 이 효소는 암세포로부터 분비되어 암세포 주변의 세포외기질을 분해하고 이를 통해 발생하는 세포외기질의 형태구배에 의해 암세포의 haptotatic migration(촉각주성에 의한 이동)이 유도되고 또한 세포외기질이 분해된 곳으로 증식을 하게된다. 따라서 세포외기질 분해효소의 확산 메커니즘과 세포외기질의 분해 메커니즘, 그리고 암세포의 촉각주성에 의한 이동이 중요한 메커니즘이라 할 수 있다. As the mortality rate from cancer increases, studies on cancer treatments are being actively conducted. Ultimately, cancer treatment requires analysis of the proliferation of cancer cells. Proliferation of cancer cells is a combination of various mechanisms, and the interaction of these mechanisms causes the growth and proliferation of cancer cells. The initial proliferation of cancer cells is angiogenesis, in which the surrounding blood vessels grow toward the cancer cells to supply oxygen and nutrients necessary for the growth of the cancer cells. For this angiogenesis, cancer cells secrete a chemical inducer known as the Tumor Angiogeneses Factor (TAF), which breaks down basic tissues around the cancer cells and allows the endothelial cells to pass through the extracellular matrix. do. After that, cancer cells begin to grow through tissue invasion, which is an important step in the process of cancer cell proliferation. The tissue invasion process of cancer cells begins by secreting an enzyme (Matrix-Degrading Enzyme, MDE) that breaks down the extracellular matrix. This enzyme is secreted from cancer cells to break down the extracellular matrix around the cancer cells, and the morphology of the extracellular matrix generated thereby induces haptotatic migration of the cancer cells and transfers them to the place where the extracellular matrix is degraded. Will multiply. Therefore, the mechanism of diffusion of extracellular matrix enzyme, the mechanism of degradation of extracellular matrix, and the movement by tactile motility of cancer cells are important mechanisms.
암세포의 증식 메커니즘을 정확하게 분석하고 예측하려면 상기 메커니즘을 모두 고려하고 추가적으로 암세포간의 흡착력과 암세포와 세포외기질간의 흡착력을 고려해야한다. 그러나 기존의 암세포 증식 모델에서는 주성에 의한 이동만을 고려하고 세포외기질 분해효소의 확산, 세포외기질의 분해, 암세포간의 흡착력 및 암세포와 세포외기질간의 흡착력을 고려하지 않아 정확한 분석과 예측이 불가능하였다.In order to accurately analyze and predict the proliferation mechanism of cancer cells, all of the above mechanisms should be considered and additionally, the adsorption force between cancer cells and the adsorption force between cancer cells and extracellular matrix should be considered. However, in the existing cancer cell proliferation model, accurate analysis and prediction were not possible because only migration due to chemotaxis was taken into account and diffusion of extracellular matrix enzyme, decomposition of extracellular matrix, adsorption between cancer cells and adsorption between cancer cells and extracellular matrix were not considered.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하고자 암세포의 거동을 모델링함에 있어서, 세포외기질 분해효소의 확산, 그에 따른 세포외기질의 분해과정, 암세포간의 흡착력, 암세포와 세포외기질간의 흡착력 및 주성에 의한 암세포의 이동을 고려한다. The present invention in modeling the behavior of cancer cells in order to solve the above problems, the spread of extracellular matrix enzyme, the decomposition process of the extracellular matrix according to, the adsorption force between cancer cells, the adsorption force between cancer cells and extracellular matrix and cancer cells by chemotaxis Consider moving.
본 발명의 일 측면에 의한 암세포의 거동을 모델링하는 방법은 촉각주성(haptotaxis)에 의한 암세포의 유속을 산출하고, 확산에 의한 암세포의 유속을 산출하고, 상기 촉각주성에 의한 암세포의 유속과 상기 확산에 의한 암세포의 유속을 합산하여 암세포의 전체 유속을 산출하는 과정을 포함한다.Method for modeling the behavior of cancer cells according to an aspect of the present invention is to calculate the flow rate of cancer cells by haptotaxis, to calculate the flow rate of cancer cells by diffusion, the flow rate and the diffusion of cancer cells by the tactile columnar Calculating the total flow rate of the cancer cells by summing the flow rate of the cancer cells.
상기 촉각주성에 의한 암세포의 유속을 산출하는 것은 암세포의 운동성에 촉각주성에 대한 민감도 상수를 곱하고 위치에 따른 화학유도물질의 농도구배를 곱하는 것이다.Calculating the flow rate of cancer cells by the tactile chemotaxis is to multiply the motility of the cancer cells by the sensitivity constant for the tactile chemotaxis and the concentration gradient of the chemical inducer according to the position.
상기 확산에 의한 암세포의 유속을 산출하는 것은 암세포의 운동성에 화학적 전위 구배를 곱하고 음의 부호를 부여하는 것이다.Calculating the flow rate of cancer cells by diffusion is multiplying the chemical potential gradient by the motility of the cancer cells and giving a negative sign.
상기 화학적 전위는 암세포의 농도변화에 대한 자유에너지 변화량으로 정의되며, 상기 자유에너지는 시스템의 화학적 에너지, 암세포의 흡착력, 세포외기질의 흡착력 및 암세포와 세포외기질간의 흡착력에 의해 결정되는 것이다.The chemical potential is defined as the amount of change in free energy with respect to the change in concentration of cancer cells, and the free energy is determined by the chemical energy of the system, the adsorption force of cancer cells, the adsorption force of extracellular matrix, and the adsorption force between cancer cells and extracellular matrix.
상기 암세포의 운동성은 위치에 따른 암세포의 농도와 재료상수에 의해 결정되고, 상기 위치에 따른 암세포의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되며 해당 시간에서 해당 지점에 세포의 내부가 위치하는지 또는 세포의 외부가 위치하는지 여부를 나타내는 것으로 한다.The motility of the cancer cells is determined by the concentration of cancer cells and the material constant according to the location, and the concentration of the cancer cells according to the location is defined as a continuous function in time and three-dimensional space, and the interior of the cell is located at that point in time. Or whether the outside of the cell is located.
본 발명의 일 측면에 따른 암세포 거동 모델링 방법은 상기 암세포의 전체 유속과 질량보존관계식을 결합하여 시간 변화에 따른 암세포 농도의 변화량에 관한 비선형 확산 방정식을 생성하는 과정을 더 포함한다.Cancer cell behavior modeling method according to an aspect of the present invention further comprises the process of generating a non-linear diffusion equation for the amount of change in cancer cell concentration over time by combining the total flow rate and mass conservation relationship of the cancer cells.
상기 암세포 거동 모델링 방법은 특성 길이와 특성 시간을 사용하여 상기 비선형 확산 방정식을 정규화하는 과정을 더 포함한다.The cancer cell behavior modeling method further includes normalizing the nonlinear diffusion equation using characteristic length and characteristic time.
상기 비선형 확산 방정식을 정규화하는 과정은 소정의 변수의 변화량에 암세포의 운동성을 곱하고 이에 대해 다이버전스(divergence)를 취하는 것이다.The process of normalizing the nonlinear diffusion equation is to multiply the amount of change of a given variable by the motility of the cancer cell and take divergence on it.
상기 소정의 변수는 위치에 따른 암세포의 농도, 세포외기질의 농도, 암세포와 세포외기질간의 흡착력을 나타내는 칸 수(Cahn number), 소정의 영향 인자 및 초기 화학유도물질의 농도에 의하여 결정되는 것이다.The predetermined variable is determined by the concentration of cancer cells according to the location, the concentration of the extracellular matrix, the Cahn number indicating the adsorption force between the cancer cells and the extracellular matrix, a predetermined influence factor, and the concentration of the initial chemical inducer.
상기 소정의 영향 인자는 암세포의 촉각주성에 대한 민감도 상수와 특성화된 화학유도물질 농도에 의해 결정되는 것이다.The predetermined influence factor is determined by the sensitivity constant for the tactile chemotaxis of cancer cells and the characteristic chemoinducer concentration.
상기 세포외기질의 유속은 세포외기질의 운동성에 세포외기질의 화학적 전위구배를 곱하고 음의 부호를 부여하여 산출한다. The flow rate of the extracellular matrix is calculated by multiplying the kinetic mobility of the extracellular matrix by the chemical potential gradient of the extracellular matrix and giving a negative sign.
상기 세포외기질의 화학적 전위는 세포외기질의 농도 변화에 대한 자유에너지 변화량으로 정의되고, 상기 자유에너지는 시스템의 화학적 에너지, 암세포의 흡착력, 세포외기질의 흡착력 및 암세포와 세포외기질간의 흡착력에 의해 결정되는 것이다.The chemical potential of the extracellular matrix is defined as the amount of change in free energy with respect to the concentration change of the extracellular matrix, and the free energy is determined by the chemical energy of the system, the adsorption capacity of the cancer cells, the adsorption capacity of the extracellular matrix, and the adsorption force between the cancer cells and the extracellular matrix. will be.
상기 암세포 거동 모델링 방법은 상기 세포외기질의 유속과 질량보존관계식을 결합하여 시간 변화에 따른 세포외기질의 농도 변화량에 관한 비선형 확산 방정식을 산출하는 과정을 더 포함한다.The cancer cell behavior modeling method further includes a process of calculating a non-linear diffusion equation for the concentration change of the extracellular matrix with time by combining the flow rate of the extracellular matrix and the mass conservation relationship.
상기 암세포 거동 모델링 방법은 특성시간 및 특성길이를 이용하여 상기 비선형 확산 방정식을 정규화하는 과정을 더 포함한다.The cancer cell behavior modeling method further includes normalizing the nonlinear diffusion equation using characteristic time and characteristic length.
상기 비선형 확산 방정식을 정규화하는 과정은 소정의 변수의 변화량에 세포외기질의 운동성을 곱하고 이에 대해 다이버전스(divergence)를 취하는 것이다.The process of normalizing the nonlinear diffusion equation is to multiply the amount of change of a predetermined variable by the motility of the extracellular matrix and take divergence on it.
상기 소정의 변수는 암세포의 농도, 세포외기질의 농도 및 칸 수(Cahn number)에 의해 결정되는 것이다.The predetermined variable is determined by the concentration of cancer cells, the concentration of extracellular matrix and the Cahn number.
본 발명의 일 측면에 따른 암세포 거동 분석 방법은 상기 암세포 거동 모델링 방법을 이용하여 암세포의 거동을 3차원적으로 분석한다.Cancer cell behavior analysis method according to an aspect of the present invention three-dimensional analysis of the behavior of cancer cells using the cancer cell behavior modeling method.
상기 암세포 거동 분석 방법은 상기 암세포 거동 모델링 방법을 이용하여 암세포의 형태변화를 분석한다.The cancer cell behavior analysis method analyzes the morphology change of cancer cells using the cancer cell behavior modeling method.
