KR101205633B1

KR101205633B1 - Pharmaceutical formulation for treating cardiovascular disease

Info

Publication number: KR101205633B1
Application number: KR1020090037371A
Authority: KR
Inventors: 김성욱; 전성수; 이아람; 손재운
Original assignee: 한올바이오파마주식회사
Priority date: 2008-04-29
Filing date: 2009-04-29
Publication date: 2012-11-27
Also published as: KR20090114319A; KR101238156B1; KR20090114328A; KR20090114332A; WO2009134086A3; WO2009134079A3; WO2009134086A2; WO2009134086A9; KR20090114331A; WO2009134076A3; WO2009134079A9; KR20090114322A; KR101230731B1; KR20090114320A; KR20090114329A; KR20090114324A; KR20090114325A; KR20090114333A; KR20090114321A; KR20090114327A

Abstract

본 발명은 약리학적 활성성분으로 심바스타틴(Simvastatin), 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용하는 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 로자탄(Losartan) 또는 그의 약학적으로 허용하는 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.The present invention provides a prior-release compartment comprising Simvastatin, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmacologically active ingredient, and Losartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmacologically active ingredient. It provides a pharmaceutical formulation comprising a delayed-release compartment comprising.

본 발명의 약제학적 제제는 두 성분의 시간차 용출을 가능하게 함으로써 두 성분을 단일제로 따로 복용하는 경우보다 약효를 증가시키고 부작용을 감소시킬 수 있을 뿐 아니라 심혈관계 질환 합병증 발생 위험도가 가장 높은 일중 시간대에 그 약효를 최대한 유지하는 작용효과가 있다. The pharmaceutical formulation of the present invention enables time-phase dissolution of the two components, thereby increasing the efficacy and reducing the side effects than when the two components are taken separately as a single agent, and at the time of day when the risk of cardiovascular complications is highest. The effect is to maintain the maximum effect.

심바스타틴, 로자탄, 시간차 투약 이론, 심혈관계 질환 Simvastatin, rozatan, time-dose theory, cardiovascular disease

Description

심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제{Pharmaceutical formulation for treating cardiovascular disease}Pharmaceutical formulation for treating cardiovascular disease

본 발명은 심바스타틴과 로자탄을 함유하는 심혈관계 질환 치료용 약제학적 제제에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical formulation for treating cardiovascular disease containing simvastatin and rozatan.

본 발명은 두 약물을 동시에 투여할 때 약물상호작용으로 인해 약효가 감소하는 것을 억제하고 부작용이 발생하는 것을 억제할 수 있는 기능성 복합제의 제제화 기술에 대한 발명이다. The present invention relates to a technology for formulating a functional combination that can suppress the decrease in drug efficacy due to drug interactions and prevent side effects from occurring when two drugs are simultaneously administered.

모든 약물은 두 성분 이상을 복용할 때 개개 약물의 흡수, 대사, 분포, 약효발현 및 배설에 관여하는 약물수송체(Transporter), 약물대사효소(Metabolic Enzyme), 유전자 등의 작용 특성을 면밀히 검토하여 배합 성분의 용출 순서와 시간차를 결정하고, 흡수 시간차를 유지할 수 있도록 해주어야 약물간의 체내에서의 상호 길항 작용을 최소해 줄 수 있다 그 결과 약물배합으로 인한 부작용을 감소시키 고 약효를 증강시켜줄 수 있음은 주지의 사실이다All drugs should be carefully reviewed for the characteristics of drug transporters, metabolic enzymes, and genes involved in the absorption, metabolism, distribution, drug expression and excretion of individual drugs when two or more components are taken. By determining the dissolution sequence and time difference of the ingredients and maintaining the time difference of absorption, it is possible to minimize the mutual antagonism between the drugs in the body. As a result, it is possible to reduce side effects and enhance the efficacy of the drug combination. It is a well known fact.

더욱 상세하게 서명한다면 약물이 1차 단계로 장벽을 통과할, 2차단계로 간으로 유입될 때, 3차 단계로 간 세포 내에서 대사되어 활성화될 때, 그리고 4차 단계로 담도 등을 통해 간 세포 밖으로 빠져나갈 때 등 각 단계마다 약물을 곳곳에서 흡수, 대사, 배설시키는 배출수송체(Efflux transporter), 흡수수송체(Influx transporter), 대사효소 등이 곳곳에 존재한다. More specifically, if the drug passes through the barrier in the first stage, enters the liver in the second stage, metabolizes and activates in the liver cells in the tertiary stage, and the biliary tract in the fourth stage Efflux transporters, influx transporters, and metabolic enzymes that absorb, metabolize, and excrete drugs everywhere, such as when exiting cells, exist everywhere.

그러나 약물의 종류에 따라서는 이러한 수송체와 효소와 유전자의 작용을 억제하기도 한다.However, depending on the type of drug, it may inhibit the action of these transporters, enzymes and genes.

따라서 두 종류의 약물이 동시에 각 단계에 통과하는 경우, 한 성분이 다른 성분의 흡수, 분포, 대사를 방해하여 약효를 감소하거나 부작용을 증가시킬 수가 있다. 따라서 한 성분을 먼저 통과시키고 다른 성분은 시간차를 두고 통과시켜 약물간 상호길항작용을 없애주어야 한다. Therefore, when two drugs pass through each step at the same time, one component may interfere with the absorption, distribution, and metabolism of the other, thereby reducing the efficacy or increasing the side effects. Therefore, one component must be passed first, and the other component must be passed at a time difference to eliminate drug interaction.

이러한 수송체는 현재 300여종 발견되어 있고, 대사효소는 500여종 발견되어 있으며, 유전자도 57종이 발견되어 있다. 머지않아 유전자 게놈 해석기술을 통해 모든 약물에 대한 수송체와 효소가 발견될 것이다.There are currently 300 such transporters, 500 metabolic enzymes, and 57 genes. Soon, gene genome analysis will find transporters and enzymes for all drugs.

따라서 현재 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 않은 어떤 약물이라 할지라도 곧 발견 될 것임은 사필귀정이므로 두 종 이상의 약물의 상호작용이 없다라고 주장할 수는 없다. 따라서 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 아니한 두 성분의 약물이라 할지라도 두 성분간 용출 시간차이를 두고 흡수시키는 것이 합리적이다.Therefore, it is impossible to claim that there is no interaction between two or more drugs because it is a private example that any drug whose metabolic enzyme or transporter is currently unknown will be discovered soon. Therefore, even if a drug of two components for which metabolic enzymes or transporters are not known, it is reasonable to absorb it with a dissolution time difference between the two components.

본 발명의 배경은 이상 언급한 바와같이 모든 약물을 이종 이상 복합 투여할 때 이상적인 복합 방식을 실현시키려는 목적으로 두 성분간 상호 길항 작용이 확실한 것 들을 중심으로 성분간 용출순서를 결정하고 시간차를 유지시켜 흡수되어 약효를 극대화하고 부작용을 극소화한 기능성 복합제를 가능하게 하였다. Background of the Invention The purpose of the present invention is to determine the dissolution order and maintain the time difference between the two components with the aim of realizing the ideal combination method when all the drugs are heterogeneously administered. It is absorbed to enable functional combinations that maximize the efficacy and minimize side effects.

본 발명의 기능성 복합제를 제제화하기 위한 실험을 하였거나 그 자료를 검토한 수송체와 약물 대사 효소를 예시하면 아래와 같다. Examples of transporters and drug metabolizing enzymes that have been tested or reviewed for the preparation of the functional combination of the present invention are as follows.

1)배출수송체(Efflux Transporter): P-glycoprotein(P-gp), Multidrug resistance(MDR), Multidrug resistance associated protein(MRP)1) Efflux Transporter: P-glycoprotein (P-gp), Multidrug resistance (MDR), Multidrug resistance associated protein (MRP)

2)흡수수송체(Influx Transporter): Organic anion transport protein(OATP), Sodium taurocholate cotransporting polypeptide(NTCP), Organic cation transporter(OCT)2) Influx Transporter: Organic anion transport protein (OATP), Sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP), Organic cation transporter (OCT)

3)약물대사효소: Cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4/5Drug metabolism: Cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4 / 5

4)기타 대사효소: Uridine-5-phophate-glucuronosyltransferase(UDP-gt), Sulfatase, Sulfotransferase(1a1, 2a1, 1e1)Other metabolic enzymes: Uridine-5-phophate-glucuronosyltransferase (UDP-gt), Sulfatase, Sulfotransferase (1a1, 2a1, 1e1)

5)핵수용체(Nucleic Receptor): Pregnane-X-Receptor(PXR), Constitutive Androstane Receptor(CAR)Nucleic Receptor: Pregnane-X-Receptor (PXR), Constitutive Androstane Receptor (CAR)

한편, 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증은 관상 동맥, 경동맥 및 말초 동맥을 포함하는 동맥 내에 지질 침적물이 불균등하게 분포함을 특징으로 하는 증상인 죽상동맥경화증의 초기 발병에 관여한다. 또한, 고혈압과 고지질혈증에 기인한 동맥 경화는 평행적으로 악순환되는 병태로서 혈압이 오르면 동맥경화가 더욱 악화되고 동맥경화가 더욱 악화되면 혈압이 더욱 오르게 되며, 이 같은 증상은 심혈관 질환을 발병시키는 심각한 위험인자로서 간주되고 있다. [참조: Wilson et al., Am.J.Cardiol., vol.59(14)(1987), p.91G-94G]. 따라서 환자들이 이러한 증상을 치료하기 위해, HMG-CoA 환원효소 억제제와 안지오텐신 II 수용체 차단제를 병용 치료하는 방법, 예를 들어, 심바스타틴과 로자탄의 병용 투여가 심혈관 질환 및 신장 질환의 치료에 유리하다는 것이 이미 잘 알려있다. (국제공개공보 WO 95/26188; 국제공개공보 WO 00/45818; 국제공개공보 WO 04/062729)On the other hand, hypercholesterolemia and hyperlipidemia are involved in the early onset of atherosclerosis, a symptom characterized by the uneven distribution of lipid deposits in arteries including coronary, carotid and peripheral arteries. In addition, atherosclerosis due to hypertension and hyperlipidemia is a vicious cycle in parallel. As blood pressure rises, arteriosclerosis worsens, and when arteriosclerosis worsens, blood pressure rises further. It is considered a serious risk factor. See Wilson et al., Am. J. Cardiol., Vol. 59 (14) (1987), p. 91G-94G. Therefore, in order to treat these symptoms, it is suggested that a combination treatment of HMG-CoA reductase inhibitor and angiotensin II receptor blocker, for example, the combination of simvastatin and rozatan, is advantageous for the treatment of cardiovascular and kidney diseases. Already well known. (International Publication WO 95/26188; International Publication WO 00/45818; International Publication WO 04/062729)

여기서, 심바스타틴은 HMG-CoA 환원효소[3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임에이 환원효소]가 메발로네이트로 전환시키는 것을 강력히 억제하여 간에서의 콜레스테롤 생성을 억제하고 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는 효과를 나타내는 스타틴계 지질 저하제 중 하나이며[참조: Lancet 1995; 346: 750-753, Am J Cardiol 1998; 82: 57T-59T, Am J Cardiol 1995; 76: 107C-112C, Hypertens Res 2003; 26: 699-704, Hypertens Res 2003; 26: 273-280.]Br Med Bull 2001; 59: 3-16, Am J Med 1998; 104 (Suppl 1): 6S-8S, Clin Pharmacokinet 2002; 41: 343-370], 복합 고지혈증, 동맥경화장애 및 관상 심장 질환의 치료 및 예방에 매우 효과적인 약물로 알려져 있다[참조: "Scandinavian Simvastatin Survival Study" published in the Lancet, vol.344,(1994), p.1383-89; Lancet, 1994; 344: 1383-1389]. Here, simvastatin strongly inhibits the conversion of HMG-CoA reductase [3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme reductase] to mevalonate, which inhibits the production of cholesterol in the liver and lowers the density of lipoprotein cholesterol ( LDL-C) is one of statin-based lipid lowering agents that has an effect of lowering LDL-C) (Lancet 1995; 346: 750-753, Am J Cardiol 1998; 82: 57T-59T, Am J Cardiol 1995; 76: 107C-112C, Hypertens Res 2003; 26: 699-704, Hypertens Res 2003; 26: 273-280.] Br Med Bull 2001; 59: 3-16, Am J Med 1998; 104 (Suppl 1): 6S-8S, Clin Pharmacokinet 2002; 41: 343-370], which are known to be very effective in the treatment and prevention of complex hyperlipidemia, atherosclerosis and coronary heart disease ("Scandinavian Simvastatin Survival Study" published in the Lancet, vol. 344, (1994), p.1383-89; Lancet, 1994; 344: 1383-1389.

또한, 심바스타틴은 그 자체로는 불활성이나, 간에서 활성형인 β-히드록시산 형태로 변하며, 간 내의 효소인 사이토크롬 P450 3A4에 의해 대사되고 간 내에서 작용하면서 간으로부터 배설된다. 한편, 사이토크롬 P450 3A4에 의해 대사 되지 않은 심바스타틴이 혈중에 고농도로 존재하면 심바스타틴의 부작용인 근육 융해증과 같은 근육 장애의 유발 위험이 더욱 증가된다[참조: Drug Metab Dispos 1990; 18: 138-145, Drug Metab Dispos 1990; 18: 476-483, Drug Metab Dispos 1997; 25: 1191-1199, Clin Pharmacol Ther 1998; 63: 332-341 ; Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 177-182 ; Physicians Desk Reference 2006 (Zocor) ; J Pharmacol Exp Ther 1997; 282: 294-300 ; Pharmacol Exp Ther 1999; 290: 1116-1125 ; Life Sci 2004; 76: 281-292]. In addition, simvastatin, by itself, is inactive, but in the form of β-hydroxy acid, which is active in the liver, is metabolized by the enzyme cytochrome P450 3A4 in the liver and excreted from the liver, acting in the liver. On the other hand, the presence of high concentrations of simvastatin in the blood, which are not metabolized by cytochrome P450 3A4, increases the risk of inducing muscle disorders such as muscle lysis, which is a side effect of simvastatin [Drug Metab Dispos 1990; 18: 138-145, Drug Metab Dispos 1990; 18: 476-483, Drug Metab Dispos 1997; 25: 1191-1199, Clin Pharmacol Ther 1998; 63: 332-341; Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 177-182; Physicians Desk Reference 2006 (Zocor); J Pharmacol Exp Ther 1997; 282: 294-300; Pharmacol Exp Ther 1999; 290: 1116-1125; Life Sci 2004; 76: 281-292.

로자탄은 2-부틸-4-클로로-1-[2-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일메틸]-1H-이미다졸-5-메탄올로서 안지오텐신?Ⅱ (AⅡ)가 혈관벽 수용체(AⅡ수용체)에 결합하는 것을 길항하는 항압제이다. 로자탄은 혈압 강하 작용을 하면서 심부전 예방 및 치료, 심근 경색 후 부정맥과 심부전 예방치료, 당뇨병성 합병증 예방 치료, 신부전 예방 치료, 뇌졸중 예방 치료, 항 혈소판 작용, 동맥 경화 예방 작용, 알도스테론 유해 작용 억제, 대사 증후군 영향력 완화, 신장 보호, 순환기계 질환 연쇄적 악화 예방 등 광범위한 작용을 나타내는 약물이다[참조: Clin,Exp.Hypertens., vol.20(1998),[p.205-221] ;J.Hypertens .,vol. 13 (8) (1995), [p.891-899] ; Kidney lnt., vol.57(2)(2000),[p.601-606] ; Am.J.Hypertens.,vol.10 (12PT2) Suppl. (1997), [p.325-331] ; Circulation, vol. 101(14)(2000),[p.1653-1659] ; J.Hypertension., vol 17 (7) (1999),[p.907-716] ; Circulation, vol.101(2000),p.2349.; J.Wagner et al.: Effects of AT1 receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin,Exp. Hypertens.,vol.20(1998),p.205-221 ; M.Bohm et al.: angiotensin?Ⅱ?receptor blockade in TGR(mREN2)27:Effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions, J.Hypertens.,vol. 13(8)(1995), p. 891-899]. Lozatan is angiotensin? II (AII) as 2-butyl-4-chloro-1- [2- (1H-tetrazol-5-yl) biphenyl-4-ylmethyl] -1H-imidazole-5-methanol Is an anti-inflammatory agent that antagonizes binding to blood vessel wall receptors (AII receptors). Rozatan acts to lower blood pressure while preventing and treating heart failure, preventing arrhythmia and heart failure after myocardial infarction, preventing diabetic complications, preventing renal failure, preventing stroke, anti-platelet action, preventing atherosclerosis, and inhibiting aldosterone harmful effects, Metabolic syndrome is a drug that exhibits a wide range of actions, such as relieving influence of the kidneys, protecting the kidneys, and preventing serial exacerbation of circulatory disorders. Clin, Exp. Hypertens., Vol. 20 (1998), [p. 205-221]; J. Hyperpert. ., vol. 13 (8) (1995), [p.891-899]; Kidney lnt., Vol. 57 (2) (2000), [p. 601-606]; Am. J. Hypertens., Vol. 10 (12PT2) Suppl. (1997), [p.325-331]; Circulation, vol. 101 (14) (2000), [p. 1653-1659]; J. Hyperertension., Vol 17 (7) (1999), [p.907-716]; Circulation, vol. 101 (2000), p. 2349 .; J. Waggner et al .: Effects of AT1 receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain, Clin, Exp. Hypertens., Vol. 20 (1998), p. 205-221; M. Bohm et al .: angiotensin II receptor blockade in TGR (mREN2) 27: Effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions, J. Hypertens., Vol. 13 (8) (1995), p. 891-899].