본 발명의 일 측면에 따른 암세포 거동 모델링 장치는 촉각주성(haptotaxis)에 의한 암세포의 유속을 산출하기 위한 제 1 유속 산출부, 확산에 의한 암세포의 유속을 산출하기 위한 제 2 유속 산출부, 상기 제 1 유속 산출부에서 산출한 암세포의 유속과 상기 제 2 유속 산출부에서 산출한 암세포의 유속을 합산하는 합산부 및 세포외기질의 확산에 의한 유속을 산출하는 제 3 유속산출부를 포함한다.Cancer cell behavior modeling apparatus according to an aspect of the present invention is a first flow rate calculation unit for calculating the flow rate of cancer cells by haptotaxis, a second flow rate calculation unit for calculating the flow rate of cancer cells by diffusion, the first And a third flow rate calculation unit calculating a flow rate due to diffusion of the extracellular matrix and a summing unit for summing up the flow rate of the cancer cells calculated by the first flow rate calculating unit and the flow rate of the cancer cells calculated by the second flow rate calculating unit.
상기 제 1 유속 산출부는 암세포의 운동성과 촉각주성에 대한 민감도 상수 및 화학유도물질의 농도구배를 곱함으로써 촉각주성에 의한 암세포의 유속을 산출한다.The first flow rate calculation unit calculates the flow rate of the cancer cell by tactile chemotaxis by multiplying the sensitivity constant for the motility and tactile chemotaxis of the cancer cells and the concentration gradient of the chemical inducer.
상기 제 2 유속 산출부는 암세포의 운동성과 암세포의 화학적 전위 구배를 곱하고 음의 부호를 부여함으로써 확산에 의한 암세포의 유속을 산출한다.The second flow rate calculation unit calculates the flow rate of cancer cells by diffusion by multiplying the motility of the cancer cells and the chemical potential gradient of the cancer cells and giving a negative sign.
상기 제 3 유속 산출부는 세포외기질의 운동성과 세포외기질의 화학적 전위 구배를 곱하고 음의 부호를 부여함으로써 확산에 의한 세포외기질의 유속을 산출한다.The third flow rate calculator calculates the flow rate of the extracellular matrix by diffusion by multiplying the motility of the extracellular matrix and the chemical potential gradient of the extracellular matrix and assigning a negative sign.
상기 암세포의 화학적 전위 구배는 암세포의 농도변화에 따른 자유에너지 변화로 정의되고 상기 자유에너지는 시스템의 화학적 에너지, 암세포의 흡착력, 세포외기질의 흡착력 및 암세포와 세포외기질간의 흡착력에 의해 결정되는 것이다.The chemical potential gradient of the cancer cells is defined as the change in free energy according to the concentration change of the cancer cells, and the free energy is determined by the chemical energy of the system, the adsorption force of the cancer cells, the adsorption force of the extracellular matrix, and the adsorption force between the cancer cells and the extracellular matrix.
상기 세포외기질의 화학적 전위 구배는 세포외기질의 농도변화에 따른 자유에너지 변화로 정의되고 상기 자유에너지는 시스템의 화학적 에너지, 암세포의 흡착력, 세포외기질의 흡착력 및 암세포와 세포외기질간의 흡착력에 의해 결정되는 것이다.The chemical potential gradient of the extracellular matrix is defined as the change in free energy according to the concentration change of the extracellular matrix, and the free energy is determined by the chemical energy of the system, the adsorption capacity of the cancer cells, the adsorption capacity of the extracellular matrix, and the adsorption force between the cancer cells and the extracellular matrix. will be.
상기 암세포의 운동성은 암세포의 농도와 재료상수에 의해 결정되는 것이다.The motility of the cancer cells is determined by the concentration of cancer cells and the material constant.
상기 세포외기질의 운동성은 세포외기질의 농도와 재료상수에 의해 결정되는 것인 암세포 거동 모델링 장치.The motility of the extracellular matrix cancer cell behavior modeling device is determined by the concentration of the extracellular matrix and the material constant.
본 발명의 일 측면에 따른 암세포 거동 모델링 장치는 상기 합산부에서 산출한 암세포의 전체 유속과 질량보존관계식을 결합하여 시간변화에 따른 암세포의 농도변화량에 관한 비선형 확산 방정식을 구하는 제 1 방정식 생성부를 더 포함한다.Cancer cell behavior modeling apparatus according to an aspect of the present invention further combines the total flow rate and mass conservation relationship of the cancer cells calculated by the adder to obtain a first equation generating unit for obtaining a non-linear diffusion equation for the concentration change of cancer cells with time variation Include.
상기 암세포 거동 모델링 장치는 제 3 유속 산출부에서 산출한 세포외기질의 유속과 질량보존관계식을 결합하여 시간변화에 따른 세포외기질의 농도변화량에 관한 비선형 확산 방정식을 구하는 제 2 방정식 생성부를 더 포함한다.The apparatus for modeling cancer cell behavior further includes a second equation generator that combines the flow rate of the extracellular substrate and the mass retention relationship calculated by the third flow rate calculator to obtain a nonlinear diffusion equation for the concentration change of the extracellular matrix over time.
상기 암세포 거동 모델링 장치는 특성 길이와 특성 시간을 이용하여 상기 비선형 확산 방정식을 정규화하는 정규화부를 더 포함한다.The cancer cell behavior modeling apparatus further includes a normalization unit for normalizing the nonlinear diffusion equation using the characteristic length and the characteristic time.
상기 정규화부는 제 1 변수 또는 제 2 변수의 변화량에 암세포의 운동성 또는 세포외기질의 운동성을 곱하고 이에 대해 다이버전스(divergence)를 취하여 상기 비선형 확산 방정식을 정규화한다.The normalization unit normalizes the nonlinear diffusion equation by multiplying the amount of change of the first variable or the second variable by the motility of the cancer cells or the motility of the extracellular matrix and taking divergence thereto.
상기 제 1 변수는 암세포의 농도, 세포외기질의 농도, 흡착력을 나타내는 칸 수(Cahn number), 영향인자 및 초기 화학유도물질의 농도에 의해 결정되고,The first variable is determined by the concentration of cancer cells, the concentration of the extracellular matrix, the Cahn number indicating the adsorption capacity, the influence factor and the concentration of the initial chemical inducer,
상기 제 2 변수는 암세포의 농도, 세포외기질의 농도, 흡착력을 나타내는 칸 수(Cahn number)에 의해 결정된다.The second variable is determined by the Cahn number indicating the concentration of cancer cells, the concentration of the extracellular matrix, and the adsorption capacity.
상기 암세포의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되며 해당 시간에서 해당 위치에 암세포의 내부가 존재하는지, 암세포의 외부가 존재하는지 여부를 나타내는 것이다.The concentration of the cancer cells is defined as a continuous function in time and three-dimensional space and indicates whether the inside of the cancer cells or the outside of the cancer cells exists at the corresponding position at that time.
상기 세포외기질의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되며 해당 시간에서 해당 위치에 세포외기질이 존재하는지 여부를 나타내는 것으로 한다.The concentration of the extracellular matrix is defined as a continuous function in time and three-dimensional space, and it is to indicate whether the extracellular matrix is present at a corresponding position at that time.
본 발명의 일 측면에 따른 암세포 거동 분석방법은 상기 암세포 거동 모델링 장치를 이용하여 암세포의 거동을 3차원적으로 분석하고 암세포의 형태변화를 분석한다.
Cancer cell behavior analysis method according to an aspect of the present invention by using the cancer cell behavior modeling device to analyze the behavior of the cancer cells in three dimensions and analyzes the morphological changes of the cancer cells.
본 발명에 의해 모델링된 암세포 증식 모델을 이용하여 암세포의 증식 과정을 모사하고 영향인자들을 통해 각각의 메커니즘들이 증식 과정에 끼치는 영향을 정량적으로 분석할 수 있다. 이러한 정량적 분석을 통해 얻은 암세포의 증식특성에 대한 데이터베이스는 실험을 통해 구현 불가능했던 다양한 조건에서의 암세포 증식과정을 효과적으로 예측할 수 있고 실험을 통한 분석에 비해 시간과 비용을 획기적으로 감소시킬 수 있다.
The cancer cell proliferation model modeled by the present invention can be used to simulate the proliferation of cancer cells and to quantitatively analyze the effects of each mechanism on proliferation through influence factors. The database of cancer cell proliferation characteristics obtained through such quantitative analysis can effectively predict cancer cell proliferation process under various conditions that could not be realized through experiments, and can significantly reduce time and cost compared to analysis through experiments.
도 1은 본 발명에 따른 암세포 거동 모델링 방법에 대한 순서도이다.
도 2는 본 발명에 따른 암세포 거동 모델링 장치에 대한 제어 블록도이다.
도 3은 암세포의 이동을 3차원으로 모사한 개략도이다.
도 4는 화학유도물질의 농도구배에 따른 암세포의 이동양상을 나타낸 3차원 surface plot이다.
도 5는 선형의 화학유도물질 농도구배 영역에서 화학유도물질의 농도 증가에 따른 암세포의 속도변화를 나타낸 그래프이다.
도 6은 영향인자의 변화에 따른 암세포 집단의 형태 변화를 도식화한 것이다.
도 7은 암세포 간의 흡착력 변화에 따른 암세포의 속도 변화를 나타낸 그래프이다.
도 8은 암세포 간의 흡착력 변화에 따른 암세포의 형태 변화를 도식화한 것이다.
도 9는 암세포와 세포외기질 사이의 흡착력 변화에 따른 암세포의 속도 변화를 나타낸 그래프이다.
도 10은 암세포와 세포외기질 사이의 흡착력 변화에 따른 암세포의 형태 변화를 도식화한 것이다.1 is a flow chart for the cancer cell behavior modeling method according to the present invention.
Figure 2 is a control block diagram for the cancer cell behavior modeling apparatus according to the present invention.
3 is a schematic diagram that simulates the movement of cancer cells in three dimensions.
Figure 4 is a three-dimensional surface plot showing the movement of cancer cells according to the concentration gradient of the chemical inducer.
Figure 5 is a graph showing the change in the rate of cancer cells with increasing concentration of the chemical inducer in the linear chemical inducer concentration gradient region.
Figure 6 shows the change in the shape of the cancer cell population according to the change of the influence factor.
Figure 7 is a graph showing the change in the rate of cancer cells according to the change in adhesion between cancer cells.
8 is a diagram showing the change in the shape of the cancer cells according to the change in the adhesion between the cancer cells.
9 is a graph showing the change in the rate of cancer cells according to the change in adsorption force between the cancer cells and extracellular matrix.
10 is a diagram illustrating the change in the shape of cancer cells according to the change in adsorption force between cancer cells and extracellular matrix.
본 발명의 일 측면에 따른 암세포의 거동 모델링 방법은 촉각주성에 의한 암세포의 유속을 산출하고 확산에 의한 암세포의 유속을 산출하여 이들을 합산하고 상기 합산된 암세포의 전체유속을 질량보존관계식과 결합하여 비선형 확산방정식을 생성하고, 특성치들을 이용하여 상기 비선형 확산방정식을 정규화하는 과정을 포함한다. 또한, 암세포의 거동은 배경기술에서 상술한 바와 같이 세포외기질과 밀접한 관련이 있으므로 세포외기질의 거동에 대해서도 모델링이 필요한바, 확산에 의한 세포외기질의 유속을 산출하고 이를 질량보존관계식과 결합하여 비선형 확산방정식을 생성하고, 특성치들을 이용하여 상기 비선형 확산방정식을 정규화하는 과정을 더 포함한다. The behavior modeling method of cancer cells according to an aspect of the present invention calculates the flow rate of cancer cells due to tactile motility and calculates the flow rate of cancer cells by diffusion, summing them up and combining the total flow rate of the combined cancer cells with a non-linear relationship Generating a diffusion equation and normalizing the nonlinear diffusion equation using the characteristic values. In addition, since the behavior of cancer cells is closely related to the extracellular matrix as described above in the background art, modeling of the extracellular matrix is also required. The flow rate of the extracellular matrix due to diffusion is calculated and combined with the mass preservation relation to the nonlinearity. Generating a diffusion equation and normalizing the nonlinear diffusion equation using the characteristic values.
암세포는 세포집단이 뭉쳐서 이동하는 형태를 취하고, 바닥면에 뿌려진 화학유도물질에 의한 촉각주성의 영향을 받아 이동한다. 따라서 본 발명에 따른 암세포의 거동 특성 모델링 방법 및 분석 방법에서는 암세포의 촉각주성을 고려하도록 한다. Cancer cells take the form of agglutination of cell populations and move under the influence of tactile motility caused by chemically induced substances sprayed on the bottom surface. Therefore, in the behavioral modeling method and analysis method of the cancer cell according to the present invention to take into account the tactile columnarity of cancer cells.
이하에서는 도면을 참조하여 암세포 거동 모델링 방법, 모델링 장치 및 분석방법에 대하여 상세히 설명한다.Hereinafter, a cancer cell behavior modeling method, a modeling device, and an analysis method will be described in detail with reference to the accompanying drawings.
도 1에는 본 발명의 일 측면에 따른 암세포 거동 모델링 방법에 대한 순서도가 도시되어 있다. 도 1(a)를 참조하면, 암세포의 거동을 모델링하기 위해서는 우선 촉각주성에 의한 암세포의 유속을 산출한다(10). 촉각주성은 바닥면에 뿌려진 화학유도물질에 세포가 반응하여 화학유도물질의 농도가 높은 방향으로 이동하는 성질을 의미한다. 본 발명의 일 실시예에 따른 흡착세포 거동 모델링 방법은 세포의 다양한 동적변화로 야기되는 수치적 어려움을 해결하기 위하여 확산계면법(Diffuse Interface Method)을 사용한다. 상기 확산계면법은 주어진 농도영역을 통해 세포의 표면을 내재적으로 모델링 하며 좁은 연속전이 영역으로 표현한다. 따라서 시스템의 경계면이 복잡하게 변하더라도 추가적인 계산의 어려움을 유발하지 않는다. 또한 확산계면법을 적용할 경우 다중물리 해석과 다중성분 해석이 용이하여 암세포 및 세포외기질 두가지 구성요소가 상호 유기적으로 작용하는 점을 고려할 수 있게 된다.1 is a flow chart for a cancer cell behavior modeling method according to an aspect of the present invention. Referring to Figure 1 (a), in order to model the behavior of cancer cells, first calculate the flow rate of cancer cells due to tactile motility (10). Tactileism means that the cells react to the chemical-induced substances scattered on the bottom surface and move in the direction of high concentration of the chemical-induced substance. Adsorbent cell behavior modeling method according to an embodiment of the present invention uses a diffusion interface (Diffuse Interface Method) to solve the numerical difficulties caused by various dynamic changes of the cell. The diffusion interface implicitly models the surface of the cell through a given concentration range and expresses it as a narrow continuous transition region. Therefore, even if the boundary of the system is complicated, it does not cause additional calculation difficulty. In addition, multi-physics analysis and multi-component analysis can be easily applied by applying the diffusion interface to consider the two organic components of cancer cell and extracellular matrix.
촉각주성에 의한 확산을 고려하기 위해 운동성 M을 사용하며, M은 아래와 같이 정의된다. Mobility M is used to account for diffusion by tactile motility, where M is defined as:
M1(c1)=M0[{c1 2(1-c1)2dc1/∫0 1c1 2(1-c1)2dc1}(1-c1)]M 1 (c 1 ) = M 0 [{c 1 2 (1-c 1 ) 2 dc 1 / ∫ 0 1 c 1 2 (1-c 1 ) 2 dc 1 } (1-c 1 )]
M0는 재료상수를 나타내며 c1 은 암세포의 농도로서 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수 c1(x1,x2,x3,t)으로 정의되는바 c1=0 일 때는 암세포가 전혀 존재하지 않는 영역을, c1=1 일 때는 순수하게 암세포들로 이루어지는 영역을 정의한다. 본 발명에 의해 모델링된 암세포의 거동 모델은 암세포의 운동성 M1(c1)이 세포의 위치함수를 포함하고 있으므로 추가적으로 세포의 영역을 정의할 필요가 없게 된다. M 0 represents a material constant c 1 is a concentration of the cancer cells when the bar c 1 = 0, which is defined as a continuous function c 1 (x 1, x 2 , x 3, t) in time and the three-dimensional space cancer cells at all A region that does not exist defines a region consisting purely of cancer cells when c 1 = 1. In the behavior model of cancer cells modeled by the present invention, since the motility M 1 (c 1 ) of the cancer cells includes the location function of the cells, there is no need to further define the region of the cells.
세포의 운동성은 촉각주성에 대한 민감도에 비례하므로, 촉각주성에 의한 세포 유속은 Jc=M1β∇φ 로 표현할 수 있다. 상기 식에서의 β는 촉각주성에 대한 민감도 상수를 나타내고 φ는 화학유도물질의 농도를 나타내므로 상기 식으로 표현된 촉각주성에 의한 세포 유속은 3차원 공간에서의 세포의 위치, 화학유도물질에 대한 민감도 및 화학유도물질의 농도 구배가 모두 고려된 암세포의 유속을 나타낸다. Since the motility of the cells is proportional to the sensitivity to tactile chemotaxis, the cell flow rate due to tactile chemotaxis can be expressed as J c = M 1 β∇φ. Β in the above formula represents a sensitivity constant for tactile chemotaxis and φ represents the concentration of chemoattractant. Therefore, the cell flow rate due to tactile chemotaxis represented by the above formula is the position of the cells in the three-dimensional space, And the concentration gradient of the chemo-inducible substance represents the flow rate of the cancer cells.
확산에 의한 암세포의 유속은 세포 자체의 농도 구배에 의한 확산을 반영한 것으로서, Jd1=-M1∇μ1 0 으로 표현할 수 있다(20). M1은 세포의 운동성을 나타내고 위에서 살펴본 식과 같다. μ1 0 는 암세포의 화학적 전위를 나타내고 암세포와 관련된 다양한 에너지 구성요소를 나타낸다. 자유에너지에 의한 화학적 전위는 μ1 0 =δG/δc1 로 나타낼 수 있으며, 상기 식에서의 G는 자유에너지를 나타낸다. 본 발명에 따른 모델링 방법에서의 자유에너지는 아래의 식으로 정의된다.The flow rate of cancer cells by diffusion reflects the diffusion by concentration gradient of the cells themselves, and can be expressed as J d1 = -M 1 ∇μ 1 0 (20). M 1 represents the motility of the cell and is the same as the above formula. 1 μ 0 represents the chemical potential of cancer cells represents the various energy components associated with the cancer cells. The chemical potential due to free energy can be expressed as μ 1 0 = δG / δc 1 , where G represents free energy. Free energy in the modeling method according to the present invention is defined by the following equation.
상기 자유에너지 식에서의 c1 은 위치에 따른 암세포의 농도를 나타내는 함수이고 c2 는 세포외기질의 농도를 나타내는 함수이다. c2=1 일 때에는 세포외기질을, c2=0 일 때에는 세포외기질의 외부를 나타낸다. c2 는 시간과 공간에 연속적인 함수, c2(x1,x2,x3,t)로 정의된다. f(c1,c2) 항은 화학적 에너지를 표현하며 두번째 항은 암세포의 흡착력, 세번째 항은 세포외기질의 흡착력 그리고 마지막 항은 암세포와 세포외기질간의 흡착력을 나타낸다. h11, h12, h22 는 재료상수를 나타낸다.C 1 in the free energy equation is a function representing the concentration of cancer cells according to the position and c 2 is a function representing the concentration of the extracellular matrix. When c 2 = 1, the extracellular matrix is expressed, and when c 2 = 0, the extracellular matrix is represented. c 2 is defined as a continuous function in time and space, c 2 (x 1 , x 2 , x 3 , t). The f (c 1 , c 2 ) terms represent chemical energy, the second term is the adsorption capacity of cancer cells, the third term is the adsorption capacity of extracellular matrix, and the last term is the adsorption force between cancer cells and extracellular matrix. h 11, h 12, and h 22 represent material constants.
따라서 확산과 촉각주성을 모두 고려한 암세포 집단의 전체 유속은 상기 촉각주성에 의한 암세포의 유속과 확산에 의한 암세포의 유속을 합산하여 산출되며(30) 다음과 같이 표현할 수 있다.Therefore, the total flow rate of the cancer cell population considering both diffusion and tactile chemotaxis is calculated by summing the flow rate of the cancer cells due to the tactile chemotaxis and the flow rate of the cancer cells due to proliferation (30).
J1=-M1∇μ1 0 + M1β∇φJ 1 = -M 1 ∇μ 1 0 + M 1 β∇φ
다음으로, 위의 식을 이용하여 비선형 확산 방정식을 얻는다. 비선형 확산 방정식은 상기 두가지 세포 유속식과 질량보존관계식, 
δc1/δt = -∇·(-M1∇μ1 0 + M1β∇φ)δc 1 / δt = -∇ · (-M 1 ∇μ 1 0 + M 1 β∇φ)
상기 식을 통해 암세포의 거동을 모델링할 수 있으며 촉각주성에 대한 민감도 상수 β의 변화에 따른 암세포의 이동속도 및 형태변화 등을 정량적으로 분석할 수 있다. Through the above equation, the behavior of cancer cells can be modeled and the movement speed and morphological changes of cancer cells according to the change of the sensitivity constant β for tactile motility can be analyzed quantitatively.