또한 로자탄은 선택적으로 AT1 수용체를 차단하는 반면 성장 억제 효과 및 조직 재생 억제 효과에 작용하는 AT2 수용체에는 영향을 주지 않는 것으로 공지되어 있으며, 심부전증 환자의 사망률을 감소시키고, 급발성 심장마비에 의한 사방률을 감소시키는 것으로 공지되어 있다[대한민국특허 공개 2000-0070046]. 한편, 로자탄은 기타 안지오텐신?Ⅱ?수용체 차단제가 그 자체나 염이 분리되면서 활성을 가지는 것과는 달리 간대사를 통해 전환된 로자탄 카르복실산이 주로 활성 작용을 한다. 즉, 로자탄은 흡수되면 일차로 간으로 들어가서 그중 일부는 활성형 자체인 로자탄 분자 그대로 혈중으로 유출되어 1시간 내에 혈중 최고 농도에 이르게 되며, 나머지 일부는 간 내 효소 사이토크롬 P450 2C9과 3A4 라는 두 가지 효소에 의해 대사를 받아 더욱 활성이 높은 로자탄 카르복실산으로 변화된 후 3-4 시간 후에 최고 혈중 농도에 이르게 된다. 구체적으로 경구 투여 용량의 약 14%가 간내 효소에 의해 활성형 대사체인 로자탄 카르복실산의 형태로 전환되며, 활성형 로자탄 카르복실산은 로자탄의 40배에 해당하는 약리 작용을 나타낸다. 혈중 소실 속도도 로자탄이 600mL/min이고, 활성형 대사체가 50mL/min 으로서 활성형 대사체가 더욱 느린 소실속도를 나타내어 지속적인 작용 시간의 유지에 중요한 역할을 한다. 로자탄은 사이토크롬 P450을 일부 억제한다고 알려져 있다. It is also known that rozatan selectively blocks the AT1 receptor while not affecting the AT2 receptor, which acts on growth inhibitory and tissue regeneration inhibitory effects, reduces mortality in patients with heart failure, and is caused by sudden heart failure in all directions. It is known to reduce the rate (Korean Patent Publication 2000-0070046). On the other hand, lozatan, unlike other angiotensin II receptor blockers, which are active by separating the salt or itself, is mainly activated by lozatan carboxylic acid converted through hepatic metabolism. In other words, when lojatan is absorbed, it enters the liver firstly, and some of them are released into the blood as the active lozatan molecule, which reaches the highest concentration in the blood within 1 hour, and the other part of the liver enzymes cytochromes P450 2C9 and 3A4. It is metabolized by two enzymes and converted to the more active rojatan carboxylic acid, reaching peak blood levels 3-4 hours later. Specifically, about 14% of the oral dose is converted to the form of rojatan carboxylic acid, an active metabolite, by an intrahepatic enzyme, and the active rojatan carboxylic acid exhibits 40 times the pharmacological action of rozatan. The rate of loss of blood is 600 mL / min for lozatan and 50 mL / min for active metabolite, which shows a slower rate of loss of active metabolite, which plays an important role in maintaining sustained action time. Lojatan is known to partially inhibit cytochrome P450.

그러나, 심바스타틴과 로자탄이 동시에 간으로 이행되면 간에서의 두약물의 상호작용으로 인하여, 사이토크롬 P450 에 의해 대사되지 않은 심바스타틴이 고농도로 혈중으로 이행되게되어, 심바스타틴의 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 효과가 줄어들고 부작용의 유발 위험이 증가된다. 반면 로자탄은 두 약물의 경쟁적 저해로 인해 활성형 대사체인 로자탄 카복실산으로 전환이 저하되어 로자탄의 본래의 효과를 반감시킬 수 있다. 그러므로 단일제 각각을 동시에 복용하는 경우 서로를 길항하는 부분이 있어 복합제로서의 최적 효과를 기대할 수 없다[참조: Cytochrome P450 Drug Interaction Table, Department of Medicine. IndianaUniversity updated 2004 March 11].However, when simvastatin and rozatan are transferred to the liver at the same time, due to the interaction of the soy drug in the liver, simvastatin, which is not metabolized by cytochrome P450, is transferred to the blood at high concentrations. The effect is reduced and the risk of causing side effects is increased. On the other hand, the competitive inhibition of the two drugs results in a lower conversion of rojatan to rozatan carboxylic acid, an active metabolite, which may halve the original effect of rozatan. Therefore, when taking a single drug at the same time antagonizing each other can not expect the optimal effect as a combination drug [Cytochrome P450 Drug Interaction Table, Department of Medicine. IndianaUniversity updated 2004 March 11].

또한, 심바스타틴과 로자탄의 동시 투여는 각 성분의 최고 약리 효과를 발휘할 수 있는 시간대에 투여하지 않기 때문에 최적의 효과를 나타낼 수 없다. In addition, simultaneous administration of simvastatin and rozatan does not provide an optimal effect because it is not administered at a time when the highest pharmacological effect of each component can be achieved.

이에 본 발명자들은 고혈압 및 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적화, 약물상호작용의 회피 및 부작용의 감소효과를 나타낼 수 있는 선택적으로 방출성이 제어된 심바스타틴 및 로자탄을 함유하는 약제학적 제제를 제공하고자 한다.Therefore, the present inventors are very effective in treating hypertension and hyperlipidemia and preventing complications, and selectively release controlled simvastatin and rozatan which can improve patient compliance, optimize drug delivery time, avoid drug interaction, and reduce side effects. It is to provide a pharmaceutical formulation containing the.

본 발명은 약리학적 활성성분으로 심바스타틴(Simvastatin), 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 로자탄(Losartan) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 지연방출 제제인 약제학적 제제를 제공한다.The present invention provides a prior-release compartment comprising simvastatin, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and losartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as a pharmacologically active ingredient. It provides a pharmaceutical formulation which is a delayed-release formulation comprising a delayed-release compartment comprising.

이하에서, “심바스타틴”은 특별한 언급이 없는 한 그의 이성질체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 의미하며, “로자탄”은 특별한 언급이 없는 한 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 의미한다.Hereinafter, “simvastatin” means including its isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof unless otherwise noted, and “Rozatan” includes pharmaceutically acceptable salts thereof unless otherwise noted. it means.

본 발명에서, 약제학적으로 허용되는 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌설폰산,아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤 조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산 , 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나트탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.In the present invention, pharmaceutically acceptable salts mean salts commonly used in the pharmaceutical industry, for example, inorganic ion salts, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid, prepared with calcium, potassium, sodium and magnesium, Inorganic acid salts, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid prepared from iodic acid, perchloric acid, tartaric acid and sulfuric acid , Benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carboxylic acid, vanic acid, Organic acid salts prepared with hydroiodic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and nathalenesulfonic acid, sulfonic acid salts, glycine, arginine, Amino acid salts made with lysine and the like, and amine salts made with trimethylamine, triethylamine, ammonia, pyridine, picoline and the like, are not limited by the listed salts.

본 발명의 약제학적 제제에 사용된 약리활성성분의 약리 작용은 다음 표1과 같다.The pharmacological action of the pharmacologically active ingredients used in the pharmaceutical formulation of the present invention is shown in Table 1 below.

[표 1] [Table 1]

본 발명에 의한 제제는 두 활성성분간의 방출성을 제어하는 물리적인 구획을 제공함으로써, 기존 단일제제의 병용투여 또는 동시투여의 문제점을 개선하여 보다 유용한 치료효과를 제공한다.The formulation according to the present invention provides a more effective therapeutic effect by providing a physical compartment controlling the release between two active ingredients, thereby improving the problem of co-administration or co-administration of existing single agents.

본 발명은 심바스타틴 용출 개시 후 30분 이내에 심바스타틴 총량의 80% 이상 바람직하게는 85% 이상이 방출되는 약제학적 제제를 제공한다. The present invention provides a pharmaceutical formulation wherein at least 80% and preferably at least 85% of the total amount of simvastatin is released within 30 minutes after initiation of simvastatin dissolution.

또한, 본 발명은 경구투여시 로자탄이 심바스타틴 용출개시 후 2시간까지 단위제제내 로자탄의 총량의 20% 이내로 용출되는 약제학적 제제, 바람직하게는 10% 이내로 용출되는 약제학적 제제를 제공한다. In addition, the present invention provides a pharmaceutical preparation, wherein the rozatan is eluted within 20% of the total amount of rozatan in the unit formulation up to 2 hours after the start of simvastatin elution orally, preferably within 10% upon oral administration.

본 발명은 로자탄이 심바스타틴보다 2 내지 4시간 늦게 간에서 흡수되는 약제학적 제제를 제공한다. The present invention provides a pharmaceutical formulation wherein lozatan is absorbed in the liver 2 to 4 hours later than simvastatin.

상기 약물 송달 시스템을 구현하기 위한 본 발명의 약제학적 제제는 물리적으로 분리되거나 구획되어 2개의 약물의 상이한 방출 시간 및 속도를 얻을 수 있도록, 심바스타틴, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 원하는 부형제로 이루어지는 선방출성 구획과 로자탄 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 원하는 부형제로 이루어지는 지연방출성 구획으로 이루어진다. 또한 제시된 선방출성 구획과 지연방출성 구획은 다양한 제형으로 구현 가능하다.The pharmaceutical formulations of the present invention for implementing such drug delivery systems can be physically separated or partitioned to obtain different release times and rates of the two drugs, simvastatin, isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, and A prerelease compartment consisting of an excipient and rozatan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a delayed release compartment consisting of the desired excipient. In addition, the presently disclosed and delayed-release compartments can be implemented in various formulations.

본 발명의 약제학적 제제의 각 구성성분을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.Each component of the pharmaceutical formulation of the present invention will be described in more detail as follows.

1. One. 선(先)방출성Prerelease 구획 compartment

선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획에 비해 먼저 방출되는 구획을 의미하며, 약리학적 활성성분인 심바스타틴을 포함하며 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.Pre-release compartment refers to the compartment that is released earlier than the delayed-release compartment in the pharmaceutical formulation of the present invention, and may include a pharmacologically active ingredient simvastatin and may further include a pharmaceutically acceptable additive as necessary. have.

본 발명에서 선방출성 구획은 심바스타틴 외에 약제학적을 허용되는 첨가제와 함께 혼합, 연합, 건조 및 제립 등의 경구투여제를 제조하기 위한 통상의 과정을 통하여 혼합물, 과립, 펠렛, 또는 정제 형태로 제조할 수 있다. 또한, 유동성이 좋지 않아 직접 타정이 가능하지 않은 경우는 압착, 제립, 및 정립하여 과립화할 수 있다. In the present invention, the prior-release compartment may be prepared in the form of a mixture, granules, pellets, or tablets through a conventional procedure for preparing oral administration agents such as mixing, coalescing, drying, and granulation together with pharmaceutically acceptable additives in addition to simvastatin. Can be. In addition, in the case where the fluidity is not good and tableting is not possible directly, it may be compressed, granulated, and granulated to granulate.

(1)약리학적 활성성분(1) pharmaceutical active ingredients

선방출성 구획은 약리학적 활성성분으로 심바스타틴, 그의 이성질체 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. Pre-release compartments include simvastatin, its isomers or pharmaceutically acceptable salts as pharmacologically active ingredients.

본 발명의 제제에서 선방출성 구획 중 활성성분인 심바스타틴은 성인(체중 65~75 kg의 성인 남자) 1일 기준으로 제제(전체 100mg~1,000mg) 중 1 내지 160mg을 포함하고, 바람직하기로는 5 내지 80 mg 을 포함한다. Simvastatin, the active ingredient in the prior-release compartment in the formulation of the present invention, contains 1 to 160 mg of the formulation (100 mg to 1,000 mg total) on a daily basis for an adult (65 to 75 kg adult male), preferably 5 to 80 mg.

(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제(2) pharmaceutically acceptable additives

본 발명의 선방출성 구획은 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 산화방지제, 용해보조제 등의 첨가제를 사용할 수 있다. The pre-release compartment of the present invention may use additives such as pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants, lubricants, pH adjusting agents, antioxidants, dissolution aids and the like within the scope of not impairing the effects of the present invention.

본 발명의 선방출성 구획에서, 첨가제는 심바스타틴 1중량부에 대하여 0.01-100 중량부를 포함한다.In the prerelease compartment of the present invention, the additive comprises 0.01-100 parts by weight with respect to 1 part by weight of simvastatin.

본 발명의 선방출성 구획에서 희석제는 슈가, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당(유당수화물), 포도당, 디-만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 무수인산수소칼슘, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. Diluents in the prior release compartments of the present invention include sugars, starches, microcrystalline celluloses, lactose (lactose monohydrate), glucose, di-mannitol, alginates, alkaline earth metal salts, clays, polyethylene glycols, anhydrous calcium hydrogen phosphate, or mixtures thereof. Etc. can be used.

본 발명의 선방출성 구획에서 결합제는 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 디-만니톨, 자당, 유당수화물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐피롤리돈 공중합체(코포비돈), 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용 할 수 있다. In the pre-release compartment of the present invention, the binder is starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, mannitol, di-mannitol, sucrose, lactose hydrate, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone (povidone), polyvinylpyrrolidone copolymer (co) Povidone), hypromellose, hydroxypropyl cellulose, natural gum, synthetic gum, copovidone, gelatin, or a mixture thereof.

본 발명의 선방출성 구획에서 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전호화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.The disintegrating agent in the prior-release compartment of the present invention may be a starch or modified starch, such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or pregelatinized starch; Clay such as bentonite, montmorillonite, or veegum; Celluloses such as microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or carboxymethyl cellulose; Algins such as sodium alginate or alginic acid; Crosslinked celluloses such as croscarmellose sodium; Gums such as guar gum and xanthan gum; Crosslinked polymers such as crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone); Effervescent agents such as sodium bicarbonate, citric acid, or mixtures thereof can be used.

본 발명의 선방출성 구획에서 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.In the prior release compartment of the present invention, the lubricant is talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium laurylsulfate, hydrogenated vegetable oil, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glyceryl monolate, glyceryl Monostearate, glyceryl palmitostearate, colloidal silicon dioxide or mixtures thereof and the like can be used.

본 발명의 선방출성 구획에서, pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스코르빈산 나트륨, 에테르산 나트륨, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산(시트르산)과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민, 탄산 나트륨, 산화 마그네슘, 탄산 마그네슘, 구연산 나트륨, 삼염기칼슘인산염과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.In the prior release compartment of the present invention, the pH adjusting agent is acidified with precipitated calcium carbonate and acidifying agents such as acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, sodium ascorbate, sodium ether, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid (citric acid) And basic agents such as ammonia water, meglumine, sodium carbonate, magnesium oxide, magnesium carbonate, sodium citrate, calcium tribasic phosphate, and the like.

본 발명의 선방출성 구획에서 산화방지제는 디부틸 히드록시 톨루엔(부틸레이트 히드록시 톨루엔), 부틸레이티드 히드록시아니솔, 초산 토코페롤, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨 등을 사용할 수 있다.본 발명의 선방출성 구획에서, 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨, 폴록사머(poloxamer) 등을 사용할 수 있다. In the pre-release compartment of the present invention, the antioxidant may be dibutyl hydroxy toluene (butylate hydroxy toluene), butylated hydroxyanisole, tocopherol acetate, tocopherol, propyl gallate, sodium hydrogen sulfite, sodium pyrosulfite, or the like. In the pre-release compartment of the present invention, the dissolution aid may be polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as sodium lauryl sulfate, polysorbate, docusate sodium, poloxamer and the like.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다. In addition, a pharmaceutically acceptable additive may be selected and used in the preparation of the present invention as various additives selected from colorants and fragrances.

본 발명의 선방출성 구획에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제를 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.The range of additives usable in the pre-release compartments of the present invention is not limited to the use of such additives, and the additives described above may be formulated containing a range of doses in a usual range by selection.

2. 지연방출성 구획2. Delayed release block

본 발명에서 지연방출성 구획은 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분인 로자탄, 이의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2-1)방출제어물질 또는 (2-2)삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따라, (3) 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. In the present invention, the delayed-release compartment refers to a compartment in which the active ingredient is released after a certain time of release of the prior-release compartment active ingredient. The delayed-release compartment comprises (1) the pharmacologically active lozatan, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and (2-1) a release control substance or (2-2) an osmotic pressure regulator and a semipermeable membrane coating base. If necessary, (3) may further include a pharmaceutically acceptable additive.

(1) 약리학적 활성성분(1) pharmacologically active ingredients

지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 로자탄 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 지연방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 로자탄은 약12.5 내지 200mg 포함될 수 있으며 25 내지 100mg이 바람직하다.The pharmacologically active ingredient of the delayed-release compartment may comprise rozatan or a pharmaceutically acceptable salt, the active ingredient of the delayed-release compartment may contain about 12.5 to 200 mg of locotan in the unit formulation, preferably 25 to 100 mg. .

(2-1)방출제어물질(2-1) Release control substance

본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 및 친수성 고분자로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 포함한다. 바람직하게는 수불용성 중합체 및 장용성 고분자 중에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 포함한다.The delayed-release compartment in the pharmaceutical formulation of the present invention comprises at least one release controlling substance selected from the group consisting of enteric polymers, water insoluble polymers, hydrophobic compounds, and hydrophilic polymers. And at least one release controlling material selected from water insoluble polymers and enteric polymers.

본 발명의 지연방출성 구획에서 방출제어물질은 로자탄 1 중량부에 대하여 0.05~ 100 중량부 사용가능한데, 사용량이 상기 범위 미만이면 충분한 지연방출성을 얻을 수 없고, 사용량이 상기 범위를 초과하면 약물방출이 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻을 수 없다.In the delayed-release compartment of the present invention, the release control substance may be used in an amount of 0.05 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of rozatan. If the amount is less than the above range, sufficient delayed-release property cannot be obtained. Release is delayed and no significant clinical effect is obtained.