다음으로, 특성 길이와 특성 시간을 사용하여 상기 비선형 확산 방정식을 무차원으로 정규화한다(50). 상기 특성치에 대한 크기는 물리적 특성과 계산의 용이함을 고려하여 결정하며, 무차원화된 방정식은 다음과 같다.Next, the nonlinear diffusion equation is dimensionally normalized using the characteristic length and the characteristic time (50). The magnitude of the characteristic value is determined in consideration of physical properties and ease of calculation, and the dimensionless equation is as follows.
δc1/δt =∇·(M1∇μ1)δc 1 / δt = ∇ (M 1 ∇μ 1 )
μ1=(2c1+c2-1)(2c1 2-2c1+2c1c2-c2+2c2 2)-Ch11 2∇2c1-1/2Ch12 2∇2c2-αφμ 1 = (2c 1 + c 2 -1) (2c 1 2 -2c 1 + 2c 1 c 2 -c 2 + 2c 2 2 ) -Ch 11 2 ∇ 2 c 1 -1 / 2Ch 12 2 ∇ 2 c 2 -αφ
상기 식에서 영향 인자 α는 βφ0/f0 로 표현할 수 있으며, β는 촉각주성에 대한 민감도 상수, φ0는 특성화된 화학유도물질 농도, f0는 특성화된 화학적 에너지로서, 고정된 상수로 표현된다. f0가 고정된 상수이므로 β와 φ0 값을 조절하여 원하는 환경에서의 세포의 거동을 모델링 할 수 있다. In the above equation, the influence factor α can be expressed as βφ 0 / f 0 , β is a sensitivity constant for tactile chemotaxis, φ 0 is the characteristic chemical inducer concentration, f 0 is the characteristic chemical energy, and is expressed as a fixed constant. . Since f 0 is a fixed constant, we can model the behavior of cells in a desired environment by adjusting the values of β and φ 0 .
상기 식에서 Ch는 세포의 표면 에너지를 나타내는 칸 수(Cahn number)에 해당하는 인자로서, 
앞서 언급한 바와 같이, 암세포는 분해효소를 분비하여 암세포 주변의 세포외기질을 분해하며 이를 통해 발생하는 세포외기질의 형태구배에 의해 암세포의 haptotatic migration(촉각주성에 의한 이동)이 유도되고 또한 세포외기질이 분해된 곳으로 증식을 하게된다. 따라서 세포외기질의 거동 역시 암세포의 거동을 모델링함에 있어 중요한 요소이다. 도 1(b)에 확산에 의한 세포외기질의 거동을 모델링하는 과정이 순서도로 표현되어 있다. 먼저, 확산에 의한 세포외기질의 유속을 산출한다(60). 확산에 의한 세포외기질의 유속은 세포외기질의 운동성 M2, 세포외기질의 화학전위 μ2 0 에 의해 결정되며 아래의 식으로 표현된다.As mentioned above, cancer cells secrete degrading enzymes to decompose the extracellular matrix around the cancer cells, thereby inducing haptotatic migration of the cancer cells by morphology of the extracellular matrix. Proliferate to where the substrate is degraded. Therefore, the behavior of extracellular matrix is also an important factor in modeling the behavior of cancer cells. The process of modeling the behavior of the extracellular matrix by diffusion is shown in Figure 1 (b). First, the flow rate of the extracellular matrix due to diffusion is calculated (60). The flow rate of the extracellular matrix due to diffusion is determined by the motility M 2 of the extracellular matrix and the chemical potential μ 2 0 of the extracellular matrix and is expressed by the following equation.
J2 = -M2∇μ2 0 J 2 = -M 2 ∇μ 2 0
상기 세포외기질의 운동성 M2 은 암세포의 운동성에서 암세포의 농도가 세포외기질의 농도로 바뀐것으로서, 아래의 식으로 나타낼 수 있다.The extracellular matrix motility M 2 is the concentration of the cancer cells in the motility of the cancer cells is changed to the concentration of the extracellular matrix, can be represented by the following equation.
M2(c2)=M0[{c2 2(1-c2)2dc2/∫0 1c2 2(1-c2)2dc2}(1-c2)]M 2 (c 2 ) = M 0 [{c 2 2 (1-c 2 ) 2 dc 2 / ∫ 0 1 c 2 2 (1-c 2 ) 2 dc 2 } (1-c 2 )]
세포외기질의 화학전위는 시스템의 자유에너지에 의해 결정되며 μ2 0 =δG/δc2 로 정의된다. 자유에너지 G는 암세포의 유속에서 살펴본 바와 같다.The chemical potential of the extracellular matrix is determined by the free energy of the system and is defined as μ 2 0 = δG / δc 2 . Free energy G is the same as the flow rate of cancer cells.
다음으로 상기 확산에 의한 세포외기질의 유속을 질량보존관계식과 결합하여 비선형 확산방정식을 생성한다(70). 상기 비선형 확산방정식은 δc2/δt = -∇·(-M2∇μ2 0 ) 로 표현된다.Next, a nonlinear diffusion equation is generated by combining the flow rate of the extracellular matrix by the diffusion with the mass storage relationship (70). The nonlinear diffusion equation is represented by δ c 2 / δ t = −∇ · (−M 2 μμ 2 0 ).
암세포의 비선형 확산방정식과 마찬가지로 상기 세포외기질의 비선형 확산방정식도 다양한 종류의 암세포 및 세포외기질 등을 모델의 수정과정 없이 용이하게 연구할 수 있도록 각 파라미터들이 정규화되는 과정이 필요하다. 따라서 물리적 특성과 계산의 용이함을 고려하여 결정된 특성 길이, 특성 시간 등을 이용하여 상기 세포외기질의 비선형 확산방정식을 정규화한다(80). 정규화된 확산방정식은 아래의 식으로 표현된다.Like the nonlinear diffusion equation of cancer cells, the nonlinear diffusion equation of the extracellular matrix requires a process of normalizing each parameter so that various types of cancer cells and extracellular matrix can be easily studied without modifying the model. Therefore, the nonlinear diffusion equation of the extracellular matrix is normalized using the characteristic length and the characteristic time determined in consideration of physical properties and ease of calculation (80). The normalized diffusion equation is represented by
δc2/δt =∇·(M2∇μ2)δc 2 / δt = ∇ (M 2 ∇μ 2 )
μ2=(c1+2c2-1)(2c1 2-c1+2c1c2-2c2+2c2 2)-Ch22 2∇2c2-1/2Ch12 2∇2c1 μ 2 = (c 1 + 2c 2 -1) (2c 1 2 -c 1 + 2c 1 c 2 -2c 2 + 2c 2 2 ) -Ch 22 2 ∇ 2 c 2 -1 / 2Ch 12 2 ∇ 2 c 1
본 발명에 따른 암세포의 거동 분석방법의 일 실시예로서, 상기 모델링 방법에 의해 유도된 식에 분석하고자 하는 환경에 해당하는 파라미터들을 대입하고 C 언어와 같은 프로그램을 수행시키면 암세포의 속도를 구할 수 있고, 암세포의 각 표면별 속도차이에 따른 세포의 형태변화도 관찰할 수 있다. 이때에, 상기 파라미터들은 텐서(tensor)의 형태를 취하도록 하여 흡착세포의 거동이 3차원적으로 표현되도록 한다.As an embodiment of the method for analyzing the behavior of cancer cells according to the present invention, by assigning parameters corresponding to the environment to be analyzed in the equation derived by the modeling method and executing a program such as C language, the speed of cancer cells can be obtained. In addition, the morphological changes of cells according to the speed difference of each surface of cancer cells can be observed. At this time, the parameters take the form of a tensor so that the behavior of the adsorbed cells is expressed in three dimensions.
이하에서는 본 발명의 일 측면에 의한 암세포 거동 모델링 장치에 대해 설명한다.Hereinafter, a cancer cell behavior modeling apparatus according to an aspect of the present invention.
도 2에는 상기 암세포 거동 모델링 장치의 구성을 나타내는 제어 블록도가 표현되어 있다. 유속 산출부(100)에서는 세포의 유속을 산출하는데 필요한 파라미터들인 재료 상수(Mo), 촉각주성에 대한 민감도 상수(β), 화학유도물질의 농도 및 화학적 전위 등을 이용하여 암세포 및 세포외기질의 유속을 산출한다. 제 1 유속 산출부(110)에서는 촉각주성에 의한 암세포의 유속을, 제 2 유속 산출부(120)에서는 확산에 의한 암세포의 유속을 산출한다. 제 3 유속 산출부(130)에서는 확산에 의한 세포외기질의 유속을 산출하며 합산부(200)에서는 제 1 유속 산출부에서 산출한 암세포의 유속과 제 2 유속 산출부에서 산출한 암세포의 유속을 합산하여 암세포의 전체 유속을 산출한다. 방정식 생성부(300)에서는 비선형 확산방정식을 생성하는데, 제 1 방정식 생성부에서는 상기 합산된 암세포의 전체 유속과 질량보존관계식을 결합하여 암세포의 비선형 확산방정식을 생성하고 제 2 방정식 생성부에서는 상기 제 3 유속 산출부(130)에서 산출된 세포외기질의 유속과 질량보존관계식을 결합하여 세포외기질의 비선형 확산방정식을 생성한다. 상기 비선형 확산 방정식들은 정규화부(400)에서 특성 길이, 특성 시간, 영향 인자 및 칸 수(Cahn number) 등에 의해 정규화되어 무차원 방정식이 된다. 상세한 모델링 과정은 앞서 상술한 암세포 거동 특성 모델링 방법에서와 동일하다. 2 is a control block diagram showing the configuration of the cancer cell behavior modeling apparatus. The flow
본 발명의 일 측면에 의한 암세포의 거동 분석방법은 상기 모델링 장치를 이용하여 암세포의 거동을 분석하는바, 암세포의 거동을 3차원적으로 분석할 수 있고 암세포를 점이 아닌 3차원 형태로 표현하므로 화학유도물질의 농도구배에 의한 암세포의 형태변화도 분석할 수 있다.. In the method for analyzing the behavior of cancer cells according to an aspect of the present invention, the behavior of cancer cells is analyzed using the modeling device, and the behavior of cancer cells can be analyzed three-dimensionally and the cancer cells are expressed in three-dimensional form instead of dots. Morphological changes of cancer cells due to concentration gradients of inducers can also be analyzed.
이하에서는, 본 발명에 따른 암세포의 거동 분석방법을 이용하여 암세포의 거동을 분석한 결과와 실험에 의해 암세포의 거동을 분석한 결과를 비교하여 본 발명의 타당성을 입증한다.Hereinafter, the validity of the present invention is demonstrated by comparing the results of analyzing the behavior of cancer cells by the results of analyzing the behavior of cancer cells using the method for analyzing the behavior of cancer cells according to the present invention.