상기 장용성 고분자는 pH5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH5 이상인 특정 pH 조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체 및 장용성 폴리비닐 유도체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이며, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트(히프로멜로오스 프탈레이트), 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트 및 메틸히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 1종 이 상이고; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체(예컨대, 아크릴-이즈), 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 L, 유드라짓 S, 에보닉, 독일), 폴리 (메타크릴산 에틸아크릴레이트) 공중합체 (예컨대, 유드라짓 L100-55) 중에서 선택된 1종 이상이며, 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부틸레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 1종 이상이다. 본 발명 제제에서, 장용성 고분자는 히프로멜로오스 프탈레이트 또는 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 가 바람직하다. The enteric polymer is insoluble or stable under acidic conditions of less than pH 5, and refers to a polymer that is dissolved or decomposed under specific pH conditions of pH 5 or higher. The enteric polymer that can be used in the present invention is at least one selected from the group consisting of an enteric cellulose derivative, an enteric acrylic acid copolymer, an enteric polymethacrylate copolymer, an enteric maleic acid copolymer and an enteric polyvinyl derivative, and the enteric cellulose derivative Hypromellose acetate succinate, hypromellose phthalate (hypromellose phthalate), hydroxymethylethyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate maleate, cellulose benzoate phthalate, cellulose prolate At least one selected from cationate phthalate, methyl cellulose phthalate, carboxymethylethyl cellulose and ethyl hydroxyethyl cellulose phthalate and methyl hydroxyethyl cellulose And; The enteric acrylic acid copolymers include styrene-acrylic acid copolymers, methyl acrylate-acrylic acid copolymers, methyl methacrylate acrylates (e.g., acrylics), butyl styrene-acrylic acid acrylates, and methyl methacrylates (methacrylates). At least one selected from the acid-acyl acrylate copolymers; The enteric polymethacrylate copolymer is a poly (methyl methacrylate) copolymer (e.g. Eudragit L, Eudragit S, Evonik, Germany), poly (methacrylate acrylate) air At least one selected from among copolymers (e.g., Eudragit L100-55), and the enteric maleic acid-based copolymer is selected from vinyl acetate-maleic anhydride copolymer, styrene-maleic anhydride copolymer, styrene-maleic acid monoester copolymer, and vinylmethyl. At least one selected from ether-maleic anhydride copolymers, ethylene-maleic anhydride copolymers, vinylbutyl ether-maleic anhydride copolymers, acrylonitrile-methyl methacrylate-maleic anhydride copolymers and butyl-styrene-maleic anhydride copolymers ego; The enteric polyvinyl derivative is at least one selected from polyvinyl alcohol phthalate, polyvinylacetate phthalate, polyvinyl butyrate phthalate and polyvinylacetacetal phthalate. In the formulation of the present invention, the enteric polymer is preferably hypromellose phthalate or methyl methacrylate acrylic acid copolymer.

본 발명에 의한 장용성 고분자는 로자탄 1중량부 대비 0.1~20 중량부, 바람직하게는 0.5~10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 pH 5 미만에서 쉽게 용해되는 문제점이 있고, 20중량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량이 커지거나 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.The enteric polymer according to the present invention may be included in an amount of 0.1 to 20 parts by weight, preferably 0.5 to 10 parts by weight, and less than 0.1 parts by weight, when the enteric polymer according to the present invention is easily dissolved at a pH of less than 5 parts by weight, 20 parts by weight. In the case of excessive excess, the total weight of the preparation is unnecessarily large or there is a problem that excessive dissolution is delayed.

상기 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물(예를 들어, 정제수)에 용해되지 않는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 수불용성 중합체는 폴리비닐아세테이트(예컨대, 콜리코트 SR30D), 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체[예컨대, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 NE30D), 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체(예컨대, 유드라짓RSPO, RL, RS)등], 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트 및 셀룰로오스 트리아세테이트로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상인 것이다. 본 발명의 제제에서 수불용성 중합체는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스 또는 셀룰로오스 아세테이트가 바람직하다. The water insoluble polymer refers to a polymer that does not dissolve in pharmaceutically acceptable water (eg purified water) that controls the release of the drug. The water-insoluble polymers usable in the present invention include polyvinylacetate (eg, colicoat SR30D), water-insoluble polymethacrylate copolymers [eg, poly (ethylacrylate-methyl methacrylate) copolymers (eg, Eudragit) NE30D), poly (ethylacrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethylmethacrylate chloride) copolymer (e.g. Eudragit RSPO, RL, RS), etc.], ethyl cellulose, cellulose ester, cellulose ether, cellulose acyl At least one member selected from the group consisting of latex, cellulose dicylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate and cellulose triacetate. The water-insoluble polymer in the formulation of the present invention is preferably a poly (ethylacrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethylmethacrylate chloride) copolymer, ethylcellulose or cellulose acetate.

본 발명에 의한 수불용성 중합체는 로자탄 1중량부 대비 0.1~30 중량부, 바람직하게는 0.5~20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않는 문제점이 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.The water-insoluble polymer according to the present invention may be included in an amount of 0.1 to 30 parts by weight, preferably 0.5 to 20 parts by weight, and less than 0.1 parts by weight relative to 1 part by weight of rozatan. If the amount is more than the weight part, there is a problem that excessive dissolution is delayed.

상기 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔 미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 1종 이상이다. 본 발명의 제제에서 소수성 화합물은 카르나우바왁스가 바람직하다. The hydrophobic compound refers to a substance that does not dissolve in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug. The hydrophobic compounds usable in the present invention are selected from the group consisting of fatty acids and fatty acid esters, fatty alcohols, waxes, inorganic substances, and mixtures thereof, and the fatty acids and fatty acid esters are glyceryl palmitostearate, glycerol. At least one selected from aryl stearate, glyceryl bihenate, cetyl palmitate, glyceryl mono oleate, and threric acid; The fatty acid alcohols are at least one selected from cetostearyl alcohol, cetyl alcohol and stearyl alcohol; The wax is at least one selected from carnauba wax, beeswax, and microcrystalline wax; The inorganic substance is at least one selected from talc, precipitated calcium carbonate, calcium dihydrogen phosphate, zinc oxide, titanium oxide, kaolin, bentonite, montmorillonite and non-gum. In the formulation of the present invention, the hydrophobic compound is preferably carnauba wax.

본 발명에 의한 소수성 화합물은 로자탄 1중량부 대비 0.1~20 중량부, 바람직하게는 0.5~10 중량부 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않는 문제점이 있고, 20중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.The hydrophobic compound according to the present invention may be included in an amount of 0.1 to 20 parts by weight, preferably 0.5 to 10 parts by weight, and less than 0.1 parts by weight relative to 1 part by weight of rozatan. In the case of negative excess, there is a problem in that elution is excessively delayed.

상기 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것이며, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 및 아밀로펙틴 중에서 선택된 1종 이상이고 ; 상기 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스(히프로멜로오스), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로 오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓E100, 에보닉, 독일)이고; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 1종 이상이며; 및 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머를 사용한다. 본 발명의 제제에서 친수성 고분자는 카보머 및 히프로멜로오스 중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다.The hydrophilic polymer refers to a polymeric material that is dissolved in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug. The hydrophilic polymer usable in the present invention is selected from the group consisting of sugars, cellulose derivatives, gums, proteins, polyvinyl derivatives, hydrophilic polymethacrylate copolymers, polyethylene derivatives, carboxyvinyl polymers, and mixtures thereof, At least one selected from dextrin, polydextrin, dextran, pectin and pectin derivatives, alginates, polygalacturonic acid, xylan, arabinoxylan, arabinogalactan, starch, hydroxypropylstarch, amylose, and amylopectin ; The cellulose derivative is at least one selected from hypromellose (hypromellose), hydroxypropyl cellulose , hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose; The gum is at least one selected from guar gum, locust bean gum, tragacanta, carrageenan, acacia gum, arabic gum, gellan gum, and xanthan gum; The protein is at least one selected from gelatin, casein, and zein; The polyvinyl derivative is at least one selected from polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, and polyvinyl acetal diethylamino acetate; The hydrophilic polymethacrylate copolymer is a poly (butyl methacrylate- (2-dimethylaminoethyl) methacrylate-methylmethacrylate) copolymer (eg Eudragit E100, Evonik, Germany); The polyethylene derivative is at least one selected from polyethylene glycol, and polyethylene oxide; And the carboxyvinyl polymer is carbomer. The hydrophilic polymer in the formulation of the present invention is preferably one or more selected from carbomer and hypromellose.

본 발명에 의한 친수성 고분자는 로자탄 1중량부에 대하여 0.05~30 중량부, 바람직하게는 0.5~20중량부로 포함될 수 있으며, 0.05중량부 미만인 경우에는 방출속도가 조절되지 않는 문제점이 있고, 30중량부 초과인 경우에는 방출속도가 조절되지 않는 문제점이 있고, 30중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연되는 문제점이 있다.Hydrophilic polymer according to the present invention may be included in 0.05 to 30 parts by weight, preferably 0.5 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of rozatan, when less than 0.05 parts by weight has a problem that the release rate is not controlled, 30 weight In the case of excessive excess, there is a problem in that the release rate is not controlled, and in the case of more than 30 parts by weight, dissolution is excessively delayed.

(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제(2-2) Osmotic pressure regulator and semipermeable membrane coating base

본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다. 삼투압 조절제에 의한 정제와 소화관 내의 삼투압 차이로 인해 물이 정제 표면의 반투과성막을 통과하여 정제 내의 압력이 증가한다. 이로 인해 약물은 삼투 수송 구멍이나 코팅막의 세공을 통하여 방출되거나 코팅 기제의 탄성을 넘는 압력이 발생하면 코팅층이 붕괴되어 방출될 수 있다.The delayed-release compartment of the present invention includes an osmotic pressure control agent and may be a compartment coated with a semipermeable membrane coating base. The difference in the osmotic pressure in the digestive tract and the tablet by the osmotic pressure regulator causes water to pass through the semipermeable membrane on the surface of the tablet, increasing the pressure in the tablet. As a result, the drug may be released through the osmotic transport hole or the pores of the coating film or the coating layer may collapse when the pressure exceeds the elasticity of the coating base.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 삼투압조절제는 삼투압조절제는 삼투압의 원리를 이용하여 약물의 방출속도를 조절하는데 사용되는 성분을 말하며 예컨데, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것이다. 바람직하게는 염화나트륨, 황산나트륨을 사용한다.In the delayed-release compartment of the present invention, the osmotic pressure regulating agent refers to a component used to control the release rate of the drug using the principle of osmotic pressure. For example, magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride, lithium chloride, potassium sulfate, sodium sulfate At least one selected from the group consisting of lithium sulfate, sodium sulfate and mixtures thereof. Preferably sodium chloride and sodium sulfate are used.

여기서, 삼투압조절제는 로자탄 1중량부에 0.05 내지 30 중량부, 바람직하게는 0.1 내지 20중량부로 포함될 수 있으며, 0.1중량부 미만인 경우에는 삼투압 발생 효과가 미약한 문제점이 있고, 30중량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량을 증가시키거나 적합한 약물 방출속도를 구현할 수 없는 문제점이 있다.Here, the osmotic pressure control agent may be included in 0.05 parts by weight to 30 parts by weight, preferably 0.1 to 20 parts by weight, and less than 0.1 parts by weight of rojatan. In this case, there is a problem in that it is impossible to unnecessarily increase the total weight of the formulation or to realize a suitable drug release rate.

본 발명의 지연방출성 구획에서, 반투과성막 코팅기제는 약학적으로 사용가능한 코팅기제로서, 약학적 제제의 코팅층에 배합하여 일부 성분은 통과시키지만, 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용하는 물질을 말한다. 본 발명에서 반투과성막 코팅기제는 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다. 본 발명의 제제에서 반투과성막 코팅기제는 에틸셀룰로오스 또는 셀룰로오스 아세테이트가 바람직하다.In the delayed-release compartment of the present invention, the semi-permeable membrane coating base is a pharmaceutically usable coating base, which is formulated into the coating layer of the pharmaceutical formulation to be used to form a film which allows some components to pass but not others. Say. The semipermeable membrane coating base in the present invention is, for example, polyvinyl acetate, water-insoluble polymethacrylate copolymer, ethyl cellulose, cellulose ester, cellulose ether, cellulose acylate, cellulose dicylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose di And at least one selected from the group consisting of acetate, cellulose triacetate, and mixtures thereof. In the formulation of the present invention, the semipermeable membrane coating base is preferably ethyl cellulose or cellulose acetate.

여기서, 반투과성막 코팅기제는 로자탄1 중량부에 대해서 0.05 중량부 ~ 30 중량부, 바람직하게는 0.1 중량부 ~ 20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.05 중량부 미만인 경우에는 충분한 지연 시간을 갖기 어려운 문제점이 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간이 9시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다. Here, the semi-permeable membrane coating base may be included in an amount of 0.05 parts by weight to 30 parts by weight, preferably 0.1 parts by weight to 20 parts by weight, and less than 0.05 parts by weight, with respect to 1 part by weight of rozatan. And, if it is more than 30 parts by weight, there is a problem that the release of the drug does not occur or the delay time is over 9 hours or longer.

(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제(3) pharmaceutically acceptable additives

본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 (2-1) 방출제어물질 및 (2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제로 언급한 것 이외의 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 지연방출성의 성격을 벗어나지 않는 범위내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다. The formulations of the present invention are diluents, binders, and borates other than those mentioned as pharmaceutically acceptable (2-1) release controlling substances and (2-2) osmotic pressure regulators and semipermeable membrane coating agents within the scope of not impairing the effects of the present invention. Commonly used additives such as releases, lubricants, pH adjusters, antifoams, dissolution aids and the like can be formulated further using within a range not departing from the nature of delayed release.

예를 들어, 희석제로 슈가, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 유당수화물, 포도당, 만니톨, 디-만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 무수인산수소칼슘, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.For example, sugar, starch, microcrystalline cellulose, lactose, lactose monohydrate, glucose, mannitol, di-mannitol, alginate, alkaline earth metal salt, clay, polyethylene glycol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, or a mixture thereof may be used as a diluent. Can be used.

결합제로는 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당수화물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. As binders, starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, mannitol, sucrose, lactose monohydrate, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone copolymer, hypromellose, hydroxypropyl cellulose, natural gum, synthetic Gum, copovidone, povidone, gelatin, mixtures thereof, and the like.

붕해제로는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전호화전분(전젤라틴화전분) 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비 검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. As a disintegrant, starch or modified starches, such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch, or pregelatinized starch (starch gelatinized starch); Clay such as bentonite, montmorillonite, or veegum; Celluloses such as microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or carboxymethyl cellulose; Algins such as sodium alginate or alginic acid; Crosslinked celluloses such as croscarmellose sodium; Gums such as guar gum and xanthan gum; Crosslinked polymers such as crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone); Effervescent agents such as sodium bicarbonate, citric acid, or mixtures thereof can be used.

윤활제로 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 콜로이드성 이산화규소, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜, 메타규산알루민산마그네슘 등을 사용할 수 있다.Talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, sodium benzoate, colloidal silicon dioxide, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glyceryl monolate, glyceryl monostearate , Glyceryl palmitostearate, polyethylene glycol, magnesium aluminate silicate and the like can be used.

본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스코르빈산 나크륨, 에테르산 나트륨, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산(시트르산)과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민, 탄산 나트륨, 산화 마그네슘, 탄산 마그네슘, 구연산 나트륨, 삼염기칼슘인산염과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다. As a pharmaceutically acceptable additive of the present invention, the pH adjusting agent may be used in combination with an acidifying agent such as acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, ascorbic acid nacrium, sodium ether, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid (citric acid) and Basic agents such as precipitated calcium carbonate, ammonia water, meglumine, sodium carbonate, magnesium oxide, magnesium carbonate, sodium citrate, calcium tribasic phosphate, and the like can be used.

본 발명의 약제학적 허용 가능한 첨가제로서 소포제는 디메시콘, 올레일 알코올, 프로필렌글리콜 알지네이트, 시메티콘 에멀젼과 같은 시메티콘류 등을 사용할 수 있다. As the pharmaceutically acceptable additive of the present invention, the antifoaming agent may use dimethicone, oleyl alcohol, propylene glycol alginate, simethicone such as simethicone emulsion and the like.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 도큐세이 트 나트륨, 폴록사머 등을 사용할 수 있다. 또한 트리에틸시트레이트, 폴리에틸렌글리콜과 같은 가소제를 첨가할 수도 있다.In the pharmaceutically acceptable additive of the present invention, the dissolution aid may be polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as sodium lauryl sulfate, polysorbate, docuate sodium, poloxamer and the like. It is also possible to add a plasticizer such as triethyl citrate and polyethylene glycol.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다. 본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다. In addition, a pharmaceutically acceptable additive may be selected and used in the preparation of the present invention as various additives selected from colorants and fragrances. The range of additives usable in the present invention is not limited to the use of such additives, and the above additives may be formulated to contain a range of dosages, usually by selection.

또한 본 발명의 지연방출제제에서, 결합용매와 지연 방출성 첨가제의 용매로 정제수, 에탄올, 메탄올, 염화메틸렌 등을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 정제수, 에탄올이 바람직하다. In addition, in the delayed-release agent of the present invention, purified water, ethanol, methanol, methylene chloride, and the like may be used as a solvent of the binding solvent and the delayed-release additive, and more preferably, purified water and ethanol are preferable.

본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.In the pharmaceutically acceptable additives of the present invention, the range of usable additives is not limited to the use of such additives, and the above-mentioned additives may be formulated to contain a range of dosages by selection.

본 발명의 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다. The formulations of the present invention can be prepared in a variety of formulations, for example, can be formulated in tablets, powders, granules, capsules and the like, such as uncoated tablets, coated tablets, multi-layered tablets, or nucleated tablets.

본 발명의 제제는 선방출성 구획을 이루는 과립 등과 지연방출성 구획을 이루는 과립 등에 선택적으로 첨가제를 후혼합하여 타정한 것으로 단일 정제 내에 선방출성 구획과 지연방출성 구획을 갖게 되어 각각의 구획의 활성성분이 별도로 용출하게 되어 각각의 약효를 나타내게 되는 나정 형태일 수 있다.The preparations of the present invention are tablets prepared by selectively mixing additives such as granules constituting the pre-release compartment and granules constituting the delayed-release compartment and the like. This may be in the form of uncoated tablets will be eluted separately to show the respective effects.

본 발명의 제제는 상기 지연방출성 구획과, 이를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다. The formulation of the present invention may be in the form of a biphasic matrix tablet consisting of the delayed-release compartment and the pre-release compartment surrounding it.

또한, 본 발명의 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해함에 따라 필름코팅층의 심바스타틴이 먼저 용출되게 된다. In addition, the formulation of the present invention may be in the form of a film coated tablet consisting of a film consisting of a tablet consisting of a delayed-release compartment and a pre-release compartment surrounding the outside of the tablet, simbastatin of the film coating layer as the film coating layer is dissolved It will elute first.

또한, 본 발명의 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 상기 다층정을 이루는 각각의 층은 평행한 상태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다. In addition, the formulation of the present invention is obtained by mixing the pharmaceutical additives in the granules constituting the delayed-release compartment and the prior-release compartment, and tableting into double or triple wells using a multiple tableting machine, delayed-release compartment and pre-release The compartments may be in the form of multi-layered tablets forming a multi-layered structure. Each layer constituting the multilayer tablet may be in a parallel state. This formulation is a tablet for oral administration which is formulated to enable pre-release and delayed release in layers.

또한, 본 발명의 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투압 조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 삼투성 반투막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성의 내핵을 갖고 상기 내핵의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다. In addition, the formulation of the present invention may be in the form of a nucleated tablet consisting of an inner core consisting of a delayed-release compartment and an outer layer composed of a prior-release compartment surrounding the outer surface of the inner core. The nucleated tablet may be an osmotic nucleated tablet, and the osmotic nucleated tablet contains an osmotic pressure control agent inside the tablet for delayed release, followed by tableting, followed by coating the surface of the tablet with an osmotic semipermeable membrane to make it an inner core. In addition, the granules constituting the pre-release compartment are mixed with pharmaceutical additives and compressed into an outer layer to have a delayed-release inner core, and the surface of the inner core is surrounded by a pre-release layer.

본 발명의 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다. The formulations of the present invention may be in the form of particles, granules, pellets, or capsules comprising tablets and particles, granules, pellets, or tablets, which consist of delayed-release compartments.

상기 캡슐제의 지연방출성 구획으로 이루어진 정제는 삼투압 조절제를 정제 내부에 포함하고, 정제의 표면에 반투과성막 코팅기제를 갖는 삼투성 코팅정일 수 있다. The tablet consisting of the delayed-release compartment of the capsule may include an osmotic pressure-controlling agent within the tablet and an osmotic coated tablet having a semipermeable membrane coating base on the surface of the tablet.

상기 캡슐제의 재질은 젤라틴, 숙시네이트 젤라틴, 또는 히프로멜로오스, 그 혼합물 중에서 선택된 하나일 수 있다. The material of the capsule may be one selected from gelatin, succinate gelatin, or hypromellose, or a mixture thereof.

본 발명의 제제는 지연방출성 구획, 또는/및 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획, 또는/및 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출지연 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다. The formulations of the present invention may further form a coating layer on the outside of the delayed release compartment and / or the prior release compartment. That is, the surface of particles, granules, pellets, or tablets, etc., which are composed of delayed-release compartments and / or pre-release compartments, may be coated for the purpose of delayed release or stabilization of the formulation.

본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다. 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다. The formulation according to the present invention may be provided in a state such as uncoated tablet without additional coating, but may be in the form of a coated tablet further comprising a coating layer by forming a coating layer on the outside of the formulation, if necessary. By forming the coating layer, it is possible to provide a formulation that can further ensure the stability of the active ingredient.

코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다. The method of forming the coating layer may be appropriately selected by a person skilled in the art from the method of forming a film-like coating layer on the surface of the tablet layer, a method such as a fluidized bed coating method, a fan coating method may be applied, and preferably Fan coating can be applied.

코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 예를 들어, 피막제는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고; 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다. The coating layer may be formed using a coating agent, a coating aid, or a mixture thereof. For example, the coating agent may be a cellulose derivative such as hypromellose, hydroxypropyl cellulose, sugar derivatives, polyvinyl derivatives, waxes, fats, Gelatin, mixtures thereof, and the like; Coating aids may be polyethylene glycol, ethyl cellulose, glycerides, titanium oxide, talc, diethyl phthalate, or mixtures thereof.

코팅층은 정제 총 중량에 대하여 0.5 ~ 15 중량% 범위로 포함할 수 있다.The coating layer may include 0.5 to 15% by weight based on the total weight of the tablet.

본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일예로 Chrontherpeutics(2003, Peter Redfern, PhP) 에 개시되어 있는 시간차 투약 원리를 이용하여 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. The pharmaceutical formulation of the present invention may be formulated using a time-dose dosing principle as disclosed in Chrontherpeutics (2003, Peter Redfern, PhP) by any suitable method in the art, and specifically in a method comprising the following steps Can be prepared by

제 1 단계는 로자탄을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 중에서 선택된 방출제어물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 코팅, 및 타정을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻거나, 로자탄을 삼투압조절제와 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 정립 또는 타정한 후 반투과성막 코팅기제로 코팅하여 지연방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.The first step is mixing, coalescing, drying, granulating or coating rozatan by administering one or two release controlling substances selected from enteric polymers, water insoluble polymers, hydrophobic compounds, and hydrophilic polymers with conventional additives used in pharmaceuticals. Delayed-release granules or tablets through tableting, or tableting, or by mixing, combining, drying, sizing or tableting rozatan with an osmotic pressure-controlling agent and a conventional additive used in pharmaceutical preparations, and then coating it with a semi-permeable membrane coating base. Obtaining release granules or tablets.

제 2 단계는 심바스타틴과 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다. The second step consists in administering simvastatin and pharmaceutically acceptable conventional additives to produce the prior-release granules or tablets obtained through conventional procedures for producing oral solids by mixing, coalescing, drying, granulating or coating, and tableting. It is a step to get.

제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적인 부형제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다. In the third step, the granules or tablets obtained in the first step and the second step are mixed with pharmaceutical excipients, tableted or filled to obtain a preparation for oral administration.

상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다. The first step and the second step may be reversed or executed simultaneously.

상기 과정에 의하여 본 발명의 복합제제가 제조될 수 있으며, 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다. The composite formulation of the present invention may be prepared by the above process, and the formulation method is described in more detail as follows, but is not limited thereto.

[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조 [A] Preparation of two-phase matrix tablet

제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다. The particles or granules obtained in the first step are further coated as they are or with a release controlling material, and then mixed with the granules prepared in the second step and compressed into a certain amount of weight to prepare a tablet. The obtained tablet can be film coated as necessary for the purpose of improving stability or property.

[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조 [B] Preparation of Film-Coated Tablets Containing Active Ingredients

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 따로 심바스타틴을 수용성의 필름코팅용액에 용해 후 분산시켜 제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다. The coated tablets or granules obtained in the first step are further coated as they are or with a release control material, dried, and then compressed into a predetermined amount to prepare tablets as they are or further coated, and then separately dissolve and disperse simvastatin in an aqueous film coating solution By coating on the tablet outer layer obtained in the first step it can be prepared orally administered film coating tablet containing the active ingredient in the film coating.

[다] 다층정의 제조 Preparation of multi-layered tablets

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조하여 얻은 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이 상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다. The granules obtained in the first step as they are or are additionally coated and dried with a release controlling substance and the granules obtained in the second step can be prepared in double tablets using a tablet press. Coated multi-layered tablets can be prepared by formulating or coating triple or more multi-layered tablets by adding a release aid layer as required by the formulation design or need.

[라] 유핵정의 제조 [D] Preparation of Nucleated Tablets

제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다. The coated tablet or granules obtained in the first step are additionally coated as it is or with a release control material, dried, and then compressed into a predetermined amount to be coated as it is or additionally to the inner core, and then, with the granules obtained in the second step, The coated nucleated tablet may be prepared by preparing or coating a nucleated tablet in a form in which a pre-release layer surrounds the surface of the first-stage tablet.

[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조 [E] Preparation of Capsules (Granules or Tablets)

제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다. The granules obtained in the first step are additionally coated as is or with a release controlling substance, and the dried granules or tablets and the granules or tablets obtained in the second step are placed in a capsule charger and filled into capsules of a predetermined size by an effective amount of each active ingredient in an appropriate amount. Can be prepared.

[바] 캡슐제(펠렛)의 제조 [Bar] Preparation of capsules (pellets)

(1) 로자탄과 방출제어물질, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 슈가 시드에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다. (1) Dissolve or suspend rojatans and release control materials and, if necessary, pharmaceutically acceptable additives in water, organic solvents or mixed solvents and coat them with sugar seeds, dry the release control materials alone or as necessary. Capsules may be prepared by dissolving in water, an organic solvent or a mixed solvent using more than one species, coating, drying, granulating obtained in the second step or tablets obtained in the third step, and then mixing the capsules and filling the capsule with a capsule filler. have.

(2)　심바스타틴과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 슈가 시드에 코팅, 건조 후 상기(1)의 로자탄을 함유한 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다. (2) simvastatin and pharmaceutically acceptable additives are dissolved or suspended in water, organic solvents, or mixed solvents, coated on sugar seeds, dried, and mixed with release control pellets containing lojatan in (1), and then capsules. Capsules may be prepared by filling the capsules with a filler.

[사] 키트의 제조[Product] Kit Preparation

제 1 단계에서 얻어진 로자탄함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은 심바스타틴 함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.The lozatan-containing preparation obtained in the first step and the simvastatin-containing preparation obtained in the second step may be prepared together with a foil, blister, bottle, or the like to be taken in a kit.

본 발명 제제의 인체 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태 등에 따라 적절히 선택되나, 일반적으로는 성인에게 로자탄과 심바스타틴의 합계량으로, 1일 17.5 ~ 360 mg 투여하며, 바람직하게는 1일 35 ~ 180mg을 투여하여 항압작용과 합병증 예방 작용을 발휘토록 할 수 있다. The human dosage of the formulation of the present invention is appropriately selected depending on the absorption rate, inactivation rate and excretion rate of the active ingredient in the body, the age, sex and condition of the patient, but in general, the total amount of rozatan and simvastatin in an adult It is administered 17.5 ~ 360 mg, preferably 35 ~ 180mg per day can be exerted anti-pressure action and prevent complications.

또한, 본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환의 치료방법을 제공한다. 바람직하게는 본 발명의 약제학적 제제를 포유류에게 1일 1회 오후 5시 내지 11시에 투여하는 단계를 포함하는 고혈압 및 고지혈증 또는 그로 인한 심혈관계 질환 또는 대사증후군의 치료방법을 제공한다.The present invention also provides a method for treating a cardiovascular disease comprising administering a pharmaceutical agent of the present invention to a mammal. Preferably, the present invention provides a method for treating hypertension and hyperlipidemia or consequent cardiovascular disease or metabolic syndrome, comprising administering a pharmaceutical preparation of the present invention to a mammal at 5 pm to 11 pm once a day.

상기 심혈관계 질환은 심장혈관과 뇌혈관을 포함한 기타 혈관질환을 모두 일컫는 매우 광범위한 질환이다. 심장질환의 종류에는 동맥경화 진행에 의한 허혈성 심장질환(심근경색, 협심증 등)을 대표로 하여 고혈압, 심부전, 부정맥, 심근증, 심내막염 등이 있으며 혈관질환에는 뇌졸중(중풍)과 말초혈관질환 등이 있다. 또한, 고혈압, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압과 합병증 등을 포함한다.The cardiovascular disease is a very broad disease that refers to both cardiovascular and other vascular diseases including cerebrovascular disease. Types of heart diseases include hypertension, heart failure, arrhythmia, cardiomyopathy, and endocarditis, representing ischemic heart disease (myocardial infarction, angina pectoris, etc.) due to the progression of arteriosclerosis. . In addition, hypertension, complications, and the like of those with metabolic syndrome in which hypertension, diabetes, obesity, hyperlipidemia, coronary artery disease, etc. are combined.

본 발명의 약제학적 제제는 고혈압 및 고지혈증 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적화, 약물상호작용의 회피 및 부작용의 감소효과를 나타낸다.The pharmaceutical preparations of the present invention are very effective in treating hypertension and hyperlipidemia and preventing complications, and have an effect of improving patient compliance, optimizing drug delivery time, avoiding drug interactions and reducing side effects.

즉, 본 발명의 약제학적 제제는 이종약물의 병용시 발생할 수 있는 부작용을 약물동태학적 관점에서 개선하고자 하는 이종약물 대사학이론(Xenobiotics)을 근거로 하여 치료 효과를 극대화시키는 이른바 시간 차 투약 이론(Chronotherapy)을 제제화시킨 것으로서, 동일한 효소인 사이토크롬P450계 효소에 영향을 주거나 받는 성분인 심바스타틴과 로자탄을 유효 활성성분으로 복합하여 사용하면서, 이들이 체내에서 용출되는 시간을 제어할 수 있도록 제어방출물질을 차별성 있게 사용함으로써 활성성분을 특정 속도로 시간차를 두고 송달 가능하므로, 상기 약물성분을 개별적으로 동시에 복용하는 복합 처방의 경우 보다 대사 증후군 및 인슐린 저항성 환자 및 당뇨병 혹은 당뇨병 전증으로 의심되는 환자들의 심혈관 질환, 심폐질환, 폐질환 또는 신장 질환의 예방 또는 치료에서 약리학적, 임상학적, 과학적 및 경제적으로 보다 유용한 복합 조성물을 실현케 할 수 있다. In other words, the pharmaceutical formulation of the present invention is based on the Xenobiotics, which is intended to improve the side effects that may occur in combination with heterologous drugs from the pharmacokinetic point of view. Chronotherapy) is a controlled-release substance that controls the time that they are eluted in the body while using a combination of simvastatin and rozatan, active ingredients that affect or receive the same enzyme, the cytochrome P450 enzyme. Differentiated use of the drug can deliver the active ingredient at a certain speed and at a certain rate, so that cardiovascular disease in patients with metabolic syndrome and insulin resistance and patients suspected of diabetes or prediabetes is more complex than in the combination regimen of taking the drug components simultaneously Of cardiopulmonary disease, lung disease or kidney disease May Kane pharmacologically, clinically in a room or in the treatment, achieve a scientifically and economically more useful composite composition.

또한, 본 발명에 의하면 상기 약물의 방출속도를 달리 구성하여 약물 상호간의 길항 작용 및 부작용을 방지함과 동시에 최적의 약효를 얻을 수 있다. Further, according to the present invention, by configuring the release rate of the drug differently, it is possible to prevent the antagonism and side effects between the drugs and at the same time obtain the optimal drug efficacy.

또한, 본 발명에 의하면 복합 조성물을 한번에 복용할 수 있으므로 환자에 대한 복약 지도 및 복약이 용이하다. In addition, according to the present invention, since the composite composition can be taken at a time, the medication guide and the medication for the patient are easy.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 구체적으로 설명하겠는바, 본 발명이 다음 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, the present invention will be described in detail with reference to Examples, but the present invention is not limited by the following Examples.

실시예Example 1: 2상 매트릭스 정제의 제조 1: Preparation of Two-Phase Matrix Tablets

1) 심바스타틴 선방출성 과립의 제조 1) Preparation of Simvastatin Pre-Release Granules

표 2에 기재된 성분 및 함량과 같이, 심바스타틴과 부형제인 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스, 시트르산을 정제수 (1정당 60mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하여 심바스타틴 선방출성 과립을 제조하였다. As the ingredients and contents shown in Table 2, simvastatin and the excipient microcrystalline cellulose, lactose and corn starch were sieved through a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose and citric acid were dissolved in purified water (60 mg per tablet) to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and combined. After association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 30 ° C. using a hot water dryer. After the drying was finished again using a F-type sizer equipped with No. 20 sieve was prepared simvastatin pre-release granules.