본 발명의 일 실시예에 의한 암세포의 거동 분석에서는 암세포를 사용하였으며, 수치적 효율과 안정성을 높이기 위해 SBDF(semi Backward Difference Formula) 방법과 푸리에 변환(Fourirer Transform)을 적용하여 수식을 계산하였다. 앞서 언급한 바와 같이 암세포는 화학적 유도물질로 인한 농도구배에 반응하여 농도가 높은 방향으로 움직인다. 따라서 암세포는 SFDC(Stopped-Flow diffusion Chamber)에서 화학유도물질의 농도가 높은 방향으로 움직인다. 도 3에는 SFDC에서의 상기 암세포의 움직임을 3차원으로 모사하였다. 화학유도물질의 구배는 x2의 방향을 따라서 구성되고 x1-x3의 면에 대해 화학유도물질이 균일하게 분포되었다고 가정한다. 또한 세포이동에 대한 주위경계의 영향을 무시하기 위하여 x1과 x3에 주기적 경계조건을 적용하여 세포이동에 대한 주위경계의 영향을 무시하였다. 세포외기질(510)에서 c1=0 이고 c2=1이며, 암세포(520)에서는 c1=1 이고 c2=0이다.In the behavior analysis of cancer cells according to one embodiment of the present invention, cancer cells were used, and a formula was calculated by applying a semi-backward difference formula (SBDF) method and a Fourier transform to increase numerical efficiency and stability. As mentioned earlier, cancer cells move in a higher concentration in response to a concentration gradient caused by a chemical inducer. Therefore, cancer cells move in the direction of high concentration of chemical inducer in SFDC (Stopped-Flow diffusion chamber). 3 simulated the movement of the cancer cells in the SFDC in three dimensions. It is assumed that the gradient of the chemical inducer is constructed along the direction of x2 and that the chemical induction is uniformly distributed over the plane of x1-x3. Also, in order to ignore the influence of the peripheral boundary on the cell movement, the periodic boundary condition was applied to x1 and x3 to ignore the influence of the peripheral boundary on the cell movement. C 1 = 0 and c 2 = 1 in the
당해 분석에서는 특성 길이 Lc=2μm, 칸 수(Cahn number) Ch11=1.0, Ch12=1.0 을 사용하였으며, 특성 시간은 tc= Lc 2/(M0f0)~10-4s 로 정의하였다. 암세포 집단의 반지름은 약 15로 하였으며 특성길이가 2μm이므로 이는 반지름이 약 30μm 인 암세포 집단을 고려한 것과 같다. 본 발명에 의한 분석결과는 3차원 surface plot을 사용하여 표현하였다.In the analysis, the characteristic length Lc = 2μm, the Cahn number Ch 11 = 1.0, Ch 12 = 1.0, and the characteristic time was t c = L c 2 / (M 0 f 0 ) ~ 10 -4 s Defined. The radius of the cancer cell population was about 15 and the characteristic length was 2 μm, which is the same as considering a cancer cell population having a radius of about 30 μm. Analysis results according to the present invention was expressed using a three-dimensional surface plot.
도 4는 화학유도물질의 농도구배하에서 시간에 따른 세포의 거동양상을 3차원 surface plot으로 나타낸 것으로서 도메인의 크기는 50 X 100 X 50 으로 하였으며, 암세포 집단의 초기 모양은 구형태로 가정하고 초기의 중심부 위치는 (25,50,25) 인 것으로 하였다. Figure 4 is a three-dimensional surface plot of the behavior of the cells over time under the concentration gradient of the chemical inducer, the size of the domain was 50 X 100 X 50, the initial shape of the cancer cell population is assumed to be spherical The central position was (25, 50, 25).
당해 분석에서는 도메인의 왼쪽부분에 화학유도물질을 공급하는 것으로 가정하였으므로 도메인의 왼쪽 부분부터 오른쪽 부분까지 화학유도물질의 구배를 가진다. 도 4(a)에서 화학유도물질의 선형적 농도분포를 그레이스케일 그래프로 표현하였는바 어두운 부분은 높은 농도, 밝은 부분은 낮은 농도를 나타낸다. 이 때 영향인자 α 는 βφ/f0 ~1.0 이다. 도 4(b)~도 4(d)는 각각 시간 t=0에서부터 t=10000Rkwldml 암세포의 이동을 보여준다. 시간이 지날수록 암세포 집단은 화학유도물질의 농도가 높은 방향인 왼쪽으로 이동하였으며 이는 실험에 의한 결과와 일치한다. The analysis assumes that the chemical derivative is supplied to the left side of the domain, and therefore has a gradient of the chemical derivative from the left side to the right side of the domain. In FIG. 4 (a), the linear concentration distribution of the chemical inducer is expressed in a gray scale graph, and the dark portion shows high concentration and the bright portion shows low concentration. In this case, the influence factor α is βφ / f 0 to 1.0. 4 (b) to 4 (d) show the migration of t = 10000 Rkwldml cancer cells from time t = 0, respectively. Over time, the cancer cell population has shifted to the left, where the concentration of chemo-inducers is high, consistent with experimental results.
도 4에서의 변위를 추적하여 선형의 화학유도물질 농도구배 영역에 암세포 집단이 위치할 경우 암세포 집단의 속도를 산출하였는바, 약 17.86μm/s 의 속도를 갖는 것으로 나타났다. 이는 실험을 통해 관찰된 속도인 20μm/s 와 유사한 결과이다. When the cancer cell population is located in the linear chemical inducer concentration gradient region by tracking the displacement in FIG. 4, the speed of the cancer cell population was calculated and found to have a speed of about 17.86 μm / s. This is similar to 20 μm / s, the speed observed through the experiment.
도 5에는 당해 분석에서 화학유도물질의 농도구배를 변화시켰을때 나타나는 암세포 집단의 속도 변화를 나타낸 그래프가 도시되어 있다. 영향인자 α는 촉각주성에 대한 민감도 상수와 화학유도물질 농도구배의 크기로 구성되어 있고, 당해 분석에서 사용된 암세포는 모두 동일한 것으로서 촉각주성에 대한 민감도 상수가 일정하므로 영향인자의 변화는 화학유도물질의 농도구배 크기의 변화를 의미한다. 도 5는 영향인자를 변화시켰을 때 시간 t=10000에서의 암세포 집단의 이동속도를 나타내는바, 도 5를 참조하면 영향인자가 증가하면 암세포의 이동속도도 증가함을 알 수 있고 이는 화학유도물질의 농도구배 크기가 증가하면 암세포의 속도도 증가함을 나타낸다. 이는 실험을 통해 얻어진 결과와 일치한다.5 is a graph showing the change in the rate of the cancer cell population appears when the concentration gradient of the chemical inducer in the analysis. Influence factor α consists of the sensitivity constant for tactile chemotaxis and the concentration of chemo-induced concentration gradient, and the cancer cells used in this analysis are all the same, and the sensitivity constant for tactile chemotaxis is constant. Means the change in concentration gradient size. Figure 5 shows the movement speed of the cancer cell population at time t = 10000 when changing the effector, referring to Figure 5 it can be seen that the increase in the movement rate of the cancer cells also increases the effector of the chemical inducer Increasing the concentration gradient indicates that cancer cells also increase in speed. This is consistent with the results obtained through experiments.
도 6에는 당해분석에서 영향인자를 변화시켰을 때 나타난 암세포 집단의 형태 변화를 도시하였다. 어두운 부분은 암세포 집단의 밀도가 높은 영역을 의미하며 밝은 부분은 밀도가 낮은 영역을 의미한다. 도 6(a)와 도 6(b)는 같은 시간에서 분석한 결과이며 챔버내의 x1-x2 면을 기준으로 암세포의 형태적 변화 양상을 나타낸다. 도 6(a)는 영향인자가 1.0인 경우, 도 6(b)는 영향인자가 3.0인 경우의 형태변화이다. 앞서 설명한 바와 같이 영향인자가 증가하면 화학유도물질의 농도구배도 증가하며 암세포가 세포외기질에 침습하는 정도와 속도가 증가하게 되어 암세포의 이동에 있어 유리하며 이에 따라 암세포는 더욱 빠른 속도로 이동이 가능하게 된다. 따라서 화학유도물질의 농도가 높은 방향으로 늘어나는 암세포 집단의 형태도 더 많이 변하게 되며 영향인자가 큰 경우에 암세포 집단의 형태가 더 많이 늘어나는 양상을 보이게 된다. 당해 분석에 의한 결과를 나타낸 도 6 역시 영향인자가 1.0인 경우보다 3.0인 경우에 세포의 형태가 더 많이 늘어났음을 나타내고 있는바, 이는 실험을 통해 얻은 결과 및 이론적 결과와 일치한다. Figure 6 shows the change in the shape of the cancer cell population when changing the effector in the analysis. The darker areas represent the denser areas of the cancer cell population and the brighter areas represent the less dense areas. 6 (a) and 6 (b) are analyzed at the same time and show the morphological changes of cancer cells based on the x 1 -x 2 plane in the chamber. FIG. 6 (a) shows the shape change when the influence factor is 1.0 and FIG. 6 (b) shows the influence factor when the influence factor is 3.0. As described above, as the influence factor increases, the concentration gradient of the chemical inducing substance increases, and the degree and speed of cancer cell invasion into the extracellular matrix increases, which is advantageous for the movement of cancer cells. It becomes possible. Therefore, the shape of the cancer cell population, which increases in the direction of high chemical inducer concentration, also changes more, and when the influence factor is large, the shape of the cancer cell population increases. 6, which shows the result of the analysis, also shows that the cell type was increased more when the influence factor was 3.0 than when the influence factor was 1.0, which is consistent with the experimental and theoretical results.
암세포는 암세포들 간의 흡착을 통해 암세포 집단을 형성하며 이들은 집단의 형태로 이동하고 이 암세포 집단은 다시 세포외기질과 흡착을 형성하므로 암세포의 거동을 분석함에 있어 암세포와 암세포, 암세포와 세포외기질 사이의 흡착정도는 매우 중요한 영향을 미친다. Cancer cells form cancer cell populations through the adsorption between cancer cells, and they migrate to the form of the population, and the cancer cell populations form extracellular matrix and adsorption again. Therefore, in analyzing the behavior of cancer cells, cancer cells and cancer cells, between cancer cells and extracellular matrix, are analyzed. The degree of adsorption of is very important.