2) 로자탄 칼륨의 지연방출성 과립의 제조 2) Preparation of delayed-release granules of rozatan potassium

표 2에 기재된 성분 및 함량과 같이, 로자탄 칼륨, 전분글리콘산 나트륨, 미결정셀룰로오스를 20호체로 체과하고 더블콘믹서로 15분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 140mg)에 녹여 결합액을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층과립기에 넣고 결합액을 가하여 조립하였다. 조립 공정에서 고속혼합기를 선택적으로 사용한다. 유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하여 탑-스프레이 시스템(Top-spray system)을 사용하였다. 과립을 넣은 후, 다음과 같은 조건에서 예열하였다. Air flow는 80 m³/시간,　Inlet air 온도는 40℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 500pa 로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다. 예열 공정에서 제품온도가 35℃에 도달하면 결합액을 분당 1.0 ~ 10 g으로 분사하면서 조립하고 분무된 공기(atomizing air)는 1.0 ~ 2.0 bar 범위에서 조절하며 코팅액 분사각을 조절하였다.　공정이 진행되면서 입자가 생성되기 때문에 Air flow는 80 m³/h에서 120 m³/h로 증가시키고, 손실을 막기 위해 필터 shaking(delta P 필터 <4000 pa로 유지)을 동시성 모드로 1분에 5초간 실시하면서 조립하였다. As in the ingredients and contents shown in Table 2, the mixture was prepared by sieving potassium rozatan, sodium starch glycolate, and microcrystalline cellulose through a No. 20 sieve and mixing for 15 minutes with a double cone mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water (140 mg per tablet) to prepare a binding solution. The mixture was put into a fluidized bed granulator and granulated by the addition of a binder solution. High speed mixers are optionally used in the assembly process. The fluidized bed granulator was a top-spray system using GPCG-1 (Glatt, Germany). After the granules were added, they were preheated under the following conditions. The air flow was 80 m ³ / hour, the inlet air temperature was 40 ° C, and the filter shaking (delta P filter <500pa) was performed for 5 seconds in 30 seconds in asynchronous mode. When the product temperature reached 35 ° C. in the preheating process, the binder was sprayed at 1.0 to 10 g per minute, granulated and sprayed (atomizing air) was adjusted in the range of 1.0 to 2.0 bar and the coating liquid spray angle was adjusted. Air flow increases from 80 m ³ / h to 120 m ³ / h as the process proceeds, and the filter shaking (delta P filter <4000 pa) is kept in concurrency mode in 1 minute to prevent loss. It was assembled while performing for 5 seconds.

조립이 완료된 후 유동층 건조기 조립물을 건조시켰다. The fluid bed dryer assembly was dried after assembly was complete.

유동층 과립 건조기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였고 조립물을 넣은 후 다음과 같은 조건에서 진행하였다.　Air flow는 120 m³/시간, Inlet air 온도는 65 ℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 4000 pa로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다.　제품온도가 40 ℃에 이르면 샘플을 채취하여 건조 감량 2.5% 이 하 기준에 적합하면 완료하고, 초과시에는 더 진행한 후 재측정하여 건조를 완료하였다. 건조가 완료되면 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 폴리에틸렌글리콜6000, 히프로멜로오스 프탈레이트를 에탄올과 정제수(8:2(v/v))혼합용매(1정당 300mg)에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)하였다. GPCG-1 (Glatt, Germany) was used for the fluid bed granule dryer, and the granulation was carried out under the following conditions. The air flow was 120 m ³ / hour, the inlet air temperature was 65 ° C, and the filter shaking (delta P filter <4000 pa) was performed in asynchronous mode for 5 seconds in 30 seconds. When the product temperature reaches 40 ℃, the sample was taken and completed if the drying loss meets the criteria of 2.5% or less, and if it exceeds, it proceeds further and re-measures to complete drying. When the drying is completed, the dried product is placed in a fluidized bed coater, and a coating solution is prepared by dissolving and dispersing polyethylene glycol 6000 and hypromellose phthalate in ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) mixed solvent (300 mg per tablet). The granules were subjected to a fluid bed granulation coater (GPCG-1: Glatt, Germany).

유동층 과립코팅기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하여 바틈-스프레이 시스템(bottom-spray system)을 이용하였다.　과립의 크기에 따라 조절하여야 하는 plate는 B 또는 C 타입, Partition gap은 25 mm 위치, 분사노즐은 1 mm 크기를 장착하여 사용하였다. 과립을 넣은 후 다음과 같은 예열 조건에서 예열하였다. Air flow는 100 m³/시간, Inlet air 온도는 45 ~ 60 ℃, 제품온도는 40 ~ 50 ℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 500 pa로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다.　예열 공정에서 제품온도가 35℃에 도달하면 필름 코팅액을 분당 1 ~ 5 g으로 분사하면서 코팅하고 분무된 공기(atomizing air)는 1.0 ~ 1.5 bar 범위에서 조절하며 코팅액 분사각을 조절하였다.　공정이 진행되는 동안에는 제품온도를 34 ~ 38 ℃로 유지시키고, 코팅이 완료되면 제품온도를 40 ℃로 유지하면서 약 1시간 정도 건조 및 표면 작업을 하였다. 코팅 완료하여 로자탄 칼륨 지연방출 과립을 제조하였다. Fluidized bed granulation coater was using a bottom-spray system using GPCG-1 (Glatt, Germany). The plate to be adjusted according to the size of granule is B or C type, the partition gap is 25 mm and the spray nozzle is 1 mm. The granules were added and then preheated under the following preheating conditions. Air flow was 100 m ³ / hour, inlet air temperature was 45 ~ 60 ℃, product temperature was 40 ~ 50 ℃, filter shaking (delta P filter <500 pa) was performed in asynchronous mode for 5 seconds in 30 seconds. . When the product temperature reached 35 ° C. in the preheating process, the coating film was sprayed at 1 to 5 g per minute, and the sprayed air (atomizing air) was adjusted in the range of 1.0 to 1.5 bar and the coating liquid spray angle was adjusted. While the process was in progress, the product temperature was maintained at 34 ~ 38 ℃, when the coating was completed, the product temperature was maintained at 40 ℃ about 1 hour drying and surface work. The coating was completed to prepare rojatan potassium delayed-release granules.

3) 타정 및 코팅 3) tableting and coating

위의 방법으로 제조된 1), 2)의 두 과립물과 부틸레이트히드록시아니솔을 더블콘믹서에 넣고 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 따로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 정제수 (1정당 430mg)에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다. Two granules of 1) and 2) prepared by the above method and butylate hydroxyanisole were placed in a double cone mixer and mixed. Magnesium stearate was added to the mixture for final mixing. The final mixture was compressed using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong). Separately, a coating solution was prepared by dissolving and dispersing hypromellose 2910, hydroxypropyl cellulose, titanium oxide, and talc in purified water (430 mg per tablet) .The above tablet was filmed as a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea). A coating layer was formed to prepare a biphasic matrix tablet.

실시예Example 2: 2상 매트릭스 정제의 제조 2: Preparation of Two Phase Matrix Tablets

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예 1의 1)의 방법과 동일하게 수행하여 표제의 선방출성과립을 제조하였다.The ingredients and contents shown in Table 2 were carried out in the same manner as in the method of 1) of Example 1, to thereby prepare the title release granules.

표 2에 기재된 성분 및 함량과 같이 로자탄 칼륨, 전분글리콘산 나트륨, 미결정셀룰로오스를 20호체로 체과하고 더블콘믹서로 15분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필 셀룰로오스를 정제수 (1정당 280mg)에 녹여 결합액을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층과립기에 넣고 결합액을 가하여 조립하였다. 조립 공정에서 고속혼합기를 선택적으로 사용한다. 유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하여 탑-스프레이 시스템(Top-spray system)을 사용하였다. 과립을 넣은 후, 다음과 같은 조건에서 예열하였다. Air flow는 80 m³/시간,　Inlet air 온도는 40℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 500pa 로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다. 예열 공정에서 제품온도가 35℃에 도달하면 결합액을 분당 1.0 ~ 10 g으로 분사하면서 조립하고 분무된 공기(atomizing air)는 1.0 ~ 2.0 bar 범위에서 조절하며 코팅액 분사각을 조절하였다.　공정이 진행되면서 입자가 생성되기 때문에 Air flow는 80 m³/h에서 120 m³/h로 증가시키고, 손실을 막기 위해 필터 shaking(delta P 필터 <4000 pa로 유지)을 동시성 모드로 1분에 5초간 실시하면서 조립하였다. Potassium rozatan, sodium starch glycolate, and microcrystalline cellulose were sieved through a No. 20 sieve and mixed for 15 minutes in a double cone mixer, as shown in Table 2, to prepare a mixture. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water (280 mg per tablet) to prepare a binding solution. The mixture was put into a fluidized bed granulator and granulated by the addition of a binder solution. High speed mixers are optionally used in the assembly process. The fluidized bed granulator was a top-spray system using GPCG-1 (Glatt, Germany). After the granules were added, they were preheated under the following conditions. The air flow was 80 m ³ / hour, the inlet air temperature was 40 ° C, and the filter shaking (delta P filter <500pa) was performed for 5 seconds in 30 seconds in asynchronous mode. When the product temperature reached 35 ° C. in the preheating process, the binder was sprayed at 1.0 to 10 g per minute, granulated and sprayed (atomizing air) was adjusted in the range of 1.0 to 2.0 bar and the coating liquid spray angle was adjusted. As the process proceeds, air flow increases from 80 m ³ / h to 120 m ³ / h and the filter shaking (delta P filter <4000 pa) is kept in concurrency mode in 1 minute to prevent loss. It was assembled while performing for 5 seconds.

유동층 과립 건조기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였고 조립물을 넣은 후 다음과 같은 조건에서 진행하였다.　Air flow는 120 m³/시간, Inlet air 온도는 65 ℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 4000 pa로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다.　제품온도가 40 ℃에 이르면 샘플을 채취하여 건조 감량 2.5% 이하 기준에 적합하면 완료하고, 초과시에는 더 진행한 후 재측정하여 건조를 완료하였다. 건조가 완료되면 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스 아세테이트 (아세틸기 32%), 셀룰로오스 아세테이트 (아세틸기 39.8%)를 에탄올과 염화메틸렌 혼합용매 (1정당 400mg)에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)하였다. GPCG-1 (Glatt, Germany) was used for the fluid bed granule dryer, and the granulation was carried out under the following conditions. The air flow was 120 m ³ / hour, the inlet air temperature was 65 ° C, and the filter shaking (delta P filter <4000 pa) was performed in asynchronous mode for 5 seconds in 30 seconds. When the product temperature reaches 40 ℃, the sample was taken and completed if it meets the criteria of 2.5% or less of drying loss, and if it exceeds, it proceeds further and re-measures to complete drying. When drying is completed, the dried product is placed in a fluidized bed coater. Separately, a coating solution in which cellulose acetate (acetyl group 32%) and cellulose acetate (acetyl group 39.8%) is dissolved and dispersed in ethanol and methylene chloride mixed solvent (400 mg per tablet) is prepared. The granules were subjected to a fluid bed granulation coater (GPCG-1: Glatt, Germany).

유동층 과립코팅기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하여 바틈-스프레이 시 스템(bottom-spray system)을 이용하였다.　과립의 크기에 따라 조절하여야 하는 plate는 B 또는 C 타입, Partition gap은 25 mm 위치, 분사노즐은 1 mm 크기를 장착하여 사용하였다. 과립을 넣은 후 다음과 같은 예열 조건에서 예열하였다. Air flow는 100 m³/시간, Inlet air 온도는 45 ~ 60 ℃, 제품온도는 40 ~ 50 ℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 500 pa로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다.　예열 공정에서 제품온도가 35℃에 도달하면 필름 코팅액을 분당 1 ~ 5 g으로 분사하면서 코팅하고 분무된 공기(atomizing air)는 1.0 ~ 1.5 bar 범위에서 조절하며 코팅액 분사각을 조절하였다.　공정이 진행되는 동안에는 제품온도를 34 ~ 38 ℃로 유지시키고, 코팅이 완료되면 제품온도를 40 ℃로 유지하면서 약 1시간 정도 건조 및 표면 작업을 하였다. 코팅 완료하여 로자탄 칼륨 지연방출 과립을 제조하였다. Fluid bed granulation coater was using a bottom-spray system using GPCG-1 (Glatt, Germany). The plate to be adjusted according to the size of granule is B or C type, the partition gap is 25 mm and the spray nozzle is 1 mm. The granules were added and then preheated under the following preheating conditions. Air flow was 100 m ³ / hour, inlet air temperature was 45 ~ 60 ℃, product temperature was 40 ~ 50 ℃, filter shaking (delta P filter <500 pa) was performed in asynchronous mode for 5 seconds in 30 seconds. . When the product temperature reached 35 ° C. in the preheating process, the coating film was sprayed at 1 to 5 g per minute, and the sprayed air (atomizing air) was adjusted in the range of 1.0 to 1.5 bar and the coating liquid spray angle was adjusted. While the process was in progress, the product temperature was maintained at 34 ~ 38 ℃, when the coating was completed, the product temperature was maintained at 40 ℃ about 1 hour drying and surface work. The coating was completed to prepare rojatan potassium delayed-release granules.

3) 타정 및 코팅 3) tableting and coating

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예 1의 3)의 방법과 동일하게 수행하여 표제의 2상메트릭스 정제를 제조하였다.The components and contents described in Table 2 were carried out in the same manner as in the method of 3) of Example 1, to prepare a biphasic matrix tablet of the title.

실시예Example 3: 3: 다층정Multilayer tablet 제조 Produce

1) 심바스타틴 선방출성 구획의 제조 1) Preparation of simvastatin prior-release compartment

표 2에 기재된 성분 및 함량과 같이　심바스타틴과 부형제인 미결정셀룰로오 스, 유당, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스, 시트르산을 정제수 (1정당 60mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 부틸레이트 히드록시아니솔을 넣고 혼합 한 뒤 이 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종 혼합하여 심바스타틴 선방출성 구획을 제조하였다. As shown in Table 2, simvastatin and excipient microcrystalline cellulose, lactose and corn starch were sieved through a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose and citric acid were dissolved in purified water (60 mg per tablet) to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and combined. After association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 30 ° C. using a hot water dryer. After drying, it was established using an F-type sizer equipped with No. 20 body again. This formulation was placed in a double cone mixer, mixed with butylate hydroxyanisole, and then mixed with magnesium stearate and finally mixed to prepare a simvastatin pre-release compartment.

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 구획의 제조 2) Preparation of Lojatan Potassium Delayed-Release Compartments

표 2에 기재된 성분 및 함량과 같이　 로자탄 칼륨, 전분글리콘산 나트륨, 미결정셀룰로오스, 유당을 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수 (1정당 40mg)에 녹여 결합액으로 하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립기에 넣고 결합액을 가하여 조립하고 건조 하였다. 상기 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 별도로 에틸셀룰로오스, 유드라짓 RL을 에탄올과 염화메틸렌 혼액(1: 1(w/w))에 녹인 액 (1정당 160mg)을 조제하여 상기 조립물을 유동층 코팅으로 코팅한다. 유동층 과립, 건조, 코팅 등의 조건은 실시예 1 지연방출성 과립의 공정과 동일하다. 코팅물에 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. As in the ingredients and contents shown in Table 2, potassium lozatan, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, and lactose were mixed for 15 minutes in a double cone mixer. Separately, polyvinylpyrrolidone was dissolved in purified water (40 mg per tablet) to obtain a binding solution. The mixture was put into a fluidized bed granulator, granulated by adding a binder solution, and dried. The dried product was placed in a fluidized bed coater, and a solution (160 mg per tablet) of ethyl cellulose and Eudragit RL in ethanol and methylene chloride mixture (1: 1 (w / w)) was prepared to prepare the granulated material as a fluidized bed coating. Coating. The conditions of fluid bed granulation, drying, coating and the like are the same as those of Example 1 delayed-release granules. The colloidal silicon dioxide was mixed with the coating by a double cone mixer for 15 minutes. Magnesium stearate was added to the mixture, followed by final mixing in a double cone mixer.

3) 타정 및 코팅 3) tableting and coating

표 2에 기재된 성분 및 함량과 같이　1) 반제품을 1차 분말공급기에 넣고,　 2) 반제품을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다. 따로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 정제수에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 다층정제를 제조하였다. As shown in Table 2, 1) the semifinished product is placed in the primary powder feeder, 2) the semifinished product is placed in the secondary powder feeder, and the multi-layer tablet press machine (MRC-37T: Sejong) It was compressed using. Separately, a coating solution was prepared by dissolving and dispersing hypromellose 2910, hydroxypropyl cellulose, titanium oxide, and talc in purified water to form a film coating layer as a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea). A multilayer tablet was prepared.

실시예Example 4: 4: 다층정Multilayer tablet 제조 Produce

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예3의 1)과 동일한 방법으로 수행하여, 표제의 심바스타틴 선방출성 구획을 제조하였다.　　　　The ingredients and contents shown in Table 2 were carried out in the same manner as in 1) of Example 3 to prepare the title simvastatin pre-release compartment.

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예3의 2)과 동일한 방법으로 수행하여, 표제의 로자탄칼슘 지연방출성 구획을 제조하였다.　　　　　　　The ingredients and contents shown in Table 2 were carried out in the same manner as in Example 3, 2) to prepare the titled Rosazatan calcium delayed-release compartment.

3) 타정 및 코팅 3) tableting and coating

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예3의 3)과 동일한 방법으로 수행하여, 표제의 다층정을 제조하였다.　　　　　　　The ingredients and contents shown in Table 2 were carried out in the same manner as in 3) of Example 3, to prepare the title tablet.

실시예Example 5: 5: 다층정Multilayer tablet 제조 Produce

3) 타정 및 코팅 3) tableting and coating

실시예Example 6: 6: 다층정Multilayer tablet 제조 Produce

3) 타정 및 코팅 3) tableting and coating

실시예Example 7: 7: 유핵정Nucleus 제조 Produce

표 2에 기재된 성분 및 함량과 같이, 심바스타틴과 부형제인 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산 나트륨, 유당, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스, 시트르산을 정제수 (1정당 100mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 부틸레이트 히드록시아니솔을 넣고 혼합 한 뒤 이 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종 혼합하여 심바스타틴 선방출성 구획을 제조하였다.　　　　 Like the ingredients and contents shown in Table 2, simvastatin and the excipient microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, lactose and corn starch were sieved through a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose and citric acid were dissolved in purified water (100 mg per tablet) to prepare a binder solution, which was fed to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and combined. After association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 30 ° C. using a hot water dryer. After drying, it was established using an F-type sizer equipped with No. 20 body again. This formulation was placed in a double cone mixer, mixed with butylate hydroxyanisole, and then mixed with magnesium stearate and finally mixed to prepare a simvastatin pre-release compartment.

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 코팅 내핵정의 제조 2) Preparation of Lojatan Potassium Delayed-Release Coating Core Tablet

표 2에 기재된 성분 및 함량과 같이, 로자탄 칼륨, 폴리비닐피롤리돈 공중합 체, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 상기 혼합물과 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 이를 내핵정으로 한다. 따로 히프로멜로오스를 에탄올과 정제수(8:2(v/v)) 혼합용매(1정당 20mg)에 녹인 액과 아크릴이즈를 정제수 (1정당 90mg)에 녹인 액을 각각 조제하여 위의 내핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 2차에 걸쳐 코팅하여 내핵정 형태의 지연방출성 코팅 내핵정을 제조하였다. As in the ingredients and contents shown in Table 2, lozatan potassium, polyvinylpyrrolidone copolymer, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and colloidal silicon dioxide were mixed for 15 minutes in a double cone mixer. The mixture and magnesium stearate are put into a double cone mixer, and after final mixing, it is compressed into tablets using a rotary tableting machine (MRC-33: Sejong) to make an inner core tablet. Separately, a solution of hypromellose dissolved in ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) mixed solvent (20 mg per tablet) and acrylic acid in purified water (90 mg per tablet) were prepared, respectively. Was added to a high coater (SFC-30N: Sejong) and then coated with a coating solution for 2 times to prepare a delayed-release coated inner core tablet in the form of an inner core tablet.

3) 타정 및 코팅 3) tableting and coating

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 공정2)의 로자탄 칼륨 코팅 핵정을 내핵정으로 하고 공정1)의 심바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 유핵정제의 제조를 완료한 후, 따로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 정제수 (1정당 420mg)에 용해 및 분산시켜 코팅액을 조제하였다. 위의 유핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 필름 코팅 유핵정 제조를 완료하였다. After the preparation of the nucleus tablet using the nucleus tablet tableting machine (RUD-1: Kilian) as the inner layer of the rozatan potassium-coated core tablet in step 2) and the composition containing simvastatin of step 1) as an outer layer, separately Hypromellose 2910, hydroxypropyl cellulose, titanium oxide, and talc were dissolved and dispersed in purified water (420 mg per tablet) to prepare a coating solution. The nucleated tablets above were added to a high coater (SFC-30N: Sejong) and coated with a coating solution to complete the film-coated nucleated tablets.

실시예Example 8: 8: 유핵정Nucleus 제조 Produce

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예7의 1)과 동일한 방법으로 수행하여, 표제의 심바스타틴 선방출성 구획을 제조하였다.　　　　　　　The ingredients and contents shown in Table 2 were carried out in the same manner as in 1) of Example 7, to prepare the title simvastatin pre-release compartment.

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예7의 2)과 동일한 방법으로 타정하여 이를 내핵정으로 한다. 따로 유드라짓 RL를 에탄올과 정제수(8:2(v/v)) 혼합용매(1정당 20mg)에 녹인 액과 유드라짓 RS를 정제수 (1정당 200mg)에 녹인 액을 각각 조제하여 위의 내핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 2차에 걸쳐 코팅하여 내핵정 형태의 지연방출성 코팅 내핵정을 제조하였다.The tablets and the contents shown in Table 2 are tableted in the same manner as in Example 2, 2) to be internal core tablets. Separately, a solution of Eudragit RL in ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) mixed solvent (20 mg per tablet) and Eudragit RS in purified water (200 mg per tablet) were prepared. The inner core tablet was introduced into a high coater (SFC-30N: Sejong) and then coated with a coating solution for 2 times to prepare a delayed-release coated inner core tablet in the form of a core tablet.

3) 타정 및 코팅 3) tableting and coating

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예7의 3)과 동일한 방법으로 수행하여, 표제의 유핵정을 제조하였다.　　　　　　　The ingredients and contents shown in Table 2 were carried out in the same manner as in 3) of Example 7, to obtain a nucleated tablet of the title.

실시예Example 9: 9: 유핵정Nucleus 제조 Produce

표 2에 기재된 성분 및 함량을 실시예7의 2)과 동일한 방법으로 타정하여 이를 내핵정으로 한다. 따로 카보머를 정제수(1정당 80mg)에 녹인 액과 아크릴이즈를 정제수 (1정당 160mg)에 녹인 액을 각각 조제하여 위의 내핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 2차에 걸쳐 코팅하여 내핵정 형태의 지연방출성 코팅 내핵정을 제조하였다.The tablets and the contents shown in Table 2 are tableted in the same manner as in Example 2, 2) to be internal core tablets. Separately, a solution of carbomer dissolved in purified water (80 mg per tablet) and an acrylic is dissolved in purified water (160 mg per tablet), respectively.The above inner core tablets are added to a high coater (SFC-30N: Sejong) and then coated with a coating solution. Coating over two times to prepare a delayed-release coating inner core tablet in the form of inner core tablets.

3) 타정 및 코팅 3) tableting and coating

실시예Example 10: 10: 삼투성Osmosis 유핵정Nucleus 제조 Produce

표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 7의 1)의 동일한 방법에 따라 선방출성 구획을 제조하였다. With the ingredients and contents of Table 2, prior-release compartments were prepared according to the same method of 1) in Example 7.

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 삼투성 코팅 내핵정의 제조 2) Preparation of lojatan potassium delayed-release osmotic coating inner core tablet

표 2의 성분 및 함량으로, 로자탄 칼륨, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 콜로이드성 이산화규소, 염화나트륨을 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 상기 혼합물과 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 이를 내핵정으로 한다. 삼투성 코팅기제로서 에틸셀룰로오스를 에탄올과 염화메틸렌 (1:1(w/w)) 혼합용매 (1정당 500mg)에 분산시킨 후 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 이용하여 내핵 나 정을 코팅하여 삼투성 코팅 내핵정을 제조하였다. In the ingredients and contents of Table 2, potassium lozatan, polyvinylpyrrolidone copolymer, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, colloidal silicon dioxide, and sodium chloride were mixed in a double cone mixer for 15 minutes. The mixture and magnesium stearate are put into a double cone mixer, and after final mixing, it is compressed into tablets using a rotary tableting machine (MRC-33: Sejong) to make an inner core tablet. As the osmotic coating base, ethyl cellulose was dispersed in ethanol and methylene chloride (1: 1 (w / w)) mixed solvent (500mg per tablet), and then the inner core was coated with a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea). The tablets were coated to produce an osmotic coated inner core tablet.

3) 타정 및 코팅 3) tableting and coating

공정2)의 로자탄 칼륨 삼투성 코팅 내핵정을 내핵으로 하고 공정1)의 심바스타틴을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 실시예 7의 3)의 방법으로 표제의 삼투성 필름 코팅 유핵정을 제조하였다. The title osmotic film-coated nucleated tablet was prepared by the method of Example 7) 3 using the rozatan potassium osmotic coated inner core tablet of step 2) as the inner core and the composition containing simvastatin of step 1) as the outer layer.

실시예Example 11: 11: 캡슐제Capsule 제조 (과립- Manufacturing (Granules- 펠렛Pellets ) )

표 3의 성분 및 함량으로, 실시예 1의 1)의 방법에 따라 과립을 제조 한 후 상기 정립물에 부틸레이트 히드록시아니솔을 더블콘믹서에 넣고 최종혼합 하여 심바스타틴 선방출성 과립을 제조하였다. With the ingredients and contents of Table 3, the granules were prepared according to the method of Example 1), and butylate hydroxyanisole was added to the sieved material in a double cone mixer and finally mixed to prepare simvastatin pre-release granules.

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 펠렛의 제조 2) Preparation of Lojatan Potassium Delayed-Release Pellets

표 3의 성분 및 함량으로 슈가 시드를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 에탄올와 정제수 (8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 550mg)에 히프로멜로오스와 로자탄 칼륨을 용해시킨 결합액을 분무하여 로자탄 칼륨 함유 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 히프로멜로오스 프탈레이트를 에탄올과 정제수 (8:2)(v/v) 혼합용매 (1정당 300mg)에 녹인 액을 분무하여 로자탄 칼륨 지연성 펠렛을 제조하였다. The sugar seeds were sieved through a No. 35 sieve with the ingredients and contents shown in Table 3, and poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), followed by separately mixing ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) in a mixed solvent (550 mg per tablet). A combined solution in which hypromellose and rozatan potassium were dissolved was sprayed to form a lozatan potassium-containing pellet and dried. Again, the granules of lozatan potassium retardant pellets were prepared by spraying a solution of hypromellose phthalate in ethanol and purified water (8: 2) (v / v) mixed solvent (300 mg per tablet).

3) 혼합 및 캡슐 충전 3) Mixing and Capsule Filling

표 3의 성분 및 함량으로 공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 투입하고 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다. The final compositions of steps 1) and 2) were mixed in a double cone mixer by the ingredients and contents of Table 3. Magnesium stearate was added to the mixture and finally mixed with a double cone mixer. The final mixed mixture was placed in a powder feeder and filled using a capsule charger to complete the preparation of the controlled release formulation in capsule form.

실시예Example 12: 12: 캡슐제Capsule 제조 ( Produce ( 팰렛Pallet -- 펠렛Pellets ) )

1) 심바스타틴 선방출성 팰렛의 제조 1) Preparation of simvastatin pre-release pallet

표 3의 성분 및 함량으로　슈가 시드를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 에탄올 (1정당 100mg)에 시트르산을 용해시킨 후 이 용액에 히드록시프로필셀룰로오스과 심바스타틴을 용해시킨 결합액을 분무, 건조하여 심바스타틴 함유 선방출성 펠렛을 제조하였다. Using the components and contents of Table 3, sieved sugar seeds were sieved through a No. 35 sieve and poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), followed by dissolving citric acid in ethanol (100 mg per tablet), followed by hydroxypropylcellulose and simvastatin. The binder solution in which the solution was dissolved was sprayed and dried to prepare simvastatin-containing pre-release pellets.

표 3의 성분 및 함량으로　슈가 시드를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 에탄올과 정제수 (8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 1400mg)에 히프로멜로오스와 로자탄 칼륨을 용해시킨 결합액을 분무하여 로자탄 칼륨 함유 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 아크릴이즈를 에탄올과 정제수 (8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 300mg)에 녹인 액을 분무하여 로자탄 칼륨 지연성 펠렛을 제조하였다. After sieving the Sugar Seed with No. 35 sieve according to the ingredients and contents of Table 3, the mixture was added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and separately mixed with ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) (1400 mg per tablet). A bonding liquid in which hypromellose and lozatan potassium were dissolved was sprayed on to form a lozatan potassium-containing pellet and dried. Again, the granules were sprayed with acrylide in a mixture of ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) in a mixed solvent (300 mg per tablet) to prepare a lozatan potassium delayed pellet.

3) 혼합 및 캡슐 충전 3) Mixing and Capsule Filling

표 3의 성분 및 함량으로 공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 부틸레이트 히드록시아니솔, 스테아린산 마그네슘을 투입하고 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다.The final compositions of steps 1) and 2) were mixed in a double cone mixer by the ingredients and contents of Table 3. Butyrate hydroxyanisole and magnesium stearate were added to the mixture, followed by final mixing in a double cone mixer. The final mixed mixture was placed in a powder feeder and filled using a capsule charger to complete the preparation of the controlled release formulation in capsule form.

실시예Example 13: 13: 캡슐제Capsule 제조 (정제- Manufacture (tablet- 펠렛Pellets ) )

1) 심바스타틴 선방출성 정제의 제조 1) Preparation of Simvastatin Pre-Release Tablets

표 3의 성분 및 함량으로, 실시예 1의 1)의 방법에 따라 제조한 심바스타틴 선방출성 과립과 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종 혼합한 후 로타리 타정기 (MRC-33:　 세종기계, 한국)를 사용하여 타정하여 선방출성 정제를 제조하였다. With the ingredients and contents of Table 3, simvastatin pre-release granules prepared according to the method of Example 1) and magnesium stearate were added to a double cone mixer, and finally mixed with a rotary tablet press (MRC-33: Sejong Machinery, Korea). It was compressed into tablets to prepare prior-release tablets.

표 3의 성분 및 함량으로 슈가 시드를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 에탄올와 정제수 (8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 550mg)에 히프로멜로오스와 로자탄 칼륨을 용해시킨 결합액을 분무하여 로자탄 칼륨 함유 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 카르나우바왁스를 에탄올과 정제수 (8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 420mg)에 녹인 액을 분무하여 로자탄 칼륨 지연성 펠렛을 제조하였다. The sugar seeds were sieved through a No. 35 sieve with the ingredients and contents shown in Table 3, and poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), followed by separately mixing ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) in a mixed solvent (550 mg per tablet). A combined solution in which hypromellose and rozatan potassium were dissolved was sprayed to form a lozatan potassium-containing pellet and dried. Again, the granules of carnauba wax were dissolved in ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) mixed solvent (420 mg per tablet), and then sprayed lozatan potassium delayed pellets were prepared.

3) 혼합 및 캡슐 충전 3) Mixing and Capsule Filling

실시예 11의 3)의 방법에 따라 제조하였다. It prepared according to the method of 3) of Example 11.

실시예Example 14: 14: 캡슐제Capsule 제조 (과립-과립) Manufacturing (Granules-Granules)

표 3의 성분 및 함량으로 실시예 11의 1)의 방법에 따라 제조 하였다. Prepared according to the method of Example 11 1) with the ingredients and contents of Table 3.

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 과립의 제조 2) Preparation of Lojatan Potassium Delayed-Release Granules

표 3의 성분 및 함량으로, 실시예 2의 2)의 방법에 따라 건조물을 제조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스 아세테이트 (아세틸기 32%), 셀룰로오스 아세테이트 (아세틸기 39.8%), 히프로멜로오스를 에탄올과 염화메틸렌 (8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 900mg)에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 실시예 2의 2)의 방법에 따라 코팅 완료하여 로자탄 칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다. With the components and contents of Table 3, the dried product was prepared according to the method of 2) of Example 2. The dried product was put in a fluidized bed coater, and separately cellulose acetate (acetyl group 32%), cellulose acetate (acetyl group 39.8%), and hypromellose were mixed with ethanol and methylene chloride (8: 2 (v / v)) (per tablet). The coating solution dissolved and dispersed in 900mg) was prepared and the coating was completed according to the method of 2) of Example 2 to prepare rozatan potassium delayed-release granules.

3) 혼합 및 캡슐 충전 3) Mixing and Capsule Filling

실시예Example 15: 15: 캡슐제Capsule 제조 ( Produce ( 팰렛Pallet -과립) Granules)

표 3의 성분 및 함량으로 실시예 12의 1)의 방법에 따라 제조 하였다. It was prepared according to the method of Example 12 1) with the components and contents of Table 3.

표 3의 성분 및 함량으로, 에틸셀룰로오스, 유드라짓 RL, 히프로멜로오스 프탈레이트를 에탄올과 염화메틸렌(1:1 (w/w)) 혼합용매 (1정당 400mg)에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 실시예 1의 2)의 방법에 따라 로자탄 칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다. The coating solution was prepared by dissolving and dispersing ethyl cellulose, Eudragit RL, and hypromellose phthalate in ethanol and methylene chloride (1: 1 (w / w)) mixed solvent (400 mg per tablet). To prepare a lozatan potassium delayed-release granules according to the method of Example 1 2).

3) 혼합 및 캡슐 충전 3) Mixing and Capsule Filling

실시예 12의 3)의 방법에 따라 제조하였다. It prepared according to the method of 3) in Example 12.

실시예Example 16: 16: 캡슐제Capsule 제조 (정제-과립) Manufacture (tablet-granules)

표 3의 성분 및 함량으로 실시예 13의 1)의 방법에 따라 제조하였다. Prepared according to the method of Example 13, 1) with the components and contents of Table 3.

표 3의 성분 및 함량으로, 카보머, 히프로멜로오스 프탈레이트를 에탄올과 염화메틸렌 (1:1(w/w))혼합용매 (1정당 800mg)에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 실시예 1의 2)의 방법에 따라 로자탄 칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다. In Example 1, a coating solution was prepared by dissolving and dispersing carbomer and hypromellose phthalate in ethanol and methylene chloride (1: 1 (w / w)) mixed solvent (800 mg per tablet). Lozatan potassium delayed-release granules were prepared according to the method of 2).

3) 혼합 및 캡슐 충전 3) Mixing and Capsule Filling

실시예 17: 캡슐제 제조 (과립-정제) Example 17 Preparation of Capsules (Granules-Tablets)

표 3의 성분 및 함량으로 실시예 14의 1)의 방법에 따라 제조 하였다. Prepared according to the method of Example 14 1) with the ingredients and contents of Table 3.

2) 로자탄 칼륨 지연방출성 정제의 제조 2) Preparation of Lojatan Potassium Delayed-Release Tablet

표 3의 성분 및 함량으로, 실시예 7의1)의 방법에 따라 로자탄 칼륨 나정을 타정한 후 따로 유드라짓 RS를 에탄올과 정제수(8:2(v/v)) 혼합용매(1정당 50mg)에 녹인 액과 아크릴이즈를 정제수 (1정당 100mg)에 녹인 액을 각각 조제하여 위의 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 2차에 걸쳐 코팅하여 로자탄 칼륨 지연방출성 정제를 제조하였다. According to the ingredients and contents of Table 3, after tableting rozatan potassium uncoated tablet according to the method of Example 7), Eudragit RS was separately mixed with ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) solvent (per tablet). 50mg) and a solution of acrylic is dissolved in purified water (100mg per tablet), respectively, and the above uncoated tablets were added to a high coater (SFC-30N: Sejong), and then coated with a coating solution for 2 times. Delayed-release tablets were prepared.