도 7에는 암세포 간의 흡착력 변화에 따른 암세포의 속도변화를 나타낸 그래프가 도시되어 있다. 당해 분석에서는 영향인자를 1.0으로 하였으며 시간 t=10000 에서 칸 수(Cahn number)를 변화시켜가면서 암세포 집단의 속도를 분석하였다. 암세포간의 흡착력을 나타내는 것은 Ch11 이므로 선형의 화학유도물질 농도구배 영역에서 영향인자를 고정시키고 Ch11 를 변화시키면 세포의 이동에 있어 경계에너지의 영향만을 확인하는 것이 가능하다. 암세포간의 흡착정도는 암세포 집단이 세포외기질로의 침습을 진행함에 있어 침습정도에 영향을 미칠 수 있으며 암세포의 흡착정도와 밀집도가 높을수록 세포외기질로의 침습이 빠르게 진행되게 된다. 당해 분석에 따른 결과인 도 7에 나타난 결과는 이와 상응하는 것으로서 Ch11이 증가함에 따라 암세포 집단의 속도도 증가하는 것으로 나타났다.Figure 7 is a graph showing the change in the rate of cancer cells according to the change in adhesion between cancer cells. In this analysis, the influence factor was 1.0 and the rate of the cancer cell population was analyzed by changing the Cahn number at time t = 10000. Since it is Ch 11 that indicates the adsorption force between cancer cells, it is possible to confirm only the influence of boundary energy on the movement of cells by fixing the influence factor and changing Ch 11 in the concentration gradient region of the linear chemical inducer. The degree of adsorption between cancer cells may affect the degree of invasion of cancer cell populations into the extracellular matrix. The higher the degree of adsorption and density of the cancer cells, the faster the invasion into the extracellular matrix. The result shown in FIG. 7, which is a result of the analysis, corresponds to the increase in the rate of the cancer cell population as Ch 11 increases.
도 8은 암세포간의 흡착력에 따른 세포의 형태변화를 도시한 것이다. 당해 분석에서는 Ch11 가 각각 0.9, 1.5 인 경우에 시간 t=10000에서의 세포의 형태를 분석하였다. Ch11 이 큰 경우 암세포 간의 흡착력이 강화됨으로써 표면에너지를 감소시키며 더 조밀한 형태를 갖게 된다. 도 8에 나타난 당해 분석의 결과도 이와 상응하며, 암세포의 밀도가 높은 부분을 나타내는 어두운 부분이 더욱 조밀하게 나타난다. Figure 8 shows the morphology change of the cells according to the adsorption force between cancer cells. In this analysis, when Ch 11 was 0.9 and 1.5, the morphology of the cells at time t = 10000 was analyzed. When Ch 11 is large, the adsorption force between cancer cells is enhanced, thereby reducing the surface energy and forming a denser form. The result of this analysis shown in FIG. 8 corresponds to this, with darker areas showing more dense parts of cancer cells.
도 9에는 암세포와 세포외기질 간의 흡착력 변화에 따른 암세포 집단의 속도 변화를 나타낸 그래프가 도시되어 있다. 암세포와 세포외기질 간의 흡착정도는 Ch12 에 의해 조절되는바, 당해 분석에서는 Ch11 는 1.0으로 유지하고 Ch12 를 0.5에서 1.0까지 변화시켰을 때의 암세포 집단의 속도변화를 분석하였다. 암세포 집단과 세포외기질 사이의 흡착력이 커지게 되면 암세포들이 주성에 민감하게 반응할 수 없게 되어 이동속도가 감소한다. 도 9에 나타난 당해 분석의 결과는 이와 상응하는 것으로서, Ch12가 증가할수록 암세포집단의 속도는 감소하는 것으로 나타났다. 9 is a graph showing a change in the rate of the cancer cell population according to the change in adsorption capacity between the cancer cells and the extracellular matrix. The degree of adsorption between the cancer cells and the extracellular matrix is controlled by Ch 12. In this analysis, the rate change of the cancer cell population was analyzed when Ch 11 was maintained at 1.0 and Ch 12 was changed from 0.5 to 1.0. As the force of adhesion between the cancer cell population and the extracellular matrix increases, the cancer cells become unable to react sensitively to the main body and thus the movement speed decreases. The results of this analysis shown in FIG. 9 correspond to this, and as Ch 12 increases, the rate of the cancer cell population decreases.
도 10에는 암세포와 세포외기질 사이의 흡착력 변화에 따른 세포의 형태변화가 도시되어 있다. 암세포와 세포외기질 사이의 흡착력이 암세포 간의 흡착력보다 작은 경우에는 암세포 집단의 밀집도가 커지고 반대인 경우에는 밀집도가 작아진다. 당해 분석에서는 Ch11는 일정한 값으로 고정하고 Ch12를 0.5로 한 경우와 1.0으로 한 경우에 시간 t=10000에서의 세포의 형태를 분석하였다. 도 10(a)에 도시된 Ch12를 0.5로 한 경우가 도 10(b)에 도시된 Ch12를 1.0으로 한 경우에 비해 암세포 집단의 밀집도가 더 높은 것을 알 수 있으며 이는 실험을 통해 얻어진 결과와 일치한다.
Figure 10 shows the change in the shape of the cell according to the change in the adsorption force between cancer cells and extracellular matrix. If the adsorption force between the cancer cells and the extracellular matrix is smaller than the adsorption force between the cancer cells, the density of the cancer cell population is increased, and in the opposite case, the density is low. In this analysis, the morphology of the cells at time t = 10000 was analyzed when Ch 11 was fixed to a constant value and Ch 12 was 0.5 and 1.0. It can be seen that the case where the Ch 12 shown in FIG. 10 (a) is 0.5 is higher than that in the case where Ch 12 shown in FIG. 10 (b) is 1.0. Matches
100 : 유속 산출부 300 : 방정식 생성부
200 : 합산부 400 : 정규화부100: flow rate calculator 300: equation generator
200: summing unit 400: normalization unit
Claims (36)
촉각주성(haptotaxis)에 의한 암세포의 유속을 산출하고;
확산에 의한 암세포의 유속을 산출하고;
상기 촉각주성에 의한 암세포의 유속과 상기 확산에 의한 암세포의 유속을 합산하여 암세포의 전체 유속을 산출하는 암세포 거동 모델링 방법.
In the method of modeling the behavior of cancer cells,
Calculating the flow rate of cancer cells due to haptotaxis;
Calculating the flow rate of cancer cells by diffusion;
Cancer cell behavior modeling method of calculating the total flow rate of cancer cells by summing the flow rate of the cancer cells by the tactile chemotaxis and the flow rate of the cancer cells by the diffusion.
상기 촉각주성에 의한 암세포의 유속은 아래의 [식 1]에 의해 산출되는 암세포 거동 모델링 방법.
[식 1]
Jc=M1β∇φ
여기서, Jc는 촉각주성에 의한 암세포의 유속, M1 는 암세포의 운동성, β 는 촉각주성에 대한 민감도 상수 및 φ는 화학유도물질의 농도이다.The method of claim 1,
Cancer cell behavior modeling method, wherein the flow rate of cancer cells by the tactile chemotaxis is calculated by Equation 1 below.
[Formula 1]
J c = M 1 β∇φ
Here, J c is the flow rate of cancer cells due to tactile chemotaxis, M 1 is the motility of cancer cells, β is the sensitivity constant for tactile chemotaxis and φ is the concentration of the chemical inducer.
상기 확산에 의한 암세포의 유속은 아래의 [식 2]에 의해 산출되는 암세포 거동 모델링 방법.
[식 2]
Jd1=-M1∇μ1 0
여기서, Jd1 은 확산에 의한 암세포의 유속, M1 은 암세포의 운동성 및 μ1 0 는 암세포에 의한 화학적 전위이다.The method of claim 1,
Cancer cell behavior modeling method is calculated by the following equation [2] the flow rate of cancer cells.
[Formula 2]
J d1 = -M 1 ∇μ 1 0
Here, d1 J is the flow rate of the tumor cells by diffusion, M 1 is a mobility μ 1 and 0 of the cancer cell is a chemical potential caused by the cancer cells.
상기 화학적 전위는 암세포의 농도변화에 대한 자유에너지 변화량으로 정의되며, 상기 자유에너지는 시스템의 화학적 에너지, 암세포의 흡착력, 세포외기질의 흡착력 및 암세포와 세포외기질간의 흡착력에 의해 결정되는 암세포 거동 모델링 방법.The method of claim 3, wherein
The chemical potential is defined as the amount of change in free energy with respect to the change in the concentration of cancer cells, and the free energy is a model of cancer cell behavior determined by the chemical energy of the system, the adsorption force of the cancer cells, the adsorption force of the extracellular matrix and the adsorption force between the cancer cells and the extracellular matrix. .
상기 암세포의 전체 유속과 질량보존관계식을 결합하여 아래의 [식 3]로 표현되는 비선형 확산 방정식을 생성하는 과정을 더 포함하는 암세포 거동 모델링 방법.
[식 3]
δc1/δt = -∇·(-M1∇μ1 0 + M1β∇φ)
여기서, c1는 암세포의 농도, M1는 암세포의 운동성, μ1 0는 암세포의 화학적 에너지, β는 촉각주성에 대한 민감도 상수 및 φ는 화학유도물질의 농도이다.The method of claim 1,
Cancer cell behavior modeling method further comprising the step of generating a non-linear diffusion equation represented by the following equation [3] by combining the total flow rate and the mass conservation relationship of the cancer cells.
[Equation 3]
δc 1 / δt = -∇ · (-M 1 ∇μ 1 0 + M 1 β∇φ)
Here, c 1 is the concentration of cancer cells, M 1 is the motility of the cancer cells, μ 1 0 is the chemical energy of the cancer cells, β is the sensitivity constant for tactile chemotaxis and φ is the concentration of the chemical inducer.
특성 길이(characteristic length)와 특성 시간(cahracteristic time)을 사용하여 상기 비선형 확산 방정식을 무차원으로 정규화하는 과정을 더 포함하는 암세포 거동 모델링 방법.The method of claim 5, wherein
Cancer cell behavior modeling method further comprising the step of dimensionally normalizing the nonlinear diffusion equation using a characteristic length and a cahracteristic time.
상기 비선형 확산 방정식을 정규화한 방정식은 아래의 [식 4]으로 표현되는 암세포 거동 모델링 방법.
[식 4]
δc1/δt =∇·(M1∇μ1)
μ1=(2c1+c2-1)(2c1 2-2c1+2c1c2-c2+2c2 2)-Ch11 2∇2c1-1/2Ch12 2∇2c2-αφ
여기서, M1는 암세포의 운동성, c1는 암세포의 농도, c2는 세포외기질의 농도, Ch11 는 암세포의 흡착력을 나타내는 칸 수(Cahn number) , Ch12 는 암세포와 세포외기질의 흡착력을 나타내는 칸 수(Cahn number), α는 영향인자 및 φ는 초기 화학유도물질의 농도이다.The method according to claim 6,
The equation that normalizes the nonlinear diffusion equation is represented by the following equation [4].
[Formula 4]
δc 1 / δt = ∇ (M 1 ∇μ 1 )
μ 1 = (2c 1 + c 2 -1) (2c 1 2 -2c 1 + 2c 1 c 2 -c 2 + 2c 2 2 ) -Ch 11 2 ∇ 2 c 1 -1 / 2Ch 12 2 ∇ 2 c 2 -αφ
Where M 1 is the motility of cancer cells, c 1 is the concentration of cancer cells, c 2 is the concentration of extracellular matrix, Ch 11 is the Cahn number indicating the adsorption capacity of cancer cells, Ch 12 is the adsorption capacity of cancer cells and extracellular matrix The Cahn number, α is the influence factor and φ is the concentration of the initial chemical inducer.
상기 영향 인자는 암세포의 촉각주성에 대한 민감도 상수와 특성화된 화학유도물질 농도에 의해 결정되는 것인 암세포 거동 모델링 방법.The method of claim 7, wherein
The influence factor is a cancer cell behavior modeling method that is determined by the sensitivity constant for the tactile chemotaxis of cancer cells and the characteristic chemoinducer concentration.
상기 암세포의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되며, 해당시간에서 해당위치에 암세포가 존재하는지 여부를 나타내는 것으로 하는 암세포 거동 모델링 방법.The method of claim 4, wherein
The concentration of the cancer cells is defined as a continuous function in time and three-dimensional space, and the cancer cell behavior modeling method to indicate whether or not the cancer cells in the position at the time.
상기 암세포의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되며, 해당시간에서 해당위치에 암세포가 존재하는지 여부를 나타내는 것으로 하는 암세포 거동 모델링 방법.The method of claim 5, wherein
The concentration of the cancer cells is defined as a continuous function in time and three-dimensional space, and the cancer cell behavior modeling method to indicate whether or not the cancer cells in the position at the time.
상기 암세포의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되며, 해당시간에서 해당위치에 암세포가 존재하는지 여부를 나타내는 것으로 하는 암세포 거동 모델링 방법.The method of claim 7, wherein
The concentration of the cancer cells is defined as a continuous function in time and three-dimensional space, and the cancer cell behavior modeling method to indicate whether or not the cancer cells in the position at the time.
세포외기질의 확산을 고려하기 위하여 확산에 의한 세포외기질의 유속을 산출하고 이를 질량보존관계식과 결합하여 비선형 확산방정식을 산출하는 암세포 거동 모델링 방법.In the cancer cell behavior modeling method,
Cancer cell behavior modeling method for calculating the flow rate of the extracellular matrix by diffusion in order to consider the diffusion of the extracellular matrix and combined with the mass conservation relationship equation to calculate the nonlinear diffusion equation.
상기 확산에 의한 세포외기질의 유속은 아래의 [식 5]에 의해 산출되는 암세포 거동 모델링 방법.
[식 5]
J2 = -M2∇μ2 0
여기서, J2는 확산에 의한 세포외기질의 유속, M2는 세포외기질의 운동성 및 μ2 0는 세포외기질의 화학적 전위이다. 13. The method of claim 12,
The flow rate of the extracellular matrix by the diffusion is cancer cell behavior modeling method is calculated by the following [Formula 5].
[Formula 5]
J 2 = -M 2 ∇μ 2 0
Where J 2 is the flow rate of the extracellular matrix by diffusion, M 2 is the motility of the extracellular matrix, and μ 2 0 is the chemical potential of the extracellular matrix.
상기 산출된 비선형 확산방정식은 아래의 [식 6]으로 표현되는 암세포 거동 모델링 방법.
[식 6]
δc2/δt = -∇·(-M2∇μ2 0 )
여기서, c2는 세포외기질의 농도, M2는 세포외기질의 운동성 및 μ2 0는 세포외기질의 화학적 전위이며,
상기 세포외기질의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되며 해당시간에서 해당위치에 세포외기질이 존재하는지 여부를 나타내는 것으로 한다.13. The method of claim 12,
The calculated nonlinear diffusion equation is a cancer cell behavior modeling method represented by the following [Equation 6].
[Equation 6]
δc 2 / δt = -∇ · (-M 2 ∇μ 2 0 )
Where c 2 is the concentration of the extracellular matrix, M 2 is the motility of the extracellular matrix, and μ 2 0 is the chemical potential of the extracellular matrix,
The concentration of the extracellular matrix is defined as a continuous function in time and three-dimensional space, and it is to indicate whether the extracellular matrix is present at the corresponding position at that time.
상기 세포외기질의 화학적 전위는 세포외기질의 농도 변화에 대한 자유에너지 변화량으로 정의되고,
상기 자유에너지는 시스템의 화학적 에너지, 암세포의 흡착력, 세포외기질의 흡착력 및 암세포와 세포외기질간의 흡착력에 의해 결정되고,
상기 세포외기질의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되며 해당시간에서 해당위치에 세포외기질이 존재하는지 여부를 나타내는 것으로 하는 암세포 거동 모델링 방법.The method of claim 13,
The chemical potential of the extracellular matrix is defined as the change in free energy with respect to the concentration change of the extracellular matrix,
The free energy is determined by the chemical energy of the system, the adsorption force of cancer cells, the adsorption force of the extracellular matrix and the adsorption force between the cancer cell and the extracellular matrix,
The concentration of the extracellular matrix is defined as a continuous function in time and three-dimensional space and cancer cell behavior modeling method to indicate whether or not the extracellular matrix is present in the location at that time.
상기 세포외기질의 화학적 전위는 세포외기질의 농도 변화에 대한 자유에너지 변화량으로 정의되고,
상기 자유에너지는 시스템의 화학적 에너지, 암세포의 흡착력, 세포외기질의 흡착력 및 암세포와 세포외기질간의 흡착력에 의해 결정되며,
상기 세포외기질의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되며 해당시간에서 해당위치에 세포외기질이 존재하는지 여부를 나타내는 것으로 하는 암세포 거동 모델링 방법.15. The method of claim 14,
The chemical potential of the extracellular matrix is defined as the change in free energy with respect to the concentration change of the extracellular matrix,
The free energy is determined by the chemical energy of the system, the adsorption force of cancer cells, the adsorption force of the extracellular matrix and the adsorption force between the cancer cell and the extracellular matrix,
The concentration of the extracellular matrix is defined as a continuous function in time and three-dimensional space and cancer cell behavior modeling method to indicate whether or not the extracellular matrix is present in the location at that time.
특성시간(characteristic time) 및 특성길이(characteristic length)를 이용하여 상기 비선형 확산 방정식을 무차원으로 정규화하는 과정을 더 포함하는 암세포 거동 모델링 방법.13. The method of claim 12,
Cancer cell behavior modeling method further comprising the step of normalizing the non-linear diffusion equation by using the characteristic time (characteristic time) and characteristic length (dimensional).
상기 비선형 확산 방정식을 정규화하는 과정은 아래의 [식 7]로 표현되는 암세포 거동 모델링 방법.
[식 7]
δc2/δt =∇·(M2∇μ2)
μ2=(c1+2c2-1)(2c1 2-c1+2c1c2-2c2+2c2 2)-Ch22 2∇2c2-1/2Ch12 2∇2c1
여기서, c2는 세포외기질의 농도, c1는 암세포의 농도, M2는 세포외기질의 운동성, Ch22는 세포외기질의 흡착력을 나타내는 칸 수(Cahn number), Ch12 는 암세포와 세포외기질의 흡착력을 나타내는 칸 수(Cahn number)이며,
세포외기질의 농도와 암세포의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되고 해당시간에서 해당위치에 세포외기질이 존재하는지 또는 암세포가 존재하는지 여부를 나타내는 것으로 한다.The method of claim 17,
The process of normalizing the nonlinear diffusion equation is a cancer cell behavior modeling method represented by Equation 7 below.
[Equation 7]
δc 2 / δt = ∇ (M 2 ∇μ 2 )
μ 2 = (c 1 + 2c 2 -1) (2c 1 2 -c 1 + 2c 1 c 2 -2c 2 + 2c 2 2 ) -Ch 22 2 ∇ 2 c 2 -1 / 2Ch 12 2 ∇ 2 c 1
Here, c 2 is the concentration of extracellular matrix, c 1 is the concentration of cancer cells, M 2 is the motility of the extracellular matrix, Ch 22 is the Cahn number indicating the adsorption capacity of the extracellular matrix, Ch 12 is the adsorption capacity of the cancer cells and extracellular matrix Cahn number indicating
The concentration of the extracellular matrix and the concentration of the cancer cells are defined as a continuous function in time and three-dimensional space, and indicate whether the extracellular matrix or the cancer cells exist at the corresponding position at that time.
상기 암세포 거동 모델링 수식에 분석하고자 하는 환경을 나타내는 파라미터를 텐서(tensor)의 형태로 대입하여 암세포의 거동 또는 암세포의 형태변화를 3차원적으로 분석하는 암세포 거동 분석 방법.Using the cancer cell behavior modeling method according to any one of claims 1 to 18 to calculate the cancer cell behavior modeling formula,
Cancer cell behavior analysis method for three-dimensional analysis of the behavior of cancer cells or morphological changes of cancer cells by substituting parameters representing the environment to be analyzed in the cancer cell behavior modeling formula in the form of a tensor.
확산에 의한 암세포의 유속을 산출하기 위한 제 2 유속 산출부;
상기 제 1 유속 산출부에서 산출한 암세포의 유속과 상기 제 2 유속 산출부에서 산출한 암세포의 유속을 합산하는 합산부;및
세포외기질의 확산에 의한 유속을 산출하는 제 3 유속산출부를 포함하는 암세포 거동 모델링 장치.A first flow rate calculator for calculating a flow rate of cancer cells due to haptotaxis;
A second flow rate calculator for calculating a flow rate of cancer cells by diffusion;
A summing unit for adding up the flow rate of the cancer cells calculated by the first flow rate calculating unit and the flow rate of the cancer cells calculated by the second flow rate calculating unit; and
Cancer cell behavior modeling apparatus comprising a third flow rate calculation unit for calculating the flow rate by the diffusion of the extracellular matrix.
상기 제 1 유속 산출부는,
아래의 [식 8]에 의해 촉각주성에 의한 암세포의 유속을 산출하는 암세포 거동 모델링 장치.
[식 8]
Jc=M1β∇φ
여기서, Jc는 촉각주성에 의한 암세포의 유속, M1 는 암세포의 운동성, β 는 촉각주성에 대한 민감도 상수 및 φ는 화학유도물질의 농도이다.21. The method of claim 20,
The first flow rate calculation unit,
Cancer cell behavior modeling apparatus for calculating the flow rate of cancer cells by tactile chemotaxis by the following [Equation 8].
[Equation 8]
J c = M 1 β∇φ
Here, J c is the flow rate of cancer cells due to tactile chemotaxis, M 1 is the motility of cancer cells, β is the sensitivity constant for tactile chemotaxis and φ is the concentration of the chemical inducer.
상기 제 2 유속 산출부는,
아래의 [식 9]에 의해 확산에 의한 암세포의 유속을 산출하는 암세포 거동 모델링 장치.
[식 9]
Jd1=-M1∇μ1 0
여기서, Jd1 은 확산에 의한 암세포의 유속, M1 은 암세포의 운동성 및 μ1 0 는 암세포에 의한 화학적 전위이다.21. The method of claim 20,
The second flow rate calculation unit,
Cancer cell behavior modeling apparatus for calculating the flow rate of cancer cells by diffusion by the following equation (9).