3) 혼합 및 캡슐 충전 3) Mixing and Capsule Filling

실시예Example 18: 18: 캡슐제Capsule 제조 ( Produce ( 팰렛Pallet -정제) -refine)

표 3의 성분 및 함량으로, 실시예 7의 1)의 방법에 따라 로자탄 칼륨 나정을 타정한 후 따로 카보머를 에탄올과 정제수(8:2) 혼합용매(1정당 50mg)에 녹인 액과 히프로멜로오스 프탈레이트를 에탄올과 정제수(8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 100mg)에 녹인 액을 각각 조제하여 위의 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 2차에 걸쳐 코팅하여 로자탄 칼륨 지연방출성 정제를 제조하였다. With the ingredients and contents shown in Table 3, after tableting rojatan potassium uncoated tablet according to the method of 1) of Example 7, separately carbomer was dissolved in ethanol and purified water (8: 2) mixed solvent (50 mg per tablet) A solution of lomrose phthalate dissolved in ethanol and purified water (8: 2 (v / v) mixed solvent (100mg per tablet) was prepared, respectively, and the above uncoated tablet was added to a high coater (SFC-30N: Sejong). By coating over two times to prepare a lozatan potassium delayed-release tablet.

3) 혼합 및 캡슐 충전 3) Mixing and Capsule Filling

실시예Example 19: 19: 캡슐제Capsule 제조 (정제-정제) Manufacture (tablet-tablet)

표 3의 성분 및 함량으로, 실시예 7의 1)의 방법에 따라 로자탄 칼륨 나정을 타정한 후 따로 에틸셀룰로오스를 에탄올과 염화메틸렌(1:1(w/w)) 혼합용매 (1정당 50mg)에 녹인 액과 아크릴이즈를 정제수 (1정당 200mg)에 녹인 액을 각각 조제하여 위의 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 2차에 걸쳐 코팅하여 로자탄 칼륨 지연방출성 정제를 제조하였다. According to the ingredient and the content of Table 3, after tableting rozatan potassium uncoated tablet according to the method of 1) of Example 7, ethyl cellulose was separately mixed with ethanol and methylene chloride (1: 1 (w / w)) solvent (50 mg per tablet). ) Prepared by dissolving liquid dissolved in acrylic water and acrylize in purified water (200mg per tablet), and adding the above uncoated tablet to high coater (SFC-30N: Sejong) and coating it with coating liquid for 2 times to delay potassium lozatan. Release tablets were prepared.

3) 캡슐 충전 3) capsule filling

공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제어 방출 제제의 제조를 완료하였다. The final compositions of steps 1) and 2) were mixed with a double cone mixer. The mixture was placed in a powder feeder and filled using a capsule charger to complete the preparation of the controlled release formulation in capsule form.

실시예Example 20: 20: 로자탄Rojatan 칼륨- potassium- 심바스타틴Simvastatin 블러스터Blister 포장 Packing 키트Kit

실시예 3의 1) 심바스타틴 선방출 과립과 2) 로자탄 칼륨 지연방출 과립 최종 조성물을 혼합하여 타정하는 대신에 각각 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하고 블리스터 포장용기에 각각의 정제가 포함되어 동시복용 가능하도록 포장하였다. Instead of mixing and tableting 1) simvastatin pre-release granules of Example 3 and 2) rozatan potassium delayed-release granule final composition, tabletting was carried out using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong), respectively, Tablets were included and packaged for simultaneous use.

[표 2][Table 2]

[표 3][Table 3]

실험예 1 : 비교 용출시험(comparative dissolution profile test) Experimental Example 1 Comparative Dissolution Profile Test

상기 실시예 1에 따라 제조된 심바스타틴/로자탄 2상 매트릭스 정제와 각 성분 단일제 대조약(조코정, 한국 MSD: 심바스타틴 단일제 / 코자정, 한국 MSD: 로자탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 심바스타틴 성분 용출시험의 경우 미국약전 (USP31)에 근거하여 용출시험을 진행하였고, 로사르탄 성분 용출 시험의 경우 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 각 성분의 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. Comparative dissolution test of simvastatin / rozatan biphasic matrix tablet prepared according to Example 1 and each component single agent control (zoco-crystal, Korea MSD: simvastatin mono- / co-crystal, Korea MSD: rozatan single). In the case of simvastatin dissolution test, the dissolution test was conducted according to the USP31, and in the case of the losartan dissolution test, the eluate was changed from artificial gastric fluid to artificial intestinal fluid for 120 minutes. . The dissolution test method of each component is as follows, and the results are shown in FIG.

[심바스타틴 선방출 구획 시험방법] [Simvastatin pre-release compartment test method]

용출시험 근거: 미국약전(USP30)중의 '심바스타틴 정제'항 Dissolution test basis: Simvastatin tablet in USP30

시험 방법: 패들법(Paddle method), 50회전/분 Test method: Paddle method, 50 revolutions / minute

시험약: pH=7.0 완충액 (조성 = 계면활성제로서 라우릴설페이트 나트륨 0.5% 중량/중량을 함유하는 0.01M 인산이수소나트륨 용액), 900mL Test drug: pH = 7.0 buffer (composition = 0.01 M sodium dihydrogen phosphate solution containing 0.5% w / w sodium lauryl sulfate as surfactant), 900 mL

분석 방법: 자외가시부흡광광도법 (검출 파장 = 최대 247, 최소 257nm)　 Analytical Method: Ultraviolet-visible Spectrophotometry (Detect Wavelength = Max 247, Min 257 nm)

[로자탄 지연방출 구획 시험방법] [Rojatan delayed release compartment test method]

용출시험 근거 : 대한약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출시험법 Dissolution test basis: Dissolution test method of General Test Method

시험 방법 : 패들법, 50회전/분 Test method: paddle method, 50 revolutions / min

시험약: 0.01M 염산용액, 750mL (인공위액) Test drug: 0.01M hydrochloric acid solution, 750mL (artificial gas solution)

pH 6.8 인산완충액, 총 1000mL (인공장액) pH 6.8 phosphate buffer, total 1000mL (phosphate solution)

분석 방법 : 자외가시부흡광광도법 Analysis method: ultraviolet visible absorption spectrophotometry

도 1에 의하면 상기 용출 시험 시 본 발명의 2상 매트릭스 정제 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코정과 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 로자탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교할 때 매우 지연된 용출 속도를 확인 할 수 있다. 로자탄 성분의 용출 시험 결과를 보면, 인공 위액 구간인 120분까지의 로자탄 성분의 용출률은 본 발명의 심바스타틴/로자탄 2상 매트릭스 정제에서 10% 이내이나, 대조 제제는 약 60%임을 확인할 수 있었고, 이후 인공 장액 구간에서 로자탄 성분의 용출률은 대조제제에서 총 150분에 100%이나, 본 발명의 심바스타틴/로자탄 2상 매트릭스 정제에서는 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다. According to Figure 1, the dissolution test showed that the two-phase matrix tablet simvastatin component of the present invention showed almost the same elution characteristics compared to the crude crude tablets, but the lozatan component is very delayed dissolution rate compared to the control formulation Koza You can check As a result of dissolution test of rozatan component, the dissolution rate of rozatan component up to 120 minutes, which is the artificial gastric juice interval, is within 10% in the simvastatin / rozatan biphasic matrix tablet of the present invention, but the control agent is about 60%. Afterwards, the dissolution rate of rozatan component in the artificial serous section was 100% in 150 minutes in the control formulation, but it was found to be much slower in the simvastatin / rozatan biphasic matrix tablet of the present invention at about 20% in 240 minutes in total. .

따라서 본 발명의 심바스타틴/로자탄의 매트릭스 정제는 로자탄의 초기 방출을 의도한 시간만큼 지연 방출시킬 수 있다. 따라서 로자탄의 초기 방출이 심바스 타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있는 약제학적 제제이다. Thus, matrix tablets of simvastatin / rozatan of the present invention can delay the initial release of rozatan by the intended time. Therefore, since the initial release of rozatan is much slower than simvastatin, simvastatin is first metabolized in the liver, and then it is a pharmaceutical agent that can secure enough time to regenerate the metabolic enzyme cytochrome P450.

실험예 2 : 비교 용출시험(comparative dissolution profile test) Experimental Example 2 Comparative Dissolution Profile Test

상기 실시예 3 내지 6에서 제조된 약제학적 제제 내의 로자탄의 비교 용출시험을 실시하였다. 로자탄의 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. Comparative dissolution test of rojatan in the pharmaceutical formulations prepared in Examples 3 to 6 was carried out. Dissolution test method of rojatan is the same as Experimental Example 1, the results are shown in FIG.

도 2에 의하면 본 발명의 다층정에서 로자탄은 에틸셀룰로오스의 사용량이 증가함에 따라 더욱 지연된 용출 속도를 나타내었으며, 구체적으로 총 240분까지 20% 이내의 로자탄 용출률을 나타내었다. According to FIG. 2, in the multilayer tablet of the present invention, lojatan exhibited a more delayed dissolution rate as the amount of ethyl cellulose increased, and specifically, a lozatan dissolution rate within 20% for a total of 240 minutes.

따라서 본 발명의 약제학적 제제는 로자탄의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있는 약제학적 제제이다. Therefore, the pharmaceutical preparation of the present invention is a pharmaceutical preparation capable of sufficiently securing time for regeneration of metabolic enzyme cytochrome P450 after simvastatin is first metabolized in the liver since the initial release of rozatan is much slower than simvastatin.

실험예 3 : 비교 용출시험(comparative dissolution profile test) Experimental Example 3 Comparative Dissolution Profile Test

상기 실시예 7에 따라 제조된 심바스타틴/로자탄 유핵정과 각 성분 단일제 대조약(조코정, 한국 MSD: 심바스타틴 단일제 / 코자정, 한국 MSD: 로자탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다. Comparative dissolution test of simvastatin / rojatan nucleated tablet prepared according to Example 7 and each component single agent control drug (zoco tablet, Korea MSD: simvastatin single agent / kojajeong, Korea MSD: rozatan single agent). Dissolution test method for each component is the same as Experimental Example 1, the results are shown in FIG.

도 3에 의하면 상기 용출 시험 시 본 발명의 유핵정 중 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코정과 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 로자탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교할 때 실험예 1과 같이 매우 지연된 용출 속도를 확인 할 수 있다. According to FIG. 3, in the dissolution test, simvastatin component of the nucleated tablet of the present invention was found to exhibit almost the same elution characteristics as that of the crude control tablet, but the lozatan component was compared to Koza, the control formulation, as in Experimental Example 1. A very delayed dissolution rate can be seen.

따라서, 본 발명의 심바스타틴/로자탄 유핵정은 대조약인 로자탄 단일제와 심바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로자탄의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있는 약제학적 제제이다. Therefore, simvastatin / rozatan nucleated tablets of the present invention, unlike the dissolution of the combination of rozatan monotherapy and simvastatin monotherapy, simultaneously simbastatin is first metabolized in the liver because the initial release of rozatan is much slower than simvastatin After receiving, it is a pharmaceutical agent that can sufficiently secure time for regeneration of metabolic enzyme cytochrome P450.

실험예 4 : 비교 용출시험(comparative dissolution profile test) Experimental Example 4 Comparative Dissolution Profile Test

상기 실시예 10에 따라 제조된 심바스타틴/로자탄 삼투성 유핵정과 각 성분 단일제 대조약(조코정, 한국 MSD: 심바스타틴 단일제 / 코자정, 한국 MSD: 로자탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다. The comparative dissolution test of simvastatin / rojatan osmotic nucleated tablet prepared according to Example 10 and each component monotherapy control (zoco-crystal, Korea MSD: simvastatin mono- / co-crystal, Korea MSD: rozatan single). Dissolution test method for each component is the same as Experimental Example 1, the results are shown in FIG.

도 4에 의하면 실험예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 삼투성 유핵정 중 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코정과 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 로자탄 성분은 대조 제제인 코자정과 비교할 때 매우 지연된 용출 속도를 확인 할 수 있다. According to FIG. 4, in the dissolution test under the conditions of Experimental Example 1, the simvastatin component of the osmotic nucleated tablet of the present invention was found to exhibit almost the same dissolution characteristics as that of the crude crude tablet, but the rozatan component was co-crystal with the control formulation. In comparison, very delayed dissolution rates can be seen.

따라서 본 발명의 심바스타틴/로자탄 삼투성 유핵정은 대조약인 로자탄 단일 제와 심바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로자탄의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있는 약제학적 제제이다. Therefore, simvastatin / rozatan osmotic nucleus tablet of the present invention, unlike the dissolution of the combination of rozatan monotherapy and simvastatin monotherapy, simabstatin, simvastatin first in the liver because the initial release of rozatan is much slower than simvastatin After receiving metabolism, it is a pharmaceutical agent capable of sufficiently securing time for regeneration of the metabolic enzyme cytochrome P450.

실험예 5 : 비교 용출시험(comparative dissolution profile test) Experimental Example 5: Comparative Dissolution Profile Test

상기 실시예 12 또는 14에 따라 제조된 심바스타틴/로자탄 캡슐제(펠렛-펠렛) 또는 캡슐제(과립-과립)이며 이와 각 성분 단일제 대조약(조코정, 한국 MSD: 심바스타틴 단일제 / 코자정, 한국 MSD: 로자탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다. Simvastatin / Rozatan capsules (pellet-pellet) or capsules (granules-granules) prepared according to Examples 12 or 14 above and each component mono-control (Zokoco, Korea MSD: Simvastatin mono / Coza-crystal, Korea) A comparative dissolution test of MSD: Rosatan single agent) was performed. Dissolution test method for each component is the same as Experimental Example 1, the results are shown in FIG.

도 5에 의하면 실험예 1의 조건에서 용출 시험시 본 발명의 캡슐제(펠렛-펠렛),(과립-과립)중 심바스타틴 성분은 대조 제제인 조코정과 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 로자탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교할 때 매우 지연된 용출 속도를 확인 할 수 있다. According to FIG. 5, in the dissolution test under the conditions of Experimental Example 1, the simvastatin component of the capsule (pellet-pellet) and (granule-granule) of the present invention was found to exhibit almost the same elution characteristics as compared to the crude crude tablets. The rozatan component can identify very delayed dissolution rates when compared to the control formulation Koza.

따라서 본 발명의 심바스타틴/로자탄 캡슐제(펠렛-펠렛),(과립-과립)는 대조약인 로자탄 단일제와 심바스타틴 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로자탄의 초기 방출이 심바스타틴보다 매우 느리기 때문에 심바스타틴이 먼저 간에서 대사를 받은 후 대사 관련 효소인 사이토크롬 P450이 재생될 시간을 충분히 확보할 수 있는 약제학적 제제이다. Therefore, simvastatin / rozatan capsule (pellet-pellet), (granule-granule) of the present invention, unlike the dissolution of when the combination of rozatan single drug and simvastatin single drug, the initial release of rozatan than simvastatin Because it is very slow, simvastatin is first metabolized in the liver, and then it is a pharmaceutical agent that has sufficient time to regenerate the metabolic enzyme cytochrome P450.

실험예 6 : 동물 시험(Animal Study) Experimental Example 6: Animal Study

본 실험은 시판중인 각 성분 대조약(조코정, 한국 MSD: 심바스타틴 단일제 / 코자정, 한국 MSD: 로자탄 단일제)의 방출시간과 유사하도록 심바스타틴과 로자탄의 동시 투여군과 실험군으로서 본 발명의 실시예에 의하여 제공되는 조성물의 방출 시간과 동일하도록 심바스타틴과 로자탄을 시간차 투여함으로써 본 발명에 의한 조성물로서의 효과를 확인하기 위해, 동물시험을 표 4와 같이 실시하였다. This experiment is an embodiment of the present invention as a simultaneous administration group of simvastatin and rozatan and an experimental group to be similar to the release time of each of the commercially available control ingredients (zoco-tablet, Korean MSD: simvastatin monolithic / koza-crystal, Korean MSD: rojatan monolith). In order to confirm the effect as a composition according to the present invention by simulating stavastatin and rozatan at a time equal to the release time of the composition provided by the animal test, an animal test was carried out as shown in Table 4.