[Equation 9]
J d1 = -M 1 ∇μ 1 0
Here, d1 J is the flow rate of the tumor cells by diffusion, M 1 is a mobility μ 1 and 0 of the cancer cell is a chemical potential caused by the cancer cells.
상기 제 3 유속 산출부는,
아래의 [식 10]에 의해 확산에 의한 세포외기질의 유속을 산출하는 암세포 거동 모델링 장치.
[식 10]
J2 = -M2∇μ2 0
여기서, J2는 확산에 의한 세포외기질의 유속, M2는 세포외기질의 운동성 및 μ2 0는 세포외기질의 화학적 전위이다. 21. The method of claim 20,
The third flow rate calculation unit,
Cancer cell behavior modeling apparatus for calculating the flow rate of the extracellular matrix due to diffusion by the following equation (10).
[Equation 10]
J 2 = -M 2 ∇μ 2 0
Where J 2 is the flow rate of the extracellular matrix by diffusion, M 2 is the motility of the extracellular matrix, and μ 2 0 is the chemical potential of the extracellular matrix.
상기 암세포의 화학적 전위는 암세포의 농도변화에 따른 자유에너지 변화로 정의되고,
상기 자유에너지는 시스템의 화학적 에너지, 암세포의 흡착력, 세포외기질의 흡착력 및 암세포와 세포외기질간의 흡착력에 의해 결정되며,
상기 암세포의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되며 해당시간에서 해당위치에 암세포가 존재하는지 여부를 나타내는 것으로 하는 암세포 거동 모델링 장치.23. The method of claim 22,
Chemical potential of the cancer cells is defined as the change in free energy according to the change in concentration of cancer cells,
The free energy is determined by the chemical energy of the system, the adsorption force of cancer cells, the adsorption force of the extracellular matrix and the adsorption force between the cancer cell and the extracellular matrix,
The concentration of the cancer cells is defined as a continuous function in time and three-dimensional space and the cancer cell behavior modeling device to indicate whether or not the cancer cells in the position at the time.
상기 세포외기질의 화학적 전위는 세포외기질의 농도변화에 따른 자유에너지 변화로 정의되고,
상기 자유에너지는 시스템의 화학적 에너지, 암세포의 흡착력, 세포외기질의 흡착력 및 암세포와 세포외기질간의 흡착력에 의해 결정되며,
상기 세포외기질의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되며 해당시간에서 해당위치에 세포외기질이 존재하는지 여부를 나타내는 것으로 하는 암세포 거동 모델링 장치.24. The method of claim 23,
The chemical potential of the extracellular matrix is defined as the change in free energy according to the concentration change of the extracellular matrix,
The free energy is determined by the chemical energy of the system, the adsorption force of cancer cells, the adsorption force of the extracellular matrix and the adsorption force between the cancer cell and the extracellular matrix,
The concentration of the extracellular matrix is defined as a continuous function in time and three-dimensional space and cancer cell behavior modeling device to indicate whether the extracellular matrix is present at the corresponding position at the time.
상기 합산부에서 산출한 암세포의 전체 유속과 질량보존관계식을 결합하여 시간변화에 따른 암세포의 농도변화량에 관한 비선형 확산 방정식을 구하는 제 1 방정식 생성부를 더 포함하는 암세포 거동 모델링 장치.21. The method of claim 20,
Cancer cell behavior modeling apparatus further comprising a first equation generating unit for combining the total flow rate of the cancer cells calculated by the adder and the mass conservation relationship equation to obtain a non-linear diffusion equation of the concentration change of the cancer cells over time.
상기 제 3 유속 산출부에서 산출한 세포외기질의 유속과 질량보존관계식을 결합하여 시간변화에 따른 세포외기질의 농도변화량에 관한 비선형 확산 방정식을 구하는 제 2 방정식 생성부를 더 포함하는 암세포 거동 모델링 장치.21. The method of claim 20,
Cancer cell behavior modeling apparatus further comprising a second equation generating unit for combining the flow rate of the extracellular substrate calculated by the third flow rate calculation unit and the mass storage relationship equation to obtain a nonlinear diffusion equation for the concentration change of the extracellular substrate with time.
상기 암세포의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되며 해당시간에서 해당위치에 암세포가 존재하는지 여부를 나타내는 것으로 하는 암세포 거동 모델링 장치.The method of claim 26,
The concentration of the cancer cells is defined as a continuous function in time and three-dimensional space and the cancer cell behavior modeling device to indicate whether or not the cancer cells in the position at the time.
상기 세포외기질의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되며 해당시간에서 해당위치에 세포외기질이 존재하는지 여부를 나타내는 것으로 하는 암세포 거동 모델링 장치.The method of claim 27,
The concentration of the extracellular matrix is defined as a continuous function in time and three-dimensional space and cancer cell behavior modeling device to indicate whether the extracellular matrix is present at the corresponding position at the time.
특성 길이(characteristic length)와 특성 시간(characteristic time)을 이용하여 상기 비선형 확산 방정식을 무차원으로 정규화하는 정규화부를 더 포함하는 암세포 거동 모델링 장치.The method of claim 26,
Cancer cell behavior modeling apparatus further comprising a normalization unit for dimensionally normalizing the non-linear diffusion equation by using the characteristic length (characteristic length) and characteristic time (characteristic time).
특성 길이(characteristic length)와 특성 시간(characteristic time)을 이용하여 상기 비선형 확산 방정식을 무차원으로 정규화(nomarlization)하는 정규화부를 더 포함하는 암세포 거동 모델링 장치.The method of claim 27,
Cancer cell behavior modeling apparatus further comprising a normalization unit for normalizing the non-linear diffusion equation by using a characteristic length (characteristic length) and characteristic time (dimensional).
상기 정규화부는 아래의 [식 11]에 의해 상기 비선형 확산 방정식을 정규화하는 암세포 거동 모델링 장치.
[식 11]
δc1/δt =∇·(M1∇μ1)
μ1=(2c1+c2-1)(2c1 2-2c1+2c1c2-c2+2c2 2)-Ch11 2∇2c1-1/2Ch12 2∇2c2-αφ
여기서, M1는 암세포의 운동성, c1는 암세포의 농도, c2는 세포외기질의 농도, Ch11 는 암세포의 흡착력을 나타내는 칸 수(Cahn number) , Ch12 는 암세포와 세포외기질의 흡착력을 나타내는 칸 수(Cahn number), α는 영향인자 및 φ는 초기 화학유도물질의 농도이다.31. The method of claim 30,
The normalization unit cancer cell behavior modeling apparatus for normalizing the non-linear diffusion equation by the following equation (11).
[Equation 11]
δc 1 / δt = ∇ (M 1 ∇μ 1 )
μ 1 = (2c 1 + c 2 -1) (2c 1 2 -2c 1 + 2c 1 c 2 -c 2 + 2c 2 2 ) -Ch 11 2 ∇ 2 c 1 -1 / 2Ch 12 2 ∇ 2 c 2 -αφ
Where M 1 is the motility of cancer cells, c 1 is the concentration of cancer cells, c 2 is the concentration of extracellular matrix, Ch 11 is the Cahn number indicating the adsorption capacity of cancer cells, Ch 12 is the adsorption capacity of cancer cells and extracellular matrix The Cahn number, α is the influence factor and φ is the concentration of the initial chemical inducer.
상기 정규화부는 아래의 [식 12]에 의해 상기 비선형 확산방정식을 정규화하는 암세포 거동 모델링 장치.
[식 12]
δc2/δt =∇·(M2∇μ2)
μ2=(c1+2c2-1)(2c1 2-c1+2c1c2-2c2+2c2 2)-Ch22 2∇2c2-1/2Ch12 2∇2c1
여기서, c2는 세포외기질의 농도, c1는 암세포의 농도, M2는 세포외기질의 운동성, Ch22는 세포외기질의 흡착력을 나타내는 칸 수(Cahn number), Ch12 는 암세포와 세포외기질의 흡착력을 나타내는 칸 수(Cahn number)이다.The method of claim 31, wherein
The normalization unit cancer cell behavior modeling device to normalize the non-linear diffusion equation by the following equation (12).
[Equation 12]
δc 2 / δt = ∇ (M 2 ∇μ 2 )
μ 2 = (c 1 + 2c 2 -1) (2c 1 2 -c 1 + 2c 1 c 2 -2c 2 + 2c 2 2 ) -Ch 22 2 ∇ 2 c 2 -1 / 2Ch 12 2 ∇ 2 c 1
Here, c 2 is the concentration of extracellular matrix, c 1 is the concentration of cancer cells, M 2 is the motility of the extracellular matrix, Ch 22 is the Cahn number indicating the adsorption capacity of the extracellular matrix, Ch 12 is the adsorption capacity of the cancer cells and extracellular matrix Cahn number indicating.
상기 암세포의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되며 해당 시간에서 해당 위치에 암세포의 내부가 존재하는지, 암세포의 외부가 존재하는지 여부를 나타내는 것이며,
상기 세포외기질의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되며 해당 시간에서 해당 위치에 세포외기질이 존재하는지 여부를 나타내는 것으로하는 암세포 거동 모델링 장치.33. The method of claim 32,
The concentration of the cancer cells is defined as a continuous function in time and three-dimensional space and indicates whether the inside of the cancer cells or the outside of the cancer cells exist at the corresponding position at that time,
The concentration of the extracellular matrix is defined as a continuous function in time and three-dimensional space and cancer cell behavior modeling device to indicate whether the extracellular matrix is present at the location at the time.
상기 암세포의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되며 해당 시간에서 해당 위치에 암세포의 내부가 존재하는지, 암세포의 외부가 존재하는지 여부를 나타내는 것이며,
상기 세포외기질의 농도는 시간과 3차원 공간에 연속적인 함수로 정의되며 해당 시간에서 해당 위치에 세포외기질이 존재하는지 여부를 나타내는 것으로 하는 암세포 거동 모델링 장치.34. The method of claim 33,
The concentration of the cancer cells is defined as a continuous function in time and three-dimensional space and indicates whether the inside of the cancer cells or the outside of the cancer cells exist at the corresponding position at that time,
The concentration of the extracellular matrix is defined as a continuous function in time and three-dimensional space, and the cancer cell behavior modeling device to indicate whether the extracellular matrix is present at the location at the time.
상기 모델링된 수식에 분석하고자 하는 환경에 해당하는 파라미터를 텐서(tensor)의 형태로 대입하여 암세포의 거동 또는 암세포의 형태변화를 3차원적으로 분석하는 암세포 거동 분석 방법.Using the cancer cell behavior modeling device according to any one of claims 20 to 35 to model the cancer cell behavior by a formula,
Cancer cell behavior analysis method for three-dimensional analysis of the behavior of cancer cells or morphological changes of cancer cells by substituting the parameters corresponding to the environment to be analyzed in the modeled formula in the form of a tensor.
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