[표 4][Table 4]

제목 title 선천성고혈압 래트(SHR rat)에서 로자탄과 심바스타틴 동시투여요법과 시간차투여요법간의 항압 유효성 비교를 위한 동물실험 Animal Experiments for Comparison of Anti-Efficacy Effects Between Co-administration of Rosatan and Simvastatin and Timed-Day Therapy in Congenital Hypertension Rats 목적 purpose 로자탄과 심바스타틴의 단순 복합 요법과 시간차 투여요법에 있어서의 항정상태의 약동학적 특성, 항압유효성 및 안전성을 비교 평가와 투여시간대에 있어서의 약동학적 특성, 항압유효성 및 안전성을 비교 평가 Comparative evaluation of pharmacokinetics, anti-pressurization and safety of steady state in simple combination therapy and time-dose dosing of rozatan and simvastatin 대상 피험자Subject 8주령 수컷 Spontaneous Hypertensive Rat (SHR Rat)으로 각 그룹 당 5마리 5그룹과 8주령 수컷 Wistar Kyoto Rat(WKY Rat)으로 5마리 총 30마리 Spontaneous Hypertensive Rat (SHR Rat) for 8-week-old male 5 dogs in each group 5 and 30 for 8-week-old male Wistar Kyoto Rat (WKY Rat) 시험 디자인 Trial design 시험약으로 로자탄 원료와 심바스타틴 원료로 각 군당 5마리씩 6그룹으로 총 30마리로 대조군인 WKY Rat saline투여군, 음성대조군인 SHR Rat saline투여군, 실험군인 로자탄과 심바스타틴 아침동시투여군(SM), 로자탄과 심바스타틴 저녁동시투여군(SN), 로자탄과 심바스타틴 아침시간차투여군(DM), 로자탄과 심바스타틴 저녁시간차투여군(DN)으로 나누어 1일 1회 투여로 5일간 연속 투여하여 총 6군을 비교하는 시험으로 설계됨 As a test drug, raw materials of rozatan and simvastatin were used in each of 5 groups of 5 rats in each group, total of 30 rats. Tan and simvastatin evening simultaneous administration group (SN), rozatan and simvastatin morning difference administration group (DM), rozatan and simvastatin evening time administration group (DN) divided into once daily administration for 5 consecutive days to compare the total 6 groups Designed as a test 평가방법 Assessment Methods 아침과 저녁 복용의 동시투여군과 시간차투여군인 4그룹간의자동혈압계로측정된평균좌위수축기혈압, 평균 좌위 이완기 혈압, 평균 혈압, 맥박수의 시험 값의 변화 비교Comparison of test values of mean condylar systolic blood pressure, mean diastolic blood pressure, mean blood pressure, and pulse rate measured by an automatic sphygmomanometer between four groups of simultaneous morning and evening dose groups 시험군Test group 군제목Military title 투여 약물 및 방법 (5 mL/kg 농도로 투여)Dosing Drugs and Methods (administered at a concentration of 5 mL / kg) 동물수 Number of animals Normal
(WKY Rat, Saline)Normal
(WKY Rat, Saline) Saline 시간별 투여Saline Hourly Dosing 55 음성대조군(Saline) Negative Control (Saline) Saline 시간별 투여 Saline Hourly Dosing 55 로자탄 & 심바스타틴
아침동시투여 (SM)Rosatan & Simvastatin
Concurrent morning administration (SM) 로자탄, 심바스타틴 7시 동시투여 Rosatan, Simvastatin 7:00 55 로자탄 & 심바스타틴
저녁동시투여 (SN)Rosatan & Simvastatin
Evening Medication (SN) 로자탄, 심바스타틴 19시 동시투여Rosatan, Simvastatin 55 로자탄 & 심바스타틴
아침시간차투여 (DM)Rosatan & Simvastatin
Morning tea (DM) 로자탄 11시 투여,
심바스타틴 7시투여Rozatan 11,
Simvastatin 7:00 55 로자탄 & 심바스타틴
저녁시간차투여 (DN)Rosatan & Simvastatin
Afternoon tea (DN) 로자탄 23시 투여,
심바스타틴 19시 투여Rozatan 23:00 administration,
Simvastatin 19 o'clock 55

본 비교 동물 임상 결과 밝혀진 동물 임상결과의 약동학/약력학은 표 5 및 도 6 내지 8과 같다. The pharmacokinetics / pharmacodynamics of the animal clinical results revealed in this comparative animal clinical results are shown in Table 5 and FIGS. 6 to 8.

[표 5][Table 5]

<본 시험은 쥐를 모델로 한 동물시험으로 명조건과 암조건으로 나누어 설계하였으며, 쥐와 사람의 생체리듬은 정반대이므로 사람에게 적용시 시간대를 반대로 적용함. > <This test is a rat model animal test. It is designed by dividing light condition and dark condition. The biorhythms of rats and humans are opposite, so when applied to humans, the time zone is reversed. >

상기 표5에 나타난바와 같이, 저녁 시간차 투여군(명조건)이 4그룹 중에서 가장 혈압강하 효과가 뛰어났다. As shown in Table 5, the evening time administered group (light condition) was the most excellent blood pressure lowering effect among the four groups.

따라서, 본 발명에 의한 약제학적 제제가 통상적인 동시투여군과는 달리, 평균혈압이 최고조에 이르는 투여 익일 아침부터 한낮에 이르는 시간 동안의 최적의 혈압강하효과를 가짐을 알 수 있다. Therefore, it can be seen that the pharmaceutical preparations according to the present invention have an optimal blood pressure lowering effect during the time from the morning of the morning until the middle of the day after the administration of the average blood pressure, unlike the conventional co-administration group.

실험예 7: 임상시험(Preliminary Clinical Test) Experimental Example 7: Preliminary Clinical Test

본 실험은 시판중인 `조코정'(심바스타틴 20mg; MSD) 단독 투여군과 `조코정' 및 `코자정'(로사르탄 칼륨 50mg; MSD) 동시투여군 및 실험군으로서 본 발명의 실시예 7에 의하여 제공되는 조성물을 투여하여 표 6과 같이 임상시험을 실시하였다. This experiment is provided by Example 7 of the present invention as a commercially administered group of 'zoco-tablet' (simvastatin 20mg; MSD) alone and 'co-co-tablet' and 'co-crystal' (Losartan potassium 50mg; MSD). The composition was administered to conduct a clinical trial as shown in Table 6.

[표 6]TABLE 6

본 실험은 발명의 효과를 뒷받침하는 실험으로서 시판을 목적으로 의약품의 허가를 위해 진행되는 국내외 임상시험기준과 실험군수를 줄여 실시되었으나, 시험기간 중 피험자 관리 및 기타 임상시험으로써의 기준은 엄수하여 실시되었다. This experiment was conducted to reduce the number of domestic and international clinical trial criteria and the number of experiments for the approval of medicines for the purpose of marketing, while supporting the effects of the invention. It became.

본 비교 임상 결과 밝혀진 투약 42일째(공복시) 측정한 지질은 표 7에 나타냈다. Lipids measured on day 42 (fasting) at the time of dosing identified by this comparative clinical study are shown in Table 7.

[표 7][Table 7]

본 비교 임상 결과 밝혀진 투약 42일째 측정한 혈압, 맥박 및 맥압을 표 8에 나타냈다. Table 8 shows the blood pressure, pulse and pulse pressure measured on day 42 of the dosing revealed by this comparative clinical result.

[표 8][Table 8]

본 비교 임상 결과 밝혀진 투약 42일째 측정한 바이오마커는 표 9에 나타냈다. The biomarkers measured at 42 days of dosing as shown in this comparative clinical result are shown in Table 9.

[표 9]TABLE 9

이상과 같이 본 발명의 실시예 7의 심바스타틴과 로자탄의 약제학적 제제와 각 성분 단일제 동시 투여군의 비교 임상 결과, 본 발명의 약제학적 제제가 혈압 강하, 지질 감소, 부작용 관련 바이오마커(Biomakers) 모든 면에서 각 성분의 단일제 동시 투여군에 비해 우수하였으며, 시험에 참여한 모든 임상군 중 8명에게서 심바스타틴과 로자탄을 각각 투여했을 경우 일반적으로 나타나는 경증의 부작용 이외 중대한 부작용은 없었다. As described above, the clinical results of the simultaneous preparation of simvastatin and rozatan in the pharmaceutical formulation of Example 7 and each component mono-administrative group showed that the pharmaceutical formulations of the present invention were biomarkers related to blood pressure drop, lipid reduction, and side effects. In terms of simplicity, it was superior to the simultaneous administration of single agent of each component, and there were no significant side effects other than the mild side effects that are common when simvastatin and rozatan were administered in eight of all clinical groups.

따라서, 동일한 투여용량에서 본 발명의 약제학적 제제는 심바스타틴과 로자탄 단일 제제의 동시 투여보다 상승된 심바스타틴의 항고지혈증 효과 및 상승된 로자탄의 혈압강하 효과를 나타낸다. Thus, the pharmaceutical formulation of the present invention at the same dosage shows an elevated anti-hyperlipidemic effect of simvastatin and an elevated blood pressure lowering effect of simvastatin than simultaneous administration of simvastatin and rozatan single agent.

도 1은 조코(심바스타틴 단일제), 코자(로자탄 단일제), 실시예 1에서 제조된 약제학적 제제의 용출률을 나타낸 그래프이다. 1 is a graph showing the dissolution rate of zoco (simvastatin mono), koza (rozatan mono), a pharmaceutical preparation prepared in Example 1.

도 2는 실시예 3 내지 6의 약제학적 제제에서의 로자탄의 용출률을 나타낸 그래프이다. Figure 2 is a graph showing the dissolution rate of rojatan in the pharmaceutical formulations of Examples 3 to 6.

도 3은 시판중인 조코(심바스타틴 단일제), 코자(로자탄 단일제), 실시예 7에서 제조된 약제학적 제제의 용출률을 나타낸 그래프이다. FIG. 3 is a graph showing the dissolution rate of the commercially available zoco (simvastatin mono), koza (rozatan mono), pharmaceutical preparations prepared in Example 7. FIG.

도 4는 시판중인 조코(심바스타틴 단일제), 코자(로자탄 단일제), 실시예 10에서 제조된 약제학적 제제의 용출률을 나타낸 그래프이다. FIG. 4 is a graph showing the dissolution rate of the commercially available zoco (simvastatin mono), koza (rozatan mono), pharmaceutical preparations prepared in Example 10.

도 5은 조코(심바스타틴 단일제), 코자(로자탄 단일제), 실시예 12 및 14에서 제조된 약제학적 제제의 용출률을 나타낸 그래프이다. FIG. 5 is a graph showing the dissolution rate of zoco (simvastatin mono), coza (rozatan mono), pharmaceutical preparations prepared in Examples 12 and 14. FIG.

도 6은 실험예 6에 의한 동물시험결과로서 투여경로간 수축기 혈압을 비교한그래프이다. 6 is a graph comparing systolic blood pressure between administration routes as an animal test result according to Experimental Example 6. FIG.

도 7는 실험예 6에 의한 동물시험결과로서 투여경로간 이완기 혈압을 비교한그래프이다. 7 is a graph comparing diastolic blood pressure between administration routes as an animal test result according to Experimental Example 6. FIG.

도 8은 실험예 6에 의한 동물시험결과로서 투여경로간 평균 혈압을 비교한그래프이다. 8 is a graph comparing the average blood pressure between administration routes as an animal test result according to Experimental Example 6. FIG.

Claims

약리학적 활성성분으로 심바스타틴(Simvastatin), 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용하는 염과 첨가제를 포함하는 선방출성 구획; 및Pre-release compartments comprising Simvastatin, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof and additives as pharmacologically active ingredients; And

약리학적 활성성분으로 로자탄(Losartan) 또는 그의 약학적으로 허용하는 염과, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 히프로멜로오스, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 폴리(메타아크릴레이트-메틸메타아크릴레이트)공중합체, 폴리(메타아크릴레이트-에틸아크릴레이트)공중합체, 카보머, 에틸셀룰로오스, 히프로멜로오스 프탈레이트 또는 카르나우바왁스로부터 선택되는 하나 이상의 방출제어물질을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제로써,As pharmacologically active ingredients, losartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, cellulose acetate, poly (ethylacrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethylmethacrylate chloride) copolymer, hypromellose, Methyl methacrylate copolymer, poly (methacrylate-methylmethacrylate) copolymer, poly (methacrylate-ethylacrylate) copolymer, carbomer, ethylcellulose, hypromellose phthalate or carnauba A pharmaceutical formulation comprising a delayed release compartment comprising one or more release controlling substances selected from waxes,

여기서, 상기 선방출성 구획의 상기 첨가제는 미결정셀룰로오스, 유당수화물, 무수인산수소칼슘, 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 나트륨스테아릴푸마레이트, 옥수수전분, 스테아르산마그네슘, 삼염기칼슘인산염, 크로스카멜로스나트륨, 감자전분, 전호화전분, 벤토나이트, 비검, 몬모릴로나이트, 구아검, 알긴산나트륨, 알긴산 및 중탄산나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나이며;Here, the additive of the pre-release compartment is microcrystalline cellulose, lactose monohydrate, calcium hydrogen phosphate anhydrous, sodium starch glycolate, crospovidone, sodium stearyl fumarate, corn starch, magnesium stearate, calcium tribasic phosphate, croscarmellose At least one selected from the group consisting of sodium, potato starch, pregelatinized starch, bentonite, bum, montmorillonite, guar gum, sodium alginate, alginic acid and sodium bicarbonate;

여기서, 상기 셀룰로오스 아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체 또는 에틸셀룰로오스는 로자탄 1중량부에 대하여 0.1 내지 30 중량부로 함유되고, 상기 카루나우바왁스, 폴리(메타아크릴레이트-메틸메타아크릴레이트)공중합체, 폴리(메타아크릴레이트-에틸아크릴레이트)공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 또는 히프로멜로오스 프탈레이트는 로자탄 1중량부에 대하여 0.1 내지 20 중량부로 함유되고, 상기 히프로멜로오스 또는 카보머는 로자탄 1중량부에 대하여 0.05 내지 30 중량부로 함유되며;Here, the cellulose acetate, poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethyl methacrylate chloride) copolymer or ethyl cellulose is contained in 0.1 to 30 parts by weight based on 1 part by weight of rojatan, and the carunauba The wax, poly (methacrylate-methylmethacrylate) copolymer, poly (methacrylate-ethylacrylate) copolymer, methyl methacrylate acrylic acid copolymer or hypromellose phthalate is used based on 1 part by weight of rozatan. 0.1 to 20 parts by weight, and the hypromellose or carbomer is contained in an amount of 0.05 to 30 parts by weight based on 1 part by weight of rozatan;

상기 심바스타틴은 단위제제 중 1 내지 160mg 포함되고, 상기 로자탄은 단위제제 중 12.5 내지 200mg 포함되며,The simvastatin is included in the unit formulation of 1 to 160mg, the lojatan is included in the unit formulation of 12.5 to 200mg,

상기 선방출성 구획에 포함된 심바스타틴, 그의 이성질체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 용출 개시 후 30분 이내에 단위제제 내 심바스타틴 총량의 80% 이상이 방출되고, Simvastatin, its isomers, or pharmacologically acceptable salts thereof contained in the prior release compartment release more than 80% of the total amount of simvastatin in the unit formulation within 30 minutes after the start of dissolution,

상기 지연방출성 구획에 포함된 로자탄 또는 그의 약학적으로 허용하는 염은 심바스타틴 용출 개시 후 4시간까지 단위제제 내 로자탄 총량의 20% 이내로 방출되고, 심바스타틴 용출 개시 후 8시간까지 75% 이상이 방출되는 약제학적 제제.Lozatan or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the delayed-release compartment is released within 20% of the total amount of lozatan in the unit formulation up to 4 hours after the start of simvastatin elution, and at least 75% by 8 hours after the start of simvastatin elution. Pharmaceutical Formulations Released.

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약리학적 활성성분으로 로자탄(Losartan) 또는 그의 약학적으로 허용하는 염, 및 염화나트륨 또는 황산나트륨으로부터 선택되는 1종 이상의 삼투압 조절제를 포함하고, 에틸셀룰로오스 또는 셀룰로오스 아세테이트로부터 선택되는 1종 이상의 반투과성막 코팅기제로 코팅된 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제로써,Pharmacologically active ingredient comprising losartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one osmotic pressure regulator selected from sodium chloride or sodium sulfate, and at least one semipermeable membrane coating base selected from ethylcellulose or cellulose acetate. A pharmaceutical formulation comprising a coated delayed-release compartment,

여기서, 상기 셀룰로오스 아세테이트 또는 에틸셀룰로오스는 로자탄 1중량부에 대하여 0.1 내지 30 중량부로 함유되고;Wherein the cellulose acetate or ethyl cellulose is contained in an amount of 0.1 to 30 parts by weight based on 1 part by weight of rozatan;

상기 선방출성 구획에 포함된 심바스타틴, 그의 이성질체 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 경구 투여 후 30분 이내에 단위제제 내 심바스타틴 총량의 80% 이상이 방출되고,Simvastatin, its isomers or pharmacologically acceptable salts thereof contained in the prior release compartment release more than 80% of the total amount of simvastatin in the unit formulation within 30 minutes after oral administration,

상기 지연방출성 구획에 포함된 로자탄은 심바스타틴 용출 개시 후 4시간까지 단위제제 내 로자탄 총량의 20% 이내로 방출되고, 심바스타틴 용출 개시 후 8시간까지 75% 이상이 방출되는 약제학적 제제.The lozatan included in the delayed-release compartment is released within 20% of the total amount of rozatan in the unit formulation until 4 hours after the start of simvastatin elution, and at least 75% is released by 8 hours after the start of simvastatin elution.

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제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 상기 지연방출성 구획과, 이를 둘 러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the pharmaceutical formulation is in the form of a biphasic matrix tablet consisting of the delayed-release compartment and a pre-release compartment surrounding it.

제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the pharmaceutical formulation is in the form of a film-coated tablet consisting of a tablet consisting of a delayed-release compartment and a film-coating layer composed of a prior-release compartment surrounding the outside of the tablet.

제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the pharmaceutical formulation is in the form of a multi-layered tablet in which the delayed-release compartment and the prior-release compartment are layered.

제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과, 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation according to claim 1, wherein the formulation is in the form of a nucleus tablet consisting of an inner core consisting of a delayed-release compartment and an outer layer consisting of a prior-release compartment surrounding an outer surface of the inner core.

제 33 항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제. 34. The pharmaceutical formulation of claim 33, wherein the nucleated tablet is an osmotic nucleated tablet.

제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the pharmaceutical formulation is in the form of a capsule comprising particles, granules, pellets, or tablets consisting of delayed-release compartments, and particles, granules, pellets, or tablets consisting of prior-release compartments. .

제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, further comprising a coating layer on the exterior of at least one of the delayed-release compartment or the prior-release compartment.

제 1 항에 있어서, 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation according to claim 1, which is in the form of a coated tablet further comprising a coating layer on the outside.

제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the formulation is in the form of a kit comprising a delayed release compartment and a prior release compartment.

제 1 항에 있어서, 상기 제제는 오후 5시 내지 11시 투여용인 약제학적 제제. The pharmaceutical formulation of claim 1, wherein the formulation is for administration between 5 pm and 11 pm.

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